Dr. AIT ARAB-DJERABA.

Z, Equipe Cytokines et NOSynthases, FSB-USTHB

UNIVERSITE DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE HOUARI BOUMEDIENE

FACULTE DES SCIENCES BIOLOGIQUES
EQUIPE CYTOKINES ET NO SYNTHASES

Immunologie appliquée
L3 Biotechnologie et santé

Dr AIT ARAB-DJERABA.Z

Année universitaire 2023-2024

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« Chapitre 1: L’hématopoïèse »
Introduction :
Les cellules du sang sont constituées par un ensemble d’éléments figurés dont la
morphologie et les fonctions diffèrent (Fig.1). Toutes ces cellules constituent les éléments
terminaux de différentes lignées cellulaires, à l’exception des monocytes et des lymphocytes
qui ont encore la capacité de se différencier.

Figure 1 : Frottis sanguin (Hématologie, Université & CHU de tours)

Malgré leur incapacité à se différencier et leur durée de vie limitée (120 jr : globules rouges, 8
à 10 jr : plaquettes), ces cellules sont en nombre constant dans le sang et sont perpétuellement
renouvelées. Ce renouvellement est assuré par un ensemble de mécanismes hautement régulés
et contrôlés, il s’agit de « l’hématopoïèse ».

1. Les organes lymphoïdes primaires et secondaires :

Les organes lymphoïdes primaires sont les organes de production et de maturation des
cellules sanguines. Chez l’homme, il s’agit de la moelle osseuse et du thymus. Les cellules
provenant de ces organes, vont par la suite coloniser des territoires tissulaires particuliers, les
organes et tissus lymphoïdes secondaires qui consistent soit en organes encapsulés (rat et
ganglions lymphatiques) ; soit en zones distribuées au niveau du tissu muqueux (MALT)
tapissant les voies respiratoires, digestives et urino-génitales. C’est au niveau de ces organes
secondaires que les cellules immunitaires seront en contact avec les différents antigènes et
vont être activées et exerceront ainsi leurs fonctions.

2. Définition et siège de l’hématopoïèse :

L’hématopoïèse se définie comme un ensemble de mécanismes assurant de manière continue
et régulée la production, la différenciation et la mise en circulation de toutes les cellules
sanguines. Il s’agit d’un système cellulaire complexe qui aboutit à ajuster très précisément la
production cellulaire aux conditions de base et aux différentes agressions extérieures à
l’organisme (hémorragies, infections…). Chez l’Homme, le siège de l’hématopoïèse varie

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(Fig.2). L’hématopoïèse fœtale, lors de la vie intra-utérine, s’effectue au niveau du tissu

conjonctif de l’embryon au cours des premières semaines du développement, puis elle devient
hépatique et splénique du deuxième au sixième mois. Elle devient médullaire (moelle
osseuse) à partir du quatrième mois et coïncide avec le développement des ébauches osseuses.
Après la naissance, l’hématopoïèse est localisée exclusivement au niveau de la moelle
osseuse, qui est considérée comme le siège de « l’hématopoïèse adulte ».

Figure 3 : Siège de l’hématopoïèse

3. Compartiments de l’hématopoïèse et caractéristiques phénotypiques:

C’est à partir d’une cellule souche hématopoïétique (CSH) multipotente (capable de
se multiplier à volonté et donner naissance à plusieurs types cellulaires), et sous l’influence de
plusieurs facteurs de régulation que nos cellules sanguines sont produites. Selon la capacité
d’auto-renouvellement et de différenciation de ces dernières, nous pouvons distinguer quatre
compartiments distincts :
➢ Compartiment des cellules souches hématopoïétiques (CSH) :
Les cellules de ce système sont caractérisées par deux propriétés fondamentales. La
première est l’auto-renouvellement, qui définit la capacité des CSH à donner naissance, tout
en se divisant, à des cellules filles qui lui sont identiques. La multipotence des CSH est leur
capacité à donner naissance aux différents types de lignées cellulaires hématopoïétiques
constitue la deuxième propriété. Chaque cellule hématopoïétique est caractérisée par ses
propres marqueurs, ces derniers varient selon le stade de différenciation ou le degré de
maturation. De ce fait, chaque compartiment de cellules hématopoïétiques possède ses propres
marqueurs de surface. Les CSH sont caractérisées par l’expression intense de la molécule
CD34, critère majeur d’identification et de reconnaissance d’une CSH. D’autre part, ces
cellules expriment le CD117, qui joue le rôle de récepteur d’un facteur de croissance : SCF
(Stem Cell Factor). Les CSH se caractérisent par l’absence d’autres marqueurs qui
n’apparaissent qu’avec l’engagement et la différenciation.

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➢ Compartiment des progéniteurs :

Les cellules de ce système sont caractérisées par une forte activité proliférative et une capacité
de différentiation progressive. Elles perdent leur capacité d’auto-renouvellement et la
première différentiation de la cellule souche pluripotente, après sa mise en cycle se fait vers
des cellules primitives immatures appartenant à la lignée lymphoïde « progéniteur lymphoïde
commun, CFU-L » ou myéloïde « progéniteur myéloïde commun, CFU-GEMM ».

L’expression du CD34 diminue au fur et à mesure que la cellule se différencie jusqu’à ce

qu’on ne retrouve plus ce marqueur au niveau des progéniteurs les plus engagés dans la
différenciation.
➢ Compartiment des précurseurs:
Ces des cellules ayant perdu totalement leur capacité d’auto-renouvellement avec
cependant une grande capacité de différenciation. Les cellules de ce compartiment sont les
premières cellules identifiables morphologiquement.
➢ Compartiment des cellules matures:

Les cellules de ce système sont matures, différenciées et fonctionnelles, qui passent

dans le sang. Il s’agit des polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, hématies,
plaquettes, lymphocytes, monocytes, cellules dendritiques et les NK. Pour la plupart de ces
cellules, le sang ne représente qu’un lieu de passage et de transport entre leur lieu de
production (la moelle) et le lieu de leurs fonctions (les tissus). Les lymphocytes et les
monocytes seront de plus capables de nouvelles différenciations après leur séjour sanguin.

4. Régulation de l’hématopoïèse :
L’hématopoïèse est un processus continu qui maintien un état d’équilibre dans lequel
la production des cellules sanguines est égale à la perte de celles-ci. L’hématopoïèse est donc
régulée positivement et négativement. La régulation positive fait intervenir des facteurs qui
ont une action stimulatrice sur les mécanismes de l’hématopoïèse alors que la régulation
négative se fait par le biais de facteurs inhibiteurs. C’est l’équilibre de la balance régulation
positive / régulation négative qui est à l’origine d’un état physiologique normal et de son
maintien.
A. La régulation positive :
Plusieurs acteurs agissent ensemble dans la régulation positive de l’hématopoïèse.
✓ Le microenvironnement médullaire (niche hématopoïétique) :
Le microenvironnement médullaire, appelé aussi stroma médullaire, est considéré
comme l’élément majeur de la régulation de l’hématopoïèse. Il entoure le foyer
hématopoïétique et forme une « niche » qui assure toutes les conditions nécessaires au bon
déroulement de l’hématopoïèse (Fig.3). Cette niche est composée de cellules stromales, d’une
matrice extracellulaire et libère des facteurs de croissance hématopoïétiques et des cytokines.
Schématiquement la régulation exercée par le microenvironnement médullaire est assurée soit
par l’intermédiaire de contactes directes entre les cellules hématopoïétiques et les cellules
stromales avec leur matrice extracellulaire ; soit par l’intermédiaire de la production locale de
molécules régulatrices (facteurs de croissance et cytokines).

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Figure 3 : La niche hématopoïétique

(Morrison & Scadden, 2014)

✓ Facteurs de croissance, cytokines et CSH :
L’étude des cellules souches par culture de moelle a montré la nécessité de nombreux
facteurs solubles (facteurs de croissance, cytokines) pour la survie, la prolifération la
différenciation et la maturation des cellules de l’hématopoïèse. L’un des premiers facteurs
découverts fut l’érythropoïétine (EPO) qui induit le développement terminal des érythrocytes
en globules rouges. Selon leur cible cellulaire et leur mode d’action, les facteurs régulant
positivement l’hématopoïèse sont classés en trois catégories. Il s’agit des facteurs de
promotion, multipotents et des facteurs restreints dits de maturation (Fig.4). Les facteurs de
promotion ont pour cible cellulaire les CSH et augmentent leur nombre en cycle cellulaire
tout en les sensibilisant à l’action des autres facteurs de croissance et cytokines en augmentant
l’expression des récepteurs. Il s’agit du SCF (Stem Cell Fator, synthétisé que par les cellules
stromales), de l’IL-6 (pouvant être synthétisés par les cellules stromales, mais aussi par
d’autres cellules telles que les macrophages) et du Flt3-L. Les facteurs multipotent quant à
eux, agissent sur les progéniteurs après sensibilisation par les facteurs de promotion. Ils
permettent la survie de ces cellules et leur différenciation. Ce sont principalement l’IL-3,
l’IL-7 et le GM-CSF (Granulocytes Monocytes Colony Stymulating Factor). Enfin, les
facteurs restreints qui agissent sur les temps les plus tardifs de la différenciation permettant
donc la maturation cellulaire, et sont relativement spécifiques. Nous pouvons citer à titre
d’exemple le G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), le M-CSF (Macrophage
Colony Stimulating Factor), l’IL-4, l’IL-5, la TPO (Thrombopoïétine) et l’EPO
(Erythropoïétine).

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Figure 4 : Régulation de l’hématopoïèse par les cytokines (eBioscience, 2012)

Il faut noter que la différenciation et la maturation d’une cellule souche hématopoïétique

dépend de plus d’un ou de deux facteurs qui peuvent agir de manière séquentielle, synergique,
additive ou encore alternative, faisant toute la complexité de la régulation de ce système.
✓ Régulation par les lymphocytes T helper & les monocytes/macrophages :
Ce type de régulation est retrouvé lorsque l’organisme est sujet à une infection. A à ce
moment, une réponse immunitaire spécifique et adéquate s’installe, s’accompagnant d’une
consommation drastique de cellules immunocompétentes. Pour se défendre, l’organisme aura
besoin de renouveler sans cesse ces cellules et d’en assurer une production importante.
Un signal est donc transmis à la moelle osseuse afin d’accélérer le phénomène
d’hématopoïèse, et ce signal sera médié par les lymphocytes T helper & le système
monocytes/macrophages. En effet, ces deux types cellulaires, une fois activés par l’antigène
en question, seront capables d’induire la production de cytokines hématopoïétiques.
L’amplification des taux de ces cytokines va instaurer une activité hématopoïétique
supplémentaire, dont le résultat est l’accroissement du nombre de cellules
immunocompétentes dans le sang pour neutraliser l’agent infectieux. Notons aussi, que ce
type de régulation peut aussi favoriser la prolifération d’une lignée par rapport à d’autres, et
ceci en induisant la production de facteurs de croissance spécifiques à cette lignée.
B. La régulation négative :

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Beaucoup de questions restent sans réponses concernant ce point. Il est d’ailleurs quasi
impossible de citer tous les mécanismes et les molécules impliquées dans la régulation
négative de l’hématopoïèse.
✓ Les facteurs cellulaires et solubles :

Dans ce cas de figure, l’agent infectieux a été neutralisé par le système immunitaire, et
l’organisme n’a plus besoin de cette hyperproduction de cellules immunocompétentes, il doit
absolument réinstaurer l’état physiologique. Ces facteurs agissent pour la plupart sur les
cellules CD34+ en inhibant leur prolifération par régulation négative du passage de la phase
G1 à la phase S du cycle cellulaire ; bloquant ainsi la synthèse d’ADN et la prolifération des
cellules.

✓ La mort cellulaire programmée (l’apoptose) :

L’apoptose, mécanisme induit et contrôlé dans lequel la cellule participe à sa propre

disparition, est un facteur de régulation de différents types de populations cellulaires, y
compris ceux du système hématopoïétique. Lorsque l’apoptose ne se produit pas un état
leucémique se manifeste et se développe.

5. Modèles de différenciation :
➢ La lymphopoïèse T:

Contrairement à toutes les cellules hématopoïétiques, les lymhpocytes T sont les

seules cellules issues de la différenciation thymique des pro-thymocytes dérivés de la moelle
osseuse. Ces cellules prolifèrent activement à ce stade et acquièrent plusieurs marqueurs de
différenciation (CD2 et CD5) et d’activation (CD25 : récepteur de l’IL-2). L’engagement
irréversible de ces cellules vers la lignée lymphoïde est caractérisé par l’expression du CD3 et
de l’activation des réarrangements des gènes du TCR (Fig.5). L’expression des CD4, CD8 et
d’un TCR caractérisent le stade thymocyte immature double positif. Ces cellules vont subir
deux mécanismes de sélection : positive et négative. La sélection dite positive, ne permet que
la survie des thymocytes portant un TCR fonctionnel et reconnaissant les antigènes dans un
contexte CMH, exprimé par les cellules épithéliales thymiques. Quant à la sélection négative
(tolérance centrale), elle permet d’aboutir à des thymocytes simples positifs matures naïfs ne
présentant aucune réactivité vis-à-vis des antigènes du soi ; toutes les autres cellules seront
éliminées (Genetet, 2002).

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Figure 5 : La lymphopoïèse T