maladie neurologique progressive

Apport de la neurophysiologie

Diana Rodriguez

S Neuropédiatrie Trousseau

CRMR Neurogénétique
CRMR Huntington
CRMR DI cause rare
CRMR M. Congénitales du cervelet
CRMR Neurofibromatoses

U1141
 Démarche diagnostic
maladie progressive
Les outils :
• neuropathologie…

• clinique
(ATCD perso et fam, évolution, s. clinique neuro et
extra-neurologique)
• neuroradio : IRM >> TDM
• électrophysiologie
• biochimie
• études génétiques

+++ dans m. sans marqueur biochimique

 Apport de la neurophysiologie
adapter et interpréter en fonction de l’âge

• EEG

• Potentiels évoqués

• ERG

• ENMG
 Apport de la neurophysiologie
adapter et interpréter en fonction de l’âge
• EEG
– Crise épileptiques, EMC, épilepsies Diagnostic
– Mort en céphalique Pronostic
– Sommeil  Evolution sous ou sans ttt
– M. aigue ou chronique du SNC

2,5 ans
Crises convulsives généralisées, myoclonies
Regression PM, ataxie
Baisse AV, ERG altéré

Céroide Lipofuscinose
f. Infantile tardive SLI lente (1,5c/s)
 PO max en postérieur
 PEV géants
 Apport de la neurophysiologie
adapter et interpréter en fonction de l’âge

• Potentiels évoqués
– PEV PEM

– PEA Diagnostic
Pronostic
 Evolution sous ou sans ttt
– PES • Dépistage des troubles
sensoriels => ttt
• Mesure conduction centrale
axonale =/= myélinique
• Coma, chirurgie du rachis
 Apport de la neurophysiologie
adapter et interpréter en fonction de l’âge

• Potentiels évoqués
– PEV PE : Stimulus / visuel, auditif,
somesthésique
 recueil sur le scalp
– PEA

– PES

 On enregistre quoi?
 Potentiels évoqués
(auditifs, visuels, somesthésiques…)

moyennage (PEV : 200 stim, PEA : 2000 stim)

 conséquences / réalisation (immobilité, fixer la cible… pdt toute la durée
/ interprétation
 Se méfier des réponses nulles +++
artéfacts
désynchronisation
 Potentiels évoqués
(auditifs, visuels, somesthésiques…)

 moyennage
 conséquences / réalisation
interprétation

Se méfier des réponses nulles +++

artéfacts
désynchronisation
• 2 mois : Absence de fixation puis de suivi oculaire
• Ex OPH nl
• PEV nuls
• ERG nuls
• Ex clinique +++, prudence dans la 1ère année
(immaturité des voies visuelles)

normalisation vision et PEV-ERG > 1 an

PEV: adapter en fonction de l’âge
 PE : interpréter en fonction de l’âge

Myélinisation
PEV
 PEATC
- Clic : 2000 à 4000Hz
variation d’intensité
- recueil 2 mastoïdes / vertex

I = nerf auditif distale

II = nerf auditif proximal
III à V = réponses relais du TC
PEATC
PEATC
90 db = meure
retard onde I : transmission
nerf auditif
latence I-V : tps conduction central
asym : lésion du VIII
sym = démyelinisation
amplitudes : anlies axonales

Diminution intensité => seuil auditif

Complète ENMG : voies sensisitves / atteinte périphérique, médullaire, cérébrale
 • F 3 ans ½
consulte pour : tr visuel, tr marche, douleurs MI, constipation, bégaiement
Dg: autisme, astigmatisme, nystagmus, enfant normale,
rétention volontaire des selle
examen : ataxie, tremblement, ROT faibles
fatigabilité, baisse de l’acuité visuelle, cognition nle…
Sd cérébelleux statique ?
déficit discret de la FM (neuropathie?)
atrophie optique, rétinopathie, autre?
Ex OPH : pâleur papillaire
IRM : normale
PL
déficit en vit E aFP, Ig
Mito, CDG Vit E, albuminémie, bilan lipidique
Ataxie télangiectasie Bilan hépatique
et ataxies progressives AR Lact, CDG
OPA1, MFN2… CAO (ratée)
Neuropathie? VCM-PES
PEV-ERG
PEA
• F 3 ans ½
Sd cérébelleux statique ?
déficit discret de la FM (neuropathie?)
atrophie optique, rétinopathie, autre?
Ex OPH : pâleur papillaire
IRM : normale

PEV : atteinte axonale (diminution d’amplitude)

ERG : N
VCM : neuropathie sensitivomotrice axonale
PES : altérés
PEA : N

=> Hypothèses ?
 Neuropathie SM axonale + atrophie optique
=> OMIM : 46 Dg
mais IRM nl + debut précoce

• OPA1 : dominant
• Atrophie optique de Leber : ADN mito
• MFN2 (CMT6): dominant
• SPASTIC PARAPLEGIA, OPTIC ATROPHY, AND NEUROPATHY; SPOAN : 11q
début > 1an
• MACHADO-JOSEPH DISEASE; MJD : ATXN3, dominant
• Sd d’instabilité de l’ADN mitochondrial / plusieurs gènes (c10orf2, PolG1,
Twinckle, ANTI…)
• AOA1, AR
• AOA2, AR
• …
 Neuropathie SM axonale + atrophie optique
=> OMIM : 46 Dg
mais IRM nl + debut précoce

• OPA1 : dominant
• Atrophie optique de Leber : ADN mito
• MFN2 (CMT6) : dominant (récessif : sd de Behr)
• SPASTIC PARAPLEGIA, OPTIC ATROPHY, AND NEUROPATHY; SPOAN : 11q
début > 1an
• MACHADO-JOSEPH DISEASE; MJD : ATXN3, dominant
• Sd dépletion de l’ADN mito / plusieurs gènes (c10orf2, PolG1, Twinckle,
ANTI…)
• AOA1, AR
• AOA2, AR
• …
 Mitofusine 2 (MNF2)
cause la plus fréquente des CMT2
• Protéine :
– GTPase mbnaire, mb ext des mitochondries
– Impliquée dans la fusion mitochondriale avec MNF1
– Impliquée dans la régulation des fctions oxidatives mitochondriales

• Mutations dominantes (rarement récessives/ formes graves)

• CMT2A pure
• CMT2A + : CMT2 + s. pyramidaux (HMSN V)
CMT2 + atrophie optique (HMSN VI)
CMT2 + riche : s. pyr
atteinte cognitive
tr vision nocturne
(Del Bo, Neurology, 2008)
 OPA1
• GTPase mitochondriale impliquée, comme MFN1et MFN2 dans la fusion des
mitochondries (Chan, 2006)
=> OPA1 joue un rôle dans régulation / ADN mito
(c10orf2, PolG1, Twinckle, ANTI…OPA1, MFN2…)

• Mutations dominantes
– atrophie optique
– Atrophie optique + (Amati-Bonneau 2008)
• Ataxie
• Neuropathie SM axonale
• Surdité de perception
• Ophtalmoplégie
• Myopathie mitochondriale
• ...
• Mutations recessives (sd de Behr, 1909)
– Atrophie optique précoce
– Atteinte spinocerebelleuse : ataxia, pyramidal signs
– peripheral neuropathy
– developmental delay
 S…, fille
• 9a : PC -3.5ds, T -3.5ds, P -4ds
souriante, excellent contact
comprend questions, réponses incompréhensibles (- pictogrammes)
assise sans appui, debout le long des meubles, dynamico
manipulations grossières
regarde livres
propreté –
dyspraxie bucco-faciale, incontinence salivaire, fausses routes
ataxie
amyotrophie distale des MI et MS +++
déficit releveurs et interosseux
ROT –
mvts anx incessants : dyskinésies bucco faciales
myoclonies (tête, tronc, mb) ?
 S…, fille
• Parents BP, non consanguins
• 2ème enfant (1 frère 10a; 1 FCS)
• PN2760, TN45.5, PCN 35

• 6m : PC -3ds
tr alimentation IRM
hypotonie Caryotype, télomères
RPM (pas de préhension) Angelmann, SLO
Echo cardiaque et rénale
EEG
PEA, OE
CAA sg et u
CDG
 S…, fille
• 2a3m : PC -3 ds, T -3.5ds, P -2.5ds
assise 18m, 4 pattes, debout avec appui
ataxie, dysmétrie, ROT –
dystonie?
langage : ! sons
strabisme interne
paralysie horizontalité ou ophtalmoplégie

PEA : transmission +/- perception

PEV : dim amplitude ???
ERG : anlie maculaire ???
Pts redox nx
CAA, CAO nx
aFP n
MECP2, UBE3A nl
 S…, fille
• 3a : retard global
incontinence salivaire
neuropathie périphérique
sd cérébelleux statique et cinétique
paralysie de la latéralité
compréhension OK, ! syllabes

IRM : nle
EMG : NPT axonale sensitivomotrice
PES ?
AGTLC, phytanique nx
Acyl carnitines : dim carnitine libre
Enzymes leucocytaires: nx
Pts redox nx
Ig : nles
=> Anlie de réparases des AN?
 S…, fille
• 5a : PEA : 50bd à dte transmission +:- perception
PEV : amplitude diminuée
ERG : nl
PES : atteinte périphérique +/- centrale

• 8a : ténotomie et allongement des tendons d’achilles

debout avec appui
ataxie
2 à 3 mots (pas de phrases)
atrophie optique
aggravation du déficit FM aux MS (pince = 0)
dyspraxie buccofaciale
mvts réptatoires des extrémités et secousses
 S…, fille
• 9a : PC -3.5ds, T -3.5ds, P -4ds
souriante, excellent contact
comprend questions, réponses incompréhensibles (- pictogrammes)
assise sans appui, debout le long des meubles, dynamico
manipulations grossières
regarde livres
propreté –
dyspraxie bucco-faciale, incontinence salivaire, fausses routes
ataxie
amyotrophie distale des MI et MS +++
déficit releveurs et interosseux
ROT –
mvts anx incessants : dyskinésies buccofaciales
myoclonies (tête, tronc, mb) ?
atrophie optique
seuil auditif 50db à dte
 S…, fille
• IRM nle
• EEG lent
• Age osseux : n
• Ex cheveux : fragmentation du sillon central
• T3,T4,TSH : nles
• Pl : nle, Prot 0.33, CAA LCR, Lact 2.37, neuroT nx
• ADN mito : nl
• OPA1 : nl

Autres idées?
Mitofusine 2 : mutation faux sens, HZ, exon 7
p.D210Y
de novo, absente sur 300 chromosomes témoins
 PE, ERG, ENMG
• Maladie progressives

– Atteintes sensorielles / toutes encéphalopathies

– Tr moteurs prédominants : Ataxie, PS…
– Leucodystrophies +++
– autres…
 Démarche diagnostic
d’une LD
Les outils :
• neuropathologie…

• clinique
(ATCD perso et fam, évolution, s. clinique neuro et
extra-neurologique)
• neuroradio : IRM >> TDM
• électrophysiologie
• biochimie
• études génétiques
 Topographie +
Analyse du signal de la SB / différentes séquences +++

T1

cavitaire

DP
FLAIR

T2

hypomyélinisation hypo T1
atteinte on diffuse
démyélinisation
 électrophysiologie des LD
• EEG
• atteinte du SNP associée ?
– VCN-EMG : neuropathie myélinique
neuropathie axonale
– PES : voies sensitives de la périphérie au cotes
• atteinte sensorielle associée ?
– ERG : rétinopathie (+ OPH)
– PEV : atrophie optique (+OPH)
– Seuil auditif PEA (audiométrie)

• Analyse fonctionnelle de la myéline / axone du SNC +++

PEA, PEV, PES, PEM
= temps de conduction central
= amplitude
 électrophysiologie des LD
Analyse fonctionnelle de la myéline du SNC +++
= temps de conduction central => PEA, PEV, PES, PEM
– Si démyélinisation
• atteinte hétérogène spatialement
• augmentation progressive des latences et extension spatiale
– Si hypomyélinisation
• atteinte +/- homogène de tous les PE
• latences stables au cours du temps, mais…
– +/- atteinte axonale (secondaire)
• diminution des amplitudes
 Pelizaeus Merzbacher
• Hypomyélinisation diffuse / neuropathlogie

• IRM = IRM néonatale (0-3m)

• PEATC :
profil évocateur de la N à l’âge adulte :
Onde I Normale Exclusive (± II)
=> DG avant IRM

• PEV : latences de nn à tout âge; +/- atteinte axonale

• PES : absence de réponses corticales (médullaires)
=> Sévère trouble de la conduction centrale +/- atteinte axonale
 Pelizaeus Merzbacher
• Hypomyélinisation diffuse / neuropathlogie
• IRM = IRM néonatale (0-3m)
• PEATC : profil évocateur de la N à l’âge adulte :
Onde I Normale Exclusive (± II) => DG avant IRM
• PEV : latences de nn à tout âge; +/- atteinte axonale

• P100 ≈ 190 à 250ms

P100 nle chez nn = 200ms
• Amplitude diminue aves le tps
• ERG N

• PES : absence de réponses corticales (médullaires)

=> Sévère trouble de la conduction centrale +/- atteinte axonale
 Profil électrophysiologique & PMD-like (2)

• MCT8
PE multi-modaux dans MCT8

Atteinte conduction centrale

 Modérée : PEATC retard de
latence modérée +2 à +5DS
 Modérée : PEV P100 ≈ 129ms
 Sévère : PES rép corticales
absentes

ERG absence rétinienne

Absence neuropathie périphérique :

 VCN N et PES : rép periph N
 S: garçon Cs neuroped à 8m / retard des acquisitions PM
• > 4-6 mois inquiétudes
/ mauvaise tenue de tête
< 4 mois sur ventre redressait tête
appui sur les AB
• 1er enfant, parents non apparentés
1 cousine : myopathie ?
• Né 37SA
PN 2720g, TN 48cm, PCN 34cm
Apgar10
1ers mois RAS
 Examen clinique à 8m
• contact et suivi oculaire, strabisme
• gazouille, réagit aux bruits
• pas de tenue de tête
pas de retournement
• prend objet (lent) et porte à la bouche
• motricité spontanée pauvre, symétrique
• P, T, PC 0ds
• hypotonie axiale
• hypertonie des mbs, ROT vifs
Babinski +, Rossolimo +
 Kinésithérapie motrice
 Explorations?
S. garçon => Cs neuroped à 8m / retard des acquisitions PM
IRM 10m

• atrophie cérébelleuse modérée

• TC nl
S. évolution

• 16m : quelques progrès…

– babille
– tenue tête +/-, se retourne, rampe sur le ventre, ne tient pas assis
manipule les objets
– quelques fausses routes aux liquides
– P -1ds, PC 0ds
– secousses oculaires lentes
– tetrapyramidal sans spasticité +/- dystonie?

• 24m : progrès lents…

– compréhension ordre simple
bisyllabes
pince pouce-index
début jeu symbolique
– tenue tête +/-, ne tient pas assis
S. garçon Cs à Paris, à 27m
– bon contact, sourire réponse, comprend les situations
aime les histoires et chansons
– dit maman, papa, se déplace sur le dos
– P-3ds, PC 0ds
– fausses routes, encombrement salivaire
– hypotonie axiale
hypotonie faciale, mais expressif
déficit de la FM : ne décolle pas bras et épaules
relève poignets et doigts avec hyperextension des IPP
amyotrophie des ceintures, ROT abolis aux MS
déformation thoracique en carène
MI : déficit mais ROT vifs, diffusés, Rossolimo
,
• régression vers 4 mois ???? puis progrès lents… aggravation
• sd pyramidal puis atteinte périphérique

 40 mois : décompensation respiratoire aigue avec arrêt CR

 IRM 10m

IRM 3 ans
IRM 3 ans

• atrophie cérébelleuse progressive

• protubérance préservée
 Sabin O.=>=>régression
S. garçon Paris à 27 vers
m 4 mois, progrès puis aggravation
sd pyramidal puis atteinte périphérique
atrophie cérébelleuse (protubérance préservée)

 atteinte périphérique ?
• CPK nles
• EMG : neuropathie axonale motrice pure (corne antérieure)

 Hypothèses diagnostiques?
régression < 2 ans
sd pyramidal + neuropathie axonale motrice pure
atrophie cérébelleuse

• dystrophie neuroaxonale / PLA2G6

• maladies avec inclusions éosinophiles
• GM2, m. mitochondriale…
• EXOSC3 ???
 2012

Neurology 2013
Pontocerebellar hypoplasia type I
Clinical spectrum and relavance of EXOSC3 mutations

J Neurology 2013
EXOSC3 mutations in isolated cerebellar hypoplasia and spinal
anterior horn involvement
Biancheri et al.
 EXOSC3

• code pour un composant de l’exosome

complexe protéique impliqué dans la dégradation des ARNs (extrémité 3’)

• mutations récessives
dans les hypoplasies pontocérébelleuses de type 1 (HPC+ CA)
mutation majoritaire : p.D132A (55% allèles mutés)
Phénotypes des patients rapportés avec mutation EXOSC3

Rudnik-Schöneborn et al., 2013 : IRM des 15 patients mutés

- 8 hypoplasie pontocérébelleuse
- 6 hypoplasie cérébelleuse
2 sem 4,5 m 2 sem
- 1 atrophie cérébelleuse dc 25 m dc 15 m dc 8 m

HPC1 « typiques »

=> 1 fratrie mutée

(décès 11m, J15)
Phénotypes des patients rapportés avec mutation EXOSC3

Rudnik-Schöneborn et al., 2013 : IRM des 15 patients mutés

- 8 hypoplasie pontocérébelleuse
- 6 hypoplasie cérébelleuse
19 m 4,4 a
18 a dc 5 a
- 1 atrophie cérébelleuse

HPC1 « mild » ???

début 3-6 m

=> 2 patients mutés

• S: début <3m, dcd 40m

• garçon 12 ans
RPM
debout avec appui
dégradation > 10a
corne antérieure sévère
nystagmus
 Apport de la neurophysiologie
• EEG : crises épileptiques, aspect caractéristique (CLF, DNAI)
évolution

• Atteinte sensorielle associée : Dg et évolution

– Atrophie optique (PEV… + ERG et ex OPH)
– Rétinopathie (ERG… + ex OPH
– Surdité (PEATC… + ex ORL, OE, Audiométrie…) : type de la surdité

• Atteinte SNP associée (ENMG, PES): Dg, type, évolution, topographie

– Myélinique
– Axonale : sensitivomotrice, sensitive, motrice

• Atteinte centrale (PE… +/- EEG):

– Type axonale ou myélinique
– Topographie : moelle/cerveau, dans le cerveau
– Evolution dans le tps : espace et sévérité

 maladie sans marqueur biochimique/ Dg

 sans aspect IRM spécifique/Dg
 mais pour toutes / évolution
 Apport de la neurophysiologie
adapter et interpréter en fonction de l’âge
• EEG • Coma (EEG, PE)
• Potentiels évoqués • Chirurgie du rachis (PE)
– PEV • Épilepsies (sommeil)
– PEA
– PES • Neuropathies
• ERG • Pathologies médullaires
• ENMG • Anlie du TC
 Atteinte sensorielle (ttt) • Encéphalopathies fixées et
 Extension atteinte SN, progressives
sensorielle
 Axonale =/= myélinique
 Diagnostic étiologique
 Évolution spontanée ou sous tt