Médicaments et Dialyse

PLAN :

A. Modifications pharmacocinétique induite par l’IR.

B. Influence des paramètres pharmacocinétiques sur la dialysabilité des médicaments

C. Comment prescrire chez le dialysé.

D. Particularités : hémofiltration :

E ; Particularités : DP

I. INTRODUCTION :

 Au cours de l’IRC : Modification du métabolisme rénal et extrarénal.

 Le dialysé est un sujet polymédicamenté : risque d’interactions médicamenteuses.
 Approche rigoureuse dans la prescription des médicaments
- Eviter les effets secondaires toxiques.
- Eviter les risques de sous-dosage.
 Connaître les effets de l’urémie et de la dialyse sur le métabolisme et l’élimination des
médicaments.

o Avant de prescrire :

 Evaluation clinique

- Connaître les antécédents (intolérance et allergies médicamenteuses).

- Estimer le VEC, Estimer le poids idéal
- Evaluer les autres atteintes viscérales : interactions médicamenteuses
- Evaluation de la fonction rénale résiduelle

 Type de médicaments administrés

- Médicaments à excrétion rénale
- Médicaments avec métabolisme rénal
- Métabolisme hépatique mais excrétion rénale de métabolites actifs ou toxiques
- Co prescription (interactions++)
 o Quelques rappels…

1. Notion de clairance: Volume de solution totalement épuré d’une substance par unité de temps

Cl = J / Cse

2. Notion de dialysance: Volume de solution totalement équilibré avec le dialysat

( C’est-à-dire remplacé par du dialysat « propre » ) par unité de temps.

D = J / Cse – C D e

Pour une molécule absente du dialysat : Clairance = Dialysance

3. Volume de distribution: « volume fictif » de dilution du médicament

» De 0,2 l/kg (hydrophile, VEC) à 3L/Kg (lipophile)
Plus le volume de distribution est important plus l’élimination est lente.

A. Modifications pharmacocinétique induite par l’IR

1. Absorption et biodisponibilité:

 Constante de vitesse d’absorption ( Ka): . inchangée ou diminuée

 Cycle entéro-hépatique de l’urée: élévation du Ph gastrique (Fer, gélules)

 Transit hépatique: effet de 1er passage inchangée ou diminuée (ATB, BB)

2 .Distribution:

 Modification des compartiments (oedèmes ou DEC)

.Ex/ PDC = 60 Kg (VEC= 12l)

.si Oedèmes 6 Kg ► augmentation du PDC de 10% ► VEC = 12+6 = 18 L
. Si Vd= VEC (mdct hydrophile)► augmentation de t ½ de 50%

 Liaison aux protéines plasmatiques:

. Diminuée pour Ac.faibles (compétition avec AGL), augmentation de la fraction libre, ►augmentation de
la toxicité
Augmentation de l’alpha 1-glycoprotéine acide, augmentation de la fraction liée m.basiques
►sousdosage
hypoAlb► diminution de la fraction liée► surdosage (AVK, AINS)
Toxines urémiques ► compétition au niveau des sites de fixation

3. Biotransformation:

1. Oxydation et glucoroconjugaison peu modifiées

2. Diminution de la réduction et hydrolyse
3. Diminution de la dégradation d’hormones peptidiques
4. Formation de métabolites toxiques (paracétamol, oxazepam, vérapamil…)
5. Préservation du métabolisme extra-rénal (IRA).

4. Elimination:

 Fonction rénale résiduelle (Clr)

 Elimination biliaire (Clnr)
 EER (Cld)
Prendre en considération Cl Tot = Cld + clr + Clnr

B. Influence des paramètres pharmacocinétiques sur la dialysabilité des médicaments

1. DIALYSANCE :

1. 1. déterminants de la dialysance:

 Type d’EER (Diffusion +/- Convection)

 Débit sanguin
 Caractéristiques de la membrane : Géométrie des pores; Propriétés physicochimiques (charges
électriques); Surface de la membrane
 Propriétés physicochimiques du médicament : solubilité ; Poids moléculaire (PM) ; volume de
distribution ; Liaison aux protéines
 Autres paramètres: Ph sanguin ; Dialysat: Débit, Température, pH, Composition chimique

2. 1. Calcul:
1.2.1. La méthode de différence A.V:
PM (médicaments ) < 500 D
► ClHD = J/ Cse
► ClHD= Qs x Cse- Css/ Cse (concentration sanguine)
2.2.1. Mesure à partir du dialysat total: ClHD= Qd x Cd/Cse
3.2.1. Méthode cumulative (AUC):
4.2.1 Méthode de récupération du dialysat:

3.1. Indice de la dialysabilité des médicaments : fu fraction lbre des mdcts

Indice conséquences

Fu/Vd <20 Médicament non dialysable

(- 10% du médicament éliminé dans le dialysat)

20< fu/Vd < Impossible de conclure

80

Fu/Vd > 80 Médicament dialysable

(20 à 50% du médicament éliminé dans le
dialysat)

4. 1. Prédiction :

ClHD = Cl urée?
Oui si CL dépend du débit sanguin+ dialysat . ClHD = Cl urée X 60 / PM

2. Influence des paramètres pharmacocinétiques sur la dialysabilité des médicaments:

1.2.. Volume de distribution+++:

» digoxine Vd= 250 l

» aminoglycoside Vd= 18l

Vd > 2l/kg Non dialysable

Vd = 1 à 2l/kg marginale
Vd < 1l/kg dialysable

2.2. Demi-vie d’élimination du médicament: (t ½ ):

» t ½ longue non dialysable (ex: Vanco : 200 h)

» t ½ courte dialysable (ex paracétamol: 1 h)
» t ½ intermédiaire dialysable??
3.2. Clairance métabolique:

 Cl T = Cl Hd +Cl nr + [Cl r (=0)]

 F Hd(%) = Cl Hd / (Cl Hd + Cl nr) (Foie >>Rein)

Exemple: Abacavir et Névirapine (antirétroviraux)

. CHd Abacavir: 80ml/min FHd = 10% = non dialysable

. CHd Névirapine: 100ml/min FHd= 88% = dialysable ++

C. Utilisation des médicaments en hémodialyse:

a. Vancomycine:
PM 1486 d- LP = 15 à 75%
VD= 0,6 L/kg Elimination Rénale= 90% Clairance R= 60 ml/min
T ½ : N= 7H - Anurique = 220h
. Non dialysable avec membrane de cuprophane
. Dialysance augmentée avec PAN ou PSP
► dosages fréquents indispensables ++
1g dose de charge puis 500mg / séance

b. Aminosides:

 Molécules PM 500 D ; LP = 5-10%

 Dialysance+++ ; VD = VEC (0,25 L/Kg)
 t1/2 N = 2,5 h – Anurique = 70h
 Extraction est de 50% Dose d’entretien après HD= 50% dose N.

Amikacine :5 – 7,5 mg /kg puis ajuster fct° taux sériques

Genta : 1,5 à 2 mg/kg puis ajuster fct° taux sériques

c. Céphalosporines:

LP: 80 – 96% Vd: 0,2l/kg

Elimination rénale: 50-60%
Elimination hépatique: 40 -60%
Clairance rénale: 5 à 13 ml/min

Ceftriaxone : 1g toutes les 48H

d. Autres médicaments:
  Chloramphénicol: t1/2 diminue de 40%
 Théophylline: administrer avant D
 Cyclophosphamide: Extraction 30% (4h)

C . hémofiltration :
1. Elimination :
 Situation de défaillance polyviscérale+++
 Ultrafiltration : transport convectif (0,6-1 l/h)
 Hémofiltre : pores : PM 10 à 20 kD
 Interactions medicmt-Mb (aminoside)
 Coefficient de tamisage (Sc) et dialysance (ClHF) CHF= Sc x UFR
 Fraction du mdct : FHF= UFR x CT/ cl T
2. Facteurs influençant l’élimination des mdcts par hémifiltration :
 Volume de distribution
 Liaiso aux protéines : fu= 0,8x Sc+ 0,20
 Compétition entra clairance non rénale et Clhf
3. Exemples :
 Céphalosporine : prendre en compte la clairance métabolique
 Aminosides : t1/2 diminue après CVVH
 Dose de charge puis monitoring pour fixer intervalle
 Vancomycine : 7,5mg/kg puis intervalle de 12h (monitoring)
 Si Vd>2l/Kg et/ou fixation protéique > 95% (fu<5%) ► Extraction faible

D. Dialyse péritonéale :

1 . Facteurs limitant l’équilibre entre espace péritonéal et compartiment sanguin :

 Péritoine : petite surface d’échange, bas débit sanguin, distances de diffusion
 Mdct : PM, conformation, charge et liaison aux protéines
ClDP= débit de dialysat x Fu
= 8 ml/min x Fu

2. médicaments éliminés par la DP :

 Faible PM,
 Peu liés aux protéines
 Faible clairance extrarénale résiduelle
 Ex : aminosides, ceftazidine, fosfomycine
 Administration IP des mdcts : + intérêt : ATB, insuline
 + risques : tolérance (irritation chimique du P) ex : tienam
Stabilité des ATB, cinétique d’absorption
 Cinétique ds la CV/ administration PO : métronidazole, cotrimoxazole, ofloxacine,
+/- céphalosporine
 Pharmaconcinétique durant la péritonite dépend de :
la biodisponibilité par voie IP ( vanco,genta) : suivre les ATB
l’accés IP par voie IV : vanco IV pic de [V] 30min vs 3-4h

E. Comment prescrire chez le dialysé?

1. Principe:

 Dose de charge = Vd (L/Kg) x Pds idéal (Kg) x Céq

 Dose d’entretien = Céq = aD / T.Cl
 Méthode de la dose: L’intervalle (T) est maintenu mais la quantité administrée (D) est diminuée en
fonction de la baisse de la clairance.
 Méthode de l’intervalle: La quantité administrée (D) est conservée mais l’intervalle (T) est
augmenté en fonction de la baisse de la clairance.

2. Choix de lé méthode :

 Médicaments à t1/2 longue ► augmenter l’intervalle

 Médicaments à t1/2 courte ► diminuer la dose
 Effet thérapeutique lié au maintien de [M]p ► « dose »
 Effet thérapeutique lié aux « pics » de [M]p ► « intervalle »

Conclusion

 Variabilité individuelle++
 Tenir compte:
 De la méthode d’EER
 Des caractéristiques du médicament:
 Liaison aux protéines et Vd
 Possibilité de dosage
 Adapter la posologie en fonction:
  . Des interactions médicamenteuses
 Des atteintes polyviscérales associées
 Horaires de dialyse
 S’aider:
 Des données pharmacocinétiques connues (Clairance ER)
 Des abaques
 But ultime: Efficacité clinique et tolérance.