INTOXICATION PARACÉTAMOL

Antalgique, antipyrétique, anti-nociceptif palier 1 de l’OMS Non opioïde

I. MÉCANISME TOXIQUE
Famille des para-amino-phénol
• Le paracétamol est un toxique lésionnel, sa toxicité est liée à son métabolisme. Principe actif de la phénacétine
Il métabolisé principalement par le foie (90-95%) par des réactions de phase 2 en dérivés glucurono- et sulfono-conjugués non
toxiques éliminés dans les urines, t1/2 = 3h chez l’adulte. Une très faible proportion est éliminée sous forme inchangée.

• Les 5 à 10% restants sont transformés par le système hépatique par des réactions de phase 1 via les mono-oxygénases à CYP450
1A1, 2E1, 3A4 en un métabolite toxique le NAPQI : N-acetyl-para- benzoquinone-imine ensuite inactivé par conjugaison au
glutathion réduit par la glutathion S- transférase (GST) en acide mercapturique.

• En cas d’intoxication, les voies principales sont rapidement saturées.

La voie de la GST utilisant le glutathion réduit va également être saturée par épuisement des stocks de glutathion, qui conduit à
une accumulation du NAPQI, métabolite réactif, électrophile, entrainant :
- liaisons covalentes et adduits avec les protéines hépatiques,
- dégradation des lipides membranaires
- perturbation de l’homéostasie calcique aboutissant à une nécrose des hépatocytes et donc à une CYTOLYSE HÉPATIQUE
CENTROLOBULAIRE.

II. CLINIQUE : 4 PHASES

• Phase 1, < 24h : asymptomatique, troubles digestifs non spécifiques

• Phase 2 à RÉGRÉSSION, 24-48h : accentuation des troubles digestifs, cytolyse hépatique ALAT > ASAT, atteinte tubulaire rénale
• Phase 3 à HÉPATITE CYTOLYTIQUE CENTRO-LOBULAIRE, 48h, 5ème jour Critères de gravité
Douleurs abdominales - pH < 7,3
Cytolyse hépatique, hépatite fulminate, cholestase, IHC à hypoglycémie, ↓TP, ↓FV - lactactes > 3,5 mM
Hyperammonièmie avec encéphalopathie hépatique - INR > 6,5
Insuffisance rénale - Créat > 300 µM
• Phase 4 à CONVALESCENCE, régénération des tissus hépatiques - IH aigue

III. ANALYSE TOXICOLOGIQUE ET BILAN D’EXTENSION - t1⁄2 > 4h risque de cytolyse hépatique,
- t1⁄2 >12h risque d’encéphalopathie hépatique (IHC).
• PARACÉTAMOLÉMIE : concentration sérique par immunochimie ± LCMSMS s’interprète par rapport à l’heure supposée d’ingestion,
grâce au diagramme de Prescott (commence à la 4ème heure)
o une paracétamolémie > 200 mg/L à t4h est considérée comme très élevée, risque d’hépatite cytolytique.
o Dosage sanguin du paracétamol répété, toutes les 2 à 4h (= 1/2vie du paracétamol), pour calculer la t1⁄2 vie plasmatique,
facteur pronostique de l’intoxication.
• Glycémie, gaz du sang à risque d’acidose lactique Calcul T1/2 : d’abord kel puis ln2/Kel
• Bilan hépatique : ASAT/ ALAT, γGT, VHA, VHBà suivi du risque d’hépatite cytolytique avec IHC qui représente la principale toxicité.
• Bilan rénal : ionogramme, urée, créatinine, clairance de la créatinine, protéinurie, ammonièmie à suivi de l’apparition d’une IR
par néphropathie tubulaire aigue marquée par une chute de la diurèse accompagnée de douleurs lombaires bilatérales.
• Bilan d’hémostase : TP, TCA, plaquettes, fibrinogène, facteur de la coagulation, possibilité d’une CIVD.
Recherche prise de médicaments inducteurs enzymatiques : augmentent la production de NAPQI

IV. TRAITEMENTS

• Traitement évacuateur : si prise en charge précoce lavage gastrique<1h, charbon activé possible jusqu’à 4h.

• Traitement spécifique, antidote : N-ACETYL-CYSTÉINE (NAC) est l’antidote du paracétamol;

o modification de sa toxicocinétique en régénérant le pool de glutathion, nécessaire à la détoxification du métabolite
cytotoxique (NAPQI) + effet cytoprotecteur hépatique non spécifique
o Administration le plus rapidement possible (VO ou IV), avant le résultat du paracétamol si prise en charge tardive (> 8h)
ou notion d’ingestion d’une dose massive > 200mg/L. Efficacité maximale si <10-12h. Avec suivi de la paracétamolémie.
o VO : CI si administration de charbon activé, vomissements, troubles de la conscience
o IV : risque de rash, rarement réaction anaphylactoïde corrigée par administration d’antihistaminiques, bronchospasme.
Dose de charge puis entretien

• Traitement symptomatique : glucose en cas d’IHC, PPSB si troubles de la coagulation, hydratation si IRA +/- furosémide (relancer
la diurese), transplantation hépatique en cas d’hépatite fulminante Anti H2

• Traitement épurateur : aucun, pas d’intérêt

L. DE MARIA
 INTOXICATION ASPIRINE
Acide acétylsalicylique : antalgique, anti-aggrégant plaquettaire, anti-inflammatoire, anti-nociceptif palier 1 OMS

I. PHARMACOLOGIE

• Effet anti-agrégant plaquettaire à faible dose par inhibition irréversible des COX1 constitutives par acétylation d’une sérine :
↓ de TXA2 plaquettaire pro-agrégant.
• Effet anti-inflammatoire et anti-agrégant à forte dose par inhibition des COX 2 inductibles : ↓ de la synthèse de
prostacyclines pro-inflammatoire.
• Hyper-uricémiant à dose antalgique (↓excrétion acide urique), hypo-uricémiant à dose anti-inflammatoire (uricosurique)

II. MÉCANISME TOXIQUE à CONCENTRATION DEPENDANT

• LÉSIONS GASTRIQUES :
o Ion salicylate : effet irritant local direct, lésion des capillaires sous muqueux avec nécroses secondaires et saignements.
o Inhibitions des prostaglandines : ↓ mucus et ↑ acidité à ulcères, épigastralgies
o Inhibition du TXA2 au niveau digestif à hémorragies digestives
• SYSTÈME NERVEUX CENTRAL :
o Stimulation des centres cochléaires et vestibulaires : acouphènes, hypoacousie, vertiges
o Stimulation area-postrema : vomissements
o Stimulation directe des centres bulbaires : hyperventilation, polypnée, hypocapnie, ↓H+, ALCALOSE RESPIRATOIRE
• REIN : compensation à rétention de protons et excrétion de bicarbonates à ACIDOSE MÉTABOLIQUE à TA ↑
• MÉTABOLISME :
o Présence d’anions exogènes indosés : métabolites dont l’acide salicylique à saturation des voies métaboliques principales
o Présence d’anions endogènes indosés :
* Découplage de la phosphorylation oxydative : hyperthermie, hypersudation, DEC, hypotension, tachycardie
* Inhibition des déshydrogénases
- Inhibition du cycle de Krebs
- Inhibition du métabolisme des AA à formation de métabolites acides : acide α-cétoglutarique, et
oxaloacétique.
* ↑ glycolyse : ↑ acide lactique et pyruvique
* ↑ glycogénolyse : ↑ des AG libres à production de corps cétoniques
• ACIDOSE MIXTE métabolique et gazeuse du à une stimulation dépression indirecte du centre de la respiration liée à l’↑ de la pCO2
(hypoventilation). Cette ↑ de la pCO2 est secondaire à l’effet des salicylés sur le métabolisme cellulaire qui produit de l’énergie et
↑ la consommation en O2 (épuisement musculaire).

III. ANALYSE TOXICOLOGIQUE

Concentration mg/L
Toxicité
• Recherche : évaluation quantitative par bandelettes avec le réactif Trinder (colorimétrie), après la 6èmeh
si positif à salicylémie > 450 – 500mg/L Toxique
• Dosage par immunochimie sur sérum ou par technique chromatographiques couplées à la > 650 -900 mg/L Modérée
spectrométrie de masse > 900 mg/L Sévère
• SALICYLEMIE : normogramme de Done (interprétable à partir de la 6ème heure) > 1200 mh/L Létale

IV. TRAITEMENTS

• Traitement évacuateur : lavage gastrique + charbon activé, efficacité non prouvé mais surtout si prise en charge précoce <1h.

• Traitement spécifique : non, pas d’antidote

• Traitement symptomatique essentiellement :

o Libération voies aériennes : intubation + ventilation par O2thérapie
o Lutter contre l’acidose : alcalinisation des urines à diurèse alcaline osmotique par bicarbonate de sodium, pour avoir pH
urinaire >7,5 avec surveillance pCO2 (risque de dépression respi) et kaliémie + KCl pour prévenir l’alcalose.
o Lutter contre hyperthermie si nécessaire : refroidissement
o Réhydratation par G5 ou NaCl isotonique pour maintenir la fonction rénale, relance la diurèse, élimination du toxique.
o Selon analyses complémentaires: vit K si troubles de la coagulation, diazepam IV si convulsion, glucose si hypoglycémie
Anti H2
• Traitement épurateur : épuration extrarénale : possible si intoxication sévère (salicylémie> 900 mg/l) ou si IRA anurique (corrige
l’acidose et augmente l’élimination des métabolites acides).

L. DE MARIA
 INTOXICATION OPIOÏDES
Antalgiques doses dépendants, morphiniques, alcaloïde de l’opium, anti-nociceptif palier 2 ou 3 de l’OMS, pas d’effet plafond

Agonistes faibles Agonistes purs Agonistes partiels

CI : TATAPHINE
traumatisme crânien, actuelle - Morphine
infection, troubles de la - Codéine : - Péthidine
coagulation, allergie, poumons méthylmorphine - Oxycodone - Nalbuphine
(asthme, IR), IH sévère, - Dihydrocodéine - Hydromorphone - Buprénorphine
hypertension intracrânienne, - Tramadol - Fentanyl
NN = allaitement, épilepsie. - Héroïne : diacétylmorphine

I. MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE

Fixation sur les récepteurs spécifiques du SNC, normalement destinés à fixer les endorphines (µ), les dynorphines (κ), enképhalines (δ)
• EFFETS CENTRAUX : activation des récepteurs opïoïdes type µ, DÉPRESSION DU SNC
o Dépression respiratoire (μ et δ) : respiration de Cheyne-Stocke, bradypnée 6-8 cycle/min, acidose respiratoire aigüe
- Action sur les centres bulbaires : inhibition des chémorécepteurs centraux, ↓ sensibilité au CO2
- ↓ des phénomènes réflexes de la respiration, cyanose, apnée de survenue brutale, arrêt respiratoire
o Psychodysleptique : effet euphorisant
o Analgésie : renforcement des contrôles inhibiteurs descendants, ↓ du seuil de la douleur
• EFFETS PÉRIPHÉRIQUES : activation du para∑, inhibition du ∑, stimulation vagale
o Troubles cardiovasculaires : vasodilatation à hypotension orthostatique bradycardie sinusale, BAV.
o Troubles respiratoires : bronchoconstriction, dépression centre de la toux, pneumopathie d’inhalation, OAP
o Troubles neurologiques : myosis serré bilatéral en tête d’épingle non réactif, état de stupeur, troubles de la conscience.
o Troubles gastro-intestinaux : émétisant par stimulation du centre bulbaire du vomissement, constipation : inhibition du
péristaltisme gastrique, retard de la vidange gastrique, ↓ du tonus des fibres longitudinales
o Autres : hypothermie, rhabdomyolyse.
Triade
II. ANALYSE TOXICOLOGIQUE - Bradypnée
- Troubles consciences
• Réalisation d’un test d’adultération des urines pour éliminer les faux négatifs. - Myosis serré en tête d’épingle
• Dépistage : recherche urinaire des métabolites aux opiacés, morphine présente pendant 2-3 jours
o Par technique d’immuno-analyse: immuno-enzymatique (EMIT) ou immunopolarisation de fluorescence.
o Méthode non spécifique : anticorps anti-morphine ne différencie pas la prise d’héroïne par rapport à de la morphine ou codéine.
• Confirmation et dosage : techniques chromatographiques en phase gazeuse couplées à la spectrométrie de masse sur prélèvement
o Sanguin : identification ± dosage quantitatif : 6-mono-acetyl-morphine (spécifique de l’exposition à l’héroïne) et morphine.
o Urinaire : morphine + morphine -6-glucuronide.

III. TRAITEMENTS

• Traitement évacuateur : lavage gastrique + charbon activé si ingestion

• Traitement spécifique : NALOXONE, antagoniste pur compétitif et spécifique des récepteurs aux opiacés.
Modification de la toxicodynamie, action rapide (quelques minutes) mais de courte durée, pas d’effet morphinomimétique.
o Objectif : lever la dépression respiratoire Courte durée d’action et remorphinisation
o Administration par voie IV par titration jusqu’à FR > 15/min
o Risque de syndrome de sevrage : 4 stades de gravité, s’estompe en 8-15 jours

• Traitement symptomatique : arrêt de la prise de morphiniques

o Oxygénothérapie, intubation trachéale, ventilation assistée
o Complication : rhabdomyolyse, hypotension artérielle
- OAP : oxygénothérapie, furosémide IV, corticoïdes IV (diminue la perméabilité capillaire)
- Collapsus : amine sympathomimétique
- Choc cardiogénique : remplissage vasculaire

• Traitement épurateur : non

• En cas d’intoxication chronique : traitement substitutif par VO, par titration

o Méthadone : agoniste µ pur, initiation hospitalière, cardiotoxicité
o Buprénorphine : agoniste µ partiel.
o Clonidine : inhibe les effets du syndrome de sevrage.
o Complications : marginalisation sociale, anorexie, infections locales, VIH, VHC, candidoses disséminées.

L. DE MARIA