Formes Orales À Libération Modifiée

Pharmacie GALENIQUE et
BIOPHARMACIE
Pharmacie, 4ème année
Prof Rasmané SEMDE
Prof. Ag. Gérard Josias YAMEOGO
Dr Hermine ZIME DIAWARA
Dr Charles SOMBIE
Laboratoire de développement du Médicament (LADME)

Département des Sciences Pharmaceutiques Appliquées, UFR/SDS,
Université Joseph Ki ZERBO
LES FORMES ORALES A
LIBERATION MODIFIEE
Introduction
Beaucoup de médicaments conventionnels tels que les comprimés
et les gélules sont conçus pour libérer la substance active
immédiatement en vue d’obtenir une absorption rapide et
complète.
 Concept des formes à libération modifiée
 Accélérer ou différer la libération
 Accroître la durée d’action
 Maîtriser la vitesse de libération
 Sélectionner le site de libération au niveau du tube digestif

Introduction
 Les formulations à libération modifiée comprennent les formes :
à libération accélérée,
à libération retardée ou différée,
à libération prolongée,
à libération séquentielle, …
 Ils sont préparés avec des excipients spéciaux ou par des
procédés particuliers visant, séparément ou conjointement, à
modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération du
ou des principes actifs.
Un essai approprié est réalisé pour démontrer que la libération du

ou des principes actifs est satisfaisante.
I. RAPPELS : ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU TGI
 Importance
 Toutes les approches utilisées pour la mise au point des formes
orales à libération modifiée se sont basées sur les
caractéristiques anatomiques et physiologiques du
TGI ;
 Ces formes ne doivent pas compromettre le fonctionnement

normal de l’organisme ;
 Malgré une excellente standardisation des performances de

libération des principe actifs, des variations importantes
intra- et inter-sujets sont souvent observées, par suite de
l’inadaptation de nombreuses formes aux conditions
physiologiques du transit gastro-intestinal.
 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct
sur les performances des formes orales à libération modifiée
 les paramètres physiologiques du TGI

a) Transit des formes pharmaceutiques à travers le TGI
 Les formes monolithiques non désagrégées (comprimés
enrobés, matriciels, pompes osmotiques, …), de diamètre  5 mm,
ne peuvent être vidangées qu’à jeun car :
o relâchement de sphincter pylorique (d = 12,8  7,0 mm) ;
o ouverture de la jonction gastro-duodénale ;
o contractions puissantes de la phase 3 de l’IMMC (Interdigestive
Migrating Motor Complex).
 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un

impact direct sur les performances des formes orales à
libération modifiée
a) Transit des formes pharmaceutiques à travers le
TGI
D’une durée totale d’environ 90 min., l’IMMC se divisent en 4
phases :
• Phase 1 ou Phase quiescente : Repos absolu, d’une
durée de 45 - 60 min ;
• Phase 2 : Contractions faibles, irrégulières et non
coordonnées, d’une durée de 30 - 45 min ;
• Phase 3 (« femme de ménage intestinale ») :
Contractions puissantes, régulières et coordonnées,
d’une durée de 5 à 15 min ;
• Phase 4 : de transition, d’une durée d’environ 5 min.

 La durée du transit gastrique des formes monolithiques est
variable et imprévisible : 15 à 200 min à jeun, pouvant atteindre 10
heures, voire plus après un repas consistant ;
 Liquides et particules de taille  5 mm (ex : microbilles, pellets

(d = 0,5 – 1,5 mm) :
 à jeun, leur vidange est rapide et se fait en bolus. Leur
dispersion, qui est faible pendant le transit dans l’intestin grêle,
augmente dans le côlon.
 après un repas, leur vidange gastrique est différée (cinétique
d’ordre 1, t50% = 80 min., 1 à 5 heures). Leur dispersion est plus
élevée mais encore raisonnable dans l’intestin grêle et le côlon.
 leur vidange est plus lente que les repas.
Courbes de vidange gastrique
- Des formes microbilles (cercles ouverts)
- Des repas (cercles fermées)
Visualisation du transit des formes multiparticulaires

à travers les différentes parties du TGI

Conséquences :
1. Les caractéristiques de libération de certains principes actifs et donc
la biodisponibilité, peuvent varier selon que l’administration a lieu en
phase digestive ou interdisgestive.
Exemples :
 Cas des formes à libération pH-dépendante ;
 Cas des formes à libération non dépendante du pH mais renfermant
un principe actif dont la solubilité dépend du pH ;
 Augmentation possible de la biodisponilité après une repas pour les
formes monolytiques à libération prolongée.

Conséquences :
2. L’utilisation des formes multiparticulaires est préférable à cause de la
meilleure maîtrise du transit gastro-intestinal.
Exemples :
 pellets, granulés, … en gélules ;
 coévaporés principes actifs – polymères : la cinétique de
libération dépend de la taille des particules ainsi que de la nature et
de la concentration des polymères associés.

 Le transit dans l’intestin grêle est de 3  1 heures.
Les formes monolithiques non délitées peuvent stagner (1 à 12
heures) au niveau de la valve iléo-cæcale.
 La durée du transit colique est de 35 heures en moyenne

(16 à 60 heures) et est peu affectée par l’état nutritionnel du
patient, la nature et la taille de la forme galénique.
Conséquence : les meilleurs candidats à une présentation sous

une forme orale à libération prolongée sont les principes actifs qui
sont bien résorbés dans tout le TGI.

 La durée totale du transit gastro-intestinal (bouche à anus)
est de 18 à 72 heures et ne présente pas de différences
importantes entre les sujets.
Conséquence : La durée de programmation des formes orales à

libération prolongée doit être inférieure ou égale à 18 heures.
D’où l’intérêt de pouvoir augmenter, dans certains cas, la durée du
transit gastro-intestinal, en utilisant par exemples :
 des systèmes bioadhésifs (voir plus loin) : risques

d’ulcération et de perforation des muqueuses, d’obstructions !
 ou des formes flottantes : voir plus loin.

b) Le pH
Tableau : Valeurs du pH du tractus gastro‐intestinal
Site Nombre de sujets pH (mSD)
Jéjunum 55 6,63  0,53
Mi‐intestin grêle 52 7,41  0,36
Iléon 58 7,49  0,46
Entièreté de l’intestin grêle 51 7,30  0,34
Côlon droit 66 6,37  0,58
Mi‐côlon 51 6,61  0,83
Côlon gauche 50 7,04  0,67
Entièreté du côlon 48 6,63  0,67
N.B. Valeurs du pH de l’estomac : à jeun = 1 à 2,5 ; après un repas = 3 à 6

c) La flore intestinale
Tableau : Flore microbienne du tractus gastro‐intestinal
Estomac Jéjunum iléon Fèces
Total des bactéries énumérées 0 à 103 0 à 105 103 à 105 1010 à 1012
Bactéries aérobies ou anaérobies facultatives

Entérobactéries 0 à 102 0 à 103 102 à 106 104 à 1010
Streptocoques 0 à 103 0 à 104 102 à 106 105 à 1010
Staphylocoques 0 à 102 0 à 103 102 à 105 104 à 107
Lactobacilles 0 à 104 0 à 104 102 à 103 106 à 1010
Bactéries anaérobies
Bactéroïdes Rare 0 à 102 103 à 107 1010 à 1012
Bifidobactéries Rare 0 à 103 102 à 105 108 à 1012
Coques à Gram (+) Rare 0 à 103 102 à 105 108 à 1012
Clostridies Rare Rare 102 à 104 106 à 1012
Eubactéries Rare Rare Rare 109 à 1012
Champignons 0 à 103 0 à 102 103 à 103 102 à 106
N.B. Les principales enzymes spécifiques de la flore

intestinale sont :
 -saccharidases : hydrolyse des glycosides et des

polysaccharides, naturels ou hémisynthétiques.
 Azo-réductases : hydrolyse des monomères et polymériques

azoïques.
II. Les comprimés à libération accélérée
 Type particulier de forme à libération modifiée se
caractérisant par une vitesse de libération supérieure à
celle qu’assurerait la forme à libération conventionnelle
administrée par la même voie.
 La libération accélérée est le résultat d’une formulation

particulière et/ou d’un procédé de fabrication spécial.
 Ils possèdent les avantages des formes solides

 aspect d'un comprimé,
 dose unitaire de principe actif,
 Facilité d'utilisation...
 tout en possédant les caractéristiques de biodisponibilité

d'une forme liquide (rapidité d'action...)
 Les comprimés solubles
 Ce sont comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés.
 destinés à être dissous dans de l’eau avant
administration.
 La solution obtenue peut être légèrement opalescente en raison
de la présence d’excipients ajoutés lors de la fabrication des
comprimés».
Essai :
Désagrégation < 3 minutes dans de l’eau à 15-25°C (6
comprimés).
 Les comprimés effervescents
 Ce sont des comprimés non enrobés contenant généralement
des substances acides et des carbonates ou
bicarbonates qui réagissent rapidement en présence d’eau en
libérant du dioxyde de carbone.
 Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant
administration.
Les excipients pour comprimés effervescents

 Buts de l’effervescence: libérer le ou les principes actifs dans l’eau
à partir d’une forme sèche et solide, afin d’obtenir une solution ou
une suspension.
 Comment obtenir l’effervescence?: par la réaction d’un acide
organique sur un carbonate en milieu aqueux qui libère du gaz
carbonique et permet la désagrégation du comprimé.
 Ex : Bicarbonate de soude, carbonate disodique, carbonate de
calcium,… + ac. citrique, tartrique, …→ H2O+CO2+sel Na
Les comprimés effervescents
Fabrication:
 Excipients solubles
 Atmosphère contrôlée
 Méthode de granulation
 Conditionnement étanche
Tagamet 800®:
Comprimé effervescent à 800mg.
Cimetidin. hydrochlorid.: 915,6mg
(= 800mg cimetidin.) - Natr.benzoas -
Dimeticon. -Aspartam. - Kal. acesulfam. -
Arom. synth. pulv.(dér.42/1077-42/1078)
- Acid.citric. - Natr.hydrogeno carbonas
pro compresso uno.
 Les comprimés dispersibles
 comprimés non enrobés ou comprimés pelliculés
 destinés à être dispersés dans de l’eau avant
l’administration, en donnant une dispersion homogène.
Essai
Désagrégation < 3 minutes dans l’eau à 15-25°C (6
comprimés).
Finesse de la dispersion : placez 2 comprimés dans 100ml
d’eau et agitez jusqu’à dispersion totale.
La dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d’une
ouverture de maille nominale de 710 μm.
 Les lyophilisats oraux
 Préparations se dispersant rapidement,
 destinées à être placées dans la cavité buccale ou à être
dissoute ou dispersée dans l’eau avant administration.
 Ils sont obtenus, après division en dose unitaire par
congélation puis sublimation et dessiccation des
préparations généralement aqueuses, liquides ou pâteuses
selon un procédé appelé lyophilisation ou cryodessiccation.
Ils ont un délitement instantané au contact de la salive.
Ex.: Feldène Lyotabs, Motilium Instant,Imodium Instant, Temesta

Expidet, Cyprid Quicklet, Maxalt Lyo
 Les lyophilisats oraux
Excipients:
 Sucres : lactose, manitol, sorbitol, maltodextrine
(augmentation de la dureté des lyophilisats par leur cristallinité)
 AA : glycine (diminue les variations de pH au cours de la
fabrication)
 Macromolécules : dérivés cellulosiques, alginate, PVP,…
(cryoprotecteur; stabilise la structure par leur propriétés
vitreuses qui permettent de créer un réseau solide et élastique)
 Liants : gommes, PVP, dérivés cellulosiques,.. (augmentation
de la viscosité avant la lyophilisation et de la dureté des
lyophilisats)
 Agents conservateurs antimicrobiens
 Édulcorants, aromatisants, colorants
Les lyophilisats oraux
Essais
 Humidité résiduelle
 Uniformité de masse (n=20)
 Désagrégation (en moins de 5 minutes dans l’eau à 19-20°C)
Avantages :
 Structure poreuse : désagrégation rapide
 Rapidité de libération et meilleure biodisponibilité moins
variable et parfois améliorée surtout pour les lyophilisats oraux
car le PA est hydrophylisé lors de la cryodessiccation
 Amélioration de l’observance
 Amélioration de la tolérance (diminution de l’irritation locale)
Inconvénients :
 Problématique du masquage de goût
 Mise au point des formulations assez délicate
 Conditionnement
III. Formes orales à libération prolongée
 Réalisent une libération lente, progressive et de plus
longue durée du P.A.,
 Permettent de diminuer le nombre de prises du médicament
sans modifier son effet thérapeutique (c-à-d sa concentration
plasmatique à l’équilibre Cpss).
Objectifs
 Prolonger la durée d’action du p.a.
 Modifier la fréquence d’administration
 Réduire les effets indésirables
Formes à libération prolongée :
 action initiale rapide de type classique couplée à une action
maintenue dans la zone des concentrations thérapeutiques
pendant un temps prédéterminé.
 Ce sont des médicaments qui libèrent le principe actif
pendant une période prolongée sans exercer
nécessairement sur cette libération un véritable contrôle car
assez souvent la vitesse de libération diminue avec le temps.
3.1. LES FORMES ENROBEES
On les classe selon :
 le type d’enrobage utilisé (entérique, barrière, …) ;
 le type de substrat enrobé et la mise en forme finale

(pellets, comprimés, gélules, …) ;
 le type de libération : discontinue ou continue

(figure).
Si un nombre élevé
de petites fractions
successives :
apparence de
continuité !
A. FORMES A LIBERATION DISCONTINUE
 Enrobages à temps de désagrégation croissants
Formulation : Enrobage des noyaux (granulés, pellets,

comprimés, gélules) à l’aide de mélanges de polymères
hydrosolubles et non-hydrosolubles. Ex. : HPMC ou MC /
Ethylcellulose, HPCM ou MC / Eudragit RS, Eudragit NE, ….
Exemples de spécialités : Catapressan Perlonguette =

minicomprimés placés en gélules, Effortil Perlonguettes
(Figure).
Précautions lors de l’administration : Pas avec de

boissons chaudes ; Ne pas broyer, ne pas mâcher !
1 Comprimé blanc (lib. rapide), 3 roses (lib. lente),
1 bleu (cinétique de lib. intermédiaire)
 Utilisation des polymères entérosolubles
 Di = fraction non enrobée ;
 Dm = fraction enrobée avec le polymère entérique (CAP,
Eudragits L, EudragitsS, …).
Exemples de spécialités :
 Gélules renfermant des micrograins répartis en 2 fractions (Di
et Dm) : Pondéral Unicaps ;
 Comprimés de mélanges de plusieurs fractions de
micrograins : Médrol Médules, Probanthine Duplex ;
 Comprimés multicouches ou comprimés manteau :
Polaramine Répétabs ;
 Comprimés « arlequin » : Bellergal retard ;
 granulation avec un polymère entérosoluble, puis
compression (= forme matricielle érodable) : Ancienne
formulation de Théolair retard.
 Utilisation des polymères entérosolubles
Précautions lors de l’administration :

 Pas de boissons chaudes, alcalines, lactées (pH 6,5) ;
 Ne pas broyer, ne pas mâcher ;
 Influence du transit gastrique (type et volume des
repas).
Désavantage majeur : Réglage de la prise de relais entre la

Di et la Dm.
B. FORMES A LIBERATION CONTINUE (ENROBAGE
« BARRIERE »)
Formulation :
Application sur le substrat, d’enrobages habituellement
constitués de polymères :
 cellulosiques : mélanges éthylcellulose (EC) –

hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) de faible DP (Ethocel 7
cps - Méthocel E 5 ou E 15 ; voir Figure 21) + éventuellement,
des substances hydrophiles (PVP, PEG, Talc, …).
 ou acryliques : Eudragits RL, RS, NE seuls ou en mélange +

éventuellement des substances hydrophiles.
 Acétate de polyvinyle,…
« BARRIERE »)
L’enrobage peut être appliqué soit :
 par Trempage. Ex. : gélules à l’Officine ;
 ou par Pulvérisation à l’aide de Turbines ou de Systèmes à lit

d’air fluidisé de solutions organiques ou de dispersions
aqueuses de polymères;
 ou encore par Encapsulation. Ex. : atomisation, utilisation

d’un non solvant, coacervation simple, coacervation complexe,
etc..
« BARRIERE »)
Libération du principe actif :
 par diffusion à travers le film d’enrobage (loi de Fick)

(Cinétique d’ordre 0 !)
dQ  D ACp(C1C2)/ h
dt
 A = surface de l’enrobage ;
 h = épaisseur de l’enrobage ;
 Cp = coefficient de partage Eau / Enrobage du principe actif ;
 D = Coefficient de diffusion du principe actif à travers l’enrobage.
« BARRIERE »)
Libération du principe actif :
 Peut être augmentée en :
 diminuant l’épaisseur (h) de l’enrobage ;

 augmentant le Cp (ex. : teneur plus élevée en substances
hydrophiles dans le film d’enrobage) ;
 augmentant la surface (A). Ex. : Répartir la dose en
microbilles plutôt que d’enrober un gros comprimé.
Conditions d’utilisation : Systèmes réservés aux principes

actifs suffisamment solubles en milieu aqueux et de ce fait,
caractérisés par une vitesse de diffusion suffisante.
« BARRIERE »)
Mécanisme de libération du principe actif :
(1) La solubilisation/diffusion à
travers une phase homogène
de polymère plastifié ;
(2) La solubilisation/diffusion à
travers des canaux de
plastifiants ;
(3) La diffusion à travers les
pores aqueux ;
(4) La libération sous l’impulsion
d’une pression osmotique
« BARRIERE »)
Exemples :
 Microbilles (multiple-unit dosage forms) à action prolongée de
théophylline : Théo-2gélules, Théolair LA gélules (nouvelle
formulation), Théophyllard gélules, Xanthium gélules, Théo-
Dur comprimés ;
 Gros cristaux (d = 500 µm) d’acide acétylsalicylique (ASA)
enrobés, puis comprimés : Rhonal (microencapsulation par
l’éthylcellulose).
Précautions pour l’administration :

Pas de boissons chaudes (cas de la Nysconitrine gélules) ;
Ne pas broyer, ne pas mâcher !
« BARRIERE »)
LOSEC®‐MUPS® 40 mg comprimés
gastrorésistants(à enrobage entérique)
3.2. LES POMPES OSMOTIQUES
 Formes monolithiques non enrobées
 convenant bien pour libérer de manière continue, des
principes actifs dont la solubilité est insuffisante pour assurer
une diffusion convenable à travers un enrobage “ barrière ”.
Composition du système :
 L’intérieur est constitué de 2 parties, réunies dans un même
compartiment (OROS) ou séparées par une membrane flexible
(OROS push-pull) :
o le compartiment contenant le principe actif ;
o et le compartiment contenant le sel osmotique.
 La membrane semi-perméable externe (acétate de cellulose)
règle la vitesse de pénétration des liquides aqueux dans le système
en fonction de son épaisseur, de sa surface et de son coefficient de
perméabilité à l’eau ;
 Cette pénétration est nécessaire pour dissoudre le sel dans le
compartiment osmotique de la forme et créer ainsi un gradient de
pressions osmotiques entre l’intérieur et l’extérieur de la forme ;
 Un orifice créé dans la membrane externe du système au moyen d’un
rayon laser par la libération du principe actif hors du système ;
Coupe transversale d’une pompe osmotique élémentaire
mono-compartimentale (OROS)
Coupe transversale d’une pompe osmotique bi-compartimentale
(Push-pull OROS) au repos et en fonctionnement
Exemples de Spécialités :
 Lopréssor Oros 100 et 200 (Métopolol fumarate),
 Adalat Oros 30 mg (Oros push-pull !) (Nifédipine).
Libération du principe actif

 Moteur de la libération : différence entre la pression
osmotique à l’intérieur du système (s) et la pression
osmotique régnant dans le TGI (e).
 lorsque le gradient de pressions osmotiques est élevé, la
libération du principe actif s’effectue suivant une cinétique
d’Ordre 0 (Equation 1).
 Elle devient d’Ordre 1 lorsque la valeur de ce gradient est
pratiquement nulle (Equation 2).
3.3. LES SYSTEMES MATRICIELS
 mélanges homogènes principe actif – excipients appropriés,
 libération du principe actif de manière continue, généralement
en 2 phases :
 une phase initiale due à la libération du principe actif

localisé en surface de la forme (“ burst effect ”). Sa vitesse
est influencée par les paramètres de formulation et/ou de
fabrication ;
 une phase de libération principale du principe actif,

habituellement par diffusion à travers le réseau de pores
aqueux présent à l’intérieur de la forme.
L’érosion de la matrice peut constituer, dans certains cas, le
mécanisme principal de la libération.
 La phase principale de libération est généralement
 proportionnelle à la racine carrée du temps ( 𝑡 car la
distance parcourue par les molécules du principe actif pour
quitter la forme augmente au fur et à mesure qu’on progresse
de la surface vers l’intérieur de la forme pharmaceutique
 A l’inverse des formes dont la libération est contrôlée par un

enrobage ou une membrane, les formes matricielles peuvent
être présentées sous forme de comprimés sécables.
 Selon la nature du véhicule, ces systèmes sont regroupés

 en Matrices hydrophiles,
 en Matrices hydrophobes et
 en Matrices inertes
A. MATRICES HYDROPHILES
Formulation :
Mélange homogène PA - Polymère(s) hydrophile(s) + adjuvants de
compression mis sous une forme de comprimés sécables ou non.
Polymères utilisés :
 Dérivés cellulosiques : HPMC (les plus utilisés), MC et HPC à DP
élevé, Carboxyméthylcellolose sodique (CMC Na) ;
 Carbopols ;
 Pectines ;
 Gomme Guar ;
 Carraghenanes, …;
Préparation :
 Compression directe ou
 Granulation humide (liant = PVP ; solvant de granulation = alcool).
Libération du PA en deux (2) phases :
 Libération initiale influencée par la nature du polymère, la force de
compression, …
 Libération après formation d’une couche hydratée (diffusion
et érosion) :
a) Si la diffusion du principe actif à travers la couche hydratée est le
facteur limitant (diffusion Fickienne), la quantité (Q) libérée est
proportionnelle à t1/2. Cas des principes actifs suffisamment solubles en
milieu aqueux.
Libération en deux (2) phases :
 Libération après formation d’une couche hydratée (Diffusion
et érosion) :
b) Si la solubilité (dissolution) du principe actif est le facteur limitant
(ex. : Théophylline), Q libérée est proportionnelle à t (ordre 0).
Discussion :
 Effet de la sécabilité sur la libération ;
 Cas de principes actifs insuffisamment solubles à certaines
valeurs de pH physiologiques formulation avec micro-pH.
Exemples :
o Persantine retard (Dipyridamole), voir Figure 34 ;
o Dispersion de Furosémide – PVP (Figures 35 et 36).
 Impossibilité d’augmenter la surface par division (Formes à
microbilles non recommandées).
B. MATRICES HYDROPHOBES (LIPOPHILES)
Formulation
 Mélange homogène PA – excipient(s) gras + adjuvants de
compression mis sous une forme de comprimés sécables ou non.
 Rapport PA / masse totale d’environ 3/5 généralement adopté
lorsque la dose unitaire est relativement importante.
 Principaux excipients lipidiques utilisés : 10 – 40 %

 glycérides (mono-, di-, tri) ;
 huiles (ricin, coton) hydrogénées ;
 acides gras (C12 - C18) ;
 alcools gras (C16 - C18) ;
 esters d’acides gras [de propylène glycol, de saccharose,
d’alcools gras (Ex. : palmitate de cétyle P.F. = 90°C)] ;
 cires (blanche, carnauba, ..)
Formulation
 Un additif hydrophile (lactose) peut être incorporé au
mélange, afin de faciliter la pénétration des liquides aqueux du
TGI dans la forme et accélérer la libération du principe actif.
Méthodes de préparation
 par granulation conventionnelle du mélange principes
actifs - excipients gras à l’aide de solvants organiques ;
 par “ spray congealing ” ;
 par incorporation du principe actif dans le mélange des
excipients gras en fusion, puis granulation
Les granulés sont généralement comprimés pour obtenir la

forme finale !
Libération
 proportionnelle à t1/2 (le plus souvent) ou t (érosion ou
attaque enzymatique de la forme)
 Facteurs influençant la libération des principes actifs :
o Nature (HLB, point de fusion !) et proportion des excipients
gras et des adjuvants (tensioactifs, diluants hydrophiles,
…) ;
o granulométrie du principe actif ;
o Force d’extrusion (granulés) et de compression
(comprimés) ;
Principaux inconvénients des matrices lipidiques
 Composition complexe et variable des excipients gras
(Ex. : cires) suivant leur origine ;
 Polymorphisme des corps gras ;
 Libération plus rapide en milieu intestinal qu’en milieu
gastrique (érosion par hydrolyse enzymatique, ionisation des
acides gras, action des sels biliaires) et très dépendante de
l’individu (bagage enzymatique variable) ;
 Libération faible au début du processus nécessitant souvent
l’incorporation d’une Di dans la forme ;
 Formes réservées aux principes actifs facilement (freely)
solubles dans les milieux aqueux du TGI.
Spécialités (vieilles) enregistrées :
 Fenistil Retard, comprimés à manteau dosé à 2,5 mg de
maléate de Dimétindène : Fabrication par spray congealing.
o Di = 0,75 mg dans le manteau hydrophile externe ;
o Dm = 1,75 mg dans le noyau lipidique obtenu par spray
congealing et renfermant environ 70 % de matières grasses
et 23 % de lactose.
 Novotril TR comprimés, Triaminic Bitabs comprimés à
manteau.
 Parlodel SRO gélules (mésylate de bromocryptine) :
Exemple de formes mixtes où une matrice hydrophile renferme
une fraction ou la totalité de la dose du PA, sous forme de
granulés lipidiques afin de freiner la libération trop rapide du
PA hydrosoluble ou très soluble aux valeurs du pH stomacal ;
Spécialités (vieilles) enregistrées
 MS Contin (sulfate de morphine) : formes mixte car la
matrice hydrophobe est sur-enrobée avec une couche
polymérique afin de mieux ajuster la vitesse de libération du PA
hydrosoluble.
Précautions pour l’administration :

Ne pas broyer ; administrer à jeun.
C. MATRICES INERTES
 Mélange du PA+ Polymère(s) sous forme de granulés, puis
compression ;
 Granulation du PA+ Polymère(s) en poudre, puis compression ;
 Addition du PA sous forme de solution organique, au(x) Polymère(s),
granulation, puis compression (PA à faible dose).
Polymères utilisés (polymères plastiques) 25 – 50 %

 Polyméthacrylate de méthyle (Gradumet Abbott : Ferrograd 500) ;
 Chlorure de Polyvinyle (Ex. : Durettes Astra : Kalium, Quinidine) ;
 Polyéthylène basse densité ou haute densité ;
 Acétate de vinyle ;
 Ethylcellulose ;
 Eudragits RL, RS et NE30D.
C. MATRICES INERTES
N.B. Possibilité d’associer un additif hydrophile (polymère
hydrophile, lactose) pour jouer le rôle de “channeling agent ”.
Libération
Pénétration des liquides aqueux dans les canalicules, dissolution
et sortie de PA  chemin de plus en plus long à parcourir en
fonction du temps !
 La quantité de principe actif libérée est proportionnelle à

t1/2.
C. MATRICES INERTES
Libération
 La vitesse de la libération du PA dépend
essentiellement de :
o Pourcentage de matière inerte dans la forme (rapport
Principe actif / Excipients) ;
o Pourcentage de “ channeling agent ” (Ex. : lactose) ;
o Granulométrie du granulé ;
o Granulométrie du principe actif (influence sur la vitesse de
dissolution) ;
o Force de compression
C. MATRICES INERTES
Libération
 Fraction immédiatement libérée (disponible Di) :
o Principe actif localisé en surface (évaluer le “ burst
effect ”) ;
o Si la fraction immédiatement disponible est insuffisante,
possibilité d’enrober la forme par un film hydrophile [(HPMC
à faible DP (Ex. : Methocel E 5)] renfermant une Di.
 Précautions pour l’administration : Ne pas broyer.

3.4. PRINCIPES CATIONIQUES FIXES SUR RESINES
ECHANGEUSES ANIONIQUES
Résines utilisées
Copolymères de styrène substitués par de groupements
sulfonates (anionique), réticulé avec du divinylbenzène
 par percolation de la résine avec une solution du principe actif à fixer,
suivie d’un lavage à l’eau désionisée, puis du séchage ;
 par agitation de la résine dans une solution concentrée du principe
actif à fixer, suivie d’une filtration, d’un lavage à l’eau désionisée, puis
du séchage.
Les résines chargées peuvent être présentées sous forme :

 “ vrac ” pour préparations magistrales. Ex. : résinate de codéine
dosée à 25% de codéine, résinate de diéthylpropion ;
 de gélules. Ex. : Ionamin 15, Ionamin forte (phentermine
résinate) ;
 de comprimés à délitage rapide. Ex. : Tussionex comp. ;
 de suspension dans un sirop (très rare). Ex. : Tussionex sirop.
Libération (continue) du PA dans le véhicule est influencé par:
 Les caractéristiques de la résine : granulométrie des particules ; degré
de réticulation de la résine (accessibilité aux groupements SO3-) ;
 Les caractéristiques du milieu : concentration en cations échangeables
(H+, Na+, K+, Ca ++).
Dans les sirops contenant le résinate de codéine, déplacement
possible du principe actif par les cations présents dans la formulation.
Exemples :
o en l’absence de cations dans la formulation, l’élution est
inférieure à 10 % / Semaine ;
o si la préparation contient des cations (Ex : benzoate de Na),
l’élution est totale et immédiate dans le véhicule.
Libération (continue) du PA dans le véhicule est influencé par:
 Attention à la nature de l’eau de boisson accompagnant
l’administration (pas de jus de fruits car trop riches e K+)!
 Nature et abondance du repas : d’où administrer 1 heure au moins
avant les repas.
Inconvénients majeurs :
 Pouvoir de fixation de la résine limité, d’où systèmes réservés aux
principes actifs administrés à faible dose ;
 Influence de la composition cationique des liquides du TGI sur la
vitesse de libération du principe actif.
Conclusion: Formes non recommandées !

3.5. PRINCIPES ACTIFS PRESENTES SOUS FORME DE
COMPLEXES PEU SOLUBLES
Principe :
PA basiques + Substances acides  Complexes peu solubles.
Exemples :
 Complexes entre phényléphrine, amphétamine ou atropine et
acide tannique (abandonné) ;
 Polygalacturonate de quinidine (Cardioquin comp.) ;
 Arabogalactane sulfate de quinidine (Longacor gélules).
La libération est très marquée en milieu acide et donc
influencée par :
 le temps de séjour gastrique ;
 la nature des repas.
D’où formes peu sûres présentant de grandes variations intra et
inter-sujets.
Conclusion: Formes obsolètes non recommandées !
IV. Formes orales à libération localisée
4.1. FORMES A RETENTION GASTRIQUE
Formes séjournant pendant une durée plus longue dans le
contenu stomacal afin d’y libérer leur contenu en principe actif.
 Intéressant pour :
o les PA ayant une fenêtre de résorption située dans la
partie proximale de l’intestin grêle (Riboflavine, L-Dopa) ;
o les PA devant exercer une action locale (Ex. :
antibiotiques en vue d’éliminer Helicobacter pylori) ;
o les principes actifs basiques ;
 Ne conviennent pas aux :

o principes actifs insolubles et/ou instables en milieu acide
(Ex. : Ibuprofène, Indométacine, Oméprazole…) ;
o principes actifs irritants pour la muqueuse gastrique (AINS).
MOYENS UTILISES POUR AUGMENTER LE TEMPS DE RESIDENCE
GASTRIQUE DES FORMES A LIBERATION SOUTENUE
1. Utilisation de méthodes pharmacologiques pour ralentir
la motilité gastrique. Ex. : anticholinergiques (Propanthéline, …).
Non recommandées !
2. Utilisation de formes bioadhésives. Risques de fixation

prolongée de la forme pouvant entraîner des obstructions, des
ulcérations ou des perforations des muqueuses..
3. Utilisation de pellets de densité élevée (lourds) :

incorporation d’une quantité suffisante de BaSO4 (d = 4,69) afin
d’atteindre une densité de l’ordre de 2,6 – 2,8 (vs 1,4 pour
pellets classiques). Procédé potentiellement valable pour les
principes actifs faiblement dosés.
4. Utilisation de formes monolithiques de grande taille, non

délitables, à administrer après un repas consistant.
Risques :
 Rétention permanente de la forme : danger pour les sujets ayant
o présenté des obstructions et/ou des adhésions intestinales ;
o pratiqué une gastroplastie ;
o une ouverture étroite du pylore (12,8  7,0 mm).
 Fragmentation possible des systèmes matriciels hydratés peu
cohésifs (gélules) en petits morceaux et de ce fait,
o Perturber l’augmentation attendue du temps de séjour
gastrique ;
o Altérer la programmation initiale des cinétiques de libération du
principe actif
5. Utilisation de formes flottantes, de densité inférieure à
celle des fluides gastriques (≤ 0.5), qui séjournent à la surface
du contenu stomacal, sans affecter la vitesse de vidange gastrique
 Exemple de spécialité : Prolopa HBS capsule (Hydrodynamically
Balanced Systems) de Roche : Matrice hydrophile flottante.
 La flottabilité de la forme est assurée par la porosité élevée de
la forme (matrice hydrophile en gélule), ainsi que par la présence
de substances hydrophobes (stéarate de Magnésium) dans la
formulation ;
 La libération du principe actif est prolongée, proportionnelle
à t1/2, et est contrôlée par la gonflement du polymère hydrophile
(HPMC, HPC, MC) utilisé (voir Formes matricielles).
5. Utilisation de formes flottantes,

 La vidange gastrique de la forme flottante a lieu à jeun et
éventuellement, en position couchée. Conséquences :
o Formes à administrer après un repas léger ;
o Retardement possible de la vidange gastrique en cas
d’absorptions rapprochées de nourriture
o Administration non recommandée en position couchée (sur le
dos ou le côté gauche)
5. Utilisation de formes flottantes,

Critiques :
 La vidange gastrique des formes flottantes peut avoir lieu à
tout moment (aléatoire) lorsque le patient est en position
couchée ;
 Le temps de rétention gastrique de la forme flottante
correspond au temps de digestion du repas, après
vidange elle se comporte comme une forme non flottante.
 La régulation de la vitesse de libération des formes HBS ne
peut se faire sans modifier la flottabilité de la forme et vice
versa  formes bicouches (dosage en PA !);
 Des formes flottantes à unités multiples ne sont pas encore
disponibles.
4.2. FORMES ENTERIQUES
 Formes qui libèrent sélectivement leur contenu dans l’intestin
grêle et de ce fait, intéressantes lorsqu’on souhaite :
 Protéger la muqueuse gastrique contre l’action irritante de
certains principes actifs. Ex. : sels de Fe2+, AINS : Acide
acétylsalcylique (Acentérine, Asaflow, Doléan pH 8, diclofénac
(Voltaren), naproxène (Naprosyne), kétoprofène (Rofénid).
 Protéger les principes actifs instables en milieu acide. Ex. :
Polypeptides, érythromycine base et ses esters gastrosolubles.
 Empêcher une dilution en milieu gastrique pour les principes
actifs agissant localement au niveau intestinal. Ex. : Sulfasalazine
(Salazopyrine E.C.), acide 5-aminosalicylique ou mésalazine
(Asacol, Claversal, Colitofalk).
 Prolonger l’activité des principes actifs (voir formes enrobées à
libération discontinue).
Formulation
 Formes enrobées à l’aide de la Gomme laque ou Shellac qui est :
o résine polymérique de pKa 6,9 à 7,5, produite par le Laccifer lacca
(coccinelles) ;
o sensible à l’action des estérases et du pH de l’intestin grêle ;
o constituée à 90 % par des esters d’acides aleuritiques (acide-
alcool aliphatique) et d’acides shellotiques (acide-alcool
alicyclique).
 Formes enrobées à l’aide de polymères sensibles au pH intestinal :
o Dérivés cellulosiques. Exemples :
Acétophtalate de cellulose (CAP, pH = 5,5 – 5,6) ;
Phtalate de HPMC (HPMCP) : pH = 5 pour HP50 et 5,5 pour
HP55) ;
Cellulose acétate de triméllitate (CAT, pH = 5,5) ;
Formulation
 Formes enrobées à l’aide de polymères sensibles au pH intestinal :
o Dérivés acryliques. Exemples :
Eudragit L100-55 (pH = 5,5) ;
Eudragit L, (pH = 6,0) ;
Eudragit S (pH = 7,0) ;
Eudragit FS30D (pH = 7,5).
o Dérivés vinyliques : Acétophtalate de polyvinyle (PVAP, pH = 5,0).
Essais
 Gastrorésistance : HCl 0,1 N à 37°C pendant 2 h : pas de
désagrégation ni de craquelures de l’enrobage en milieu acide ;
 Désagrégation en milieu intestinal, pH 6,8 (Tampon phosphate 0,2
M) : Désagrégation dans les 60 min. 
 Essais de dissolution en milieu acide puis à pH 6,8 (USP)
4.3. FORMES COLONIQUES
 Formes d’administration orale destinées à libérer (idéalement)
leur principe actif dans le cæcum et le côlon ascendant, dans le
but de :
 Traiter localement, certaines maladies du côlon :
maladie de Crohn, colite ulcéreuse [Ex. : Sulfasalazine
(Salazopyrine E.C.), acide 5-aminosalicylique ou mésalazine
(Asacol, Claversal, Colitofalk)], inflammations,
carcinomes, infections microbiennes et parasitaires, … ;
 Administration orale des polypeptides et autres
macromolécules (Ex. : Calcitonine, Insuline, Héparine, …) ;
 Retarder l’absorption du principe actif (Ex. : cas de
l’asthme nocturne) ;
 Prolonger l’activité des principes actifs.
 APPROCHES UTILISEES :
 Exploitation des changements du pH dans le TGI, par
utilisation des enrobages entériques (Ex. : Eudragits L, S).
On vise des valeurs de pH de dissolution proches de 7. Succès
mitigés car :
 Variabilité inter et intra-sujets des valeurs du pH du TGI,

chute du pH dans le cæcum;
 Manque de spécificité, en temps et au niveau du site, de la

désagrégation de la forme
 Exploitation des temps de transit par utilisation de systèmes de
délivrance dont la libération du principe actif débute après un
temps de latence préprogrammé de 3-4 heures (Rappel :
régularité du transit au niveau de l’intestin grêle, 3 ± 1 h).
 Pour éviter l’influence de la variabilité due au temps de rétention
gastrique : Un enrobage entérique externe assure la protection
du système pendant le séjour gastrique.
Exemples :
o Enrobages avec :
 des polymères hydrophiles (HPC, HPMC, …) :
Figure: Cylindre de HPC dans

lequel est inséré un comprimé de
5-nitrate d’isosorbide. Les surfaces
inférieures et supérieures ont été
enrobées avec une couche
imperméable d’acétate de polyvinyl
(Vandelli et al., 1996).
Exemples :
o Enrobages avec :
 des polymères thermosensibles + additifs
appropriés
Figure: Schéma
théorique du concept de
libération au moyen de
sels et d’un polymère
thermosensible.
Exemples :
o Pompes osmotiques
o Systèmes Pulsincap
 Le corps de la gélule est insoluble (acétate de

cellulose), la tête est soluble (gélatine), un
bouchon (polymère réticulé présentant une
vitesse de gonflement régulée) obture le corps de
la gélule.
 L’ensemble est enrobé par un polymère

entérosoluble.
 Libération du PA en milieu intestinal par

gonflement et expulsion du bouchon (temps
adapté au transit intestinal).
 Limitations : stagnation au niveau de la jonction

iléo-caecale, patient avec durées de transit hors
normes.
 Exploitation de l’activité enzymatique de la flore intestinale
par utilisation de systèmes dont la libération du principe actif est
déclenchée par l’activité métabolique de la flore intestinale.
 Pro-drugs
o azoïques: Ex. : sulfasalazine, libération de la partie active (5-
ASA) après lyse enzymatique ;
o glycosiques. Ex. : Dexaméthasone--glucoside.
 Matrices ou systèmes enrobées à l’aide de polymères
dégradables par l’activité métabolique de l’intestin :
o Polymères avec ponts dissulfures (–S-S-) ;
o Polymères azoïques ou azopolymères (ponts -N=N-) réticulés
ou non ;  Problèmes de toxicité des produits de
dégradation !
o Polysaccharides (liaisons -glycosidiques ou -
glycuroniques). Ex. : amylose, gomme guar, dextrans, inuline,
chitosans, pectines.
FIN

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Pharmacie GALENIQUE et

Laboratoire de développement du Médicament (LADME)

 Concept des formes à libération modifiée

 Accélérer ou différer la libération

 Accroître la durée d’action

 Maîtriser la vitesse de libération

 Sélectionner le site de libération au niveau du tube digestif

Un essai approprié est réalisé pour démontrer que la libération du

 Ces formes ne doivent pas compromettre le fonctionnement

 Malgré une excellente standardisation des performances de

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

 Liquides et particules de taille  5 mm (ex : microbilles, pellets

Visualisation du transit des formes multiparticulaires

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

 La durée du transit colique est de 35 heures en moyenne

Conséquence : les meilleurs candidats à une présentation sous

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

Conséquence : La durée de programmation des formes orales à

 des systèmes bioadhésifs (voir plus loin) : risques

 Données physiologiques essentielles du TGI ayant un impact direct

N.B. Valeurs du pH de l’estomac : à jeun = 1 à 2,5 ; après un repas = 3 à 6

Bactéries aérobies ou anaérobies facultatives

N.B. Les principales enzymes spécifiques de la flore

 -saccharidases : hydrolyse des glycosides et des

 Azo-réductases : hydrolyse des monomères et polymériques

 La libération accélérée est le résultat d’une formulation

 Ils possèdent les avantages des formes solides

 tout en possédant les caractéristiques de biodisponibilité

Les excipients pour comprimés effervescents

Ils ont un délitement instantané au contact de la salive.

Ex.: Feldène Lyotabs, Motilium Instant,Imodium Instant, Temesta

On les classe selon :

 le type d’enrobage utilisé (entérique, barrière, …) ;

 le type de substrat enrobé et la mise en forme finale

 le type de libération : discontinue ou continue

Formulation : Enrobage des noyaux (granulés, pellets,

Exemples de spécialités : Catapressan Perlonguette =

Précautions lors de l’administration : Pas avec de

Précautions lors de l’administration :

Désavantage majeur : Réglage de la prise de relais entre la

 cellulosiques : mélanges éthylcellulose (EC) –

 ou acryliques : Eudragits RL, RS, NE seuls ou en mélange +

 par Trempage. Ex. : gélules à l’Officine ;

 ou par Pulvérisation à l’aide de Turbines ou de Systèmes à lit

 ou encore par Encapsulation. Ex. : atomisation, utilisation

 par diffusion à travers le film d’enrobage (loi de Fick)

 Peut être augmentée en :

 diminuant l’épaisseur (h) de l’enrobage ;

Conditions d’utilisation : Systèmes réservés aux principes

Précautions pour l’administration :

Libération du principe actif

 une phase initiale due à la libération du principe actif

 une phase de libération principale du principe actif,

 A l’inverse des formes dont la libération est contrôlée par un

 Selon la nature du véhicule, ces systèmes sont regroupés

 Principaux excipients lipidiques utilisés : 10 – 40 %

Les granulés sont généralement comprimés pour obtenir la

Précautions pour l’administration :

Polymères utilisés (polymères plastiques) 25 – 50 %