x DEPARTEMENT DE MEDECINE – UNIVERSITE 3

LABORATOIRE DE BIOCHIMIE 2021-2022

MARQUEURS
CARDIAQUES

Préparé par : Dr. Kouahi Badis

Encadré par : Dr. Bensaad Sara
 PLAN

I- INTRODUCTION

II- DÉFINITION DE BIOMARQUEURS

III- CARACTÉRISTIQUE DES BIOMARQUEURS

IV- MARQUEURS DE NÉCROSE CARDIAQUE

IV.1. Définition de lésions cardiaques et d’IDM
IV.2. Historique des biomarqueurs de nécrose cardiaques
IV.3. Différents marqueurs de nécrose
A. Transaminases
B. LDH
C. CKMB
D. Myoglobine
E. Troponine
F- marqueurs innovants de nécrose cardiaque
1. CRP ultrasensible
2. Copeptine
3. H-FABP
V- MARQUEURS D’IC
A. BNP et NTpro BNP
B. MR-proADM
C. Troponine
D. CRP
E. Autres Marqueurs :
1. Galectine-3
2. sST2
VI- CONCLUSION

BIBLIOGRAPHIE
I- INTRODUCTION
Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde, ils constituent
un ensemble de troubles affectant le cœur et les vaisseaux sanguins.
De nouveaux biomarqueurs ont vu le jour grâce au développement technologique dans la prise en
charge des urgences cardiaques, particulièrement dans l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance
cardiaque ces nouvelles molécules permettent d’optimiser l’approche diagnostique et pronostique.
Elles sont orientées vers la mise en évidence des phénomènes physiopathologiques impliqués dans
la genèse et les conséquences des cardiopathies ischémiques.
II- DÉFINITION DE BIOMARQUEURS :
Un biomarqueur peut être défini comme « une caractéristique qui est mesurée et évaluée
objectivement pour aider à comprendre un ou plusieurs des éléments suivants : la prédiction de la
maladie, sa cause, le diagnostic et la réponse à l’intervention. Selon cette définition, même les
paramètres courants comme la tension artérielle et la fréquence cardiaque sont des biomarqueurs.
Cependant, la conception moderne se rapporte à la biochimie clinique, et correspondent à des
paramètres biologiques (matériel génétique, protéines, métabolites).
III- CARACTÉRISTIQUE DES BIOMARQUEURS CARDIAQUES :
1- Sensibilité :
Il doit être présent en abondance dans le tissus myocardique (haute sensibilité).
Il doit être rapidement relargué dans la circulation sanguine pour un diagnostic précoce mais avoir
une demi-vie suffisamment longue pour permettre un diagnostic tardif.
2- Cardiospécificité :
Les marqueurs doivent être absents dans les autres tissus et non détectable chez les sujets sains
exempts de la maladie coronaire (haute spécificité)
3- Dosage :
Il doit être rapide, fiable, standardisé, facile à utiliser, peu onéreux, précis et performant
Notion de POCT : Point Of Care Testing, le test doit être effectué à proximité directe du patient
4- Clinique :
Un bon marqueur doit aider au diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique et à la stratification du
risque et est validé par des études cliniques.
Tableau 1 Caractéristique d'un marqueur cardiaque idéal

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V- MARQUEURS DE NÉCROSE CARDIAQUE
V.1. Définitions universelles d’une lésion myocardique et d’un infarctus du myocarde :
A. Critères pour une lésion myocardique
Ce terme doit être utilisé lorsqu’il y a la preuve d’une troponinémie cardiaque élevée avec au moins
une détermination au-dessus du 99e percentile de la limite de référence supérieure. La lésion
myocardique est considérée comme aiguë s’il y a une montée ou une baisse de la troponinémie.
B. Critères pour un infarctus du myocarde aigu (types 1, 2 et 3) :
Ce terme doit être utilisé lorsqu’il y a une lésion myocardique aiguë avec :
* la preuve clinique d’une ischémie myocardique aiguë ;
* la détection d’une montée ou d’une baisse de la troponinémie avec au moins une valeur au-dessus
du 99e percentile ;
* au moins un des éléments suivants :
- symptômes d’ischémie myocardique ;
- modifications ECG ischémiques nouvelles ;
- apparition d’ondes Q pathologiques ;
- preuve à l’imagerie d’une perte nouvelle de myocarde viable ou d’une anomalie nouvelle de
la cinétique régionale dans un contexte cohérent avec une cause ischémique ;
- identification d’un thrombus coronaire par l’angiographie ou l’autopsie
IV- Historique des biomarqueurs diagnostiques du syndrome coronarien aigu :
- 1954 : premier exemple enregistré de biomarqueur cardiaque = augmentation de la concentration
d’aspartate aminotransférase dans le sang de 3 à 4 heures après un infarctus aigu du myocarde
(IAM).
- 1955 : mise en évidence d’une augmentation de l’activité sérique du lactate déshydrogénase après
l’AMI.
- 1965 : la créatine kinase (CK) a était mise en évidence comme marqueur d’IDM beaucoup plus
sensible que l’ASAT ou la LDH, avec une sensibilité de 98 % en 72 heures. Ces enzymes existent
dans les muscles squelettiques et cardiaques, ce qui entraîne de nombreux faux positifs.
- 1972 : identification et séparation de l’isoenzyme MB de CK, beaucoup plus spécifique du muscle
cardiaque, par électrophorèse sur gel de polyacrylamide. Qui a résolu partiellement le problème de
faux positif de la CK totale.
- 1978 : mesure réussie de la myoglobine grâce à la radio-immunologie.
- 1985 : mesure de la masse de CK-MB par l’immuno-enzymologie ELISA.
- 1987 : CUMMING et coll. ont, décrit la première méthode de dosage radio-immunologique de la
Troponine I cardiaque.
- 1989 : La première technique de dosage immuno-enzymologique, technique sandwich (ELISA) de
la Troponine T cardiaque est décrite par Katus, qui a été automatisée en 1992.
- 1997, 1999, 2007 : Introduction de la deuxième, 3ème et 4ème génération du dosage de la cTNT.
- 2010 : Le nouveau test cTNT à haute sensibilité (hs-cTNT) est apparu, seulement disponible
auprès d'un fabricant (Roche Diagnostic).

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V.2. Les différents marqueurs de l'IDM et leur spécificité :
A. Les transaminases :
Les transaminases ou les aminotransférases sont deux enzymes intracellulaires qui interviennent
dans la synthèse et la dégradation des acides aminés. Il s’agit de l’alanine aminotransférase
(ALAT), anciennement dénommée Sérum Glutamo Pyruvique Transférase (SGPT) et de l’aspartate
aminotransférase (ASAT), anciennement dénommée Sérum Glutamo- Oxaloacétate Transférase
(SGOT).
La mesure de l’activité de ces enzymes permet de mettre en évidence une cytolyse, de localiser
l’atteinte d’un organe et de déterminer l’étendue de la nécrose.
Les transaminases (ALAT et ASAT) catalysent le transfert réversible d'un groupement aminé à
partir de l’alanine et de l’acide aspartique vers l’acide α-cétoglutarique pour donner respectivement
du glutamate, du pyruvate ou de l’oxaloacétate selon un mécanisme réactionnel qui fait intervenir le
pyridoxal-5’-phosphate ou la vitamine B6 comme coenzyme.
L’ALAT est une enzyme cytosolique, localisée principalement dans le foie, mais aussi dans le
muscle et d’autres tissus. Il n’y a pas d’isoenzymes spécifiques d’un tissu donné. Sa demi-vie
d’élimination plasmatique est d’environ 45 heures.
En revanche, l’ASAT a une double localisation, mitochondriale et cytosolique, correspondant à
deux isoenzymes différentes de 92kDa. Elle est présente dans de nombreux organes comme le foie
(dans les mitochondries à 90%), les muscles cardiaques et squelettiques, les reins, le pancréas, le
cerveau, les poumons et les leucocytes. Le dosage sanguin estime la partie cytoplasmique de cette
enzyme, soit environ 10% du total. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 17 heures.
L’AST augmente dans le sang 3 à 4 heures après l’IDM, atteint le pic en 15 à 28 heures et revient
aux valeurs normales dans les 5 jours.
L’hypertransaminasémie s’observe dans les cytolyses hépatiques et les nécroses musculaires. Les
ALAT augmentent plus que les ASAT dans les maladies du foie et les ASAT plus que les ALAT
dans les nécroses musculaires.
B. La lactate déshydrogénase (LDH) :
La lactate déshydrogénase ou Lactico déshydrogénase (LDH), de poids moléculaire de 135 kDa, est
une enzyme intracellulaire qui catalyse la transformation réversible du pyruvate en lactate en
présence de NAD+/NADH :

La LDH est une enzyme tétramérique comportant deux types de monomères : H (pour « heart »,
cœur en anglais) et M (pour muscle), ils se combinent pour donner cinq isoenzymes de la LDH.
Enzyme cytoplasmique, la LDH est ubiquitaire puisqu’elle est présente dans toutes les cellules de
l’organisme avec une grande concentration trouvée au niveau du foie, cœur, rein, muscle
squelettique et érythrocytes. Elle est également présente dans le sérum ou le plasma, le liquide
céphalorachidien, l’urine et dans les cellules sanguines.

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Dans le muscle cardiaque, le rein et les érythrocytes, les isoenzymes qui prédominent sont LDH1 et
LDH2, alors que dans le foie et le muscle squelettique on trouve de fortes quantités de la LDH4 et
LDH5. Les isoenzymes LDH2, LDH3 et LDH4 se retrouvent dans la plupart des autres tissus,
comme dans les glandes endocrines, la rate, le poumon, les ganglions lymphatiques.
Le dosage se fait sur prélèvement sur tube hépariné, un tube sec peut également être utilisé ;
Les méthodes de dosage des iso-enzymes de la LDH :
- Séparation électrophorétique.
- Chromatographie d’échange d’ions.
- Mesure de l’activité spécifique de LDH1 par immunoprécipitation sélective.
Le principe réactionnel de la procédure de référence primaire IFCC (International Federation of
Clinical Chemistry and LaboratoryMedecine) 37 °C pour la mesure de l’activité de LDH dans le
plasma est le suivant :

L’activité de la LDH est mesurée à 339 nm, en suivant l’apparition de NADH.

Les valeurs usuelles varient selon la méthode et la température utilisées et sont exprimées en Unités
internationales/litre (UI/L) et varie entre 100 et 190 UI/L. Il n’y a pas de différence significative
entre les valeurs observées chez les femmes et les hommes.
Au cours de l’IDM, l’élévation de la LDH commence 10-12 heures après le début, atteint son pic en
48-72 heures et persiste pendant 10-14 jours. L’augmentation isolée de la LDH peut donc se voir
longtemps après l’infarctus lorsque les autres enzymes sont revenues à la normale.
* Alpha hydroxybutyrate déshydrogénase (α-HBDH):
L'alpha-hydroxybutyrate-déshydrogénase (α-HBDH) est une iso enzyme du lactate déshydrogénase
(LDH), qui utilise l'acide hydroxybutyrique comme substrat additionnel. Par rapport à d'autres iso
enzymes de la LDH, elle apparaît à des concentrations plus élevées dans le tissu musculaire
cardiaque, ce qui la rend plus sensible et plus spécifique pour le diagnostic de l'infarctus du
myocarde. Le calcul du quotient HBDH/LDH permet la différenciation entre les affections d'origine
hépatique et celles d'origine cardiaque. Un rapport HBDH/LDH diminué oriente vers une lésion du
parenchyme hépatique, alors qu'un rapport élevé peut être mesuré en cas d'infarctus du myocarde.
Roasalki et Wilkinson suggère le ratio LDH/HBDH :
1. Dans l'état normal le ratio LDH/HBDH varie entre 1.2 et 1.6.
2. Dans les pathologies hépatiquesce ratio varie entre 1.6 et 2.5.
3. Dans l'infarctus du myocarde lorsque l'activité LDH-1 et LDH-2 augmente. L’activitéα-HBDH
augmente également, le rapport LDH/HBDH diminue pour atteindre des valeurs entre 0.8 et 1.2.
- Le dosage se fait sur sérum ou plasma (tube hépariné ou EDTA), par des méthodes enzymatique
(spectrophotométrie mesurant l'absorbance à 340mm)
Principe :

La LDH-1 en présence de NADH et H+ converti la 2-oxobutyrate en 2-hydroxybutyrate tandis que

le NAD+ se forme. La diminution de l'absorbance est proportionnelle à l'activité de α-HBDH.

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C. La créatine kinase CK :
1- Structure et rôle :
La créatine kinase CK, anciennement appelée phosphocréatine kinase (CPK) est une enzyme
cellulaire de poids moléculaire d’environ 87 kDa (158), qui catalyse la réaction de phosphorylation
réversible de la créatine par l’ATP en créatine phosphate

La CK est une enzyme dimérique composée de deux sous unités polypeptidiques : M (pour muscle)
et B (pour brain) qui forment en s’associant trois isoenzymes : CKBB ou CK1, CKMB ou CK2,
CKMM ou CK3.
Ces trois isoenzymes sont localisées dans le cytosol des cellules.
L’isomère MB est retrouvé de manière prédominante au niveau du myocarde, mais n’est cependant
pas spécifique de celui-ci puisqu’il est également retrouvé dans le muscle squelettique, la rate et la
prostate.
La composition en acides aminés de la CK-MB exprimée dans les cellules musculaires est identique
qu’il s’agisse de la cellule musculaire striée des muscles squelettiques (myocyte) ou de la cellule
musculaire du muscle strié cardiaque (cardiomyocyte) ; la relative cardio-spécificité de la CK-MB
est en fait liée à sa forte expression dans les fibres musculaires à forte capacité oxydative :
20 % de l’activité créatine kinase totale proviennent ainsi de cette isoenzyme dans le muscle
cardiaque contre seulement 1 à 6 % dans le muscle strié squelettique. Une augmentation de la
concentration de la CK-MB dans le sérum peut être non seulement la conséquence d’une nécrose du
cardiomyocyte, mais également celle d’une nécrose du myocyte.
2. Méthodes de dosage :
Le dosage se fait sur prélèvement sur tube sec de préférence, sinon sur tube EDTA ou hépariné.
a. dosage des isoenzymes :
Il existe 2 techniques de dosage des isoenzymes de la CK :
- L’immuno-inhibition : de moins en moins utilisée,
- Méthode immuno-métrique
a.1. immuno-inhibition :
le dosage de la CKMB par technique d’immuno-inhibition est de moins en moins utilisé car il est
peu sensible et ininterprétable quand le sérum renferme des formes atypiques de CK (isoenzyme BB
et macro-CK). Il est remplacé par une méthode immunométrique pondérale automatisable,
beaucoup plus sensible, où l’activité de la CK-MB est quantifiée en masse de protéines et exprimée
en μg/l. Le dosage de la CK-BB est possible et se fait par immunoradiométrie.
La valeur de référence de la CK-MB activité enzymatique est 10 –20 U/l
a.2. Dosage immuno-métrique pondérale :
L’intérêt du dosage de la CK-MB massique réside dans son augmentation plus précoce et sa plus
grande sensibilité par rapport à la mesure de l’activité de la CK-MB par immuno-inhibition. La
technique massique élimine aussi totalement les interférences analytiques (isoenzymes BB et
macroenzymes CK) et est standardisée.
La valeur de référence de la CK-MB dosage immunométrique<2 μg/L
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b. Dosage des isoformes de la CK-MB et de la CK-MM :
Se fait par séparation électrophorétique sur gel d’agarose à haut voltage (900V) avec révélation
enzymatique et quantification en fluorescence. Le résultat, rapide, est obtenu en 30 minutes.
3. Intérêt de dosage de la CK-MB :
Le dosage de la CK-MB est utilisé dans le diagnostic précoce de l’infarctus du myocarde (mais elle
serait moins sensible que la myoglobine dans cet usage), pour estimer le moment de survenue de
l’infarctus, sa taille et son extension, et diagnostiquer la récidive d’ischémie ou d’infarctus.
Les dosages de CK-MB peuvent également aider à évaluer de manière non invasive l’efficacité
d'une reperfusion suivant une thérapie thrombolytique.
Toute fois le dosage de la CK-MB est moins utilisé depuis la mise à disposition du dosage des
troponines. Par ailleurs, une augmentation du ratio des formes tissulaires sur les formes sériques
traduirait une nécrose massive et rapide du myocarde.
4. Cinétique CK-MB :
Les CKMB augmentent et devient détectable par la technique massique (méthode immuno-métrique
pondérale) entre la 3e et la 8e heure, atteignent un pic entre la 22e et la 26e heure et retournent à des
valeurs normales vers la 72e heure.
D. MYOGLOBINE
1. Structure et rôle :
La myoglobine ou « l’hémoglobine du muscle », définit comme étant la substance responsable de la
couleur rouge du muscle, est la première protéine dont la structure tridimensionnelle a pu être
décrite, elle doit son nom à sa parenté génétique, structurelle et fonctionnelle avec l’hémoglobine
(transport d’O2, et constitue aussi un réservoir d’oxygène).

Figure 1structure tridimensionnelle de la myoglobine

C’est une hétéroprotéine constituée d’une chaîne de globine de 153 AA, de masse moléculaire 17,8
kDa et d’un groupement héminique ayant un atome de fer à l’état ferreux (Fe2+) en son centre. Sa
conformation très compacte lui est donnée par les huit hélices α qui la composent. Le groupement
héminique s’insère dans une cavité hydrophobe de la protéine (poche de l’hème). Le gène de la
myoglobine porté par le chromosome 22.
La myoglobine est une hémoprotéine monomérique présente dans le cytoplasme des cellules des
muscles striés (cardiomyocytes et muscles squelettiques). Toute atteinte de ces tissus se traduit par
une libération de myoglobine dans la circulation sanguine, d’où l’intérêt en pathologies musculaires
ou cardiaques.
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La demi-vie de la myoglobine est de 80 à 90 jours. Lors d’un afflux ponctuel important de
myoglobine dans la circulation sanguine, la demi-vie y étant de 1 à 3 heures.
2. Cinétique de libération :
Lors d’une lyse musculaire ou d’un syndrome coronarien aigu, la concentration sanguine de
myoglobine augmente rapidement, parfois de façon très importante, et se normalise rapidement
après cessation de la souffrance musculaire. Cette cinétique rapide, mesurée par des techniques
immunométriques très sensibles et fiables, en fait un marqueur important dans le diagnostic de
pathologies cardiaques, ainsi qu’en pathologies musculaires.
La concentration de la myoglobine s’élève dès la 2ème heure après le début des symptômes. Le pic
est observé entre 6 et 12 heures et son taux revient à la normale en 24 à 36 heures en l’absence de
complications.

Figure 2 Cinétiques des différents marqueurs de nécrose cardiaques

3. Indication de dosage :
Dans le diagnostic d’IDM, la myoglobine est un marqueur sensible et il est le marqueur le plus
précoce de cette pathologie, mais non spécifique, qui nécessite l’exclusion d’une atteinte du muscle
squelettique. Une élévation supérieure au seuil décisionnel de 110 μg/L est un signe de lésion
musculaire pouvant être d’origine cardiaque.
L'intérêt de l'évaluation de la myoglobine sérique réside en grande partie dans la précocité de son
apparition, mais, présente dans de nombreux tissus, la myoglobine est peu spécifique d'une origine
myocardique.
Les causes pouvant faire augmenter, sans pathologie cardiaque, la myoglobinémie, sont nombreuses
: tr aumatismes musculaires divers (patient polytraumatisé, chute, brûlure, choc électrique),
chirurgie, injection intramusculaire, exercice physique intensif, état de grand mal épileptique,
myopathie, rhabdomyolyse, patient insuffisant rénal chronique ou dialysé, hypothyroïdisme,
alcoolisme chronique, hyper et hypothermie.
Le dosage de la myoglobinémie est très utile dans la détection d’une extension de la nécrose ou
d’une récidive précoce d’infarctus (normalisation rapide) et dans l’évaluation de la reperfusion
coronaire au cours du traitement thrombolytique.
Le manque de spécificité de la myoglobine face à un événement cardiaque est son principal
inconvénient, d’où la nécessité d’un second dosage cardiospécifique pour confirmer le diagnostic.

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4. Techniques de dosage
Les échantillons de sérum et de plasma (hépariné ou EDTA) sont acceptables. Mais le plasma est
préféré en raison du contexte d’urgence de résultat.
N.B : le dosage de myoglobine peut se faire également sur prélèvement d’urine surtout dans le
cadre de la rhabdomyolyse (myoglobinurie).

Les premières méthodes mises au point pour le dosage de la myoglobine étaient des techniques
qualitatives ou semi quantitatives, physicochimiques, spectrophotométriques, puis immunologiques
(immunodiffusion radiale, fixation du complément et contre-immuno- électrophorèse). Elles sont
aujourd’hui abandonnées par manque de praticabilité et de sensibilité.
Les techniques immunoenzymatiques type Elisa, les plus répandues actuellement, sont basées sur la
capture en sandwich de la molécule (antigène) entre deux anticorps spécifiques, libres ou fixés sur
un support (bille, cône à usage unique...), l’anticorps de marquage déclenchant une réaction
(quantifiable par chimiluminescence, fluorescence, spectrophotométrie) proportionnelle à la
quantité d’antigène présent.
Les patients sains ont une concentration plasmatique de myoglobine globalement ˂ 90 μg/l Les
concentrations sériques de la myoglobine sont toutefois plus élevées chez l’homme que chez la
femme. Elles augmentent aussi avec l’âge dans les deux sexes
E. TROPONINE :
Les troponinessont des marqueursbiochimiques non enzymatiques des maladiesischémiques
cardiovasculaires et semblent présenterde nombreux avantages.
1. STRUCTURE, ISOFORMES ET RÔLE BIOLOGIQUE :
La troponine, avec l'actine et la tropomyosine, est un des composants protéiques des filaments fins
du muscle strié. Elle intervient dans la régulation de la contraction musculaire par l’intermédiaire de
l'ion Ca++. En l'absence de Ca++, son rôle est d'inhiber l'activité "ATPasique" du complexe actine-
myosine, et donc d'empêcher la contraction musculaire.

Figure 3Représentation schématique du complexe troponine I, T et C

C'est un hétérotrimère comportant trois polypeptides différents : la troponine T, la troponine I, et la

troponine C
1.a. La troponine T (TNT) :
Elle est constituée de 298 acides aminés, mesure 37 kDa, elle est codée par le chromosome 1 q 32.
Elle est liée à la tropomyosine et fixe la molécule de troponine (C et I) à la tropomyosine, se trouve
dans le muscle strié et le muscle cardiaque.

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La TNT possède une structure hétérogène. De nombreuses isoformes ont été mises en évidence :
deux iso formes cardiaques (TNTc) et cinq à douze isoformes squelettiques. Bien que les TNT
cardiaques et musculaires soient codés par des gènes différents, il existe une identité de séquence de
90 % entre les formes cardiaques et squelettiques.
1.b. La troponine I (TNI) :
Formée de 209 acides aminés. C’est une protéine myofibrillaire non globulaire mais linéaire fixe le
filament d'actine à la TNC, régule l’interaction actine–myosine, donc contrôle et régule la
contractilité.
Trois isoformes de TNI ont été mises en évidence. Chaque isoforme est exprimée de manière
spécifique dans les différentes fibres musculaires :
- deux isoformes dans les muscles striés squelettiques (lente et rapide, PM de 18,5 kDa et 19,8 kDa
chez l'homme).
- l'isoforme cardiaque (TNIc) (PM de 24 kDa chez l'homme) est exprimée uniquement dans le
muscle cardiaque, possède à son extrémité N-terminale une séquence spécifique de 31 acides
aminés non retrouvée dans les formes squelettiques. La TnIc est codée par le chromosome 19 q
13,3.
L’homologie des séquences entre la TnIc et la TnI du muscle squelettique à contraction lente est de
40 %. En conséquence, les anticorps sélectionnés pour le dosage de la TnIc doivent ne pas « croiser
» avec la TnI squelettique
L’intérêt du dosage de cTnI, par rapport aux autres marqueurs cardiaques (CPK, CK-MB,
myoglobine, troponine T), est sa forte spécificité pour l’isoforme myocardique (absence d’élévation
dans les désordres musculaires) et sa relative indépendance vis-à-vis de la fonction rénale et
hépatique
1.c. La troponine C (TNC) :
Elle fixe le calcium grâce à quatre sites de fixation, ce qui induit un changement de conformation de
la TnI sous une forme étirée avec démasquage des sites de liaison de l’actine avec le filament épais
de myosine par un déplacement de la tropomyosine et induisant ainsi une contraction myofibrillaire.
Elle module ainsi l’action de la TnI avec laquelle elle se complexe. Il n’existe qu’une seule
isoforme TnC et il n’y a pas de différence entre les formes exprimées dans le muscle squelettique et
le myocarde. Son dosage n’a donc pas d’intérêt dans le diagnostic des pathologies cardiaques.
2. MÉCANISME DE LIBÉRATION
Plusieurs mécanismes de libération des troponines cardiaques ont été décrits, correspondant soit à
une nécrose cellulaire soit à une apoptose avec formation de microvésicules cytoplasmiques. Il a été
suggéré que la Troponine puisse être retrouvée dans la circulation suite à une ischémie, mais le
consensus actuel est de considérer la libération de Troponine sanguine comme liée à une altération
importante ou une mort cellulaire. D’autre part, l’activation des protéases lysosomiales présentes
dans les tissus cardiaques nécrosés, modifient les Troponines.
Dans la cellule musculaire, seulement 3 à 8 % de la troponine existent sous forme libre dans le
cytosol (pool cytosolique) qu’il s’agisse de la troponine I ou de la troponine T, et qui sera libéré en
1ier en cas de souffrance des myocytes, le reste de la troponine étant associé à l’actine sous forme
d’un complexe troponines– tropomyosine (pool myofibrillaire) l’origine de la libération prolongée
des Tn après la nécrose myocardique.
Lors d’une nécrose de la cellule, la troponine est donc majoritairement libérée sous forme de
complexes binaires (complexe I–C, masse moléculaire de 43 kDa ; complexe I–T, masse
moléculaire de 62 kDa) ou ternaire (complexe T–I–C, masse moléculaire de 80 kDa)

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Le complexe des troponines peut se dissocier facilement et être dégradé sous l’influence de
protéases, les microcalpaïnes cytosoliques et les calpaïnes lysosomiques ; ceci explique l’apparition
précoce des différents complexes (I–C, I–T et T–I–C) dans la circulation sanguine

Figure 4 Libération du complexe ternaire troponine C–troponine I–troponine T

sous l’action de protéases. Les « calpaïnes » sont des protéases
provenantdu cytosol (microcalpaïnes) ou du lysosome (calpaïnes).

NB : La troponine I cardiaque peut subir trois types de modifications après sa synthèse pouvant
contribuer aux différences observées selon la trousse de dosage utilisée : phosphorylation (et donc
deux formes : phosphorylée et déphosphorylée), réduction (et donc deux formes : oxydée et
réduite), protéolyse (conduisant à l’existence de multiples formes)
Sur un plan pratique, il est recommandé d’utiliser une même trousse de dosage pour le suivi des
patients hospitalisés dans une même structure médicale.
Tableau 2 Répartition et fonctions des différentes formes de Tn

3. DOSAGE DE LA TROPONINE :
Le dosage d’effectue sur sérum ou sur plasma. Les anticoagulants utilisés peuvent être l’héparinate
de lithium l’EDTA. Dans tous les cas, il faut suivre les recommandations du fabricant et surtout
assurer le suivi du patient par le même type de spécimen.
Le dosage de la cTn est reproductible (variation inférieure à 10 %), pour la majorité des réactifs
disponibles, sur des échantillons conservés au minimum 2 à 8 heures à température.ambiante, 8 à 48
heures à +4 °C et 1 à 3 mois à -20 °C
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3.1. Dosage de la tn conventionnelle
CUMMING et coll. ont, en 1987, décrit la première méthode de dosage radio-immunologique de la
TNI cardiaque réservée aux laboratoires manipulant les radioéléments, cette technique est
aujourd'hui abandonnée.
La première technique de dosage immuno-enzymologique, technique sandwich (ELISA) de la cTnT
est décrite par Katus en 1989, suivie de la mise au point du dosage de la cTnI en 1992.
Le principe général commun à toutes les techniques de routine de dosage de la cTn est
l’immunoenzymologie : reconnaissance des séquences spécifiques de la cTn par un à deux anticorps
dits « de capture », et révélation de ce complexe par un autre anticorps de « marquage » lié à un
générateur de signal qui est proportionnel à la concentration de cTn présente dans l’échantillon.
Pour la cTnI, l’offre industrielle est large et en constante évolution. Ce sont des méthodes
immunologiques de type sandwich dont la phase finale peut être de nature colorimétrique,
fluorimétrique ou luminescente. Ces méthodes se différencient par la nature des épitopes reconnus
ou par les anticorps monoclonaux ou polyclonaux utilisés. Tout cela entraine une grande diversité
dans les limites de détection analytique, de sensibilité et les valeurs des seuils décisionnels. Bien
qu’un étalon international NIST 2921 ait été recommandé, les résultats ne sont pas standardisés et
ne sont pas comparables d’un laboratoire à un autre en raison de l’hétérogénéité des formes
circulantes, des épitopes reconnus et des technologies différentes utilisées.
Devant un patient présentant les symptômes de SCA avec un ECG normal un cycle de dosage
devrait être effectué : doser à l’arrivée et faire un second dosage 4-6 heures après pour rechercher
un IDM débutant.
Si la suspicion clinique est forte avec une troponine négative à 6h, un suivi sur 12- 24 heures est
recommandé.
3.2. Dosage de la troponine HS :
L’apparition, en 2010, des dosages dits ultrasensibles ou hypersensible, a permis le progrès des
dosages des troponines.
Ce développement permet de détecter des concentrations 10 fois plus petites contrairement aux
méthodes conventionnelles. Et permet aussi une détection plus précoce de la Tn, dès la deuxième
heure après le début de la douleur.Ainsi, le dosage des troponines hypersensibles est estimé être un
outil plus fiable et précis.
Le dosage des troponines est basé sur des techniques de type ELISA, avec 3 anticorps, un ou deux
anticorps de capture et un anticorps de révélation. Un étalon international a été fixé pour le
complexe ternaire TnI-TnT-TnC, les fournisseurs sont alors dans l’obligation de présenter des
dosages qui sont traçables selon cet étalon.
Plusieurs trousses de dosage de la troponine Ic sont commercialisées, chacune d’elles utilisent des
anticorps dirigés contre des épitopes différents.
Dans une même structure médicale, pour le suivi des patients hospitalisés, il est préconiséd’utiliser
une même trousse de dosage dans une même structure médicale.
Le terme de troponine HS implique une technique de dosage de troponine qui assure moins de 10%
d'imprécision totale (CV < 10%) à la valeur du 99e percentile et qui a la capacité de quantifier la
troponine chez au moins 50% des individus en bonne santé.

28
La valeur de référence est le 99éme percentile d’une population en bonne santé qui définit la valeur
supérieure de la normale, elle est est variable selon la méthode utilisée, donc chaque laboratoire doit
établir ses propres intervalles de référence pour assurer une représentation correcte des populations
spécifiques et des natures d’échantillons.
Pour la Tn Hs, le sexe est un facteur important qui influe sur le 99éme percentile, donc les 99éme
percentiles spécifiques au sexe devront être signalés pour une utilisation clinique lors des dosages
hypersensibles.
Le dosage est effectué à l’admission (T0) puis après 3 heurs (T3h), ainsi si le dosage de la TnHs est
négatif, le patient peut être libéré des urgences.
L'utilisation des variations absolues plutôt que les variations relatives des concentrations de cTn Hs
a été validée par plusieurs études ;
3.4. Limites de dosage :
a. Les faux positifs :
Tableau 3Principales interférences responsables des faux positifs analytiques de cTn, et solutions techniques
proposées.

Mécanisme Solution technique

Réaction croisée avec le muscle squelettique Anticorps spécifiques de l’isoforme cardiaque
Anticorps hétérophiles Anticorps bloquants
Facteur rhumatoïde Anticorps bloquants
Résidus de fibrine Respect des temps et vitesse de centrifugation
Double centrifugation de l’echantillon
Activateur de la coagulation

Défaut de fonctionnement de l’analyseur Maitrise des processus de fonctionnement

b. Les faux négatifs :

- Le prélèvement peut être fait trop tôt après les symptômes évocateurs d’un SCA, avant que la
molécule ne soit détectable.
- le site de reconnaissance de la partie centrale de la molécule, ou une séquence du complexe
troponine, sont bloqués par un agent interférent, qui a été identifié comme étant un autoanticorps
anti-troponine.

c. L’âge et le sexe :
Plusieurs études ont précisé les différences de concentration de troponine chez les hommes et les
femmes, ainsi que chez les sujets âgés et les sujets plus jeunes.
La sensibilité était deux fois moins élevée chez les femmes que chez les hommes, et plus élevés
chez les personnes âgées que chez les patients jeunes.
d. La spécificité :
Les troponines ne s’élèvent pas uniquement dans la lésion myocardique, elles n’indiquent pas
nécessairement la présence d’un SCA, ce qui aboutit à une diminution de la spécificité du test. En
bref, il est mieux d’associer le résultat du dosage des TnC HS avec un contexte clinique suspect
d’une IDM, en particulier chez les sujets âgés, ceux ayant une fréquence cardiaque élevée ou des
modifications anormales de l’ECG.

28
 Tableau 4 Principales causes non ischémique d'élévation de la troponine

4. Intérêt de dosage dans le SCA :

Les troponines sont plus sensibles que la CK-MB pour détecter une atteinte du cardiomyocyte,
l’élévation des troponines peut être observée pendant une période de temps où la CK-MB reste
normale malgré un épisode d’ischémie aiguë et les troponines restent plus longtemps élevées que la
CK-MB après un épisode de nécrose du cardiomyocyte.
4.1.Intérêt diagnostique :
- la cTnI possède une sensibilité et une spécificité proches de 100% quand elle est dosée entre la 5e
et 70e heures après le début des douleurs ; elle reste élevée dix jours après l’infarctus. Il s’agit du
dosage biologique de référence dans cette indication. Il présente, grâce à sa cinétique, un intérêt
dans le diagnostic initial et tardif.
Le TNTc rôle prépondérant de ce marqueur dans le diagnostic positif de l'IDM dans les premières
heures, surtout si l'électrocardiogramme n'est pas contributif. Du fait de la persistance de taux
détectables au-delà des premiers jours, la sensibilité de ce test pour le diagnostic d'IDM reste de 100
% au 6e jour de la nécrose. Il permet le diagnostic de façon rétrospective, et, en dépit de son temps
de demi vie de 2 heures, offre une fenêtre de diagnostic très large, qui s'étage de quelques heures à
plusieurs semaines.
Le dosage de la troponine hyper sensible est utilisé pour confirmer le diagnostic des SCA nonST +
avec l’utilisation d’un algorithme T0/T3, et aussi pour suivre l’évolution et l’efficacité du traitement
dans les SCA.ST +.
Lorsque la douleur évolue depuis plus de 6H, une troponine Hs négative, avec score de « Grace »
(score clinique de stratification de risque) inferieur à 140 et un amendement spontané de la douleur
permettre le retour du patient à domicile.

28
* Algorithme H0/H3 pour le diagnostic des SCA non ST+.

Figure 5 Algorithme H0/H3 pour le diagnostic des SCA non ST+ avec les Tn Hs d'après Rοffi et al.

- Le dosage de cTnI peut être utile chez un patient polytraumatisé (peut être augmenté et reflète une
contusion myocardique qui doit alors être confirmée par une échographie transoesophagienne, ou
secondaire à une souffrance myocardique liée au choc hypovolémique et à l’hypoxie initiale qui est
un reflet de la gravité de traumatisme).
- Toutefois, ce marqueur ne permettait pas de différencier une lésion myocardique réversible d’une
nécrose définitive. En cas de nécrose authentique, les élévations de cTnI étaient beaucoup plus
importantes et plus prolongées
NB :
Une troponine négative n’exclue pas formellement un SCA, ainsi unTn positive n’est pas synonyme
de SCA.
4.2. Intérêt pronostique :
a. Surveillance d'un traitement thrombolytique :
Lors de la revascularisation de l’infarctus, il existe un phénomène de rinçage (flush) avec libération
de troponine à partir de la zone nouvellement irriguée. Ainsi le dosage de troponine réalisé 90
minutes après le traitement pourrait refléter l’efficacité de la reperfusion.
Le but du dosage de la TNTc est de détecter de façon la plus précoce possible les échecs de la
thrombolyse pour proposer dans de meilleures conditions une angioplastie de sauvetage
b. Surveillance de l'angor instable :
Dans l’angor instable, Un taux de cTnI à l’admission supérieur à 0,4 ng/ml est un facteur
indépendant prédictif de mortalité à 42 jours, même en absence d’augmentation des CPK
permettrait de détecter les patients avec des « micro-infarctus » (infarctus sans onde Q).
Une élévation des taux sériques de TNTC témoigne d'un risque accru d'événements cardiaques
péjoratifs (infarctus, décès). Cette élévation est vraisemblablement significative de zones micro-
infarctus non détectables par d'autres techniques moins sensibles.

28
c. Surveillance post Chirurgie cardiaque :
La TNIc est un outil de diagnostic des micro-infarctus au cours des périodes de post circulation
extra-corporelle, lors des pontages coronariens, des angioplasties.
Pendant la période periopératoire de la chirurgie touchant les artères coronaires après la reperfusion,
l'augmentation de la TNTC signe une complication ischémique avec lésions des cellules cardiaques.
d. autres intérêt pronostique :
L’intérêt pronostique de la cTnI a été également évalué dans l’insuffisance rénale terminale : une
augmentation de la cTnT était associée à un risque deux à cinq fois supérieur de mortalité, et était
prédictive d’évènements cardiaques ultérieurs.
lacTnI a été retrouvée comme marqueur pronostique chez les patients de réanimation, avec une
forte corrélation avec les taux de TNF et d’IL-6 circulants et la mortalité.
Dans l’insuffisance cardiaque terminale, la cTnI était un facteur prédictif de mortalité.
La troponine est un biomarqueur pronostique non seulement dans les SCA mais aussi dans
l’insuffisance cardiaque et dans l’embolie pulmonaire.
5. Courbe d’élévation dans le SCA :
5.1. TNIc
Chez 80 % des patients, on note une cinétique à un seul pic, environ vers 12-14 heures et, chez les
autres, on enregistre la présence d'un second pic 36 à 48 heures après la survenue de l'accident. La
TNIc est détectée dans le sérum entre 4 à 6 heures après le début de la nécrose.
Chez les patients ne recevant pas de traitement thrombolytique, on enregistre un pic à 13,5 +/- 5,7
heures après l'événement cardiaque. La TNIc sérique reste détectable chez les patients, en moyenne
6 jours (maximum 11 jours).
Chez les patients thrombolysés, la cinétique est plus rapide, pic apparaît en moyenne après 11,8 +/-
4,6 heures et la le TNIc disparaît dans les quatre jours.
Dans la phase précoce, après IDM, la cinétique de libération de la TNIc est moins rapide que celle
de la myoglobine ; elle est proche de celle de la CK. Toutefois, la concentration de TNIc restant
élevée plus longtemps que celle de la CK, sa mesure présente un intérêt dans le Dgc tardif de l'IDM.
5.2. Cinétique d'apparition de la TNTc
La TNTC apparaît 2-3 heures après le début de la souffrance cardiaque chez 50 % des patients donc
un peu après la myoglobine, et presque en même temps que la CK-MB. En l'absence de traitement
fibrinolytique, l'évolution des concentrations sanguines de la TNTC est biphasique : un premier pic
se produit vers la 12 heures suivant le début des symptômes, un second pic (ou un épaulement très
marqué) se manifestant aux environs du cinquième jour. En cas de reperfusion myocardique, la
cinétique de la TnTc est plus rapide et les taux sanguins diminuent plus rapidement. Il est possible
de détecter des taux élevés jusqu'au dixième en moyenne après l'événement cardiaque (7 jours si
peu étendue, et peut aller à 21 jours si forme étendue).
Le stock cytoplasmique de TNTc explique sa cinétique parti culière de libération. Le premier pic,
précoce, est lié au relargage des molécules cytosoliques de TNTc et à leur faible poids moléculaire.
Le second pic, correspondant à la lyse de l'appareil contractile, est le témoin de la nécrose cellulaire
irréversible, et correspond au pool structural de TNTc.

28
 Figure 6 Cinétiques des marqueurs de l'IDM

F- MARQUEURS INNOVANTS DE NÉCROSE CARDIAQUE

1. CRP ULTRASENSIBLE :
La protéine C-réactive (ou CRP) est une protéine de la phase aiguë de l’inflammation produite
essentiellement par le foie. Sa demi-vie est de 18 heures ; elle augmente 6 à 7 heures après une
agression pour atteindre un maximum entre 48 et 72 heures, et son taux retourne à la normale au
bout de 1 semaine.
Des dosages « ultrasensibles » de la CRP ont été utilisés comme marqueur pronostique dans les
pathologies coronariennes et pour la stratification du risque en prévention primaire.
Les techniques de dosage font appel à l’agglutination des particules sensibilisées par un anticorps
anti CRP (turbidimétrie, néphélémétrie) fixées sur des microparticules (latex, polystyrène) ou à des
techniques d’immunofluorescence ou d’immunoluminescence.
2. LA COPEPTINE :
2.1. Structure et rôle :
La copeptine est une glycopeptide de 39 AA, elle correspond à la partie C-terminale de la
prohormone de la vasopressine et est beaucoup plus stable que l’arginine vasopressine dont elle est
le marqueur de substitution.

Figure 7Schéma du précurseur peptidique de la cοpeptine

Ce sont des marqueurs de stress reconnus qui s’élèvent dans l’insuffisance cardiaque ou les états de
choc. Des études récentes ont montré que la copeptine serait un marqueur pronostique d’IDM mais
également diagnostique.
Elle est synthétisée dans l’hypothalamus, stockée dans l’hypophyse et libérée en cas de stress. Elle
n’est donc absolument pas cardiospécifique.
La copeptine apparaît actuellement comme un élément clé pour la conformation correcte de la
proAVP, permettant ainsi sa maturation protéolytique ultérieure.

28
Une étude réalisée a montré que la copeptine est plus élevée chez les patients présentant un IDM.
Un taux de copeptine< 14 pmol/l associé à une troponine ≤ 0.01 µg/l permettait d’éliminer un IDM
avec une sensibilité de 98,8 % et une valeur prédictive négative de 99,7 %.
La copeptine est stable in vivo, se conserve 7j à température ambiante, 14j à 4°C
2.2. Dosage :
Le dosage se fait sur plasma (EDTA ou héparine) ou sur du sérum.
Certaines conditions sont nécessaires pour le dosage : il est nécessaire d’éviter une diète hydrique
prolongée ou une prise d’eau importante avant le prélèvement (sauf, bien évidemment, dans le cadre
de l’exploration dynamique d’un trouble de la sécrétion d’AVP), pas de café, de thé, ni de nicotine,
arrêter les médicaments 48h avant le cas échéant.
Les échantillons ictériques, hémolytiques ou lactescents, les échantillons troubles ou contenant des
traces de fibrine peuvent donner des résultats imprécis.
Le dosage immunologique de la copeptine actuellement disponible repose sur une technique de type
sandwich. Les Ac utilisés pour le dosage de la copeptine sont dirigés contre la séquence 132-164 de
la proAVP, ce qui correspond à la partie Cterminale de ce précurseur.
La détection du complexe antigène/ anticorps (Ag)/Ac peut être réalisée selon différentes modalités,
suivant l’appareillage utilisé :
* Technique immuno-luminométrique: (CT proAVP LIA B.R.A.H.M.S)
La mesure de chimiluminiscence « liée » : luminomètre (LB952T Berthold)
* Technique TRACE® (Time-ResolvedAmplified Cryptate Emission) : (Kryptor)
- Cette technique, disponible sur les automates Kryptor®(ThermoFisher), repose sur un transfert
d’énergie non radiatif dont le signal de fluorescence obtenu est ainsi proportionnel à la
concentration de copeptine.
Techniques immuno-analytiques utilisées pour la détection de la copeptine
* Technique immuno enzymatique Elisa (Enzyme-LinkedImmunoSorbentAssay) en
microplaques.
De par leur difficile automatisation, les techniques Elisa en microplaques sont difficilement
adaptables au contexte d’urgence et semblent réservées à la recherche clinique.
2.3. Valeurs de références et facteurs de variations :
Les résultats du dosage de la copeptine sont habituellement exprimés en pmol/L.
La valeur de référence : 97.5 ème percentile = 17.4 pmol/L (kryptor)
Cette valeur de référence varie une fonction du sexe (valeurs médianes plus élevées chez l’homme
(5.2 pmol/L) que chez la femme (3.7pmol/l)).
L’exercice physique : peut entraîner une augmentation modérée du taux de copeptine chez certains
individus.
L’osmolarité sanguine : la copeptine augmente en période de jeûne et diminue rapidement après une
charge hydrique. Comme l’AVP, la concentration en copeptine est influencée par le statut hydrique
et l’osmolarité plasmatique du sujet.

28
2.4. Intérêt de dosage :
L’intérêt de la copeptine réside dans le fait que sa concentration sanguine augmente rapidement
(quelques minutes) en cas de « stress physiologique ». En raison de cette précocité et d’une
sensibilité élevée, elle a été étudiée dans le but d’éliminer un IDM. La copeptine s’élève très
précocement dans l’infarctus, atteint un pic à 1h, puis décroît dans les premières heures et se
normalise en 12 à 24 heures.

Figure 8Cinétiques des marqueurs de l'IDM

La copeptine a un intérêt pronostique également, une valeur initiale de copeptine élevée a une
valeur pronostique péjorative dans les STEMI et les non STEMI.
2.5. Limites de la copeptine en tant que marqueur cardiaque :
L’une des limites de l'utilisation de la copeptine reste son coût élevé, tout particulièrement dans le
cadre d'un service des urgences doté d'une activité importante
En association avec la troponine, la copeptine permet l’exclusion précoce de l’IDM. La copeptine
améliore la performance diagnostique de l’IDM à la phase initiale.
3. H-FABP : HEART-FATTY ACID BINDING PROTEIN
3.1. Structure et rôle :
C’est une petite protéine cytosolique, de poids moléculaire 132 AA Très abondante dans le cœur,
Son gène est localisé sur le chromosome 1.
C’est un marqueur précoce et spécifique.
Plusieurs études suggèrent l’existence d’au moins trois isoformes cardiaques d’h-FABP
L’h-FABP appartient à la famille des fattyacid-binding proteins (FABP), protéines intracellulaires
non enzymatiques mises en évidence en 1972. Ces protéines cytosoliques de faible masse
moléculaire (14-15kDa) sont largement distribuées dans l’organisme humain.
Leur fonction primaire est de faciliter le transport intracellulaire des acides gras de la membrane
vers les mitochondries, lieu de la bêta-oxydation.
Elles assurent également une fonction de protection cellulaire vis-à-vis des effets délétères des
acides gras libres en forte concentration. Cette propriété est très importante en cas d’ischémie
myocardique.

28
3.2. Dosage :
Le dosage s’effectue sur prélèvement sanguin sur tube hépariné ou citraté, sang total, mais aussi sur
sang capillaire pour les tests rapides.
Plusieurs méthodes de dosage immunologiques sont décrites dans la littérature.
Elles diffèrent par la technique employée (Elisa, immunosenseurs, immunochromatographie...), le
temps d’incubation (10 à 180 minutes), la limite de détection et la zone de linéarité, la nature de
l’échantillon (sérum, plasma, sang total).
Actuellement, un seul test est commercialisé en France : le Cardiodetect®, commercialisé par la
société BMD.

Figure 9 : Test h-FABP : Cardiodetect®

Il repose sur une technique immuno-chromatographique utilisant deux anticorps monoclonaux : l’un
marqué à l’or colloïdal utilisé comme traceur et l’autre non marqué employé comme anticorps
decapture,dont l’interprétation des résultats est visuelle.

Figure 10 : Interprétation visuelle du Cardiodetect (FABP)

28
Ce mode de lecture reste subjectif et il ne permet pas la détermination exacte de la concentration
dans l’échantillon
Physiologiquement, elle est retrouvée en faible concentration dans le plasma. Les concentrations
plasmatiques sont inférieures à 6μg /L. Ces valeurs usuelles varient en fonction du sexe, les
hommes présentant des concentrations supérieures aux femmes, et de l’âge.
Possédant des caractéristiques proches (petite taille et localisation cytosolique), l’h-FABP et la
myoglobine présentent des cinétiques de libération analogues.
Ainsi, lors d’une lyse myocardique, l’h-FABP apparaît dans la circulation sanguine dans les deux
heures suivant les premiers symptômes, son pic de concentration se situant entre la 4e et la 6e heure
(concentration maximale moyenne 320 lg/L). Un retour aux valeurs physiologiques est observé vers
la 20e heure. Cette cinétique explique l’intérêt porté à cette molécule.

Figure 11 Cinétique des marqueurs de nécrose cardiaque

3.3. Apport de l’h-FABP en cardiologie :

a- Diagnostic précoce des syndromes coronariens aigus
Les sensibilités et spécificités observées diffèrent fortement suivant les études. Dans tous les cas,
elles apparaissent supérieures à celles de la myoglobine dans le diagnostic précoce des infarctus
b- Suivi de la reperfusion :
Plusieurs études ont évalué l’intérêt de l’h-FABP dans le suivi du traitement thrombolytique
c- Détection d’une récidive d’ischémie ou d’infarctus
d- Valeur pronostique :
Lors d’un syndrome coronarien aigu, l’h-FABP semble être un marqueur pronostique de la
mortalité et la morbidité à 6 mois
3.4. Limites actuelles de l’h-FABP :
- Variations lors d’atteintes musculaires squelettiques : par l’absence d’isoformes cardio-spécifiques
et à sa présence dans les muscles squelettiques
- L’insuffisance rénale, en réduisant la clairance de l’h-FABP, entraîne une augmentation de sa
concentration plasmatique
- La heart-Fatty Acid Binding Protein (h-FABP) est localisée dans les cardiomyocytes et relarguée
dans la circulation 30 minutes après le début d’une nécrose myocardique. On la trouve également
dans d’autres tissus et elle s’élève dans les insuffisances cardiaques congestives.

28
VI- MARQUEURS D’IC
A- BNP et NTpro BNP
1. Historique :
Dans un article décisif publié en 1981, de Bold et al. ont mis en évidence la présence de substances
diurétiques et natriurétiques dans le myocarde auriculaire. Ces extraits auriculaires ont rapidement
été purifiés et identifiés comme étant un peptide atrial natriurétique (ANP) ou le facteur atrial
natriurétique (ANF). Par la suite, d'autres membres de la famille des peptides natriurétiques du
myocarde ont été identifiés, notamment le BNP et le NT-proBNP qui a été identifié en 1988.
Au début des années 2000, des articles fondamentaux sur l'utilisation des tests de BNP et de NT-
proBNP dans le diagnostic de l'insuffisance cardiaque aiguë ont été publiés.
En 2010, un article portant sur le MR-proANP, le membre le plus récent de la famille des
biomarqueurs des peptides natriurétiques à être évalué pour l'insuffisance cardiaque, a été publié.
2. Structure
Les peptides natriurétiques sont des hormones peptidiques, au nombre de 5 :
* l’ANP ou atrial natriuretic peptide (synthétisé essentiellement au niveau des 2 atriums
cardiaques).
* le BNP ou brainnatriuretic peptide (produit par le ventricule gauche).
* le CNP ou C-type natriuretic peptide (endothémium vasculaire)
* le DNP
*L’urodilatine qui est une forme légèrement allongée de l’ANP (rein).
Ces peptides ont en commun dans leur structure un anneau de 17 acides aminés. Cette structure en
anneau est indispensable à l’activité physiologique.
Le BNP est cardio-spécifique et synthétisé sous forme de prépro-BNP (108 AA) par les myocytes
ventriculaires, puis clivé et sécrété sous forme de pro-BNP qui est ensuite scindé par voie
enzymatique en deux :
* le NT-Pro-BNP (N-terminal pro-BNP), glycoprotéine de 76 AA qui est la forme inactive, et
éliminé par le rein
* le BNP (la partie C-terminal, allo-protéine de 32 acides aminés), qui est la forme
biologiquement active.

Figure 12Structure de BNP et du NT-proBNP

La sécrétion du BNP peut augmenter de façon rapide et puissante en réponse à l’étirement des
myocytes secondaire à une augmentation du volume ou de pression transmurale du ventricule.

28
D’autres stimuli peuvent aussi provoquer la synthèse du BNP : tachycardie, hormones thyroïdiennes
et glucocorticoïdes. Le turnover de l’ARN du BNP est très rapide, son stockage minime et sa
synthèse importante suivie d’une libération rapide.
Le dosage de ces marqueurs toutes les deux heures (BNP) ou toutes les 12 heures (NT-pro-BNP)
reflète des modifications hémodynamiques survenues récemment (demi-vies respectives du BNP et
du NT-pro-BNP (respectivement 22 et 120 minutes), ce qui explique que la concentration sérique
du NT-proBNP sera environ 6 fois supérieur à la concentration du BNP même si que les deux
molécules sont libérées en proportions équimolaires)
Les sécrétions de ces peptides sont pulsatiles, expliquant des variations de concentration intra-
individuelles pouvant atteindre 30 %. L’homéostasie du BNP et du NT-proBNP est assujettie aux
variations de l’âge (augmentation chez le sujet âgé) et de sexe (concentrations plus élevées chez la
femme).
Les concentrations plasmatiques de ces peptides sont inversement proportionnelles à l’IMC et
proportionnelles à l’altération du débit de filtration glomérulaire.
Ce vasopeptide est malheureusement afflige d’une enzyme de dégradation qui limite son action au
stade de l’insuffisance cardiaque : l’atriopeptidase.
3. Rôle biologique
Le BNP possède 3 types de récepteurs, dénommés NPR-A, NPR-B et NPR-C qui sont des
glycoprotéines transmembranaires.
Il se lie au récepteur NPR-A, présent en grande quantité dans les gros vaisseaux, dans les glandes
surrénales et les reins, la liaison au récepteur entraine la production intra-cellulaire de GMPc.

Figure 13 Illustration schématique de la synthèse, de la libération et de l'interaction des récepteurs

La BNP joue un rôle essentiel dans l’homéostasie hydrosodée, le maintien de la volémie et la

régulation de la pression artérielle :
• au niveau rénal, il augmente la filtration glomérulaire (effet hémodynamique intra-rénal) et inhibe
la réabsorption du sodium (effet tubulaire direct), entraînant diurèse et natriurèse ;
• au niveau vasculaire, il a un effet myorelaxant sur le muscle lisse, causant vasodilatation veineuse
et artérielle.
28
De plus, il a un effet de déplacement de fluide du secteur capillaire vers le secteur interstitiel.
La résultante est une baisse de la pression artérielle et une diminution de la précharge ventriculaire.
De plus, il inhibe le relargage de l’aldostérone au niveau des surrénales, et celui de la rénine à partir
du rein, et peut ainsi être considéré comme un antagoniste naturel du système rénine–angiotensine–
aldostérone.
Le BNP a aussi des propriétés relaxantes directes sur le myocarde, et un effet antiprolifératif et
antifibrosant sur le tissu cardiovasculaire. Enfin, le BNP possède un effet sur le système nerveux
central, avec inhibition de la sécrétion d’ACTH et diminution de la sensation de soif, et sur le
système sympathique en supprimant la tachycardie et la vasoconstriction réflexes à une baisse de la
pression artérielle.

Figure 14Effets physiologiques du peptide natriurétique de type B (BNP)

La BNP est éliminée du plasma par deux mécanismes ; par liaison au récepteur de type C (NPR-C),
et par protéolyse par endopeptidases neutres, alors que la NT-proBNP est éliminé principalement
par excrétion rénale.
4. Dosage du BNP et du NT-proBNP :
4.1. Phase pré-analytique :
* Pour BNP :
Prélèvement sanguin dans des seringues qui doivent être rapidement transférés dans des tubes en
polypropylène ou en verre siliconé réfrigérés contenant de l'EDTA (1,5 mg/mL, sang) et de
l'aprotinine (500 U/mL, sang) et centrifugés à 1600× g pendant 20 min à 4°C. Les échantillons de
plasma obtenus doivent être conservés à -80°C jusqu'à leur analyse.
Le dosage est à proscrire sur sérum, car il y a possible activation des protéines de coagulations après
contact avec le verre.
* Pour NT-proBNP :
- Dosage possible sur sérum et plasma (héparine ou EDTA)
- Après centrifugation, l’échantillon est stable pendant 72H à température ambiante, et 6 jours à
4°C.

28
4.2. Phase analytique :
* Pour BNP :
La méthode de référence et la méthode radio-immunologique (méthode chaude). Son principe
utilise l’analyse radiochimique in vitro pour évaluer la présence d’un antigène associé à des
composés radioactifs en se liant à des anticorps spécifiques.
C’est une méthode assez longue qui nécessite des laboratoires appropriés, incompatible avec le
contexte de l’urgence.
Une deuxième méthode est également utilisée l’immunofluorimétrie (méthode froide) car c’est une
méthode rapide adaptée à l’urgence qui donne les résultats en 15min. c’est un dosage
immunologique automatisé de type sandwich, dont la première trousse a été commercialisé en 2000
par Biosite (Triage).
* Pour NT-proBNP :
On utilise la méthode d’immunoanalyse automatisée qui nécessite des anticorps de capture
(monoclonaux Roche, Siemens, bioMérieux) et un calibrant (licence Roche). C’est une méthode qui
est aussi adaptée à l’urgence car elle donne les résultats en 18min.
On utilise également l’immunofluorimétrie pour le dosage du NT-proBNP.

4.3. Phase post-analytique :

Les taux de BNP et NT-proBNP varient en fonction de l’âge, le sexe, l’IMC et de la fonction rénale.
Le tableau ci-dessous résument les valeurs de référence du BNP et NT-proBNP chez les adultes.
Tableau 5 Valeurs de référence du BNP (trousse Biosite) et NT-proBNP(trousse Roche) chez les adultes

28
 Tableau 6 Valeurs de référence de NT-proBNP chez l'enfant (Biomnis)

Le dosage de NT-Pro-BNP est préféré par rapport à celui du BNP, alors que c’est ce dernier qui est
la molécule active, pour plusieurs raisons :
- la demi-vie du NT-Pro-BNP est de l’ordre de 60 à 120 min contre 20 min pour le BNP.
- les concentrations plasmatiques normales sont plus élevées : en moyenne 43 pg/mL pour le
ProBNP, contre 6 pg/mL pour le BNP
- meilleure stabilité in vitro du NT-Pro-BNP : 72 h à température ambiante sur sang total, plus de 5
jours à +4 °C sur sérum ou plasma, supérieure à 1 an à –20 °C
- le NT-Pro-BNP présente moins de variations intra-individuelles.
- le NT-Pro-BNP est un très bon reflet de la concentration en BNP
- ces deux molécules ont la même signification du point de vue clinique.
5. Intérêt de dosage dans le Diagnostic d’ICA et ICC :
Permet le diagnostic d’insuffisance cardiaque et, enparticulier, de la dysfonction ventriculaire
gauche.
Il a une valeur prédictive négative excellente (96% pour un seuil < à 50 pg/l), son dosage en cas de
dyspnée aiguë permettait d’exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque dans la plupart des cas.
Le diagnostic de la dysfonction diastolique semble êtreégalement facilité par le dosage du BNP.
Une augmentationdu BNP a ainsi été trouvée dans différentes situations cliniquesassociées à une
dysfonction diastolique telle que lasténose aortique, les cardiomyopathies hypertrophiquesou
restrictives.
En cas d’insuffisance cardiaque avecdéfaillance systolique sévère, le BNP peut aider à faire
lediagnostic d’apparition d’une dysfonction diastolique associée.
Le BNP peut aussi être utilisé dans le contexte de l’urgence cardiaque, pour le diagnostic de
l’insuffisance cardiaque aigue - susceptible de se confirmer comme chronique.
Le dosage extemporané du BNP permettant de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’insuffisance
cardiaque congestive chez les patients admis aux urgences en dyspnée.
En 2016, l’European Society of Cardiology (ESC) a mis à jour ses recommandations et défini
l’insuffisance cardiaque (IC) comme une pathologie hétérogène en distinguant trois catégories :
• l’IC à fraction d’éjection (FE) réduite (inférieure à 40 %) ;
• l’IC à FE modérément réduite (40-50 %) ;
• l’IC à FE préservée (supérieure à 50 %).

28
Dans les deux premières catégories, l’augmentation de la concentration sanguine des peptides
natriurétiques fait partie des critères diagnostiques de l’IC chronique aux valeurs seuils supérieures
à 35 pg/mL pour le Brain NatriureticPeptid (BNP) et supérieures à 125 pg/mL pour le NT pro-BNP.
L’ESC place, dans sa stratégie diagnostique, le dosage des peptides natriurétiques avant
l’échographie cardiaque, ce qui, pour les biologistes, implique de rendre un résultat rapidement.

Figure 15 Algorithme diagnostique de l’insuffisance cardiaque (ESC 2016)

Le diagnostic d’IC est très probable lorsque le taux de BNP est supérieur à 400 pg/ml ou celui du
NT pro-BNP supérieur à 450 ng/l pour les moins de 50 ans, supérieur à 900 ng/l entre 50 et 75 ans,
et supérieur à 1800 ng/l au-dessus de 75 ans. Entre ces valeurs seuils existe une zone grise où les
éléments cliniques et paracliniques doivent être soigneusement analysés pour décider de la conduite
à tenir.
Le tableau ci-dessous résume les valeurs pathologiques du BNP et NT-proBNP dans le casd’une
insuffisance cardiaque :
Tableau 7Seuils à considérer pour le BNP et le NT-proBNP pour exclure ou confirmer une dyspnée aiguë d’origine
cardiaque (ESC Guidelines 2012). VPN : valeur prédictive négative / VPP : VP positive.

28
Dans un contexte d’IC aiguë, les recommandations américaines de l’ACC/AHA/HFSA soulignent
que les peptides natriurétiques sont surtout utiles pour exclure le diagnostic d’IC aux valeurs seuils
inférieures 100 pg/mL pour le BNP et inférieures à 300 pg/mL pour le NT pro-BNP, en raison de
leur grande sensibilité.
La valeur diagnostique des peptides natriurétiques est confirmée par la Haute Autorité de santé
(HAS), qui précise toutefois qu’un dosage du BNP ou du NT-proBNP ne doit être prescrit, en
ambulatoire, qu’en cas de doute diagnostique d’IC.
* Faux positifs :
- L’hypertension artérielle (HTA) et l’hypertrophie concentrique duventricule gauche associée
entrainent une augmentation de BNP et de NTproBNP
- BPCO
- L’hyperthyroïdie : les hormones thyroïdiennes stimulent directement latranscription du gène
codant le BNP. L’hyperthyroidie entraîne ainsiune augmentation des concentrations circulantes de
BNP et de NT-proBNPalors que l’hypothyroïdie entraîne à l’opposé une diminution.
- Cirrhose hépatique.
- L’hémorragie sous-arachnoïdienne.
- Le diabète par la cardiopathie qu’il induit peut aussi entraîner unestimulation de la synthèse de
BNP.
- L’insuffisance rénale avancée.
- Grand âge.
- Fibrillation atriale et tachycardie.
- Enfin, certains médicaments utilisés dans le traitement de l’insuffisancecardiaque peuvent,
indépendamment de l’amélioration de la fonctioncardiaque qu’ils induisent, moduler la
concentration plasmatique de BNP. Tels que les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre en diminuant
la clairance duBNP augmentent sa concentration sanguine, alors qu’ils n’ont pasd’effet sur la
concentration de NT-proBNP. Une augmentation de la concentration plasmatique de BNP
estégalement induite par les b-bloquants.

6. Intérêt pronostic et de suivi de l’IC

6.1. Intérêt pronostic :
Le dosage du BNP constitue un des facteurs pronostiques qui sont modifiables par la thérapeutique
au même titre que la glycémie. C’est un marqueurdynamique, reflétant la prise en charge du patient.
C’est un facteur de risque indépendant de mortalité del’insuffisance cardiaque chronique, supérieur
au stadeNYHA de dyspnée et à la fonction systolique du VG estiméepar échocardiographie.
Le dosage des PN permet d’évaluer le pronostic des patients admis à l’hôpital pour IC aiguë (ICA).
Pris de façon indépendante, les taux de NT-proBNP à l’admission et à la sortie donnent une
indication pronostique : un taux à l’admission supérieur à 5000 ng/l et un taux à la sortie supérieur à
3000 ng/l témoignent d’un risque majeur de réhospitalisation et de décès dans les six mois. Plus
encore, l’évolution du taux de NT-proBNP entre l’admission et la sortie du patient à une très forte
valeur pronostique, une diminution de 30 à 50 % étant associée à un meilleur pronostic.
La variation de la concentration des PN ainsi que leur taux à la sortie permettent au clinicien
d’orienter sa prise en charge, d’évaluer l’efficacité du traitement per-hospitalier et de planifier le
suivi ambulatoire.
Dans beaucoup d’autres pathologies cardiologiques, le BNP présente un intérêt pronostique : angor
instable, infarctus du myocarde, rétrécissement aortique, suivi post greffe.

28
Ainsi, dans l’embolie pulmonaire, des taux de BNP inférieurs à 50 pg/l à l’admission sont prédictifs
d’une évolution favorable, avec une excellente valeur prédictive négative.
Le BNP pourrait ainsi être un marqueur pronostique reflétant la persistance de la dysfonction
cardiaque droite et/ou gauche dans le choc septique.
6.2. Surveillance de la fonction cardiaque des patients en chimiothérapie :
Certaines chimiothérapies anticancéreuses ont un effet cardiotoxique, notamment les
anthracyclines. Pour identifier ces sujets à risque dans l’optique de mise en place d’un traitement
bloquant le SRAA pour prévenir l’apparition de l’IC, le NT-proBNP paraît plus informatif que la
troponine.
6.3. Dépistage de l’insuffisance cardiaque chez les sujets à haut risque cardiovasculaire
L’IC reste longtemps asymptomatique, et la fraction d’éjection se dégrade progressivement avant
l’installation des premiers signes. Peut-on diagnostiquer précocement cette lente dysfonction VG
asymptomatique chez les sujets à risque ? C’est ce que semblent indiquer plusieurs études.
6.4. Cas particulier des patients sous inhibiteur de la néprilysine (ARNi) :
Le Dosage de la NT-poBNP est utile pour la surveillance chez les patients traités par Entresto
[traitement de l’IC associant un inhibiteur des récepteurs à l’angiotensine 2 (valsartan) à un
inhibiteur de la néprisyline (sacubitril)].
Du fait de son mécanisme d’action reposant sur l’inhibition de la dégradation du BNP par la
néprilysine, sans action sur la dégradation du NT-proBNP, les taux plasmatiques de BNP
augmentent et ceux du NT-proBNP diminuent proportionnellement à l’amélioration des contraintes
ventriculaires.
B- AUTRES MARQUEURS D’IC :
1. GALECTINE-3 (GAL-3)
C’est une protéine de la famille des lectines, sécrétée en grande quantité par les macrophages
activés, jouant un rôle-clé dans le processus d’évolution vers l’IC. Elle active les fibroblastes
quiescents en myofibroblastes sécrétant du collagène, élément central de la cicatrisation du
myocarde, entraîne donc une fibrose cardiaque progressive et contribue au remodelage
ventriculaire.
C’est un marqueur de fibrose et de remodelage cardiaque, inutile au diagnostic mais constitue un
bon marqueur pronostic.
Une augmentation de la galectine-3 traduit un remodelage cardiaque et est corrélée à la mortalité, de
manière parallèle à l’altération de la fonction rénale.
Son dosage a un rôle pronostique pour les premiers mois suivant la sortie des patients hospitalisés
pour IC, et s’effectue par la technique d’ELISA (Sandwich).
2. sST2 (soluble suppression of tumorigenicity-2 receptor):
C’est une protéine soluble exprimée par le myocarde en réponse à une maladie ou une lésion. Il
appartient à la famille des interleukines 1 et est sécrété en cas d’inflammation. Il reflète le
remodelage ventriculaire et la fibrose cardiaque. Il n’est pas affecté par des facteurs de confusion :
âge, BMI, dysfonction rénale. Contrairement à d’autres marqueurs cardiaques, son taux se modifie
rapidement dès que la condition cardiaque s’améliore, sa surveillance rapprochée permettant
d’ajuster rapidement le traitement de l’IC.

28
En cas d’agression du myocarde, le cardiomyocyte secrète de l’IL-33 qui, en se fixant sur son
récepteur membranaire, le ST2, déclenche une cascade d’événements protecteurs, anti-
inflammatoire, anti-fibrosant et anti-apoptotique. Mais il existe une forme circulante du ST2 (le
soluble ST2 ou sST2) qui agit comme un leurre, et bloque la fixation de l’IL33 sur son récepteur
ST2-L dont elle interrompt les actions bénéfiques (diminue la production de cytokines pro-
inflammatoire).

Le sST2 est un marqueur de risque cardio-vasculaire dans la population générale et l’augmentation

de sa concentration sanguine dans l’IC chronique à FE réduite, ainsi que dans l’IC chronique à FE
préservée, traduit une progression de la maladie, indépendamment de la fonction rénale. Il est donc
un marqueur de mauvais pronostic.
Il a une haute valeur prédictive de l’évolution de l’insuffisance cardiaque par rapport aux critères
cliniques : âge, sexe, classe fonctionnelle (NYHA), taux de filtration glomérulaire, fraction
d’éjection du ventricule gauche (FEVG), diabète, natrémie, hémoglobine, taux d’ischémie,
traitement (IECA, ARA2, bêtabloquant, plus taux de NT-proBNP).
Il permet une discrimination supplémentaire s’ajoutant aux classiques BNP et troponine
ultrasensible.
En termes pronostiques, il apporte les mêmes informations que les peptides natriurétiques, mais
semble un meilleur prédicteur que le NT-proBNP, chez le sujet âgé, du risque de mortalité (toutes
causes) et du risque de ré-hospitalisation liée à l’IC.
Il pourrait être aussi un marqueur de la réussite d’une transplantation cardiaque.
Les méthodes de dosage ont été rendues dernièrement plus fiables, permettant son utilisation en
routine
Le dosage du ST2 semblait être légèrement plus performant que le dosage du NT pro BNP.
3. MR-proADM : adrénomédulline :
C’est un neuropeptide sécrété par les cellules endothéliales, les cardiomyocytes et les fibroblastes.
Un dosage plasmatique est disponible de la forme inactive de l’adrénomédulline : la MR-proADM
La MR-proADM a une meilleure valeur prédictive de mortalité à 90 jours chez des patients
hospitalisés pour ICA que le BNP (etude BACH).
Il a une valeur pronostique indépendamment de l’âge, du sexe, de la créatininémie et de l’élévation
de la troponine, contrairement à la BNP.

28
L’augmentation de la concentration de MR-proADM dans l’ICC est en relation avec la FEVG et le
stade NYHA
4. La troponine
Son élévation est un facteur pronostique dans l’ICA. Elle dépasse fréquemment le 99e percentile,
même en l’absence de cardiopathie ischémique sous-jacente.
Dans l’ICC, l’élévation de la troponine est un facteur pronostique indépendant de mortalité à long
terme.
5. CRP
Pour ICA, un taux de CRP > 25 mg/l était un indicateur indépendant de mortalité à 24 mois.
Dans l’ICC stable, la mortalité à 6 ans était plus élevée chez les patients avec un taux de CRPus> 3
mg/l, en particulier chez les patients avec une cardiopathie ischémique.
VII- CONCLUSION
Les biomarqueurs sont essentiels dans la démarche diagnostique et pronostique en cardiologie
d’urgence.
De nombreux biomarqueurs sont apparus ces dernières années et il convient d’être attentif à leur
utilisation.
La troponine reste le marqueur de choix pour le diagnostic d’IDM et son utilisation obéit à des
recommandations. Alors que les autres marqueurs peuvent avoir une utilité complémentaire.
La tendance actuelle est l’approche « multi-marqueurs » qui permettent d’améliorer la sensibilité et
la spécificité.

28
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