13-008-C-10

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 13-008-C-10 – 4-081-A-10

4-081-A-10

Aplasies médullaires constitutionnelles

T Leblanc
Y Reguerre
Résumé. – Les aplasies médullaires constitutionnelles représentent 20 à 30 % des aplasies médullaires de
R Rousseau
l’enfant. La plus fréquente est l’anémie de Fanconi. L’identification clinique de ces syndromes est
MF Auclerc
d’importance clinique majeure, car les options thérapeutiques diffèrent de celles proposées dans les aplasies
A Baruchel
médullaires acquises.
L’identification récente des gènes en cause peut permettre une meilleure compréhension de l’hématopoïèse.
Quatre gènes mutés dans l’anémie de Fanconi ont été clonés (FANCA, FANCC, FANCG, FANCF) et deux autres
localisés sur le génome (FANCD, FANCE). Le gène de la dyskératose liée à l’X (DKC1) a également été identifié.
Ces progrès offrent de nouveaux outils de diagnostic, notamment prénatal, et la possibilité de mieux
comprendre l’hétérogénéité clinique des syndromes.
Enfin, l’identification des gènes peut déboucher sur de nouvelles approches thérapeutiques.
© 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : aplasies médullaires constitutionnelles, aplasies médullaires, anémie de Fanconi, dyskératose

congénitale.

Introduction Anémie de Fanconi

Les aplasies médullaires (AM) constitutionnelles représentent 25 à
30 % des AM de l’enfant. Elles ont le plus souvent une transmission
de type autosomique récessif. La plus fréquente d’entre elles est
l’anémie de Fanconi (AF). Elles doivent être bien différenciées des
AM idiopathiques de l’enfant qui relèvent d’autres approches
thérapeutiques.
L’AM est responsable d’une pancytopénie avec anémie
normochrome, normocytaire ou macrocytaire, peu ou non
régénérative, une neutropénie et une thrombopénie. Le
myélogramme révèle une moelle pauvre mais c’est la biopsie
ostéomédullaire qui affirme le diagnostic. Si le diagnostic clinique
est relativement facile, le diagnostic étiologique est en revanche plus
délicat. Chez l’adulte, les AM sont en grande majorité idiopathiques.
Chez l’enfant, il faut exclure de principe les AM constitutionnelles
qui représentent 25 à 30 % des cas et qui n’ont pas de particularité
sur le plan hématologique. Les principaux éléments d’orientation
vers une cause constitutionnelle sont l’étude des antécédents
familiaux, l’existence d’une consanguinité parentale, et l’association
au tableau hématologique d’un retard statural, d’anomalies cliniques
extrahématologiques (peau, phanères, membres supérieurs…) ou de
malformations congénitales. La reconnaissance précoce de l’origine
constitutionnelle de l’AM évite la mise en œuvre de traitements
inadaptés et permet un conseil génétique le plus précoce possible.
Sur le plan étiologique, la plus fréquente des AM constitutionnelles
est l’AF ; les autres causes sont exceptionnelles.
Thierry Leblanc : Ancien interne des hôpitaux de Paris, ancien chef de clinique-assistant, praticien
hospitalier.
Yves Reguerre : Ancien interne des hôpitaux de Paris, chef de clinique-assistant.
Raphaël Rousseau : Interne des hôpitaux de Paris.
Marie-Françoise Auclerc : Attachée.
André Baruchel : Ancien interne des hôpitaux de Paris, ancien chef de clinique-assistant, professeur des
Universités, praticien hospitalier.
Service de pédiatrie à orientation hématologique, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux,
75475 Paris cedex 10, France.
L’AF a été décrite en 1927 par Fanconi, pédiatre suisse, rapportant
chez trois frères l’association d’une anémie « pernicieuse » et
d’anomalies morphologiques avec évolution vers une
pancytopénie [23].
ÉPIDÉMIOLOGIE ET MODE DE TRANSMISSION
C’est la plus fréquente des AM constitutionnelles. Elle est de
transmission autosomique récessive et la fréquence des sujets
hétérozygotes a été estimée à 1/300 aux États-Unis et en Europe [56].
Il n’y a pas de différence d’incidence selon le sexe et tous les groupes
ethniques sont concernés. Au moins huit gènes sont impliqués et les
premières corrélations entre gène en cause, type de mutation et
origine ethnique commencent à être rapportées (cf infra).
EXPRESSION CLINIQUE
– L’expression clinique de l’AF est hétérogène et reflète
l’hétérogénéité génétique de la maladie. Le tableau classique associe
une petite taille, une dysmorphie faciale, des anomalies cutanées et
des pouces, et une pancytopénie d’apparition secondaire s’aggravant
avec l’âge. Les malformations associées sont inconstantes et très
variables (tableau I).
– Un diagnostic d’AF peut être porté chez un enfant ne présentant
aucune anomalie ou malformation associée. Cette situation est
néanmoins exceptionnelle. Si un tiers des patients ne présentent
aucune malformation congénitale, il existe le plus souvent un visage
particulier, un retard staturopondéral et des signes cutanés qui
doivent être bien identifiés en tant qu’éléments du tableau d’AF.
Ainsi, dans une étude récente de l’International Fanconi Anemia
Registry (IFAR), 64 % des enfants atteints d’AF mais sans
malformation présentent au moins une de ces anomalies dites
« mineures » ; ce chiffre monte à 100 % pour une cohorte d’enfants
examinés dans un centre de référence [28].

Toute référence à cet article doit porter la mention : Leblanc T, Reguerre Y, Rousseau R, Auclerc MF et Baruchel A. Aplasies médullaires constitutionnelles. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous
droits réservés), Hématologie, 13-008-C-10, Pédiatrie, 4-081-A-10, 2000, 10 p.

150 507 EMC [289]

13-008-C-10 Aplasies médullaires constitutionnelles Hématologie
4-081-A-10 Pédiatrie

Tableau I. – Manifestations extrahématologiques de l’anémie de Fanconi. D’après [72].

Retard staturopondéral Pratiquement constant (cf texte).

Peau Hyperpigmentation. Taches café au lait. Zones localisées d’hypopigmentation

Tête et cou Dysmorphie faciale (cf texte). Microcéphalie, hydrocéphalie, cou court

Membres supérieurs Pouces : absents, hypoplasiques, surnuméraires, bifides, rudimentaires, courts, bas ou mal implantés, rattachés par un filament, triphalangiques,
luxés, hyperextensibles
Radius : absents ou hypoplasiques, pouls radiaux absents ou faibles
Cubitus : dysplasiques

Rachis et côtes Spina bifida, scoliose, côtes anormales, sinus sacrococcygien, aplasie du coccyx, vertèbres anormales ou surnuméraires

Appareil génital Garçons : hypogonadisme, cryptorchidie, hypospadias, testicules absents ou atrophiques, azoospermie, phimosis, anomalies de l’urètre, micropénis,
retard pubertaire
Filles : hypogonadisme, utérus bicorne, aplasie de l’utérus ou du vagin, atrésie du col, de l’utérus ou du vagin, ovaires hypoplasiques, cycles
irréguliers

Reins Rein(s) ectopique(s) ou pelviens, anormaux en « fer à cheval », hypoplasiques ou dysplasiques, hydronéphrose, hydro-uretère, duplication des
voies excrétrices, duplication rénale, malposition rénale (rotation), reflux, reins hyperplasiques, reins non fonctionnels, artère rénale anormale

Yeux Microphtalmie
Hypotélorisme, strabisme, épicanthus, hypertélorisme, ptosis, yeux obliques, cataracte, astigmatisme, cécité, épiphora, nystagmus, proptosis, iris de
petite taille

Oreilles Surdité (de transmission le plus souvent), oreilles de forme anormale, hypoplasiques ou malformées, bas implantées, de grande taille, anomalies de
l’oreille moyenne, absence de tympan, atrésie du conduit auditif externe

Tube digestif Palais ogival, atrésies de l’œsophage, du duodénum, du jéjunum, imperforation anale, fistule œsotrachéale, diverticule de Meckel, hernie
ombilicale, hypoplasie de la luette, anomalies des voies biliaires, mégacôlon, diastasis des grands droits, syndrome de Budd-Chiari, pancréas
annulaire, sténoses du côlon

Cœur et poumons Persistance du canal artériel, communication interventriculaire, sténose de l’artère pulmonaire, sténose aortique, coarctation de l’aorte, lobe
pulmonaire absent, malformations vasculaires, athérome aortique, communication interauriculaire, tétralogie de Fallot, hypoplasie de l’aorte, retour
veineux pulmonaire anormal, cardiomyopathie, prolapsus de la valve mitrale, situs inversus

Système nerveux Retard intellectuel, hyperréflexie, paralysie faciale, malformations artérielles, sténose de l’artère carotide interne, glande pituitaire absente ou
hypoplasique (ou section de la tige pituitaire)

Les anomalies citées le sont par ordre de fréquence décroissante.

– Le pronostic est dominé par l’atteinte hématologique, avec
évolution vers un tableau d’insuffisance médullaire sévère et le
risque de néoplasies (leucémies et cancers). Dans une autre étude de
l’IFAR portant sur 388 sujets, l’âge médian des 135 patients décédés
est de 13 ans, et le risque actuariel de décès 20 ans après la détection
des premières manifestations hématologiques est de 80 % [10].
¶ Atteintes extrahématologiques
Ne sont détaillées que les plus fréquentes d’entre elles [27, 72].
– Retard staturopondéral : il est pratiquement constant et présent dès
la naissance, secondaire à un retard de croissance intra-utérin. Dans
plus de 50 % des cas, le retard staturopondéral est important,
inférieur au 5 e percentile. Il s’agit d’un retard de croissance
harmonieux. Dans quelques cas, un authentique déficit en hormone
de croissance est présent.
– Dysmorphie faciale : elle est caractéristique et il est habituel de dire
que les enfants atteints d’AF se ressemblent plus entre eux qu’ils ne
ressemblent à leurs frères et sœurs indemnes. Les éléments les plus
évocateurs sont un aspect triangulaire du visage avec micrognathie,
une ensellure nasale marquée, une microphtalmie avec
hypertélorisme et des traits fins. Une microcéphalie inférieure au
5e percentile est présente dans 30 à 40 % des cas [27, 28].
– Signes cutanés : l’atteinte cutanée est très fréquente, voire constante
pour certains [28]. L’expression clinique est variée et évolutive dans
le temps. On note une association de taches pigmentées (café au
lait), de taches achromiques et d’une mélanodermie réalisant un
aspect « sale » de la peau, s’accentuant avec l’âge, siégeant
préférentiellement au tronc et au cou. L’aspect réalisé est le plus
souvent très évocateur.
– Anomalies de la colonne radiale : elles sont présentes chez environ
la moitié des patients [27]. Il s’agit le plus souvent d’anomalies des
pouces (tableau I).
¶ Associations cliniques
L’association atrésie de l’œsophage et AF a été rapportée dans la
cadre du syndrome VACTERL (V : anomalies vertébrales, A : atrésie
anale, C : cardiopathie, TE : fistule trachéo-œsophagienne avec
atrésie de l’œsophage, R : atteinte rénale, L [limb] : anomalies des
membres) [36].
Plus récemment a été rapportée, chez deux patients du groupe C
(cf infra), une association avec la maladie de moya-moya [53].
¶ Atteinte hématologique
Elle est pratiquement constante. Dans une étude de l’IFAR portant
sur 388 sujets, 85 % présentent des anomalies de la numération.
L’âge médian de l’apparition de ces anomalies est de 7 ans (0 à
36 ans). L’atteinte hématologique peut être présente dès la première
année de vie. À 40 ans, le risque actuariel d’atteinte hématologique
atteint 98 % [10].
Les anomalies de l’hémogramme associent anémie normocytaire ou
macrocytaire, non ou peu régénérative, neutropénie et
thrombocytopénie. La présentation peut être celle d’une cytopénie
isolée initialement ou associée à une macrocytose. Il s’agit alors le
plus souvent d’une thrombopénie. L’évolution se fait vers un tableau
d’insuffisance médullaire sévère.
Le myélogramme montre initialement une moelle pauvre,
érythroblastique ou franchement hypoplasique. Il n’y a pas d’aspect
spécifique sur le plan cytologique.
Une élévation de l’hémoglobine (Hb)F est fréquente, comme dans
beaucoup d’atteintes médullaires.
Le caryotype médullaire peut révéler la présence d’anomalies clonales.
Ce risque augmente avec l’âge : 15 % à 10 ans, 37 % à 20 ans, 67 % à
30 ans [10]. Les anomalies cytogénétiques décrites sont variées,
touchant le plus souvent les chromosomes 1, 7 et 11. Leur présence
est de mauvais pronostic et fait craindre une évolution leucémique,
en particulier quand il s’agit d’une monosomie 7.
Une étude récente confirme l’intérêt d’un suivi de la moelle de ces
patients. Les anomalies cytogénétiques médullaires concernent 48 %
des patients ; elles sont variables dans le temps avec possibilité de
disparition d’un clone, d’apparition d’un nouveau clone ou de
survenue d’une évolution clonale. L’estimation de la survie à 5 ans
des patients avec clone cytogénétique est de 40 % versus 94 % en

2
Hématologie Aplasies médullaires constitutionnelles
Pédiatrie
l’absence de clone. La même étude s’est intéressée à la cytologie
médullaire : 32 % des patients ont un aspect de myélodysplasie.
L’estimation de la survie à 5 ans de ces patients est de 9 % versus
92 % en l’absence de myélodysplasie [2].
Globalement, ces données justifient la pratique d’un caryotype
médullaire annuel avec étude cytologique et cytogénétique. La
recherche de la monosomie 7 doit être faite par fluorescent in situ
hybridization (FISH) [61].
Le risque d’évolution vers une myélodysplasie ou vers une leucémie
aiguë myéloblastique (LAM), qui peut survenir d’emblée ou après
une phase de myélodysplasie, augmente également avec l’âge : 7 %
à 10 ans, 27 % à 20 ans, 43 % à 30 ans [10]. Ce risque serait plus élevé
en cas d’appartenance au groupe C (cf infra). Rarement, une
myélodysplasie ou une LAM constitue le tableau révélateur de l’AF.
Ce risque de leucémisation justifie la réalisation précoce d’une greffe
de moelle quand elle est possible. Ces myélodysplasies/LAM sont
en effet de traitement extrêmement difficile compte tenu de la
présence de facteurs de mauvais pronostic sur le plan
hématologique, et de la grande sensibilité de ces patients à la
chimiothérapie qui les expose à une toxicité sévère.
¶ Néoplasies
En dehors des hémopathies malignes (cf supra), les patients atteints
d’AF ont également une prédisposition aux cancers. Ceux-ci
surviennent plus tardivement que les leucémies aiguës, typiquement
au-delà de 20 ans, et concerneraient 10 % des patients.
Il s’agit essentiellement de cancers épidermoïdes des voies
aérodigestives supérieures. Ces néoplasies surviennent le plus
souvent sur des leucoplasies qui constituent un état précancéreux.
D’autres types variés de tumeurs ont été rapportés [72].
DIAGNOSTIC
Le diagnostic est souvent facile cliniquement au stade des atteintes
hématologiques. Leur association à une triade comprenant la petite
taille, la dysmorphie faciale et les anomalies cutanées est en effet
très évocatrice. Une élévation, chez ces enfants, de
l’alphafœtoprotéine a été identifiée comme un marqueur biologique
potentiellement utile au sein des différents types d’AM [11].
Le test formel, sur le plan diagnostique, reste l’augmentation du
nombre de cassures chromosomiques induites par les agents
alkylants. Les cellules AF présentent une hypersensibilité aux
alkylants tels que le diépoxybutane (DEB), la chlorméthine ou la
mitomycine C (MMC). Le test doit être réalisé dans un laboratoire
de référence. Le caryotype est fait sur lymphocytes périphériques.
Les mitoses obtenues après culture avec ou sans exposition à un
alkylant sont comparées pour le nombre de cassures
chromosomiques. Spontanément, il existe des cassures
chromosomiques et des figures de type tri- ou quadriradial. Une
augmentation significative du nombre de cassures après exposition
aux alkylants est pathognomonique de l’AF [8]. Ce test ne détecte
pas, en revanche, les sujets hétérozygotes.
L’étude du cycle cellulaire, également faite sur sang périphérique,
en cytométrie de flux, a également une très bonne valeur
diagnostique [8]. Est ici caractéristique l’augmentation significative
du taux de cellules bloquées en phase G2/M par l’adjonction d’un
alkylant (moutarde azotée).
Le diagnostic prénatal est possible par mise en évidence, sur le
caryotype de sang fœtal, de liquide amniotique ou de villosités
choriales, de l’augmentation du nombre de cassures
chromosomiques induites par les alkylants [6, 7]. L’identification de
certains des gènes en cause permet maintenant d’envisager un
diagnostic prénatal dès la 14e semaine de gestation par étude
moléculaire. Ceci implique néanmoins que le gène en cause et la
mutation responsable soient déjà connus pour la famille étudiée. La
faisabilité de cette approche est d’ores et déjà démontrée pour les
gènes FANCA et FANCC [5, 44].
13-008-C-10
4-081-A-10
Tableau II. – Anémie de Fanconi : fréquence relative des groupes de
complémentation. Résultats d’une étude européenne chez 28 patients.
D’après [36].
Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe « E »
A B C D (par exclusion)
Allemagne 13 1 1 1 6
N = 22
Pays-Bas 1 0 4 0 1
N=6
Les patients sont tous d’origine allemande ou hollandaise, sauf deux enfants vivant en Allemagne, mais d’origine
turque (A : 1 ; E : 1).
Dans cette étude tous les patients non-A/B/C/D étaient classés dans le groupe E alors que l’on sait maintenant
qu’il existe au moins huit groupes de complémentation.
GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
La démonstration de l’existence de groupes de complémentation a,
dans un premier temps, permis de caractériser l’hétérogénéité
génétique de l’AF. Secondairement, elle a rendu possible, au sein de
familles appartenant au même groupe de complémentation, la
localisation ou le clonage du gène en cause. Le rôle d’au moins huit
gènes est actuellement démontré.
¶ Groupes de complémentation
L’hypersensibilité des cellules AF aux agents alkylants a en effet
permis de classer les patients selon des groupes de
complémentation [20]. Des cellules hybrides sont générées par fusion
de cellules de lignées lymphoblastoïdes immortalisées issues de
patients non apparentés. Ces cellules hybrides sont ensuite testées
pour leur sensibilité aux agents alkylants. Elles peuvent être soit
résistantes aux agents alkylants, ayant acquis un phénotype normal
par complémentation, soit sensibles et donc de phénotype toujours
AF (absence de complémentation). Les patients dont les lignées
cellulaires immortalisées ne se complémentent pas après fusion
appartiennent au même groupe de complémentation. Le nombre de
groupes de complémentation identifiés est récemment passé à cinq
puis à huit : FA-A à FA-H [37, 38]. Cette technique reste lourde et peut
maintenant être remplacée, dans un premier temps, par la recherche
directe de mutations au niveau des gènes identifiés (cf infra).
En termes de fréquence, les groupes les plus représentés sont les
groupes A et C. Les estimations de fréquence sont : A : 66 % ;
B : 4 % ; C : 12 % ; D : 4 % ; E : 12 % ; F, G et H : rares [25]. Le tableau II
illustre une étude européenne [36]. Il existe clairement des variations
de fréquence interethniques que seules de plus larges études
épidémiologiques permettront d’affiner. Le faible nombre de patients
étudiés rend en effet ces statistiques encore incertaines, tout
particulièrement pour certains groupes de complémentation encore
représentés par un nombre très limité de patients.
¶ Gènes de la maladie de Fanconi
L’hypothèse, vérifiée à ce jour, est qu’à chaque groupe de
complémentation correspond un gène muté. Parmi les huit gènes
potentiels, six sont à ce jour soit clonés, soit au moins localisés
(tableau III).
Une nouvelle nomenclature des gènes impliqués dans l’AF a été
établie en novembre 1998 afin de suivre les recommandations du
Nomenclature Committee of the Human Genome Project. Les gènes
correspondant aux groupes de complémentation FA-A à FA-H sont
désormais nommés FANCA, FANCB, FANCC, jusqu’à FANCH.
Gène FANCA
Il a été identifié en 1996, à la fois par complémentation
fonctionnelle [45] et par clonage positionnel [22]. Il est localisé en
16q24.3. Il code une protéine de 16 kDa, constituée de 1 455 acides
aminés, dont la fonction précise est encore sujette à controverses
(cf infra).
Trente-quatre mutations du gène FANCA ont été récemment
analysées [69]. La plupart de ces mutations induisent la synthèse
3
13-008-C-10 Aplasies médullaires constitutionnelles Hématologie
4-081-A-10 Pédiatrie

Tableau III. – Gènes de l’anémie de Fanconi actuellement identifiés ou localisés.

FANCA FANCC FANCD FANCE FANCF FANCG (XRCC9)

Localisation 16q24.3 9q22.3 3p22-26 6p21-22 11p15 ? 9p13
Nombre d’exons 43 14 Pas d’intron ?
Nombre de transcrits Nombreux (rôles fonctionnels ?) Plusieurs (épissages alternatifs) Un décrit (2,5 kb)
Nombre de mutations Très variables Au moins dix décrites Quatre décrites

Taille de la protéine 1 455 aa 558 aa 374 aa 622 aa

Fonction de la protéine Cf texte Cf texte Cf texte Réparation de l’ADN

Fréquence clinique 65-70 % 12-18 % 5% 12 % Rare Rare

(estimations)
Corrélations Selon la mutation : IVS4 + 4A/T : Selon la mutation :
génotype/phénotype
- non établie : nombreuses - juifs ashkénazes et Japonais - non établie (une mutation
mutations privées - forme sévère ? « fondatrice » en Allemagne)
322delG :
- Europe du Nord
- forme peu sévère

aa : acides aminés ; ADN : acide désoxyribonucléique.

d’une protéine tronquée. Ces mutations sont distribuées sur
l’ensemble de la séquence du gène. Il s’agit de mutations « pri-
vées », décrites chez un seul patient ou au sein d’une seule famille :
31 mutations différentes pour 34 patients. Ces mutations sont
essentiellement des délétions intragéniques, entraînant la perte de
1 à 30 exons, ou des insertions. Une seconde étude souligne la
fréquence de ces larges délétions et suggère le rôle de séquences
répétées de type Alu dans la genèse de ces délétions [47]. Il est ainsi
possible que le gène FANCA soit hypermutable, ce qui expliquerait
la fréquence avec laquelle il est incriminé et le caractère très variable
des mutations décrites [69].
Ce profil de mutations et cette hétérogénéité rendent difficiles à la
fois le dépistage moléculaire des mutations et l’établissement de
corrélations génotype-phénotype. Une autre difficulté réside dans le
fait qu’une hétérogénéité phénotypique peut exister également au
sein d’une famille consanguine où les différents patients portent la
même mutation [42].
Gène FANCC
Le gène FANCC fut le premier à être identifié, selon la technique de
clonage par complémentation fonctionnelle [60]. Il est situé sur le bras
long du chromosome 9 (locus 9q22.3) entre deux gènes impliqués
dans des affections à forte prédisposition cancéreuse (xeroderma
pigmentosum et syndrome de Gorlin). Il code une protéine de
558 acides aminés (63 kDa) dont la fonction exacte n’est pas encore
éclaircie (cf infra).
Au moins dix mutations du gène FANCC ont été identifiées à ce
jour. La plus fréquente est la mutation IVS4 + 4A/T qui altère un
des sites d’épissage alternatif de l’exon 4, entraînant un déplacement
du cadre de lecture. Cette mutation affecte une majorité des patients
d’origine juive ashkénaze et serait de mauvais pronostic [29, 64]. Elle
n’aurait pas, en revanche, de signification pronostique chez des
patients japonais, seule autre population où cette mutation a été
décrite [24]. Une autre mutation fréquente (322delG) altère également
le cadre de lecture par délétion ponctuelle de la séquence d’acide
désoxyribonucléique (ADN) : cette mutation affecte préféren-
tiellement les malades d’Europe du Nord [47]. Enfin, l’évolution
leucémique, qui représente dans une étude la cause de mort chez
46 % des patients, serait peut-être plus fréquente dans ce groupe [29].
Gène FANCD
Il est en cours d’identification et a été localisé sur le bras court du
chromosome 3 (locus 3p22-26) par la technique de transfert
chromosomique [68].
Gène FANCE
Il est localisé sur le bras court du chromosome 6 (locus 6p21-22) [66].
Gène FANCF
Il a été identifié à partir de la technique de clonage par
complémentation fonctionnelle et serait localisé en 11p15. Il code une
protéine de 374 acides aminés ayant des homologies avec la protéine
RNA (ribonucleic acid) binding protein (ROM), connue, chez les
procaryotes, pour réguler le nombre de copies des plasmides et pour
stabiliser les structures en « épingles à cheveux » entre des séquences
acides ribonucléiques (ARN) complémentaires [15].
Six mutations, décrites dans des lignées lymphocytaires générées à
partir du sang périphérique de patients atteints d’AF, sont
rapportées ; il s’agit de quatre courtes délétions et de deux mutations
ponctuelles [15].
Gène FANCG
Il avait été localisé sur le bras court du chromosome 9 (locus 9p13)
et a été identifié selon la même approche que celle utilisée pour
FANCC. Son ADN complémentaire (ADNc) a été démontré comme
identique à celui d’un ADNc déjà isolé, XRCC9, et connu comme
capable de complémenter une lignée de hamsters chinois (CHO
UV40) hypersensibles à la MMC [16].
L’analyse des mutations chez les cinq patients (deux apparentés)
appartenant au groupe G retrouve chez trois d’entre eux une
transition G/T au codon 313. Ces trois patients sont d’origine
allemande. La mutation est homozygote chez un patient, et associée
à une courte délétion et à une mutation d’un site d’épissage chez les
deux autres patients. Le quatrième patient, d’origine arabe, est
homozygote pour une mutation d’un site d’épissage [16].
¶ Fonctions des protéines codées par les gènes de l’AF
La fonction exacte de ces protéines reste inconnue même si ce sujet
est actuellement l’objet de très nombreuses publications. Les
premiers gènes identifiés n’avaient aucune homologie de séquence
avec des gènes déjà connus, en particulier les gènes de levure, à la
différence des gènes impliqués dans d’autres maladies humaines
comportant une prédisposition aux néoplasies.
Il est vraisemblable que ces différentes protéines interagissent au
sein d’un même processus cellulaire ou d’une voie métabolique
commune. L’existence d’une interaction physique entre certaines de
ces protéines est déjà démontrée ainsi que leur localisation, après
formation de complexes, au niveau du noyau. Ceci a fait évoquer
des fonctions comme la réparation ou la réplication de l’ADN,
l’épissage de l’ARN ou la stabilisation des chromosomes [25].
Sont à part les gènes FANCF et FANCG, pour lesquels les fonctions
des protéines codées peuvent être déduites à partir de protéines
homologues déjà connues (cf supra).

4
Hématologie Aplasies médullaires constitutionnelles
Pédiatrie
¶ Mosaïcisme
Environ un quart des patients atteints d’AF présentent un état de
mosaïque avec présence de deux populations lymphocytaires : une
anormalement sensible aux alkylants et l’autre normale. Deux
mécanismes pourraient être impliqués dans le retour à un phénotype
sauvage dans certaines cellules pourtant porteuses d’un allèle
pathologique : la recombinaison mitotique et les mutations
somatiques. Schématiquement, il semble possible que des
mécanismes mitotiques de recombinaison intragénique entre allèles
paternels et maternels puissent sélectionner une descendance
cellulaire porteuse de l’allèle sauvage non muté [46].
Par ailleurs, au moins une mutation spontanée du gène
pathologique a été observée chez un malade du groupe FA-A. Cette
mutation aurait restauré un cadre de lecture permettant la synthèse
d’une protéine, certes tronquée, mais néanmoins fonctionnelle.
En tout état de cause, le mosaïcisme, dont le mécanisme exact reste
imparfaitement élucidé, paraît associé à un phénotype moins sévère
sur le plan hématologique [46].
TRAITEMENT ET SUIVI
Le traitement symptomatique des différentes atteintes justifie une
prise en charge pluridisciplinaire faisant intervenir de nombreux
pédiatres spécialisés : hématologue, endocrinologue, chirurgiens
(orthopédiste, urologue…).
¶ Traitement symptomatique
Les transfusions doivent être le moins nombreuses possibles. Une
anémie modérée est tolérée. Pour les plaquettes, le seuil de
transfusion tient compte de la tolérance clinique : il peut parfois être
abaissé à 10 000, voire à 5 000 chez l’enfant n’ayant pas
d’hémorragie, dont la famille est fiable, et qui peut être transfusé en
urgence en cas d’hémorragie. Des transfusions plaquettaires trop
nombreuses exposent en effet à un risque d’immunisation, qui est
important chez ces enfants non immunodéprimés, et qui conduit à
l’installation d’un état réfractaire avec absence de rendement lors
des transfusions plaquettaires. La vaccination contre le virus de
l’hépatite B est systématique.
Les facteurs de croissance hématopoïétiques n’ont pas démontré leur
intérêt en administration continue. Le granulocyte-colony stimulating
factor (G-CSF) peut être prescrit lors du traitement d’un état
infectieux sévère pour augmenter transitoirement le chiffre des
polynucléaires.
Le traitement par androgènes est régulièrement efficace et permet
d’éviter le recours aux transfusions, ou d’arrêter celles-ci si l’enfant
est déjà transfusé. Il est indiqué en attente de l’identification d’un
donneur de moelle en l’absence de donneur familial disponible. La
posologie initiale est de l’ordre de 0,5 mg/kg/j (noréthandrolone :
Nilevart) ; secondairement, on cherche à diminuer les doses. Le
délai de réponse est de 2 à 3 mois. L’hémoglobine remonte en
premier, puis les neutrophiles, puis les plaquettes. La réponse est le
plus souvent incomplète mais permet une bonne qualité de vie sans
recours aux transfusions. La toxicité associée est néanmoins lourde :
virilisation, avance de l’âge osseux, adénomes hépatiques.
¶ Traitement curatif
Sur le plan hématologique, seule la greffe de moelle est curative et
permet d’éviter l’évolution vers une leucémie. La date de réalisation
de celle-ci dépend de l’âge d’apparition des manifestations
hématologiques et du type de donneur disponible. S’il s’agit d’un
membre human leukocyte antigen (HLA) identique de la fratrie, chez
qui le diagnostic d’AF a été exclu, la greffe est réalisée dès que
l’enfant atteint a des cytopénies assez sévères pour justifier des
transfusions. Il est bien démontré, en effet, que le nombre de
transfusions réalisées avant greffe influe négativement sur le
pronostic. Le conditionnement de la greffe prend en compte la
sensibilité de ces enfants à la chimiothérapie et aux radiations
ionisantes (faibles doses de cyclophosphamide, irradiation limitée,
association éventuelle à du sérum antilymphocytaire).
13-008-C-10
4-081-A-10
Les résultats des greffes géno-identiques sont satisfaisants avec une
probabilité de survie à 2 ans de 66 % dans une étude de
l’International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) portant
sur 150 enfants [30].
La première greffe de sang de cordon réalisée en 1989 concernait un
enfant atteint d’AF. Les greffes de sang de cordon géno-identiques
constituent actuellement une approche thérapeutique validée dans
cette indication.
La décision de greffe est plus difficile quand le donneur est non
apparenté, compte tenu des résultats initiaux de ces greffes : survie
à 2 ans de seulement 29 % dans la même étude [30]. Néanmoins, ces
greffes ont vu leur pronostic s’améliorer récemment grâce à une
modification du conditionnement et une sélection de cellules CD34
positives permettant, de facto, une déplétion lymphocytaire T [26].
La thérapie génique est devenue théoriquement possible depuis
l’identification des gènes en cause. De nombreux travaux
biologiques sont en cours et le premier essai clinique, chez des
enfants appartenant au groupe C, a été réalisé. Quatre enfants ont
été traités avec une augmentation transitoire de la cellularité
médullaire [45]. Il faut néanmoins souligner que, comme la greffe de
moelle, la thérapie génique des cellules hématopoïétiques n’est
susceptible de guérir, a priori, que l’atteinte hématologique.
¶ Suivi
Le suivi initial est dominé par la surveillance du développement de
l’atteinte hématologique et par la prise en charge des différentes
atteintes extrahématologiques.
Un soutien psychologique, de l’enfant et de ses parents, est
également important.
À plus long terme, viennent s’ajouter la prise en charge des
éventuelles complications ou séquelles liées aux différents
traitements (androgènes, transfusion, greffe de moelle) et le
dépistage des néoplasies, en particulier celles siégeant au niveau des
voies aérodigestives supérieures. Ce risque de cancer semble
particulièrement important chez les patients greffés, avec une
incidence projetée à 8 ans de 24 % ; est ici discuté, en dehors du rôle
de l’anomalie génétique, l’impact négatif du conditionnement de la
greffe (irradiation) et de la réaction chronique du greffon contre
l’hôte [58].
Dyskératose congénitale
La dyskératose congénitale, ou syndrome de Zinsser-Cole-Engman,
a été décrite par ces trois auteurs en 1906, 1930 et 1926
respectivement [17]. La triade diagnostique classique associe une
pigmentation réticulée de la peau, des leucoplasies muqueuses et
une dystrophie unguéale. Il s’agit en fait d’une affection
multisystémique associée au développement d’une insuffisance
médullaire, d’un déficit immunitaire et d’un risque augmenté de
néoplasies. L’évolution vers l’insuffisance médullaire concernerait
près de 90 % des patients, en sachant qu’il existe vraisemblablement
un biais dans les études de registre, où ne sont le plus souvent inclus
que les patients ayant une forme sévère.
ÉPIDÉMIOLOGIE ET MODE DE TRANSMISSION
Il s’agit d’une affection rare. À titre indicatif, le registre international
contient sept familles françaises. Tous les groupes ethniques
semblent être représentés. Quatre-vingt-douze pour cent des patients
sont de sexe masculin [41].
Trois modes de transmission sont rapportés. Dans la majorité des
familles étudiées, la transmission est liée à l’X (MIM 305000).
L’analyse d’autres familles permet en revanche de conclure à un
mode de transmission autosomique récessif (MIM 22430) ou
autosomique dominant (MIM 127550). Les patients ayant une forme
autosomique récessive semblent avoir une expression phénotypique
peu différente de ceux ayant une forme de transmission liée à l’X ;
5
13-008-C-10
4-081-A-10
Tableau IV. – Manifestations cliniques extrahématologiques de la
dyskératose congénitale. D’après [41].
Manifestations cliniques
Épiphora
Difficultés d’apprentissage, retard mental
Atteinte pulmonaire
Hyperhidrose
Caries nombreuses, pertes de dents
Retard statural
Pertes de cheveux
Sténose œsophagienne
Hypogonadisme, cryptorchidie
Sténose urétrale, phimosis
Néoplasie
Cirrhose hépatique, adénome
Anomalies de la trabéculation osseuse, ostéoporose
Données issues du registre international des patients atteints de dyskératose congénitale. Sont ici analysés
73 garçons atteints dont la transmission est récessive liée à l’X.
ceux ayant une forme de transmission autosomique dominante
auraient, eux, une évolution plus sévère [17, 41].
EXPRESSION CLINIQUE
L’âge médian au diagnostic est de 15 ans, alors même que les
anomalies cutanées et unguéales apparaissent le plus souvent entre
5 et 10 ans. Les leucoplasies et l’épiphora apparaissent
secondairement, puis survient l’atteinte hématologique. La médiane
de survie est classiquement de l’ordre de 30 ans.
¶ Atteintes extrahématologiques
Elles sont polymorphes et ont été précisées grâce à la mise en place
d’un registre international [41]. Le tableau IV indique la fréquence des
différentes atteintes chez des garçons ayant une forme de type
transmission liée à l’X. Ne sont décrites que les plus fréquentes de
ces atteintes.
– Atteinte cutanée : l’âge médian de l’apparition de la pigmentation
cutanée est de 8 ans (extrêmes : 1 à 15 ans). L’aspect est celui d’une
pigmentation réticulée atteignant la face, le cou, le thorax et les bras.
La pigmentation tend à s’accentuer avec l’âge en intensité et en
surface. L’ensemble du corps peut être touché. Il n’y a pas de tache
« café au lait ».
– Atteinte phanérienne : l’atteinte unguéale concerne les ongles des
doigts et des orteils. Les ongles sont plats, atrophiques et présentent
des stries longitudinales. L’aspect réalisé peut en imposer pour une
infection fongique chronique. Les cheveux sont rares, parfois
séborrhéiques, et deviennent gris de façon prématurée.
– Atteinte muqueuse : les leucoplasies intéressent le plus souvent la
muqueuse de la cavité buccale (langue, joues) mais peuvent aussi
concerner les muqueuses conjonctivale, anale, urétrale ou génitales.
Il s’agit de lésions prémalignes.
– Atteinte ophtalmologique : l’épiphora, lié à l’obstruction des canaux
lacrymonasaux, est fréquent. D’autres atteintes sont rapportées :
conjonctivite, blépharite, ectropion, perte des cils, strabisme,
glaucome, cataracte et rétinopathie de Coats.
– Atteinte pulmonaire : elle est présente chez 20 % des patients du
registre. Elle associe un syndrome restrictif et une atteinte de la
diffusion gazeuse. Elle est évolutive, ce qui justifie des évaluations
régulières. Des tableaux sévères de fibrose pulmonaire ou d’hypoxie
réfractaire ont été rapportés [41]. Cette atteinte spécifique pourrait
expliquer l’évolution pulmonaire sévère observée chez des patients
allogreffés.
6
Aplasies médullaires constitutionnelles Hématologie
Pédiatrie
¶ Atteinte hématologique
Les données du registre indiquent que 93 % des patients présentent
au moins une cytopénie, que l’âge médian de l’apparition d’une
N %
pancytopénie est de 10 ans (1 à 32 ans) et que 85 % des patients sont
26 36 % pancytopéniques avant 20 ans [ 4 1 ] . L’incidence de l’atteinte
15 21 %
hématologique apparaît ainsi supérieure aux estimations classiques,
même si on ne peut exclure un biais lié à l’inclusion des patients les
14 19 % plus symptomatiques.
14 19 % Rarement, l’atteinte hématologique peut être inaugurale, et le
13 18 % diagnostic de dyskératose congénitale doit être, pour cette raison,
systématiquement évoqué devant toute AM de l’enfant ou de
12 16 %
l’adulte jeune. Certains patients ont ainsi été greffés avant que les
12 16 % manifestations phanériennes n’aient été identifiées et leur
10 14 %
constatation postgreffe avait été attribuée à des manifestations de
maladie chronique du greffon contre l’hôte.
5 7%
Le tableau hématologique est celui d’une insuffisance médullaire et
5 7% associe anémie normocytaire ou macrocytaire, leuconeutropénie et
4 5% thrombopénie. Une élévation de l’hémoglobine fœtale peut être
notée. Les cultures de moelle sont en faveur d’une réduction du
4 5%
nombre de cellules souches hématopoïétiques et non d’un défaut du
3 4% microenvironnement médullaire. Les complications sont celles de
toute AM. Infections et hémorragies représentent deux tiers des
causes de mort chez ces patients.
Le risque d’hémopathie maligne est dominé par la survenue d’une
myélodysplasie ou d’une LAM. Des cas de maladie de Hodgkin ont
également été rapportés.
¶ Déficit immunitaire
La notion d’un déficit immunitaire chez les patients atteints de
dyskératose congénitale est souvent signalée, en raison de la
survenue d’infections typiquement opportunistes (pneumocystose,
pneumonie à cytomégalovirus, papillomatose disséminée).
Les anomalies décrites concernent à la fois l’immunité cellulaire
(lymphopénie T, touchant en particulier les T CD4+, lymphopénie B,
tests de prolifération anormaux, tests cutanés anormaux) et
l’immunité humorale (hypogammaglobulinémie) [59]. Cette revue
repose sur une collection de cas et de petites séries explorés de façon
non homogène. Les anomalies immunitaires apparaissent
inconstantes et l’on ne dispose pas à ce jour d’étude systématique,
prospective et explorant de façon complète l’immunité, permettant
d’apprécier la fréquence réelle, l’importance et, éventuellement, le
caractère évolutif de ce déficit immunitaire.
L’exploration systématique de l’immunité de ces patients est
néanmoins justifiée du fait du retentissement potentiel sur leur prise
en charge clinique.
¶ Tumeurs solides
Elles surviennent pendant la troisième ou la quatrième décennie et
intéressent, en premier lieu, la cavité buccale et le reste du tractus
digestif. Le plus souvent, il s’agit de cancers épidermoïdes. Les
adénocarcinomes sont plus rares. Ont également été rapportés des
cas de cancer du pancréas et d’adénocarcinomes bronchiques.
¶ Expression clinique chez les femmes porteuses
Trois des 20 femmes du registre, porteuses obligatoires d’une
mutation du gène DKC1, présentent des anomalies cliniques : ongle
du seul gros orteil dystrophique, aires localisées de pigmentation
cutanée ou discrète leucopénie [17]. Une inactivation non aléatoire du
chromosome X est le plus souvent démontrée chez les femmes
supposées porteuses de la mutation. Dans le cas contraire, on
évoque soit une mutation de novo, soit un autre mode de
transmission.
DIAGNOSTIC
Il repose essentiellement sur la clinique et l’analyse des antécédents
familiaux. Il n’y a pas de test biologique spécifique et, en particulier,
Hématologie Aplasies médullaires constitutionnelles
Pédiatrie
il n’y a pas, en présence d’alkylants, d’augmentation du nombre de
cassures chromosomiques au caryotype, ce qui permet de
différencier nettement la dyskératose congénitale de l’AF [13]. Le
caryotype (sur lymphocytes du sang périphérique, cellules
médullaires ou, surtout, fibroblastes) peut en revanche révéler, et
d’autant plus que le patient est âgé, la présence d’anomalies
traduisant l’existence d’une instabilité chromosomique. Il s’agit de
chromosomes dicentriques ou tricentriques et de translocations non
équilibrées [13].
L’identification du gène DKC1, impliqué dans les formes dont la
transmission est liée à l’X, permet désormais un diagnostic
moléculaire pour la majorité des patients et autorise un diagnostic
prénatal.
GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
Le gène impliqué dans les formes dont la transmission est liée à l’X
a été identifié par clonage positionnel en 1998 [34]. Ce gène, DKC1,
s’étend sur 15 kb et comprend 15 exons [33]. Il s’agit d’un gène très
conservé, codant une protéine basique, la dyskérine, dont la
séquence comporte 514 aminoacides et dont le poids moléculaire est
de 57 kDa.
Les premières mutations identifiées ont été, d’une part une délétion
d’au moins 100 pb de la partie 3’ du gène, puis, dans la même étude,
trois mutations ponctuelles différentes, « faux sens », chez des
patients non apparentés, une substitution « faux sens » de deux
nucléotides, et une délétion de trois nucléotides [34]. Deux autres
mutations ont depuis été rapportées : une mutation « faux sens » au
niveau de l’exon 4 [33] et une large délétion (2 kb) emportant le
dernier exon [65]. Ces mutations semblent, en majorité, se concentrer
sur les exons 3 et 4 du gène et n’ont été mises en évidence que pour
une seule famille à chaque fois, ce qui souligne l’hétérogénéité
génétique de la dyskératose congénitale.
Une étude plus récente a porté sur 37 familles atteintes de
dyskératose congénitale [40]. Onze mutations sont mises en évidence
dans 21 familles. Dans tous les cas, il s’agit d’une mutation
ponctuelle : dix mutations « faux sens » et une mutation siégeant
dans un intron. Une de ces mutations, substitution C/T en position
1058, au niveau de l’exon 11 (mutation A353V) est détectée chez
11 familles différentes. Pour les six familles dont l’étude a pu être
complète, il est montré qu’il s’agit d’un événement de novo survenu
chez le cas index (cinq fois) ou sa mère (une fois). Deux autres
mutations concernant le même codon (1049 T/C et 1050 G/A),
siégeant également dans l’exon 11, sont rapportées chez deux autres
familles.
Il n’a pas encore été établi de corrélations entre le génotype et le
phénotype.
La dyskérine a une expression cellulaire ubiquitaire. La restriction
de l’atteinte à certains tissus pourrait être liée à l’expression
conjointe, au sein des autres types cellulaires, de protéines ayant
une fonction équivalente. Il est à noter que les tissus atteints (peau,
muqueuse, moelle osseuse) ont en commun une multiplication
cellulaire intense.
La fonction précise de la dyskérine reste à établir. Ce gène semble
très conservé dans l’évolution et plusieurs homologues sont connus
chez l’animal : Cbf5p (Saccharomyces cerevisiae), Cbf5p (Kluyve-
romyces lactis), Nop60B (Drosophilia melanogaster), et Nap57 (rat). Il
présente aussi des homologies avec la famille des protéines Trub
(bactéries) et PUS4 (S. cerevisiae). Par analogie, on peut donc
suspecter que la dyskérine pourrait être une protéine nucléolaire
multifonctionnelle intervenant dans des fonctions du centromère, le
trafic nucléocytoplasmique, la transcription des ARN ribosomaux
(ARNr), la pseudo-uridylation des ARNr, la stabilisation des
particules snoRNA (small-nucleolar RNA) et la synthèse des
ribosomes [33, 34]. Une étude récente suggère que la dyskérine pourrait
également intervenir dans le maintien des télomères ; ceux-ci
apparaissent en effet de taille diminuée dans les cellules de patients
atteints de dyskératose congénitale, alors que l’activité télomérase
paraît réduite [50].
13-008-C-10
4-081-A-10
TRAITEMENT
Il n’y a pas de traitement spécifique. En ce qui concerne
l’insuffisance médullaire, les androgènes peuvent être efficaces. Les
facteurs de croissance hématopoïétiques, en revanche, n’ont pas
démontré à ce jour leur intérêt en traitement de fond. Le G-CSF peut
néanmoins être ponctuellement utile en cas d’infection sévère chez
un patient neutropénique mais conservant un certain degré de
granulopoïèse. Le traitement est principalement symptomatique
(antibiotiques, transfusions, prévention éventuelle des infections
opportunistes en cas de déficit immunitaire caractérisé).
Le seul traitement de fond de l’insuffisance médullaire est la greffe
de moelle allogénique. Celle-ci permet la correction de l’aplasie, ce
qui témoigne de la normalité du microenvironnement médullaire.
Néanmoins, les résultats à moyen terme des greffes ont été jusqu’à
présent mauvais en raison d’une incidence particulièrement élevée
de complications postgreffe (pneumopathies, maladie veino-
occlusive du foie, microangiopathie thrombotique) pouvant traduire
une sensibilité particulière de ces patients aux conditionnements
utilisés (irradiation corporelle totale, busulfan) [55]. Le bénéfice de
l’utilisation d’un conditionnement moins toxique (cyclo-
phosphamide et sérum antilymphocytaire) reste à évaluer.
L’évolution propre de la maladie complique en effet l’analyse de
l’évolution à long terme de ces patients, en particulier au niveau
pulmonaire.
Il faut souligner enfin que la greffe de moelle n’est, a priori,
susceptible de guérir que l’atteinte médullaire et pas l’ensemble des
manifestations de la maladie. Ces patients doivent donc faire l’objet
d’une prise en charge multidisciplinaire pendant toute leur vie.
La thérapie génique reste, à ce jour, une approche thérapeutique très
théorique.
Autres aplasies médullaires
constitutionnelles
En dehors de l’AF et de la dyskératose congénitale, le caractère
constitutionnel d’une AM est évident chez un certain nombre
d’enfants. Ce groupe apparaît néanmoins très hétérogène.
Certaines de ces aplasies surviennent au cours de syndromes bien
isolés sur le plan clinique et comportant un risque notable
d’évolution vers une AM (tableau V) ; c’est le cas du syndrome de
Dubovitz, du syndrome de Seckel et du syndrome WT, décrit
uniquement chez trois familles et nommé selon les initiales des
premiers patients [9, 14, 21, 31] . À part, le syndrome d’Hoyeraal-
Hreidarsson, dont on sait depuis peu qu’il est associé à des
mutations du gène DKC1 et qui ne serait ainsi qu’une forme
phénotypiquement sévère de dyskératose congénitale [39]. Dans
d’autres cas, le tableau hématologique n’est pas celui d’une AM mais
les malformations associées peuvent faire évoquer un tableau d’AF ;
c’est le cas du syndrome IVIC (Instituto Venezolano de
Investigaciones Cientificas) où l’atteinte hématologique se limite à
une thrombopénie [4].
D’autres surviennent chez des enfants atteints de syndromes
cliniques ne comportant habituellement pas d’AM et il est difficile
de trancher, selon les cas, entre une augmentation réelle du risque
de survenue d’une aplasie médullaire et une association fortuite. Des
AM ont ainsi été rapportées au cours de la trisomie 21 et du
syndrome de Noonan. À citer également, un cas associé à un déficit
constitutionnel en Fc-gamma-RIIIb (récepteur du fragment Fc des
immunoglobulines) [58].
On retrouve par ailleurs, dans la littérature, de très nombreux cas
isolés et en apparence tous différents, d’AM constitutionnelle,
souvent associée à un syndrome malformatif comportant en
particulier des atteintes des mains et des avant-bras. L’association
entre AM et anomalies des mains et des membres supérieurs,
retrouvée dans plusieurs syndromes, est en soi remarquable [1]. Les
modes de transmission décrits sont variables (autosomique
dominant, autosomique récessif, lié à l’X). Ces entités sont le plus
7
13-008-C-10 Aplasies médullaires constitutionnelles Hématologie
4-081-A-10 Pédiatrie

Tableau V. – Aplasies médullaires constitutionnelles rares.

Syndrome Transmission Phénotype clinique Atteinte hématologique Référence

[9, 43]
Dubovitz AR Retard staturopondéral Aplasie médullaire chez 10 % des patients
Microcéphalie avec retard mental modéré ou absent
Eczéma
Dysmorphie faciale avec hypertélorisme et blépharo-
phimosis
[21]
Seckel AR Nanisme à « tête d’oiseau » Aplasie médullaire ches 25 % des patients
Retard staturopondéral Risque d’évolution leucémique
Microcéphalie avec retard mental net
Dysmorphie faciale
[31]
WT AD Proche du tableau d’AF « Risque élevé » (affection rarissime)
Risque d’évolution leucémique
[4, 14]
IVIC AD Proche du tableau d’AF : Thrombopénie isolée
hypoplasie radiale, absence de pouce, imperforation
anale, surdité, strabisme

AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; AF : anémie de Fanconi ; IVIC : Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas.

souvent mal définies sur le plan physiopathologique même si, dans
la plupart des observations, une AF semble avoir été exclue par
étude de la sensibilité aux alkylants. Il faudra néanmoins, dans
l’avenir, avant d’identifier ces formes en tant que nouvelles
maladies, exclure par une étude moléculaire l’atteinte des gènes déjà
impliqués dans les aplasies médullaires constitutionnelles.
Sont à part certaines affections constitutionnelles comportant une
pancytopénie mais qui ne font pas partie des AM au sens strict. On
peut ici citer le syndrome de Pearson qui appartient aux cytopathies
mitochondriales, ou l’ostéopétrose (maladie d’Albers-Schönberg).
anomalies vertébrales, genu valgum, syndactylie cutanée,
clinodactylie, duplication phalangienne… [12, 18].
Une atteinte hépatique est parfois présente avec hépatomégalie
(15 %) et élévation des transaminases (60 %). Dans une série,
13 patients avaient eu une ponction-biopsie hépatique révélant des
anomalies variables : stéatose, glycogénose, infiltrat inflammatoire
et fibrose [32].
Les autres atteintes sont beaucoup plus rares : duplication urétérale,
acidose tubulaire, fentes labiopalatines, ichtyose congénitale [32]...
La transmission est de type autosomique récessif. Le ou les gènes
impliqués ne sont pas identifiés.

Cytopénies électives ¶ Évolution vers l’aplasie médullaire

constitutionnelles Le syndrome de Shwachman comporte un risque notable
d’évolution secondaire vers une AM sévère (25 % des patients) et
Il s’agit de syndromes d’origine constitutionnelle atteignant de façon des données récentes sont en faveur d’une atteinte du
élective une lignée sanguine. Pour certains d’entre eux, néanmoins, microenvironnement médullaire dans cette pathologie [18].
l’évolution peut se faire vers une AM. Ce diagnostic doit être évoqué devant une aplasie ou une hypoplasie
médullaire prédominant éventuellement sur la lignée granuleuse.
Seraient évocateurs la petite taille, des signes témoignant de
SYNDROME DE SHWACHMAN l’insuffisance pancréatique externe, qui peut avoir été méconnue
Il associe une neutropénie et une insuffisance pancréatique externe. antérieurement. L’analyse morphologique du pancréas permet un
Un retard de croissance, des anomalies osseuses et d’autres atteintes, diagnostic relativement facile. Le pronostic hématologique est
beaucoup plus rares, sont aussi rapportées. mauvais en raison du risque d’évolution vers une myélodysplasie
ou une LAM et d’une toxicité marquée et mal expliquée de la greffe
¶ Description clinique de moelle chez ces patients [52].

La neutropénie est quasi constante, 98 % dans une série récente
portant sur 88 enfants. Elle peut être constante ou intermittente ;
elle peut s’aggraver au cours de l’évolution. Une anémie et une
thrombopénie sont respectivement présentes chez 42 et 34 % des
patients [32].
L’atteinte pancréatique se traduit par une insuffisance pancréatique
externe qui avait, historiquement, fait référer ces patients à
Shwachman pour suspicion de mucoviscidose. La mise en évidence
de l’insuffisance pancréatique externe repose sur la recherche d’une
stéatorrhée, les tests hormonaux et l’imagerie du pancréas
(échographie, tomodensitométrie ou imagerie par résonance
magnétique) qui révèlent la dégénérescence graisseuse du
pancréas [32]. Une première imagerie peut être normale chez le très
jeune enfant. Le degré d’insuffisance pancréatique peut s’atténuer
avec le temps chez près de la moitié des patients [12, 32, 48].
Le retard statural est net : plus de la moitié des patients sont en
dessous du 3e percentile pour la taille, alors même que le statut
nutritionnel est normal et que le poids est en rapport avec la
taille [32].
Les anomalies osseuses sont présentes chez plus de la moitié des
patients. Les trois anomalies les plus fréquentes sont la dysostose
métaphysaire, la dystrophie thoracique et l’épaississement
costochondral. D’autres anomalies ont également été décrites :
ANÉMIE DE BLACKFAN-DIAMOND
Il s’agit d’une érythroblastopénie constitutionnelle. Le phénotype
clinique est variable et les malformations potentiellement associées
nombreuses ; globalement, 40 % des patients présentent au moins
une malformation, les plus fréquentes étant localisées à la tête, au
cou et aux doigts [71].
Un des gènes en cause a été récemment identifié. Ce gène code une
protéine ribosomale 19S [49]. Il ne serait impliqué que dans 20 % des
cas. Par ailleurs, des mutations de ce gène sont également rapportées
chez des sujets non atteints mais apparentés aux patients au premier
degré. Ces sujets présentent des anomalies biologiques mineures
(macrocytose ou élévation de l’adénosine désaminase
érythrocytaire), ce qui suggère que l’expression phénotypique de ces
mutations fait intervenir d’autres facteurs non encore identifiés [70].
Au cours de l’anémie de Blackfan-Diamond, le risque d’évolution
vers une AM vraie est exceptionnel, même si une leuconeutropénie
ou une thrombopénie, le plus souvent modérées, peuvent apparaître
chez le grand enfant.
AMÉGACARYOCYTOSE CONSTITUTIONNELLE
Il s’agit d’une affection exceptionnelle (environ 50 cas rapportés) et
de physiopathologie mal définie. Deux formes sont identifiables sur
le plan clinique d’après les observations publiées dans la littérature

8
Hématologie Aplasies médullaires constitutionnelles
Pédiatrie
selon la présence ou l’absence de malformations associées.
Néanmoins, cette distinction n’est peut-être qu’arbitraire puisque les
deux formes ont été rencontrées dans au moins deux familles. Dans
les deux formes, la transmission apparaît soit liée à l’X, soit de type
autosomique récessif [3].
Dans deux tiers des cas, il n’y a pas d’anomalie associée. Le sex-
ratio homme/femme est de 1,1. L’âge médian d’apparition de la
thrombopénie est de 7 jours (extrêmes : 0 à 9 ans). Près de la moitié
des patients développent une AM à un âge médian de 3 ans.
L’évolution est dominée par le risque d’hémorragie et les
complications de l’aplasie. La durée médiane de survie est de 6 ans.
Deux patients ont présenté une LAM.
Dans un tiers des cas, il y a des anomalies associées à une
dysmorphie faciale. Les anomalies décrites concernent le système
nerveux central (microcéphalie, atrophie cérébrale, atrophie
cérébelleuse, retard de développement), le cœur, les membres
(hanches, pieds), les reins, les yeux ou le palais. Le sex-ratio
homme/femme est alors de 3,3, mais les âges médians de la
thrombopénie et de l’AM sont identiques. Un tiers des patients
évoluent vers une AM. Il n’y a pas eu de cas de leucémie rapporté.
L’évolution est, ici aussi, dominée par le risque d’hémorragie et les
complications de l’aplasie. La durée médiane de survie est de 1 an.
13-008-C-10
4-081-A-10
À noter l’existence possible d’une parenté génétique (formes
frontières, coexistence dans une même famille) entre le syndrome
TAR (thrombocytopénie et absence de radius) et le syndrome de
Roberts, qui associe fente labiopalatine, phocomélie et hyperplasie
génitale [63].
Conclusion
La reconnaissance clinique des syndromes comportant une AM a été
essentielle et a permis la constitution de registres internationaux de
patients qui précisent les caractéristiques sémiologiques et évolutives de
ces maladies rares. L’existence de ces registres a secondairement conduit
à l’identification de certains des gènes impliqués dans ces affections.
Plusieurs des gènes de l’AF et un des gènes de la dyskératose
congénitale ont ainsi pu être clonés très récemment. Ceci permet d’ores
et déjà un affinement du diagnostic clinique et un diagnostic prénatal.
À moyen terme, on peut espérer que cela conduira à une meilleure
compréhension de la physiopathologie de ces atteintes, voire à des
progrès thérapeutiques, reposant sur la thérapie génique ou d’autres
approches fonctionnelles.
Références ➤
9
13-008-C-10
4-081-A-10
Références
[1] Alter BP. Arms and the man or hands and the child: con-
genital anomalies and hematological syndromes. J Pediatr
Hematol Oncol 1997 ; 19 : 287-291
[2] Alter BP, Caruso JP, Drachtman RA, Uchida T, Velagaleti GV,
Elghetany MT. Fanconi anemia: myelodysplasia as a pre-
dictor of outcome. Cancer Genet Cytogenet 2000 ; 117 :
125-131
[3] Alter BP, Young NS. The bone marrow failure syndromes.
In : Nathan DG, Orkin SH eds. Hematology of infancy and
childhood. Philadelphia : WB Saunders, 1998 : 237-335
[4] Arias S, Penchaszadeh VB, Pinto-Cisternas J, Larrauri S. The
IVIC syndrome: a new autosomal dominant complex pleio-
tropic syndrome with radial ray hypoplasia, hearing impair-
ment, external ophthalmoplegia, and thrombocytopenia.
Am J Med Genet 1980 ; 6 : 25-59
[5] Auerbach AD. Fanconi anemia: testing in Ashkenazi Jews.
Genet Test 1997 ; 1 : 27-33
[6] Auerbach AD, Liu Q, Gosh R, Pollack MS, Douglas GW,
Broxmeyer HE. Prenatal identification of potential donors
for umbilical cord blood transplantation for Fanconi
anemia. Transfusion 1990 ; 30 : 682-687
[7] Auerbach AD, Sagi M, Adler B. Fanconi anemia: prenatal
diagnosis in 30 fetuses at risk. Pediatrics 1985 ; 76 : 794-800
[8] Berger R, Le Coniat M, Gendron MC. Fanconi anemia.
Chromosome breakage and cell cycle studies. Cancer Genet
Cytogenet 1993 ; 69 : 13-16
[9] Berthold F, Fuhrmann W, Lampert F. Fatal aplastic anaemia
in a child with features of Dubovitz syndrome. Eur J Pediatr
1987 ; 146 : 605-607
[10] Butturini A, Gale RP, Verlander PC, Adler-Brecher B, Gillio
AP, Auerbach AD. Hematologic abnormalities in Fanconi
anemia: an international Fanconi registry study. Blood
1994 ; 84 : 1650-1655
[11] Cassinat B, Guardiola P, Chevret P, Schlageter MH, Toubert
ME, Rain JD et al. Assessment of serum AFP leveles as a new
tool in screening and diagnosis in Fanconi patients. Blood
2000 (in press)
[12] Cipolli M, D’Orazio C, Delmarco A, Marchesini C, Miano A,
Mastella G. Shwachman’s syndrome: pathomorphosis and
long-term outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999 ; 26 :
265-272
[13] Coulthard S, Chase A, Pickard J, Goldman J, Dokal I. Chro-
mosomal breakages analysis in dyskeratosis congenita
peripheral blood lymphocytes. Br J Haematol 1998 ; 102 :
1162-1164
[14] Czeizel A, Goblyos P, Kodaj I. IVIC syndrome: report of a
third family. Am J Med Genet 1989 ; 33 : 282-283
[15] De Winter JP, Rooimans MA, Van Der Weel L, Van Berkel
CG, Alon Nbosnoyan-Collins L et al. The Fanconi anaemia
gene FANCF encodes a novel protein with hommology to
ROM. Nat Genet 2000 ; 24 : 15-16
[16] De Winter JP, Waisfisz Q, Rooimans MA, Van Berkel CG,
Bosnoyan-Collins L, Alon N et al. The Fanconi anaemia
group G gene FANCG is identical with XRCC9. Nat Genet
1998 ; 20 : 281-283
[17] Dokal I. Dyskeratosis congenita: an inherited bone marrow
failure syndrome. Br J Haematol 1996 ; 92 : 775-779
[18] Dror Y, Durie P, Marcon P, Freedman MH. Duplication of
distal thumb phalanx in Shwachman-Diamond syndrome.
Am J Med Genet 1998 ; 78 : 67-69
[19] Dror Y, Freedman MH. Shwachman-Diamond syndrome:
an inherited preleukemic bone marrow failure disorder
with aberrant hematopoietic progenitors and faulty
marrow microenvironment. Blood 1999 ; 94 : 3048-3054
[20] Duckworth-Rysiecki G, Cormish K, Clarke CA, Buchwald M.
Identification of two complementation groups in Fanconi
anemia. Somat Cell Mol Genet 1985 ; 11 : 35-41
[21] Esperou-Bourdeau H, Leblanc T, Schaison G, Gluckman E.
Aplastic anemia associated with «bird-headed» dwarfism
(Seckel syndrome). Nouv Rev Fr Hematol 1993 ; 35 : 99-100
[22] Fab Consortium. Positional cloning of the Fanconi anemia
group A gene. Nat Genet 1996 ; 14 : 324-328
[23] Fanconi G. Familial constitutional panmyelocytopathy,
Fanconi’s anemia. I. Clinical aspects. Semin Hematol 1967 ;
4 : 233-240
[24] Futaki M, Yamashita T, Yagasaki H, Toda T, Yabe M, Kato S
et al. The IVS4+4 A to T mutation of the Fanconi anemia
gene FANCC is not associated with a severe phenotype in
Japanese patients. Blood 2000 ; 95 : 1493-1498
[25] Garcia-Higuera I, Kuang Y, D’Andrea AD. The molecular
and cellular biology of Fanconi anemia. Curr Opin Hematol
1999 ; 2 : 83-88
[26] Gardiola PH, Socie G, Pasquini R, Dokal I, Ortega JJ, Van
Weel-Sipman M et al. For the severe aplastic anaemia
working party of the EBMT and EUFAR. Bone Marrow Trans-
plant 1998 ; 21 (suppl 2) : S24-S27
[27] Giampetro PF, Adler-Brecher B, Verlander PC, Pavlakis SG,
Davis JG, Auerbach A. The need for more accurate and
timely diagnosis in Fanconi anemia: a report from the inter-
national Fanconi anemia registry. Pediatrics 1993 ; 91 :
1116-1120
10
Aplasies médullaires constitutionnelles
[28] Giampietro PF, Verlander PC, Davis JG, Auerbach AD. Diag-
nosis of Fanconi Anemia in patients without congenital
malformations: an international Fanconi anemia register
study. Am J Med Genet 1997 ; 68 : 58-61
[29] Gillio AP, Verlander PC, Batish SD, Giampetro PF, Auerbach
AD. Phenotypic consequences of mutations in the Fanconi
anemia FAC gene: an international Fanconi anemia regis-
try study. Blood 1997 ; 90 : 105-110
[30] Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz M, Sobocinski KA,
Ash RC, Bortin MM et al. Bone marrow transplantation for
Fanconi anemia. Blood 1995 ; 86 : 2856-2862
[31] Gonzalez CH, Durkin-Stamm MV, Geimer NF, Sahidi NT,
Schilling RF, Rubira F et al. The WT syndrome. A new auto-
somal dominant pleiotropic traits of a radial/ulnar hypo-
plasia with high risk of bone marrow failure and/or leuke-
mia. Birth Defects Orig Artic Ser 1977 ; 13 : 31-38
[32] Grinzberg H, Shin J, Ellis L, Morrison J, Ip W, Dror Y et al.
Shwachman syndrome: phenotypic manifestations of
sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are
similar. J Pediatr 1999 ; 135 : 81-88
[33] Hassock S, Vetrie D, Giannelli F. Mapping and characte-
rization of the X-linked dyskeratosis congenita (DCK) gene.
Genomics 1999 ; 55 : 21-27
[34] Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S,
Mason PJ et al. X-linked dyskeratosis congenita is caused by
mutations in a highly conserved gene with putative nucle-
olar functions. Nat Genet 1998 ; 19 : 32-38
[35] Ianzano L, D’Apolito M, Centra M, Savino M, Levran O,
Auerbach AD et al. The genomic organization of the
Fanconi anemia group A (FAA) gene. Genomics 1997 ; 41 :
309-314
[36] Joenje H, for the European Fanconi Anaemia research
group.. Fanconi anaemia complementation in Germany
and The Netherlands. Hum Genet 1999 ; 97 : 280-282
[37] Joenje H, Lo TenFoe JR, Oostra AB, Carola Van Berkel CG,
Rooimans MA et al. Classification of Fanconi anemia
patients by complementation analysis: evidence for a fifth
genetic subtype. Blood 1995 ; 86 : 2156-2160
[38] Joenje H, Oostra A, Wijker M, Di Summa FM, VanBerkel CG,
Rooimans MA et al. Evidence for at least eight Fanconi
anemia genes. Am J Hum Genet 1997 ; 61 : 940-944
[39] Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, Aalfs CM, McMahon C,
Richmond P et al. Unexplained aplastic anaemia, immuno-
deficiency and cerebellar hypoplasia (Hoyeraal-
Hreidarsson syndrome) due to mutations in the dyskerato-
sis congenita gene DKC1. Br J Haematol 1999 ; 107 :
235-239
[40] Knight SW, Heiss NS, Vulliamy TJ, Greschner S, Stavrides G,
Pai GS et al. X-linked dyskeratosis congenita is predomi-
nantly caused by missense mutations in the DKC1 gene. Am
J Hum Genet 1999 ; 65 : 50-58
[41] Knight SW, Vulliamy TJ, Copplestone A, Gluckman E,
Mason P, Dokal I. Dyskeratosis congenita (DC) registry:
identification of new features of DC. Br J Haematol 1998 ;
103 : 990-996
[42] Koc A, Pronk JC, Alikasigoglu M, Joenje H, Altay C. Variable
pathogenicity of exon 42del (FAA) in four Fanconi anaemia
patients within a consanguineous family. Br J Haematol
1999 ; 104 : 127-130
[43] Kuster W, Majewski F. The Dubovitz syndrome. Eur J Pediatr
1986 ; 144 : 574-578
[44] Kwee ML, TenFoe JR, Arwert F, Pals G, Madan K, Nieuwint A
et al. Early prenatal diagnosis of Fanconi anemia in a twin
pregnancy using DNA analysis. Prenat Diagn 1996 ; 16 :
345-348
[45] Liu JM, Kim S, Read EJ, Futaki M, Dokal I, Carter CS, et al.
Engraftment of hematopoietic progenitor cells transduced
with the Fanconi anemia group C gene (FANCC). Hum
Genet Ther 1999 ; 10 : 2337-2346
[46] Lo Ten Foe JR, Kwee ML, Rooimans MA, Oostra AB,
Veerman AJ, VanWeel M et al. Somatic mosaicism in
Fanconi anemia: molecular basis and clinical significance.
Eur J Hum Genet 1997 ; 5 : 137-148
[47] Lo Ten Foe JR, Rooimans MA, Bosnoyan-Collins L, Alon N,
Wijker M, Parker L et al. Expression cloning of a cDNA for
the major Fanconi anaemia gene, FAA. Nat Genet 1996 ;
14 : 320-323
[48] Mack DR, Forstner GG, Wilschanski M, Freddman MH,
Durie PR. Shwachman syndrome: exocrine pancreatic dys-
function and variable phenotypic expression. Gastroente-
rology 1996 ; 111 : 1593-1602
[49] Matsson H, Klar J, Draptchinskaia N, Gustavsson P, Caris-
son B, Bowers D et al. Truncating ribosomal protein S19
mutations and variable clinical expression in Diamond-
Blackfan anemia. Hum Genet 1999 ; 105 : 496-500
[50] Mitchell JR, Wood E, Collins K. A telomerase component is
defective in the human disease dyskeratosis. Nature 1999 ;
402 : 551-555
Hématologie
Pédiatrie
[51] Morgan NV, Tipping AJ, Joenje H, Mathew CG. High
frequency of large intragenic deletions in the Fanconi
anemia groupA gene. Am J Human Genet 1999 ; 65 :
1330-1341
[52] Ocku F, Roberts WM, Chan KW. Bone marrow transplanta-
tion in Shwachman-Diamond syndrome; report of two
cases and review of the literature. Bone Marrow Transplant
1998 ; 21 : 849-851
[53] Pavlakis SG, Verlander PC, Gould RJ, Strimling BC, Auer-
bach AD. Fanconi anemia and moya-moya: evidence for
an association. Neurology 1995 ; 45 : 998-1000
[54] Perel Y, Butenandt Carrere A, Saura R, Fayon M, Lamireua
T, Vergnes P. Esophagial atresia, VACTERL association: Fan-
coni’s anaemia related spectrum of anomalies. Arch Dis
Child 1998 ; 78 : 375-376
[55] Rocha V, Devergie A, Socie G, Ribaud P, Esperou H, Parquet
N et al. Unusual complications after bone marrow trans-
plantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol 1998 ;
103 : 243-248
[56] Savoia A, Zatterale A, Del Principe D, Joenje H. Fanconi
anemia in Italy: high prevalence of complementation
group A in two geographic clusters. Hum Genet 1996 ; 97 :
599-603
[57] Schroeder TM, Tilgen D, Kruger J, Vogel F. Formal genetics
of Fanconi’s anemia. Hum Genet 1976 ; 32 : 257-288
[58] Socie G, Devergie A, Girinski T, Piel G, Ribaud P, Esperou H
et al. Transplantation for Fanconi’s anemia: long-term
follow-up of fifty patients transplanted from a sibling donor
after low-dose ciclophosphamide and thoraco-abdominal
irradiation for conditioning. Br J Haematol 1998 ; 103 :
249-255
[59] Sölder B, Weiss M, Jäger A, Belohradsky BH. Dyskeratosis
congenita: multisystemic disorder with special consider-
ation of immunologic aspects. Clin Pediatr 1998 ; 37 :
521-530
[60] Stratdee CA, Gavish H, Shannon WR, Buchwald M. Cloning
of cDNAs for Fanconi’s anemia by functional complemen-
tation. Nature 1992 ; 356 : 763-767
[61] Thurston VC, Ceperich TM, Vance GH, Heerema NA.
Detection of monosomy 7 in bone marrow by fluorescent
in situ hybridization. Cancer Genet Cytogenet 1999 ; 109 :
154-160
[62] Tournilhac O, Kiladjian JJ, Cayuela JM, Noguera ME, Zini
JM, Daniel MT et al. Aplastic anemia in a case of hereditary
neutrophil Fc Ig receptor IIIb deficiency. Br J Haematol
1997 ; 99 : 422-425
[63] Urban M, Opitz C, Bommer C, Enders H, Tinschert S,
Witkowski R. Bilateral cleft limb, limb defects and haema-
tological manifestations: Roberts syndrome versus TAR
syndrome. Am J Med Genet 1998 ; 79 : 155-160
[64] Verlander PC, Lin JD, Udono MU, Zhang Q, Gibson RA,
Mathew CG et al. Mutation analysis of the Fanconi anemia
gene FACC. Am J Hum Genet 1994 ; 54 : 595-601
[65] Vulliamy TJ, Knight SW, Heiss NS, Smith OP, Poutska A,
Dokal I et al. Dyskeratosis congenita caused by a 3’dele-
tion: germline and somatic mosaicism in a female carrier.
Blood 1999 ; 94 : 1254-1260
[66] Waisfisz Q, Saar K, Morgan NV, Altay C, Leegwater PA, De
Winter JP et al. The Fanconi anemia group E gene, FANCE,
maps to chromosome 6p. Am J Hum Genet 1999 ; 64 :
1400-1405
[67] Whitney MA, Saito H, Jakobs PM, Gibson RA, Moses RE,
Grompe M. A common mutation in the FACC gene causes
Fanconi anemia in Ashkenazi Jews. Nat Genet 1993 ; 4 :
202-205
[68] Whittney M, Thayer M, Reifsteck C, Olson S, Smith L, Jakobs
PM et al. Microcell mediated chromosome transfer maps
the Fanconi anemia group D gene to chromosome 3p. Nat
Genet 1995 ; 11 : 341-343
[69] Wijker M, Morgan NV, Herterich S, Van Berkel CG, Tipping
AJ, Gross HJ et al. Heterogeneous spectrum of mutations in
the Fanconi anaemia group A gene. Eur J Hum Genet 1999 ;
1 : 52-59
[70] Willig TN, Draptchinskaia N, Dianzani I, Ball S, Niemeyer
CM, Ramenghi U et al. Mutations in ribosomal protein S19
gene and Diamond-Blackfan anemia: wide variations in
phenotypic expression. Blood 1999 ; 94 : 4294-4306
[71] Willig TN, Niemeyer CM, Leblanc TM, Tiemann C, Robert
A, Budde J et al. Identification of new prognosis factors
from the clinical and epidemiological analysis of a registry
of 229 Diamond-Blackfan anemia patients. Pediatr Res
1999 ; 46 : 553-561
[72] Young NS, Alter BP. Clinical features of Fanconi’s anemia.
In : Aplastic Anemia acquired and inherited. Philadelphia :
WB Saunders, 1994 : 275-309