UNIVERSITÉ DE MONASTIR

FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR

TRAVAUX DIRIGÉS
PHARMACOCINÉTIQUE
Dr. Mohamed Bejaoui
Troisième année Pharmacie (Année Universitaire: 2020 2021)
Pharmacocinétique

Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Exercice n°1
• L’absorption d’un médicament de pka= 9,4
administré en solution est elle plus rapide à
partir de l’estomac ou à partir de l’intestin ?
 Loi de Fick
• V = vitesse d’absorption
• D : Coefficient de diffusion (inversement proportionnel au PM)
• kp: Coefficient de partage entre milieux aqueux et milieux
lipidique
• S : Surface de la membrane
• E : Epaisseur de la membrane
• C1-C2: gradient de cc de part et d’autre de la membrane

Milieux GI mb GI Sang
E: épaisseur intestin < épaisseur
estomac

S S : S intestin (200 m2 > S estomac (16 m2)

?
C1 C2
=> En faveur de l’absorption
intestinale (1)

E
 Equations de Henderson-Hasselbach

Degré d’ionisation:
Milieux GI mb GI Sang Base faible:

B + H+<=> BH+

FNI FNI
[FNI]
pH = pKa + log
[FI]

FI FI pH estomac (1-3)
pH intestin (5-6)
FNI plus importante en milieu
intestinal (2)

(1)+(2) => Absorption plus importante

en milieu intestinal
Exercice n°2
• Un médicament M fortement et rapidement
métabolisé par le foie, peut-il présenter une
biodisponibilité orale importante ?
 CA Ce

Fraction
CA -Ce
métabolisée :
E=
CA

Biodisponibilité orale: f = 1 – E

Si E => f = faible
Exercice n°3
• Un médicament hydrolysé à 25% dans le
liquide intestinal et hydroxylé dans la paroi
intestinale et le foie, respectivement à 12% et
37%, aura-t-il une biodisponibilité maximale
de 42% ?
Notion de premier passage
100 %

25 %
12 % 37%
Fa: fraction absorbée
Fg: fraction non métabolisée par l’intestin
Fh: fraction non métabolisée par le foie
En série vs en parallèle
• Quand les phases sont en série  Les
phénomènes sont multiplicatifs. Les poumons
sont en série par rapport aux autres organes
 ClT = ClH * Clpulm

• Quand les phases sont en parallèles  Les

phénomènes sont additifs. Les reins et le foie
sont en parallèles  CLT = CLH + CLR
Exercice n°4
• La présence d’un cycle entérohépatique
aboutit-il à l’allongement du temps de la
présence du médicament dans l’organisme ?
Cycle entérohépatique
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Exercice n°1
Ranitidine:
Vd = 1,4 L/Kg
Forme injectable : 25 mg

a) Déterminer le pourcentage de la quantité de

ranitidine dans le plasma pour une personne qui
pèse 70 Kg?

b) Si un médicament a un volume de distribution de

100 L, le volume de distribution varie-t-il
proportionnellement aux modifications de la
fraction libre circulante?
• Vd = 1,4 x 70 = 98L
• D0 = 25 mg
a) A0 ?
• Cp0 = D0 / Vd
= 25/98 = 0,255 mg/L
A0 = Cp0 * Vp = 0,255 * 2,7 = 0,69 mg
%A0 = (A0/D0)*100 = 0,69/25 * 100 = 2,7 %
b) Vd = f(fu) ?
Selon l’équation de Tozer, on a :

Vd = Vp + (fu/fuT)*VT + (fu/fui)*Vi

Vd très important  On peut négliger la

distribution interstitielle et dans le plasma.
O a donc Vd = (fu/fuT)*VT
Le Vd varie proportionellement à la fraction
libre circulante (fu).
Si fu est doublée, le Vd l’est aussi
Exercice n°2
Le volume de distribution de la quinacrine est
d’environ 40.000L
a) Si l’organisme contient 1g quelle sera la
concentration plasmatique ?
b) Si la Cp=0,015 mg/L , quelle sera la quantité
présente dans l’organisme ?
c) Quel est le pourcentage de quinacrine
présent dans le plasma (Vp=3L) ?
a) Vd=40.000 L, A=1g  Cp?
Vd = A/Cp = 1/40.000 = 2,5.10-5 g/L

b) Cp=0,015 mg/L  A?
A = Vd*Cp = 0,015*40.000 = 600 mg (0,6g)
c) % Quinacrine présent dans le plasma (%Qp)?
%Qp = Ap/A0
Ap = Cp * Vp
A0 = Cp * Vd
%Qp = (Cp*Vp)/(Cp*Vd)*100
 %Qp = Vp/Vd*100
%Qp = 3/40.000 * 100 = 0,0075%
Très faible distribution plasmatique
Exercice n°3
La digitoxine a un volume de distribution de 40L
Elle est liée à 97% aux protéines plasmatiques
a) Si ce médicament se distribue dans l’ensemble
de l’eau totale de l’organisme, quelle est sa
fraction liée aux protéines tissulaires ?
b) Faire le même calcul pour la digoxine, sachant
que son volume de distribution est de 600 L et
que sa liaison aux protéines plasmatiques est de
23%
a) Digitoxine: Vd = 40 L
Ditribution dans l’eau total de l’organisme
La fraction liée aux protéines plasmatiques est de 97%

Selon l’équation de Tozer, on a :

Vd = Vp + (fu/fuT)*VT + (fu/fui)*Vi

Or (fu/fui)*Vi ≈ 0
 Vd = Vp + (fu/fuT)*VT
 (Vd-Vp)/VT = fu/fuT
 fuT = (fu*VT) / (Vd-Vp) ; On a fb=97% donc fu=3%
 fuT = (3%*39) / (40-3) = 0,03
 fT = 1 – fuT = 0,97 (97%)
b) Digoxine : Vd = 600 L
fbT = 23 %
fuT?

On refait le même calcul et on obtient fuT = 0,05

et donc fbT = 95 %
• Le volume de distribution ne nous permet pas
de comparer deux médicaments
– Digitoxine: Vd = 40 L , fT = 97%
– Digoxine : Vd = 600 L, fT = 95%

Importance de la liason aux protéines

plasmatique!! (Digitoxine 97%, Digoxine 23%)
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Exercice n°1: Cocher la ou les bonnes réponses

1. Les réactions de phase I comportent :

A. L’acétylation
B. L’oxydation
C. Sulfoconjuguaison
D. Hydrolyse
E. Glucuroconjuguaison
1. Les réactions de phase I comportent :
A. L’acétylation
B. L’oxydation
C. Sulfoconjuguaison
D. Hydrolyse
E. Glucuroconjuguaison
2. Laquelle des isoenzymes suivantes du cytochrome
P450 est impliquée dans le métabolisme du plus
grand nombre de médicaments chez l'homme et a
été impliquée dans certaines interactions
médicamenteuses dangereuses:

A. CYP 3A4
B. CYP 2C9
C. CYP 2E1
D. CYP 1A2
E. CYP 2D6
2. Laquelle des isoenzymes suivantes du cytochrome
P450 est impliquée dans le métabolisme du plus
grand nombre de médicaments chez l'homme et a
été impliquée dans certaines interactions
médicamenteuses dangereuses:

A. CYP 3A4
B. CYP 2C9
C. CYP 2E1
D. CYP 1A2
E. CYP 2D6
3. Les médicaments qui subissent un effet de
premier passage hépatique important

A. Présentent une biodisponibilité orale faible

B. Sont excrétés principalement dans la bile
C. Sont contre-indiqués dans les maladies du foie
D. Ont une cinétique d'élimination d'ordre zéro
3. Les médicaments qui subissent un effet de
premier passage hépatique important

A. Présentent une biodisponibilité orale faible

B. Sont excrétés principalement dans la bile
C. Sont contre-indiqués dans les maladies du foie
D. Ont une cinétique d'élimination d'ordre zéro
4. La biotransformation de médicaments vise
principalement:

A. Activer le médicament
B. Inactiver le médicament
C. Convertir les médicaments liposolubles en
métabolites hydrosolubles
D. Convertir les médicaments hydrosolubles en
médicaments liposolubles
E. Modifier la t1/2 d’un médicament
4. La biotransformation de médicaments vise
principalement:

A. Activer le médicament
B. Inactiver le médicament
C. Convertir les médicaments liposolubles en
métabolites hydrosolubles
D. Convertir les médicaments hydrosolubles en
médicaments liposolubles
E. Modifier la t1/2 d’un médicament
Exercice n°2
Vous êtes à la tête d'une entreprise pharmaceutique. Les chercheurs vous ont
apporté deux médicaments pour le traitement d'une maladie. La principale
différence entre les deux médicaments est que l'un est métabolisé de
manière significative par deux enzymes P450 tandis que l'autre est
métabolisé par une seule enzyme P450.

1. Sur la base de ces données, quel médicament décidez-vous de prendre

pour les essais cliniques (une décision de 100 000 000 $) et défendez
votre choix

2. Énumérez les questions que vous pourriez poser à vos chercheurs.

Expliquez pourquoi ce sont des critères importants pour prendre une
décision
1. Deux enzymes impliquées dans la clairance
d'un médicament valent mieux qu'une, car la
clairance est probablement moins variable
dans la population. La probabilité
d'interaction médicamenteuse est également
réduite. En fait, les sociétés pharmaceutiques
sont très intéressées par le développement
de médicaments candidats qui sont éliminés
par plusieurs enzymes pour éviter les
interactions médicamenteuses.
2. Je demanderais combien de métabolites importants sont
produits à partir de chaque médicament et quels sont ils.
Plus il y a de métabolites, mieux c'est, puisque la
possibilité que l'un d'entre eux atteigne des
concentrations toxiques dans l'organisme est réduite.

• Je chercherais également les métabolites qui pourraient

signaler la formation d'un intermédiaire réactif. Par
exemple, des métabolites formés à la suite d'une voie
d'époxydation. Je voudrais également poser des questions
sur le pourcentage de dose qui est converti en glutathion,
car cela pourrait indiquer qu'un intermédiaire réactif de
courte durée est formé.
• Je voudrais demander si l’un ou l’autre des
médicaments a été métabolisé de manière
significative par le CYP2D6 car il serait bon
d’éviter la complication du traitement de deux
classes de patients (Métaboliseur rapide ou
métaboliseur lent).

• Je demanderais si l'un ou l'autre des

médicaments était un inhibiteur des principales
enzymes P450 aux concentrations thérapeutiques
projetées. Une inhibition puissante de l'une des
enzymes P450 pourrait exclure un médicament
potentiel (risque d’interactions
médicamenteuses).
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Exercice n°1
Pour une même molécule, faut-il plus de temps
pour éliminer :
• 0,375 g après injection de 0.5 g par voie
intraveineuse ?
• 0.5 g après injection de 1 g par voie
intraveineuse?
Méthode 1

C=C0e-kt  A1=A0e-kt1
• A1/A0=e-kt1  (0,125/0,5)=e-kt1
Ln0,25=-kt1
kt1 = 1,38
• A2/A0=e-kt2  (0,5/1)=e-kt2
 kt2 = 0,69
• kt1/kt2 = t1/t2 = 1,38/0,69 = 2
• t1 = 2t2
Il faut 2 fois plus de temps pour éliminer 0,375 g à
partir de 0,5g que pour éliminer 0,5g à partir de 1g
Méthode 2

• 0,5 0,25 0,125

T1/2 T1/2

Il faut 2 T1/2 pour éliminer 0,375g à partir de 0,5 g

• 1g T1/2
0,5 g

Il faut 2 fois plus de temps pour éliminer 0,375 g à

partir de 0,5g que pour éliminer 0,5g à partir de 1g
Exercice n°2
• Soit un médicament de t1/2=24h. Est-ce que
5% de la quantité présente dans l’organisme
seront-ils éliminés toutes les heures ?
Méthode 1

T1/2: 24h; %A éliminé toute les heures?

• Ke = Ln2/T1/2 = 0,693/24 = 0,0289h-1

• C=C0e-kt  A=A0e-kt
A/A0 = e-kt = e0,289*1 = 0,9715
 Fraction éliminé = 1 – 0,97 = 0,03 (3%)
Méthode 2

• C=C0e-kt
• A/A0 = e-kt = 0,95
 Ln0,95 = -kt
 -kt= -0,05
 t=0,05/0,0289 = 1,73 > 1h
Exercice n°3
• La constante de vitesse d’élimination Ke peut-
elle être définie comme la fraction du volume
de distribution effectivement épurée d’un
médicament par unité de temps ?
• Ke peut être définie comme la fraction du
volume de distribution effectivement épurée
d’un médicament par unité de temps

Cl = Ke * Vd
Exercice n°4
Si une molécule présente une demi-vie
d’élimination de 4 heures :
1. Sa constante d’élimination (Ke) sera-t-elle
de 0,173h-1 ?
2. Faut-il 16 heures pour que 87,5 % d’une
dose IV soit éliminée ?
1. Ke = Ln2 / T1/2
Ke = 0,693 / 4 = 0,173 h-1

2. 100 T1/2
50 25 12,5
T1/2 T1/2

Il faut trois T1/2 (12h) pour éliminer 87,5% du

médicament
Méthode 2

• A=A0e-kt
• A/A0=e-kt
• 0,125 = e-kt
• Ln(0,125) = -kt
• t= Ln(0,125/0,173) = 12h
 Il faut 12h pour éliminer 87,5 % d’une dose IV
du médiament.
Exercice n°5
Un médicament est presque totalement éliminé par
métabolisme hépatique.
L’élimination biliaire et rénale de la molécule inchangée
ne représente que moins de 1% de l’élimination totale.
L’une des voies du métabolisme correspond à une
glucuroconjuguaison. L’élimination du métabolite
glucoroconjugué ayant lieu par la bile (flux biliaire 50
ml/h) à une concentration biliaire 110 fois supérieure à
celle du sang, le glucuroconjugué n’est ni hydrolysé ou
absorbé dans la lumière intestinale
Vd = 100L, t1/2 = 8h (concernent la molécule)
1. L’excrétion biliaire du glucuroconjugué
représente-t-elle la voie majoritaire de
l’élimination du médicament

2. Calculer le coefficient d’extraction hépatique

du médicament ?
Le flux sanguin hépatique est de 1,5 L/min

3. La demi-vie d’élimination de ce médicament

sera-t-elle modifiée chez un malade atteint
d’une obstruction biliaire ?
Réponse n°5
1. L’excrétion biliaire du glucuroconjugué représente la voie la
plus importante de l’élimination du médicament si (ClBM1 /
ClTM1 > à 50%) avec ClBM1 représente la clairance du métabolite
M1 dans la bile et ClTM1 représente la clairance totale du
métabolite M1.
• ClBM1 = QB x EB avec EB = CBM1/CTM1 = 110
Donc ClBM1= 50 ml/h x 110 = 5500 ml/h = 5,5 L/h
• ClT = Ke x Vd = (Ln2/t1/2 ) x Vd = (0,693/9) x 100 = 7,7 L/h
• % ClBM1 / ClTM1 = (5,5 x100)/7,7 = 70,5 % > 50%

 L’excrétion biliaire du métabolite glucuroconjugué (M1)

représente la voie majoritaire d’élimination du médicament.
2. Le coefficient d’extraction hépatique EH?
• QH=1,5 L/min  QH = 90 L/h
• On a ClH= QH x EH or ClH = ClT (L’élimination biliaire et rénale de
la molécule inchangée ne représente que moins de 1% de
l’élimination totale) d’où ClT = QH x EH
 EH = ClT / QH = 7,7 / 90 = 0,087 ( Pouvoir intrinsèque faible c à
d le foie n’a pas le pouvoir d’arracher la substance.

3. L’élimination biliaire et rénale de la molécule inchangée ne

représente que moins de 1% de l’élimination totale. Donc,
l’obstruction biliaire ne modifie pas le t1/2 du médicament.
Cependant, la concentration du métabolite glucuroconjugué
sera augmenté (Le métabolisme du médicament n’est pas
touché par l’obstruction biliaire).