La règle de 5 (Ro5) est un ensemble de directives in silico appliquées à la découverte de médicaments afin

de prioriser les composés avec une probabilité accrue d'absorption orale élevée. Il a été influent dans la
réduction de l'attrition due à la pharmacocinétique pauvres au cours des 15 dernières années. Cependant, une
dépendance stricte envers le Ro5 peut avoir entraîné des pertes d'opportunités, en particulier pour des cibles
difficiles. Pour identifier les possibilités de découverte de médicaments par voie orale au-delà du Ro5
(bRo5), nous avons analysé de manière exhaustive les médicaments et les candidats cliniques ayant un poids
moléculaire (PM)> 500 Da. Nous concluons que les médicaments oraux sont trouvés loin bRo5 et des
propriétés telles que la liaison d'hydrogène intramoléculaire, la macrocyclisation, la posologie et les
formulations peuvent être utilisées pour améliorer la biodisponibilité bRo5. Les produits naturels et la
structure à base de conception, souvent à partir peptidic conduit, sont des sources clés pour les médicaments
oraux bRo5. Ces aperçus devraient aider à orienter la conception des médicaments oraux dans l'espace
bRo5, ce qui est particulièrement intéressant pour les cibles difficiles.

Malgré les énormes progrès de la science et de la technologie, les coûts de recherche et de développement
(R & D) par nouvelle entité moléculaire ont augmenté de façon spectaculaire au cours des décennies
précédentes (Bunnage, 2011, Kinch et al., 2014 et Paul et al. Ce recul de l'efficacité a été attribué à un
certain nombre de problèmes sous-jacents qui ont affecté l'industrie pharmaceutique pendant ce laps de
temps, tel que récemment révisé (Scannell et al., 2012). Par conséquent, un nombre croissant d'indications
thérapeutiques sont maintenant gérées avec des médicaments établis, conduisant la R & D vers des maladies
complexes et difficiles à traiter. En outre, les organismes de réglementation sont moins tolérants aux risques,
en particulier pour les maladies dans lesquelles des médicaments sûrs existent déjà. Cela se traduit par des
essais cliniques plus coûteux et plus longs pour de larges indications en raison des populations de patients
plus importantes requises, ce qui a incité plusieurs entreprises à se concentrer sur des indications étroites ou
des maladies sans thérapeutique. La surestimation de la capacité des nouvelles technologies à influer sur la
découverte de médicaments et la tendance à l'augmentation continue des ressources ont également été
identifiées comme contribuant à la baisse de l'efficacité de la RD. Comme conséquence potentielle de
certains de ces problèmes, la qualité de la sélection des cibles a été médiocre, ce qui contribue aux faibles
taux de réussite de la phase II en raison du manque d'efficacité (Bunnage, 2011). Bien que les taux de
réussite liés à la sélection ciblée restent à améliorer, l'attrition composée due à une biodisponibilité médiocre
et pharmacokinétique (PK) a subi des améliorations significatives. En 1991, l'attrition en raison de la faible
biodisponibilité et de la PK était responsable de l'arrêt de 39% des composés dans les études cliniques (Kola
et Landis, 2004). Ceci a conduit à une perception altérée de l'importance d'étudier la PK dans la découverte
précoce de médicaments et la formulation de la règle de 5 (Ro5), également connue sous le nom de règles de
Lipinski, pour l'évaluation in silico de PK (Lipinski et al., 1997). En 2000, l'attrition due à la PK avait déjà
été réduite à 8%, tandis que l'attrition due à la toxicité avait augmenté à 19% et le manque d'efficacité restait
relativement constant à 24% (30% en 1991) (Kola et Landis, 2004). Une analyse de l'attrition au cours de la
dernière décennie a révélé des taux similaires et des raisons d'attrition comme en 2000 (Hay et al., 2014).
Malgré cette réduction de l'attrition en provenance de PK pauvres, un certain nombre de commentaires
remettant en cause la stricte mise en œuvre de la Ro5 ont émergé, arguant que cela peut avoir entraîné des
occasions perdues (Abad-Zapatero, 2007, Zhang et Wilkin- Fils, 2007). Afin d'examiner les possibilités de
découverte de médicaments oraux et perméables aux cellules au-delà du Ro5 (bRo5), nous avons réalisé une
analyse approfondie de tous les médicaments connus et cliniques cliniques dans cet espace chimique. Notre
analyse est axée sur la façon dont la biodisponibilité orale bRo5 est liée aux propriétés physico-chimiques et
à la perméabilité cellulaire in vitro des composés dans cet espace. Nous avons choisi de ne pas inclure de
discussion sur la puissance, ou des mesures connexes telles que l'efficacité du ligand (LE) (Hann et Keseru¨,
2012), pour maintenir l'accent sur bRo5 PK dans le contexte de cette revue, mais il convient de mentionner
que tous les composés Dont il a été question ici présentent une puissance suffisante pour être introduits dans
la clinique ou être commercialisés comme médicaments
Livraison orale de médicaments

La délivrance orale présente de nombreux avantages par rapport à d'autres méthodes de délivrance non
invasives, telles que buccale, nasale et transdermique, lorsque l'exposition systémique d'un médicament est
souhaitée. Il s'agit notamment d'une fiabilité accrue de l'exposition, de la capacité de fournir de grandes
variations de dosage et d'une plus grande stabilité potentielle du stockage des formes solides par rapport aux
liquides et aux suspensions (Smith, 2010). Les cibles intracellulaires nécessitent également une perméabilité
cellulaire, ce qui est attendu pour les médicaments absorbés par voie orale. La délivrance orale de
médicament est également la méthode préférée par le patient de délivrance de médicament; Par exemple,
elle est préférée de 54% à 89% des patients en oncologie (Verbrugghe et al., 2013). En particulier, pour les
maladies chroniques, la qualité de vie des patients augmente de façon spectaculaire par rapport à la thérapie
intraveineuse (i.v.) due à la capacité de s'autoadministrer de façon non invasive à domicile (O'Neill et
Twelves, 2002). Il faut souligner qu'en oncologie, où i.v. Administration prédomine, 70% -74% des patients
ne compromettraient pas l'efficacité pour la posologie orale (Liu et al., 1997). Bien que cela puisse être un
scénario extrême en raison de la nature terminale de la maladie, on peut s'attendre à ce qu'il y ait un
compromis entre la commodité de livraison et l'efficacité dans d'autres domaines thérapeutiques. Cependant,
la posologie orale systémique demeure la méthode de distribution préférée pour la grande majorité des
traitements médicamenteux, et la biodisponibilité orale représente un obstacle majeur au développement de
médicaments (Thomas et al., 2006).

Absorption après administration orale

La posologie orale systémique nécessite des propriétés de composé qui permettent la dissolution et la
stabilité dans le tractus gastro-intestinal (GI), y compris l'environnement acide de l'estomac (pH 1-2 à l'état
de jeûne, 3-7 dans l'état alimenté) (PH 4,4-6,6) de l'intestin grêle (Kerns et Di, 2008; Smith, 2010; Smith et
al., 2006). La plupart des composés sont absorbés dans la première section de l'intestin grêle, appelée du-
odenum, par des cellules épithéliales spécialisées, les entérocytes. L'absorption peut être divisée en trois
catégories: paracellulaire (entre entérocytes), transcellulaire (diffusion passive par entérocytes) et transport
actif (utilisant des protéines transporteur) (Ar-tursson et al. L'absorption paracellulaire est limitée aux petits
composés hydrophiles ayant un poids moléculaire (MW) <350 Da et une faible lipophilie (LogD (7.4) <0),
qui peut traverser les restrictions de jonctions serrées entre entérocytes. L'absorption active est également
connue pour seulement une petite proportion de médicaments (DeGorter et al., 2012; Giacomini et al., 2010;
Sugano et al., 2010; Varma et al., 2010), nécessitant une reconnaissance par des indigènes Transporteur
protéines. Par conséquent, l'absorption active est habituellement limitée aux analogues de peptides, acides
aminés, lipides et sucres.

Le transport transcellulaire est la voie la plus fréquente pour l'absorption des médicaments et nécessite une
diffusion passive à travers la membrane membrale apicale, en face du tube digestif, dans l'entérocyte, puis la
diffusion à travers la cellule et la membrane basolatérale dans le sang. Les entérocytes ont un certain nombre
de transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine (Pgp) (Lin et Yamazaki, 2003) qui transportent
activement des composés du sang dans l'entérocyte ou l'entérocyte dans le tractus GI (DeGorter et al., 2012;
Giacomini et al. Al., 2010). Tout au long de ce processus d'absorption, les enzymes dans le tractus gastro-
intestinal, les en-terocytes, le sang et la lymphe peuvent métaboliser les médicaments en espèces moins
actives et moins perméables. Une fois dans le sang, les médicaments passent par la veine porte au foie et
subissent un métabolisme hépatique avant d'atteindre le système circulatoire systémique (Smith et al., 2006).
Le métabolisme global pendant l'absorption et le premier passage du foie est appelé «métabolisme de
premier passage»; Par conséquent, la biodisponibilité orale (F%) constitue la fraction de la dose orale qui
atteint la circulation systémique après absorption et métabolisme de premier passage par rapport à i.v.
administration.
La diffusion passive à travers une membrane cellulaire est un élément clé de l'absorption transcellulaire. Les
composés doivent être capables de se séparer dans la membrane après désolvatation à partir du tube GI
aqueux polaire, puis diffuser à travers la membrane non polaire et se redisoler à la sortie de l'autre côté. Ce
procédé est difficile à étudier in vivo mais peut être évalué en utilisant des systèmes modèles in vitro. Le
modèle le plus largement utilisé est le carcinome colorectal humain (Caco-2) cultivé dans une couche qui
permet de mesurer la perméabilité (Papp) dans la direction apicale à basolatérale (AB) (Ar-tursson et al.,
2012). Les cellules Caco-2 expriment également un certain nombre de transporteurs endogènes, et la mesure
de Papp dans la direction basolatérale à apicale (BA) permet de calculer le rapport d'efflux (ER = PappBA /
PappAB), représentant l'implication des transporteurs d'efflux (Zhang et al. , 2003). Les systèmes de cellules
rénales canines de Madin-Darby (Irvine et al., 1999) et le test de perméabilité parallèle à membrane
artificielle (Kansy et al., 1998) sont également utilisés pour évaluer la perméabilité passive. Les trois
méthodes fournissent des perméabilités quelque peu différentes (Nozinic et al., 2010) et présentent des
avantages et des inconvénients différents (Avdeef, 2012, Ba-limane et al., 2006).

Influence des propriétés physico-chimiques sur l'absorption orale

Les processus de désolvatation, de diffusion et de résolvatation nécessaires à la perméabilité passive à

travers une membrane cellulaire sont fonction de quelques propriétés fondamentales d'un composé: taille,
polarité, lipophilité et dynamique conformationnelle (Guimaraes et al., 2012; , 2010). Pour qu'un composé
soit biodisponible par voie orale, ces propriétés doivent être équilibrées; Par exemple, les composés
hautement polaires ne se désolvatent pas et pénètrent dans la membrane, alors que les composés hautement
lipophiles peuvent ne pas se dissoudre dans le tractus GI ou ne pas se séparer de la membrane (Wils et al.,
1994). L'absorption est donc un processus complexe, et en 1997, Lipinski et al. A rapporté une simple règle
empirique qui a permis dans la prédiction in silico si un composé tombe dans l'espace chimique où la
solubilité et la perméabilité sont susceptibles de permettre l'absorption par voie orale. Selon le Ro5, z90%
des composés oraux passent trois des quatre règles suivantes: MW% 500 Da, calculé LogP (cLogP)% 5 et
R0, accepteurs de liaisons hydrogène (HBA)% 10 et donneurs de liaisons hydrogène (HBD) % 5 (Lipinski et
al., 1997, 2001). Par la suite, on a ajouté des propriétés in silico additionnelles telles que la surface polaire
(PSA% 140 A˚2), le nombre de liaisons aptes à la rotation (NRotBs% 10-20), et des propriétés 3D plus
complexes ont été ajoutées, augmentant ainsi les corrélations avec l'absorption , Les paramètres de
distribution, de métabolisme, d'excrétion et de toxicité (ADMET) (Egan et al., 2000, Ghose et al., 2012,
Glee-son, 2008, Johnson et al., 2009; Lajiness et al., 2004, Meanwell, 2011, Veber et al., 2002, Wager et al.,
2010, Waring, 2009, Yang et al., 2012). Le Ro5 et les additions ultérieures sont utilisés de façon
omniprésente dans les premiers stades de la découverte de médicaments afin d'identifier des composés oraux
«semblables à des médicaments» dans l'industrie pharmaceutique (Lipinski, 2004), dans une mesure où le
Ro5 est devenu connu sous le nom de «commandements» »(Abad-Zapatero, 2007). Cependant, la
surinterprétation et l'utilisation abusive des lignes directrices, par exemple, exigeant que toutes les lignes
directrices soient respectées à des points de coupure durs (Lipinski, 2012) et le fait qu'un certain nombre de
médicaments biodisponibles oraux existent bien au-delà de ces limites, L'application des lignes directrices et
leur valeur pour l'industrie (Abad-Zapa-tero, 2007, Bennani, 2011, Lipinski, 2012, Medina-Franco et al,
2014, Terrett, 2013, Walters, 2012, Zhang et Wilkinson, 2007). Récemment, on a mis l'accent sur la
diminution de l'accent mis sur la classification des composés basée sur des règles et sur des échelles
continues telles que l'estimation quantitative de la similarité médicamenteuse (Bickerton et al., 2012).
Introduit.

Opportunités avec les composés bRo5

Les analyses des propriétés moyennes du ligand (telles que MW et cLogP) par classe cible révèlent que des
classes hautement explorées telles que des canaux ioniques à ligand (MW 359 Da, cLogP 3.0) et des
récepteurs couplés à la protéine G aminergique (GP 378 Da, CLogP 3,8) ont des ligands avec des MW plus
faibles et / ou une lipophilie plus appropriée par rapport à des classes telles que des GPCR peptidiques (PM
514 Da, cLogP 4,3), des récepteurs hormonaux nucléaires (MW 398 Da, cLogP 5,1) et des serine proteases
(MW 467 Da, cLogP 2.7) (Morphy, 2006, Paolini et al., 2006, Vieth et Sutherland, 2006). Par conséquent, la
recherche de ligands à haute affinité disponible oralement pour ces classes cibles difficiles et pour les
interactions protéine-protéine (Surade et Blundell, 2012) peut être améliorée si des ligands avec des
propriétés physico-chimiques aux frontières ou au-delà de Ro5 sont explorés dans une plus grande mesure.
Des approximations récentes suggèrent qu'il existe des composés de z1033 <500 Da (nombre d'atomes
lourds [HAC] <36) comparés aux composés de z1078 avec un MW <1,000 Da (HAC <72) (Polishchuk et
al., 2013). Par conséquent, il existe un potentiel de degrés plus élevés de nouveauté, de diversité et de
complexité dans les composés bRo5. Bien qu'il soit également vrai que nous n'avons pas encore
échantillonné de manière exhaustive l'espace Ro5 (Ruddigkeit et al., 2012, Virshup et al., 2013), il est
possible d'étendre l'expansion si l'on considère les composés de bRo5. Stratégies de génération de leads,
telles que les approches dérivées de produits naturels (Li et Vederas, 2009; Newman, 2008), la synthèse
orientée vers la diversité (DOS) (Kesavan et Marcaurelle, 2013; ) Et macrocycles (Driggers et al., 2008,
Giordanetto et Kihlberg, 2014, Mallinson et Collins, 2012, Marsault et Peter-son, 2011, Yu et Sun, 2013)
constituent tous des étapes vers la capitalisation des opportunités dans l'espace bRo5 .

Jusqu'à présent, l'espace chimique de bRo5 reste relativement inexploré, probablement en raison des
propriétés non orales perçues, de la complexité accrue des composés dans cet espace et des défis de chimie
synthétique associés à sa navigation. Nous avons donc entrepris d'analyser les médicaments approuvés et les
candidats cliniques qui appartiennent à l'espace bRo5, en mettant l'accent sur les limites actuelles de la
biodisponibilité orale et l'identification de ce qui permet à des composés proches des limites d'être
administrés par voie orale. Dans ce contexte, il convient également de noter que les composés qui sont
administrés par voie orale devraient également être sensibles aux cellules et donc utiles pour la manipulation
de cibles intracellulaires. Il n'existe pas de définition convenue de l'espace bRo5, mais pour capturer la
majorité des composés, nous avons utilisé MW> 500 Da comme critère pour extraire des bases de données
de bRo5 et imposer une limite supérieure (MW <3 000 Da) Des produits biologiques tels que l'insuline,
l'héparine et les grands poly-peptides de l'ensemble de données. Bon nombre des médicaments oraux et des
candidats cliniques dans l'ensemble de données résultant se sont regroupés dans ce qui peut être considéré
comme une extension de l'espace Ro5. Nous avons donc effectué une analyse plus approfondie d'un sous-
ensemble significatif de composés qui résident dans l'espace chimique près des limites de la biodisponibilité
orale; Pour les besoins du présent examen, «bRo5» fait référence à ce sous-ensemble, bien que d'autres
publications puissent se référer à bRo5 en tant que composés brisant une ou plusieurs lignes directrices de
Lipinski.

Cartographie de l'espace bRo5

L'ensemble des données sur les médicaments commercialisés a été compilé à l'aide de la base de données de
structure-activité en ligne GVK-BIO, comme décrit dans notre révision récente des médicaments
macrocycliques et des candidats cliniques (Giordanetto et Kihlberg, 2014; GOSTAR, 2013). Les composés
des essais cliniques des phases I, II et III et dans la phase de pré-enregistrement ont été extraits de la base de
données Pharmaprojects (Pharmaprojects, 2013) et Thomson Reuters Integrity (Thomsonreuters, 2013).
Dans les cas de structure manquante, ceux-ci ont été complétés par Chimie Connexe (Muresan et al., 2011)
ou la littérature primaire. Les composés pour lesquels des structures n'ont pu être trouvées ont été exclus de
l'ensemble de données. Le filtrage des produits vétérinaires, des agents de contraste, des mélanges (avec la
composante principale des mélanges choisis s'ils représentaient plus de 75% du mélange), des produits
biologiques (MW> 3 000 Da) et des contre-ions pour les sels a donné une liste de composés pour d'autres
annotations. Chaque comprimé a ensuite été catégorisé en ce qui concerne la voie d'administration, sous
forme orale ou parenterale. Des agents agissant localement dans le tractus gastro-intestinal qui présentaient
une biodisponibilité systémique faible, par exemple des antibiotiques pour les infections des tractus gastro-
intestinal, ont été classés comme parentéraux. De plus, chaque composé a été classifié par indication (choisi
en fonction des zones de maladie avec les essais cliniques les plus avancés et l'activité la plus élevée si un
composé a été progressé pour plusieurs indications) et dans l'une des quatre classes chimiques (peptides et
peptidomimétiques, produits naturels et Dérivés, de novo conçus, ou prodrugs). La classi fi cation dans
chaque classe chimique était basée sur l'origine et le motif le plus important des composés. La dose moyenne
pour un adulte (mg / jour), la perméabilité dans la lignée cellulaire Caco-2 dans la direction AB (PappAB, 3
10 6 cm / s) et la biodisponibilité (F%) chez l'homme ou Les espèces précliniques ont été extraites de la
littérature. Dans la plus grande mesure possible, les structures chimiques et toutes les autres données ont été
extraites de la littérature primaire ou de bases de données de qualité multiples (ClinicalTrials.gov,
Micromedex 2.0, Food and Drug Administration [FDA], DailyMed). Ces efforts ont abouti à un ensemble de
données de 485 composés annotés. Le pourcentage de médicaments approuvés dont la masse moléculaire
était> 500 Da a été calculé par comparaison aux données de la littérature (Mullard, 2013). Les statistiques
ont été calculées dans Graphpad Prism v.5.00.

La prédiction des propriétés physicochimiques et des conformations 3D pertinentes n'est pas simple, en
particulier dans l'espace bRo5, où une taille et une flexibilité plus élevées augmentent la complexité et
nécessitent des méthodes plus précises. Cependant, en comparant des méthodes multiples, largement
utilisées et bien établies, comme décrit ci-dessous, nous avons cherché à minimiser tout biais potentiel lié au
choix arbitraire d'un seul outil. Les propriétés physicochimiques ont été prédites en utilisant Instant J Chem
6.2.1 (ChemAxon, 2014), car il est librement disponible pour les universitaires et donne accès à un ensemble
de propriétés calculées standard pour l'analyse. Cependant, les prédictions ne sont pas entièrement exactes et
dans certains cas sont loin des valeurs déterminées expérimentalement. Par exemple, le posaconazole a un
cLogP de 5,4, alors que le logP déterminé expérimentalement est de 2,4 (Saha et Kou, 2000), ce qui illustre
la nécessité d'interpréter les prédictions avec prudence. Différents prédicteurs de LogP (tels que MlogP,
AlogP, XlogP) (Mann-hold et al., 2009) ont été évalués, mais n'ont pas modifié de façon significative les
conclusions globales et les résultats de la présente analyse. Afin de permettre des comparaisons et de
faciliter l'utilisation dans la conception prospective, nous avons choisi d'utiliser cLogP plutôt que de LogP
expérimental dans les discussions suivantes des composés bRo5. La QED a été calculée selon la littérature
(Bickerton et al., 2012). Des structures 3D ont été générées dans Omega 2.5.1.4 (OpenEye, 2014), Instant J
Chem 6.2.1 (ChemAxon, 2014) et Corina (Sadowski et al., 1994). Les moments d'inertie moléculaire
principaux normalisés (PMI) ont été calculés selon la littérature (Sauer et Schwarz, 2003); Cependant, on a
utilisé dans notre analyse le PMI normalisé moyen de jusqu'à 100 structures trouvées à moins de 2 kcal /
mole des minima identifiés. Aucune différence nette dans les distributions globales de PMI normalisé n'a été
trouvée en utilisant les différents logiciels pour la génération de conformation. Ici, le PSA se réfère au PSA
topologique (Ertl et al., 2000). À mesure que les composés augmentent en taille et en complexité, de plus
grandes différences existent entre le 3D et le PSA topologique (Guimaraes et al., 2012); Cependant,
l'utilisation généralisée du PSA topo-logique et la difficulté à prédire avec précision les conforma- tions 3D
de composés bRo5 plus importants nous ont amenés à utiliser le PSA topologique.

Comme les données expérimentales analysées ici ont été extraites de sources multiples de la littérature, notre
analyse sera affectée par des dysfonctionnements causés par des protocoles différents et des cohérences
expérimentales, et les conclusions doivent donc être jugées avec la prudence appropriée. Afin d'atténuer
certaines de ces préoccupations, des valeurs moyennes ou des comparaisons provenant de la même source
ont été utilisées dans la mesure du possible. La perméabilité au Caco-2 (PappAB) est connue pour varier
entre les sources (Artursson et al., 2012), et notre classification des pauvres / bas et bons / hauts a été définie
comme <1 3 10 6 et> 10 3 10 6 cm / s , respectivement. Ces valeurs de seuil définissent la région dans
laquelle la biodisponibilité orale passe d'une valeur constamment basse à une valeur constamment élevée
(Balimane et al., 2006, Li et al., 2007, Veber et al., 2002).
Aperçu général de tous les médicaments et candidats cliniciens dont le poids moléculaire est> 500

L'exploitation de base de données a donné un ensemble de 182 médicaments approuvés et 303 composés
actuellement évalués dans les essais cliniques qui avaient un MW> 500 Da. L'oncologie, l'infection et les
indications cardiovasculaires représentaient la majorité de ces composés (n = 157, 32%, n = 136, 28% et n =
62, 13%, respectivement; Chacune des indications restantes ne dépasse pas 4% de l'ensemble de données.
Quarante pour cent des médicaments approuvés (n = 73) et 50% des candidats cliniques (n = 153) sont
administrés par voie orale, mais la répartition entre oraux et parentéraux varie significativement entre les
indications thérapeutiques (figure 1A). Parmi les trois principales indications, l'oncologie repose
principalement sur l'administration parentérale de médicaments et de candidats cliniques (62%), tandis que
l'infection et les maladies cardiovasculaires représentent une plus grande proportion de composés
administrés par voie orale (60% et 63%, respectivement). Parallèlement, les candidats cliniques en oncologie
sont de plus en plus évalués pour l'administration orale (44% contre 16% pour les médicaments approuvés
oncologie). Seuls trois médicaments approuvés par le SNC ont été trouvés dans l'ensemble de données
actuelles, qui sont tous administrés par voie parenterale, mais il est intéressant de noter que six des huit
composés dans les essais cliniques sont oraux.
Les médicaments et les candidats cliniques analysés ici peuvent être classifiés en trois grandes catégories
chimiques: peptides et peptidomi-métiques, produits naturels et dérivés et composés de novo conçus. Il
existe également une classe mineure de promédicaments (figure 1B). Les composés de novo constituent la
majorité des composés de l'ensemble de données (n = 210, 43%), suivis d'un nombre égal de produits
naturels (n = 124, 26%) et de peptides et mimétiques (n = 125, 26% . La majorité des composés conçus de
novo sont administrés par voie orale (64%), tandis que, conformément aux estimations, les peptides et les
produits naturels sont principalement parentéraux (80% et 59% respectivement, Figure 1B). Ces tendances
sont cohérentes entre les médicaments et les candidats cliniques et soulignent que les composés oraux
peuvent être conçus dans l'espace chimique près des frontières ou bRo5 avec une manipulation chimique
adéquate. Comme on le verra plus loin ci-dessous, au moins une partie de la différence entre les classes
chimiques peut être expliquée par des composés oraux de novo conçus qui sont plus proches de l'espace
chimique Ro5 que les peptides oraux et les produits naturels (figure 2E). Il faut également mentionner que
les composés de novo conçus dominent chez les médicaments oraux et les candidats cliniques dans les
indications cardiovasculaires et oncologiques (72% et 73% des oraux dans leur indication thérapeutique,
respectivement). Parmi les peptides et les mimétiques, tous les peptidomimétiques sont oraux, ce qui fournit
une preuve supplémentaire de la capacité des chimistes médicinaux à concevoir des composés administrés
par voie orale avec un MW élevé. Par contre, tous les peptides sont administrés par voie parenterale à
l'exception de quelques peptides cycliques, consistant en cyclosporine A et ses dérivés.

L'analyse de l'année d'approbation des médicaments oraux de MW> 500 Da révèle que les approbations ont
augmenté au début des années 1990, ont culminé entre 1996 et 1998, puis se sont stabilisées à un niveau
quelque peu plus bas dans les années 2000 (figure 1C). Un nombre croissant de médicaments oraux de novo
ont été approuvés au cours des deux dernières décennies, alors que les produits naturels figuraient plus en
avant avant 1995. De plus, en considérant la fraction des approbations de médicaments FDA qui proviennent
de MW> 500 Da composés, les 2 derniers Des décennies ont vu une augmentation constante ou lente de
l'introduction des oraux, tandis que la part totale avec MW> 500 Da a augmenté de façon constante (figure
1D).

Etendue de l'espace oral pour drogues et candidats cliniques avec MW> 500 Da

Alors que les règles de Lipinski délimitent l'espace chimique avec des composés «plus susceptibles d'être
absorbés par voie orale», nous étions intéressés à définir un espace «plus tolérant» pouvant être absorbé par
voie orale. Une compréhension des limites approximatives de cet espace chimique devrait aider à guider la
conception de ligands cellulaires perméables et orale disponibles pour les cibles moins manipulables, où
travailler dans le Ro5 est moins susceptible de réussir. Dans un premier temps, on a analysé l'ensemble des
données actuelles sur les médicaments et les candidats cliniques ayant un PM> 500 Da par rapport aux
paramètres physico-chimiques calculés (figure 2). Sur les 226 médicaments administrés par voie orale et
candidats cliniques dans cette étude, une grande proportion (62%, n = 141) se regroupe dans ce qui peut être
considéré comme une extension de l'espace Ro5 et une queue naturelle de la distribution des composés basés
sur les propriétés Ro5 Figure 2, les boîtes solides marquent l'espace Ro5 étendu, MW% 700, 0% cLogP%
7,5, HBD% 5, PSA% 200 A˚2, NRotB% 20). Il n'existe pas de définition claire et convenue de l'espace
chimique du bRo5, mais aux fins de la présente étude, «espace bRo5» fait référence à l'espace chimique en
dehors de l'espace Ro5 étendu qui s'écarte nettement du modèle Ro5. Lors de l'application du score QED
(Bickerton et al., 2012), les composés à l'intérieur de l'espace Ro5 étendu avaient un score QED moyen de
0,31 (intervalle de confiance [IC] de 95% de 0,29 à 0,32, SD 0,11) alors que les composés bRo5 Une
moyenne inférieure de 0,16 (IC 95% de 0,14 à 0,17 moyenne, SD 0,07). Les scores QED de ces deux
ensembles de données sont significativement inférieurs à la QED moyenne de 0,49 (SD 0,23) pour les
composés classés comme «composés peu attractifs» par le chimiste médicinal (Bickerton et al., 2012), ce qui
confirme les deux ensembles de données. La majorité des oraux dans l'ensemble de données (93%, n =
211/226, figure 2, cases pointillées) possèdent des propriétés physico-chimiques définies par MW% 1000
Da, 2% cLogP% 10, HBD% 6, HBA% 15, PSA% 250 A˚2 et NRotB% 20. Même si ces seuils sont quelque
peu arbitraires, nous proposons que cela définisse les limites extérieures actuelles de l'espace physico-
chimique où les composés absorbés par voie orale peuvent avoir une chance raisonnable d'être conçus. Les
limites de taille (MW) et de lipophilie (cLogP) par rapport à Ro5 ont augmenté de deux (MW: 1 000 Da
contre 500 et cLogP: 10 contre 5), alors que le nombre de HBD n'a augmenté que de 1,2 HBD: 6 contre 5).
Le seuil de PSA a augmenté d'un facteur de 1,8, d'une valeur de 140 à 250 A² (Palm et al., 1997); Cela
pourrait être prévu en fonction de la corrélation entre le PSA et la taille. L'augmentation de l'APS est
principalement attribuable à un nombre accru d'ABH et non de HBD. En raison de la corrélation du PSA
avec la taille, la mise à l'échelle du PSA en calculant le PSA / MW n'a révélé aucune différence entre les
composés <700 Da (95% PSA / MW 0.10-0.35) et ceux> 700 Da (92% PSA / MW 0.15-0.30 ). La
pénétration du SNC nécessite typiquement des propriétés plus strictes, par exemple PSA% 90 A˚2, MW%
450 Da, HBD% 3 (Ghose et al., 2012). Seuls six composés du SNC sont trouvés dans l'ensemble des
données; Il n'est donc pas surprenant que tous soient en essais cliniques. Quatre de ces composés sont
proches de l'espace Ro5 étant relativement petits et non polaires. Les deux autres composés, malgré leur
taille (735-771 Da) restent non polaires (PSA 54-95 A˚2, 0 HBD) et lipophiles (cLogP 5.4-8.1). Ces résultats
indiquent clairement qu'il existe des possibilités considérables pour la conception de médicaments non ciblés
par voie orale disponibles à la fois dans l'espace chimique étendu et dans l'espace chimique bRo5, tant que le
nombre de HBD est maintenu sous contrôle. Les composés ciblés par le CNS, cependant, seront beaucoup
plus difficiles à concevoir dans l'espace étendu et bRo5.

Néanmoins, il est intéressant de souligner qu'aucun des descripteurs moléculaires calculés n'est capable de
délimiter clairement l'espace de propriété orale et parentérale. Par exemple, un grand nombre de parenterals
se trouve dans l'espace Ro5 étendu (Figures 2A-2D). Cependant, lorsque l'ensemble de données est analysé
sur la base des valeurs moyennes des propriétés (IC à 95% de la moyenne), des différences significatives
entre oraux et parenterales sont trouvées. Les composés oraux sont plus petits, plus lipophiles, ont moins
d'atomes polaires et sont moins flexibles (Figure 2E). Ces tendances sont généralement maintenues dans les
classes; Cependant, les plages diffèrent selon la classe. Les composés de conception orale de novo sont
significativement plus petits et ont un HBD, un HBA et un PSA plus faibles que les peptides oraux et les
produits naturels. En outre, les composés conçus de novo et les produits naturels ont un NRotB similaire, qui
pourrait être interprété comme une flexibilité moléculaire similaire en dépit de la différence significative en
MW. Cependant, la flexibilité des produits naturels est probablement plus élevée que ne le suggère le
NRotB, car les liaisons macrocycliques, fréquemment trouvées dans les produits naturels, ne sont pas
comptées comme pouvant tourner dans ce contexte.
En outre, la lipophilie, telle que mesurée par cLogP, est la propriété qui varie le moins d'une classe chimique
orale, ce qui confirme sa pertinence pour l'absorption orale, comme le prouvent plusieurs autres études
(Egan et al., 2000, Gleeson, Et al., 2002). La fraction des carbones sp3 (Fsp3) augmente progressivement de
de novo conçue aux peptides aux produits naturels, et les produits naturels oraux ont un Fsp3 plus élevé que
les produits naturels parentéraux. Cependant, les promédicaments présentent des différences moins
importantes entre la voie orale et la voie parenterale. On peut donc utiliser une conception à action
physicochimique pour l'optimisation des composés dans les espaces Ro5 et bRo5 étendus, de préférence
dans les limites indiquées par les cases pointillées sur les figures 2A-2D.

Comme discuté précédemment, les dé-scripteurs physico-chimiques calculés sont utiles, mais ont des limites
dans leur capacité à prédire la biodisponibilité orale. Cependant, la perméabilité passive à travers une
membrane cellulaire est inversement proportionnelle au rayon hydrodynamique des composés; À-dire
qu'elle dépend de la taille et de la forme du composé (Guimaraes et al., 2012). La distribution de la forme
moléculaire, approchée par le PMI normalisé (Sauer et Schwarz, 2003), a donc été étudiée pour les
composés de l'ensemble de données actuel. On a constaté que les médicaments et les candidats cliniques
présentaient principalement des formes de tige et de disque, notamment en raison de composés de novo
conçus. Les peptides et les produits naturels de l'ensemble de données présentaient une plus grande
proportion de formes sphériques. Cependant, aucune distinction significative de forme n'a pu être trouvée
entre les composés oraux et parentéraux.

Outre les caractéristiques physico-chimiques et de forme, la dose administrée pourrait affecter l'absorption
orale de composés qui sont des substrats pour les transporteurs d'efflux car ceux-ci deviennent saturés à des
doses modérées à élevées (Padovan et al., 2012). Des informations sur la biodisponibilité orale humaine et
les doses thérapeutiques chez l'homme ont été trouvées pour 61 des médicaments et des candidats cliniques
dans l'ensemble de données, mais n'ont pas été corrélées (rs 0,04). Il est intéressant de noter que près de la
moitié des composés oraux étudiés (42%, n = 74/175 composés avec des doses orales) ne nécessitent que de
faibles doses (<50 mg / jour) pour être orales. De plus, les anti-infectieux présentaient les doses les plus
élevées, dont certaines étaient de R1 g / jour, très probablement en raison des concentrations requises pour
obtenir une efficacité satisfaisante et de la plus grande fenêtre thérapeutique souvent trouvée pour les anti-
infectieux. A partir des données de Caco-2 compilées, 57% (n = 37) de composés oraux à PM> 500 Da
présentaient une perméabilité médiocre (PappAB <1 3 10 6 cm / s) et seulement 9% des composés avaient
une bonne perméabilité (PappAB> 10 3 10 6 cm / s). La biodisponibilité orale a été trouvée pour 76
composés> 500 Da et était faible (F%% 30) pour 54%, similaire aux résultats de la perméabilité pauvre;
Cependant, les deux n'étaient pas corrélés (rs 0,14). Ainsi, la biodisponibilité orale n'a pas été trouvée
corrélée à la dose, ni à la perméabilité cellulaire, pour l'ensemble de données courant.

Analyse des composés oraux dans l'espace chimique bRo5

Comme nous l'avons vu plus haut, près des deux tiers des 226 médicaments administrés par voie orale et des
candidats cliniques dans notre ensemble de données se regroupent dans ce que nous considérons comme un
espace Ro5 étendu (Figure 2, composés dans des boîtes solides). Les 85 composés oraux restants se trouvent
dans ce que nous appelons l'espace chimique bRo5; C'est-à-dire qu'ils ont au moins une propriété physico-
chimique calculée dans les plages suivantes: MW> 700 Da, cLogP <0 ou> 7,5, HBD> 5, HBA> 10, PSA>
200 A˚2 ou NRotB> 20. Cet ensemble de BRo5 réside dans l'espace chimique à proximité des limites de la
biodisponibilité orale et une analyse complète de leurs propriétés a été entreprise afin de fournir des
connaissances qui peuvent être utiles pour la conception de composés disponibles par voie orale et
perméables aux cellules bRo5. On a donc compilé et analysé des informations supplémentaires sur
l'absorption, l'efflux médié par le transporteur et la prise de contrôle, ainsi que l'utilisation de formulations
pour améliorer l'absorption orale de ces composés.
Les maladies cardiovasculaires, les infections et l'oncologie demeurent les principales indications de cet
ensemble de 85 composés bRo5 oraux, mais la proportion des anti-infectieux (58%, n = 49) a augmenté de
façon significative par rapport aux oraux dans les données Ensemble (36%, n = 81). En ce qui concerne la
classe chimique, une proportion plus faible de composés de novo conçus (19%, n = 16) et des proportions
plus élevées de produits naturels (40%, n = 34) ont été observées dans l'espace bRo5 oral. Ceci provient des
composés oraux de novo conçus étant en moyenne plus proches de l'espace Ro5 que les classes de produits
naturels et peptidiques (Figure 1). Les macrocycles sont plus prédominants chez les bRo5 oraux (38%, n =
32) que dans les données orales complètes (15%, n = 34) et les ensembles complets> 500 Da (25%, n = 126)
(Giordanetto et Kihlberg, 2014). En outre, des sucres natifs ou modifiés sont également présents dans 21%
(n = 18) de bRo5 oral par rapport à 8% (n = 19) de tous les composés oraux et 11% (n = 52) de tous les
composés> 500 Da. Un examen plus approfondi des données bRo5 a révélé que la majorité des composés
pouvaient être classés comme appartenant à quelques classes chimiques spécifiques ou en étant dirigés vers
certaines cibles (voir Figure 9). Par conséquent, notre analyse subséquente de la bRo5 orale examinera les
composés par classe. L'analyse portera sur les tendances observées au sein et entre les classes, l'accent étant
mis sur la phase III et les médicaments approuvés. Cette différenciation est due à plus de données, en
particulier la biodisponibilité humaine et la dose établie dans le domaine public pour la phase III et les
médicaments approuvés et l'attrition attendue des composés dans le développement précoce.

Rythronolides

Les erythronolides sont des agents antibactériens à large spectre qui inhibent la synthèse de polypeptides
bactériens par liaison au ribosome bactérien 50S. Ce sont des produits naturels de macrolide à macrolide de
macrocycline de 14 à 15 membres et ont des MW> 700 Da et HBA> 10, souvent en combinaison avec un
PSA> 200 A˚2 (Figure 3). L'érythromycine, la télithromycine, l'azithromycine, la clarithromycine et la
roxithromycine constituent les médicaments les plus étudiés dans cette classe. Le développement
d'analogues a mis l'accent sur l'augmentation de la stabilité à l'acide par des modifications à C6, C9, C11 et
C12 et la diminution du métabolisme par des modifications de C8 et C2, ce qui conduit finalement à des
propriétés pharmacocinétiques améliorées, en particulier une biodisponibilité moins variable (Omura et al.
2002, Zhanel et al., 2001). L'élimination du L-cladinose C3 comme dans la télithromycine et la
solithromycine améliore la stabilité et l'activité contre la résistance médiée par l'efflux bactérien (Zhanel et
al., 2001).

Les érythronolides ont généralement des capacités biologiques faibles à modérées (10% -57%), sauf pour la
roxithromycine, qui est 78% biodisponible par voie orale (Giordanetto et Kihlberg, 2014; Nozinic et al.,
2010). La perméabilité des cellules Caco-2 dans la direction AB (PappAB) est faible ou au mieux modérée,
mais comme les erythronolides sont des substrats de la protéine d'efflux Pgp (Munic et al., 2010; Nozinic et
al., 2010) Perméabilité dans la direction BA (PappBA 6,4-16 3 10 6 cm / s). Conformément à ces
observations, les érythronolides présentent une dépendance de concentration dans leur PappAB, ce qui est
proposé par saturation des transporteurs d'efflux tels que Pgp à des concentrations cliniquement pertinentes
(Pacome et al., 2003, Padovan et al., 2012 ). Cette dépendance à la concentration est particulièrement
pertinente car les érythronolides sont administrés à des doses élevées et la saturation de l'efflux intestinal
peut donc expliquer la biodisponibilité orale plus élevée que celle prévisible à partir des valeurs PappAB. En
outre, les érythronolides ont été liés au polypeptide transportant l'anion organique hépatique (OATP) 1A2,
1A4, 1B1, 1B2, 1B3 et le transporteur anionique organique (OAT) 5 (Franke et al., 2008; Al., 2006, Lan et
al., 2009, Seithel et al., 2007). Enfin, les erythronolides ont des volumes de distribution élevés et une
répartition inégale des tissus. Ils s'accumulent dans le liquide pulmonaire, probablement en raison de l'efflux
de Pgp (Rod-vold et al., 2011, Togami et al., 2012) et sont également enrichis en cellules phagocytaires
présumées en raison de l'accumulation dans les lysosomes (Ahmad et al., 2010 , Bosnar et al., 2005,
Wildfeuer et al., 1996), qui conduisent tous deux à des concentrations plus élevées sur leurs sites d'action.
Les leucomycines

Les macrolides de leucomycine sont des macrocycles à 16 membres qui sont des analogues des
érythronolides qui ont un MW élevé, un PSA et un HBA (Figure 3). Tout comme les erythronolides, leur
activité anti-bactérienne implique l'inhibition du ribosome bactérien 50S. Moins d'informations sont
disponibles concernant la PK des leucomycines que pour les antibiotiques érythronolides. Cependant, en
dépit du PM élevé et du PSA important, la josamycine présente une excellente biodisponibilité humaine,
alors que la spiramycine est modérée (Brook, 1998; Giordanetto et Kihlberg, 2014). La spiramycine est
également connue pour avoir un grand volume de distribution, semblable à celle des érythronolides, et a une
accumulation plus élevée dans le liquide pulmonaire que l'érythromycine (Brook, 1998). Un certain nombre
de transporteurs sont associés à la leucomycine PK, y compris le Pgp, la protéine associée à la résistance aux
médicaments multiples (MRP) 2 et l'OATP2 (Tian et al., 2007); Cependant, une dose élevée de
leucomycines entraîne probablement une saturation de l'efflux intestinal et contribue à la biodisponibilité
orale.
Rifamycines

Les rifamycines sont des antibactéri- ces de produit naturel à base d'ansamycine macrocyclique à haut MW,
HBA, HBD et PSA (figure 3). Ils se lient à l'ARN polymerase bactérienne dépendante de l'ADN et
empêchent la synthèse de l'ARN par occlusion du brin d'ARN allongé (Selva et Lancini, 2010). Les quatre
rifamycines sont des dérivés du produit naturel rifamycine B / SV, qui a une faible activité cellulaire et des
propriétés pharmacocinétiques (Sensi, 1983). Le pont ansa, c'est-à-dire la partie aliphatique des rifamycines,
en particulier C21 et C23 ainsi que les groupes polaires C1 et C8 de la naphtoquinone, s'est révélé être
important pour l'activité antibactérienne, tandis que la dérivatisation en C3 et C4 peut être utilisée pour
moduler PK pour permettre Administration orale (Selva et Lancini, 2010).

En dépit de leurs propriétés in silico, les trois rifamycines approuvées ont une bonne biodisponibilité orale
(50% -70%), bien que la littérature indique une grande variabilité de la biodisponibilité (Blaschke et
Skinner, 1996, Ellard et Fourie, 1999 , Loos et al., 1985, Rothstein et al, 2006, Selva et Lancini, 2010). En
accord avec cela, des perméabilités modérées à élevées (PappAB) ont été reportées pour les trois
médicaments (Gertz et al., 2010; Gonc'alves et al., 2012; Ranaldi et al., 1992). Des liaisons hydrogène
intramoléculaires (IMHB) entre les substituants sur C1-C8 et C21-C23 ont été rapportées (Agrawal et al.,
2004, Bacchi et al, 1998, Brufani et al, 1964, 1967, Casey et Whitlock, 1975) , La rifam-picine et la
rifapentine ayant également été postulées pour constituer un substituant en C4-C11 et des liaisons hydrogène
N14-N39 (Pyta et al., 2012). La formation de ces IMHB réduira la polarité et contribuera à la perméabilité
étonnamment bonne de la cellule épithéliale de la rifamycine et à la biodisponibilité orale en considérant
leur MW élevé et leur larité. Les Rifamycines ont été liées à l'efflux de Pgp avec des Caco-2 ER de 3,3-6
(Gertz et al., 2010), mais comme le dosage est élevé (300-750 mg / jour), l'efflux peut être saturé et donc
avoir un faible impact sur la biodisponibilité . L'inhibition des transporteurs hépatiques OATP1B1 et
OATP1B3 (Williamson et al., 2013) ainsi que l'induction de niveaux d'expression plus élevés de Pgp, de
MRP1, de MRP2 et de CYP3A4 se produisent également. Ces interactions peuvent être la source des
nombreuses interactions médicamenteuses (Baciewicz et al., 2013), une biodisponibilité variable et une
diminution de la biodisponibilité pendant les doses chroniques qui ont été rapportées pour les rifamycines
(Blaschke et Skinner, 1996, Ellard et Fourie , 1999, Loos et al., 1985). Des concentrations plus élevées de
rifamycines se produisent également dans les poumons (Hosoe et al., 1996; Selva et Lancini, 2010) et des
macrophages (Mor et al., 1995), ce qui favorise leur potentiel thérapeutique pour la tuberculose, une
indication commune pour Ces agents antibactériens.

Inhibiteurs de la protéase du VHC NS3 / 4A

La protéase NS3 / 4A du virus de l'hépatite C (VHC) est une sérine protéase de type chymotrypsine qui est
essentielle pour le clivage de la polyprotéine virale lors du processus de replication du VHC. Il a également
été montré pour médier l'évasion virale du système immunitaire de l'hôte par clivage de protéines clés dans
le système immunitaire inné. La protéase NS3 / 4A présente une fente de liaison au substrat peu profonde et
étendue qui explique très probablement pourquoi les dix inhibiteurs des études cliniques, ainsi que le
simeprevir récemment lancé, ont une MW> 700 Da (figure 4). Les inhibiteurs NS3 / 4A ont été conçus à
partir d'un plomb hexapeptidique faible (Lamarre et al., 2003), et une optimisation étendue de la structure et
de la propriété a conduit à des peptidomimétiques linéaires et macrocycliques. La macrocyclisation a été
réalisée entre P1-P3 (voir simeprevir) ou P2-P4 (voir vaniprevir). Il est intéressant de noter qu'une étude
comparative de certains inhibiteurs linéaires et macrocycliques a révélé que les macro-cycles étaient
généralement plus puissants que les composés linéaires (Ali et al., 2013). En outre, les inhibiteurs
macrocycliques P1-P3 se sont révélés être moins sensibles à la résistance aux médicaments par rapport aux
inhibiteurs macrocycliques linéaires et P2-P4.

Une biodisponibilité orale modérée (41%) chez l'homme a été rapportée pour le narlaprévir (Gao et al.,
2011). De même, la plupart des autres inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A en phase II et III, ainsi que le
simeprevir récemment lancé (Rosenquist et al., 2014), affichent une biodisponibilité faible ou modérée chez
des espèces précliniques (Arasappan et al. 2010; Duan et al., 2012, Jiang et al., 2014, Liverton et al., 2010,
Scola et al., 2014, Sheng et al., 2012). Les perméabilités des cellules Caco-2 (PappAB) sont également
faibles à modérées (Duan et al., 2012, Jiang et al., 2014, McPhee et al, 2012, Rosenquist et al., 2014). Des
efflux significatifs ont été rapportés pour l'asunaprévir (McPhee et al., 2012), le danoprévir (Jiang et al.,
2014) et le vedro-previr (Sheng et al., 2012), les trois inhibiteurs ayant des valeurs PappAB faibles Liée au
Pgp pour l'asunaprévir. Comme les doses d'inhibiteurs de protéase du VHC sont modérées à élevées pour
maintenir des charges virales faibles, on peut spéculer que les transporteurs d'efflux dans la lumière
intestinale seront saturés et que l'absorption ne sera pas affectée par l'efflux dans une large mesure
(Bergstroßm Al., 2009). Une accumulation significative dans le foie, avec des rapports foie / plasma
typiquement allant de 30 fois à plusieurs centaines de fois ont été rapportées pour presque tous les
inhibiteurs dans des espèces précliniques, ce qui est important, parce que le foie est l'organe affecté par le
VHC (Et al., 2014, et al., 2014, et al., 2014, et al., 2014; ). Pour plusieurs des inhibiteurs, à savoir le
simeprevir, le faldaprévir (Ramsden et al., 2014), le danoprévir (Jiang et al., 2014) et le MK 5172 (Summa
et al., 2012), l'accumulation a été liée à l'absorption par les OATP Tels que 1B1 (Kalliokoski et Niemi,
2009). L'absorption médiée par l'OATP est susceptible d'affecter de nombreux inhibiteurs NS3 / 4A, en
particulier en raison de l'acide carboxylique (faldaprevir) ou du cyclopropanesulfonamide bioisostérique
dans tout sauf le narlaprévir. Une autre conséquence de cette prise en charge active est que les
biodisponibilités orales sont très probablement faibles à modérées en raison d'une clairance significative du
premier passage dans le foie.

Inhibiteurs du VHC NS5A

NS5A est essentiel pour le cycle de réplication du VHC, mais sa fonction précise est inconnue (Manns et
von Hahn, 2013). En conséquence, le mode d'action des inhibiteurs NS5A n'est pas non plus clair.
Cependant, comme démontré pour la première fois par le daclatasvir, les inhibiteurs de la NS5A fournissent
un déclin rapide de la charge virale et le développement de la résistance à ces derniers a été mis en
correspondance avec NS5A (Gao et al., 2010). On a découvert des pistes pour le développement
d'inhibiteurs de NS5A en utilisant des écrans phénotypiques à haut débit, et l'optimisation a révélé que la
symétrie est importante pour une activité antivirale puissante. Les cinq inhibiteurs de NS5A dans le groupe
bRo5 oral ont des PM élevés et du PSA avec leurs structures caractérisées par un noyau aromatique linéaire
rigide qui a des dérivés du dipeptide Val-Pro fixés aux deux extrémités (figure 5).
Le daclatasvir s'est avéré avoir une bonne biodisponibilité orale chez l'homme (66% -79%) (Jiang et al.,
2012), tandis que les quatre autres inhibiteurs NS5A présentaient tous une biodisponibilité allant de faible à
modérée chez les espèces précliniques (Coburn et al., 2013 , DeGoey et al., 2014, Kazmierski et al., 2014,
Link et al., 2014). En accord avec la biodisponibilité observée, le daclatasvir a une perméabilité Caco-2
intermédiaire (PappAB) et un ER modéré de 5,8 (Bilello et al., 2011). Une étude récente indique qu'un
IMHB est formé entre l'imidazole NH et le groupe carbamate carbonyle dans chacune des parties
dipeptidiques de daclatasvir dans des environnements non polaires (Wakenhut et al., 2014). Des IMHB
identiques ou similaires pourraient également être formés pour les quatre autres inhibiteurs NS5A et
pourraient contribuer à augmenter leur perméabilité membranaire et leur biodisponibilité orale.

Inhibiteurs de la protéase du VIH-1 et Pharmaciens

Les inhibiteurs de la protéase VIH-1 (VIH-1) représentent un composant important des thérapies
antirétrovirales réussies pour les infections à VIH. Ces inhibiteurs sont normalement coadministrés avec des
agents pharmaceutiques (composé (s) supplémentaire (s) pour améliorer les propriétés pharmaceutiques du
médicament parent) pour maximiser leur efficacité thérapeutique. En raison des exigences structurelles
imposées par le site actif de la protéase du VIH-1, tous les inhibiteurs de la protéase du VIH-1 ont un PM>
500 Da. Les deux inhibiteurs de la protéase du VIH, l'atazanavir et le TMC-310911, et deux agents
pharmacocinétiques ritonavir et cobicistat se distinguent par une masse moléculaire> 700 Da (figure 5).

Bien qu'aucune information pharmacocinétique n'ait été décrite pour le TMC-310911, l'atazanavir présente
une bonne biodisponibilité orale dans la plage de 60 à 68% (Hsu et al., 1998, Le Tiec et al. , Patel et al.,
2004). En raison de sa solubilité limitée et dépendante du pH, l'absorption d'atazanavir peut être augmentée
par la co-administration avec de l'aliment, mais l'absorption est significativement réduite par les inhibiteurs
de la pompe à protons (Kiser et al., 2006) et Tomilo et al. ). La perméabilité cellulaire de l'atazanavir est
fortement affectée par les transporteurs et les enzymes métabolisantes, et on a signalé qu'elle interagit in
vitro avec le Pgp, les MRP, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), les OATPs, le CYP3A et la
glucuronosyltransférase UDP 1A1 (Bousquet et al. , 2008, Kis et al., 2013, Perloff et al., 2005, Zhang et al.,
2005a). En raison de son large profil de transporteur et de la saturation de l'activité du transporteur, la
perméabilité de l'atazanavir dépend fortement de la concentration (Kis et al., 2013). L'atazanavir a été
identifié comme un composé qui peut former des IMHB dans des solvants non polaires; Cette propriété peut
également contribuer à la perméabilité des cellules épithéliales et donc à l'absorption orale (Alex et al.,
2011).

Le ritonavir et le cobicistat sont des inhibiteurs du CYP3A à base de mécanismes qui peuvent être
administrés pour améliorer le profil pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces enzymes.
Alors que le ritonavir présente également une inhibition intrinsèque de la protéase du VIH-1, le cobicistat est
dépourvu d'activité anti-VIH (Xu et al., 2010). Le profil d'absorption des deux médicaments est modulé par
plusieurs transporteurs, dont Pgp, BCRP et OATP (Alsenz et al., 1998). En conséquence, la saturation des
transporteurs entraînant une absorption disproportionnelle a été observée (Parker et Houston, 2008). Sur la
base des profils biologiques observés chez les transporteurs et les enzymes de métabolisation, les inhibiteurs
de la protéase du VIH et les pharmacien-hancers associés présentent une forte tendance à des interactions
médicamenteuses supplémentaires, nécessitant une surveillance étroite de la coadministration (Chauvin et
al., 2013; Deeks, 2014; Et al., 2013, von Hentig, 2008).

Ascomycines et Rapamycines

Les trois rapamycines (sirolimus, everolimus et ridaforolimus) et l'ascomycine tacrolimus sont des
macrolides qui ont un MW élevé, un HBA et un PSA (figure 6). Ils sont immunosuppresseurs utilisés
principalement pour réduire les rejets après transplantations d'organes. Le tacrolimus (FK-506) se lie à la
protéine de liaison à l'immunophiline FK506 12 (FKBP12), créant un nouveau complexe qui se lie au
calcium, à la calmoduline et à la calcineurine, inactivant ainsi l'activité phosphatase de la calcineurine et
l'activation des lymphocytes T (Patel et coll. Pirsch et al., 1997, Tada et al., 2005). Les rapamycines,
cependant, inhibent la cible mammifère de la rapamycine (mTor) par la formation d'un complexe avec
FKBP12, arrêtant la croissance des lymphocytes T (Kirken et Wang, 2003; Sehgal, 2003). Les rapamycines
ont également une application dans le traitement du cancer par inhibition de la voie de signalisation PI3K /
akt / mTor, qui régule la prolifération cellulaire, la sur-vivalité et l'angiogenèse (Dancey, 2010; Gabardi et
Baroletti, 2010). L'everolimus et le ridaforolimus sont des dérivés du sirolimus en position 40, développés
pour améliorer la PK, en particulier la solubilité et la biodisponibilité orale (Kirchner et al., 2004).

Le tacrolimus a une biodisponibilité variable et faible en partie en raison de sa faible solubilité; Par
conséquent, plusieurs approches de formulation telles que des solutions huileuses, des dispersions solides,
une complexation avec des cyclodextrines et des liposomes ont été étudiées (Patel et al., 2012), ainsi que des
promédicaments tels que le temsirolimus. Le tacrolimus est également connu pour interagir avec Pgp, BCRP
et MRP-1 (Pawarode et al., 2007). Les rapamycines ont une faible biodisponibilité (14% à 20%) et les
études Caco-2 de sirolimus et d'everolimus indiquent une PappAB modérée avec saturation de l'efflux à des
concentrations plus élevées (Lamoureux et al., 2012). Le sirolimus et l'everolimus sont des substrats de Pgp
et d'inhibiteurs d'OATP1A2, OATP1B1 et OATP1B3 qui sont exprimés dans l'intestin et le foie (Picard et
al., 2011). Les rapamycines sont administrées à de faibles doses; Par conséquent, l'efflux est peu susceptible
d'être saturé et jouera un rôle dans leur absorption de l'intestin. Ils sont également enrichis dans le foie via
Pgp, et il existe des spéculations de participation supplémentaire des transporteurs (Lamoureux et al., 2012).

Composés sélectionnés qui n'ont pas d'analogues dans l'ensemble de données oral bRo5

En plus des classes de composés discutées ci-dessus, il ya 26 composés qui n'ont pas d'analogues proches
dans l'ensemble de données bRo5 oral. L'analyse de ces études porte sur les huit médicaments approuvés et
le seul composé de la phase III, avec des points d'illustration plutôt qu'une discussion détaillée de tous
(figure 8). Comme on dispose d'une moindre information pour les composés des phases I et II (phase I: 6,
phase II: 11), ceux-ci ne seront pas couverts ici. Les neuf composés en phase tardive ont des indications
variables et, dans certains cas, leur mécanisme d'action exact est mal compris (par exemple, Auranofin
[Walz et al., 1983, Eisler, 2003]). Leurs propriétés physico-chimiques diffèrent également sans propriété
commune conduisant à leur inclusion dans l'espace bRo5 (Figure 8). La biodisponibilité et la perméabilité
du Caco-2 sont faibles à modérées, c'est-à-dire semblables aux autres grandes classes de médicaments bRo5
(chlorure d'ambenonium [Havard et Fonseca, 1990], amiodarone [Shukla et al., 1994], auranofin [Blocka,
1983; Et al., 1983], le dipyridamole [Bjornsson et Mahony, 1983, Terhaag et al, 1986, Elsby et al., 2008,
Zhang et al., 2005b], 1'étoposide [Hande, 1998, Guo et al., 2002] , L'ivermectine [Fox, 2006, Griffin et al.,
2005], le montelukast [Mougey et al., 2009], le thiocolchicoside [Sandouk et al., 1994, Trellu et al., 2004],
anacetrapib [Kumar et al. , Tan et al., 2010]). Trois présentent également une biodisponibilité très variable
(amidoarone, dipyrida-mole et étoposide). Certains composés ont été liés à des transporteurs d'efflux tels
que Pgp, BCRP, MRP1 et OATP (amiodarone [stega et al., 2013, Cermanova et al., 2010], étoposide
[Stephens et al., 2002] et montelukast [Roy Et al., 2009]). Parmi tous les composés bRo5 étudiés, seul le
mon-telukast a des données suggérant qu'elle est activement prise en compte dans l'essai en cours (Mougey
et al., 2009; Mougey et al., 2011); Cependant, des données contradictoires existent également (Chu et al.,
2012, Kim et al., 2013). Un certain nombre d'entre eux présentent également une faible solubilité et peuvent
bénéficier de formulations alternatives ou d'un dosage alimentaire (amiodarone [Meng et al., 2001],
dipyridamol [Kostewicz et al., 2002], ivermectine [Edwards et al., 1988], montelukast [Okumu et al., 2008],
anace-trapib [DiNunzio et al., 2012, Geers et al., 2011, Kumar et al., 2010]). Par comparaison à la structure
cristalline de l'avermectine B1a (Springer et al., 1981), on a suggéré une liaison d'hydrogène
intramoléculaire entre O1 et O7 de l'ivermectine, mais la RMN ne la supporte pas (Neszme'lyi et al., 1989).
Pour le côté thiocolchico, le glycoside lui-même n'est pas détectable dans le sang; On trouve plutôt
l'aglycone (qui est compatible Ro5) et peut donc être l'espèce absorbante (Sandouk et al., 1994, Trellu et al.,
2004).

Le paysage de l'espace bRo5

On a fait valoir que la mise en œuvre stricte du Ro5 pouvait avoir entraîné des pertes d'opportunités dans la
découverte de médicaments (Abad-Zapatero, 2007, Walters, 2012, Zhang et Wilkinson, 2007). Nous avons
donc effectué un examen exhaustif de tous les médicaments connus et de tous les candidats cliniques ayant
un PM> 500 Da, comme prolongement de notre précédent examen des macrocycles (Giordanetto et
Kihlberg, 2014). Comme nous l'expliquons plus en détail dans cette section, notre analyse de la relation
entre la biodisponibilité orale et les propriétés physico-chimiques et la perméabilité cellulaire in vitro des
composés dans l'ensemble de données a conduit à plusieurs constatations clés. Tout d'abord, il a été établi
que l'espace chimique où les composés biodisponibles par voie orale peuvent être conçus s'étend loin bRo5.
En outre, on a constaté que les frappes et les dérivés de composés présents dans cet espace bRo5 provenaient
principalement de produits naturels et de peptides, et que plusieurs approches intéressantes étaient explorées
de façon préclinique. Des possibilités d'améliorer les propriétés des composés et de faciliter ainsi
l'administration orale dans la conception des composés bRo5 ont été identifiées, par exemple, des liaisons
hydrogène intramoléculaires et des formulations sur mesure. Enfin, les risques dans cet espace chimique,
tels que l'efflux à la barrière hémato-encéphalique des composés destinés aux applications CNS, sont
résumés.

Étendue de l'espace chimique où des drogues orales peuvent être trouvées

Notre analyse révèle que la proportion de médicaments approuvés qui ont un PM> 500 Da a augmenté de
façon constante au cours des deux dernières décennies. Cette augmentation est principalement due à
l'approbation d'un nombre croissant de composés de novo conçus, alors que les produits naturels ont
précédemment dominé les approbations dans cet espace chimique. Même si ADMET peut être un obstacle
lorsque la taille moléculaire et la complexité augmentent, l'analyse de l'ensemble de données actuel suggère
que les limites pour la biodisponibilité orale s'étendent approximativement à MW% 1000 Da, 2% cLogP%
10, HBD% 6, HBA% 15 , PSA% 250 A˚2 et NRotB% 20 (figure 9A). Cela représente une expansion
significative de l'espace chimique traditionnel «susceptible d'être orale» à un espace sensiblement plus grand
que l'espace oral. Il convient de souligner que, alors que la plupart des propriétés physico-chimiques
calculées peuvent être augmentées significativement par rapport au Ro5, ce n'est pas le cas pour le nombre
de HBD. Par conséquent, les HBA plutôt que les HBD sont largement responsables de l'augmentation du
PSA des composés disponibles à haute vitesse par voie orale. Fait intéressant, il existe encore quelques
composés oraux qui ont des propriétés en dehors de l'espace «possible d'être orale», comme la cyclosporine
A et les dérivés. Sans doute, d'autres composés avec des propriétés lointaines de l'espace Ro5 seront donc
découverts dans l'avenir et contribueront à notre compréhension de l'étendue de l'espace buccal oral.

L'origine des drogues et des candidats cliniques bRo5

Il est important de définir les sources de visites et de pistes pour les médicaments et les candidats cliniques
proches des limites de la biodisponibilité orale (figure 9B). Traditionnellement, les produits naturels ont été
une source riche de médicaments dans l'espace oral bRo5, avec beaucoup d'être découvert il ya plus de 2
décennies. Comme le produit naturel parent avait souvent des propriétés ADME non optimales, une
modification était nécessaire pour obtenir une biodisponibilité orale satisfaisante (voir érythronolides,
rifamycines, rapamycines et taxanes). Plus récemment, les peptides sont apparus comme des points de
départ pour la découverte des composés de bRo5 par voie orale même si peu ont des propriétés appropriées
pour la délivrance orale, la cyclosporine A étant une exception notable. Cependant, l'optimisation basée sur
une combinaison de conception basée sur la structure et l'utilisation de tactiques peptidomimétiques pour
améliorer la PK a conduit à l'administration orale réussie de composés bRo5 à la frontière des classes
peptidomimétiques et de novo. Les inhibiteurs de la protéase du VHC NS3 / 4A et du VIH sont des
exemples marquants de composés oraux dans l'espace bRo5 développé à partir de peptides. Pour plus de
composés peptidiques, la formation de IMHB et de N-méthylation de liaisons amides s'est avérée être
importante pour la biodisponibilité orale (Rezai et al., 2006a, White et al., 2011). Un criblage à haut débit a
également été appliqué pour identifier les conducteurs dans l'espace bRo5, avec des inhibiteurs NS5A du
VHC provenant d'écrans phénotypiques. Les antifongiques azoïques illustrent comment un développement
continu à partir de la découverte en 1944 que le benzimid-azole avait une activité antifongique peut conduire
à l'espace bRo5.

Les récentes avancées dans le développement des antiviraux révèlent que nous sommes capables de
concevoir des composés oraux dans l'espace bRo5 à partir de points de démarrage autres que les produits
naturels. Par conséquent, la faible proportion de composés de nouveau conçus bRo5 est probablement un
résultat de perçu «mauvais ADMET bRo5», ce qui a conduit à moins d'efforts dans cet espace chimique.
Notre compréhension de l'ADMET s'est considérablement développée au cours des 15 dernières années; Par
conséquent, l'absence de composés de nouveau conçus bRo5 indique une zone importante de croissance
future potentielle. Le succès dépendra en partie de notre capacité à découvrir les coups et les pistes qui sont
substantiellement différents de ceux provenant des collections traditionnelles de dépistage des petites
molécules. Pour faciliter cela, plusieurs approches intéressantes sont déjà explorées, y compris l'utilisation
de petites oligopeptiques attachées (Terrett, 2010), des peptides cycliques plus larges (Josephson et al.,
2014, Obrecht et al., 2012), la synthèse orientée vers la diversité O'Con-nor et al., 2012, Schreiber, 2000) et
un intérêt résurgé dans les approches dérivées de produits naturels (Li et Vederas, 2009). Alternativement,
les collections traditionnelles de dépistage de petites molécules peuvent être utilisées, à condition qu'un
changement significatif dans la mentalité et les objectifs de l'optimisation soit autorisé.

Hydrogénation Intramoleculaire

La formation d'IMHB est une caractéristique structurelle qui a été reportée pour contribuer à l'amélioration
de la perméabilité cellulaire et de la biodisponibilité orale pour plusieurs classes chimiques dans l'espace
bRo5 (Figure 9B). L'incorporation de l'IMHB au cours de la conception représente donc une occasion
importante d'améliorer les propriétés des composés bRo5. Dans le jeu de données actuel, des produits
naturels tels que les cyclosporines, les rifamycines et l'ivermectine, ainsi que des inhibiteurs de la protéase
du peptidomimétique de novo et des inhibiteurs de la NS5A du VHC ont été signalés comme formant un
IMHB. Les cyclosporines et les rifamycines se distinguent par leur forte polarité calculée (5-6 HBD, 12-15
HBA et PSA> 200 A˚2) tout en conservant une biodisponibilité orale de 30-70%. Pour la cyclo-sporine A,
des études approfondies démontrent la formation de plusieurs IMHB dans des solvants non polaires, ce qui
protège efficacement les groupes polaires et améliore la perméabilité des cellules (Alex et al., El Tayar et al.,
1993). De plus, et de manière importante, la solubilité est maintenue lorsque l'IMHB se dissocie dans des
environnements aqueux exposant des groupes polaires. Les rifamycines ont été moins étudiées; Cependant,
des études indiquent la formation de deux à quatre IMHB (Agrawal et al., 2004, Bacchi et al., 1998, Brufani
et al, 1964, 1967, Casey et Whitlock, 1975). Les inhibiteurs de la protéase du VIH et de la NS5A du VHC
sont moins polaires (3-5 HBD, 6-9 HBA, PSA 145-205 A˚2), mais la formation d'IMHB peut également
améliorer la perméabilité cellulaire et l'absorption de ces médicaments. Il convient également de noter que
tous les 17 composés bRo5 qui peuvent former IMHB ont un PM élevé (705-1 322 Da), mais 11
maintiennent le cLogP <5, indiquant éventuellement que les composés plus grands requièrent des groupes
polaires plus importants pour maintenir le cLogP et forment ensuite IMHB pour réduire le Nombre d'atomes
polaires exposés lors du passage à travers une membrane cellulaire.
Un certain nombre d'études décrivent la conception ou les études de l'IMHB dans des composés pour
améliorer la perméabilité, y compris les peptides linéaires et cycliques (Beck et al., 2012, Bockus et al.,
2013, Raf et al., 2012; Rezai et al., 2006a, Rezai et al., 2006b, White et al., 2011), ainsi que des pistes de
découverte de médicaments (Ashwood et al., 2001; Ettorre et al., 2011; McDonagh et Lightner, 2007; Et al.,
2014, Sasaki et al., 2003, Wu et al., 2001). Cela démontre également la possibilité d'utiliser IMHB pour
régler et améliorer les propriétés du composé pendant la conception. Il souligne également la nécessité de
méthodes qui permettent de prédire et d'identifier l'IMHB (Goetz et al., 2014, Jansma et al., 2007, Sha-laeva
et al., 2013), en particulier pour les composés nécessitant une pénétration du SNC ou ayant un nombre élevé
de HBD . Une revue systématique des données structurales cristallines a révélé un certain nombre de
géométries IMHB préférées (Kuhn et al., 2010), qui étaient dominées par des anneaux plats à 5 et 6
chaînons, qui peuvent être utilisés dans la conception de comprimés. En plus de la géométrie, l'utilisation de
différents accepteurs et donneurs devrait également être envisagée pour ajuster la résistance de l'IMHB afin
de fournir des composés possédant des propriétés appropriées (Desai et al., 2012). Dans de tels efforts, les
chimistes médicinaux peuvent également s'appuyer sur la compréhension acquise par les liaisons hydrogène
intermoleculaires (Bissantz et al., 2010, Laurence et al., 2009).

Macrocyclisation

La macrocyclisation est une autre caractéristique structurelle qui a été mise en évidence pour transmettre des
propriétés pharmacologiques, y compris la biodisponibilité orale, dans l'espace bRo5 (Brandt et al., 2010,
Grignonet et Kihlberg, 2014, Mallinson et Collins, Marsault et Peterson, 2011). Cette constatation est encore
étayée par l'observation que les macrocycles sont enrichis en espace bRo5 oral (Figure 9B), avec 38% (n =
32 sur 85) trouvé bRo5 comparé à 15% (n = 34 sur 226) dans l'ensemble Ensemble de données orales. De
plus, on pense généralement que la liaison hydrogène intramoléculaire dans les macro-cycles tels que les
cyclosporines améliore l'absorption à partir de l'intestin. Des coefficients de diffusion améliorés à travers les
membranes ont été démontrés pour les composés modèles macrocycliques par rapport aux paires acycliques
appariées (Bogdan et al., 2011; Rezai et al., 2006b). En général, on pense que cela est dû à des changements
de conformation et de forme; Cependant, cela reste à prouver expérimentalement. Des avantages
supplémentaires de la macrocyclisation ont été postulés dans la découverte de médicaments, y compris une
affinité améliorée pour la cible due à une réduction de l'entropie de liaison (Driggers et coll., 2008).
Cependant, des études indiquent que cette relation est complexe et ne se produit pas nécessairement par
défaut, mais nécessite une conception et un dépistage soigneux des types de lieurs macrocycliques (Delorbe
et al., 2010). Une sélectivité améliorée et un métabolisme réduit ont également été rapportés pour un certain
nombre d'exemples spécifiques (Driggers et al., 2008, Mallinson et Collins, 2012).
Risques avec les composés bRo5

Travailler dans l'espace bRo5 entraînera très probablement des risques accrus, dont certains ont été
mentionnés ci-dessus. Nous nous efforçons donc ici de résumer et de discuter des risques souvent cités dans
la littérature comme étant corrélés aux propriétés bRo5. Tout d'abord, la faible solubilité est corrélée à
l'augmentation de MW et de cLogP, en particulier pour les composés non chargés (Lipinski, 2000;
Meanwell, 2011). Bien qu'un certain nombre de composés de l'ensemble de données bRo5 oral actuel
présentent une solubilité médiocre, la liaison hydrogène intramoléculaire et la formulation peuvent
compenser ce problème. De plus, on a constaté que les produits naturels ainsi que les médicaments et les
candidats cliniques ont une solubilité améliorée si la proportion de carbones saturés (Fsp3) et le nombre de
centres chiraux est augmentée, c'est-à-dire qu'ils sont rendus moins plats (Lovering et al, 2009). La solubilité
peut donc être l'une des raisons pour lesquelles les composés de novo conçus, qui sont habituellement plus
plats que les produits naturels et les peptidomimétiques, se trouvent principalement dans l'espace oral
prolongé de Ro5 et moins dans l'ensemble de données bRo5 oral (figure 2E). Cependant, avec une
complexité croissante, la traçabilité synthétique doit également être considérée, et l'exploration systématique
de structures complexes représente un défi pour la chimie médicinale dans un contexte de découverte de
médicaments. Une faible perméabilité à travers les cellules épithéliales intestinales a été corrélée à
l'augmentation de la masse moléculaire et de la polarité et à la diminution de la lipophilie et atteint un
optimum pour le cLogP entre 0 et 5 (Guimaraes et al., 2012; , 2011; Waring, 2009; Yang et al., 2012). La
majorité des composés bRo5 dans cette analyse ont présenté une perméabilité faible à modérée dans le
dosage de cellules Caco-2, mais pour les 28 médicaments où la biodisponibilité humaine et la perméabilité
des cellules Caco-2 étaient disponibles, aucune corrélation n'a été trouvée entre perméabilité et
biodisponibilité orale. Ce résultat est probablement dû à la saturation des transporteurs d'efflux, car la
perméabilité des cellules Caco-2 dépendante de la concentration a été décrite pour un certain nombre de ces
médicaments bRo5. L'absence de corrélation entre la perméabilité et la biodisponibilité orale, en
combinaison avec la variabilité notée dans le dosage de cellules Caco-2 entre laboratoires (Artursson et al.,
2012), indique que la prédiction de la biodisponibilité orale basée sur les données de perméabilité des
cellules épithéliales pour bRo5 Composés est actuellement mal comprise. En outre, la multitude
d'interactions du transporteur membranaire rapportées pour les composés bRo5 pourrait constituer un risque
potentiel d'interaction entre médicament et médicament au cours du développement de composés pour les
thérapies multirésistantes. Les problèmes liés au métabolisme ont également été couramment associés aux
composés bRo5. Un certain nombre de rapports entre les enzymes appartenant à la famille du CYP et les
propriétés des composés silico ont été publiés dans la littérature; La principale préoccupation pour l'espace
bRo5 est l'inhibition du CYP3A4 qui est corrélée à l'augmentation de MW et de cLogP ainsi qu'à la
diminution de Fsp3 (Gleeson, 2008), Lovering, 2013, Meanwell, 2011). Cela peut conduire à des problèmes
avec l'autorisation ainsi que les interactions médicamenteuses. La toxicité est également citée comme une
raison de ne pas travailler dans l'espace bRo5, principalement en raison de l'augmentation de la corrélation
étant corrélée à la toxicité et à la promiscuité (Hopkins et al., 2006, Leeson et Springthorpe, 2007, Price et
al. 2009). Des études montrent toutefois que, lorsque MW augmente, la promiscuité diminue (Hopkins et al.,
2006), ce qui correspond à l'idée que les composés à plus haut poids moléculaire sont plus complexes et
donc moins susceptibles de se lier à de multiples cibles. L'inhibition du canal ionique hERG est également
corrélée avec l'accroissement de cLogP et avec une plus grande valeur pour la fraction du cadre moléculaire
(nombre d'atomes dans le cadre moléculaire divisé par le nombre total d'atomes dans la molécule) (Yang et
al. , 2012). Par conséquent, les petites molécules lipophiles sont plus susceptibles d'avoir des effets non
ciblés entraînant une toxicité que les plus complexes. En résumé, l'augmentation de la lipophilie semble être
associée à des risques plus élevés que le MW élevé dans l'espace chimique bRo5. Cependant, comme la
complexité moléculaire augmente habituellement pour les grands composés, une plus grande lipophilie peut
être plus acceptable dans l'espace bRo5 que dans l'espace Ro5; La constatation que l'espace oral druggable
bRo5 peut s'étendre jusqu'à un cLogP de 10 apporte un certain soutien à cette spéculation (voir figure 2A).