PATHOLOGIES DU SUJET ÂGÉ

MND TNC ex de la maladie d’Alzheimer

DES BIOCHIMIE 15/02/2022

Séance Gériatrie & Inflammation
1
Dr Marie-Céline Blanc-Quintin HUPC Hôpital COCHIN
1-Généralités
2-Vieillissement cérébral
3-Maladies neurodégénératives ex MA
 MND
 maladie d’installation progressive
 affecte le SNC
 se traduit par mort neuronale

corps cellulaires des neurones gaines de myéline des neurones

substance grise substance blanche

 Cellules gliales = 90% C du SNC
astrocytes
cellules microgliales

nutrition
protection = macroФ
cicatrisation résidents
du SNC

NG2

oligodendrocytes

+ homéostasie ionique => maintien PA + absorber les NT en excès

+ réparation lors d’infection ou lésion + rôle dans la neurogénèse
 CELLULES GLIALES
• rôle de support et maintien homéostasie
• ET participent aux fonctions régaliennes cérébrales
• MAIS impliquées nombreux processus pathogènes

- astrocytes : participent à la transmission synaptique,

régulent le transfert rapide et lent (apprentissage) de l’information
+ région CA1 hippoC => hyperactivité délétère MCI pré-ALZ
[Panatier A et coll, Cell 2011;146:785-798]

- SEP : Ç souches des oligodendrocytes acquièrent la représentativité CMHII =>

+ destruction auto-immune de la myéline. [Mendanha Falcão A et coll. Nat Med 2018;24,1837-1844]

- microglie : influencent le dppment et activité réseau neuronal (via interactions et signalisation)

+ contribuent au remodelage pathologique des circuits neuronaux via
phenotype particulier au cours ALZ (stress ox remaniement chromatine => “dark glie” )
[Bisht K et coll. GLIA 2016;64:826–839]
L’aphasie est un trouble du langage en rapport avec une lésion ou un dysfonctionnement cérébral
- Broca : la 3ème circonvolution frontale gauche est le siège moteur du langage articulé
- Wernicke décrit la forme sensorielle de l’aphasie, due à une lésion temporale postérieure

Aphasie Aphasie de
de Wernicke
Broca• troubles du schéma corporel
• ↓ organisation, attention, compréhension
raisonnement • toucher, dessin
• contrôle inhibition-désinhibition OK • X
hémi-négligence visuo-spatiale
expression X OK

aphasie motrice ± agraphie • déficits visuels

• hallucinations
aphasie réceptive ± alexie

BROCA WERNICKE
• amnésie antérograde
• aphasie
• épilepsie HM
 sémiologie topographie-dépendante

• troubles du schéma corporel

• ↓ organisation, attention, • toucher, dessin
raisonnement • hémi-négligence visuo-spatiale
• contrôle inhibition-désinhibition

• déficits visuels
zone • hallucinations
préfrontale

• amnésie
antérograde
• aphasie
• épilepsie HM
 Neurones pyramidaux
- Dendrites développés
- Nombreuses synapses
- Axones longs
- Neuromédiateur = GLU & ACh
≠ Gyrus denté à petits neurones granulaires

 Mémoire
 Orientation spatio-temporelle
 Neurogénèse adulte

8
 TROUBLE COGNITIF LÉGER / MAJEUR

• La cognition est l'ensemble des grandes fonctions de l'esprit liées

à la connaissance (mémoire, langage, apprentissage, attention
perception, raisonnement, décision, praxies, gnosies…)
• Réduction des capacités dans un ou plusieurs domaines cognitifs
PCS …TCL …=> TCM :
- mémoire ou langage + au moins une autre fonction cognitive touchée
- retentissement sur les activités socio-professionnelles ou (I)AVQ

• TCM ≈ 50 106 malades dans le monde

9
 1, 2, 3 ?

. MÉMORISATION

• = encoder + stocker + restituer l'information

• MÉMOIRE COURT TERME = mémoire de travail
permet de conserver les informations (7± 2) nécessaires à
l’exécution d’une tâche (qq s à qq min)
• MÉMOIRE À LONG TERME
déclarative : épisodique, sémantique
non déclarative procédurale : apprentissages longs répétés autoM
• Encodage + performant est catégoriel, sémantique càd relié à des
connaissances générale et épisodique càd relié à son contexte
• Test de Buschke et Grober adapté Dubois : rappel libre et indicé
de 16 mots
• 2 freins majeurs à l’immortalité
- la sénescence programmée : ↨ def mitose ≠ quiescence
- la sénescence induite = la toxicité cumulative au fil des ans qu’engendrent lésions
irréversibles de l’ADN, RLO, dysfonctionnements métaboliques énergétiques,
inflammation, des oncogènes …
- les 2 processus modifient leur environnement => cycle auto-entretien

• lien étroit entre vieillissement pathologique et cancérisation

- ex p53 impliqué dans sénescence tumorale et vieillissement accéléré
- syndrome de Down : par rapport à la population générale
↑ leucémie (jeune) puis ↓ tumeur solide (adulte) mais ↑ symptômes MA fin de vie
- ↓ prévalence ALZ chez patients K et inv.

• vieillissement ≠ pathologie mais requiert adaptations ++

• vieillir, ça concerne aussi le cerveau !
2-Vieillissement cérébral

1
2
 VIELLISSEMENT CÉRÉBRAL NORMAL :
diminution modérée des performances cérébrales

• ralentissement du traitement de l’information

• diminution des capacités attentionnelles not. attention divisée
• « relâchement » de la mémoire de travail …
• [étude Amiéva H. et Coll. 2007 : diminution des performances au RL/RI -16 mais bénéfice de l’indiçage chez
patient âgé normal cognitivement et augmentation du nombre de mots retrouvés au 3ème rappel ce qui indique
un apprentissage réussi

• diminution des stratégies organisationnelles

• diminution de la motivation
• MAIS
- INCONSTANT :
- favorisée par anxiété, dépression, troubles du sommeil, douleur
- importance des facteurs émotionnels et affectifs
- GRANDE VARIABILITÉ INTER-INDIVIDUELLE
- NORME ? [étude Amiéva H. et Coll. 2007] ÉTAT ANTÉRIEUR ?
 VIEILLISSEMENT CÉRÉBRAL NORMAL :
caractéristiques à l’imagerie
• Atrophie de la SG (élargisst. des sillons corticaux, ↓ vol hippocampe …)
étude cohorte 2200 participants 34 à 97ans : -12% lobe frontal
bonne résistance
• Modifications de la SBde l’hippocampe mais cible = GD et CA3
(leuco-araïose)
• Dilatation des ventricules & espaces péri-vasculaires de Virchow Robin
• Calcifications artérielles, micro-saignemts & thrombus intra-parenchymateux
• TEP amyloide & tau => plaques amyloides et désorganisation cytosquelette
• Dépôts de Fer des noyaux gris centraux => perox lipidique et ferroptose
 VIEILLISSEMENT CÉRÉBRAL NORMAL :
caractéristiques biologiques

• Signes attendus classiques

 ↑ neuroinflammation
 ↓ homéostasie Ca2+
 ↓ ADN réparation
 ↑ anomalies des neuromédiateurs : sérotonine, AC …
• Diminution concentration LCR Aβ 1-42 MAIS ALZ aussi
• Cytolyse avec libération espace EC protéine tau MAIS ALZ aussi
• Altération BHE MAIS MV et ALZ aussi
• Diminution protéine RbAp48 n°hippocampe [Pavlopoulos E. Sci Trans Med 2013. 5,200-215]
• RbAp48 controls the expression of BDNF and GPR158 proteins, both critical components of osteocalcin (OCN)

signaling in the mouse hippocampus. [Kosmidis S. Cell Rep 2018 ;25:959-973]. MAIS PAS MA
=> contrairement à ce qui se produit avec la maladie d’Alzheimer, la mémoire des personnes âgées
n’est pas affectée par une perte de neurones mais par une modification de leur fonctionnement
 Idée reçue n°1 :
au cours du vieillissement cérébral normal,
les troubles mnésiques s’expliquent par la mort des neurones de l’hippocampe

Faux !
+ hippocampe âgé normal :
- peu de dénervation
- ↓ fonction = ↓ ∑ protéine RbAp48

• fonctionnalité hippocampale ↓ lég. avec âge

• dénervation hippocampale (et ailleurs)↓ ↓ ↓ avec MA
=> contrairement à ce qui se produit avec la maladie d’Alzheimer, la mémoire des personnes âgées
n’est pas affectée par une perte de neurones mais par une modification de leur fonctionnement

Pavlopoulos E. Sci Transl med. 2013;5:1-28.

 Idée reçue n°2 :
après l’âge de 1 an l’hippocampe ne fabrique plus de nouveaux neurones

Faux ! (+/-controverse existe)

hippocampe adulte (âgé)
neurologiquement sain :
marquage positif de
neurogénèse (DCX+ & NeuN+)

• en faveur neurogénèse continue

• neurogénèse ↓ lég. avec âge
• ↓ ↓ ↓ avec MA

Moreno-Jimenez E. P. Nature medicine. 2019;25:554-560.

Sénilité : du lat. senex, senis vieillard

X
def. : État pathologique caractéristique normal de la vieillesse avancée

OUI NON

 vieillissement normal
- optimal
- souhaitable
 vieillissement pathologique
→ MND ex : MALZ
3- Maladie Neurodégénérative
ex : Maladie d’ALZHEIMER

1
9
 maladie
dégénerescence de
maladie d’Alzheimer
cortico-basale Parkinson

Les maladies neurodégénératives sont des

maladies du SNC chroniques SLA ou

maladie à
corps de maladie de
Lewy
progressives et irréversibles qui Charcot
=> troubles cognitifs, moteurs, psychiatriques, sommeil…

MFT
chorée de SEP
Huntington


Augmentation incidence ALZ 2020 …2050


Maladie Parkinson 200 000 FdR
 Maladie à corps de Lewy 200 000 CV
SEP 100 000
Longévité

 < 2% formes génétiques, reste = forme sporadique

La plupart des patients atteints de MA sont atteints d’une forme sporadique qui est plus
complexe et plus susceptibles d'être le résultat d’une combinaison de facteurs génétiques
et environnementaux.
 CONTEXTE du diagnostic = ?
DÉSORGANISATION DES FONCTIONS COGNITIVES DU SUJET AGÉ

TCL Ville Gén/ Psy/Neur/Gér => consultation mémoire

TCM Hôpital => SAU Gér aigue

ETAT DÉPRESSIF ?

SYNDROME anc. DÉMENTIEL-TCM ?

SYNDROME CONFUSIONNEL ?

22

SYNDROME CONFUSIONNEL
• déficit temporaire et réversible
• IIaire à pb organique, toxique,
infectieux …
- début brutal
- troubles de la vigilance
- fluctuation des symptômes
- déficit cognitif
- désorientation temporo-spatiale
SYNDROME DÉMENTIEL-TCM
• déficit chronique irréversible
• évolution directement liée à des
lésions dégénératives
- installation progressive > 6mois
- sans altération de la conscience
- fluctuation rare (sauf MCLéwy)
- + 1/4: syndrome aphaso-apraxo-agnosique,
dysfonctions exécutives
- + notion de déclin
- + retentissement SP et AVQ
23
 CONTEXTE du diagnostic (2) ?
SYNDROME DÉMENTIEL (TCM)
SECONDAIRE à :
- MALADIE VASCULAIRE FRÉQUENT +++
- Hydrocéphalie chronique
- Origine neurochirurgicale (tumeur, hématome sous-dural, hydrocéphalie chronique)
- Origine carentielle (alcoolisme B9, B12)
- Origine inflammatoire & auto-immune (SEP, CADASIL)
- Origine infectieuse (HIV, neurosyphilis), prion (MCJ)
- Origine endocrinienne (hypothyroïdie), métabolique (M. Wilson, cytopathies mitochondriales)

MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES  Maladie d’Alzheimer

mort neuronale + gliale + synaptique  Maladie de Parkinson
dénervation PRIMAIRE  Maladie à corps de Léwy
• Atteintes progressives chroniques  Maladie lobaire fronto-temporale
irréversibles non curables du SNC
 Atrophie multisystématisée ….
• Altération progressive de la mémoire, du
langage et de l’idéation qui handicape les
AVQ (OMS)
24
 une question simple :
Pourquoi diagnostiquer si on ne sait pas traiter (1)?

• Éviter prescriptions inutiles voire délétères

primum non nocere : DCL et symptômes psychotiques HS neuroleptiques qui aggravent Ʃ park+ et induisent états d’agitation aigüe

• Mettre en place un traitement symptomatique

• Entourage, étude génétique
• Institutionnalisation, protection juridique
• Diagnostic s’améliore

25
 une question simple :
Pourquoi diagnostiquer si on ne sait pas traiter (2)?

• Recherche
Chère consoeur,

participer à un essai
Nous envisageons de proposer à monsieur LEKIEFFRE Bertrand né le 16/07/1954 de

thérapeutique antiamyloide pour une maladie d’Alzheimer prodromale.

Mais selon vous, les résultats de son dosage des biomarqueurs du
LCR ne seraient pas en faveur d’une MA. Est-ce que vous confirmez
cette analyse ??
Bien sincèrement

Docteur Marie-Laure SEUX

PH responsable Hôpital de jour

CMRR Ile de France-Sud
Hôpital Broca – 54-56 rue Pascal
75013 PARIS
Secrétariat : 01 44 08 36 32
Fax : 01 44 08 36 18

26
 en théorie :
TROUBLES COGNITIFS

Mémoire Comportement
Langage
maladie d’Alzheimer maladie frontotemporale
variant comportemental

aphasie primaire progressive

maladie sémantique

SYNDROME PARKINSONIEN TROUBLES DE LA VISION

maladie de Parkinson atrophie corticale postérieure

maladie à corps de Léwy (maladie de Benson)
paralysie supra-nucléaire progressive
atrophie multisystématisée 27
en pratique …
TROUBLES
COGNITIFS

M Park
MCL
Mémoire M Park
MA Comportement DFTP
PSP SYNDROME
DFT
AMS EXTRAPYRAMIDAL
DCB
Langage
APP
DS
ACP AMS
Atteinte
SNA

TROUBLES
VISUELS

D'après K. KINUGAWA- BOURRON. Méthodes d’exploration des maladies neurodégénératives. 28

Capacité de gériatrie, 18 janv 2011, UMPC Institut de la longévité. Hôpital Charles Foix.
 DIFFICULTÉ du diagnostic

• Diagnostic probabiliste >>>>>

• Basé la plupart du temps sur un faisceau
de présomptions
clinique + imagerie + biologie
 « Une maladie grave du cortex cérébral … »
« Dans le centre de cellules presque normales, il existe une ou plusieurs fibrilles accompagnées de nombreux petits foyers. Ces
constructions sont formées par l’accumulation d'une substance étrange dans le cortex cérébral. En somme, nous sommes en
face d’une maladie particulière.»

ENCHEVETREMENTS NEUROFIBRILLAIRES PLAQUES AMYLOIDES

Aloïs ALZHEIMER
1864-1915 Auguste DETER
1850-1906

30
 Normal Brain
Corpus Callosum
ATROPHIE corticale
ATROPHIE hippocampale
ATROPHIE corps calleux
HYPERTROPHIE ventriculaire 
Alzheimer’s disease
Shrinkage of
Corpus Callosum
Enlarged Sillons
Shrinkage of Gyri
Enlarged Sylvius Scissure
 pertes fonctionnelles cognitives …
 troubles mnésiques + spatio-temporels
 perte de communication entre les 2
hémisphères, trouble de la coordination
troubles vigilance , troubles oculaires,
incontinence urinaire
troubles de la marche
31
Scheltens P. Lancet 2021
 MA : des éléments cliniques évocateurs (1)
• MÉMOIRE ÉPISODIQUE HIPPOCAMPIQUE précoce +++
- encodage + consolidation + rappel
- faible amélioration par l’indiçage et l’apprentissage
- oubli anormalement rapide de ce qui est appris = trouble du stockage
(oubli en rappel différé indicé < 74% à contrario de patients park + par ex)

- Intrusions = fausses reconnaissances,

- Biais de réponse + aux épreuves de reconnaissance

• Mémoire sémantique ++ plus tardif

• Mémoire prospective, mémoire de travail
• Mémoires procédurale et perceptive

• ORIENTATION SPATIO-TEMPORELLE 34
 MA : des éléments cliniques évocateurs (2)

• Language oral et écrit

• → Manque du mot (aphasie anomie)
• → Paraphrasie sémantique
• Apraxie visuo-constructive
• Gnosies visuelles +++
• Altération des fonctions exécutives frontales
→ raisonnement, jugement

• + Troubles non cognitifs : attentionnels, de l’humeur, du

sommeil, anxiété, agitation & apathie, agressivité …
35
 Points-clés Diag
de l'évaluation cognitive

Troubles mémoire épisodique

•

=> faible amélioration par l'indiçage

=> anomie aphasique et paraphrasie sémantique
• Désorientation spatio-temporelle

36
MA : l’atrophie temporale hippocampique
domine l’imagerie

37
Echelle de Scheltens
 IRM Lésions anatomiques spécifiques :
atrophie évolutive et séquentielle
propagation avec des similitudes tau prion-like

• Atrophie corticale prédominante au niveau temporal

• Évolutive et séquentielle : hippocampe, cortex entorhinal et
amygdale puis néocortex [Braake H. et coll. 2009]
•  Vitesse de réduction du volume de l’hippocampe

39
 TE(M)P et Lésions fonctionnelle:
atrophie évolutive et séquentielle
HypoM du cortex temporo-pariétal D prédictif du déclin cognitif

40
 Pittsburg composé B et fixation du
traceur sur les lésions amyloides
A research team from the University of Pittsburgh led by geriatric
psychiatrist William E. Klunk and radiochemist Chester A. Mathis
synthesised charge neutral benzothiazoles derived from thioflavin
T, which included a small number of compounds with suitable

J. Delrieu, B Vellas. Amyloid neuroimaging in Alzheimer's properties for use as a TEP imaging agent.
disease: The clinician point of view. Médecine Nucléaire 2011;
35,608-612.

R. Laforce Jr., G. D. Rabinovici 41

 Points-clés Diag

• Atrophie corticale avec élargissement des sillons

• Atrophie hippocampale
• Dilatation ventriculaire
• Hypoperfusion hypométabolisme temporal

42
 ALZHEIMER ?

Jusqu’à O/N
2007

A partir biomarqueurs
de 2007 O/N
du LCR
Pr DUBOIS PSL

En 2005, un groupe international de neurologues, coordonné par Bruno Dubois à l'Inserm, s'est réuni pour redéfinir les critères
diagnostiques établis en 1984. Les chercheurs ont introduit de nouveaux critères diagnostiques, en particulier des
biomarqueurs. Il s’agit de véritables signatures de la pathologie, présentes dès les premiers symptômes (stade prodromal).
La publication de ces résultats a constitué une révolution. Des chercheurs se sont alors aperçus qu’avec ces nouveaux critères,
« 36% de leurs patients inclus dans un essai thérapeutique sur la base d’anciens critères cliniques n’avaient pas la
maladie d’Alzheimer », rapporte Bruno Dubois. Et même si cette analyse n’a porté que sur un sous-groupe de patients,
l’enjeu est important. Des patients n’ont pas reçu le bon traitement et/ou la bonne prise en charge
Dubois B. 2007

Dubois B. 2018
 ALZ & autres MND : un phénotype commun de protéinopathie

- une protéine anormale : composition, conformation, pré ou post transcriptionnelle

- solubilité↓
- fonction anormale et/ou agrégats toxiques

• Protéine PTau
• Peptide ß-Amyloide
• -Synucléine
• Protéine prionique

45
 facteurs génétiques
facteurs épigénétiques

dégénerescence
• neuro-inflammation & apoE4 neurofibrillaire
• brèches BHE PROTÉINE
TAU
• hypoperfusion cérébrale anormale
diagnostic biologique
• stress oxydant RLO
+ probabiliste
Maladie d’ Alzheimer
ischémie & reperfusion PEPTIDE Β-
AMYLOIDE
• toxicité du glutamate et anormal

déficit cholinergique plaques amyloides

• ↑ Ca2+ IC

continuum maladie vasculaire

MORT CELLULAIRE
nécrose (+/- ferroptose ?), apoptose
 Protéine TAU Tubuline Associated Unit
• Protéine axonale qui participe à la stabilisation du cytosquelette
(MAP family)
• MA : Agrégation de protéines Tau hyperphosphorylées
- hypoperfusion => kinases + => P aN quali et quanti
.
- filaments hélicoidaux appariés
 dégénerescence neurofibrillaire IC
• Capacité « prion-like » à se propager
• Protéine nucléaire : majoration des effets stress et ROS
 moindre stabilisation de l’ADN
Sultan A et al. : Nuclear tau, a key player in neuronal DNA Protection. JBC 2011.
Lifeng Qiu et al. : Chronic cerebral hypoperfusion enhances Tau hyperphosphorylation and reduces autophagy in Alzheimer’s disease mice..
Sci Rep 2016; 6: 2396
47
 APP et Peptide Amyloïde 1-42
• Précurseur APP = protéine transmembranaire synaptique
• Rôles mal connus
- fonctionnement type R
- adhésion cellulaire, neurogénèse, fonctionnement
synaptique, synaptogénèse …
• Clivage enzymatique
 Peptides 38 à 42 AA
 Fragments Aß1-42 insolubles
 Composant majeur des plaques amyloides

48
 Excess amyloid β-peptide

Béta-site APP Cleaving Enzyme -1

(β-sécrétase)

- +long
+hydrophobe
→ PQ
soluble
neuroprotecteur
plasticité

puis
γ-secrétase

D’après Hernandes-Zimbron LF. Rev. Neurosci. 2014; 25(6): 773–783

 Elimination du peptide amyloïde : voies des protéases, de la BHE et de diffusion

• La dégradation par protéolyse est

médiée par l’action de nombreuses
protéases : une zincmétalloprotéase
appelée Neprilysine (NEP), la BACE, la
cathepsine, ou les Matrix-
métalloprotéinases (MMP).
• Efflux au niveau de la BHE : deux
transporteurs transmembranaires:
RAGE (Receptor for Advanced
Glycation End products) et LRP-1 (Low
density Lipoprotein Receptor-related
Protein-1).
• Diffusion passive dans le LCR

D’après Damien Amouyel Année : 2015 THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE, UNIVERSITE LILLE 2

Dosages sanguins ?
MA : plaques amyloïdes et dégénérescence
neurofibrillaire dominent la biologie

Peptide ßA 1-42
Protéine Tau
hyperphosphorylée

51
 Polymorphisme de l’Apo E chromosome 19
Allèle E2 : protecteur vis à vis MA
Allèle E4 : x2 à x 4-11 MA Apo E astrocytaire
LDL récepteurs
• réparation, maintenance
et neurogénèse
• produite par astrocytes
• cholestérol --> neurones
via R LDL
E4 > E3 > E2 :
- fixation PQa (1-42)
- fixation vx (f soluble)
- ralentit clairance Aβ à
travers BHE

Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:1-23.

 Au laboratoire
CONDITIONS PREANALYTIQUES PL non trauma
Interférence de l’hémolyse
Tube recommandé Sarstedt PP +++
=> ÉVITE LES PHÉNOMÈNES D’ADSORPTION PROTÉIQUE
Acheminement court & stockage aliquot centrifugé à -80°C

Dosage Tau, Ptau, 1-42, 1-40

Calcul de l’index ATI Amyloid Tau Index
Autres ratios de marqueurs :
1-40/1-42, 1-42/Ptau, tau/Ptau
54
Sous la droite de classification : 1-42 plus bas et tau plus élevé => ALZ

ATI : ratio 1-42 patient / 1-42 calculé selon droite discriminante

55
Amyloid Tau Index = 1-42 mesuré / 1-42 relatif N > 1, MA < 0,8 56
 Points-clés Diag

  Peptide amyloide 1-42 (plaques)

  Protéine tau hyperphosphorylée aN
 ATI < 1 (1-42 mesuré/attendu)
 Ratios MA 1-40/1-42↑et 1-42/p-Tau↓

59
Troubles mémoires épisodique et prospective
•

 Faible amélioration par l'indiçage Atrophie corticale

•

 Intrusions, fausses reconnaissance, biais + Elargissement sillons

•

Anomie aphasique et paraphrase sémantique

• Atrophie hippocampale
•

Désorientation spatio-temporelle
• Dilatation ventriculaire
•

Hypoperfusion
•
Peptide amyloide 1-42

Protéine tau hyperphosphorylée

ATI < 1

Ratios faibles PA 1-40/1-42 et 1-42/p-Tau

60
 Le gène PSEN1 : situé sur le chromosome 14, il est nécessaire à la production de la
protéine préséniline 1. C’est le gène retrouvé le plus souvent muté dans la maladie
d’Alzheimer héréditaire (69 % des cas). Plus de 180 mutations différentes ont été
répertoriées. L’âge de début de la maladie dépend de la mutation, mais plus de 50 % des
patients porteurs d’une mutation dans le gène PSEN1 développent la maladie avant 40
ans;

Le gène PSEN2 : situé sur le chromosome 1, il est nécessaire à la synthèse de la

préséniline 2. Une dizaine de mutations ont été retrouvées, beaucoup plus rares que
celles de PSEN1 (2 % des cas). La maladie se déclare plus tardivement, entre 47 et 69 ans;

Rôle des présénilines dans le clivage gamma-secrétase

en faveur de la production du peptide Aß42 neurotoxique

Le gène APP : situé sur le chromosome 21, il est essentiel à la production de la protéine
précurseur du peptide amyloïde. Une vingtaine de mutations ont été recensées
(retrouvées dans 13 % des cas). Les personnes porteuses d’une telle mutation
déclenchent une maladie entre 37 et 64 ans. Outre des mutations, des augmentations du
nombre de copies du gène, retrouvées dans 7 % des cas, expliquent une maladie qui
apparaît entre 41 et 65 ans.

Génétique de la maladie d’Alzheimer D. Campion. Act. Méd. Int. - Psychiatrie (18) n° 4, avril 200
61
Genetic aspects of Alzheimer's disease (Review)
M ALZ : déficit cholinergique et toxicité du glutamate (précurseur du GABA).
Le NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique) est un dérivé d'acide aminé qui se comporte en agoniste spécifique sur les récepteurs
NMDA, et imite donc au niveau de ces récepteurs, l'action d'un neurotransmetteur le glutamate

• Inhibiteur de la choline estérase

donepezil (AriceptC)
galantamine (ReminylC)
rivastigmine (ExelonC) efficacité modérée sur déclin cognitif
traitement symptomatique
• Antagoniste du récepteur NMDA variabilité inter-individuelle +++

mémantine (EbixaC)

• AC Anti-plaque amyloide
aducanumab (AduhelmC) approb. FDA 2021 diminue la charge amyloide …
and so what ?
si quand même : ralentit TC mais
œdème cérébral 1/3 cas
 J. Delrieu, B Vellas. Amyloid neuroimaging in Alzheimer's disease: The
clinician point of view. Médecine Nucléaire 2011; 35,608-612.

LCR 1-42 : marqueur + précocement perturbé stade présymptomatique

LCR tau/Ptau : : marqueur + prédictif du déclin cognitif MCI → TCM
MAIS taupathie serait antérieure en terme d’installation

64