Médecine Nucléaire 33 (2009) 39–45

Mise au point
Le récepteur du calcium : un rôle central dans le métabolisme calcique
Calcium-sensing receptor: A central role in calcium metabolism
P. Houillier *
Unité Inserm UMRS872, centre de recherche des Cordeliers, service de physiologie et de radio-isotopes, hôpital européen Georges-Pompidou,
Assistance publique, université Paris-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
Reçu le 2 octobre 2008 ; accepté le 17 octobre 2008
Disponible sur Internet le 28 novembre 2008

Résumé
Le récepteur du calcium extracellulaire (CaSR) permet aux cellules parathyroïdiennes de connaître la concentration de calcium extracellulaire,
d’adapter en conséquence la quantité d’hormone parathyroïdienne sécrétée qui, en agissant sur l’os et le rein, permet le maintien de la calcémie à
une valeur stable. Le rôle essentiel que joue CaSR dans cet ensemble est illustré par les anomalies de la calcémie qui résultent des mutations altérant
la fonction de CaSR. Le développement de médicaments activant ou inhibant CaSR ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles dans de
nombreux domaines du métabolisme calcique.
# 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.

Abstract
The extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) enables the parathyroid gland cells to sense the extracellular calcium concentration, to adapt
the amount of parathyroid hormone secreted by those glands and, in turn, by its action on kidney and bone, to maintain steady the extracellular
calcium concentration. The prominent role of CaSR is illustrated by the fact that CaSR mutations are responsible for disorders in extracellular
calcium metabolism. Drugs that either activate or inactivate CaSR will open new therapeutic opportunities in several areas of mineral metabolism.
# 2008 Published by Elsevier Masson SAS.

Mots clés : Récepteur à sept domaines ; Hyperparathyroïdie ; Hypoparathyroïdie ; Ostéoporose

Keywords: Seven transmembrane receptor; Hyperparathyroidism; Hypoparathyroidism; Osteoporosis

La concentration extracellulaire de calcium libre (ionisé) est
une grandeur étroitement régulée : elle est normalement
comprise entre 2,10 et 2,50 mmol/L dans un groupe de sujets
normaux, mais chez un individu donné, elle ne varie jamais de
plus de 5 % autour de sa valeur d’équilibre. Le contrôle à court
terme de la calcémie fait essentiellement intervenir une
hormone peptidique, l’hormone parathyroïdienne (PTH) :
son bref délai d’action sur le tubule rénal et l’os permet de
corriger rapidement tout écart de la calcémie à sa valeur
d’équilibre. Une baisse de la calcémie provoque, en quelques
secondes, une augmentation de la sécrétion de PTH et, en
quelques minutes, de ses effets biologiques : sous l’influence de
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : pascal.houillier@egp.aphp.fr.
cet excès de sécrétion, la résorption osseuse nette et la
réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré augmentent.
Ainsi, la calcémie se normalise, entraînant de ce fait le retour de
la sécrétion de PTH à sa valeur initiale, ce qui permet au
système de se maintenir en équilibre. Inversement, une
élévation de la calcémie induit rapidement une diminution
de la sécrétion et de la concentration sérique de PTH, de
manière à faciliter le retour de la calcémie à sa valeur normale.
Une seconde hormone, la 1,25(OH)2 vitamine D ou
calcitriol, exerce un rôle important dans le contrôle de la
calcémie et du bilan de calcium. Étant une hormone stéroïde,
son délai d’action sur le rein, l’os et l’intestin ne lui permet
cependant pas d’intervenir dans le maintien à court terme de la
calcémie. Une concentration de calcitriol normale est
néanmoins nécessaire à l’expression normale des effets
biologiques de la PTH [1].

0928-1258/$ – see front matter # 2008 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.mednuc.2008.10.007
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En situation aiguë, la sécrétion de PTH apparaît donc être le
déterminant primordial de la calcémie qui est, elle-même, le
déterminant principal de la sécrétion de PTH. De l’interaction
entre ces deux variables dépend l’état d’équilibre du système.
De surcroît, la calcémie affecte un grand nombre d’autres
fonctions cellulaires, en particulier dans le rein mais également
dans la thyroïde (cellules C), les ostéoclastes et les ostéoblastes,
le tube digestif et la peau [2].
Un récepteur membranaire, dont le calcium libre extra-
cellulaire constitue le principal ligand naturel, est le support de
l’effet de la calcémie sur ces différentes fonctions cellulaires.
Ce récepteur a été initialement identifié dans les parathyroïdes
[3], puis, secondairement, dans de nombreux autres organes
dont le rein. Des mutations de ce récepteur sont à l’origine de
trois maladies génétiquement déterminées de l’homéostasie du
calcium ; deux d’entre elles résultent d’une perte de fonction du
récepteur (hypercalcémie familiale bénigne [HFB] et hyper-
parathyroïdie néonatale sévère), la troisième d’un gain de
fonction (hypocalcémie hypercalciurique familiale ou hypo-
calcémie autosomique dominante) [4–6].
1. Identification d’un récepteur membranaire
du calcium
Les arguments expérimentaux se sont progressivement
accumulés pour suggérer l’existence d’une structure membra-
naire responsable de la liaison entre les variations de la
sécrétion de PTH et celles de la concentration extracellulaire de
calcium. En effet, il existe une relation sigmoïde inverse entre la
concentration extracellulaire de calcium et la sécrétion de
parathormone (Fig. 1) : ainsi une diminution de la concentration
de calcium s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion
de PTH alors qu’une élévation de la calcémie inhibe la
sécrétion [7]. Les effets de la variation de la calcémie sur la
sécrétion de parathormone s’observent pour de très faibles
variations de la calcémie (de l’ordre de 0,01 mM), sont
Fig. 1. Relation entre la calcémie et la concentration plasmatique d’hormone
parathyroïdienne (PTH).
Relationship between serum calcium and parathyroid hormone (PTH) concen-
trations.
extrêmement rapides (de l’ordre de la minute) et s’associent à
des variations de la production de seconds messagers dans les
cellules parathyroïdiennes [7]. Ces observations étaient en
faveur de l’existence d’un récepteur membranaire associé à une
ou plusieurs protéines G régulatrices capables de détecter les
variations de la concentration extracellulaire de calcium et de
modifier en conséquence la sécrétion de PTH. De plus, ces
études montraient que cette structure membranaire percevait
aussi les variations de concentration des autres cations
polyvalents (magnésium, gadolinium, polycation organique
tel la néomycine).
En 1991, deux équipes [8,9] ont montré que des œufs de
xénope injectés avec l’ARN messager de parathyroïdes bovines
devenaient sensibles à la concentration de calcium extra-
cellulaire, ce qui suggérait l’acquisition de l’expression d’un
récepteur membranaire du calcium. Ce récepteur était couplé à
une protéine G régulatrice et la liaison du ligand au récepteur
activait une phospholipase C membranaire entraînant une
libération de calcium intracellulaire secondaire à une augmen-
tation de la production d’inositol triphosphate.
L’étude d’une bibliothèque d’ADN complémentaire des
ARN messagers des parathyroïdes bovines a conduit à
l’isolement d’un clone, bovine parathyroid calcium-sensing
receptor 1 (BoPCaR 1) possédant plusieurs des propriétés
attendues d’un authentique récepteur du calcium couplé à la
voie des inositolphosphates [3]. Son profil pharmacologique est
similaire à celui du récepteur parathyroïdien natif et il utilise les
mêmes voies de transduction. Plus récemment, les récepteurs
sensibles au calcium de l’homme (HuPCar, pour human
parathyroid calcium-sensing receptor ; Fig. 2) [10] du rat
(RaKCar, pour rat kidney calcium-sensing receptor) [11] et du
lapin (RabCaR pour rabbit calcium-sensing receptor) [12] ont
été identifiés, qui ont une très forte homologie avec BoPCaR 1
(plus de 90 % d’acides aminés identiques).
CaR appartient à la famille C II des récepteurs à sept
domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Ces
récepteurs se caractérisent par l’absence d’homologie de
séquence avec les récepteurs des autres familles à sept
domaines transmembranaires et, surtout, par la grande taille
de leur domaine extracellulaire. Par exemple, BoPCaR 1
possède trois domaines principaux :
 un grand domaine aminoterminal hydrophile extracellulaire
(612 acides aminés) ;
 un domaine hydrophobe de 250 acides aminés qui prédit les
sept segments transmembranaires caractéristiques de la super
famille des récepteurs couplés aux protéines G ;
 un domaine carboxyterminal intracytoplasmique de 216
acides aminés.
Par l’intermédiaire des protéines Gaq/11 et Gai/0, CaSR inhibe
l’adénylate cyclase et active les phospholipases A2, D, C, les
voies PKC et PI3K ainsi que des MAP kinases telles que ERK-1/
2. Le domaine extracellulaire est essentiel pour la liaison du(des)
ligand(s) et possède plusieurs régions hautement acides qui
pourraient lier le calcium, similaires à celles observées dans
d’autres protéines (calséquestrine, calréticuline) liant le calcium
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Fig. 2. Topologie du récepteur du calcium cloné dans les glandes parathyroïdes humaines. Les ronds pleins représentent des mutations inactivatrices et les ronds
grisés des mutations activatrices.
Topology of the calcium-sensing receptor as cloned in human parathyroid gland cells. Black circles represent inactivating mutations and grey circles activating
mutations.
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avec une faible affinité. Plusieurs sites ont été décrits pour jouer
un rôle essentiel dans l’activation du récepteur. La mutation des
sérines 147 et/ou 170 en alanines induit une perte de fonction du
récepteur [13]. Inversement, plusieurs mutations dans la région
116–136 produisent une augmentation de l’affinité du récepteur
pour son ligand et un gain de fonction [14]. Les mécanismes
conduisant de la modification conformationnelle de la molécule à
l’activation des voies de transduction intracellulaire restent peu
connus. CaSR forme, in vivo, un dimère par interaction entre
certains résidus cystéine du domaine extracellulaire de chaque
monomère : à cet égard, les résidus Cys129 et Cys131 de HuPKaR
semblent être particulièrement importants puisque leur mutation
en sérine diminue sensiblement la formation des dimères et
l’expression membranaire de CaR [15]. De surcroît, CaSR
exprimé sous forme monomérique a une moindre affinité pour
l’agoniste et une réponse plus lente aux variations de
concentrations de l’agoniste [15].
Les transcrits du récepteur ont été observés dans plusieurs
tissus : outre les parathyroïdes, les cellules C de la thyroïde,
plusieurs segments tubulaires rénaux, avec une nette
prédominance dans les segments médullaires et corticaux
de la branche large ascendante de l’anse de Henlé, le cerveau
où ils prédominent dans le cervelet, l’hippocampe, les bulbes
olfactifs, les zones épendymaires des ventricules et les artères
cérébrales, les plexus myentériques de la paroi du tube
digestif, les cellules épithéliales de l’intestin grêle, les
cellules cryptiques du côlon, les cellules G de l’antre
gastrique, les cellules épithéliales du cristallin, la lignée
ostéoblastique MC3T3-E1, les cellules monocytaires/macro-
phagiques, les chondroblates [2], cette liste n’étant pas
exhaustive.
Que tous ces tissus soient également capables d’exprimer
également la protéine est un sujet de débats qui durent depuis
plusieurs années.
BoPCaR 1, HuPCaR, RaKCaR et RabCaR sont les premiers
exemples, chez les mammifères, de récepteurs de surface
couplés aux protéines G qui reconnaissent des cations
inorganiques (calcium, magnésium) ou organiques (spermine,
acides aminés aromatiques) plutôt qu’un polypeptide comme
ligand préférentiel.
2. Anomalies du métabolisme du calcium impliquant
des mutations de calcium extracellulaire (CaSR)
2.1. Hypercalcémie familiale bénigne
L’hypercalcémie familiale bénigne (hypercalcémie hypo-
calciurie familiale, OMIM 145980) est une maladie auto-
somique dominante avec un haut degré de pénétrance
caractérisée par une hypercalcémie le plus souvent asympto-
matique qui dure toute la vie, associée à une excrétion rénale de
calcium comparativement basse [16]. Typiquement, la
concentration circulante de parathormone est normale, inap-
propriée et la magnésémie est modérément élevée ou dans les
valeurs hautes de la normale ; néanmoins, la concentration de
PTH peut être élevée chez 20 % des sujets rendant alors le
diagnostic avec une hyperparathyroïdie primitive nettement
plus délicat. Les seuls symptômes présents sont, parfois, une
pancréatite et une chondrocalcinose. Le comportement rénal du
calcium est clairement anormal chez ces sujets, puisque la
calciurie est soit basse, soit normale, mais jamais aussi élevée
qu’on ne pourrait l’attendre compte tenu de la valeur de la
calcémie [16]. Cette hypocalciurie (relative ou absolue) se
traduit biologiquement par une excrétion fractionnelle du
calcium inférieure à 1 % et est indépendante de la présence de la
PTH, puisqu’elle persiste chez les sujets ayant subi une
parathyroïdectomie totale. L’explication de cette hypocalciurie
réside très vraisemblablement dans le fait que le récepteur
sensible au calcium présent dans les parathyroïdes (HuPCaR)
s’exprime aussi dans la membrane basolatérale des cellules de
la branche large ascendante de l’anse de Henle. Ce segment
assure, normalement, une réabsorption importante de NaCl
(sans réabsorption d’eau), de calcium et de magnésium.
L’entrée électroneutre de NaCl par le cotransport Na/K/2Cl
s’accompagne d’un recyclage du potassium vers la lumière par
un canal potassium apical et d’une sortie basolatérale
électrogénique de chlore, l’ensemble créant une différence
de potentiel transépithéliale (ddp), la lumière étant positive par
rapport à l’interstitium péritubulaire. Cette électropositivité
luminale favorise la diffusion paracellulaire de calcium et de
magnésium vers l’interstitium péritubulaire. En situation
normale, selon le modèle proposé par Hebert et al., l’augmenta-
tion de la concentration basolatérale de calcium inhibe la
réabsorption de NaCl, la différence de potentiel transépithéliale
et, par ce biais, la réabsorption de calcium (et de magnésium)
dans la branche large ascendante, par un mécanisme impliquant
HuPCaR [17]. Dans ce segment, l’électropositivité luminale,
qui est à l’origine de la réabsorption des cations divalents par la
voie paracellulaire, est directement dépendante de l’importance
de la réabsorption nette de NaCl. En activant son récepteur
basolatéral, le calcium provoque une diminution de la
réabsorption de NaCl essentiellement par un effet direct sur
les transporteurs impliqués dans la réabsorption de NaCl par
une voie dépendante de la phospholipase A2 ; en effet,
l’élévation de la calcémie réduit l’activité du canal potassium
apical par l’intermédiaire de métabolites de l’acide arachido-
nique dépendant du cytochrome P450. Ainsi, le recyclage du
potassium, nécessaire au maintien de l’activité du cotranspor-
teur Na-K-2 Cl et la ddp lumière positive diminuent. Par ce
biais, la réabsorption des cations divalents est inhibée. S’il est
certain que l’augmentation de calcium extracellulaire diminue
effectivement la réabsorption de ce cation dans la branche large
ascendante, l’explication mécanistique fournie par Hebert et al.
n’est cependant pas admise par tous les auteurs [18], en
particulier parce qu’elle ne rend pas compte de l’ensemble des
faits expérimentaux observés. Lorsque HuPCaR est l’objet
d’une mutation inactivatrice, d’une part les cellules parathy-
roïdiennes deviennent résistantes à l’action inhibitrice de la
calcémie sur la sécrétion de PTH, ce qui explique que la
sécrétion de PTH s’élève, entraîne l’apparition de l’hyper-
calcémie qui permet le retour de la sécrétion de PTH à une
valeur normale [19] ; d’autre part, la même mutation du même
récepteur dans les cellules de la branche large ascendante
explique que l’hypercalcémie n’entraîne pas l’inhibition
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normalement attendue de la réabsorption de calcium dans
l’anse de Henle et que la calciurie ne s’élève pas.
2.2. Hypercalcémie néonatale sévère (OMIM 239200)
De mariages consanguins dans des fratries atteintes
d’hypercalcémie familiale bénigne ou de l’union de deux
individus non apparentés atteints d’HFB peuvent naître des
enfants ayant une hyperparathyroïdie primitive néonatale
sévère [20], dont les manifestations sont précoces et
bruyantes. Classiquement, ces enfants ont une hypercalcémie
menaçant le pronostic vital et souffrent de retard de
croissance, de déshydratation, de déminéralisation osseuse,
de déformations de la cage thoracique, de multiples fractures
et d’hypotonie dans les premières semaines de vie, ces
complications nécessitant souvent une parathyroïdectomie
totale salvatrice [20]. La calcémie peut atteindre des valeurs
extrêmement élevées et la concentration de PTH est souvent
supérieure à 500 pg/mL. Ce tableau est fidèlement reproduit
chez la souris par l’invalidation homozygote du gène du
CaR [21].
Le mode de transmission de ces deux maladies avait suggéré
qu’elles puissent représenter un dosage différent d’une même
mutation, l’hypercalcémie familiale bénigne étant la forme
hétérozygote et l’hyperparathyroïdie néonatale sévère la forme
homozygote. Ces hypothèses ont été, en partie, confirmées :
classiquement, un allèle du gène codant pour le récepteur
sensible au calcium (qui siège sur le bras long du chromosome 3
chez l’homme) [22] est muté dans l’hypercalcémie familiale
bénigne alors que les deux allèles sont le siège d’une mutation
dans l’hyperparathyroïdie néonatale sévère, chaque parent
ayant transmis son allèle muté à l’enfant.
Plusieurs centaines de mutations ont été décrites à ce jour.
Habituellement, chaque famille possède sa propre mutation
[23] qui est, le plus fréquemment, une mutation de type « faux-
sens » dans la partie codante du génome aboutissant à un
changement d’acide aminé. Le plus souvent, les mutations
siègent dans les exons 2 et 3 qui codent pour la grande portion
aminoterminale extracellulaire et sont donc susceptibles
d’affecter la liaison du calcium extracellulaire au récepteur.
Lorsqu’un récepteur muté est exprimé dans un œuf de xénope,
une réponse très atténuée aux variations du calcium extra-
cellulaire est effectivement observée [5]. Plus rarement, les
familles possèdent une mutation non pas sur le chromosome 3
mais sur le chromosome 19. Un premier locus a été localisé en
19p13.3 [24]. Un second locus a été identifié en 19q13 dans
une famille atteinte de la variante Oklahoma du syndrome
d’hypercalcémie familiale bénigne [25] ; cette variante se
caractérise par une concentration sérique de PTH élevée
chez les patients âgés de plus de 30 ans et la possible survenue
d’une ostéomalacie [26]. Cette hétérogénéité génétique
indique soit l’existence d’autres isoformes de CaR, soit
l’implication, dans la pathogénie du syndrome, d’étapes
situées en aval du CaR.
Finalement, l’hyperparathyroïdie néonatale sévère ne
résulte pas toujours du mariage de sujets hétérozygotes
(apparentés ou non) atteints d’hypercalcémie familiale bénigne
43
puisque des cas, de plus en plus nombreux, ont été observés où
le patient est hétérozygote pour la mutation (mutation de
novo ou transmission par un seul des deux parents). Une
explication possible est que le récepteur produit par le gène
muté exerce un effet dominant négatif sur le récepteur sain.
Dans ces conditions, CaR étant exprimé dans la membrane
plasmique sous forme dimérique, seul un quart des dimères
fonctionne normalement, réduisant considérablement la capa-
cité des cellules à percevoir les variations de la concentration
extracellulaire de calcium et à y répondre de manière
appropriée. Certaines mutations (R185Q et R795W) exercent
effectivement, in vitro, un tel effet dominant négatif. Les
facteurs responsables du phénotype dû à telle ou telle mutation
ne sont, en réalité, que très partiellement connus.
2.3. Hypocalcémie autosomique dominante (OMIM
601298)
L’hypocalcémie autosomique dominante se caractérise par
une hypocalcémie assez fréquemment symptomatique (par-
esthésies, crises de tétanies, convulsions), associée à une
concentration sérique de PTH normale basse ou franchement
basse, toujours inadaptée à l’hypocalcémie et, souvent, une
hypomagnésémie ; la calciurie est normale ou élevée, toujours
inappropriée à la valeur de calcémie. Surtout, le traitement par
vitamine D peut s’accompagner d’une augmentation marquée
de la calciurie, de la survenue d’une néphrocalcinose et d’une
insuffisance rénale [4,6] L’hypercalciurie est vraisemblable-
ment la conséquence de l’activation constitutionnelle du CaSR
rénal qui déprime la réabsorption tubulaire du calcium filtré,
soulignant le rôle essentiel de cette protéine dans le contrôle de
la calciurie.
Dans la plupart des familles décrites, les sujets atteints ont
une mutation hétérozygote (de type faux-sens) dans les exons
codant pour le domaine extracellulaire du récepteur [4,6] ;
néanmoins, plusieurs mutations affectant les domaines trans-
membranaires ont été décrites [27,28] ; une grande délétion de
la portion carboxyterminale du récepteur a été décrite dans une
famille atteinte d’hypocalcémie autosomique dominante,
associée à un effet dominant positif du récepteur muté sur le
récepteur sauvage [29].
L’expression dans des œufs de xénope du récepteur
possédant ces mutations aboutit à une augmentation de la
production d’inositol triphosphate, par rapport au récepteur de
type sauvage, à la fois aux faibles et fortes concentrations de
calcium extracellulaire, témoignant du gain de fonction conféré
par la mutation. Un tel comportement explique parfaitement
l’insuffisance de sécrétion de parathormone pour des valeurs
basses de calcémie et donc le tableau biologique d’hypocalcé-
mie chronique [6].
La principale difficulté rencontrée dans ce syndrome est
d’ordre thérapeutique, puisque le traitement de l’hypocalcémie
par le calcium et la vitamine D entraîne une élévation massive
de la calciurie exposant aux risques de néphrocalcinose et
d’insuffisance rénale [30]. L’existence de ces risques doit
conduire à ne proposer ce traitement qu’aux patients
symptomatiques.
44 P. Houillier / Médecine Nucléaire 33 (2009) 39–45
2.4. Polymorphismes de CaSR
Six polymorphismes nucléotidiques ont été observés dans le
gène CASR : l’un est situé dans l’intron 5 juste avant l’exon 6
(IVS 5-88t/c) et les autres dans l’exon 7 (A826T, C851S,
A986S, R990G, Q1011E). Il y a peu d’argument en faveur de la
réelle pathogénicité de ces polymorphismes nucléotidiques
mais il est possible que le polymorphisme R990G favorise
l’expression d’une hypercalciurie et donc la survenue d’une
maladie lithiasique rénale [30].
3. Traitements ciblant le récepteur du CaSR
L’intérêt de la communauté médicale vis-à-vis de CaSR s’est
encore accru lorsque sont apparus des médicaments ciblant
CaSR. Actuellement, un seul activateur de CaSR est disponible
en thérapeutique humaine (cinacalcet hydrochloride, commer-
cialisé en France sous le nom de Mimpara1). Cette molécule
active CaSR de manière allostérique et permet ainsi de
diminuer la sécrétion d’hormone parathyroïdienne. Son usage a
été approuvé dans le traitement de l’hyperparathyroïdie
secondaire du patient atteint d’insuffisance rénale chronique
terminale en dialyse ainsi que dans le traitement des patients
atteints de carcinome parathyroïdien. Très récemment, son
indication a été étendue au traitement de l’hyperparathyroïdie
primitive dont le traitement chirurgical n’est pas possible ou pas
souhaitable. Dans toutes ces indications, il a démontré sa
capacité à diminuer la sécrétion de PTH et, par voie de
conséquence, la calcémie [31,32].
Les antagonistes de CaSR ne sont pas encore introduits en
thérapeutique humaine. Ils sont actuellement développés par
plusieurs compagnies pharmaceutiques, en prévision du
traitement de l’ostéoporose, l’hypothèse étant qu’un médica-
ment capable d’induire une hypersécrétion transitoire et
brève de PTH endogène pourrait avoir les mêmes effets
anaboliques osseux que l’administration quotidienne de PTH
recombinante.
4. Perspectives
CaSR n’a pas livré tous ces secrets. Depuis sa découverte, il
y a 15 ans, une quantité considérable d’information a été
obtenue dans les domaines de sa biologie et des maladies qu’il
peut engendrer. L’intérêt qu’il suscite va encore croître avec la
possibilité de modifier sa fonction avec les thérapeutiques
appropriées. Son mode de fonctionnement, le rôle pathogène de
ses mutants et ses fonctions dans des organes tels que le
cerveau, le système cardiovasculaire, l’intestin ou le sein sont
loin d’être compris de manière satisfaisante et vont continuer à
faire l’objet d’actives recherches.
Références
[1] Kurokawa K. The kidney and calcium homeostasis. Kidney Int Suppl
1994;44:S97–105.
[2] Brown EM. Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium-
sensing receptor. Am J Med 1999;106:238–53.
[3] Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, et al.
Cloning and characterization of an extracellular Ca2+ sensing receptor
from bovine parathyroid. Nature 1993;366:575–80.
[4] Pearce SHS, Williamson C, Kifor O, Bai M, Coulthard MG, Davies M, et al.
A familial syndrome of hypocalcemia with hypercalciuria due to mutations
in the calcium-sensing receptor. N Engl J Med 1996;335:1115–22.
[5] Pollak MR, Brown EM, Chou YH, Hebert SC, Marx SJ, Stelnmann B,
et al. Mutations in the Ca2+ sensing receptor gene cause familial hypo-
calciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Cell
1993;75:1297–303.
[6] Pollak MR, Brown EM, Estep HL, Molaine PN, Kifor O, Park J, et al.
Autosomal dominant hypocalcaemia caused by a Ca2+ sensing receptor
gene mutation. Nat Genet 1994;8:303–7.
[7] Brown EM. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell
function and role of Ca2+ and other lons as extracellular (first) messen-
gers. Physiol Rev 1991;71:371–411.
[8] Racke FK, Dubyak GR, Nemeth EF. Functional expression of the para-
thyroid calcium receptor in xenopus cocytes. J Bone Miner Res
1991;6:S118.
[9] Shoback DM, Chen TH. Injection of poly(A)* RNA from bovine para-
thyroid tissue into xenopus cocytes confers sensitivity to extracellular
calcium. J Bone Miner Res 1991;6:S135.
[10] Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BPC, Brown EM, Hebert
SC, et al. Molecular cloning and functional expression of human para-
thyroid calcium receptor cDNAs. J Biol Chem 1995;270:12919–25.
[11] Riccardi D, Park J, Lee WS, Gamba G, Brown EM, Hebert SC. Cloning
and functional expression of a rat kidney extracellular calcium/polyvalent
cation-sensing receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:131–5.
[12] Butters Jr RR, Chattopadhyay N, Nielsen P, Smith CP, Mithal A, Kifor O,
et al. Cloning and characterization of a calcium-sensing receptor from the
hypercalcemic New Zealand white rabbit reveals unaltered responsiveness
to extracellular calcium. J Bone Miner Res 1997;12:568–79.
[13] Bräuner-Osborne H, Jensen AA, Sheppard PO, O’Hara P, Krogsgaard-
Larsen P. The agonist-binding domain of the calcium-sensing receptor is
located at the amino-terminal domain. J Biol Chem 1999;274:18382–6.
[14] Jensen AA, Spalding TA, Burstein ES, Sheppard PO, O’Hara PJ, Brann
MR, et al. Functional importance of the Ala116-Pro136 region in the
calcium-sensing receptor. Constitutive activity and inverse agonism in a
family C G-protein coupled receptor. J Biol Chem 2000;275:29547–55.
[15] Pace AJ, Gama L, Breitwieser GE. Dimerization of the calcium-sensing
receptor occurs within the extracellular domain ans is eliminated by Cys-
>Ser mutations at Cys101 and Cys236. J Biol Chem 1999;274:11629–34.
[16] Marx SJ, Attie MF, Levine MA, Spiegel AM, Downs RW, Lasker RD. The
hypocalciuric or benign variant of familial hypercalcemia: clinical and
biochemical features in fifteen kindreds. Medicine 1981;60:235–42.
[17] Hebert SC. Extracellular calcium-sensing receptor: implications for
calcium and magnesium handling in the kidney. Kidney Int 1996;50:
2129–39.
[18] Houillier P, Paillard M. Calcium-sensing receptor and renal cation handl-
ing. Nephrol Dial Transplant 2003;18:2467–70.
[19] Auwerx J, Demedts M, Bouillon R. Altered parathyroid set point to
calcium in familial hypocalciuric hypercalcemia. Acta Endocrinologica
(Copenh) 1984;106:215–8.
[20] Marx SJ, Spiegel AM, Levine MA, Rizzoli RE, Lasker RD, Santora AC,
et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: the relation to primary
parathyroid hyperplasia. N Engl J Med 1982;307:416–26.
[21] Ho C, Conner DA, Pollak MR, Ladd DJ, Kifor O, Warren HB, et al. A
mouse model for familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal
severe hyperparathyroidism. Nat Genet 1995;11:389–94.
[22] Chou YH, Brown EM, Levi T, Crowe G, Atkinson AB, Arnqvist HJ, et al.
The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia maps to
chromosome 3q in four unrelated families. Nat Genet 1992;1:295–300.
[23] Chattopadhyay N, Mithal A, Brown E. The calcium-sensing receptor: a
window into the physiology and pathophysiology of mineral ion homeo-
stasis. Endocr Rev 1996;17:289–307.
[24] Heath III H, Jackson CE, Otterud B, Leppert MF. Genetic linkage analysis
in familial benign (hypocalciuric) hypercalcemia: evidence for locus
heterogeneity. Am J Hum Genet 1993;53:193–200.
 P. Houillier / Médecine Nucléaire 33 (2009) 39–45
[25] Lloyd SE, Pannett AAJ, Dixon PH, Whyte MP, Thakker RV. Localization
of familial benign hypercalcemia, Oklahoma variant (FBHok), to chro-
mosome 19q13. Am J Hum Genet 1999;64:189–95.
[26] McMurtry CT, Schranck FW, Walkenhorst DA, Murphy WA, Kocher DB,
Teitelbaum SL, et al. Significant developmental elevation in serum
parathyroid hormone levels in a large kindred with familial benign
(hypocalciuric) hypercalcemia. Am J Med 1992;93:247–58.
[27] Baron J, Winer KK, Yanovski JA, Cunningham AW, Laue L, Zimmerman
D, et al. Mutations in the Ca2+-sensing receptor gene cause autosomal
dominant and sporadic hypoparathyroidism. Hum Mol Genet 1996;5:
601–6.
[28] DeLuca F, Ray K, Mancilla EE, Fan G-F, Winer KK, Gore P, et al.
Sporadic hypoparathyroidism caused by de novo gain-of-function in the
Ca2+-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2710–5.
45
[29] Lienhardt A, Garabedian M, Bai M, Sinding C, Zhang Z, Lagarde JP, et al. A
large homozygous or heterozygous in-frame deletion within the calcium-
sensing receptor’s carboxyterminal cytoplasmic tail that causes autosomal
dominant hypocalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1695–702.
[30] Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, Soldati L, Bianchin C, Franceschelli F,
et al. Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium
excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol 2002;13:2517–23.
[31] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM.
Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodia-
lysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208–18.
[32] Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D.
Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients
with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:
135–41.