15/12/2022

Les marqueurs « cardiaques »

Le cœur en tant que « pompe » :

Atteinte coronarienne ou autres étiologies

• Marqueurs de nécrose

Les autres marqueurs impliqués dans

les pathologies cardiaques

• ex: copeptine

Le cœur en tant qu’organe sécrétoire :

• Facteurs natriurétiques

Les marqueurs « cardiaques »

Le cœur en tant que « pompe » :

Atteinte coronarienne ou autres étiologies

• Marqueurs de nécrose

Les autres marqueurs impliqués dans

les pathologies cardiaques

• ex: copeptine

Le cœur en tant qu’organe sécrétoire :

• Facteurs natriurétiques

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Les marqueurs cardiaques de nécrose

« Cahier des charges »
4 qualités :

• être totalement cardio-sélectif, c’est à dire permettre une

sensibilité diagnostique optimale.

• être stable dans le sang circulant et ne pas évoluer

biochimiquement selon les moments de la maladie.

• être en concentration intra myocardique suffisante pour

permettre de détecter des nécroses minimes.

• être facile et rapide à doser, c’est à dire utilisable dans un

contexte d’urgence.

Facteurs régulateurs
de la cinétique des marqueurs de nécrose

Localisation cellulaire
Protéine cytosolique Protéines structurales

• dissociation/dégradation
passages transmembranaire • passage transmembranaire

Masse moléculaire

• facteur minoritaire ne jouant que pour les marqueurs d'une même

localisation cellulaire.

Clairance sanguine
• Différences des demi-vies : 1/2 vie CK = 10 - 15 h
1/2 vie LDH1 = 4 jours
• catabolisme
• marqueur MM élevée (LDH,CK, …) : foie, pancréas, rein, SRE

• marqueur MM faible (Myoglobine, h-FAPB) : rein, urine +/-

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Protéines cardiaques retrouvées

dans le sang coronaire après 5
minutes d’occlusion (modèle murin).

Ischémie/Contrôle
Rapport de conc.
Abondance relative

Myosine Chaine légère x 111

hFABP x 97
CKMB x 93
Myoglobine x 17
LDH x 14

Jacquet et al. Mol. Cell Prot 2009; 8: 2687

Localisation et concentrations
intracellulaires des marqueurs cardiaques
dosés en routine biochimique

------------------------------------------------------------
localisation Conc.
cytoplasme App. contractile intracardiaque
------------------------------------------------------------
TnIc 3-4 % 96-97 % 5 mg/g
TnTc 6-8 % 92-94 % 11 mg/g
CKMB 100% 0 % 1 mg/g
Myoglobine 100% 0 % 24 mg/g
-------------------------------------------------------------

d’après Collinson 2001

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Les Biomarqueurs du syndrome

coronarien aigu (SCA) :
past & future

Camille Chenevier-Gobeaux,
Service de Diagnostic Biologique Automatisé,
HUPC

DU MUPA – 30 novembre 2021

Evolution des biomarqueurs du SCA

Troponines

Notion de cinétique :
H0-H6

Sept 2012 ESC Guidelines H0-H3

+ copeptine ?
Sept 2015 ESC Guidelines H0-H1 ?
H0 seul ?
SEPT2018 : injury ≠ infarction D’après Clerico A et al., 2009

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Troponine(s)

Troponine I

Troponine T Troponine C

Takeda S. et al. Nature 2003; 424: 35

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Le « challenge » analytique du dosage des troponine HS

Classification des mécanismes

d’augmentation de la troponine dans le sang

=> Multiplicité des mécanismes

White JACC 2011

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Les formes circulantes de Troponine

Variations qualitatives Variations quantitatives

Gaze 2014 Westermann 2017

Troponines circulantes
post IDM
12 h
3h

Formes prédominantes
--------------------------------------------------------
3h TnT libre I-C
12h TnT libre I-C ITC
24h TnT libre I-C ITC
51h TnT libre I-C
--------------------------------------------------------

24 h 51 h

Bates et al. Clin Chem 2010

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Pourquoi une 4e définition

universelle ?
1. Augmentation du nombre de méthodes de dosages
hyper-sensibles (HS)

2. Qui dit sensibilité augmentée dit :

Augmentation du nombre des circonstances où une

atteinte myocardique existe comme une entité à part
entière, en l’absence de pathologie cardiaque
ischémique aigue.

Myocardial injury
=
increase of cTn >99e percentile

Acute Chronic
New detection of Persistent elevation
rise/fall pattern

+ without
acute myocardial acute myocardial
ischaemia ischaemia
=
IDM

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Qu’est-ce que la troponine ?

Une protéine de structure, pas une enzyme !
Complexe de myofibrille composé de troponine T (TnT), de troponine I (TnI) et de troponine C.

Marqueur de nécrose myocytaire

Agewall, Eur Heart J 2011

Quelques rappels
Deux Isoformes I et T cardiospécifiques
– 90% forme complexée
– 10% forme libre cytoplasme

En réponse à une ischémie myocardique:

Mort cellulaire myocardique ̴ 20 minutes
Nécrose complète 2-4 heures
Persistance d’élévation de troponine ≥ 15 jours

Différentes méthodes de dosage, HS ou non, pas

standardisés !

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Ce qu’on sait déjà sur les

troponines (2/2) :

Elévations de la troponine
hors pathologie coronarienne

Méthodes Hypersensibles pour le dosage des troponines :

= On peut mesurer avec précision le 99e percentile d’une

1 2

population de référence

Valeurs seuils non

standardisées

Dosages non interchangeables

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Reichling T NEJM 2009;361:858-67

∆ Change
dependent on assay
Eur Heart J, 2015

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Algorithme d’exclusion/inclusion rapide

Si et seulement si la
douleur thoracique
date de plus de 3
heures !

Nouvelle définition 2018:

Focus sur la biologie
• Variation biologique + variation analytique des méthodes de
dosage :

 ~50-60% (dans les bornes de normalité)

 valeurs élevées : stable si variation <20%

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La problématique du patient âgé

Atypie clinique de la maladie coronaire aiguë

L’essentiel de la dynamique de recherche des

biomarqueurs est tournée vers l’exclusion du
SCA: pas « la » problématique des patients
âgés

Comprendre l’augmentation de troponine avec

la multiplication des étiologies

Sémiologie atypique du patient âgé

Cognitivement intacts 40 %
Naughton, Ann emerg Med 1995 Sémiologie atypique
Naughton, Acad emerg Med, 1997

Présentation SCA
+
Anomalies ECG base
IdM silencieux: 60 % des IdM > 85 ans - 60 %
- Risque x3 entre 65 et 85 ans
Molaschi, Recent Prog Med 1995
Campbell, Br Heart J 1974

Grande est la
tentation de doser la
Fréquence des signes d’ins. cardiaque
troponine

Alexander, Circulation 2007 Interprétation ?????

Brieger, Chest 2004
Kannel, NEJM 1984

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Vieillissement cardiovasculaire et ses conséquences

Vieillissement vasculaire Vieillissement Cardiaque

• ↓prolifération et survie myocyte
• Glycation • ↓Cellules souches
• Fibrose • ↑ Fibrose myocardique
• Modif. Elastine • Perte cellulaire
• Modif. collagène
• Dysfonction endothéliale
•(↓ régénération, NO) • anomalies diastolique
• Hypertrophie VG
• Susceptibilité à l’ischémie
• Epaississement intima/media
•↑ contraintes mécaniques

Insuffisance coronaire Insuffisance cardiaque AVC

Fibrillation auriculaire

G. Lefevre, JIB 2011

n=326, >75 ans

Menacer S. et al, Clin Chim Acta, accepted Nov 2012

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1000
A
p<0.05

p<0.05
p<0.05

100 n=326
hs-cTnT (ng/L)

>75 ans (âge médian 84 ans)

22
13
10
10

1
<85 1years 85-942years >= 953years
Age

33% patients eGFR<60 ml/min

1000
C
p<0.05

p<0.05
58% : chute +/- trauma
p<0.05

100
Co-morbidités :
cTnI Centaur (ng/L)

- HTA (53%)
13
- ATCD CV (37%)
10 8
6

1
<85 1years 85-942years >= 953years
Age
Menacer S. et al, Clin Chim Acta, 2013

5103 dosages de troponine T HS entre 1er

janvier et le 4 décembre 2017

80% des
sujets >75 ans
ont une TnT
HS >14 ng/L

(75%)

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Chez qui ne pas doser la

troponine :
SCA ST+ (STEMI) ++++++++

Pathologie n’ayant rien à voir avec un problème

coronarien

Patient chez qui le résultat ne modifiera pas le

traitement (ex: traitement médical maximal et
n’aura pas de coronarographie)

Chez qui doser la troponine :

- SCA non ST+ (non STEMI)

- Troubles de la repolarisation mal expliqués

- Patient chez qui on veut préciser le

pronostic

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Aussi, chez le sujet âgé :

• Ai-je vraiment besoin d’un dosage de

troponine ?
• Pas d’algorithme rapide
• Privilégier le H0-H2/3
– Ne pas oublier la variation biologique aux
faibles valeurs
– Considérer un delta d’environ 20-50% comme
significatif pour définir une variation en lien
avec une ischémie aigue ?

La biologie format POC

• POC = point of care (testing)
= biologie en dehors du laboratoire central
Cons
= biologie au lit du malade / au poste de soin ultati
= biologie délocalisée ons
Site
• C’est le personnel soignant qui réalise l’examen de biologie B
Site central
• C’est le laboratoire qui supervise
NF 22
• Justification +++ :
870 REA
– Urgence vitales
– Eloignement géographique du labo
– Epargne sanguine
– Organisationnelle SU

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Biologie d’urgence délocalisée

Avantages : Inconvénients vs labo :
- Rapidité - Surcout du budget labo
- Orientation - Glissement de tâche
- Traitement - Entretien de l’analyseur
- Economie de soin - Panel d’analyses restreint
à démontrer par analyseur
- Précision analytique
- Maîtrise pré-analytique ?

Secteur en très fort développement

Innovations +++
Méthodes de ++ performantes : Rapidité, sensibilité, précision

… mais : attention aux surcoûts + transfert de tâche + création de labo

de service !

Biologie délocalisée :
hypersensible ou pas ?
• TriageMeter® 100,0
90,0
80,0
70,0
CV (%)

60,0
50,0 Valeur 99e
• PathfastTM 40,0 percentile
30,0
20,0
10,0
0,0
• Atellica® VTLi 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0

Concentration (ng/L)

 Rapidité

 Maitrise de l’étape pré-analytique ?

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6,7 ng/L (plasma)

8,9 ng/L (sang total)

Principal intérêt du dosage de la troponine aux

urgences :

20
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Exclure un SCA non ST+ en <1h, c’est bien,

mais…

Encore faut il avoir :

!! Jusqu’à 30% des patients ont une DT <2h !!

• La certitude que la DT >3h

• Un dosage de troponine avec une méthode hypersensible

(troponine HS)

• Un résultat de troponine HS en moins d’une heure

• Les bons seuils d’interprétation

Prescription

Phlebotomy Transport Analysis

Result
Available
TAT to
Transmission to Physicia
informatic n
system

convoyage convoyage
Timestamp Centrifugation
Collection time Registration Analyze Technical
Biological
validation
validation ? ~20-30 min ~15min 9-18min ~10min ?

Difficile de rendre un résultat en moins d’une heure

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Prescription
Phlebotomy Transport Analysis

Result
Available
TAT to
Transmission to Physicia
informatic n
system

Timestamp Centrifugation
Collection time Registration Analyze Technical Biological
validation validation
Prescription

Phlebotomy POC - Analysis

Gross
Result
TAT Available to
Physician
Result
Transmission to Available
informatic to
Collection time Analyze system
Biological validation Physician

Du bon usage des valeurs seuils…

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Limite analytique des très faibles valeurs

• Précision analytique en 1 et 5 ng/L >10% :

0,4 ng/L  1,6 ng/L
4,0 ng/L  6 ng/L

La Copeptine :
pourquoi un « nouveau »
marqueur du SCA ?
= Pour « faire mieux » que la
troponine seule

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Copeptine et Infarctus du Myocarde

487 patients ; 81 IDM

TnT

Copeptine max

TnT 4ème génération

seuil : 0,01 µg/l

Troponine min

Copeptine

Délai depuis la survenue des symptômes

La Copeptine est augmentée dans les 4 premières heures après la survenue des symptômes
alors que la Troponine T est encore négative.
Une Troponine T négative (≤0.01µg/L) et une Copeptine basse (<14 pmol/L) dans les 6 premières heures suivant la
survenue des symptômes permettent d’exclure le diagnostic d’IdM (VPN de 99.7%).

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol , 2009:60-8

Copeptine
• Ce n’est pas un marqueur de SCA mais :
– Très sensible
– Associée à la troponine, VPN potentialisée Fragment C-terminal :
plus stable

= marqueur de stress

• Valeur ajoutée :
– +++ in early SCA (<6h)
– Si cTn<seuil de positivité :
Une valeur de copeptine négative (<99e percentile) améliore la
VPN qui ~100%
= marqueur d’exclusion
– Si copeptine positive, refaire un dosage de cTn à H6 (H3 si
cTn ultrasensible)

• Ne pas interpréter un résultat de copeptine seul

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Les marqueurs « cardiaques »

Le cœur en tant qu’organe sécrétoire :

• Facteurs natriurétiques

LES FACTEURS NATRIURETIQUES

(Vessely DL Am J Physiol Renal Physiol 2003)

MM Synthèse Pression Diurèse Natriurèse

Artérielle
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

LANP 3508 Or., Vent., TD, Poumon, ↓ ↑ ↑

Rein, SNC, Surrénale

Peptide 2184 Or., Vent., TD, Poumon, ↓ ↑ -

Kaliuretique Rein, SNC, Surrénale
ANP 3078 Or., Vent., TD, Poumon, ↓ ↑ ↑
Urodilatine 3503 Rein ↓ ↑ ↑
BNP 3462 Or., Vent., SNC, Surrénale ↓ ↑ ↑
CNP 2198 Endothelium, SNC ↓ ↑ -
DNP 4191 Or., Vent., ↓ ↑ ↑
Adrénoméduline 6029 Rein, Surrénale ↓ ↑ ↑
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
LANP: long-acting atrial natriuretic peptide;
ANP: atrial natriuretic peptide;
BNP: brain natriuretic peptide;
CNP: C-type natriuretic peptide;
DNP, Dendroaspis natriuretic peptide;

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Physiologie du BNP
 des pressions
1 intraventriculaires
 Retour veineux

 VOLEMIE
6 3 BNP

Distension
2 ventriculaire

Vasodilatation 4  Natriurèse

vasculaire Diurèse
5
périphérique  Rénine
 Angiotensine
Aldostérone Rein
 Adrénaline

D’après Lancet 1995

Peptides natriurétiques :
ce qu’il faut savoir avant de les
prescrire

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Dosages en
routine

Heterogeneity of the Heart failure syndrome

• HFrEF : • HFpEF :
– Reduced (<40%) – Non reduced ejection
ejection fraction fraction associated
with :
• Cardiovacular disease
• Metabolic disease
• Pro-inflammatory
disease
=> Similar symptoms and signs,
• Advanced age
• Extra-cardiac
but different physiopathology and response to treatment
comorbidities

Peptides Quel
natriurétiques marqueur ?

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HFpEF = a large variability in phenotypic expression

= More than 50% of patients with signs and symptoms of HF
• Diagnosis is challenging :
– After exclusion of other potential non cardiac causes
• Fewer datas and clinical trials than HFrEF
• Lack of specific markers of disease
• Efficacious therapies have not been identified
• Mortality, even if < HFrEF, is still elevated

Van Heerebeek and Paulus, Neth Heart J 2016;24:227

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Les peptides natriurétiques

• Hormones peptidiques : ANP, BNP, CNP
 fixation au récepteur et activité biologique

• Fragments N-terminaux (NT-proBNP, MR-proANP) :

– Plus stables
– Aucune activité biologique
– Élimination exclusivement rénale
– Mêmes indications cliniques que l’hormone active

Même tube que le

ionogramme et la
troponine

+ stable

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Immuno-Dosages des peptides

natriurétiques
• Antigène à mesurer sont différents :
– BNP ou NT-proBNP
– Ac réactionnels différents

• Caractéristiques spécifiques pour chaque dosage

 Non équivalence des dosages

 Dosages non interchangeables

 Valeurs seuils non transposables

Temps
analytique
~20
minutes

Facteurs d’élévation
des concentrations de BNP & NT-proBNP

Suttner et al; Curr Opin Crit Care 2004

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Tableau I: Caractéristiques des patients en fonction du degré

d'insuffisance rénale
eGFR (ml/min/1,73m)²

≥ 90 89-60 59-30 < 30 p

n 12 141 187 41
Age 72 ± 15 74 ± 13 81 ± 10 83 ± 11 <0,0001
Hommes 11 (91,7) 86 (61,0) 78 (41,7) 15 (36,6) <0,0001
Antécédents :
Hypertension 6 (50,0) 46 (32,6) 83 (44,4) 18 (43,9) N.S.
Infarctus du myocarde 1 (8,3) 42 (29,8) 62 (33,2) 19 (46,3) 0,04
Insuffisance cardiaque chronique 2 (16,7) 33 (23,4) 71 (38,0) 22 (53,7) 0,0002
Troubles respiratoires 7 (58,3) 62 (44,0) 53 (28,3) 5 (12,2) <0,0001
(BPCO ou asthme)
Dyspnée d'origine cardiaque 1 (8,3) 28 (19,9) 64 (34,2) 20 (48,8) 0,0004
Patients hospitalisés 8 (66,7) 90 (63,8) 147 (78,6) 38 (92,7) 0,003
BNP (mg/ml) 150 ± 153 344 ± 468 607 ± 713 1320 ± 1504 <0,0001
NT-proBNP (mg/ml) 630 ± 732 2088 ± 3246 4518 ± 5519 9304 ± 10295 <0,0001

Valeurs exprimées en moyennes ± écart-type ou en nombre (pourcentage)

Chenevier-Gobeaux al. CCA 2005

Seuils de positivité du NT-proBNP en fonction de

l’eGFR
>65 ans

eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m² eGFR < 60 ml/min/1.73m²

n=228 n=153

B
100
100

80
80
1,523 pg/mL
Sensitivity%

Se 83%, Spe 80% 3,800 pg/mL

Sensitivity%

60
60 LR+ = 4.24 Se 73%, Spe 70%
LR+ = 2.46
40
40

20 AUC = 0.756 +/- 0.032

20 AUC = 0.861 +/- 0.030
95% CI: 0.694 - 0.819
95% CI: 0.802 - 0.920
p <0.0001
p <0.0001
0
0
0 20 40 60 80 100
0 20 40 60 80 100
100% - Specificity% 100% - Specificity%

64
Chenevier-Gobeaux C et al., Clinica Chimica Acta 361 (2005) 167–175

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Idem si ICFEP

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Traitement par Entresto

inhibition dégradation BNP + anti Angiotensine II

Facteurs natriurétiques et pronostic

Insuffisance cardiaque aigue

Une meta analyse (Doust et al. BMJ, 2005)
incluant 19 études montre qu’une augmentation
de 100 ng/L du BNP correspond à une
augmentation de 35% du RR de mortalité.

Gegenhuber et al. 2007

Insuffisance cardiaque chronique

Dans IC aigüe et chronique augmentation
BNP/NT-proBNP est un facteur de risque de
•décès de cause cardio-vasculaire
•ré hospitalisation pour cause cardiaque
•survenue d’un évènement cardio-vasculaire
(mort subite, décompensation aigüe, FA…)

James et al. 2003

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Séquences AA Famille
Facteurs Natriurétiques de type B

BNP NT-proBNP

Clerico et al. 2015

Biosynthèse du BNP et du NT-proBNP

proBNP 1-108

Protéolyse intra cardiaque

Corine, Furine

NT-proBNP 1-76 Protéolyse sérique

Corine

BNP 1-32

?
Récepteur
proBNP intact
D’après Clerico 2015 NPA ou B

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Biosynthèse du BNP et du NT-proBNP

Rôle clé de
Thréonine O-glycosylation multiple
71 ?

Processus normal?
Processus pathologique?

Glycosylation du proBNP en Thr71 bloquerai la protéolyse en Arg76 et donc la synthèse du BNP

Seul proBNP non glycosylé en Thr71 pourrait être converti en BNP et NT-proBNP ?

D’après document Hytest 2019

Hétérogénéités des formes circulantes

des peptides natriurétiques

~ 20-25 kDa = pro BNP

~ 4-6 kDa = BNP

Révélation: Anti BNP C-terminal

(dosage Triage)

Plasma patients IC

Présence de précurseur proBNP circulant

en cas d’IC
Liang F. Am J Clin Cardiol 2007

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Protéolyse in vivo du BNP

Néprilysine (NEP): 2 sites

PAAP: 3 sites (?)
Méprine: 1 site
DPPIV: 1 site

• Catabolisme rapide
• Protéases différentes par leur nature et leur mode d’action

Clerico et al. 2015

Caractéristiques analytiques des dosages du BNP

Manufacturer Platform Capture Antibody Detection Antibody Standard Material CV % Limit of
(Conc) Detection

Abbott Architect NH2 terminus and part of the COOH terminus, murine Synthetic BNP 32 4.1% (92 ≤10 ng/L
ring structure (Scios), murine monoclonal Ab, aa 26-32 ng/L)
monoclonal Ab, aa 5-13

Abbott POC i-STAT NH2 terminus and part of the COOH terminus, murine Synthetic BNP 32 9.0% 15 ng/L
ring structure (Scios), murine monoclonal Ab, aa 26-32 (126
monoclonal Ab, aa 5-13 ng/L)

Alere Triage NH2 terminus and part of the BNP (Biosite), murine Recombinant BNP 4.1% (77 5 ng/L
ring structure (Scios), murine Omniclonal Ab, epitope not ng/L)
monoclonal Ab, aa 5-13 characterized

Beckman Access 2 BNP (Biosite), murine NH2 terminus and part of the Recombinant BNP 6.7% <1 ng/L
Coulter Omniclonal Ab, epitope not ring structure (Scios), murine (1344
characterized monoclonal Ab, aa 5-13 ng/L)

Siemens Advia COOH terminus (BC-203) Ring structure (KY-hBNPII) Synthetic BNP 9.9% (29 <2 ng/L
Centaur (Shionogi), murine monoclonal (Shionogi), murine monoclonal ng/L)
Ab, aa 27-32 Ab

BNP: non glycosylé

Dosages différents par :
origine des Ac, localisation épitopes,
nature du calibrant, précision ...

Clerico et al. 2015

Saenger et al. Clin Chem 2017

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Formes circulantes des Peptides natriurétiques

NT-pro BNP

9 sites théoriques de O-glycosylation:

reconnaissance incomplète des formes circulantes par dosage Roche
(calibrant Roche: NT-ProBNP non glycosylé)

D’après Halfinger B. et al. Clin Chem 2017, 63, 359-368

Caractéristiques analytiques des dosages du NT-proBNP

Manufacturer Platform Capture Antibody Detection Antibody Standard Material % CV Limit of

(Conc) Detection
bioMerieux VIDAS Murine monoclonal Ab, Central molecule, Synthetic NT- 3.8% (117 20 ng/L
aa 27-31 polyclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
42-46
Mitsubishi PATHFAST NH2 terminus polyclonal Central molecule, Synthetic NT- 4.7% (101 15 ng/L
Chemical sheep Ab, aa 1-21 polyclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
39-50
Ortho Clinical Vitros ECi NH2 terminus polyclonal Central molecule, Synthetic NT- 1.8% (80 5 ng/L
Diagnostics sheep Ab, aa 1-21 polyclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
39-50
Response RAMP Murine monoclonal Ab, Central molecule, Synthetic NT- 12.1% 35 ng/L
Biomedical aa 27-21 polyclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 (113 ng/L)
39-50
Roche Elecsys Murine monoclonal Ab, Central molecule, Synthetic NT- 3.2% (175 5 ng/L
aa 27-31 monoclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
42-46
Siemens Stratus CS NH2 terminus Central molecule, Synthetic NT- 5.1% (153 15 ng/L
(Dade Behring) monoclonal sheep Ab, monoclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
aa 22-28 42-46
Siemens (Dade Dimension NH2 terminus Central molecule, Synthetic NT- 5.7% (159 10 ng/L
Behring) monoclonal sheep Ab, monoclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
aa 22-28 42-46
Siemens (DPC) Immulite 2000 NH2 terminus polyclonal Central molecule, Synthetic NT- 4.4% (146 10 ng/L
sheep Ab, aa 1-21 polyclonal sheep Ab, aa proBNP 1-76 ng/L)
39-50

NT-proBNP: glycosylé (9 sites)

 Dosages différents par : origine des Ac, ± localisation épitopes, quantification

 même calibrant (NT-proBNP synthétique = non glycosylé)
 précisions proches (2 à 12 %)

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Réactivités croisées des dosages commerciaux du BNP avec …

BNP proBNP NT-proBNP

BNP3-32 BNP1-32 BNP3-32 proBNP proBNP proBNP NT-proBNP NT-proBNP NT-proBNP

nonglyc. Glyc. Glyc. Non Glyc. Glyc. amidé
Mayo Scios Peptide Ins. Hytest Hytest Hytest Scios Hytest Roche

Réactions croisées des dosages du BNP

 avec ≠ antigènes BNP
 Avec précurseur proBNP
Pas de réaction croisée BNP vs. NT-proBNP.

Saenger et al. Clinical Chemistry 2017, 63 (1) 351-358

Réactivités croisées des dosages commerciaux

du NT-proBNP avec les différentes formes circulantes de NT-proBNP

NT-proBNP glycosylé
NT-proBNP non glycosylé Calibrateur Roche
NT-proBNP amidé (non glycosylé)

• Réaction croisée négligeable entre NT-proBNP et BNP.

• Réaction croisée importante entre NT-proBNP et précurseur proBNP.
• Pas de réaction croisée avec NT-proBNP glycosylé.

Saenger et al. Clinical Chemistry 2017

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Valeurs usuelles NT-proBNP

(n = 1980 donneurs de sang)
Toujours
< 300 ng/l

♂
♀
Age 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69
NT-proBNP 65 130 88 132 95 169 172 249 278 303
97,5 percentile
(ng/l)

Hess et al. Clin Chim Acta 2005

BNP et âge.

♂
♀

BNP Abbott Architect

Keyzer et al. Clin Chem Lab Med 2014

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BNP et obésité

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Stabilité du NT-proBNP et du BNP

Plasma EDTA (A–C) (200 ng/L) conservés à T ambiante, 4 °C, et -20 °C

NT-proBNP (■) BNP (□)

(D) NT-proBNP plasma EDTA (120 et 190 ng/l) aliquotés et stockés à + 4°C
et -20 °C. Yeo Clin Chim Acta 2003

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BNP = 90 ng/l

Variabilité de 1 à 2

Insuffisance cardiaque

• Incapacité du cœur à maintenir un débit cardiaque

adéquate afin d’assurer les besoins métaboliques et le
retour veineux."

• Prévalence 2%

• 6%-10% prévalence pour âge > 65 ans

• Risque de décès
– 5-10% de patients avec symptômes modérés
– 30-40% de patients avec maladie évoluée

• Principale cause d’hospitalisation chez les patients

> 65 ans

• Coûte deux fois plus que toutes les formes de cancer

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BNP et NT- proBNP

Marqueurs diagnostiques de l ’insuffisance
cardiaque
Variations BNP et NT-proBNP avec stages NYHA (n=36 ICC traités)

Collin Chavagnac et coll. « groupe SFBC BNP » Clin Chem Lab Med 2015

Moyenne du BNP à l’arrivée aux Urgences

Etude BNP
“Breathing Not Properly”
New Engl. J. Med. , 2002; 347,161-167.

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Pas de concordance entre BNP et NT-proBNP

Urgences Autres services

• Hétérogénéité des valeurs

• Pas de comparaison possible des valeurs absolues
• Pas de transformation des résultats BNP  NT-proBNP
• Influence de la fonction rénale

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Optimisation thérapeutique
de l’IC et BNP

Etude STARS-BNP
Groupe BNP n = 220 patients;
NYHA 2-4; FEVG < 45%

Objectif: BNP Triage < 100 ng/l

Un suivi par le dosage du BNP

Groupe clinique
réduit la mortalité
par rapport à un suivi « clinique »

Jourdain et al. 2007

Suivi thérapeutique de l’Insuffisance cardiaque chronique

• stabilité clinique < = > stabilité [BNP] ou [NT-proBNP]

• Objectif : la concentration la plus basse en NP pour un sujet stable

Suivi thérapeutique (non consensuel)

• Dosage chez patient à l’équilibre thérapeutique

• Prélèvement au repos (10 min.)
• Association au bilan ionique (Na, K) et rénal (créatinine, Clairance estimée)
• Prise de poids (?)
• Rythme des dosages: mensuel puis trimestriel (?)
• Variation significative si > 50% valeur de base
• Si aggravation de l’IC ou échappement thérapeutique <=> variation BNP, NT-proBNP
> 100%

Clerico 2006; Jourdain 2007

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Traitement guidés par dosage Fna et Admission pour IC

Conclusions :
L’association du dosage des Fna au suivi thérapeutique réduit le nombre d’hospitalisation et la mortalité
globale.
Cependant, pas d’évidence prouvée pour émettre des recommandations définitives sur l’utilisation des
Fna en suivi thérapeutique.

Comparaison BNP vs. NT-proBNP (1)

Caractéristiques BNP NT-proBNP

MM (kDa) 3,5 8,5
Action hormonale oui non
Demi-vie 20 min. 120 min (?)
Elimination N.E.P. Rein ++
Récepteurs
Rein +/-
Variation avec âge + +++

Seuil optimal exclusion 100 ng/l 300 ng/l

(Dyspnée aigue)

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Comparaison BNP vs. NT-proBNP (2)

Applications cliniques BNP NT-proBNP

Dyspnée aux Urgences oui oui

Suivi traitement oui oui
Pronostic de l’IC oui oui
Suivi thérapeutique non recommandé

Laboratoires
Biologie délocalisée possible possible
Réalisable avec Troponine dépends des dosages
Stabilité +/- ++

Merci de votre attention

Dr Camille Chenevier-Gobeaux

camille.gobeaux@aphp.fr

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