17-063-D-10

Ataxies cérébelleuses héréditaires

C. Angelini, W. Meissner, C. Goizet

Résumé : Cet article est une revue d’une situation classique pour le neurologue : l’apparition d’une
ataxie d’évolution progressive après l’enfance. Nous traitons les ataxies d’origine héréditaire et les ataxies
acquises primitives. Les ataxies secondaires ne sont que rapidement évoquées. Si l’histoire familiale est
horizontale, lorsque la pathologie est présente chez plusieurs apparentés d’une fratrie, une cause récessive
est évoquée, et l’hypothèse d’une ataxie de Friedreich doit être considérée en premier lieu. Les autres
causes, pouvant mimer plus ou moins bien cette pathologie, ne doivent pas être méconnues, surtout celles
qui sont curables comme l’ataxie avec déficit en vitamine E et la xanthomatose cérébrotendineuse. Si la
transmission familiale est verticale, avec des malades sur plusieurs générations, une ataxie autosomique
dominante est évoquée. Une recherche d’amplification de triplets cytosine-adénine-guanine (CAG) dans
les gènes connus est alors prioritaire. Celle-ci est positive dans environ deux tiers des cas (SCA1, 2,
3, 6, 7, 17 pour les plus fréquents). Dans les cas négatifs, une recherche de variants pathogènes par
séquençage haut débit d’exome ou de génome doit être envisagée. Devant une ataxie d’apparence
sporadique, l’ataxie de Friedreich doit être considérée en premier lieu, ainsi que les causes secondaires,
plutôt dans les cas d’apparition tardive, le plus souvent après 40 ans. De découverte récente, le syndrome
d’ataxie cérébelleuse avec neuropathie et aréflexie vestibulaire bilatérale (syndrome CANVAS) doit être
évoqué lorsque le début se situe après 50 ans. Il est lié à une expansion biallélique d’un pentanucléotide
intronique dans le gène RFC1. Il serait responsable d’un pourcentage conséquent des ataxies sporadiques
de début tardif, jusqu’à 20 % d’entre elles sur les premières études. Le syndrome fragile X tremor
ataxia syndrome (FXTAS) doit aussi être recherché de façon systématique dans de telles situations de
début tardif, car les conséquences familiales en termes de conseil génétique peuvent être majeures.
Enfin, les causes secondaires sont multiples, mais un interrogatoire précis, orienté vers des antécédents
significatifs et un examen neurologique soigneux, oriente les explorations paracliniques vers les causes
les plus fréquentes et surtout éventuellement curables.
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Mots-clés : Cervelet ; Ataxie ; Neurogénétique ; Amplification de répétitions de nucléotides ;

Maladies neurodégénératives

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Le cadre nosologique des ataxies cérébelleuses héréditaires a été
■ Aspects cliniques et paracliniques 2 et demeure encore une source potentielle de confusion. Long-
Interrogatoire 2 temps les dénominations neuropathologiques ont prédominé,
Examen clinique 2 faisant la distinction entre l’atteinte des voies spinocérébelleuses,
Examens paracliniques 2 l’atteinte du système olivo-ponto-cérébelleux ou l’atteinte isolée
■ Orientation diagnostique 3 du parenchyme cérébelleux. L’effort de classification associant
Ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ACAR) 3 mode d’expression clinique et hérédité proposé par Harding [1] ,
Ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ACAD) 9 puis la définition du cadre nosologique des atrophies mul-
Ataxies cérébelleuses liées à l’X 10 tisystématisées, contribuant à séparer ataxies sporadiques et
Ataxies cérébelleuses de transmission mitochondriale 10 héréditaires [2, 3] et enfin les progrès de la génétique moléculaire [4]
Ataxies cérébelleuses épisodiques 11 ont rendu possible une approche plus rationnelle.
Ataxies cérébelleuses primitives sporadiques 11 Cet article est une revue non exhaustive d’une situation cli-
■
nique classique pour le neurologue : l’apparition d’une ataxie
Principaux diagnostics différentiels 12
d’aggravation progressive après l’enfance. On estime actuelle-
■ Analyses génétiques 12 ment à environ 30 000 le nombre de personnes atteintes d’une
■ Conseil génétique 12 ataxie en France. Le substratum neuropathologique commun
Information à la parentèle 12 est une atrophie liée à un processus de perte neuronale pro-
Diagnostic présymptomatique 13 gressive dans le système cérébelleux, olivo-ponto-cérébelleux ou
■ Perspectives thérapeutiques 13 spinocérébelleux. De ce cadre nosologique sont donc exclues
les ataxies cérébelleuses congénitales dont l’évolution clinique

EMC - Neurologie 1
Volume 44 > n◦ 3 > juillet 2021
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(21)42762-4

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 17-063-D-10  Ataxies cérébelleuses héréditaires
naturelle est stable dans le temps (incluant certaines hypopla-
sies cérébelleuses) et celles associées à une déficience intellectuelle
ou d’autres atteintes, les paraplégies spastiques héréditaires qui
peuvent s’accompagner d’une ataxie, ainsi que les processus
pathologiques liés à une agression « physique » du cervelet (héma-
tome, abcès etc.). L’exhaustivité d’un tel article est une gageure ;
il propose donc une conduite générale de l’approche diagnos-
tique centrée sur les ataxies héréditaires les plus fréquentes et une
pratique raisonnée, le lecteur devant se référer aux références men-
tionnées dans la section « Pour en savoir plus » pour une approche
plus détaillée.
 Aspects cliniques
et paracliniques
Interrogatoire
La suspicion d’une ataxie cérébelleuse héréditaire commence
toujours par un interrogatoire rigoureux ainsi qu’un examen cli-
nique du patient.
Il convient de retracer l’histoire familiale du patient, à la
recherche d’apparentés également atteints, d’une consanguinité
familiale et d’un éventuel biais d’informativité familiale lié à
un ou plusieurs décès précoces, une perte de vue de certains
apparentés ou à une adoption. Le déroulé de la grossesse et de
l’accouchement, ainsi qu’une attention particulière au développe-
ment psychomoteur, aux performances sportives y compris lors de
la pratique du sport à l’école, et au niveau d’études et métier exercé
par le patient sont des éléments importants de l’interrogatoire.
La nature et la date des premiers symptômes peuvent être très
variables d’un patient à l’autre et difficiles à identifier : troubles
de la marche, instabilité ou troubles de l’équilibre, survenant sou-
vent au départ à la descente des escaliers, des troubles de la parole
avec une parole saccadée, explosive et qui peut être retardée dans
son initiation, des troubles oculaires avec une diplopie, et un
tremblement d’action qui se manifeste lors des gestes volontaires,
principalement en fin de mouvement. La rapidité d’installation
des symptômes ainsi que leur évolutivité sont également des
éléments qui peuvent orienter les recherches étiologiques. La dis-
tinction entre ataxie épisodique et permanente est également
notée à l’interrogatoire, ainsi que les facteurs aggravant l’ataxie.
Il est également important de demander au patient le symptôme
le plus invalidant pour lui dans son quotidien.
Examen clinique
L’ataxie est un symptôme qui se caractérise par des troubles du
mouvement volontaire ainsi que de l’équilibre, et cela avec une
force musculaire et une sensibilité normale. Le mot ataxie vient
du grec ancien ataxia qui signifie désordre. L’ataxie se manifeste à
la fois en position debout et à la marche, avec des symptômes
variés regroupés dans l’ataxie statique, mais également lors de
l’exécution du mouvement, avec des symptômes rentrant dans
le cadre de l’ataxie cinétique.
Ataxie statique
À l’examen clinique, on observe un élargissement du polygone
de sustentation ; le patient tend à écarter les pieds quand il est
en position debout. Les pieds étant joints, des oscillations en tous
sens apparaissent, non ou peu aggravées par l’occlusion des yeux.
Une contraction transitoire et répétée des tendons des jambiers
antérieurs, également appelée « danse des tendons » est possible
en début de maladie.
La démarche se fait avec élargissement du polygone de susten-
tation, les bras écartés du tronc, avec des enjambées irrégulières,
les pieds étant jetés trop haut, entraînant des embardées. La
démarche est ébrieuse. Dans les formes mineures, on peut dépister
un syndrome cérébelleux lors de l’arrêt brusque qui déséquilibre
le patient, lors du demi-tour qui est décomposé et instable, ou lors
de la marche sur une ligne droite (ou marche en « tandem ») qui
se fait en décrivant une ligne festonnée [5] .
2 EMC - Neurologie
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La dysarthrie fait également partie de l’ataxie statique. La parole
est typiquement scandée et explosive. En pratique, les patients
décrivent une impossibilité à parler rapidement, les mots sont
souvent décomposés et mal articulés.
Ataxie cinétique
On observe une hypermétrie, à l’examen clinique avec les
manœuvres doigt/nez, poursuite du doigt, et talon/genou. Le
patient va dépasser le but à atteindre puis y revenir lors de la
poursuite du doigt. On peut parfois retrouver seulement un dis-
cret crochetage en fin de mouvement à la manœuvre doigt/nez.
Pour la manœuvre talon/genou, le talon descend en zigzagant le
long de la crête tibiale. Il faut bien donner la consigne au patient
de réaliser la manœuvre le plus rapidement possible.
Le tremblement d’action, ou intentionnel, se met en évidence
à la manœuvre doigt/nez, et est surtout visible à la fin du
mouvement volontaire. Il peut être difficile à distinguer d’une
hypermétrie cérébelleuse. Dans les formes sévères d’ataxie, il
existe un tremblement statique du corps en position assise et
debout.
L’examen oculomoteur doit être rigoureux et détaillé. Il
recherche d’abord un nystagmus, spontané ou dans le regard
latéral, des ondes carrées, et une poursuite oculaire saccadique.
Les saccades sont un élément très important de l’examen de
l’oculomotricité, avec une recherche d’hypo/hypermétrie, de len-
teur à l’initiation et dans le mouvement des saccades qui peuvent
confirmer une dissociation oculocéphalique ou une apraxie ocu-
lomotrice. L’examen oculomoteur peut en effet être un élément
d’orientation diagnostique majeur.
L’échelle Scale for the Assessment and Rating of Ataxia
(SARA) est une échelle développée par Schmitz-Hübsch [6] ,
qui permet de coter la sévérité de l’ataxie (www.ataxia-study-
group.net/html/about/ataxiascales/sara/SARA.pdf). Elle se divise
en huit items qui évaluent la démarche, l’équilibre, la station
assise, les troubles de la parole, la poursuite du doigt, le test
doigt/nez, les mouvements alternatifs rapides des mains, et le glis-
sement du talon sur le tibia. Le score cumulé de ces différents items
varie de 0 (pas d’ataxie) à 40 (ataxie sévère). Cette échelle est vali-
dée sur le plan international dans les registres de patients et les
essais cliniques, et utilisée en pratique courante pour évaluer la
progression de l’ataxie des patients.
Comme pour l’examen clinique de tout patient en neurogéné-
tique, l’examen doit être détaillé, appareil par appareil, et doit
également s’intéresser à la recherche de troubles oculomoteurs,
de signes pyramidaux, de mouvements anormaux, de signes de
dysautonomie, de troubles cognitifs et psychiatriques, d’éléments
dysmorphiques, d’anomalies des extrémités, d’anomalies cuta-
nées, pouvant orienter le diagnostic moléculaire.
Examens paracliniques
L’électromyogramme (EMG) et les études de conduction ner-
veuses permettent de confirmer une neuropathie suspectée à
l’examen clinique, ou de diagnostiquer une neuropathie infra-
clinique, ainsi que de mettre en évidence dans certains cas une
myopathie associée (Tableau 1). Pour rappel, l’atteinte axonale à
l’électroneuromyogramme (ENMG) est mise en évidence par une
baisse de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs et sensitifs.
La neuropathie démyélinisante a une conduction motrice ralen-
tie, et il peut exister des blocs de conduction, et une augmentation
de la latence distale et de la latence proximale (onde F, réflexe
H). Dans les ataxies héréditaires, les polyneuropathies sont le plus
souvent axonales et non longueur-dépendantes, elles sont de type
ganglionopathie ou neuronopathie [7] .
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et médul-
laire est un outil essentiel pour évaluer l’atrophie cérébelleuse qui
peut être associée à l’ataxie, rechercher des anomalies de signal,
une atrophie du tronc cérébral et de la moelle. L’atrophie du ver-
mis s’évalue principalement sur les coupes sagittales médianes
en séquence T1, et l’atrophie des hémisphères sur les coupes
axiales [8] .
L’examen neuro-ophtalmologique (fond d’œil et tomographie
par cohérence optique [OCT]) fait également partie intégrante des

Tableau 1.
Exemples d’ataxies associées à une polyneuropathie.
Principales ataxies associées à une polyneuropathie axonale
Ataxie de Friedreich
Ataxie par déficit en vitamine E (AVED)
Apraxie oculomotrice de type 1
Apraxie oculomotrice de type 2
Ataxie spastique SPG7
Principales ataxies associées à une polyneuropathie démyélinisante
Ataxie spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay
(ARSACS)
Maladie de Refsum
Xanthomatose cérébrotendineuse
Peripheral neuropathy, hearing loss, ataxia with cerebellar atrophy, retinitis
pigmentosa and cataract (PHARC)
Tableau 2.
Bilan biologique à réaliser devant une ataxie cérébelleuse.
Ionogramme, CPK, albumine, NFS avec frottis sanguin et recherche
d’acanthocytes, ALAT, PAL, GGT
TSH, T3 + T4 (selon résultats à compléter par recherche d’anticorps
anti-TG et anti-TPO)
Acides gras à très longue chaîne, électrophorèse des lipides, acide
phytanique, acide pristanique, cholestanol
Vitamines A, B1 , B12 , D, E et K, alphafœtoprotéine, enzymes
lysosomales, dosage pondéral des immunoglobulines, enzyme de
conversion de l’angiotensine, homocystéine, cuivre, céruléoplasmine,
albumine
Anticorps antineuronaux, anti-GAD, antinucléaires,
antiphospholipides, antigangliosides, antitransglutaminase
Oxystérols plasmatiques (cholestane 3␤,5␣,6␤ triol [C-triol],
7-kétocholestérol [7-KC], lysosphingomyéline-509 [LSM-509]), lactates
pyruvate, bêtagalactosidase, hexosaminidase A/B, arylsulfatase,
bêtagalactocérébrosidase, alphamannosidase
Cette liste n’est pas exhaustive, et doit être adaptée en fonction de
l’interrogatoire et de l’examen clinique. CPK : créatine phosphokinases ; NFS :
numération-formule sanguine ; ALAT : alanine aminotransférase : PAL : phos-
phatases alcalines ; GGT : gamma-glutamyl-transpeptidases ; TSH : thyroid
stimulating hormone ; T3 : tri-iodo-thyronine ; T4 : thyroxine ; TG : triglycérides ;
TPO : thyroperoxydase ; GAD : glutamate acide décarboxylase.
examens paracliniques indispensables dans l’exploration d’une
ataxie, il peut apporter des éléments d’orientation étiologique
précis (rétinite pigmentaire, dégénérescence maculaire, etc.).
Le bilan biologique comporte à la fois un bilan standard et
un bilan orienté à la recherche des causes secondaires d’ataxies
et des causes héréditaires traitables qu’il convient de rechercher
systématiquement. Le Tableau 2 résume les différentes analyses à
demander et le Tableau 3 établit une corrélation entre les analyses
réalisées et les pathologies associées.
Les analyses génétiques interviennent dans un second temps,
une fois que l’enquête clinique et paraclinique sus-mentionnée a
été réalisée (à l’exception des familles dans lesquelles une muta-
tion génétique a déjà été identifiée, l’hypothèse génétique devant
alors être privilégiée). Elles doivent être orientées et non pensées
comme un examen d’exclusion. En effet, la bonne interprétation
de ces analyses est conditionnée par l’exhaustivité et la précision
des données cliniques et paracliniques. Les différentes analyses
génétiques réalisables devant une ataxie sont détaillées dans la
section « analyses génétiques ».
 Orientation diagnostique
Grâce à l’enquête clinique et paraclinique, et notamment à
l’arbre généalogique, on peut classer les ataxies héréditaires en
fonction de leurs modes de transmission. Les analyses génétiques
proposées sont différentes en fonction du mode de transmission
évoqué. Il faut néanmoins rester prudent quand les familles sont
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Ataxies cérébelleuses héréditaires  17-063-D-10
Tableau 3.
Corrélations entre les examens biologiques et les pathologies associées.
Vitamine E effondrée → ataxie avec déficit en vitamine E
Acanthocytose, vitamines liposolubles effondrées (A, D, E, K), baisse du
taux de lipides circulants → abêtalipoprotéinémie
Élévation de l’acide phytanique → maladie de Refsum
Cholestanol et cholestérol élevés → xanthomatose cérébrotendineuse
Augmentation de l’alphafœtoprotéine, baisse des immunoglobulines →
ataxie-télangiectasie
Hypoalbuminémie et augmentation du LDL cholestérol → ataxie avec
apraxie oculomotrice de type 1
Augmentation de l’alphafœtoprotéine et des CPK sanguines → ataxie
avec apraxie oculomotrice de type 2
Augmentation des oxystérols plasmatiques (cholestane 3␤,5␣,6␤ triol
[C-triol], 7-kétocholestérol [7-KC], lysosphingomyéline-509 [LSM-509])
→ maladie de Niemann-Pick type C
LDL : low density lipoprotein ; CPK : créatine phosphokinases.
de petite taille, ou avec une censure (parent décédé jeune, pas
d’information sur une branche familiale).
Les grands modes de transmission sont les suivants (Fig. 1) :
• autosomique dominant : une seule copie du gène muté suffit
pour développer la pathologie. On parle de transmission verti-
cale, puisque différentes générations successives sont atteintes,
avec un risque de transmission de 50 % à chaque grossesse ;
• autosomique récessif : les deux copies du gène doivent être
mutées pour développer la maladie. On parle de transmission
horizontale, avec un risque de transmission de 25 % à chaque
grossesse issue du même couple. Différents individus d’une
même fratrie peuvent être atteints, avec des parents tous deux
porteurs hétérozygotes sains. Le risque de transmission à la des-
cendance pour une personne malade est très faible, sauf dans
le cas d’une union consanguine ;
• lié à l’X : les hommes sont atteints dans les pathologies liées à
l’X quand les femmes conductrices transmettent leur X muté.
Il existe un risque de transmission de la maladie de 25 % pour
chaque grossesse de femme conductrice (50 % des garçons
seront mutés et malades, 50 % des filles seront conductrices, et
non malades ou avec des symptômes de plus faible intensité que
les garçons). La transmission père malade-fille est systématique,
il n’y a pas de transmission père malade-fils ;
• mitochondrial : ce mode de transmission concerne les anoma-
lies génétiques de l’acide désoxyribonucléique (ADN) contenu
dans les mitochondries ou ADN mitochondrial, par opposi-
tion à l’ADN nucléaire, contenu dans le noyau cellulaire. Les
mitochondries se transmettent par les femmes. Un homme ne
transmet aucune mitochondrie à ses enfants. Il y a un risque
qu’une maladie mitochondriale chez une femme atteinte se
transmette à chacun de ses enfants, quel que soit son sexe. Selon
la proportion des mitochondries avec anomalies génétiques qui
s’est transmise, la maladie est plus ou moins sévère.
Ces modes de transmission sont des grands cadres, et évidem-
ment à nuancer en pratique courante puisque l’expressivité peut
être extrêmement variable et la pénétrance incomplète au sein
d’une même famille pour la même pathologie [9] .
Dans les sous-chapitres suivants sont détaillées seulement les
grandes caractéristiques des ataxies cérébelleuses les plus fré-
quentes. Les ataxies cérébelleuses plus rares peuvent être explorées
grâce aux références données dans la sous-partie « Pour en savoir
plus ». L’arbre décisionnel de la Figure 2 permet également de
situer les grands cadres et types d’examen paraclinique à proposer.
Ataxies cérébelleuses autosomiques
récessives (ACAR) (Tableau 4)
L’ataxie cérébelleuse apparaît comme un signe prédominant
dans plusieurs maladies autosomiques récessives dont la cause
génétique a été identifiée plus récemment, comme par exemple
dans l’ataxie de Friedreich (FRDA), ou dans de nombreuses mala-
dies métaboliques, avec des phénotypes très polymorphes.
3
 17-063-D-10  Ataxies cérébelleuses héréditaires

A B

C D
Figure 1. Exemples d’arbres généalogiques représentant les grands modes de transmission.
A. Transmission autosomique dominante.
B. Transmission autosomique récessive.
C. Transmission liée à l’X.
D. Transmission mitochondriale. Les ronds représentent les femmes et les carrés les hommes. Les cercles ou carrés pleins correspondent aux individus atteints
et ceux vides aux individus sains. Les points noirs dans les cercles désignent les femmes conductrices d’une maladie liée à l’X. Les individus barrés d’un trait
diagonal sont décédés.

L’âge de début de ces ACAR est habituellement précoce, dans
l’enfance, mais peut varier, dans de larges proportions, tout
comme la sévérité de l’atteinte.
Ataxie de Friedreich
La maladie de Friedreich représente l’ataxie cérébelleuse héré-
ditaire la plus fréquente dans le monde, avec une prévalence de
1/50 000.
Âge de début
Il est précoce, en général entre 8 et 15 ans [10] . Il existe des formes
à début tardif, au-delà de l’âge de 30 ans, ou phénotype late onset
Friedreich ataxia (LOFA), avec une conservation plus fréquente des
réflexes ostéotendineux [11] .
Symptômes initiaux
Ce sont des troubles de la marche, une scoliose, une dysarthrie,
une cardiopathie [10] .
Évolution
Elle est en général progressive, avec la nécessité d’un fauteuil
roulant au bout de 8–15 ans d’évolution et décès autour de
35–50 ans dans les formes classiques. On retrouve une association
fréquente à une myocardiopathie hypertrophique, un diabète et
une surdité.
Paraclinique
On retrouve une neuronopathie sensitive pure à l’EMG [12] et
un effondrement des potentiels sensitifs des nerfs suraux à l’EMG
ainsi qu’une disparition de l’onde P40 corticale après stimulation
du nerf tibial sur les potentiels évoqués somesthésiques (PES) hau-
tement spécifique. À l’IRM, on observe une atrophie de la partie
supérieure de la moelle cervicale (Fig. 3) et une atrophie cérébel-
leuse tardive, dans les formes évoluées de la maladie [13] .
Génétique
Le gène FXN code la frataxine. Les patients sont en général
homozygotes pour une amplification de triplets GAA dans le pre-
mier intron de FXN (entre 150 et 1000 chez les malades versus 7
à 25 dans la population générale) ; plus rarement une amplifica-
tion hétérozygote et une mutation ponctuelle en trans, avec en
général des tableaux plus tardifs et atypiques.
Physiopathologie
Il existe une accumulation anormale de fer dans la matrice mito-
chondriale ainsi que des anomalies de l’assemblage des complexes
fer / souffre [14] .
Conseil génétique
On préconise un dépistage systématique des hétérozygotes chez
les apparentés et les conjoints des malades atteints de la mala-
die de Friedreich. En effet, le pourcentage d’hétérozygotes dans
la population générale est de 1/90, et le risque de récidive dans
d’autres branches familiales est non négligeable.
Traitement
Environ 50 % des malades français sont traités par de
l’idébénone, entre 5 et 20 mg/kg/j. L’efficacité de ce traitement
est très discutable, peu d’essais thérapeutiques ayant démontré
son efficacité [15–18] .
« Sensory ataxic neuropathy, dysarthria,
ophthalmoparesis » (SANDO)
Clinique
C’est une ataxie liée à une polyneuropathie sensitive plus ou
moins associée à une composante cérébelleuse. Les autres signes
cliniques sont : épilepsie, myoclonies, ophtalmoplégie, myopa-
thie avec red ragged fibers à la biopsie musculaire [19] .
Paraclinique
On retrouve des hypersignaux de la substance blanche cérébel-
leuse et du cervelet à l’IRM et des délétions multiples de l’ADN
mitochondrial à la biopsie musculaire.

4 EMC - Neurologie

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Examen clinique, enquête familiale, IRM cérébrale

Si cause acquise, suspicion AMS, cas sporadique début > 50 ans, phénotype CANVAS : pas de STHD

Dominant Sporadique , récessif, lié à l’X

Répétitions exoniques CAG Explorer les deux cadres si Biomarqueurs 1 * Analyse gène candidat
SCA 1,2,3,6,7, (NOP56), mode de transmission douteux ± EMG (panel) Typique AT/AOA1/AOA2/
17, DRPLA Tester SCA2, 7 (précoces) et SCA6 ARSACS : possibilité panel
(tardif) pour cas sporadiques si
SCA3 > 2 > 1 > 7 > 6 > NOP56 compatible
>> ATN1 > TBP Ataxie de Sauf si atrophie cérébelleuse
Friedreich majeure
Réunion de concertation
pluridisciplinaire FMR1 Si début vers 50 ans

Prélèvement en duo
STHD
au minimum

Avant la réunion de concertation pluridisciplinaire d’aval : EMG

Si sporadique/récessif : biomarqueurs 2 **
Selon phénotype : exemple OPH, audiométrie, autres
Doute calcifications ou NBIA : TDM cérébrale

Réunion de concertation
pluridisciplinaire Diagnostic

Début > 35 ans

SCA36 (NOP 56) Pas de diagnostic clair RFC1 Ataxie + neuropathie
sensitive

Études fonctionnelles
Veille bibliographique, relectures
Lien avec recherche

Figure 2. Arbre décisionnel. Stratégie diagnostique simplifiée d’ataxie héréditaire en fonction de l’histoire familiale observée. IRM : imagerie par résonance
magnétique ; AMS : atrophie multisystématisée ; CANVAS : cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome ; STDH : séquençage à très haut débit ;
CAG : cytosine-adénine-guanine ; DRPLA : atrophie dentato-rubro-pallido-lusyenne ; SCA : spinal cerebellar ataxia ; NOP56 : nucleolar protein 56 ; ATN1 :
atrophin 1 ; TBP : TATA box binding protein ; EMG : électromyogramme ; ARSACS : ataxie spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay ; AT :
ataxie-télangiectasie ; AOA1 : ataxie-apraxie oculomotrice de type 1 ; AOA2 : ataxie-apraxie oculomotrice de type 2 ; FMR1 : fragile X mental retardation 1 ;
NBIA : neurodegeneration with brain iron accumulation ; TDM : tomodensitométrie ; RFC1 : replication factor C subunit 1. Astérisque : biomarqueurs 1 – vitamine
E, alphafœtoprotéine, albumine, hexosaminidases, acide phytanique, pristanique, acides gras à très longues chaînes à jeun, homocystéine, cholestanol, Lyso
SM509, créatine phosphokinase ; Glut1-metaglut. Double astérisque : biomarqueurs 2 – à jeun, lactates, pyruvates, chromatographie des acides aminés
plasmatiques (CAAp), chromatographie des acides organiques urinaires (CAOu).

Génétique
Ce sont des mutations homozygotes ou hétérozygotes com-
posites du gène POLG situé sur le chromosome 15, qui code la
polymérase gamma 32.
Ataxie spastique récessive autosomique
de Charlevoix-Saguenay (ARSACS)
Clinique
La spasticité est en général plus précoce que l’ataxie, débutant
le plus fréquemment dès l’acquisition de la marche. Des formes
tardives infantile, juvénile, voire adulte sont décrites. Dysarthrie,
nystagmus, pied creux et hypopallesthésie peuvent être associés.
L’évolution est extrêmement lente et la nécessité d’un fauteuil
roulant apparaît autour de 40 ans [20, 21] .
Génétique
Il s’agit de mutations du gène SACS qui code la sacsine [23–25] .
Ataxie avec déficit en vitamine E (AVED)
Clinique
Les signes sont une ataxie progressive, une aréflexie, une dysar-
thrie, une hypo-esthésie proprioceptive, une myocardiopathie. La
clinique peut ressembler à celle de la maladie de Friedreich [26, 27] .
Paraclinique
Les signes suivants sont retrouvés : vitamine E effondrée, neu-
ropathie sensitive à l’EMG, PES très altérés, rétinite pigmentaire
au fond d’œil, atrophie modérée du cervelet à l’IRM (Fig. 5).

Paraclinique
On note une hypertrophie des fibres myélinisées irradiant
depuis le disque optique au fond d’œil, non constante. Une
polyneuropathie sensitivomotrice démyélinisante touchant les
membres inférieurs est présente. L’atteinte démyélinisante peut
le plus souvent être mise en évidence aux membres supérieurs à
l’EMG. L’atrophie cérébelleuse prédomine sur le vermis. Les signes
caractéristiques à l’IRM sont les hyposignaux linéaires du pont en
T2 et fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) [22] , visualisables sur
la Figure 4.
Génétique
Ce sont des variants pathogènes dans l’alpha-tocopherol transfer
protein (α-TTP) qui code le transporteur de l’␣-tocophérol.
Traitement
On instaure un substitutif à vie en vitamine E, toco 500 mg
(alpha tocophérol acétate), en général une capsule par jour avec
adaptation de la dose jusqu’à rétablir un dosage de vitamine E
normal. Une surveillance biologique régulière est nécessaire.

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Abêtalipoprotéinémie tardif, le tableau clinique ressemble à celui de la maladie de Frie-

dreich avec une rétinite pigmentaire associée.
Clinique hétérogène
Si le début se situe dans l’enfance, il s’agit d’un retard de déve-
Paraclinique
loppement avec syndrome de malabsorption ; si le début est plus
On note une baisse importante des taux de lipides circulants et
des vitamines liposolubles A, D, E et K, et une acanthocytose.
Tableau 4.
Principales causes d’ataxie cérébelleuse de transmission récessive autoso- Génétique
mique (ACAR).
Il s’agit de mutations dans microsomal triglyceride transfer protein
Ataxie de Friedreich (MTP) codant le transporteur microsomal des triglycérides [28] .
SANDO
ARSACS Traitement
Ataxie avec déficit en vitamine E Le traitement consiste en un régime sans acides gras à longues
Abêtalipoprotéinémie
chaînes et une supplémentation en vitamines liposolubles [29] .
Maladie de Refsum
Xanthomathose cérébrotendineuse
PHARC
Ataxie-télangiectasie
AOA1
AOA2
SPG7
Maladie de Wilson
Niemann Pick de type C

SANDO : sensory ataxic neuropathy, dysarthria, ophthalmoparesis ; ARSACS : ataxie
spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay ; PHARC : peripheral
neuropathy, hearing loss, ataxia with cerebellar atrophy, retinitis pigmentosa and
cataract ; AOA1 : ataxie-apraxie oculomotrice de type 1 ; AOA2 : ataxie-apraxie
oculomotrice de type 2 ; SPG7 : spastic paraplegia 7.
Figure 5. Ataxie par déficit isolé en vitamine E. Femme de 29 ans après
5 ans d’évolution : remarquer l’atrophie modérée de la partie supérieure
du vermis. Les hémisphères cérébelleux sont préservés.

Figure 3. Ataxie de Friedreich.

A. Discrète atrophie de la moelle cervicale et cer-
velet normal chez une patiente de 24 ans après
3 ans d’évolution.
B. Atrophie modérée de la moelle cervicale et
atrophie vermienne débutante chez une patiente
de 25 ans après 9 ans d’évolution.

A B

Figure 4. Imagerie par résonance magnétique

cérébrale d’un patient avec une ataxie spastique
récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay.
A. Coupe sagittale T1, montrant l’atrophie du
vermis cérébelleux supérieur (tête de flèche), un
kyste arachnoïdien de la fosse postérieure (asté-
risque), un corps calleux fin (flèche blanche) et
une atrophie de la moelle cervicale (flèche noire).
* B. Coupe axiale T2, montrant des hypo-
intensités linéaires dans le pont (flèche) et des
hyperintensités latérales (étoile).

A B

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Figure 6. Fond d’œil d’un patient avec une

maladie de Refsum (A, B). On observe des spi-
cules pigmentées périvasculaires.

A B

Maladie de Refsum Ataxie-télangiectasie (AT)

Clinique Clinique
Les signes suivants sont retrouvés : rétinite pigmentaire Le début se situe dans la petite enfance : ataxie, apraxie oculo-
(Fig. 6), surdité de perception, polyneuropathie sensitivomotrice motrice, ralentissement de l’initiation des saccades et dysmétrie.
démyélinisante, ataxie cérébelleuse, arythmie cardiaque et cardio- Les télangiectasies des conjonctives apparaissent plus tardivement
myopathie hypertrophique [30] . (Fig. 8A) ainsi qu’une immunodéficience avec prédisposition aux
cancers et radiosensibilité [37, 38] .
Paraclinique
On note une élévation de l’acide phytanique. Paraclinique
On retrouve une augmentation de l’alphafœtoprotéine majeure
Génétique
(> 10 fois la normale), une baisse des immunoglobulines, une
Ce sont des mutations de phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) instabilité chromosomique avec de nombreuses anomalies cyto-
ou de peroxisomal biogenesis factor 7 (PEX7), maladie peroxyso- génétiques (principalement sur les chromosomes 7 et 14). Une
male [31] . atrophie sévère du vermis et des hémisphères cérébelleux est
retrouvée (Fig. 8B).
Traitement
On instaure un régime limitant les apports en acide phytanique
Génétique
(produits laitiers, viande des ruminants, poisson, etc.).
Le gène impliqué dans l’AT est le gène ATM [39] .

Xanthomatose cérébrotendineuse (XCT)

Clinique
On retrouve une ataxie cérébelleuse progressive associée à une
paraplégie spastique, une cataracte juvénile, une polyneuropathie
démyélinisante, des xanthomes tendineux et une athéroma-
tose [32, 33] . L’évolution se fait vers une démence.
Paraclinique
Le cholestanol et les cholestérols sont élevés dans le sang et
le liquide cérébrospinal (LCS), et on retrouve des hypersignaux
diffus de la substance blanche à l’IRM cérébrale y compris dans la
fosse postérieure (Fig. 7).
Génétique
Il s’agit de variants dans CYP27A1, qui intervient dans la syn-
thèse des acides biliaires.
Traitement
L’acide chénodésoxycolique est efficace et cette efficacité est
d’autant plus marquée que le traitement est introduit précoce-
ment [34] .
« Peripheral neuropathy, hearing loss, ataxia with
cerebellar atrophy, retinitis pigmentosa and
cataract » (PHARC)
Clinique
Les signes suivants sont retrouvés : polyneuropathie sensiti-
vomotrice démyélinisante, hypoacousie, ataxie, rétinite pigmen-
taire, cataracte et syndrome pyramidal. Le début se situe durant
l’enfance [35] .
Ataxie avec apraxie oculomotrice type 1
Clinique
L’ataxie débute dans l’enfance, avec des mouvements cho-
réiques et dystoniques, une polyneuropathie sensitivomotrice
axonale sévère, une dissociation des mouvements oculocépha-
liques, un déficit intellectuel [40, 41] .
Paraclinique
Sont retrouvées une hypoalbuminémie et une augmentation du
low density lipoprotein (LDL) cholestérol, souvent plusieurs années
après le début de la maladie.
Génétique
Le gène responsable est le gène APTX qui code l’aprataxine ; il
a un rôle important dans la réparation des cassures simple brin de
l’ADN [42] .
Ataxie avec apraxie oculomotrice type 2
Clinique
Le début se situe durant l’adolescence, avec ataxie, polyneuro-
pathie sensitivomotrice axonale, apraxie oculomotrice chez 50 %
des patients, un syndrome pyramidal inconstant et des mouve-
ments choréiques et/ou dystoniques peu fréquents. La perte de la
marche apparaît vers 30 ans [43] .
Paraclinique
Une augmentation modérée de l’alphafœtoprotéine (entre deux
et cinq fois la normale) et des CPK sanguins est notée.

Génétique Génétique
Il s’agit d’abhydrolase domain containing 12 (ABHD12), gène Le gène responsable est le gène SETX codant la sénataxine, héli-
impliqué dans la voie du métabolisme de l’acide arachido- case impliquée dans la maturation et la terminaison des acides
nique [36] . ribonucléiques (ARN) [44] .

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Figure 7. Xanthomatose cérébrotendineuse.

Homme de 61 ans après 35 ans d’évolution et
1 an de traitement par acide chénodésoxycho-
lique. Remarquer l’atrophie marquée du cervelet,
du corps calleux et les hypersignaux de la sub-
stance blanche périventriculaire et cérébelleuse.
L’atrophie cortico-sous-corticale est également
plus importante que l’âge ne le voudrait.

Figure 8. Ataxie-télangiectasie.
A. Télangiectasies conjonctivales typiques
partant de l’iris vers l’angle externe de l’œil,
suivant un trajet horizontal.
B. Atrophie cérébelleuse prédominant sur
le vermis chez un enfant de 7 ans après
3 ans d’évolution.

A B

Ataxie spastique de type « spastic paraplegia 7 »
(SPG7)
Clinique
Le début se situe à l’âge adulte, avec apparition progressive
d’une faiblesse et d’une spasticité des membres inférieurs, asso-
ciées à une ataxie, des troubles de la sensibilité profonde [45, 46] .
Paraclinique
On retrouve une pâleur papillaire au fond d’œil.
Génétique
Le gène impliqué est le gène SPG7 codant la paraplégine,
composant de la protéase m-AAA mitochondriale, complexe pro-
téique d’importance majeure ayant un rôle dans la dégradation
des protéines mal assemblées et dans la structure ribosomale [47] .
Maladie de Wilson
Clinique
Le début est d’âge variable, allant de l’enfance à la cinquième
décennie. L’atteinte hépatique est en général le symptôme révé-
lateur de la pathologie, avec des ictères/hépatites aiguës ou
chroniques en fonction des patients. L’atteinte psychiatrique est
également retrouvée, incluant des dépressions ou symptômes psy-
chotiques. L’atteinte neurologique regroupe divers troubles du
mouvement, avec des éléments dystoniques, ataxiques et cho-
réiques [48, 49] .
Paraclinique
Le cuivre sérique est bas, ainsi que la céruléoplasmine,
l’excrétion urinaire de cuivre est élevée. On retrouve un anneau
de Kayser-Fleischer cornéen.
Génétique
Les mutations du gène ATP7B, impliqué dans le transport intra
et extra cellulaire du cuivre sont responsables de la maladie de
Wilson [50] .
Traitement
Ce sont les chélateurs du fer (D-pénicillamine notamment) ou
du zinc. L’initiation précoce du traitement peut réduire les symp-
tômes hépatiques, neurologiques et psychiatriques [51] .

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Tableau 5.
Caractéristiques cliniques et paracliniques des principales spinal cerebellar ataxia (SCA).
SCA1 SCA2
Particularités Spasticité Saccades très
cliniques ralenties
IRM Atrophie du Atrophie
cervelet et du olivo-ponto-
tronc cérébral cérébelleuse
Autres
IRM : imagerie par résonance magnétique ; DRPLA : atrophie dentato-rubro-pallido-lusyenne.
Maladie de Niemann-Pick de type C
Clinique
L’âge de début est très variable, allant de la période néonatale à
l’âge adulte. La présentation classique est chez le jeune adulte,
avec l’apparition d’une ataxie, associée à une ophtalmoplégie
supranucléaire, et des symptômes psychiatriques [52, 53] .
Paraclinique
On retrouve une élévation des oxystérols et lysosphingomyé-
lines plasmatiques (test biochimique en première intention, avant
le séquençage génétique). Le test à la filipine sur culture de
fibroblastes met en évidence une accumulation lysosomale de
cholestérol libre, en cas de diagnostic douteux [54] .
Génétique
Il s’agit de variants pathogènes dans NPC1 (95 % des patients)
ou NPC2 (5 % des patients), qui entraînent des anomalies du trans-
port intracellulaire du cholestérol, des glycosphingolipides et de
la sphingosine conduisant à leur accumulation dans les lysosomes
et les endosomes tardifs de nombreux tissus [55] .
Traitement
C’est le miglustat (N-butyl-désoxy-nojirimycine), qui prolonge
la survie et retarde l’apparition de symptômes neurologiques, à la
posologie de 200 mg trois fois par jour [56] .
Ataxies cérébelleuses autosomiques
dominantes (ACAD)
Dans le grand cadre des ataxies cérébelleuses autosomiques
dominantes, les premiers symptômes apparaissent essentielle-
ment à l’âge adulte, et concernent souvent des troubles de
l’équilibre à la marche. Le syndrome ataxique s’accompagne géné-
ralement d’autres signes, à l’origine de la grande hétérogénéité
clinique intra- et interfamiliale.
La nature des mutations en cause définit désormais plusieurs
sous-classes : les expansions cytosine-adénine-guanine (CAG)
dans les régions codantes (produisant des répétitions anormales
de glutamine : polyglutamines ou polyQ), les expansions en
région non codante et les mutations conventionnelles. Les loci
ou gènes sont désignés spinal cerebellar ataxia (SCA) suivi d’un
numéro attribué dans l’ordre chronologique de leur identification.
Les fréquences des mutations varient en fonction de l’origine géo-
graphique et sont le résultat d’effets fondateurs reflétant les voies
de migration [57] . En France, les gènes retrouvés le plus fréquem-
ment mutés sont ceux associés à des expansions CAG : SCA3 est
majoritaire, et représente environ 20 % des ACAD, puis viennent
SCA2, SCA1, SCA7 et SCA6 (Tableau 5) [58] . On retrouve également,
de façon un petit moins fréquente, SCA28, liée à des variants
ponctuels hétérozygotes dans le gène AFG3L2, qui a comme par-
ticularité une ataxie débutant chez le jeune adulte, d’évolution
très lente ; et SCA36, liée à une expansion d’un hexanucléotide
dans NOP56, qui peut être présente en mosaïque, rendant déli-
cat le conseil génétique. SCA36 a pour particularités de débuter à
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Ataxies cérébelleuses héréditaires  17-063-D-10
SCA3 SCA6 SCA7 SCA17 DRPLA
Ataxie pure Baisse de l’acuité Peut ressembler Épilepsie,
Diplopie +++ visuelle à la maladie de myoclonies,
Spasticité, Huntington : troubles
rigidité, dystonie chorée, dystonie, cognitifs
symptômes
psychiatriques
Atrophie sévère Atrophie Atrophie Atrophie Atrophie du
du tronc, cérébelleuse olivo-ponto- cérébrale cervelet et du
atrophie cérébelleuse tronc, anomalies
cérébrale et de la substance
spinale blanche
Très fréquente au Atteinte Présente au
Portugal et Brésil maculaire Japon surtout
l’âge adulte, d’être fréquemment associée à une hypoacousie, et
parfois à des signes de dégénérescence du motoneurone, avec une
atrophie et des fasciculations de langue.
Le phénomène d’anticipation décrit dans les ACAD trouve
une base moléculaire dans la tendance à l’augmentation de
génération en génération du nombre de CAG et donc de poly-
glutamine [57] . Les mutations SCA6 et SCA17 sont les plus stables
de ce groupe, puisque les allèles sont généralement transmis à
l’identique à la descendance. Cette relative stabilité de la séquence
répétée résulte probablement de la taille réduite et de la présence
d’interruptions CAA dans la séquence. Dans les autres formes, la
taille de l’expansion CAG augmente en moyenne au fil des géné-
rations. L’instabilité des CAG est plus souvent marquée lors des
transmissions paternelles [59] . La corrélation entre l’âge de début
et le nombre de répétitions CAG, ainsi que la tendance de ce der-
nier à l’augmentation au cours des transmissions, rendent compte
du phénomène d’anticipation (Tableau 6).
Il existe un stigmate neuropathologique commun à ces affec-
tions : des inclusions neuronales qui contiennent la protéine
pathologique et pourraient résulter d’une anomalie de conforma-
tion liée à la présence de la polyglutamine [60] .
Dans les ACAD, la fréquence élevée d’implication des gènes avec
expansion de CAG/polyglutamine rend leur recherche indispen-
sable dans un premier temps. La recherche d’une expansion dans
les gènes SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 et DRPLA (atrophie dentato-rubro-
pallido-lusyenne) est relativement simple puisqu’elle consiste en
une polymerase chain reaction (PCR) suivie d’une électrophorèse
et une mesure de la taille de l’expansion sur séquenceur auto-
matique. Ces analyses sont cependant gène-spécifiques, ce qui
complique leur recherche en pratique. Les panels de gènes réalisés
par séquençage à haut débit ou next generation sequencing (NGS) ne
permettent pas de les détecter.
L’analyse des autres formes génétiques va ensuite dépendre
du profil clinique. Elles sont réalisées sur les plates-formes de
séquençage haut débit de l’ADN via des séquençages de panel de
gènes, d’exome ou de génome (mise en place récente de deux
plates-formes très haut débit en France, SeqOIA et Auragen, per-
mettant d’accéder à des analyses de génome entier dans les ataxies
après validation en réunion de concertation pluridisciplinaire spé-
cifique).
Une situation classique en pratique clinique correspond aux cas
apparemment sporadiques. Ces cas peuvent souvent correspondre
à des formes récessives du fait de la petite taille des familles euro-
péennes, mais parfois, peuvent aussi s’avérer porteurs de variants
pathogènes dans des gènes de transmission dominante, en raison
de la pénétrance incomplète des mutations conventionnelles, ou
surtout de l’anticipation ou de mutations de novo dans les formes
avec expansions, ou encore en raison d’un biais d’informativité
familiale. Cependant, une mutation par expansion de CAG n’est
découverte que dans une minorité de cas sporadiques, allant de
2 à 30 % selon les études, et dans plus de la moitié des cas
dans les formes familiales, rendant peu rentable en pratique cette
indication d’analyse moléculaire en absence d’histoire familiale
positive [61–63] .
9
 17-063-D-10  Ataxies cérébelleuses héréditaires

Tableau 6.
Influence du nombre de répétitions cytosine-adénine-guanine (CAG) sur l’âge de début et la présentation clinique des ataxies cérébelleuses autosomiques
dominantes dues à des expansions CAG/polyglutamine.
Expansion CAG
Locus Petite Intermédiaire Grande Très grande
Début tardif –> Début adulte (typique) –> Début précoce –> Début très précoce
SCA1 Ataxie cérébelleuse, augmentation Présentation type sclérose
des réflexes latérale amyotrophique
(SLA)
SCA2 Parkinsonisme Ataxie cérébelleuse, diminution Ataxie cérébelleuse, chorée, Fasciculations, myokymies,
des réflexes démence dystonie, atteinte
cardiaque, atteinte
rétinienne
SCA3 Neuropathie axonale, Ataxie cérébelleuse, nystagmus Dystonie, signes
parkinsonisme répondant à la pyramidaux
L-DOPA
SCA6 Ataxie épisodique Ataxie cérébelleuse pure Parfois quelques signes
additionnels après 10 ans
d’évolution
SCA7 Ataxie cérébelleuse sans atteinte Ataxie cérébelleuse, baisse de Baisse de l’acuité visuelle Atteinte cardiaque
visuelle l’acuité visuelle précédant l’atteinte
cérébelleuse
SCA17 Présentation type Huntington ; Ataxie cérébelleuse, démence, Ataxie cérébelleuse,
parkinsonisme chorée et dystonie, signes démence, spasticité et
pyramidaux épilepsie
DRPLA Choréoathétose, ataxie Myoclonus, épilepsie,
cérébelleuse et troubles ataxie cérébelleuse
psychiatriques

SCA : spinal cerebellar ataxia ; L-DOPA : 3,4-dihydroxyphénylalanine ; DRPLA : atrophie dentato-rubro-pallido-lusyenne.

Le Tableau 5 reprend les signes cliniques et paracliniques per-
mettant de s’orienter devant une ataxie cérébelleuse autosomique
dominante.
Ataxies cérébelleuses liées à l’X
Cette hérédité liée à l’X est rare dans les ataxies cérébelleuses, et
essentiellement représentée par le syndrome d’ataxie et tremble-
ments lié à l’X-fragile (fragile X tremor ataxia syndrome [FXTAS]).
Pour rappel, le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fré-
quente de déficience intellectuelle chez le jeune garçon. Il est
causé par une mutation complète correspondant à une expansion
supérieure à 200 triplets CTG. La prémutation, qui correspond
à une expansion comprise entre 50 et 200 CTG, peut donner
des insuffisances ovariennes prématurées (premature ovarian fai-
lure [POF]), et une ataxie d’apparition tardive, le FXTAS. Le FXTAS
est d’importance capitale à diagnostiquer, car un conseil géné-
tique familial adapté doit être réalisé, en raison de la possibilité
d’insuffisance ovarienne prématurée chez les femmes prémutées,
et surtout de survenue d’un syndrome de l’X fragile chez les
enfants porteurs d’une mutation complète [64] .
« Fragile X tremor ataxia syndrome »
Clinique
On retrouve : tremblement d’intention et ataxie chez les plus de
50 ans, syndrome extrapyramidal, neuropathie sensitive périphé-
rique, déficit des fonctions exécutives et de la mémoire de travail.
Le tremblement peut être la seule manifestation initiale et peut
ainsi être méconnu comme un tremblement essentiel [65] .
Paraclinique
On retrouve une leuco-encéphalopathie sus- et sous-tentorielle
très variable à l’IRM (notamment des hypersignaux des pédon-
cules cérébelleux moyens et du tronc), ainsi qu’une atrophie
cérébrale (Fig. 9).
Génétique
Il s’agit d’une prémutation FMR1 (entre 55 et 200 répétitions
de CGG). La pénétrance est plus importante quand le nombre
de triplets augmente. Elle touche principalement des hommes
(seulement 20 % de femmes chez les patients FXTAS) [64, 65] .
Conseil génétique
Il existe un risque de passage à la mutation complète si une
mère transmet, et donc de syndrome de l’X fragile (déficience
intellectuelle). Il faut noter l’importance du conseil génétique.
Autres ataxies liées à l’X
Hormis le syndrome FXTAS, il convient essentiellement de rap-
peler la forme adulte de l’adrénoleucodystrophie, l’adrénomyé-
loneuropathie, qui peut revêtir une présentation cérébelleuse,
mais avec des signes supplémentaires tels qu’une spasticité des
membres inférieurs, une neuropathie périphérique axonale puis
démyélinisante, des anomalies sphinctériennes et des troubles
cognitifs et psychiatriques [66] .
Ataxies cérébelleuses de transmission
mitochondriale
Les signes cliniques qui doivent faire évoquer une telle héré-
dité incluent l’apparition de myoclonies ou de crises d’épilepsie
généralisées après le début de l’ataxie, la présence d’une myo-
pathie, d’une ophtalmoplégie externe, d’une rétinopathie, d’une
atrophie optique, d’une hypoacousie, d’une myocardiopathie ou
de troubles de la conduction cardiaque, d’un diabète, d’épisodes
de pseudo-occlusions intestinales ou de pseudoaccidents isché-
miques cérébraux, ou d’une démence. Les études au repos, en
post-prandial et à l’effort du rapport lactate/pyruvate, ainsi qu’une
biopsie musculaire incluant une étude de la chaîne respira-
toire et une analyse de l’intégralité de l’ADN mitochondrial par
séquençage haut débit sur ADN extrait du muscle, du sang ou
des urines, peuvent aider à poser le diagnostic. Le séquençage
de l’ADN mitochondrial est plus fiable dans les urines que dans
le sang. Il est exceptionnel qu’un tableau d’ataxie pure révèle
une mitochondriopathie. Un exemple d’ataxie avec transmission
mitochondriale est le syndrome neuropathy, ataxia and retinitis pig-
mentosa (NARP), lié à des variants hétéroplasmiques de l’ADN
mitochondrial [67–69] .

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A B
Figure 9. Fragile X tremor ataxia syndrome. Patient de 64 ans après 4 ans d’évolution. Noter l’hypersignal bilatéral des pédoncules moyens cérébelleux
diffusant vers les hémisphères cérébelleux sur les séquences fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (A, B). On note également quelques hypersignaux
proches de la partie postérieure du ventricule latéral et de la partie postérieure du corps calleux (C).
Ataxies cérébelleuses épisodiques
Les ataxies cérébelleuses épisodiques correspondent clinique-
ment à des attaques récurrentes d’ataxie en général accompagnées
de vertiges. Les patients peuvent également avoir en dehors de ces
attaques une ataxie progressive.
Il existe en général des facteurs déclenchants tels que l’exercice
physique, le jeûne, entre autres.
Le nombre de gènes impliqués dans les ataxies épisodiques croît
depuis l’arrivée du séquençage d’exome. La plupart des ataxies
épisodiques sont de transmission autosomique dominante. Il
peut exister au sein d’une même famille une grande variabilité
d’expression d’un individu à l’autre. Les gènes les plus fréquem-
ment impliqués sont KCNA1, responsable de l’ataxie épisodique
de type 1 et CACNA1A, pour l’ataxie épisodique de type 2.
À noter qu’une amplification de triplets CAG dans CACNA1A
est responsable de SCA6, décrit précédemment. Ce sont donc
les variants ponctuels dans CACNA1A qui peuvent donner une
ataxie épisodique. Il existe pour ce gène une grande variabilité
phénotypique intra- et interfamiliale, et des patients présentent
également des migraines hémiplégiques, avec les mêmes variants
ponctuels. À l’heure actuelle, la recherche d’une mutation causale
d’une ataxie épisodique repose sur le séquençage haut-débit d’un
panel de gènes potentiellement impliqués.
Sur le plan thérapeutique, l’acétazolamide présente un intérêt
pour le traitement des ataxies épisodiques liées à CACNA1A, et la
carbamazépine pour celles liées à KCNA1 [70, 71] .
Ataxies cérébelleuses primitives sporadiques
Ce cadre général est celui des ataxies cérébelleuses tardives de
l’adulte primitivement dégénératives et survenant en dehors de
tout contexte familial. Le cervelet subit, comme d’autres struc-
tures cérébrales, un processus de vieillissement normal avec perte
neuronale plus marquée à la partie supérieure du vermis céré-
belleux. Cette atrophie vermienne liée à l’âge doit être prise en
compte dans l’interprétation de l’imagerie (IRM en particulier) [72] .
Le cervelet peut également être le siège d’un processus
atrophique dans le cadre de nombreuses pathologies neurodé-
génératives du sujet âgé que nous ne détaillons pas ici. Ainsi,
l’atrophie cérébelleuse est rencontrée au stade tardif de la démence
de type Alzheimer.
Plus intéressant en pratique est le cadre des atrophies olivo-
ponto-cérébelleuses sporadiques. Il s’agit d’un terme générique
qui regroupe des maladies neurodégénératives de cause incon-
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Ataxies cérébelleuses héréditaires  17-063-D-10
C
nue affectant le tronc cérébral et le cervelet, et s’exprimant sous
la forme d’un syndrome cérébelleux progressif de l’adulte d’âge
moyen, sans histoire familiale, ni cause secondaire évidente. Ce
terme regroupe en fait les atrophies multisystématisées (AMS) et
un groupe d’affections hétérogène : les atrophies cérébelleuses
idiopathiques tardives (ACIT). Il s’agit d’une situation clinique fré-
quente et souvent source d’une grande frustration diagnostique et
thérapeutique.
Atrophie multisystématisée
Clinique
Les signes sont les suivants : syndrome parkinsonien peu ou pas
DOPA-sensible, dysautonomie sévère, syndrome cérébelleux pur
au début dans environ 25 % des cas et signes pyramidaux [3] . Le
début se situe à l’âge moyen de la vie. L’évolution est péjorative
et rapide sur quelques années.
Physiopathologie
Il s’agit d’une perte neuronale avec gliose astrocytaire ; on
retrouve des inclusions oligodendrogliales argentophiles mar-
quées pour l’alphasynucléine [73] .
Paraclinique
L’imagerie retrouve : atteinte pontocérébelleuse (« signe de
la croix » pontique et hypersignal des pédoncules cérébelleux
moyens sur les séquences pondérées en T2 [Fig. 10], atrophie pon-
tique et vermienne, dilatation du IVe ventricule) et nigrostriatale
(atrophie putaminale avec hyposignal postérieur et hypersignal
de la bordure postérolatérale du putamen sur les séquences pon-
dérées en T2). La séquence T2* ou T2 écho de gradient semble
détecter de façon plus précoce l’hyposignal putaminal lié à un
dépôt de fer [74] .
Atrophies cérébelleuses idiopathiques tardives
Le contexte clinique est celui d’une ataxie progressive de
l’adulte, avec un âge de début après 50 ans, sans histoire fami-
liale ni cause secondaire apparente, évoluant insidieusement dans
une situation de syndrome cérébelleux « pur ». L’évolution de
ces patients est hétérogène et très différente du point de vue du
pronostic. Il était rare pour ces patients de trouver une étiologie
génétique, hormis les exceptionnels patients atteints d’une forme
tardive d’ataxie de Friedreich ou d’un FXTAS. Cependant, une
expansion biallélique d’un pentanucléotide dans le gène RFC1
a récemment été découverte et apparaît être une cause non rare
d’ataxie de début tardif [75] .
11
 17-063-D-10  Ataxies cérébelleuses héréditaires
A B
Cette ataxie de début tardif a pour nom cerebellar ataxia, neu-
ropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Sur les premières
données, il apparaît que le syndrome CANVAS est une cause non
rare chez les patients débutant une ataxie dans la cinquième ou
sixième décennie, associée à une neuropathie sensitive et une
aréflexie vestibulaire. Une toux chronique est fréquemment asso-
ciée et peut précéder les troubles de l’équilibre. Des symptômes
dysautonomiques et une dysphagie sont également fréquents. La
moitié des patients a besoin d’utiliser une canne au bout de 10 ans
d’évolution de la maladie.
L’atrophie cérébelleuse est retrouvée chez la majorité des
patients à l’IRM cérébrale.
L’anomalie génétique correspond à une expansion biallélique
du motif (AAGGG) dans le gène RFC1, alors que les motifs
non pathogéniques sont (AAAGG) et (AAAAG). La recherche
d’expansion du motif (AAGGG) n’est pas encore disponible en
routine diagnostique.
 Principaux diagnostics
différentiels
Les principaux diagnostics différentiels des ataxies héréditaires
sont représentés par les ataxies cérébelleuses secondaires qui
elles-mêmes constituent un groupe très hétérogène. La survenue
tardive des troubles cérébelleux, l’absence d’antécédent familial,
la présence d’antécédents personnels évocateurs et l’association
avec d’autres troubles neurologiques peuvent permettre de suspec-
ter une origine secondaire et d’orienter le diagnostic étiologique.
Les ataxies cérébelleuses d’origine toxique, représentées en pre-
mier lieu par l’éthylisme et en corollaire les ataxies carentielles,
sont les plus fréquemment rencontrées. Les syndromes cérébel-
leux d’apparition subaiguë doivent faire évoquer un syndrome
paranéoplasique. Certaines causes plus rares nécessitent cepen-
dant d’être éliminées.
• Alcoolisme chronique.
• Causes iatrogènes : phénytoïne, lithium, cytarabine, 5-
fluorouracile, amiodarone, carbamazépine.
• Toxiques industriels et environnementaux : mercure, toluène,
plomb, monoxyde de carbone.
• Causes carentielles : carence en vitamines E, B1 et B12 .
• Causes inflammatoires ou auto-immunes : maladie cœliaque,
sclérose en plaques, maladie de Behçet, lupus érythémateux
disséminé, thyroïdite de Hashimoto, anticorps antiglutamate
décarboxylase (anti-GAD), syndromes paranéoplasiques (les
anticorps anti-Yo, anti-Ri, anti-Hu, anti-DNER, anti-mGluR1
sont les plus fréquents, principalement en lien avec des
tumeurs gynécologiques, pulmonaires et les lymphomes hodg-
12
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Figure 10. Patiente âgée de 68 ans atteinte
d’atrophie multisystématisée ; « signe de la croix
pontique » sur les séquences pondérées en T2
(A) et fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)
(B). Noter également un hypersignal bilatéral des
pédoncules cérébelleux moyens (B).
kiniens ; des anticorps anti-CASPR2, anti-GABAB R, anti-SOX1,
anti-VGCC et anti-Zic4 peuvent également être associés à un
syndrome cérébelleux isolé) [76] .
• Origine infectieuse et postinfectieuse : virus influenza, para
influenza, poliovirus, coxsackie, herpes simplex, cytoméga-
lovirus, virus varicelle-zona et Epstein-Barr virus, virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) (principalement en lien
avec des infections opportunistes), virus JC, Borrelia et Trepo-
nema pallidum.
• Agents non conventionnels : formes sporadiques et
acquises de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et autres formes
d’encéphalopathies spongiformes telles que le Kuru.
• Séquelles d’hyperthermie maligne.
• Malformation d’Arnold-Chiari.
• Hémosidérose marginale après une hémorragie sous-arachnoï-
dienne.
 Analyses génétiques
Comme expliqué dans les différents chapitres ci-dessus, les ana-
lyses génétiques sont guidées par l’histoire familiale, la clinique
et les examens paracliniques. Tous les laboratoires de génétique
ne réalisent pas l’ensemble des analyses des causes génétiques
d’ataxie. Orphanet est le site internet français qui répertorie les
laboratoires réalisant les analyses correspondant à une pathologie,
dans l’onglet « tests diagnostiques ».
 Conseil génétique
Information à la parentèle
L’importance du conseil génétique ne doit pas être sous-
estimée. Quand une anomalie génétique est mise en évidence
dans l’exploration d’une ataxie, le prescripteur avertit le patient
de l’importance d’informer les autres membres de la famille sus-
ceptibles d’être porteurs de la même anomalie. Il faut expliquer
au patient que l’information de la parentèle présente des intérêts
multiples, par exemple s’il existe des traitements préventifs ou
curatifs, mais également pour que les apparentés puissent avoir
une information éclairée sur les possibilités de diagnostic préna-
tal/préimplantatoire.
Le prescripteur est tenu au secret médical et ne peut convo-
quer directement les apparentés à risque. Si le patient ne souhaite
pas donner directement l’information, il peut demander à son
médecin d’envoyer un courrier à ses apparentés les adressant vers
une consultation de génétique. Si le patient refuse de prévenir ses
apparentés à risque, il engage sa responsabilité civile.
EMC - Neurologie

Tableau 7.
Causes traitables d’ataxies et leur traitement.
Maladie Traitement
Ataxie par déficit en vitamine E Alphatocophérol acétate
Maladie de Refsum Régime pauvre en acide phytanique
Xanthomatose cérébrotendineuse Acide chénodésoxycholique
Ataxie épisodique de type 1 Carbamazépine
Ataxie épisodique de type 2 Acétazolamide
Maladie de Niemann-Pick C Miglustat
Diagnostic présymptomatique
Le diagnostic présymptomatique (DPS) chez un individu à
risque appartenant à une famille dans laquelle l’anomalie géné-
tique est identifiée représente une situation particulièrement
délicate. Le DPS requiert une prise en charge du demandeur par
une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’Agence de Biomédecine,
dans le cadre d’un protocole type de conseil génétique extensif,
comme le précise la loi du 23 juin 2000.
Le cadre le plus fréquent est l’identification d’une ataxie céré-
belleuse autosomique dominante chez un parent, et la demande
de l’enfant de savoir son statut, sachant que son risque d’avoir
hérité de l’allèle pathologique est de 50 % [77] . La démarche
est personnelle, et se réalise chez un majeur. Les protocoles de
diagnostic présymptomatique sont très codifiés, et consistent en
plusieurs consultations avec le neurogénéticien, un psychologue
et un conseiller en génétique avant les prélèvements sanguins et
le rendu de résultat.
 Perspectives thérapeutiques
Certaines causes d’ataxie sont traitables et il ne faut pas passer
à côté, et bien réaliser le dépistage et le traitement le plus précoce
possible des apparentés à risque (Tableau 7). Cependant, pour la
majorité des ataxies cérébelleuses, il n’existe pas de traitement
curatif et la prise en charge est essentiellement symptomatique,
avec une pratique régulière de la kinésithérapie, axée sur la prise
en charge des troubles de l’équilibre, et de l’orthophonie, pour
limiter la dysarthrie et prévenir les fausses routes.
Actuellement de nombreux patients sont inclus dans les
registres internationaux de patients présentant une ataxie céré-
belleuse. Le but est de pouvoir étudier et caractériser au mieux
l’histoire naturelle de chaque type d’ataxie, afin de préparer les
essais thérapeutiques futurs. Ceux-ci commencent à s’envisager
avec les thérapies géniques ciblant les ARN comme les oligonu-
cléotides antisens qui sont en train d’arriver à maturité dans les
maladies neurodégénératives [78] .
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour en savoir plus
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Orphanet : www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php.
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Association CSC, Connaître les syndromes cérébelleux : http://csc.asso.fr/.
Association ARAMISE dédiée à l’AMS : www.ams-aramise.fr.
Centre de référence atrophie multisystématisée (Bordeaux et Toulouse) :
www.chu-toulouse.fr/-centre-de-reference-de-l-atrophie.
Article de synthèse sur l’AMS (accès libre) : www.jle.com/e-docs/00/04/5C/
76/vers alt/VersionPDF.pdf.
EMC - Neurologie
 Ataxies cérébelleuses héréditaires  17-063-D-10

C. Angelini.
Centre de référence Maladies rares « neurogénétiques », Service de génétique médicale, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076
Bordeaux, France.
W. Meissner.
Service de neurologie, Centre expert pour la maladie de Parkinson, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux, France.
Centre de référence Maladies rares « atrophie multisystématisée », Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux, France.
Institut des maladies neurodégénératives, Centre national de la recherche scientifique (CNRS), Unité mixte de recherche (UMR) 5293, Université de Bordeaux,
33076 Bordeaux, France.
C. Goizet (cyril.goizet@chu-bordeaux.fr).
Centre de référence Maladies rares « neurogénétiques », Service de génétique médicale, Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076
Bordeaux, France.
Laboratoire Maladies rares : génétique et métabolisme (MRGM), Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) U 1211, Université de
Bordeaux, 33076 Bordeaux, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Angelini C, Meissner W, Goizet C. Ataxies cérébelleuses héréditaires. EMC - Neurologie 2021;44(3):1-15
[Article 17-063-D-10].

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