Le traitement

du diabète de type 2
Pr M. Belhadj
Médecine interne-diabétologie
E.H.U.Oran

belhadj.mohamed@gmail.com

2022-2023
 pancréas

cellules b cellules a

baisse de hypersecretion
l’insulino de glucagon
lipotoxicité
secrétion
muscle
baisse de la sensibilité
foie à l’insuline
production hyperglycémie
de glucose
rein
réabsorption
axe entero insulaire du glucose
cerveau
baisse de l’effet
incrétine dysfonctionnement
des neurotransmetteurs

D’après De Fronzo
 Quelles sont
les armes thérapeutiques du diabète de type 2 ?
 2000

1969
1922

1990

1957

glycémie

2015
1978
 A/ Les hypoglycémiants non insuliniques
1) Les insulino-sécréteurs
- Sulfonylurés
- Glinides
2) Les biguanides
3) Les inhibiteurs des α glucosidases
4) Les glitazones
5) Les incrétino mimétiques
- Les inhibiteurs de DPP4
- Les analogues du GLP1
6) Les inhibiteurs des SGLT2

B/ Les insulines
 1) Les insulino sécréteurs

- Sulfonylurés
- Glinides
 Les insulinosécréteurs : mode d’action
Fixation du sulfonyluré Fermeture
À son recepteur canaux potassiques
Ouverture canaus calciques
SH K+

+
Ca++
Les sulfamides hypoglycémiants sont
contre-indiqués durant noyau
la grossesse et
l’allaitement.

exocytose

Mécanisme d’action
DCI Dosages Elimination Demi vie Dose / 24h

Sulfonylurées

Gliclazide 80 mg Rein 70% 10-12h 40 à 320 mg

Foie 30%
Gliclazide 30 MR 30 mg (1x/jour) Rein 70% 24h 30 à 120 mg

Glipizide 5 mg Rein 90% 3-5h 2,5 à 40 mg

Glibenclamide 2,5 mg – 5 mg Foie 60% 4-5h 1,25 à 15 mg

Rein 40%
Gliquidone 30 mg Hépatique 95% 6-8h 60 à 90 mg

Glimépiride 1, 2, 3 , 4 et 6 Rein 60% 24 h 1 à 6 mg

mg (1x/jour) Foie 40%
Glinides

Répaglinide 0,5 – 1 – 2 Rénale 6 0,5 à 4 mg/prise

Max 16 mg/j
Glinides = Pas de repas = pas de prise du médicament
 2) Les biguanides

- Metformine
 Propriétés pharmacologiques de la metformine

Mécanisme cellulaire : active l’AMP kinase

Lutte contre l’insulino-résistance en agissant sur les cibles de l’insuline :

Metformine

Foie Cellule β Tissu adipeux Muscle

production hépatique Favorise
de glucose par : la sécrétion  la lipolyse  l’oxydation du glucose
 inhibition de d’insuline  la réestérification  l’activité tyrosine-kinase
gluconéogénèse des AG libres du récepteur à l’insuline
 par activation du récepteur  la synthèse de
à l’insuline glycogène
 inhibition de la glycogénolyse  la concentration  l’activité et le nombre
d’AG libres de transporteurs GLUT-4

Giannarelli R et al. Diabet Metab 2003:6S28-6S35

Les biguanides
 Les biguanides

DCI Dosage Elimination Demi vie Posologie

mg heures
Chlorhydrate 500, 850 et Rénale 12 500 à 2000
de 1000 mg/j
Metfotmine
Embomate 700 Rénale 12 700 à 2100
de mg/j
Metformine

Au milieu ou à la fin des repas

 3) Les inhibiteurs des α
glucosidases

-
 Rappel physiologoique

polysaccharides

α glucosidases

monosaccharides
polysaccharides

α glucosidases

Inhibiteurs
des α glucosidases
Les inhibiteurs des α glucosidases
 Les inhibiteurs des ɑ glucosidases

DCI Dosage Elimination Demi vie Posologie

mg heures
Acarbose 50 et 100 Fécale 1 à 3 comp/j
 4) Les glitazones

-
 Mécanismes d’action des glitazones
Ils améliorent l’insulinosensibilité des tissus cibles
(hépatocytes, cellules musculaires squelettiques, adipocytes

glitazones métabolisme
régulation glucidique
de plusieurs
gènes métabolisme
impliqués lipidique
PPAR γ

PPAR γ : récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes

 Les glitazones

Hhhhhhhh
 Les glitazones

DCI Dosage Elimination Demi vie Posologie

mg heures

Pioglitazone 15 et 30 Hépatique 5-6 15 à 45 mg/j

 5) Les incrétino mimétiques

- Analogues GLP1
- Inhibiteurs des DPP4
 Secrétion et métabolisme du GLP-1

Repas mixte

Libération
GLP-1
DPP-4
intestinale Inactif
de GLP-1
Inactivation rapide
GLP-1 ( 1 à 2 mn)
Actif
Plasma

GLP-1 Actions élimination rénale

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126

 Actions physiologiques du GLP1

GLP-1

Sécrétion d’insuline Stimulée

Sécrétion de glucagon Inhibée
Prise Alimentaire Réduite
Motricité gastro-intestinale Diminuée
Biosynthèse d’insuline Stimulée
Prolifération de cellules ß Stimulée
 La secrétion du GLP-1 Le GLP-1 naturel a une
est diminuée dans le DS demi vie de 1 à 2 mn

Bloquer l’action
GLP-1 analogue a une du DPP-4 qui
demi vie plus longue: dégrade le GLP-1:
 gliptines

Injectables Voie orale

Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

 Les analogues du GLP1

Mécanisme Actions Avantages Désavantages Coût

cellulaire Physiologiques
principales
 Analogues du GLP1

DCI Nom Dosage Posologie

commercial
Injection quotidienne
Exénatide Byetta® 5 μg – 10 μg 2 x 5 μg (1 mois)
puis 2 x 10 μg
Liraglutide Victoza® 6 mg/ml 0,6 – 1,2 à 1,8 mg
Lixisénatide Lyxumia® 10 μg 10 μg (14 jours)
puis 20 μg
Injection hebdomadaire
Exénatide LDA Trulicity® 0,75 mg 0,75 – 1,5 mg
une fois par semaine
Albiglutide Eperzan® 30 mg / 0,5 ml 30 mg (max 50 mg)
une fois par semaine
 La classe thérapeutique des analogues du GLP1

2x/jour

1x/jour

1x/semaine
Influence de la durée d’action des analogues duGLP1
sur les glycémies à jeun et post prandiales

Courte durée longue durée

d’action d’action

Gly. Gly. Gly. Gly.

à jeun P.P. à jeun P.P.
 Les inhibiteurs de la DPP4 = gliptines

Mécanisme Actions Avantages Désavantages Coût

cellulaire Physiologiques
principales
 Inhibiteurs de DPP-4

Nom Posologie Nombre de

DCI commercial prises/ jour

Sitagliptine Januvia® 100 mg 1x/jour

Vildagliptine Galvus® 50 mg 1 à 2x/jour

Saxagliptine Onglyza® 5 mg 1x/jour

Linagliptine Trajenta® 5 mg 1x/jour

Alogliptine 6,25 mg 25 mg
Vipidia®
12,5 et 25 mg 1 x / jour
6) Les inhibiteurs des SGLT2

Nouvelle classe thérapeutique

 Réabsorption rénale du glucose dans le tubule proximal

SGLT2
SGLT1

REABSORPTION
DU GLUCOSE

• Le Glucose est librement filtré au niveau du glomérule et est réabsorbé grâce à

des mécanismes de transport actif au niveau du tubule contourné proximal 1
• Plus de 180 g glucose est filtré par 24h 2
1. Adapté de Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):671-81. 2. Wright EM, et al. J
SGLT : Co transporteur sodium glucose Int Med. 2007;261:32-43.
 Les inhibiteurs des SGLT diminuent la
réabsorption rénale du glucose
Tubule
proximal
S1 S2

SGLT1/ S3
GLUT 1

Diminution
réabsorption
du glucose Glycosurie

L’excrétion urinaire de glucose est d’environ 80 à100g/jour

ce qui correspond à une perte calorique de 300-400 kcal/jour
Taux de glucose filtré et réabsorbé au niveau rénal
et seuils d’apparition d’une glycosurie

Normal Diabète Gliflozine

Chez le DT2 : surexpression Diminution

des SGLT2 et GLUT2 réabsorption
 Augmentation de la du glucose
réabsorption du glucose  Glycosurie
 Les effets métaboliques et
hémodynamiques des iSGLT2

iSGLT2

Poids
corporel

β-OH-B : bêta- hydroxybutrate

 Les inhibiteurs du SGLT2

• Protection cardio vasculaire et rénale

• Baisse de l’HbA1c de 0,8%
• Perte de poids modérée
• Baisse modérée de la TA :
- 4 mmHg PAS et - 2 mm Hg PAD
• Peut être associé aux autres hypoglycémiants
Effets indésirables
• Augmentation des infections génito urinaires et
pollakiurie
 Inhibiteurs des SGLT2
DCI Nom commercial Comp Posologie

Canaglifozine Invokana® 100 mg 100 à 300 mg

300 mg une fois par jour

Dapagliflozine Forxiga® 5 mg 5 à 10 mg
10 mg une fois par jour

Empagliflozine Jardiance® 10 mg 10 - 25 mg
25 mg Une fois par jour
Actions des différentes classes thérapeutiques
• Sur l’HbA1c
• Sur les glycémies à jeun et post prandiales
 2000

1969
1922

1990

1957

glycémie

2015
1978
 Réduction de l'HbA1c

Intervention Réduction prévue de l'HbA1c

Insuline Aucune limite supérieure

Metformine 1,5 %
Sulfonylurées 1,5 %
Glinides 1 à 1,5 %a
TZD 0,5 à 1,4 %
Agoniste du GLP-1 0,5 à 1,5 %
Inhibiteurs de
0,5 à 0,8 %
l'a-glucosidase
Inhibiteurs de la DPP-IV ~ 0,8 %

Inhibiteurs des SGLT2 ~ 0,8 %

Actions des hypoglycémiants sur les glycémies
à jeun et post prandiale
Hypoglycémiant Glycémie à jeun Glycémie PP

Sulfonylurées + +

Glitazones ++ +

Inhibiteurs DPP-4 + ++

Analogue GLP-1 + ++

Metformine ++

Insuline lente « bedtime » ++

Inhibiteurs α glucosidases +++

Glinides +++

Insuline rapide +++

 Effets des différentes classes thérapeutiques
sur le poids et la survenue d’ hypoglycémies

Sulfonylurés, insuline Hypoglycémies

Prise de
poids

Poids Acarbose, inhibiteurs des DPP4

Neutre
Metformine
Perte de
poids

Agoniste du GLP1, iSGLT2

Quelle stratégie thérapeutique ?
Recommandations A.D.A. / E.A.S.D.
septembre 2022
 Prévenir les complications
Gestion de la
glycéme

Gestion des
Protection cadio-
facteurs de risque
rénale
cardiovasculaires

CVD Risk Reduction

Gestion du poids

Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, Rosas SE, Del Prato S, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tankova T, Tsapas A, Buse JB
Diabetes Care 2022; https://doi.org/10.2337/dci22-0034. Diabetologia 2022; https://doi.org/10.1007/s00125-022-05787-2 .
.
1 2

Objectifs des soins

Prévenir les complications
Optimiser la qualité de vie

4 3
 1 Protection cardio rénale
2022

METFORMINE
Etape 1 :
et sans tenir compte du niveau d’HbA1c

Si
Si Si
Atteinte cardio vasculaire Insuffisance cardiaque
athéromateuse prédominante Maladie rénale chronique
Inhibiteur SGLT2 prédominante

Analogue du GLP1 Avec albuminurie Sans albuminurie

ou
Inhibiteur SGLT2 Préférence Préférence
inhibiteur analogue
SGLT2 du GLP1
 2
2022 Metformine

Si aucune complication CV ou rénale et si HbA1c > objectif

Si on veut minimiser l’ Hypoglycémie Perdre du poids Minimiser le coût

+iDPP4 GLP1RA iSGLT2 TZD SU TZD
Si HbA1c > obj
Si HbA1c > obj Si HbA1c > obj Si HbA1c > obj Si HbA1c > obj GLP1-RA iSGLT2 (2)
iSGLT2 iSGLT2 GLP1RA iSGLT2 Si HbA1c > obj TZD SU
ou ou ou ou
TZD iDPP4 iSGLT2 Si HbA1c > obj
TZD iDPP4 GLP1-RA
ou ou (2) Insuline basale à bas
TZD GLP1RA prix
Si HbA1c > obj
Si HbA1c > objectif
Si quadri thérapie
1 des autres classes d’ADO ou
envisagée ou iSGLT2
ou
Si HbA1c > objectif
Considérer d’autres
GLP1 non toléré
ADO à bas prix
 iDPP4
+ SU ou insuline basale
En dernier lieu
SU ou TZD ou Ins.
basale
 Place de l’insuline
Immédiatement insuline S il n'est déjà sous GLP1,
- Si hyperglycémie sévère envisager l'utilisation de GLP1 Si non familier avec l’utilisation
- Décompensation aigue de l’insuline ou si l’objectif n’est
- Suspicion de DT1 pas atteint, faire appel au spécialiste

S il n'est déjà sous GLP1,

envisager l'utilisation de GLP1

Voir cours sur

insulinothérapie ADA/EASD 2022
Que faire sur le plan pratique ?
 1) Fixer les objectifs glycémique

• HbA1c < 7% (53 mmol/l) en général mais 

personnaliser l’objectif (voir chapitre surveillance)

• Glycémie à jeun 0,80 g/l - 1,30 g/l

4,4 mmol/l - 7,2 mmol /l

• Glycémie post prandiale < 1,80 g/l

< 10 mmol/l
ADA / EASD
Personnaliser le traitement : quel objectif et pour quel malade ?
HbA1c
6,5% 8,5%
7%

Généralement
non modifiables

Potentriellement
Modifiables
2) Prescrire
Etape 1: Mesures hygiéno-diététiques (MHD)
 Metformine

Metformine : commencer par 500 mg/j,

augmenter progressivement, toutes les
semaines ajouter 500 mg jusqu’ à 2 g/j

Lorsque DFG = 50 ml/mn: diminuer (1/2)

Lorsque DFG = 30 ml/mn: arrêt

Si au bout de 3 mois HbA1c > objectif  bithérapie

Se référer à l’algorithme des recommandations
 autocontrôle glycémique pas nécessaire sous metformine seule
DFG = débit de filtration glomérulaire
Etape 2: Après la metformine de nombreuses options

Bithérapie

+ Inhib SGLT2

Voir algorithme des recommandations

Ne pas oublier que le traitement du diabète de
type 2 = contrôle de tous les facteurs de risque

• Bon équilibre glycémique

• Surcharge pondérale = maigrir
• Reprise d’une activité physique
• Arrêt du tabac
• Strict contrôle de l’HTA
• Contrôle de la dyslipidémie
Ne pas oublier que le traitement du diabète de
type 2 = contrôle de tous les facteurs de risque

• Bon équilibre glycémique

• Surcharge pondérale = maigrir
• Reprise d’une activité physique
• Arrêt du tabac
• Strict contrôle de l’HTA
• Contrôle de la dyslipidémie