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Biopharmacie
B. Ajustement du pH
 Compatible avec le pH physiologique, la stabilité de la
préparation, la solubilité de la SA.
 Variation de la solubilité en fonction du % de formes
ionisées : S augmente quand les formes ionisées
augmentent.
 Solubilité totale à un pH donné (S) = Somme de la
solubilité des formes NI (S0 solubilité indépendante du
pH) + solubilité des formes ionisées (S-S0).
 Tracer la courbe de solubilité en fonction du pH pour
les acides et les bases faibles, prédire les changements
de solubilité en fonction du pH (important pour la voir
orale).

Tableau 3.5 : Valeur nominal du pH dans quelques fluides corporels et de certains sites

=> Cas des acides faibles :

HA + H2O <-> H3O+ + A-

[𝐻3 𝑂+].[𝐴−] 𝐾𝑎 [𝐴−]

𝐾𝑎 = = [𝐻𝐴]
[𝐻𝐴] [𝐻3 𝑂+ ]

𝐾𝑎 𝑆−𝑆0
= 𝑆−𝑆0
[𝐻3 𝑂+ ] 𝑆0 pH-pKa = log 𝑆0

 S : Solubilité de l'acide faible à saturation

 S0 : Solubilité de la forme non ionisée = [HA] indépendante du pH
[A-] : Solubilité des espèces ionisées, varie en fonction du pH
[A-] = S - S0
=> Cas des bases faibles :
𝑆−𝑆0
pKa-pH = log 𝑆0

Figure 13 : Exemples de profil de solubilité en fonction du pH

(Ex : Oxytetracycline ne sera pas soluble au pH 5)

Il faut retentir : pour les acides faibles, si on présente sous forme de schéma l’évolution de log S
en fonction du pH. Si on est en dessous du pKa la seule forme solubilisé que l’on va avoir est S 0
qui est indépendante du pH, au fur et à mesure que le pH augmente, on va avoir l’addition de
forme ionisé. A l’inverse pour les bases faibles à pH acides on aura les formes ionisées, tandis
qu’à pH basique on aura uniquement la forme soluble. (Figure 12).

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Dans l’organisme, on a un acide faible qui va rentrer dans l’estomac forme non ionisé et après au
niveau du duodénum quand le pH augmente on aura les formes ionisé. C’est l’inverse pour les
bases faibles.

log S en fonction du pH du Diclofénac log S en fonction du pH de la Lidocaïne

Exemple de calcul : Calculez à quel pH une solution de phénobarbital de sodium à 1%

précipite ?
 Renseignement du Marck index
 PM du phénobarbital = 232,32
 Solubilité S0 du phénobarbital = 1 g/L
 pKa du phénobarbital = 7,4
 PM du phénobarbital de sodium = 254,32

 S0 = Solubilité de la forme non ionisée donc du phénobarbital 1g.L -1/232,32 = 0,043

moles/L
 S = 1g dans 100ml donc 10g/L 10/254,32 = 0,0393 M
𝑆−𝑆0 0,0393−0,0043
pHp = pKa + log = 7,4 + log = 8,3
𝑆0 0,0043
 Si le pH descend en dessous (car c’est un acide faible) de 8,3 notre produit va précipiter.

C. Agents de solubilisation
1. Tensioactifs : solubilisation micellaire
- Dissolution de la SA au sein des micelles directes formées pars les tensioactifs dans l’eau
à partir d’une certaine concentration (CMC : concentration micellaire critique)
- Equilibre entre la fraction liée de la SA et la fraction libre dans le solvant
- Ex : polysorbate 80 (Tween 80) ; 60 …

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Paramètres physicochimiques :
- nature chimique (HLB≥ 15)
- Concentration en TA (CMC)
- Présence d’électrolytes
→ Influence sur la structure des micelles, la viscosité et la tension superficielle du
liquide ainsi que la perméabilité de la membrane biologique.

2. Cyclodextrines : complexe d’inclusion

Complexe d’inclusion : Association du PA avec la cyclodextrine via des liaisons hydrophobe.
- Oligosaccharides cycliques comportant 6 (α), 7 (β) ou 8 (γ) molécules de glucose =
amidons modifiés par voie enzymatique.
- Caractère amphiphile : cavité interne hydrophobe et surface périphérique
hydrophile.
- Le diamètre de la cavité interne variable suivant le type de cyclodextrine.

L’hydroxypropyl-β-CD a la meilleure solubilité. (Figure 24)

3. Calixarènes : complexe d’inclusion

(calix vase en grec)
- Un calixarène est un macrocycle constitué de n unités reliées par des ponts
méthyléniques.
- Cavités hydrophobiques -> petite molécules neutres

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VI. Conclusion
≈ 39% des PA posent des problèmes lors de la phase de développement du médicament en
raison d’une médiocre solubilité dans l’eau.
Améliorer la solubilité, challenge de la formulation.

Testez vos connaissances :

 Citez 4 méthodes potentiellement utilisables pour augmenter la solubilité d’un principe
actif peu soluble dans l’eau.
On pioche dans ce qu’on a vu un co-solvant, des tensio-actif, utiliser un polymorphe plus
soluble dans l’eau…
 Citez 3 types d’excipients utilisés en formulation pour améliorer la solubilité dans l’eau des
PA ?
La même question tournée différent, orienté sur les excipients uniquement : Tensio-actif,
co-solvant, substance tampon qui peut fixer le pH d’une solution, les cyclodextrine,…
 Qu’est-ce qu’une condition SINK ?
On a la concentration du milieu intérieur qui est égal a 20-30% de la concentration à
saturation
Cint = 20-30% Cs

Etre en condition sink signifie, pour une forme galénique placée dans un milieu donnée, que
la concentration en substance active dans ce milieu n’est pas supérieure à 20-30% de sa
solubilité (la limite pour la condition perfect sink est 10%).
 Quelle est la différence entre un co-cristal et un hydrotrope ?
Hydrotrope va former un complexe avec le produit à solubiliser
 Quelles sont les opérations pharmaceutiques qui peuvent induire des transformations
polymorphiques ou pseudo-polymorphiques ? quelles en sont les conséquences ?
Quand on chauffe, agite, dissout, quand on fait
de la dessiccation, de la compression,
stockage…

Tableau 5 : Opérations galéniques concernées

par les conversions polymorphes ou
pseudopolymorphe :

Du début à la fin du procédé il y a des

possibilités, risques multiples
On change la solubilité, biodisponibilité du produit, ces changements ont un impact sur les
procédures de fabrication.

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Partie V : Absorption des Principes Actifs

I. Introduction :
Concerne les médicaments à effet systémique administrés par voie extravasculaire.
L’absorption : transfert du PA du site d’administration → entrée du PA dans le sang.
Passage de différentes barrières physiologiques : +/- difficiles à franchir selon la voie
d’administration :
- la barrière cutanée
- La barrière gastro intestinale
- La barrière pulmonaire
- La barrière nasale
- La barrière oculaire
- La barrière sublinguale …

Barrières tissulaires : épithéliums de revêtement uni ou pluristratifiés, muqueuses, tissus

conjonctifs, musculaire…

Succession de barrière cellulaire (membranes plasmatiques, voies barrières intracellulaires

comme la membrane nucléaire, les membranes mitochondriales …)

Résorption : traversée de plusieurs strates de cellules

Absorption : traversée d’une strate de cellule.

Au final ce qui nous intéresse c’est le passage au

travers de la cellule.

2 voies de passage :
- entre les cellules : passage paracellulaire
- au travers de la membrane plasmatique
de la cellule : passage transcellulaire.

II. Le passage paracellulaire

Chemin aqueux limité à l’espace entre les cellules (1-5 nm).
Rôle des jonctions serrées : barrières sélectives, régulation de la diffusion :
- pas de passage des lipides et des protéines.
- passage des ions monovalents, des petites molécules hydrophiles (PM< 400 ; logD7,4<0)
sous l’effet des déplacement d’eau (ex : inférieur à 200 Da pour l’épithélium intestinal)
ex : atenolol PM 266 logD6,5 < -2
log D log de la distribution du produit à un pH déterminé.
- Passage limité et variable suivant le type de tissus (ex : endothélium vasculaire
périphérique et cérébral)

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III. Le passage transcellulaire

A. Structure des membranes plasmiques

 Les membranes cellulaires : frontières qui permettent un échange sélectif de

molécules d’un milieu vers un autre.
Double couche lipidique PHOTO

 Les caractéristiques structurales sont relativement constantes :

→ la bicouche de phospholipides (60%) : barrière lipidique parsemée de pores.
→ des édifices de nature protéique et/ ou glycoprotéiques insérées dans la bicouche dont
certains impliqués dans les mécanismes de transports (perméase).