Chimie Médicinale et Analyse Médicament

Chimie thérapeutique = Pharmacochimie = Chimie Médicinale

But = Découverte, synthèse et optimisation de principes actifs « PA », molécule responsables
de l’activité des médicaments
Buts : préventif, curatif et diagnostic. Restaurer et corriger des fonctions
physiologiques/métaboliques.
Matières couplée au contrôle physico-chimique des principes actifs

Principe actif :

- Substance ayant effet pharmacologique pouvant se traduire par une application

thérapeutique
- Pouvant être produite sous forme pure à grande échelle, de manière reproductible et
économiquement viable
- Susceptible d’être dosée ainsi que ses impuretés, ses produits de dégradation et ses
métabolites
- Toxique potentiel

1) La découverte des principes actifs

a) Par Hasard

- En anglais : serendipity.
- Le hasard ne favorise que les esprits préparés.
- Sulfamide : marche qu’in vivo. Antibactérien, anti-métabolique
- Benzodiazépine . Contre les problèmes de sommeil, risque de dépendance. C’est une
alternative à l’opium. Le plus connu est le diazépam (VALIUM) (Anxiolytique,
Anticonvulsivantes, hypnotique, myorelaxante)
- Organoplatines ( E. Coli dans champ électrique, arrêt de division cellulaire).
- Autres exemples : VIAGRA et le minoxidil

b) Conception Rationnelle

Référence connue et cible connue.

- Anti-H2 (Anti-ulcéreux). Sécrétion acide au niveau gastrique sous la dépendance de
trois types de récepteurs situés sur la membrane basale. Voie paracrine (mais pas actif
contre l’acidité) Voie nerveuse et hormonale. Point de départ : histamine, agoniste H2.
- Le premier agoniste/antagoniste : la guanidine. Exemple de médicament : TAGAMET
(Cimétitine)
- Inhibiteurs de neuramidase (TAMIFLU)

c) Essais multiples

La nature nous aide

- La théorie des signatures. Les plantes indiquent leurs vertus thérapeutiques par leur
forme, leur couleur ou leur mode de vie. La reine des près est la saule (acide
salycilique), les grains de café (Tonifiant cérébral), souci officnal (Relaxant) et
Ginseng (Tonifiant)
 - Vinscristine (Anticancéreux)
- Artémisine (Antipaludéen)
- LSD crée à partir de l’ergot de seigle. (psychodysleptique)

La chimie nous aide

Gènes Validation de cible  cible Essais criblage (HST)  Chimiothèques Identification

d’une touche  optimisation d’une tête de série  expérience précliniques puis cliniques

Chimiothèques : Bibliothèque d’une taille infinie composé d’une infinité de livre ayant tous le
même format (Alphabet comprend toujours 25 caractères).

Chimie combinatoire : Réponse de la chimie au développement du criblage à haut débit

(HST). Une série de combinaison plus ou moins systématique de réactifs. Criblage virtuel qui
permet d’obtenir une touche et d’optimiser très vit une tête de série : complète la
chimiothèque

2) Optimisation des principes actifs

a) Pharmacomodulation

Modification par la chimie. Fait appel :

- Chimie organique et organo-métallique
- Calcul et à la modélisation

Exemple : morphine (dans l’opium). Structure rigide, ressemble à la tyrosine.

Principale modification d’une tête de sérine :

- Variation des substituant : Voir si tel ou tel est indispensable à l’activité à la
distribution. Augmenter l’activité. Ex : Héroïne
- Extensions : Atteindre de nouveaux sites sur le récepteur. Cartographier le récepteur.
Eventuellement obtenir un effet antagoniste. Ex : Naloxone.
- Simplification de la molécule : aller à l’essentiel, faciliter la synthèse. Ex : Méthadone
- Rigidification : Diminuer les Ei, augmenter l’activité. Ex : Buprénorphine.

Me too : Copie, parfois meilleur que l’original

Découverte des benzamides (Neuroleptique)

b) Relation structure – activité

RSA  famille sulfamide antibactérien

- Métabolite peu soluble dans l’eau (Boire beaucoup)
- Sulfamide antibactérien  anti-métabolites

c) Considération précoce des propriétés physico-chimique et pharmacocinétique

- Un principe actif doit d’abords se solubiliser en milieu gastrique.

- Pour passer les membranes il doit avoir un minimum de lipophilie.
- Don balance entre les deux
 - Le plus souvent on va souvent cherche à augmenter l’hydrophilie des PA par
l’introduction de fonction chargées à ph physiologique e site de liaison hydrogène.
- Exemple de l’Indinavir (CRIXIVAN) inhibiteur de protéase d’HIV.
- Antagoniste calcique  meilleur efficacité / observance.
- Pro-Drug ! Principe actif inactive, métabolisé in vivo et devient active.(exemple de
l’ampiciline)
- Métabolite peut être développé, important dans l’optimisation

3) Optimisation des principes actifs

Principe actif : Pure et de qualité constance, de stabilité suffisante. Produite de manière

reproductible. La voie de synthèse de synthèse sera souvent très différente de celle suivie lors
de la découverte. Produite à grande échelle de manière économiquement et écologiquement
viable.
- La nature est le producteur : extraction de composé antibiotique. (ex tétracycline, et
Doxorubicine)
- Production de protéine par biotechnologie
- Hémisynthèse  modification naturelle. (ex cortisol)  possibilité d’avoir recours à
un enzyme ou à la voie microbiologique.
- Synthèse total (Exemple Aspirine 2 étapes, telithromycine 17 étapes)
- Synthèse chimique apparaît comme une stratégie économiquement viable pour la
production à grande échelle de peptide de taille moyenne.

Nom commercial ex : VALIUM, nom DCI ) Diazepan.

Segment-clé, quelques syllabes :

- Cilline : Pénicillines
- Sulf : Sulfamides antibactériens
- Azepam : Benzodiazépines
- Tidine : Anti-ulcéreux Anti-H2
- Navir : Inhibiteur de protéase d’HIV
- Dipine Dihydropyridines (antagonistes calciques)

4) Contrôle physico-chimique des principes actifs et le dossier AMM

Nature physique du principe actif : Liquide ou solide, sensible à la lumière, polymorphe

Solubilité dans les solvants courants : dans l’eau, organique, eau acide ou basique.
Sensible en milieu acide, goût métallique dans la bouche

Pharmacopée : Identification, essai, dosage.

Dossier d’AMM : Qualité, sécurité, efficacité. Il faut 12 à 18 mois.
Méthodes analytique : permettre de doser le principe actif, le dosage d’impuretés produites
lors de la fabrication et le vieillissement et des métabolites, devront faire l’objet d’une
validation.