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Intoxication aux ANALGESIQUES

Intoxication aux ANALGESIQUES

Laboratoire de TOXICOLOGIE
CHU de CONSTANTINE
Cours de 5ème année Pharmacie
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Intoxication aux ANALGESIQUES

PARACETAMOL
SALICYLES
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Intoxication au PARACETAMOL
1. Introduction
2. Étiologie des intoxications
3. Toxicocinétique
4. Mécanisme d’action
5. Toxicité du Paracétamol
6. Traitement
7. Toxicologie analytique
8. Conclusion
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Intoxication au PARACETAMOL

1. INTRODUCTION
Paracétamol : N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophène
Acétanilide, C8H9NO2, Analgésique antipyrétique :
Nombreuses spécialités : Seul : - Doliprane
- Efferalgan…
En association : - Actifed
- Di-antalvic
- Fervex
- Toplexil …
Dose thérapeutique ⇒ pas d’effets IIaires : Adulte : 1 à 3 g/j
Enfant : 20 à 50 mg/kg/j
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2. Étiologie des intoxications

Modes : -Enfant : accident

-Adulte : autolyse, surdosage
accidentel à but antalgique
Doses toxiques : surdosage ⇒ atteinte
hépatique
Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg
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3. Toxicocinétique
Absorption : (per os)
Dose thérapeutique : rapide, totale / intestin grêle
⇒ pic plasmatique max en 30-90 min
Surdosage : + lente ⇒ pic plasmatique max en 4h
Rectale : faible (Biodisponibilité 10-20%)
IV : en perfusion.
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Distribution :
Faible liaison (15-20%) aux protéines plasmatiques
Concentration au niveau foie, reins
Traverse la BHE ( [ c ] LCR = [ c ] Plasma)
Franchit la barrière placentaire et passe dans le lait
maternel.
t1/2 vie = 2 h ( + si surdosage, cirrhose)
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Métabolisme :
Essentiellement hépatique
possible / rein (voie de la PHS = prostaglandine H
synthétase)
différencier dose thérapeutique / surdosage

Élimination :
rénale ⇒ PI (5%) + glucuro- et sulfo-conjugués
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4. Mécanisme d’action
Pharmacologique : (-) COx ⇒ (-) prostaglandine
Toxicologique : toxique lésionnel
Cytolyse hépatique centrolobulaire
NAPQI / CYP2E1

Nécrose tubulaire aiguë : rare (< 2%)

par production directe dans les tubules rénaux de
NAPQI / CYP450
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5. Toxicité du Paracétamol
1 - Les 3 phases de l’intoxication aiguë
Phase I : j1 (24h après ingestion)
Conscience : normale
troubles digestifs : fréquents (N,V)
Parfois asymptomatique ⇒ risque sous-estimer gravité
Par contre : signes biologiques clairs ( + transaminases
dès h12 si surdosage massif)
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Phase II : j2
Cytolyse hépatique : + signes digestifs : douleurs /
hypochondre droit
++ transaminases
parfois atteinte tubulaire rénale ⇒ Diminution faible
débit urinaire
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Phase III : j3 à j6
Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles)
Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère
si fulminante
signes biologiques :
 +++ transaminases (max à j3)
 ( - ) Bilirubine
 ( - ) prothrombine ⇒ troubles coagulation
 ( - ) glycémie (hypoglycémie)
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+/- NTA : asymptomatique ou
diagnostiquée par : ­créatininémie,
- oligo/anurie,
- lombalgies bilatérales

Autres symptômes (exceptionnels)

atteintes cardiaques : péricardite
myocardite
troubles conduction, excitabilité.
pancréatites aiguës
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2 – Pronostic :
Dose absorbée : Adulte : > 6g ⇒ risque hépatite cytolytique
> 10g ⇒ risque létal

Paracétamolémie (taux sanguin) : abaques de Prescott

Abaques de Prescott : taux sanguins / f ( h prélèvement) ⇒
risque hépatite (gravité)
si délai connu et > 4 h (pic plasmatique retardé si surdosage)
< 16 h
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Situations à risque :
⇒ toxique à dose thérapeutique
 Alcoolisme chronique : induction CYP2E1

⇒ + synthèse NAPQI
⇒ déplétion GSH
 Inducteurs CYP450 : ⇒ + synthèse NAPQI

Ex : phénobarbital, isoniazide…….
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 Malnutrition, anorexie : ⇒ déplétion GSH

 Alcoolisme aigue :
compétition métabolique / CYP450
⇒ ( - ) synthèse NAPQI
⇒ effet protecteur
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6. Traitement
1 - Traitement évacuateur :
 Lavage gastrique : < 3 h post-ingestion
 Charbon activé (Carbomix) : ( - ) biodisponibilité
paracétamol de 50 à 80%
MAIS
neutralise NAC per os
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2 - Traitement spécifique : antidote

N-acétylcystéine (NAC) Per os ou IV
NAC (Fluimucil, Mucomyst) = précurseur GSH
Principe : administration précoce ( < 10h)
⇒ activation voie détoxification
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NAC per os :
- charge : 140 mg/kg
- entretien : 70 mg/kg toutes les 4h (x 17)
NAC IV :
- charge : 150 mg/kg - 15 min ( 200 ml sérum glucosé)
- entretien : 50 mg/kg - 4 h ( 500 ml sérum glucosé)
- puis : 100 mg/kg - 16 h ( 1 l sérum glucosé)
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Effets secondaires :
 N,V

 urticaire, prurit

 bronchospasme

 angioedème, hypotension

mais correction facile / anti-histaminique

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3 - Traitement symptomatique :
Insuffisance hépato-cellulaire : glucose
Insuffisance rénale :
furosémide ⇒ relance diurèse
électrolytes ⇒ compensent pertes urinaires
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4. Transplantation hépatique :
Indications : signes d’encéphalopathie
troubles coagulation (taux prothrombine < 10%)
efficace si précoce (avant j4 = début phase III)
Contre-indications : éthylisme actif
sérologie VIH+
état septique grave
pathologie psychiatrique grave
toxicomanie IV
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7. Toxicologie analytique

Immunodosage par polarisation de fluorescence :

(TDX Abott) sensibilité 0,7 mg/ml
CPG : nombreuses variantes : procédés d’extraction
étalons internes
agents dérivatisation
bonnes spécificité, sensibilité 0,1 µg/ml
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HPLC : nombreuses méthodes :

avec ou sans extraction / solvant
détection à 250 nm, sensibilité 0,1 mg/l

Spectrophotométrie UV : absorbance différentielle à

266 nm pour 2 valeurs de pH
(bicarbonate Na+ / milieu alcalin),sensibilité 5 mg/ml
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Intoxication aux
SALICYLES
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Intoxication aux SALICYLES

1. Introduction
2. Étiologie des intoxications
3. Toxicocinétique
4. Mécanisme d’action toxique

5. Toxicité des Salicylés

6. Traitement

7. Toxicologie analytique

8. Conclusion
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1. Introduction
Les salicylés les plus utilisés :
Ac acétylsalicylique (AAS) = aspirine
Ac salicylique (AS)
Salicylate de méthyle (usage externe)
Indications :
Analgésiques antipyrétiques AINS :
fièvre, Douleur, inflammation
Aspirine : antiagrégant plaquettaire
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2. Étiologie
Modes d’intoxications :
Ingestion : principal
Enfant (> 5ans ) : accident, risque : > 50 mg/kg/j
modérée : > 150 mg/kg
grave : > 1,5 g
Adulte : autolyse
modérée : 10-15 g
gravissime : > 20 g
Cutanée : possible si applications répétées.
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3. Toxicocinétique
1. Absorption :
Voie orale : principale
AAS et AS : Ac faibles ⇒ formes moléculaires / pH gastrique
⇒ pic plasmatique 30 min
Forte dose AAS : ⇒ ralentissement vidange gastrique
⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h12
Formes retard (à délitement entérique) :
⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h6
Voie rectale et cutanée : possibles
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2. Distribution : de l’acide salicylique (AS)
Liaison aux pr- plasmatiques : % varie selon salicylémie
100-200 mg/l ⇒ 80-95 %
> 400 mg/l ⇒ 50 %
⇒ + forme libre lors surdosage
Fixation tissulaire :
tissus richement vascularisés : foie, reins, coeur, cerveau,
poumons
tissus saturés / surdosage : ⇒ ++ taux sanguins
( + dose 50mg/kg ⇒ + [sang] 300%)
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Passage :
 barrière hématoencéphalique (BHE)
 barrière placentaire
 lait maternel

t½ vie plasmatique :
 dose thérapeutique : 2 à 4,5 h
 surdosage : ⇒ 36 h
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3. Métabolisme :
hépatique, de l’acide salicylique (AS)
Conjugaison : avec glycine (principal) :
⇒ acide salicylurique
avec acide glucuronique :
⇒ glucuronides
Oxydation :
⇒ acide gentisique (actif : inhibiteur synthèse PG)
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Intoxication aux SALICYLES

4. Elimination : rénale
 par filtration et réabsorption tubulaire 15%
 conjugués : 85% (ac. salicylurique 75% ;
glucuronides 10%)
 Variable selon pH : importante à pH > 6
⇒ forme ionisée non réabsorbable / tubules
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4. Mécanisme d’action toxique

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Autres effets :
Déshydratation globale : intra et extracellulaire
car pertes digestives, respiratoires, cutanées
Hypoglycémie : ( - ) glycogène hépatique
Hypokaliémie : fuites urinaires K+
Antiagrégant plaquettaire : ( - ) synthèse prothrombine
Atteinte muqueuse digestive : même à faible dose
Irritation, + sécrétion acide ⇒ gastrites hémorragiques
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5. Toxicité des salicylés

1. Intoxications aiguës :
Principaux symptômes :
Symptôme majeur = hyperventilation :
 + fréquence et volume courant

 incontrôlable (même si conscient)

 pendant alcalose

 disparaît lors acidose

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Lorsque hyperventilation disparaît :
 N, V

 épigastralgies

 hématémèse

 hyperthermie

 déshydratation globale

 ( - ) prothrombine

 insuffisance rénale
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2. Intoxications chroniques :
Troubles rénaux :
NTIC par abus d’analgésiques :
conditions : abus = prise quotidienne > 5 ans
association aspirine + paracétamol (le + svt)
clinique : NTIC ⇒ IR terminale
Syndrome de Fanconi
Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
(ADH)
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Troubles hépatiques :
biopsie ⇒ nécrose hépatocellulaire
inflammation périportale
dégénérescence graisseuse hépatocytes
Troubles digestifs : irritation ⇒ ulcération muqueuse
gastrique
Enfant : déshydratation, acidose, convulsions
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Syndrome de Reye :
Définition : atteinte cérébrale et hépatique grave de
l’enfant (essentiellement)
Symptômes : encéphalopathie (en 48h) ⇒ vomissements
délire
coma
mydriase …
Survenue : aspirine + virose (varicelle, grippe)
Incidence très faible : 0,08 cas / 100 000 enfants traités /
aspirine.
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Conséquences :
Angleterre (2002) : prescription médicale pour
l’aspirine chez enfant < 16ans
France (2002) :
enfant avec maladie virale : pas aspirine sans avis
médical
enfant sous aspirine avec troubles comportement,
conscience, vomissements ⇒ médecin
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6. Traitement de l’intoxication aiguë

1. Traitement évacuateur :
Lavage gastrique : bénéfique, même avec retard
Charbon activé (Carbomix®) : 50g puis 20-40g /4h
Diarrhées provoquées : si forme retard
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2. Traitement symptomatique :
Déshydratation : perfusion sérum salé isotonique
Acidose métabolique :
perfusion sérum glucosé isotonique
+ bicarbonate Na+ (NaHCO3)
+/- KCl (corrige hypokaliémie / NaHCO3)
Attention : alcalinisation ⇒ + pCO2
⇒ ( - ) vigilance + respiration
⇒ parfois : intubation / ventilation
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Hyperthermie : enveloppement humide, glace

Hypoglycémie : glucose
Convulsions : diazépam
Troubles coagulation : vitamine K1
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3. Traitement épurateur :
ER : alcalinisation des urines : bicarbonate Na+
⇒ pH > 7,5 ⇒ ( - ) réabsorption
EER : hémodialyse ou dialyse péritonéale : si grave
⇒ + correction acidose
+ élimination salicylés
hémoperfusion : si salicylémie > 1200 mg/l à h6
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7 – Toxicologie analytique
1. Détection urinaire :
Directe / bandelette : Phenistix®
FeCl3 : violet si salicylémie > 200 mg / l
2. Dosage : sérum, urines
Méthode colorimétrique de Trinder : salicylates + FeCl3
⇒ violet ⇒ spectro 540 nm
quantification / gamme étalonnage
Polarisation de fluorescence
HPLC
CPG