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IDRIS
L3 chimie pharmaceutique
UMMTO
Clonidine
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Stratégies de recherche de molécules actives Dr I.IDRIS
Exemples :
Dantron (Laxatif) Anthraquinones Racine de rhubarbe purgatif utilisé en
chine
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Stratégies de recherche de molécules actives Dr I.IDRIS
Les antis inflammatoires non stéroïdiens AINS aux effets
multiples
Les AINS (acide acétylsalicylique ou aspirine, indométacine,
ibuproféne, kétorpoféne…).
Antalgiques, antipyrétique, et antiagrégants plaquettaires
plus ou moins marqué d’une molécule à l’autre et selon la
dose administrée.
Cette dépendance de la dose peut avoir des conséquences acétylsalicylate de lysine
intéressantes du point de vue thérapeutiques.
l’acétylsalicylate de lysine , forme soluble de l’aspirine.
®(100à1000 )
{
é ®(75 : )
é
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Criblage étendu (extensif) :
Un petit nombre de molécules chimiquement sophistiquées et
originales est étudié de manière approfondie (criblage vertical).
Un criblage étendu est généralement appliqué à des entités
chimiques totalement nouvelles provenant d'un effort original de
recherche chimique ou d'une extraction laborieuse à partir d'une
source naturelle. Cette approche souvent conduit à des molécules
originales.
Exemples :
zopiclone (Imovane ® ) Hypnotique
paclitaxel (Taxol ® ) Anticancéreux
Criblage ciblé :
L’objectif thérapeutique est fixé à l'avance
un grand nombre (plusieurs milliers) de molécules sont testées
mais uniquement sur un nombre limité de modèles
expérimentaux.
Exemple :
Lovastatine, agents hypocholestérolémiants Lovastatine
Criblage à haut débit :
Issue des progrès de la biologie moléculaire, de l’informatique,
de la robotique et de la miniaturisation.
Permet de combiner les deux approches précédentes. En d'autres
termes, cribler des millions de composés sur un grand nombre de
cibles biologiques. Cette stratégie a délivré de nombreux
médicaments.
Exemple :
Imatinib (Gilvec ®) Anti cancéreux
Exemples :
Adrénaline et noradrénaline -agonistes adrénergiques
salbutamol, la dobutamine et le xamoterol
Dopamine Rotigotine traitement de la maladie de Parkinson
Histamine Cimétidine antagoniste de l'histamine H2
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5.2 Criblage :
Désigne les techniques automatisées visant à étudier et à identifier des molécules originales
biologiquement actives sur des cibles moléculaires ou systèmes biologiques, à partir des
chimiothèques.
Les techniques robotisées offrent des possibilités de criblage « à haut débit », qui permettent de
tester rapidement des millions de molécules.
Des méthodes de screening virtuelles à haut débit peuvent aussi étre utilisées, également
appelées “screening in silico”.
Criblage in silico : Des techniques avancées de modélisation moléculaire sont combinées avec
des bibliothèques chimiques virtuelles (fichiers de données contenant des informations
structurelles détaillées sur des millions de composés) et des données structurelles sur la cible
biologique afin d'évaluer la capacité d'un composé à interagir avec la cible d'intérêt.
Une gamme de composés de bas poids moléculaire est criblée pour voir si l'un d'entre eux se
lie à une région spécifique du site de liaison. Une fois qu'un composé (ou ligand) a été trouvé
qui se lie à une région du site de liaison, le processus peut être répété pour trouver un autre
ligand qui se liera à une région différente. Cela se fait généralement en présence du premier
ligand pour garantir que le second ligand se lie en fait à une région distincte.
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Une fois que deux ligands ont été identifiés, la structure de chacun peut être optimisée pour
trouver le meilleur ligand pour chacune des régions de liaison. Ensuite, une molécule peut être
conçue où les deux ligands sont liés ensemble.
Remarque :
Une connaissance détaillée d'un site de liaison cible facilite considérablement la conception de
nouveaux composés tête de série. Dans les cas où des enzymes ou des récepteurs peuvent être
cristallisés, il est possible de déterminer la structure de la protéine et son site de liaison par
cristallographie aux rayons X. Les logiciels de modélisation moléculaire peuvent ensuite être
utilisés pour étudier le site de liaison et concevoir des molécules qui s'adapteront et se lieront
au site - conception de médicaments.
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