Volume 97 • N° 11 • novembre 2010
Synthèse
General review
Mécanismes de la leucémogenèse
Mechanisms of leucemogenesis
O. Bernard
Inserm U985, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France
Tirés à part : O. Bernard <olivier.bernard@inserm.fr>
Résumé. Les fondements génétiques du développe-
ment des hémopathies malignes ont été établis au
début des années 1980. Débutée par la caractérisation
systématique des anomalies de structure chromoso-
mique et poursuivie par des approches de microarray
et de reséquençage du génome tumoral, l’analyse des
modifications génétiques présentes dans le génome
tumoral a permis d’identifier un nombre important de
gènes mutés au cours du processus de transformation.
Les études fonctionnelles de ces oncogènes humains
ont montré que la majorité d’entre eux n’était pas
capable à eux seuls de transformer un progéniteur
hématopoïétique, et qu’une coopération avec au
moins un autre événement était indispensable. Les défis
actuels sont l’évaluation du rôle de chaque mutation
dans la transformation cellulaire ainsi que la définition
de la chronologie d’apparition des anomalies. De ces
données dépendra le développement d’approches
thérapeutiques efficaces ciblées sur les événements onco-
géniques précoces, à l’origine de la transformation.
Mots clés : leucémies, oncogenèse, translocations
chromosomiques, mutations, transcriptome
Introduction
Le système hématopoïétique est organisé de façon
hiérarchique, avec au sommet des cellules souches
hématopoïétiques (CSH) qui possèdent des capacités
d’autorenouvellement et génèrent les progéniteurs de
tous les éléments matures du sang. Au fur et à mesure
de leur différenciation, les potentialités de différencia-
tion des progéniteurs se restreignent jusqu’à générer un
seul type de cellule mature. Ces différents types cellu-
laires peuvent être identifiés expérimentalement grâce
doi: 10.1684/bdc.2010.1210
à l’expression de marqueurs membranaires, des tests
de culture in vitro ou des expériences de xénogreffe.
Ainsi, une seule CSH permet la reconstitution de tout
le système hématopoïétique humain lorsqu’elle est
greffée dans une souris immunodéficiente [1].
Bull Cancer vol. 97 • N° 11 • novembre 2010
©John Libbey Eurotext
Abstract. The genetic origins of the develop-
ment of malignant haematological disorders have
been established at the beginning of the 80ies. Sys-
tematic characterization of chromosomal structural
abnormalities and, more recently by DNA micro-
array approaches and sequencing of tumour
genomes have allowed the identification of a
large number of genes that are mutated during
malignant transformation in humans. Functional
studies of these human oncogenes have shown
that most of them were not able to transform a
haematologic progenitor when acting alone and
that cooperation with other oncogenic events was
required. The present challenges are the evaluation
of the role of each mutation in malignant transfor-
mation and the definition of the chronology of their
emergence. From these data, the development of
efficient therapeutic approaches will be possible
by targeting the early oncogenic events which are
▲
at the origin of the malignant transformation. ▲
Key words: leukaemias, oncogenesis, chromosomal
translocations, mutations, transcriptome
Les leucémies aiguës (LA) résultent de la prolifération
de cellules bloquées en différenciation. La classifica-
tion French-American-British (FAB) les différencie
selon la voie et le niveau de différenciation du progé-
niteur malin [2]. Une classification de l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) plus récente prend en
compte les événements oncogéniques principaux [3].
Les bases génétiques du cancer ont été établies dans
les années 1970 par l’étude de modèles expérimentaux
de transformation qui ont permis de mettre en évidence
l’existence d’oncogènes, transduits par des rétrovirus
ou dont la transcription est activée par leur insertion à
proximité. Ces premiers oncogènes, dérivant de gènes
cellulaires, possèdent un pouvoir de transformation
puissant.
1381
 O. Bernard
Pour être transformée, la cellule hématopoïétique
normale doit acquérir (ou conserver) des propriétés
d’autorenouvellement, de réponse modifiée aux
signaux prolifératifs et antiprolifératifs, une résistance
à l’apoptose, et être bloquée en différenciation. Il est
admis que la transformation tumorale est un processus
multiétapes qui résulte de l’accumulation d’anomalies
génétiques, le plus souvent acquises. Schématique-
ment, la transformation d’un progéniteur hémato-
poïétique nécessite la coopération d’au moins deux
événements, l’un bloquant la différenciation, l’autre
stimulant la survie cellulaire et la prolifération [4].
Des expériences de xénogreffe dans des souris
immunodéficientes ont permis de montrer que seule
une fraction des cellules leucémiques est capable de
recréer la leucémie dans la souris. Cela révèle une
structure hiérarchique de la prolifération dans nombre
de LA de type myéloïde (LAM) et indique que toutes les
cellules leucémiques ne sont pas équivalentes [1, 5].
Les événements oncogéniques à l’origine des LA chez
l’homme ont d’abord été recherchés par l’étude des
anomalies de structure chromosomique. Il a été montré
la présence de gènes modifiés au niveau des points de
cassure chromosomiques [6]. Deux types de consé-
quence peuvent être observés :
– l’activation transcriptionnelle d’un gène observée
principalement dans les proliférations de type lym-
phoïde, qui aboutit à la surexpression ou à l’expression
ectopique d’un gène souvent normal ;
– la création d’un gène chimérique, par recombi-
naison entre deux gènes, qui entraîne l’expression
d’une protéine de fusion.
Chronologiquement, le premier exemple de gène de
fusion est la fusion BCR-ABL1 qui résulte de la transloca-
tion t(9;22)(q34;q11) [responsable du chromosome Phi-
ladelphie]. Elle est associée aux leucémies myéloïdes
chroniques (LMC) et à certaines LA lymphoblastiques
(LAL) de type B. La protéine BCR-ABL1 possède
une activité tyrosine-kinase constitutive qui est la cible
d’une série d’inhibiteurs développés récemment.
Ces nouvelles molécules ont permis une nette avancée
dans le traitement des LMC [7, 8].
Depuis, d’autres approches expérimentales utilisant des
puces à oligonucléotides et maintenant le reséquençage
systématique du génome malin ont permis et permettent
d’identifier de nombreux gènes mutés dans les tumeurs
[9, 10]. Il reste à déterminer le rôle exact de chaque
anomalie dans le processus de transformation.
1382
Ce texte constitue une présentation schématique d’une
sélection d’anomalies observées dans les hémopathies
aiguës humaines. Leur analyse a permis une meilleure
compréhension des mécanismes de leucémogenèse
chez l’homme.
Nous présenterons les anomalies non spécifiques de
lignées, celles de mixed-lineage leukemia (MLL), et
celles affectant l’activité du core binding factor (CBF).
Les anomalies des LAL-B et de T ne seront qu’évo-
quées, à l’exception des mutations de NOTCH1 dans
les LAL-T. Enfin, nous présenterons les fusions PML-
RARA, spécifiques d’un sous-type de LAM et le premier
exemple de traitement ciblé, et les mutations du gène
nucléophosmin (NPM1), un exemple de mutation
original et encore mal compris. De nombreux articles
de revue sont cités, dont la lecture peut permettre une
vue plus exhaustive des événements oncogéniques des
LA humaines.
Anomalies 11q23
et fusions du gène MLL
La bande 11q23 est fréquemment remaniée dans des
hémopathies malignes variées [11, 12]. Ces remanie-
ments concernent le plus souvent le gène MLL. MLL
code pour une grande protéine qui est maturée par
clivage protéolytique en deux polypeptides qui se réas-
socient. La partie carboxyterminale de MLL contient un
domaine SET qui porte une activité de méthylation de
la lysine K4 de l’histone H3 (H3K4). MLL fait partie de
la famille des gènes Trithorax qui sont impliqués dans
le maintien de l’activité transcriptionnelle de certains
locus dont les facteurs de transcription homéotiques
(gènes HOX) au cours du développement. Les souris
MLL -/- présentent des défauts de segmentation et des
anomalies d’expression des gènes HOX.
Les remaniements de MLL entraînent systématiquement
l’expression d’un transcrit chimérique et d’une protéine
de fusion. La protéine de fusion contient la partie
aminoterminale de la protéine MLL fusionnée à des
protéines fonctionnellement diverses. Ces protéines
MLL-partenaire ne possèdent plus l’activité de méthyla-
tion H3K4 et recrutent directement ou indirectement des
activités de modification de la structure chromatinienne
(telle que CBP, qui est une histone acétyltransférase, ou
DOT1L, qui méthyle la lysine 79 de l’histone H3) au
niveau des locus cibles de MLL, le locus HOXA en
particulier. Cela entraîne une dérégulation des gènes
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de ce locus et une transcription élevée de certains
gènes HOXA ; souvent HOXA9 est le plus exprimé.
L’expression des gènes HOXA est étroitement contrôlée
au cours de la différenciation hématopoïétique normale
et cette surexpression participe de façon active à la
transformation cellulaire.
RUNX1 et CBFβ
dans les hémopathies malignes
L’activité du facteur de transcription hétérodimérique
connu sous le nom de CBF est une des cibles les plus
fréquentes des translocations chromosomiques des
hémopathies malignes humaines [13].
Le CBF est composé de deux sous-unités, la sous-unité
α (CBFα/PEBP2α/CBFA) et la sous-unité β (CBFβ/
PEBP2β/CBFB). Les protéines CBFα possèdent un
domaine aminoterminal de 128 acides aminés, appelé
Runt (en référence au gène apparenté de drosophile),
qui est responsable de leur liaison spécifique à l’ADN,
de leur localisation nucléaire et de leur interaction
avec CBFβ.
Trois gènes codant pour CBFα sont caractérisés chez
l’homme. Ils codent pour des protéines très similaires
entre elles mais qui présentent un profil d’expression
tissulaire différent. Le gène RUNX1 (AML1/CBFα2/
CBFA2/PEBP2αB) est situé sur la bande chromo-
somique 21q22. Il est essentiel pour le développement
hématopoïétique : les souris RUNX1 -/- n’ont pas
d’hématopoïèse définitive. Il existe un seul gène
CBFβ, localisé sur le chromosome 16 chez l’homme,
qui est également indispensable pour l’hématopoïèse
définitive.
Les gènes RUNX1 et CBFβ sont directement impliqués
dans des translocations chromosomiques qui sur-
viennent dans différentes hémopathies malignes. Ces
anomalies conduisent à l’expression d’un transcrit de
fusion avec des gènes partenaires différents.
La translocation t(8;21)(q22;q22), qui fusionne RUNX1
avec le gène eight-twenty-one (ETO/MTG8), est pré-
sente dans environ 40 % des cas de LAM de type M2.
La t(3;21)(q26;q22) qui entraîne la fusion de RUNX1
avec le locus EVI-1 est observée dans des hémopathies
myéloïdes variées. Il en est de même pour la t(16;21)
(q24;q22) observée dans des hémopathies myéloïdes
(LAM et syndrome myélodysplasique) secondaires à
un traitement, qui fusionne RUNX1 avec MTG16.
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Mécanismes de la leucémogenèse
D’autres exemples de translocations remaniant RUNX1
ont été décrits dans diverses hémopathies myéloïdes
avec des gènes partenaires différents. Elles aboutissent
le plus souvent à l’expression d’une protéine RUNX1
tronquée de son domaine de transactivation.
Des mutations ponctuelles de RUNX1 ont été décrites
récemment dans des LAM, indépendamment d’une
anomalie chromosomique. Elles peuvent conduire à
une modification fonctionnelle ou à une troncation de
la protéine. Enfin, des mutations de RUNX1 sont respon-
sables d’un syndrome génétique appelé familial platelet
disorder-AML (FDP-AML), qui associe une throm-
bopénie et une prédisposition à développer une LAM.
La t(12;21)(p13;q22), spécifique des LAL de type B, est
présentée plus loin.
Protéines de fusion RUNX1-ETO
Le gène ETO code pour une protéine qui fait partie
d’un complexe de répression de la transcription. La
protéine RUNX1-ETO comporte la majeure partie
d’ETO et conserve la capacité de s’hétérodimériser
avec CBFβ et d’interagir avec les séquences cibles de
RUNX1. La protéine RUNX1-ETO se comporte de
façon différente sur la régulation de la transcription,
selon les éléments de régulation testés.
RUNX1-ETO inhibe la régulation transcriptionnelle par
le CBF normal de certains gènes cibles de CBF. Par
exemple, l’enhancer du TCRβ est activé par RUNX1
mais pas par RUNX1-ETO. Au contraire, RUNX1-ETO
bloque l’effet de RUNX1. Il s’agit donc d’un effet
« dominant négatif », car la présence de protéines
RUNX1-ETO empêche l’activité normale du CBF. Cet
effet dominant négatif est aussi observé avec les autres
protéines de fusion TEL-RUNX1 et RUNX1-ETO2.
Un gène chimérique RUNX1-ETO a été reconstruit par
recombinaison homologue dans le locus RUNX1
murin ou knock-in (KI), en fusionnant une partie
humaine de RUNX1 et la séquence d’ETO qui participe
au gène de fusion RUNX1-ETO des t(8;21). Le phéno-
type des animaux hétérozygotes pour cette mutation
est similaire à celui de l’inactivation homozygote du
gène RUNX1 chez la souris, avec une absence
d’hématopoïèse définitive. Mais des différences sont
observées in vitro à partir des progéniteurs du sac vitel-
lin des embryons KI-RUNX1-ETO, qui se différencient
préférentiellement vers des colonies de type macro-
phagique alors qu’aucune colonie n’est observée à
1383
 O. Bernard
partir de progéniteurs RUNX1-/- ou CBFB-/-. Les progé-
niteurs du foie fœtal KI-RUNX1-ETO donnent de très
rares colonies hématopoïétiques à E11,5. En revanche,
à E12,5 et à E13,5 apparaissent des progéniteurs pluri-
potents qui ont une forte capacité d’autorenouvelle-
ment et une maturation terminale dysplasique.
Protéines de fusion CBFβ-MYH11
La fusion du CBFβ avec MYH11/SMMHC (smooth
muscle myosin heavy chain) est observée dans l’inver-
sion chromosomique inv(16)(p13q22) spécifique des
LAM-M4 avec éosinophiles anormaux (M4Eo dans la
classification FAB).
Le gène MYH11 code pour une protéine appartenant à la
famille des myosines de type II du muscle lisse. La pro-
téine de fusion comporte la région de CBFβ qui interagit
avec RUNX1 fusionnée avec la partie carboxyterminale
de MYH11. Celle-ci possède une structure en hélice
alpha (coiled-coil) qui a la capacité de s’oligomériser.
La protéine chimérique CBFβ-MYH11 conserve la capa-
cité d’interagir avec le domaine Runt de RUNX1. La pro-
téine de fusion CBFβ-MYH11 exerce un effet dominant
négatif par rapport à RUNX1 dans les modèles testés.
Le phénotype des souris KI-CBFβ-MYH11 est superpo-
sable à celui des souris RUNX1/ ou CBFβ/. Les souris
hétérozygotes n’ont pas d’hématopoïèse définitive. On
observe également un effet propre à la fusion : les
embryons présentent un retard dans la maturation des
érythrocytes primitifs dérivés du sac vitellin. L’hémato-
poïèse primitive est normale, mais il s’ensuit une
accumulation d’un grand nombre d’érythroblastes
immatures dans la circulation sanguine.
Donc, en plus de l’effet dominant d’inactivation de la
fonction du CBF normal, l’oncoprotéine chimérique
semble avoir un effet spécifique sur l’érythropoïèse
primitive.
TEL-RUNX1
Le partenaire de RUNX1 dans la t(12;21) est le gène
TEL (translocated, ETS, leukemia/ETV6), localisé en
12p13. La t(12;21)(p13;q22) est spécifique des LAL de
type B et présente dans environ 25 % des LAL de type
B chez l’enfant.
TEL est aussi fréquemment remanié dans des transloca-
tions chromosomiques indépendamment de RUNX1.
Il code pour un facteur de transcription de la famille
ETS dont les membres sont impliqués dans la réponse
1384
cellulaire à des stimuli extracellulaires. Au sein de la
famille ETS, TEL possède la particularité d’avoir un
domaine d’oligomérisation homotypique puissant,
localisé dans sa partie aminoterminale, et une capacité
de répression de la transcription. Comme pour les autres
fusions, les animaux exprimant la protéine TEL-RUNX1
ne développent pas spontanément d’hémopathie
maligne [14].
En résumé, les protéines de fusion RUNX1-partenaire
et CBFβ-MYH11 gardent la capacité d’interagir avec
l’autre sous-unité et les sites de liaison normaux du
CBF. Les études biochimiques et l’analyse des modèles
murins montrent que l’effet commun et principal
des protéines de fusion est d’inactiver la fonction du
CBF normal.
Les premiers modèles murins d’expression des protéi-
nes de fusion CBF n’ont pas permis d’obtenir
d’animaux viables ou alors des animaux dépourvus
de phénotype tumoral. Le rôle exact de ces « onco-
gènes » dans le processus de transformation restait à
déterminer. Le groupe de Liu a généré deux types de
souris chimériques, par injection de cellules ES, des
souris portant des cellules ES sauvages et d’autres
exprimant la protéine de fusion CBFB-MYH11 à partir
d’un allèle KI dans CBFB [15]. Ces deux groupes de
souris ont été traités par un mutagène, l’ENU, et ensuite
suivis pour le développement d’hémopathies.
Les animaux chimériques avec des cellules ES sauvages
n’ont pas développé d’hémopathies. En revanche, ceux
qui étaient chimériques avec les cellules ES exprimant
les protéines de fusion CBF-MYH11 ont développé en
quelques mois des LAM ressemblant aux leucémies
humaines exprimant cette fusion. Il apparaît donc que
l’expression de ces protéines de fusion ne suffit pas à
entraîner l’apparition d’une leucémie, mais augmente
la propension des animaux à développer cette leucémie
[15]. Les trois principales fusions, RUNX1-ETO, TEL-
RUNX1 et CBFB-MYH11 ont des propriétés similaires
[14, 16].
Leucémies chez les jumeaux, un modèle
d’étude des LAL avec fusion TEL-RUNX1
Un niveau élevé de concordance dans le développe-
ment des LA a été remarqué depuis longtemps chez les
jumeaux (monochorioniques). Il est de presque 100 %
pour les leucémies du nouveau-né et de 10-15 % pour
les LAL-B de l’enfant. Ces observations suggéraient une
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 Mécanismes de la leucémogenèse

origine anténatale de la leucémie. La fréquence élevée pourrait correspondre à la fréquence de survenue

de la t(12;21)(p13;q21) dans les LAL-B de l’enfant a per-
mis au groupe de Greaves d’étudier en détail ces leucé-
mies [17]. Dans ce type de pathologie, il a pu montrer
que la séquence du point de fusion de la translocation
t(12;21) était identique dans les cellules leucémiques
des deux jumeaux. Cela montrait une origine commune,
donc anténatale, des cellules porteuses de la transloca-
tion. En analysant l’ADN présent sur les membranes
utilisées pour le test de Guthrie (test effectué de façon
systématique sur un échantillon de sang prélevé à la
naissance), il a pu montrer que la translocation t(12;21)
était présente à la naissance, c’est-à-dire deux à dix ans
avant l’apparition clinique de la maladie. Ces résultats
peuvent donc être interprétés de la façon suivante : la
translocation survient dans une cellule hématopoïétique
immature au cours de la vie fœtale. Cette cellule circule
entre les jumeaux et persiste pendant une dizaine
d’années. Si durant cette période les cellules porteuses
de la translocation t(12;21) acquièrent d’autres anoma-
lies génétiques, une LAL-B peut se développer. Sinon,
les cellules porteuses de t(12;21) disparaissent. La
fréquence de LAL-B porteuse de t(12;21) est très faible
chez les patients âgés de plus de 15 ans.
Recherchée de façon systématique dans les cartes de
Guthrie, la t(12;21) est détectable chez un nouveau-né
sur 600. La fréquence de LAL-B avec t(12;21) étant
approximativement 100 fois moindre, la différence
d’anomalies génétiques coopérant avec la t(12;21)
dans les cellules porteuses de la translocation. Donc,
de façon schématique, un individu donné porteur de la
translocation t(12;21) à la naissance a une probabilité
de 1/100 de développer une LAL-B. Nous avons vu
plus haut que chez les jumeaux, la concordance pour
le développement d’une LAL-B est d’approximative-
ment de 1/10. La différence de probabilité de dévelop-
per une leucémie en ayant la t(12;21) à la naissance
entre 1/100 (dans la population générale) et 1/10
(dans le même contexte génétique, un des jumeaux
a déjà développé la maladie) serait donc liée à la
variabilité génétique interindividuelle.
LAL
LAL-B
Les LAL-B ont fait l’objet d’études poussées, par micro-
array [10]. Une partie des LAL-B expriment la fusion
BCR-ABL1. Celle-ci est en général associée à des
anomalies, inactivatrices du gène IKAROS. La délétion
d’IKAROS semble constituer un facteur de mauvais
pronostic.
D’une façon générale, les LAL-B sont associées à des
mutations inactivatrices de gènes codant pour des
facteurs de transcription impliqués dans le contrôle
de la différenciation lymphoïde B normale (tableau 1).

Tableau 1. Exemples de gènes mutés ou remaniés dans les LAL-B.

Gènes affectés Type d’anomalie Remarques

TEL-RUNX1 Translocations RUNX1 participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
E2A-PBX1 Translocations
Fusions MLL Translocations
BCR-ABL1 Translocation
PAX5 Mutations/délétions/translocations Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
IKZF1/IKAROS Mutations/délétions Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
EBF1 Mutations/délétions Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
FOXP1 Translocations
LEF1 Mutations/délétions Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
E2A Mutations/délétions Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
CMYC Translocations
CEBPs Translocations
ID4 Translocations Participe au contrôle de la différenciation lymphoïde B
CRLF2/TSLPR Translocations/autres remaniements Mutations activatrices, associées à des mutations
des gènes de la famille JAK
CDNK2 Mutations/délétions
RB1 Mutations/délétions

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 O. Bernard

LAL-T domaine de dimérisation. Les ligands de NOTCH1

sont les protéines de la famille delta-like normalement
La porte d’entrée des études sur les LAL-T a longtemps
exprimées à la surface cellulaire. L’interaction ligand-
été les anomalies de gènes qui codent pour les chaînes
récepteur entraîne deux coupures protéiques, l’une
du récepteur à l’antigène. Ces anomalies sont liées aux
extra-, l’autre intracellulaire, permettant l’entrée de la
remaniements physiologiques subis par ces gènes au
partie intracellulaire de NOTCH1 dans le noyau et son
cours de la différenciation normale. Elles entraînent le
interaction avec le facteur de transcription RBPJ. Cette
plus souvent l’expression ectopique d’une protéine
interaction entraîne la transactivation des gènes cibles
normale à partir du gène partenaire juxtaposé au
de RBPJ, et cette réponse transcriptionnelle semble
gène du TCR, à la suite du remaniement.
la réponse majeure de la signalisation NOTCH.
Une partie de ces gènes n’est pas exprimée au cours de
La signalisation NOTCH est instructive pour la diffé-
la différenciation thymique normale et code pour des
renciation lymphoïde T.
facteurs de transcriptions impliqués dans le contrôle de
Les translocations t(7;9) entraînent l’expression d’une
la biologie des cellules souches (tableau 2).
protéine tronquée constitutivement nucléaire et active,
Le gène NOTCH1 a été isolé chez l’homme du fait de
donc une activation constitutive de la voie NOTCH.
son implication dans des translocations rares t(7;9)
Par la suite, des mutations ont été retrouvées dans les
(q35;q34) spécifiques des LAL-T. Il existe quatre
LAL-T qui touchent le domaine de dimérisation des
gènes de la famille NOTCH chez l’homme [18].
protéines NOTCH1, un domaine modulant la stabilité
NOTCH1 est essentiel pour la différenciation lym- de la partie intracellulaire de NOTCH1 ou FBXW7,
phoïde T. Il code pour un récepteur membranaire l’une des protéines impliquées dans la dégradation
composé de deux peptides provenant de la protéolyse de NOTCH1. Ces mutations aboutissent à une hyper-
d’une proprotéine NOTCH1, et associés par un sensibilité ou à une activation constitutive de la voie
NOTCH1, et sont trouvées, ensemble ou séparément,
Tableau 2. Exemple de gènes mutés ou remaniés dans les LAL-T.
dans plus de la moitié des LAL-T.
Gènes Type d’anomalie Remarques Cet exemple illustre une fois de plus que l’étude d’une
affectés anomalie chromosomique rare permet d’identifier des
NOTCH1 TCR/mutations gènes qui peuvent être impliqués plus fréquemment
TLX1 TCR selon d’autres modalités dans la transformation
TLX3 BCL11B/TCR tumorale.
HOXA TCR/BCL11B
TAL1/SCL, TCR/autres TAL1/SCL : fonction
TAL2, LYL1 remaniements importante dans
les cellules souches
LA myéloblastiques
hématopoïétiques De nombreuses anomalies génétiques sont connues
LMO1, LMO2 TCR/autres LMO2 : fonction dans les LAM [19, 20] (tableau 3). Comme pour les
remaniements importante dans
les cellules souches autres leucémies, ce sont d’abord les translocations
hématopoïétiques chromosomiques qui ont été analysées, puis les
MYB TCR/autres anomalies submicroscopiques. Le nombre d’événe-
remaniements
ments connus et les combinaisons qui existent entre
CALM-AF10 Translocations-gène
de fusion eux multiplient le nombre de sous-classes moléculaires
Fusions MLL Translocations de LAM. Les valeurs pronostiques de ces anomalies et
NUP218- Épisome-gène de leurs modalités de coopération oncogénique restent
ABL1 fusion difficiles à établir.
PTEN Mutations/délétions Inactivation
FBW7 Mutations/délétions Inactivation
PHF6 Mutations/délétions Inactivation Leucémies à promyélocytes
LEF1 Mutations/délétions Inactivation et t(15;17)(q24;q21)
PTPN2 Mutations/délétions Inactivation La translocation t(15;17) est spécifique des leucémies à
CDKN2A Mutations/délétions Inactivation
promyélocytes. Elle fusionne le gène promyelocytic

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 Mécanismes de la leucémogenèse

Tableau 3. Exemples de gènes mutés ou remaniés dans les LAM. protéine NPM1 est très majoritairement cytoplas-
mique, tandis qu’elle est normalement détectée majo-
Anomalies géniques Remarques
ritairement dans le nucléole. Dans ces LAM, une copie
Fusions CBF Associées aux mutations KIT et RAS du gène NPM1 porte des mutations entraînant le plus
Fusions PML-RARA Associées aux mutations FLT3 souvent un saut de phase qui change les sept derniers
Fusions MLL Associées aux mutations FLT3 acides aminés de la protéine. De ce fait, un signal de
Fusions NUP98
localisation nucléolaire, situé normalement dans cette
Activation EVI1 Activation transcriptionnelle
région de la protéine, est remplacé par un signal
Mutations NPM1 Associées aux mutations FLT3
Mutations FLT3 Mutations activatrices
d’exportation nucléaire. Comme NPM1 est une pro-
Mutations KIT Mutations activatrices téine multimérique (décamérique), la mutation d’une
Mutations RAS Mutations activatrices copie aboutit à ce que la grande majorité des protéines
Mutations IDH1/2 Mutations activatrices NPM1 sauvages et mutées soit localisée dans le cyto-
Mutations CEBPA Mutations inactivatrices plasme de la cellule. La valeur pronostique de cette
Mutations WT1 Mutations inactivatrices mutation semble être défavorable si elle est associée
Mutations TET2 Mutations inactivatrices à une mutation de FLT3 et favorable si elle ne l’est pas.
Mutations RUNX1 Mutations inactivatrices
Mutations TP53 Mutations inactivatrices
Mutations SHP-
2/PTPN11
Mutations inactivatrices Conclusion
Deux notions peuvent être soulignées :
– d’une part, certaines des mutations observées dans
leukemia (PML), sur le chromosome 15 et celui du les leucémies humaines n’entraînent pas directement
récepteur alpha de l’acide rétinoïque (RARA) sur le la transformation cellulaire, mais peuvent prédisposer
chromosome 17 [21, 22]. La protéine de fusion PML- au développement des leucémies humaines ;
RARA exerce un effet dominant négatif sur l’activité de – d’autre part, un nombre important de mutations est
RARA. Elle se fixe aux gènes cibles de RARA, inhibe observé dans chaque échantillon leucémique, mais il
leur transcription et ne répond plus à l’acide rétinoïque. n’est pas établi que toutes participent de façon signifi-
L’utilisation pharmacologique d’un analogue de l’acide cative à la transformation cellulaire. Un des arguments
rétinoïque, l’acide tout-transrétinoïque (ATRA), permet en faveur du rôle actif d’une mutation donnée est sa
de lever le blocage de la transcription et autorise la récurrence dans les échantillons tumoraux. Il faudra
différenciation des blastes. Il s’agit chronologiquement néanmoins préciser plusieurs points :
du premier exemple de thérapeutique ciblée. – différencier les mutations participant activement à
la transformation (mutations driver) de celles qui ne
jouent aucun rôle (mutations passenger) ;
Mutations du gène NPM1
– déterminer si les mutations sont présentes ensem-
Le gène NPM1 est le siège de mutations originales ble dans les mêmes cellules et coopèrent pour trans-
observées dans plus de 30 % des LAM à caryotype former la cellule ou si elles coexistent au sein de
normal [23]. sous-clones différents ;
NPM1 est une protéine abondante qui navigue entre le – établir la chronologie de survenue de ces muta-
nucléole et le cytoplasme et qui module la voie des tions. Définir l’anomalie primaire, celle qui est à
suppresseurs de tumeurs P53/ARF, la biogenèse des l’origine du développement de la leucémie permet
ribosomes, la régulation transcriptionnelle, la duplica- de l’identifier comme une cible thérapeutique privi-
tion des centrosomes, et sert également de protéine légiée. En effet, les succès obtenus dans le traite-
chaperonne. La partie aminoterminale de NPM1 est ment ciblé des LMC et des LA à promyélocytes
fusionnée à de nombreuses protéines à la suite de sont probablement dus au fait que la génétique de
translocations chromosomiques dans des hémopathies ces tumeurs étant relativement simple, liée à un seul
variées, lymphomes, leucémies et myélodysplasies. événement oncogénique (BCR-ABL1 et PML-RARA
L’utilisation d’un anticorps contre NPM1 a permis respectivement), il a été possible de le cibler de
d’identifier un sous-groupe de LAM pour lesquelles la façon efficace. ▼
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 O. Bernard
Remerciements. Je remercie Florence Nguyen Khac, pour sa relec-
ture critique. Les travaux de l’équipe ont été financés par l’Inserm,
la Ligue nationale contre le cancer, l’ARC, la Fondation de France
et l’INCa.
Conflit d’intérêt : aucun.
Références
1. Passegue E, Jamieson CH, Ailles LE, Weissman IL. Normal and
leukemic hematopoiesis: are leukemias a stem cell disorder or a
reacquisition of stem cell characteristics? Proc Natl Acad Sci USA
2003 ; 100 (Suppl 1) : 11842-9.
2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA,
Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute
leukaemias. French-American-British (FAB) cooperative group.
Br J Haematol 1976 ; 33 : 451-8.
3. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ,
Porwit A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization
(WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:
rationale and important changes. Blood 2009 ; 114 : 937-51.
4. Kelly LM, Gilliland DG. Genetics of myeloid leukemias. Annu
Rev Genomics Hum Genet 2002 ; 3 : 179-98.
5. Dick JE. Stem cell concepts renew cancer research. Blood 2008 ;
112 : 4793-807.
6. Frohling S, Dohner H. Chromosomal abnormalities in cancer.
N Engl J Med 2008 ; 359 : 722-34.
7. Goldman JM. Initial treatment for patients with CML. Treatment
strategies for CML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2009 ; 22 : 453-60.
8. Druker BJ. Translation of the Philadelphia chromosome into
therapy for CML Blood. 2008 ; 112 : 4808-17.
9. Downing JR. Cancer genomes: continuing progress. N Engl J Med
2009 ; 361 : 1111-2.
10. Mullighan CG, Downing JR. Genome-wide profiling of genetic
alterations in acute lymphoblastic leukemia: recent insights and
future directions. Leukemia 2009 ; 23 : 1209-18.
1388
11. Slany RK. The molecular biology of mixed lineage leukemia.
Haematologica 2009 ; 94 : 984-93.
12. Harper DP, Aplan PD. Chromosomal rearrangements leading to
MLL gene fusions: clinical and biological aspects. Cancer Res
2008 ; 68 : 10024-7.
13. Link KA, Chou FS, Mulloy JC. Core binding factor at the
crossroads: determining the fate of the HSC. J Cell Physiol 2010 ;
222 : 50-6.
14. Schindler JW, Van Buren D, Foudi A, Krejci O, Qin J, Orkin SH,
et al. TEL-AML1 corrupts hematopoietic stem cells to persist in the
bone marrow and initiate leukemia. Cell Stem Cell 2009 ; 5 : 43-53.
15. Castilla LH, Garrett L, Adya N, Orlic D, Dutra A, Anderson S,
et al. The fusion gene CBFB-MYH11 blocks myeloid differentiation
and predisposes mice to acute myelomonocytic leukaemia. Nat
Genet 1999 ; 23 : 144-6.
16. Higuchi M, O’Brien D, Kumaravelu P, Lenny N, Yeoh EJ,
Downing JR. Expression of a conditional AML1-ETO oncogene by-
passes embryonic lethality and establishes a murine model of
human t(8;21) acute myeloid leukemia. Cancer Cell 2002 ; 1 :
63-74.
17. Greaves M. Darwin and evolutionary tales in leukemia. Hema-
tology Am Soc Hematol Educ Program 2009 : 3-12.
18. Ferrando AA. The role of NOTCH1 signaling in T-ALL. Hemato-
logy Am Soc Hematol Educ Program 2009 : 353-61.
19. Dohner H. Implication of the molecular characterization of
acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2007 : 412-9.
20. Renneville A, Roumier C, Biggio V, Nibourel O, Boissel N,
Fenaux P, et al. Cooperating gene mutations in acute myeloid
leukemia: a review of the literature. Leukemia 2008 ; 22 : 915-31.
21. Nasr R, Lallemand-Breitenbach V, Zhu J, Guillemin MC, de The
H. Therapy-induced PML/RARA proteolysis and acute promyelo-
cytic leukemia cure. Clin Cancer Res 2009 ; 15 : 6321-6.
22. Scaglioni PP, Pandolfi PP. The theory of APL revisited. Curr Top
Microbiol Immunol 2007 ; 313 : 85-100.
23. Falini B, Sportoletti P, Martelli MP. Acute myeloid leukemia
with mutated NPM1: diagnosis, prognosis and therapeutic perspec-
tives. Curr Opin Oncol 2009 ; 21 : 573-81.
Bull Cancer vol. 97 • N° 11 • novembre 2010