Comme on peut le voir dans le tableau 5, de nouveaux composés ont montré des valeurs de

prédiction encourageantes. Les propriétés ADMET in silico de ces molécules ont été encore prédites
en utilisant l'outil en ligne pkCSM (http: // bleoberis.bioc.cam.ac.uk/pkcsm/prediction). Une valeur
d'absorbance inférieure à 30% indique une faible absorbance (http://biosig.unimelb.edu.au / pkcsm /
theory) (Hou et al., 2007). Le volume de distribution (VDss) est considéré comme élevé si la valeur est
supérieure à 0,45. Le résultat positif au test AMES suggère que le composé pourrait être mutagène.
Les résultats de prédiction énumérés dans le tableau 5 montrent que les nouvelles molécules
possèdent des propriétés ADMET prometteuses.

Discovery studio 2.5 a été utilisé pour prédire les descripteurs ADMET des composés conçus et du
médicament de référence (cipro fl oxacin). Ces descripteurs incluent l'absorption intestinale
humaine, la solubilité de chaque composé dans l'eau à 25 C, la pénétration dans le cerveau (barrière
hémato-encéphalique), l'inhibition de l'enzyme Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), la toxicité hépatique
potentielle et la liaison aux protéines plasmatiques ( Tableau 8).
Il a été observé que la capacité de nos composés à pénétrer BBB est très faible. Ainsi, tous les
composés synthétisés étaient censés être sûrs pour le système nerveux central. De plus, il a été
trouvé que la plupart des composés synthétisés ont une bonne absorption intestinale humaine.
Il est bien connu que de nombreux candidats médicaments ont échoué lors des essais cliniques en
raison de problèmes liés à leurs propriétés d'absorption [38,55]. En examinant nos composés, on a
trouvé que leur niveau logarithmique de solubilité dans l'eau était égal à 3 ou 2 dans la plupart des
membres, indiquant une solubilité dans l'eau bonne à modérée.
Le modèle du cytochrome P450 2D6 prédit le comportement inhibiteur et non inhibiteur de la
structure chimique 2D. Il a été trouvé que tous les composés en titre ne sont pas des inhibiteurs du
CYP2D6. De sorte que, leur effet de dysfonctionnement hépatique ne sont pas attendus lors de
l'administration. De plus, plus l'hépatotoxicité est proche de 1, plus la probabilité d'être toxique est
grande, tandis que plus l'hépatotoxicité est proche de zéro, plus la probabilité d'être non toxique est
grande. la plupart des composés synthétisés ont des valeurs de probabilité d'hépatotoxicité
supérieures à 0,5. Donc, ces membres sont susceptibles d'être hépatotoxiques. Alors que les
composés 7o, 8a, 8b, 12a, 15a, 15b et 15c sont hépatotoxiques
valeurs de probabilité d'icity inférieures à 0,5. Cela indique que ces
les rivaux sont susceptibles d'être non hépatotoxiques.
Le modèle de liaison aux protéines plasmatiques prédit la capacité de liaison d'un composé aux
protéines plasmatiques. Il a été constaté que de nombreux composés synthétisés ont un niveau de
PPB égal à zéro ou un. Ceci indique que ces dérivés ont une liaison aux protéines plasmatiques
inférieure à 95%, révélant une forte probabilité que ces composés atteignent les cibles souhaitées.

Nous avons considéré plusieurs propriétés physiochimiques liées à la pharmacocinétique, lors du

dépistage des dérivés actifs. Les résultats ont révélé que tous les dérivés suivaient la règle de cinq de
Lipinski (tableau 3). L'hydrophilie de chaque composé mesurée à travers son log P valeur. Une faible
hydrophilie et donc une valeur élevée de log P peuvent conduire à une mauvaise absorption ou
perméation. Pour que les composés aient une probabilité raisonnable d'être bien absorbé, ils ont
trouvé que leur log P ne doit pas être> 5. Tous les composés ont montré des valeurs log P calculées
inférieures à 5, de sorte qu'ils seront solubles dans une solution aqueuse et donc capables d'accéder
aux surfaces de la membrane. Lipophilicité (rapport entre la solubilité d'une molécule dans l'octanol
et sa solubilité dans l'eau) mesurée à l'aide d'une valeur log P log liée à la pénétration de la barrière
hémato-encéphalique et utilisée pour prédire la perméabilité. Le processus d'excrétion, qui élimine
le composé
du corps humain, dépend de son poids moléculaire et du log P (Yadav et al., 2011). Les molécules
avec des lipophilicités intermédiaires ont une meilleure chance d'arriver au site récepteur (Yadav et
al.,
2011; Hodgson, 2001; Sean et al., 2006; Norinder et Bergström,
2006). De même, tous les composés ont montré un poids moléculaire calculé inférieur à 500 Da, ce
qui les rend susceptibles d'avoir une solubilité élevée et de traverser facilement les membranes
cellulaires. Tous les dérivés ont des polarités qui permettent une meilleure perméabilité et une
meilleure absorption, comme le révèlent le nombre de donneurs de liaisons H et d'accepteurs de
liaisons H.
De même, les paramètres ADME calculés pour les dérivés actifs et les valeurs de ces paramètres ont
montré une correspondance étroite avec ceux des médicaments standard et se situaient dans la
gamme standard des valeurs présentées par 95% de tous les médicaments connus. Typiquement,
une faible solubilité est associée à une mauvaise absorption, de sorte que l'objectif général est
d'éviter les composés peu solubles. La solubilité aqueuse (logS) d'un composé affecte
significativement ses caractéristiques d'absorption et de distribution. Les valeurs logS calculées des
composés étudiés se situaient dans l'intervalle acceptable. Calculs relatifs à la solubilité, à la liaison
des protéines sériques, à la barrière hémato-encéphalique (log BB et perméabilité cellulaire MDCK
apparente), à la barrière intestinale (perméabilité cellulaire Caco-2), au système nerveux central, aux
réactions métaboliques, log IC50 pour le blocage du canal hERG K +, la perméabilité cutanée (Kp) et
l'absorption orale humaine dans le tractus gastro-intestinal ont montré que les valeurs des dérivés
actifs se situent dans les plages standard généralement observées pour les médicaments (Tableau 4).

Chaque fois qu'un composé principal ayant une forte activité inhibitrice est identi fi é, il n'y a aucune
garantie que ce composé ayant les meilleures interactions avec une cible soit nécessairement un bon
médicament. Ainsi, il est essentiel de prédire les paramètres ADMET des sondes et d'optimiser ces
paramètres dès le début pour réduire les problèmes potentiels plus tard au cours des études
cliniques. En conséquence, les paramètres ADMET des nouveaux composés et l'inhibiteur le plus
puissant de l'ensemble de données étudié (inhibiteur 21) ont été calculés en utilisant les outils en
ligne pkCSM (Pires et al., 2015) et SwissADME (Daina et al., 2017). La solubilité dans l'eau est donnée
en log (mol / l) (Insoluble <10 <peu soluble <6 <Modérément <4 <soluble <2 <très soluble <0
<hautement soluble), La valeur d'absorbance intestinale inférieure à 30% indique une faible
absorbance. Une faible valeur de la clairance totale (logCLtot) signifie une demi-vie médicamenteuse
élevée. Pour un composé donné, un logBB <1 considéré comme mal distribué au cerveau. Un résultat
positif au test AMES suggère que le composé pourrait être mutagène. La prédiction des paramètres
ADMET est listée dans le tableau 7
Dans leur voyage à travers le corps, les molécules de médicaments rencontrent plusieurs barrières
membranaires différentes telles que les cellules épithéliales gastro-intestinales, la barrière hémato-
encéphalique et la cellule cible. La prédiction de cette perméabilité peut aider à interpréter les
résultats pharmacocinétiques et à comprendre le comportement de ce type de produits chimiques
dans le corps.
Un paramètre important est le coefficient de partage octanol-eau (log p) qui montre l'hydrophobicité
du médicament et exprime que les composés ayant une hydrophobicité plus élevée ont un
métabolisme accru et une faible absorption qui peut augmenter par inadvertance la probabilité de se
lier aux macromolécules hydrophobes non souhaitées, donc augmenter la toxicité potentielle. De
même, une clairance rénale rapide est associée à de petits composés hydrophiles. Les résultats de
l'ADMET et de la biodisponibilité (Rule of Five) (Lipinski, 2004), tels que représentés dans les tableaux
7 et 8, se situaient dans les limites acceptables pour les composés conçus en termes de lipophilie et
de solubilité.
Les résultats montrent que tous les composés ont une bonne absorbance intestinale calculée. Le
coefficient de partage cerveau / sang de tous les composés a été prédit (en logarithme), ainsi, les
composés nouvellement conçus ont montré peu de chance de traverser la barrière hémato-
encéphalique par rapport à l'inhibiteur 21.
Comme on le sait, la sécurité des composés est un paramètre important pour développer un
médicament efficace, pour cette raison, la toxicité induite par le composé a été étudiée pour le test
d'Ames. Comme le montre le tableau 7, les résultats spécifient qu'à l'exception de T3, qui est
mutagène, l'inhibiteur 21 et tous les autres composés nouvellement conçus ne sont pas mutagènes.

Selon les paramètres in silico ADMET, les composés nouvellement conçus présentaient un avantage
évident sur l'inhibiteur 21, en termes d'adsorption intestinale, de toxicité et de perméabilité de la
barrière hémato-encéphalique; ainsi, on peut conclure que le composé T1 présente une meilleure
activité biologique, des caractéristiques analogues à celles du médicament et des paramètres in silico
ADMET que l'inhibiteur le plus puissant de la série (inhibiteur 21), par conséquent il a des propriétés
plus favorables peut guider vers de nouveaux inhibiteurs de PIM1