14-011-B-10

ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 14-011-B-10

Cartographie génétique
de la pathologie osseuse
V Cormier-Daire R é s u m é. – Les maladies osseuses constitutionnelles forment un groupe hétérogène de
A Munnich maladies souvent responsables d’insuffisance staturale associée ou non à des déformations.
L’identification d’un grand nombre de gènes à leur origine a permis de montrer que des
phénotypes différents peuvent être liés à des mutations différentes d’un même gène
(hétérogénéité allélique), et qu’une même affection peut être secondaire à des mutations
dans des gènes différents (hétérogénéité génétique). Elle ouvre de nouvelles perspectives
dans la compréhension des mécanismes de croissance osseuse, puisque ces gènes sont
impliqués dans la matrice osseuse ou cartilagineuse, la prolifération cellulaire ou la
différenciation terminale du chondrocyte dans la zone de croissance. Enfin, elle offre la
possibilité d’une confirmation moléculaire d’un diagnostic suspecté cliniquement et
radiologiquement, et parfois aussi la possibilité d’un diagnostic prénatal.

Introduction avec fractures en nombre limité. Le risque de transmission à la descendance

Les maladies osseuses constitutionnelles forment un groupe hétérogène de
maladies souvent responsables d’insuffisance staturale associée ou non à des
déformations. L’identification d’un grand nombre de gènes à leur origine
permet maintenant d’en aborder les mécanismes physiopathogéniques. Ces
gènes sont impliqués soit dans la matrice cartilagineuse ou osseuse, soit dans
la prolifération cellulaire, soit dans la différenciation terminale du
chondrocyte dans la zone de croissance. L’identification de ces gènes a été
conduite grâce à plusieurs stratégies :
– mise en évidence de gènes candidats suspectés sur les données
histopathologiques du cartilage ;
– localisation de la maladie par étude de liaison avec des marqueurs
génétiques anonymes sur une région donnée, puis recherche de gène candidat
par sa fonction dans la région.
Nous aborderons successivement les anomalies du collagène, les récepteurs
de croissance fibroblastique, les anomalies d’une autre protéine de la matrice
cartilagineuse (COMP) et d’un transporteur du sulfate (DTDST). Puis nous
présenterons un tableau récapitulatif des gènes identifiés à ce jour.
Anomalies du collagène
Collagène de type I et ostéogenèse imparfaite
L’ostéogenèse imparfaite est une affection transmise sur un mode
autosomique dominant qui se caractérise par une fragilité osseuse responsable
de fractures à répétition et d’une insuffisance staturale de gravité variable [9].
Plusieurs phénotypes sont décrits en fonction de l’association à des
sclérotiques bleutées, à une dentinogenèse imparfaite et de la sévérité de la
fragilité : forme létale avec fractures multiples chez le fœtus, aspect de côtes
en « bambou » et absence d’ossification de la base du crâne, forme modérée
pour un individu atteint est de 50 % et il existe en général une homogénéité
intrafamiliale. Lorsqu’il s’agit d’un premier cas dans une famille, c’est alors
un événement accidentel apparu chez le cas index en rapport avec la survenue
d’une néomutation. L’observation de mosaïques germinales chez l’un des
parents impose cependant un conseil génétique prudent.
Le collagène de type I est le constituant essentiel de la matrice osseuse et est
codé par deux gènes COL1A1 et COL1A2. Le collagène de type I est un
hétérotrimère constitué de deux chaînes α1 et d’une chaîne α2 enroulées en
triple hélice et qui résulte du clivage enzymatique des extrémités amino- et
carboxyterminales du procollagène. La région carboxyterminale est
responsable de l’enroulement de la triple hélice qui est constituée d’une
succession de 333 triplets Gly-X-Y. La glycine occupe le centre de l’hélice et
toute substitution la concernant conduit à une déstabilisation de la protéine et
à une fragilité de la trame collagène du tissu osseux.
Les gènes COL1A1 et COL1A2 codant respectivement pour les chaînes α1
et α2 sont localisés sur les chromosomes 17 et 7. Plus de 100 mutations dans
l’un ou l’autre de ces gènes ont déjà été identifiées dans des formes
d’ostéogenèse imparfaite. Ces mutations sont réparties tout le long des gènes :
– grands réarrangements conduisant à une dégradation de la triple hélice et
responsables de formes létales d’ostéogenèse imparfaite ;
– mutations d’épissage (substitutions ou délétions) dont les conséquences
cliniques sont variables en fonction de la proximité de l’extrémité 3’ du gène ;
– mutations ponctuelles touchant la glycine ; les conséquences dépendent
de :
– la position de la mutation dans les chaînes α1 ou la chaîne α2 ;
– la nature de l’acide aminé qui substitue la glycine ;
– la nature de l’environnement en acides aminés qui entoure la glycine.
Les mutations situées dans la partie C-terminale sont généralement associées
à des phénotypes sévères alors que les mutations de la région N-terminale sont
associées à des phénotypes modérés [2].

Collagène de type II et chondrodysplasies

Valérie Cormier-Daire : Praticien hospitalier, département de génétique.
Arnold Munnich : Professeur des Universités, praticien hospitalier, département de génétique
et unité de recherche sur les handicaps génétiques de l’Enfant, INSERM U393.
Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
© Elsevier, Paris
Le collagène de type II est un homodimère abondant de la matrice
cartilagineuse. Le gène COL2A1 a été localisé en 12q13 et des mutations dans
ce gène ont été rapportées en association avec des phénotypes variés [12] :

– dysplasie spondyloépiphysaire, transmise sur un mode autosomique

Toute référence à cet article doit porter la mention : Cormier-Daire V et Munnich A.
Cartographie génétique de la pathologie osseuse. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),
Appareil locomoteur, 14-011-B-10, 1999, 4 p.
dominant et caractérisée par une platyspondylie, une dysplasie épiphysaire,
un défaut d’ossification des branches ischiopubiennes et une insuffisance
staturale sévère ;
14-011-B-10 CARTOGRAPHIE GÉNÉTIQUE DE LA PATHOLOGIE OSSEUSE Appareil locomoteur

Tableau I. – Principales localisations et identifications de gènes dans les maladies osseuses constitutionnelles.

Groupe achondroplasie 4p16 FGFR3

— achondroplasie
— hypochondroplasie
— nanisme thanatophore
Groupe dysplasie diastrophique 5q32-q33 DTDST (transporteur sulfate)
— dysplasie diastrophique
— achondrogenèse 1B
— atélostéogenèse type II
Collagénopathies type II 12q13 COL2A1
— achondrogenèse II
— hypochondrogenèse
— dysplasie de Kniest
— dysplasie spondyloépiphysaire congenita (SED)
— dysplasie spondyloépimétaphysaire (SEMD) (strudwick type)
— dysplasie de Stickler
Collagénopathies type XI
— dysplasie de Stickler 1p21 COL11A1
— dysplasie otospondylomégaépiphysaire 6p21.3 COL11A2
Pseudoachondroplasie 19p12
— pseudoachondroplasie COMP
— dysplasie épiphysaire multiple (Fairbanks)
Chondrodysplasie ponctuée
— rhizomélique 4p16 PEX7 (peroxin)
— syndrome de Zellweger 7q11.23 PEX1
6p21.1 PEX6
7q11.23 PEX1
12 PEX5
8q21.1 PEX2
— Conradi-Hunermann Xq28 CPXD
— récessif lié à l’X Xp22.3 CPXR
— brachytéléphalangie Xp22.32 ARSE (arysulfatase E)
Dysplasies métaphysaires
— type Jansen 3p22-p21.1 PTHR
— type Schmid 6q21-22.3 COL10A
— type McKusick (cartilage-hair hypoplasia) 9p13
— déficit en adénosine déaminase 20q13-11 ADA (adenosine deaminase)
Dysplasies acromésoméliques et acroméliques
— trichorhinophalangéale type I 8q24.12 TRSP1
— TRP II (Langer-Giedeon) 8q24.1 TRSP+EXT1
— dysplasie de Grebe 20q11.2 CDMP1 (cartilage derived morphogenique protein 1)
— dysplasie de Hunter-Thompson 20q11.2 CDMP1
— brachydactylie type C 21q11 CDMP1
12q24
— pseudohypoparathyroïdie 20q13 GNAS1 (guanine nucleooxide binding protein α-subunit)
Dysplasies cléidocrâniennes 6p21 CBFA1 (core binding factor α-subunit)
Dysplasies campoméliques 17q24 SOX9(SRY-box 9)
Dysplasies avec dislocations
— syndrome de Larsen 3p21.1 LAR1
Mucopolysaccharidoses (MPS)
— MPSI 4p16.3 IDA (α-1-Iduronidase)
— MPS II Xq27.3 IDS (iduronate-2-sulfatase)
— MPS IIIA 17q25.3 HSS (heparan sulfate sulfatase)
— MPS IIIB 17q21
— MPS IIID 12q14 GNS (N-Ac-glucosamine-6-sulfatase)
— MPS IVA 16q24.3 GALNS (Galactose-6-sulfatase)
— MPS IVB 3p21 GLBI (β-galactosidase)
— MPS VI 5q13.3 ARSB (arylsulfatase B)
— MPS VII 7q21.11 GUSB (β-glucuronidase)
— fucosidose 1p34 FUCA (α-fucosidase)
— α-mannosidose 19p13 MAN (mannosidase)
— β-mannosidose 4 MANB
— aspartylglucosaminurie 4q23-27 AgA (Aspartylglucosaminidase)
— GM1 3p21 GLB1 (β-galactosidase)
— sialidose 6p21.3 NEU (α-neuraminidase)
— galactosialosidose 20q13.1 PPGB (β-galactosidase protective protein)
Anomalie de densité osseuse
— ostéogenèse imparfaite 17q21 COL1A1
7q22.1 COL1A2
— ostéopétrose 11q12-13
11p21
8q22 CA2 (carbonic anhydrase II)
— pycnodysostose 11q21 CTSK (cathepsin K)
Défaut de minéralisation
— hypophosphatasie 1p36.1 ALPL (alkaline phosphatase)
— hypophosphatémie Xp22.2 PHEX (X-linked hypophosphatémie)
— hyperparathyroïdie 3q21-24 CASR (calcium sensor)
19p13. 3
Anomalies de cartilage
— exostoses 8q23-q24.1 EXT1 (exostosin)
11p12-p11 EXT2
19p EXT3
— dysplasie fibreuse 20q13 GNAS1 (guanine nucleotide protein)
— fibrodysplasie ossifiante progressive 14q22-q23 BMP4 (bone morphogenic protein 4)

– achondrogenèse de type II, nanisme létal caractérisé par des os très courts
et un défaut d’ossification des corps vertébraux ;
– dysplasie de Kniest, nanisme sévère caractérisé par de grosses épiphyses
des genoux, une absence de développement des épiphyses fémorales
supérieures, une myopie sévère, parfois une surdité et une dysmorphie
faciale [15] ;
– dysplasie de Stickler, caractérisée par une dysplasie polyépiphysaire, une
myopie, une surdité et un syndrome de Pierre Robin.
Les mutations en cause sont très variées et touchent tous les exons sans qu’il
soit possible d’établir des corrélations génotype-phénotype. Cependant, le
syndrome de Stickler semble plutôt lié à des mutations entraînant l’apparition
d’un codon stop et donc à un raccourcissement de la protéine alors que dans

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Appareil locomoteur CARTOGRAPHIE GÉNÉTIQUE DE LA PATHOLOGIE OSSEUSE
les autres affections une mutation faux sens transformant une glycine en
sérine est souvent identifiée. Comme dans l’ostéogenèse imparfaite, la
glycine joue un rôle important dans la stabilité de la triple hélice et toute
anomalie la concernant rend la protéine fragile.
Autres collagènes
Des mutations dans les collagènes IX, X et XI ont été identifiées dans
différentes chondrodysplasies [14] :
– collagène X et dysplasie métaphysaire de Schmid ;
– collagène XI et dysplasie spondyloépiphysaire ;
– collagène IX et dysplasie polyépiphysaire.
Récepteurs de facteurs de croissance
fibroblastiques
L’achondroplasie est transmise sur un mode autosomique dominant et se
caractérise par un nanisme rhizomélique avec hyperlordose lombaire, main
courte en « trident », arcature des membres inférieurs et par une
macrocéphalie avec racine du nez aplatie. Radiologiquement, les os sont
courts, les métaphyses larges, la hauteur du bassin est réduite et les toits du
cotyle horizontaux, les distances des dernières vertèbres lombaires sont
réduites et les pédicules courts [9].
L’âge paternel élevé et le caractère sporadique de l’affection sont en faveur
de mutations récentes qui représentent 90 % des cas d’achondroplasie. Une
étude de liaison a permis de localiser le gène à l’origine de l’achondroplasie
en 4p16 [8] et, parmi les gènes de la région, le gène FGFR3 (fibroblast growth
factor receptor 3) paraissait un bon gène candidat en raison de son expression
dans les chondrocytes et également parce qu’une stimulation excessive des
chondrocytes b-FGF semble entraîner l’inhibition de la différenciation
terminale du chondrocyte. Une même mutation dans le domaine
transmembranaire au codon 380 (transition G-A) conduisant à la substitution
d’une glycine en arginine a été identifiée chez tous les achondroplases étudiés
à ce jour [10].
L’hypochondroplasie est une affection voisine caractérisée par une
micromélie plus modérée et des signes radiologiques proches (diaphyses
trapues, doigts courts, col du fémur court, diminution des distances
interpédiculaires) et une mutation dans le domaine tyrosine kinase (codon
540) du gène FGFR3 a été retrouvée chez certains hypochondroplases, mais
il semble exister une hétérogénéité génétique.
Des mutations de FGFR3 ont également été identifiées dans le nanisme
thanatophore, caractérisé par une micromélie extrême, une étroitesse du
thorax, une macrocéphalie majeure avec parfois crâne en « trèfle » et
anomalies cérébrales et radiologiquement par des diaphyses courtes, des
métaphyses larges, des côtes courtes et élargies, une platyspondylie. Des
mutations dans la région extracellulaire et dans la région tyrosine kinase du
gène FGFR3 y ont été identifiées [11].
Des mutations dans le gène FGFR2 (10q26) ont ensuite été rapportées dans la
maladie de Crouzon, le syndrome de Pfeiffer et d’Apert alors que des
mutations de FGFR1 (8p11) sont responsables du syndrome de Pfeiffer.
Enfin, dans certaines formes de craniosténose (Crouzon avec acanthosis
nigricans...), des mutations dans FGFR3 ont également été identifiées [1].
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COMP (« cartilage oligomeric matrix protein »)
et pseudoachondroplasie
La pseudoachondroplasie est transmise sur un mode autosomique dominant
et est caractérisée par une micromélie, une brièveté de la main et une
incurvation en varus des membres inférieurs avec radiologiquement une
dysplasie épiphysaire marquée et des limites métaphysaires irrégulières.
Des études de liaison ont permis la localisation de la maladie en 19p12-13.1
puis des mutations dans le gène COMP (délétion ou substitution) ont été
identifiées [7] chez les patients.
Une mutation du gène COMP a également été identifiée dans la dysplasie
polyépiphysaire de Fairbanks, caractérisée par un défaut de croissance des
épiphyses, des mains courtes et des anomalies de la tête fémorale, suggérant
que, pseudochondroplasie et dysplasie polyépiphysaire de Fairbanks sont
alléliques. COMP est composée de plusieurs domaines calmoduline-like et
EGF-like mais sa fonction n’est pas encore bien définie.
DTDST, transporteur de sulfate exprimé
dans le cartilage
Le nanisme diastrophique est caractérisé par une insuffisance staturale, des
pieds bots, une hypoplasie du premier métacarpien, une déformation du
poignet et des kystes des pavillons de l’oreille. L’évolution est marquée par
une scoliose évolutive, un défaut de croissance de la tête fémorale et une
insuffisance staturale. En 1990, une localisation en 5q est mise en évidence et,
en 1994, un gène codant pour un transporteur de sulfate est identifié. La
protéine DTDST est particulièrement abondante dans le cartilage. Des
mutations ponctuelles conduisant à des codons stop ou à une mutation
d’épissage sont retrouvées chez des patients affectés de dysplasie
diastrophique [5]. Curieusement, des mutations dans ce même gène ont ensuite
été identifiées dans deux affections létales très différentes, l’achondrogenèse
de type Ib et l’atélostéogenèse de type II ou dysplasie de de la Chapelle [6, 13].
L’analyse rétrospective montre cependant qu’il s’agit d’un même spectre
d’anomalies de gravité variable.
•
• •
Le tableau I récapitule les gènes identifiés à ce jour dans les
ostéochondrodysplasies [3, 4]. La découverte de ces gènes ouvre de
nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes de
croissance et de différenciation osseuse, en objectivant l’intervention
de protéines de structure, de récepteurs de croissance fibroblastique,
d’enzymes ou de facteurs de transcription. Elle illustre aussi
l’hétérogénéité génétique et l’hétérogénéité allélique observées dans
ces affections. En effet, un même gène peut être associé à des
phénotypes très différents (famille des FGFR, gène DTSDT, gène
COMP) et un même phénotype peut être associé à des mutations dans
des gènes différents (hypochondroplasie, ostéogenèse imparfaite,
Crouzon…).
Enfin, il faut souligner que, dans la majorité de ces affections, le
diagnostic positif reste clinique et radiologique, et que le diagnostic
moléculaire ne fait que confirmer un diagnostic déjà fortement
suspecté. Ce diagnostic moléculaire offre maintenant parfois la
possibilité d’un diagnostic prénatal qui ne facilite pas toujours le conseil
génétique lorsque ces affections ne sont ni létales ni associées à un
retard mental.
Références ➤
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14-011-B-10 CARTOGRAPHIE GÉNÉTIQUE DE LA PATHOLOGIE OSSEUSE
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