TOXICOLOGIE DU PARACÉTAMOL

Objectifs
1. Citer les principales propriétés physico-chimiques du paracétamol

2. Décrire les modes et circonstances d’intoxication du paracétamol

3. Expliquer le mécanisme d’action toxique du paracétamol

4. Décrire la symptomatologie de l’intoxication aigue au paracétamol

5. Citer les facteurs aggravants la toxicité du paracétamol

6. Citer les méthodes de dosage de la paracétamolémie

7. Interpréter les résultats de la paracétamolémie selon le nomogramme de

Rumack et Mattheuw

8. Expliquer les protocoles de traitement d’une intoxication au paracétamol

 Plan

Introduction
I- Propriétés physico-chimiques
II- Modes et circonstances d’intoxication
III- Toxicocinétique
IV- Mécanisme de toxicité
V- Symptomatologie
VI- Analyse toxicologique
VII- Traitement
Conclusion
 Introduction

Paracétamol para-acétyl-amino-phénol.
Acétaminophen N-acétyl-para-aminophénol.
- Antalgique et antipyrétique
- Plusieurs spécialités (seul ou en association)
- Conditionnement des spécialités (8 g par boîte)

Paracétamol « tueur silencieux »

Médicament transformé en métabolites toxiques

- Antidote existe et Conduite à tenir bien codifiée.

 I- Propriétés physico-chimiques

Relation structure-activité
NH CO CH3

N-acétyl-para-aminophénol

OH
 Molécule constituée d'un cycle benzénique

 Substitution par
 un groupement hydroxyle (conjugaison et élimination facile)
 un groupement amide en position para (caractère basique donc
absorption intestinale)
 I- Propriétés physico-chimiques

 Acide organique faible (pKa = 9,5) très liposoluble

 Sous forme de poudre cristalline, blanche, inodore et

de saveur amère

 Solubilité du paracétamol:
 Assez soluble dans l’eau,
 Facilement soluble dans l’éthanol
 Très peu soluble dans l’éther et le chloroforme

 Absorption dans l’UV à 266 nm

 Réaction avec o-crésol en milieu ammoniacal:

coloration bleue à noire intense
 II- Modes et Circonstances d’intoxication

 Voies de pénétration: orale, rectale, intra veineuse

Erreurs thérapeutiques

Surdosage accidentel chez l’enfant

 Intoxication volontaire chez l’adulte (tentative de suicide)

CAP Sénégal: 2ème rang parmi Intoxications médicamenteuses

à côté des psychotropes
 III- Toxicocinétique (1)

Absorption et distribution

• Absorption rapide et totale au niveau de l’intestin grêle++

• Pic plasmatique
- avant H4 après ingestion (habituellement < 2h)
- plus important en dose toxique (ralentissement vidange
gastrique)

• Liaison faible aux protéines plasmatiques (15-20%)

. Concentration au niveau foie et rein

 III- Toxicocinétique (2)
Métabolisme et élimination

- Métabolisme inactivateur 90% de la dose absorbée:

o 60 % glucuroconjugaison:
o 30 % sulfoconjugaison:

- Métabolisme activateur, à dose thérapeutique: 4 % de la dose

absorbée
Mono-oxygénase à cytochrome P450
Métabolite potentiellement toxique:
N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)

- Elimination rénale (90%)

 Inchangée (5%)
urines
Sulfoconjugaison (30%)
HO
O-SO3
O-GLU

NH CO CH3 NH CO CH3
NH CO CH3
Urines Urines
O
HO

Glutathion Acide mercapturique

non toxique,
N CO CH3 GST hydrosoluble
HO – N CO CH3
N-Acétyl-p-benzoquinone-imine
N-Hydroxyparacétamol (NAPQI) Hépatotoxique GST: Glutathion s transférase
 IV- Mécanisme de toxicité (1)

 Doses toxiques

ADULTE ENFANT
Dose usuelle 1g/prise ou 3g/24h 60mg/kg/j
Dose toxique 150 mg/kg 200 mg/kg

Risque d’hépatite > 150 mg/kg > 200mg/kg

cytolytique

Ex: 8g de paracétamol / adulte de 70kg 8000/70= 114,28mg/kg

8g de paracétamol / enfant 12 ans de 40 kg 8000/40= 200mg/kg
 IV- Mécanisme de toxicité (2)

 Mécanisme d’action toxique: Devenir de la NAPQI

- A dose thérapeutique
La NAPQI est detoxifiée par conjugaison avec le glutathion réduit
Conjugaison avec la cystéine ----> l'acide mercapturique
Elimination des métabolites inactifs dans les urines

- A dose toxique
Lorsque la déplétion en glutathion est supérieure à 70 % des stocks normaux:
Liaison de la NAPQI avec les macromolécules hépatiques
Nécrose hépatique
IV- Mécanisme de toxicité (3)
 Mécanisme Hépatotoxicité
 IV- Mécanisme de toxicité (4)

 Mécanisme de la nécrose hépatique (1)

Dans les 24 premières heures :

La NAPQI puissant agent oxydant

se lie avec les groupements sulfhydryls (-SH) des résidus cystéinyls
production d'adduits des protéines 3-(cystéin-5-yl) paracétamol
.

Production maximale d'adduits dans la région centro-lobulaire :

nécrose dose-dépendante
 IV- Mécanisme de toxicité (5)

 Mécanisme de la nécrose hépatique (2)

Dans les 72 heures :

Réaction inflammatoire avec infiltrat leucocytaire

Altération de la microcirculation hypoxie tissulaire
majoration de la nécrose hépatique

Atteinte rénale par nécrose tubulaire aigue

 IV- Mécanisme de toxicité (6)

 Facteurs aggravants
 Alcoolisme chronique :
induction CYP450  Synthèse NAPQI
 Déplétion Glutathion réduit GSH

 Inducteurs CYP450 :   synthèse NAPQI

Ex : phénobarbital, phénytoïne, isoniazide, rifampicine

 Prise simultanée triméthoprime, sulfaméthoxazole et zidovudine :

 ↓ Glucuronoconjugaison / compétition
 Voie CYP450 favorisée

 Malnutrition, anorexie :  déplétion GSH

 Prise répétée de paracétamol

 V- Symptomatologie (1)

V.1- Signes cliniques: Intoxication aigue

 Phase précoce 30 min - 24h: souvent asymptomatique voire
- Manifestations digestives peu intenses
- Conscience normale
- Risque de sous estimation de la gravité

 Phase intermédiaire 24h - 72h:

- Manifestations digestives accentuées
- Signes de cytolyse hépatique
Transaminases + Douleur Hypochondre droit +,ictère
- Débit urinaire faible (atteinte tubulaire)
 V- Symptomatologie (2)

V.1- Signes cliniques: Intoxication aigue

 Phase tardive: Hépatite cytolytique centro lobulaire (pic à j3)

Insuffisance hépato-cellulaire (à partir 16-24 h)
Encéphalopathie hépatique (j3-j6)
Insuffisance rénale aiguë (tubulopathie)
Acidose lactique
Coma, décès
Conséquence gravissime: hépatite fulminante avec Insuffisance Hépatocellulaire Aigue

 Phase de régénération:
j5- j14 Régénération des tissus hépatiques dans les cas favorables
 V- Symptomatologie (3)

V.1- Signes cliniques: Intoxication chronique

Dose maximale quotidienne recommandée

Adultes = 4 g/j

Enfants = 90 mg/kg/j jusqu'à un maximum de 4 g/j

 Nécroses hépatiques et décès si 150 mg/kg/j pendant
plusieurs jours
 Nourrissons de 6 -7 semaines: lésions hépatiques pour 60-
100 mg/kg/j
 V- Symptomatologie (4)

V.2- Signes biologiques d’orientation

• Elévation des Transaminases dès H12 (Pic à J3), bilirubine

• Augmentation de la Créatininémie, urémie

• Baisse de la glycémie

• Troubles de la coagulation

TP, facteur V
 VI- Analyses toxicologiques (1)

VI-1- Extraction

– Sang, Viscères, Urines

– Solvant organique : acétate d’éthyle, chloroforme,

mélange éthanol/éther

– Milieu acide ou neutre

 VI- Analyses toxicologiques (2)

VI-2- Dosage par spectrophotométrie UV :

 Méthode basée sur l’absorption différentielle dans

l’UV à 266 nm du paracétamol à 2 valeurs de pH.

 Reprise résidu/ solution de bicarbonate de Na (pH neutre)

 Alcalinisation d’une partie par soude 1N (pH basique)

 Absorption différentielle dans UV à 266 nm

 Nécessité d’une gamme d’étalonnage

 Longue mais assez sensible (5 mg/L)

 VI- Analyses toxicologiques (3)
VI-3- Dosage par colorimétrie (1):

3 méthodes de dosage/ gamme d’étalonnage

 Réaction avec l’acide nitrique

Paracétamol + Acide nitrique → Nitro 2-acétamino 4-phénol
(milieu alcalin → coloration jaune orangée).

Lecture au spectrophotomètre à 430 nm

 Hydrolyse par l’acide perchlorique

Paracétamol + Acide perchlorique → amino 4-phénol
Transformation de l’Amino 4-phénol en indophénol par o-crésol en
milieu alcalin
La coloration est lue à 615 nm
 VI- Analyses toxicologiques (4)

VI-3- Dosage par colorimétrie (2):

3 méthodes de dosage/ gamme d’étalonnage

Hydrolyse par l’acide chlorhydrique

• Paracétamol + HCl → Amino 4-phénol

• Dosage de l’amino 4-phénol après diazo-copulation avec l’acide
nitreux et l’α-naphtol.
• La lecture se fait à 510 nm.
• Sensibilité 1-2 mg/l
 VI- Analyses toxicologiques (5)

VI-4- Dosage par chromatographie

– CPG après dérivation par acétylation

– HPLC avec détection dans UV à 250 nm (max

d’absorption du paracétamol)

– Sensibilité 0,1 mg/L

 VI- Analyses toxicologiques (6)

VI-5- Interprétation des résultats: PARACETAMOLEMIE (mg/L)

 Systématique pour la prise en charge thérapeutique :

discussion administration de l’antidote

 Intérêt diagnostique et pronostique ( risque d’hépatite )

 Répétition du dosage 4 heures après si intoxication

impossible à dater ( calcul de la demi-vie d’élimination )

 Interprétable avec le nomogramme de Rumack et Matthew.

 VI- Analyses toxicologiques (7)

VI-5- Interprétation des résultats: PARACETAMOLEMIE (mg/L)

Nomogramme de Rumack et Matthew (1)

Domaine de validité
 Ingestion d'une dose unique

 Heure de l'ingestion connue

 Prélèvement sanguin effectué au delà de H4 post

ingestion
 Méthode de dosage du paracétamol : spécifique du

paracétamol base
 VI- Analyses toxicologiques (8)
Nomogramme de Rumack et Matthew (2)

A passant par 200 mg/L à H4 : ligne de traitement d'un patient ne présentant pas de facteur de risque (hépatotoxicité
probable : risque de 60% en l'absence de NAC)

B passant par 150 mg/L à H4 a été imposée par la FDA (Food and Drug Administration), pour prendre en compte d'éventuelles
incertitudes (heure d'ingestion? ; hépatotoxicité possible); elle est utilisée en France

C passant par 100 mg/L à H4 : ligne de traitement d'un patient présentant un ou plusieurs facteurs de risque (Royaume Uni)
Rumack BH and Matthew H. adapté
 V- Diagnostic toxicologique (9)
Nomogramme de Rumack et Matthew (3)

Résultat : Risque toxique en fonction de la paracétamolémie*

Risque toxique H4 H15

Hépatite mortelle > 300 mg/l > 45 mg/l

Hépatite fulminante > 200 mg/l > 30 mg/l

Pas de risque < 150 mg/l < 25 mg/l

* Une paracétamolémie prélevée avant la 4ème heure post-ingestion ne peut pas être interprétée
Rumack BH and Matthew H. Pediatrics. 1975; 55: 871-876.
 VI- Traitement (1)

• Clinico-biologique

• Hospitalisation en REA si forme d’emblée grave

• Traitement antidotique: N-acétylcystéine (NAC)

– Débuter le plus tôt possible
– Voies: IV ou orale
 VI- Traitement (2)

VI-1. Antidote: NAC (Schémas thérapeutiques)

Voie d'administration Posologie Dose totale Durée du traitement

Orale 140 mg/Kg puis 1330 mg/kg 72 h

70 mg/kg toutes les
4 h pendant 17 doses

Intraveineuse 140 mg/kg 980 mg/kg 48 h

70 mg/kg en 4 h
pendant 12 doses

Intraveineuse 150 mg/kg 300 mg/kg 20 h

(Prescott) 50 mg/kg en 4 h
100 mg/kg en 16 h
Diminution des effets indésirables anaphylactoïdes
- Administration de la dose de charge IV en 1 h
- 2 bags: 100mg/kg en 2h puis 200mg/kg en 10h soit 12h de perfusion (Recommandation en cours 2021)
 VI- Traitement (3)

Indications de la NAC au cours des intoxications aiguës

Dose ingérée ≥ 150 mg/kg Toute intoxication volontaire

Lorsque le T0 est connu, si la paracétamolémie est dans la zone toxique

Patients vus tardivement avec ASAT élevées (même si la paracétamolémie

est basse)

En présence d'une insuffisance hépatique (même si la paracétamolémie est

indétectable)
 VI- Traitement (4)

Influence du délai de prescription de la NAC sur son effet

antidotique

Dans les 8 h qui suivent l'ingestion: maximum d'efficacité

De 8 à 24 h, sans danger, mais moins efficace

ne jamais retarder la mise en route d'un traitement par la NAC

 VI- Traitement (5)

Indications de la NAC au cours des surdosages

thérapeutiques (prise répétée)

Ne pas utiliser le nomogramme (construit pour les ingestions uniques)

Un traitement par la NAC est indiqué si:

La dose quotidienne pendant plusieurs jours > dose maximale recommandée +

 augmentation des ASAT ou
 vomissements persistants ou
 paracétamolémie élevée [interprété =f(t)]
 VI- Traitement (6)

Effets indésirables de la NAC

Par voie orale: rares et limités

Troubles digestifs, rash transitoire

Par voie veineuse

Réactions anaphylactoïdes
Quelques décès liés à des erreurs de dose (x10)
Mant TGK. Br Med J. 1984; 289: 217-219.
Editorial. Lancet. 1984; 1: 421.

Liés à la vitesse d'administration de la dose de charge

 VI- Traitement (7)

VI-2. Décontamination digestive (mesurer les indications)

Lavage gastrique (pas d’efficacité prouvée)
 Sujet conscient
 Admis < 2 h après ingestion
 Actuellement remplacé par l’administration de charbon activé++++

Charbon activé
 Le paracétamol est très bien adsorbé
 Le charbon activé adsorbe aussi la NAC
Charbon active + NAC = Efficacité thérapeutique ?
 Diminution significative du pic de concentration sérique
 Diminution de 40 % de l'absorption
Séparer l'administration des deux médicaments d'au moins 1 à 2 heures
si cela est possible.
 VI- Traitement (8)

VI-3. Traitement symptomatique

IR organique: Furosémide, relance de la diurèse

Troubles de la coagulation
Hypoglycémie
Hépatite fulminante: Transplantation à discuter
 Conclusion

• Intoxication au Paracétamol responsable d’une hépatite sévère,

potentiellement mortelle

• Prise en compte des facteurs prédisposant à l’hépatotoxicité

• Risque d’hépatite cytolytique sévère corrélé à la

Paracétamolémie/f(temps) (Diagramme de Rumack-Matthew)

• NAC: traitement préventif de l’hépatotoxicité du Paracétamol

o Efficacité supérieure si traitement précoce
o Indication dans les formes tardives