Accélérer la recherche dans le monde.

L'antagoniste 5-HT3 tropisétron (ICS

205-930) est un agoniste partiel
puissant et sélectif des récepteursα
7nicotiniques.
John Gordon

Lettres sur la chimie bio-organique et médicinale

Citer cet Téléchargé sur Academia.edu

article
Obtenez la citation dans les styles MLA,
APA ou Chicago.

Documents Téléchargez un pack PDF des meilleurs documents

connexes connexes
Agonistes des récepteurs nicotiniques α7 : Médicaments thérapeutiques potentiels pour le
traitement des troubles cognitifs ...
Jun Toyohara

EVP-6124, un nouvel agoniste partiel sélectif des récepteurs α 7nicotiniques de l'acétylcholine,

améliore la mémoire ...
N. Van Goethem, Frank Boess, Dorothy Flood

Synthèse et biodistribution de ligands du récepteur de l'acétylcholine nicotinique 7

radiomarqués Eifion Phillips.
 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001) 319-321

Le Tropisétron (ICS 205-930)3, antagoniste des récepteurs 5-HT,

est un agoniste partiel puissant et sélectif des récepteurs
nicotiniques cx7.
John E. Macor*, David Gurley, Thomas Lanthorn, James Loch, Robert A. Mack,
George Mullen, Oahn Tran, Nicole Wright et John C. Gordon.
AstraZeneca, Three Biotech, One Innovation Drive, Worcester, MA USA01605,

Reçu en septembre18 2000 ; accepté en novembre 122000

Cet article est dédié à la mémoire de l'éminent chimiste Robert A. Mack.

Résumé - L'antagoniste des récepteurs 5-HT3, le tropisétron (ICS 205-930), s'est révélé être un agoniste partiel puissant et sélectif
des récepteurs nicotiniques rx7. Deux autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, l'ondansétron et le LY-278,584, n'ont pas une grande
affinité avec les récepteurs 7nicotiniques rx. Les analogues de la quinuclidine (1 et2 ) du tropisétron se sont également révélés être
des agonistes partiels puissants et sélectifs des récepteurs 7nicotiniques rx. © Elsevier2001 Science Ltd. Tous droits réservés.

Le récepteur 7nicotinique rx7 (nAChR rx77) et le
récepteur 5-HT3 (5-HTR3) ont tous deux été impliqués
dans des rôles importants dans la cognition et la
schizophrénie.1,2 Alors que le récepteur nAChR rx7 est
un membre de la famille des récepteurs nicotiniques,
3
le canal ionique ligand-dépendant 5-HTR3 est unique
dans la famille des récepteurs de la sérotonine,
puisque les autres membres de la famille 5-HT sont
tous des récepteurs serpentins couplés à la protéine G.4
Alors qu'il existe un certain nombre de 3ligands 5-HT
de structure différente,5 il y a une pénurie de ligands
puissants et/ou sélectifs pour le nAChR rx7. En raison
du lien familial évolutif entre ces deux canaux
cationiques,2 il semblait raisonnable que certains ligands
3des récepteurs 5-HT puissent avoir une affinité et une
activité fonctionnelle pour les 7nAChR rx, et vice versa.
Cette hypothèse a conduit à un article récent de notre
groupe qui décrit l'activité fonctionnelle des agonistes
nico- tiniques rx7 faibles au niveau du 5-HTR3.6 Dans
le présent rapport, nous décrivons le scénario inverse.
En effet, nous décrivons l'activité du puissant
3antagoniste des récepteurs 5-HT, le tropisétron (Fig.
1), en tant qu'agoniste partiel nicotinique rx7 puissant
et sélectif. Cependant, son activité nicotinique n'est pas
générale pour la classe des antagonistes 5-HTR3,
puisque deux autres antagonistes 5-HTR3 de haute
affinité, l'ondansétron et LY- n'avaient
278,584,aucune activité rx 7nAChR.
*Auteur correspondant à l'adresse actuelle : Bristol Myers
Squibb, Pharmaceutical Research Institute, PO Box 5400, Bldg. 21-
HPW, Princeton, NJ 08543-5400, SA. Téléphone : 1-609-818-5396
; télécopie : 1-609-
818-3331 ; e-mail : john.macor@bms.com
Nous avons examiné trois antagonistes du 5-HTR3 comme
ligands possibles du rx 7nAChR : tropisétron, LY-278,584
et ondan- setron. Le tropisétron (ICS 205-930) et le LY-
278,584 ont été choisis en raison de leur similarité
structurelle avec une série d'aryl quinuclidinyl carbamates,
que nous avons trouvés être de puissants agonistes partiels
7du nAChR rx.7 L'ondansétron a été testé car il est un
représentant prototypique de cette classe de médicaments.
Comme le montre le tableau, le tropisétron1,8 est un ligand
de haute affi- nité à la fois pour le nAChR rx7 et le 5HTR3.
En revanche, le tropisétron a une très faible affinité pour les
autres sous-types nicotiniques testés (rx�24, rx�yo11 et
rx3, voir tableau 1). Ni l'ondansétron ni le LY-278,584
n'ont démontré une affinité appréciable pour le 7nAChR rx.
Ces résultats montrent que dans la classe des antagonistes
des récepteurs 5-HT3, on peut trouver une affinité puissante
pour le nAChR rx7, mais qu'elle n'est pas universelle.
L'examen des effets fonctionnels du tropisétron sur le
nAChR rx7 a été effectué à l'aide d'ovocytes de Xenopus.9
Comparativement à l'acétylcholine et à la nicotine, le
tropisétron était un agoniste puissant, mais partiel, du
nAChR rx7 (tableau 2). Comme l'analogue N-méthyl
quaternisé du tropisétron partage la fonctionnalité amine
quaternisée trouvée dans l'acétylcholine, on s'attendait à ce
qu'il soit un agoniste plus efficace du nAChR rx77.
Cependant, bien que ce composé soit puissant en tant que
ligand du nAChR rx7, il s'est avéré moins efficace que le
tropisétron.
Après avoir découvert l'activation puissante et sélective
du tropétron sur le nAChR rx7, nous avons voulu
examiner l'effet de différentes amines bicycliques sur le
SAR nicotinique. Plus précisément, puisque notre intérêt
pour les carbamates d'aryle quinuclidinyl

0960-894X/01/$ - see front matter © Elsevier2001 Science Ltd. Tous droits réservés.
PII : S0 960 - 8 9 4 X ( 0 0 ) 0 0 6 7 0 -3
320 J. E. Macor et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 319-321
Figure 1.
Tableau Affinités de liaison1.
a,b
Composé rx 7nAChR Ki (nM) 5-HTR3 Ki (nM)
(-)-Nicotine 480 ± (306) 71,000 ± (25,0003)
Tropisétron 6.9 ± (2.43) 5.3 ± (3.03)
Tropisetron quaternisé 6.4 ± (1.23) 7.2 ± (1.73)
LY-278,584 >10,000 (3) 24 ± (113)
Ondansétron >3000 (3) 12 ± (63)
1 2.3 ± (0.63) 1.1 ± (0.23)
2 8.8 ± (1.73) 10 ± (43)
a
Nombre de déterminations entre parenthèses.
SEM pour n � 3.
b
nous a conduit à tester le tropisétron au niveau du
nAChR rx7, nous avons examiné le remplacement de
l'amine azabicyclo[3.2.1]heptane dans le tropisétron par
l'amine azabicyclo[2.2.2]hexane, la quinuclidine. Les
synthèses de ces analogues sont présentées dans le
schéma 1. L'activation de l'acide indole-3-carboxylique
avec le carbonyldiimidazole, suivie du traitement de
l'imidazolyl amide avec le 3-quinuclidinol en utilisant le
DMAP comme catalyseur, a permis d'obtenir le
quinuclidin-3-yl indole-3-carboxylate (1).
En utilisant la méthodologie que nous avons développée
pour l'acylation régiosélective de l'azote de l'indole,
10
nous avons également préparé le quinuclidin-3-yl
indole-1-carboxylate (2). Cette préparation a également
impliqué l'utilisation du carbonyldiimidazole, mais il a
été utilisé directement sur l'indole lui-même en présence
d'une quantité catalytique de DMAP pour former
l'imidazol-1-yl indol-1-yl urée, qui, lorsqu'elle a réagi
avec la quinuclidine-3-yl, a donné 2.
Le tableau 1 résume la pharmacologie in vitro de ces
analogues du tropisétron. Il est clair que la quinuclidine
se substitue bien à l'azabicyclo[3.2.1]heptane présent
dans le tropisétron. De plus, la position de l'attachement
de la fonction carboxylate (c.-à-d. C3 pour 1 et le
tropisétron, N1 pour 2) ne semble pas avoir d'effet sur
l'affinité de ces analogues pour le nAChR rx7. De plus,
il y avait peu (ou pas) de différence stéréogénique entre
les énantiomères de 1 et 2, bien que dans les deux cas,
l'énantiomère (S) semblait être légèrement plus puissant
que l'énantiomère (R) (données non présentées). La
seule différence-
L'efficacité de cette série d'analogues du tropisétron est la suivante
L'indole-3-carboxylate (1) était un agoniste légèrement
plus efficace que l'indole-1-carboxylate (2, tableau 2).
Alors qu'on pourrait décrire le tropisétron et le 2 comme
des agonistes partiels faibles, le 1 semblait être un
véritable agoniste partiel pour le nAChR rx7. Nous
utilisons actuellement ces composés dans des modèles in
vivo pour voir si cette différence peut être mesurée et
rx�42 nAChR Ki (nM) rx3 (PC12) nAChR Ki (nM) rx�y811 nAChR Ki
(nM)
2.3 ± (0.26) 220 ± (204) 5500 ± (44013)
55,000 ± (28,0003) 16,000 ± (24003) 27,000 (2)
7800 ± (10003) 2300 ± (5203) 3000 (1)
38,000 (2) 67,000 (1) Pas fait
46,000 (2) Pas fait Pas fait
2600 (2) Pas fait Pas fait
14,000 (2) Pas fait Pas fait
pour remplacer l'azabicyclo[3.2.1]heptane présent dans
le tropisétron. Toutefois, l'analogue régiomérique exact
du tropisétron (c.-à-d. la fixation du carboxylate en C3
de l'indole) à l'aide de la quinuclidine a permis d'obtenir
un agoniste du nAChR rx7 (1) dont l'activité agoniste
intrinsèque est supérieure à celle du tropisétron. Ce
composé représente un outil pharmacologique important
pour l'étude des nAChRs rx77.
En conclusion, nous avons découvert que l'antagoniste
des 5-HTR3, le tropisétron, est un agoniste partiel
puissant et sélectif pour le nAChR rx7. Le remplacement
de l'azabicy- clo[3.2.1]heptane trouvé dans le tropisétron
par la quinuclidine a permis d'obtenir un ligand (1), qui
était aussi puissant et sélectif dans la liaison et plus
efficace comme agoniste partiel que le tropisétron pour
les nAChRs rx7. Étant donné la rareté des ligands
sélectifs pour les nAChRs rx77, ces composés devraient
s'avérer utiles en tant qu'outils pour étudier ce canal
ionique à libération par ligand.
Il convient de noter que le tropisétron a fait l'objet
d'études approfondies lors d'essais cliniques chez
l'homme et qu'il est disponible en Europe pour le
traitement des vomissements.11 Son profil de sécurité
non remarquable 12peut maintenant être interprété
comme démontrant la sécurité d'un antagoniste des
récepteurs 5-HT3 et d'un agoniste partiel des
récepteurs nicotiniques7 rx. De plus, la découverte que
le tropisétron est également un puissant agoniste
partiel des nAChRs rx7 donne lieu à un réexamen des
résultats cliniques et précliniques obtenus avec ce
médicament.
Tableau Activité fonctionnelle2.
observée. En résumé, la quinuclidine de l'une ou l'autre
stéréogénicité est au minimum un équivalent
Composérx 7 Efficacité nAChR (%) rx EC 507nAChR (nM)
Acétylcholine100 230,000 ± 4000
(- )-Nicotine53± 6 38,000± 5000
Tropisetron36± 21300200
Quaternisé13± 1280±
Tropisetron40
1 42 158080
2 17 748003000
 . acor et al. Bioor . ed. Chem. Lett.
Schéma 1.
pound, en particulier lorsque le tropisétron a présenté
des effets phar- macologiques différents de ceux des
autres antagonistes des 5-HTR3. Dans une étude notable,
il a été signalé que le tropisétron et l'ondansétron avaient
des résultats qualitativement différents dans les
paradigmes d'apprentissage et de mémoire chez les rats.13
Ainsi, les résultats rapportés dans notre article donnent
une raison de réexaminer de telles études avec le
tropisétron pour vérifier si les résultats étaient l'effet de
l'3antagonisme 5-HT ou de l'agonisme partiel
7nicotinique rx.
Remerciements
Le clone de souris nAChR rx7 a été aimablement fourni
par le Dr Avi Orr-Urtreger du centre médical Sourasky
de Tel-Aviv, Tel-Aviv, Israël.
Références et notes
1. Williams, M. ; Sullivan, J. ; Arneric, S. DN&P1994 ,7 ,
206.
2. Barnes, N. M. ; Sharp, T. Neuropharmacolo y1999 ,8,
1083.
3. Ortells, M. ; Lunt, G. Trends Neurosci. 19958, , 121.
4. Wess, J. Trends Pharmacol. Sci. 1993,4 , 308.
5. (a) Heidenpergher, F. ; Pilan, A. ; Pinciroli, P. ; Vaghi, F.
; Arrigoni, C. ; Bolis, G. ; Caccia, C. ; Dho, L. ; McArthur,
R. ; Varasi, M. . ed. Chem. 1997, 4 , 3369. (b) Schmidt, A.
; Peroutka, S. ol. Pharm. 19896, , 505.
6. Gurley, D. ; Lanthorn, T. Neurosci. Lett. 199847, , 107.
7. Un manuscrit est en préparation, décrivant ces agents
couverts par le document WO-9730998-A1 et le brevet
américain. 5,998,429.
8. (a) SEM pour les valeurs déterminées 2:3 fois. Conditions
de l'essai de liaison : rx7nAChR : nM [5 I]rx-bungartoxine, rat hippo-
125
321
membranes campales, 0,1 mg/mL de BSA, tampon (120 NaCl,
5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 50 Tris, pH 7,4 ; mM), h2, C20o. (b)
rx�2nAChR4 : 3 nM [3H]nicotine, membranes corticales de rat,
tampon, h1, C4o. (c) rx3nAChR : nM0.1 [3H]épibatidine,
membranes de cellules PC12, h1, C20o . (d) rx�ynAChR118 : nM
125
[1 I]rx-bun- gartoxine, membranes de cellules BCH13, tampon,
h2, C37o. (e) HTR3 :
0,5 nM [3H]zacopride, membranes de la musculeuse de
l'intestin grêle de rat, mM150 NaCl, mM50 Tris, pH h7.4,1,
C37o.
9. Les valeurs de puissance et d'activité intrinisique ont été
déterminées en mesurant l'activation du courant dans des
ovocytes de Xenopus exprimant des nAChRs rx7 (Fig. 2).
Les oocytes ont été injectés avec un ARNc codant pour le
nAChR rx7. Les ovocytes ont été utilisés 3 à 10 jours après
l'injection. Une activité intrinsèque de 100 % a été définie
pour chaque ovocyte par le courant déclenché par 3 mM
d'acétylcholine. Les courants ont été mesurés de la ligne de
base au pic. Les ovocytes ont été lavés pendant 5 minutes
après chaque application d'agoniste pour permettre aux
récepteurs de récupérer complètement de la
désensibilisation. Les données des expériences individuelles
ont été ajustées par l'équation logistique pour estimer la CE50
et l'efficacité. Les données du tableau sont des 2moyennes
de trois expériences ou plus ±SEM.
Figure 2. Effet de l'acétylcholine et du tropisétron sur le nAChR rx7.
Panneau supérieur, traces représentatives du courant provoqué dans des
ovocytes exprimant le nAChR rx7 de souris (voir ci-dessus). Les traces
représentées proviennent du même ovocyte ; la superfusion
d'acétylcholine et de tropisétron commence à la flèche (5 minutes entre
les applications d'agonistes). Panneau inférieur, courbe concentration-
réponse à l'acétylcholine et au tropisétron. Les données sont ajustées
par l'équation logistique.
10. Macor, J. E. ; Cuff, A. ; Cornelius, L. A. Tetrahedron Lett.
1999, , 42733.
11. Morrow, G. ; Hickok, J. ; Rosenthal, S. Cancer1995 ,76 , 343.
12. Lecrubier, Y. ; Puech, A. ; Azcona, A. ; Bailey, P. ; Lataste,
X. Psychopharm. 1993, , 129.
13. Pitsikas, N. ; Borsini, F. Pharmacol., Biochem. Behav.
199756, , 571.