Prolifération

et cycle cellulaire
dossier thématique

Le cycle cellulaire : données biologiques

et thérapies ciblant les cyclines/CDK
Cell cycle: biological data and treatment targeting cyclins/CDKs
O. Trédan1, 2, P. Barthelemy3, C. Villanueva4, L. Teixeira5

» Dans cet article, plusieurs protéines kinases qui participent au
processus complexe du cycle cellulaire sont décrites. Le rôle clé des
complexes cyclines/CDK dans le contrôle du cycle cellulaire et dans
la prolifération anarchique des cellules cancéreuses est examiné.
Ces données offrent de nouvelles perspectives pour les traitements
anticancéreux. Cependant, les molécules qui bloquent l’activité
Summary
In this review, several protein kinases that participate in the
multifaceted process of the cell cycle will be described. The
key role of the cyclins/CDKs complexes in the control of the
cell cycle as well as in the anarchic proliferation of cancer
cells will be defined. This data provides new opportunities
for cancer therapy. However, drugs that block the cell cycle

des kinases du cycle cellulaire ne sont pas susceptibles de cibler kinases activity are unlikely to selectively target tumor cells.
RÉSUMÉ

spécifiquement les cellules tumorales. Les connaissances actuelles
suggèrent que la dérégulation particulière des cyclines/CDK est à
prendre en compte afin de faciliter le développement des nouveaux
agents antiprolifératifs. Récemment, les inhibiteurs de CDK4/6 se
sont révélés efficaces en combinaison ; ils peuvent être exploités
dans divers types de cancer, en particulier dans le cancer du sein.
Evidence suggests that specific cyclins/CDKs deregulation has
to be understood to better develop potential anticancer drugs.
Recently, CDK4/6 inhibitors have proven to be effective in
combination approaches, which may be exploited in various
cancer types, especially for breast cancers.

Mots-clés : Cycle cellulaire – CDK – Cancer. Keywords: Cell cycle – CDK – Cancer.

U
ne des clés de voûte de la propagation Fonctionnement du cycle cellulaire
des cancers est la prolifération anarchique
des cellules néoplasiques : des divisions cel- Le cycle cellulaire peut être académiquement découpé
lulaires dérégulées. En effet, normalement, la division en plusieurs phases : G1 (gap or growth phase 1), S (DNA
1 Département de cellulaire est une succession de processus complexes, synthesis), G2 (gap or growth phase 2) et M, M repré-
cancérologie médicale,
centre Léon-Bérard, Lyon.
chacun contrôlé par des systèmes de molécules sentant la mitose proprement dite, avec ses propres
2 CNRS UMR5286, régulatrices (stimulant ou inhibant la progression phases (prophase, prométaphase, métaphase, ana-
Centre de recherche en dans le cycle). Il existe donc des points de contrôle phase et télophase). Ce découpage correspond à des
cancérologie de Lyon du cycle cellulaire et des signaux permettant l’arrêt événements moléculaires consécutifs, avec des étapes
(CRCL).
3 Unité d’oncologie
de la division, par exemple en cas de dommage dans et des zones de transition entre chaque phase du cycle.
médicale, hôpitaux l’ADN. Afin de passer d’une étape à une autre, des De façon simpliste, ces transitions sont contrôlées par
universitaires de sérine-thréonine kinases appelées cyclin-dependent des kinases activatrices ou inhibitrices, ainsi que par
Strasbourg, Institut kinases (CDK) sont activées, notamment grâce à leur des destructions protéolytiques de substrats.
régional du cancer interaction transitoire avec leurs protéines parte-
d’Alsace, Strasbourg.
4 Service d’oncologie naires : les cyclines. Transition G0/G1
médicale, centre Dans cet article, les mécanismes principaux de la pro- Pour commencer “artificiellement” la description des
hospitalier universitaire gression dans le cycle cellulaire vont être décrits, et séquences du cycle cellulaire, il est logique de mention-
de Besançon. nous insisterons sur le rôle prépondérant des couples ner la sortie de la cellule de la période de quiescence (G0)
5 Centre des maladies du

sein, service d’oncologie

cycline/CDK. Leur ciblage s’avère être une nouvelle et sa progression dans la phase G1. À la fin de cette
médicale, hôpital Saint- arme thérapeutique pour les patientes ayant un cancer phase G1, avant la transition G1-S, la cellule doit passer
Louis (AP-HP), Paris. du sein hormonosensible. un point de contrôle (point de restriction) dépendant

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 Le cycle cellulaire : données biologiques et thérapies ciblant les cyclines/CDK

de certaines protéines appelées “pocket proteins”, dont
la protéine du rétinoblastome (Rb1). Le passage de ce
point de restriction engage irrémédiablement la cellule
dans sa division. Des signaux promitotiques (voies de
transduction du signal partant des récepteurs membra-
naires à activité tyrosine kinase, par exemple) et des
signaux antiprolifératifs (voie du transforming growth
factor-beta [TGFβ], par exemple) convergent vers les
protéines impliquées dans cette transition G1-S.
Transition G1/S
Sous la pression des signaux promitotiques, les
cyclines D (D1, D2 et D3) [1] s’accumulent et forment
des couples avec les kinases CDK4 ou -6 (figure 1). Il
y a schématiquement 2 voies pour la transition en
phase G1-S impliquant les CDK4/6.
✓ Dans la voie classique, les couples cyclines D/CDK4 ou
-6 phosphorylent partiellement la protéine Rb1 sur diffé-
rents résidus (3). En effet, au cours de la phase G1, la pro-
téine Rb1 est hypophosphorylée et couplée au facteur de
transcription E2F pour réprimer son activité (fixation au
domaine de transactivation) [4]. C’est la phosphorylation
de Rb1 (par CDK4/6) qui libère le facteur de transcription
E2F (figure 2, p. 32). Ce dernier promeut la transcription
d’autres cyclines, à commencer par les cyclines E (5). Les
cyclines E s’associent avec CDK2 afin d’initier la synthèse
de l’ADN et, donc, la phase S. Le complexe cycline E/CDK2
phosphoryle à nouveau Rb1, réduisant complètement
son pouvoir inhibiteur sur E2F, et permettant encore plus
de libération d’E2F pour poursuivre la transcription et la
synthèse de cyclines. Il s’agit donc bien d’une autoac-
tivation du cycle cellulaire. La cycline A2, se couplant
aussi avec CDK2, favorise la poursuite de la synthèse
de l’ADN et la transition phase S-G2 (figure 3, p. 32) [7].
Les éléments nécessaires à la synthèse de l’ADN sont
contrôlés essentiellement par 2 kinases : CDC7 et CDK2.
✓ Dans la voie alterne, il semblerait exister une acti-
vation précoce des CDK2 indépendante des étapes
initiales via les couples cyclines D/CDK4/6. Les CDK2
peuvent ainsi se coupler aux cyclines E mais également
aux cyclines D, phosphorylant Rb1. Les mécanismes
conduisant à une activation de CDK2 précoce en cours
de phase G1, indépendamment des CDK4/6, sont mal
connus actuellement.

Facteur de croissance/récepteur tyrosine kinase

Estrogène

PI3K
RAS AKT Dégradation
par le protéasome
RAF Cycline D (Ub)
n

Récepteur MAPK Cycline D Cytoplasme

à l’estrogène

CDK4/6
P
GSK3β Cycline D
CDK4/6
CDK4/6 CDK4/6 CDK4/6 p16 Complexe P
Cycline D
Cycline D Cycline D inactif FOXM1
P Échappement
Cycline D Déplétion FOXM1
à la sénescence
de p16
Transcription de gène
dépendant de RE CDK2
CDK4/6 P P P Cycline E
Cycline D P
Rb
P P
Rb Rb P
E2F Expression de gènes associés
E2F E2F à la phase S et à la transition G2/M

Passage du point Inactivation de Rb

de contrôle G1

Figure 1. Différentes étapes de l’initiation du cycle cellulaire, en réponse à des signaux mitotiques (2).

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 Prolifération
et cycle cellulaire
dossier thématique

des couples cycline B/CDK1 (appelés aussi CDC2) se

forment et s’accumulent. Les kinases Wee1 et Myt1
ATP
(kinases inhibitrices) phosphorylent ce complexe (sur
CAK E2F les 2 résidus Thr-14 et Tyr-15), et le maintiennent ainsi
P CDK4/6 Rb
inactif (figure 4) [9]. C’est l’activation de cette grande
Cdc 25 Cycline D quantité de complexes cycline B/CDK1 qui marque l’en-
trée dans la phase M (mitose). Cette activation dépend
de multiples mécanismes, en commençant par l’inhibi-
P
tion des kinases Wee1 et Myt1 et la déphosphorylation
Rb
Ciclib P CDK4/6 par les phosphatases CDC25 des 2 résidus (Thr-14 et
Tyr-15), levant ainsi leur action inhibitrice sur le couple
E2F
Cycline D cycline B/CDK1.

Mitose
Programme La mitose est alors un enchaînement d’événements
transcriptionnel chromosomiques et du fuseau microtubulaire : conden-
sation des chromosomes, redistribution de la tubuline,
Gènes du cycle cellulaire : CCNE1, CCNA2, CCNB1, CDK2, CDK1
Gènes de la réplication : MCM2, MCM3, MCM5, MCM7, CDT1, CDC6 duplication des centrosomes, assemblage du fuseau,
Gènes de la mitose : CDC20, PLK1, MAD2L1, CCNB1 rencontre des microtubules et des kinétochores, et,
enfin, cytokinèse. L’activité du complexe cycline B/CDK1
Figure 2. Processus d’activation de la transcription des gènes du cycle cellulaire par mise en jeu
intervient dans la condensation des chromosomes et
du couple cycline D/CDK4/6 (qui inhibe Rb et libère le facteur de transcription E2F).
dans les principaux phénomènes impliqués dans leur
séparation (CDK1 phosphoryle plusieurs dizaines de
substrats) [10]. C’est la protéolyse de la cycline B et,
donc, la chute d’activité de CDK1 qui achève la mitose
Facteurs de croissance en déclenchant la cytokinèse (activation de la sépa-
G0 rase, décondensation des chromosomes et reformation
de l’enveloppe nucléaire). La ségrégation des chro-
Sortie de INK4
quiescence CDK4 et CYCD mosomes est médiée par le complexe APC/C (ana-
CDK6
Cip-Kip phase-promoting complex/cyclosome) et par certains
Cip-Kip cofacteurs comme CDC20. Les cyclines B et A sont des
cibles d’APC/C afin d’éteindre l’activité de CDK1.
CDK1 CYCB RB P CDK2 CYCE Par ailleurs, d’autres kinases interviennent, dont les
P
P M E2F kinases Plk (polo-like kinases) et les kinases aurora. Plk1
RB
P G1 Feedback CYCE phosphoryle la cohésine, qui peut alors être dégradée
positif
(détruite par une caspase), ce qui permet la séparation
des chromatides. Le rôle de l’aurora A, au niveau des
G2 P E2F
pôles du fuseau mitotique, est de permettre la matu-
P RB P
S ration des centrosomes, leur séparation et la mise en
RB P P
place du fuseau. L’aurora B est située le long des chro-
Entrée
P dans la phase S mosomes, le plus souvent au niveau du centromère
CDK1 CYCA CDK2 CYCA Signal activateur pour permettre la cytokinèse (figure 5) [11].
Signal inhibiteur

Figure 3. Initiation et progression dans le cycle cellulaire : rôle de Rb et des couples cycline/CDK (6). Contrôle du cycle cellulaire

Les couples cyclines/CDK s’associent dans une période

Transition G2/M
En phase G2, le complexe cycline A/CDK1 est parti-
culièrement actif. En fin de phase G2, le monomère
CDK1 est présent, et, avec la synthèse importante de
cycline B (parallèle à la dégradation des cyclines A),
de temps relativement courte (liée à une dégradation
rapide via l’ubiquitination des cyclines), ce qui limite la
durée de l’activité kinase. De plus, l’activation et l’inac-
tivation des CDK sont sous le contrôle d’une balance
phosphorylation/déphosphorylation, la phosphoryla-

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 Le cycle cellulaire : données biologiques et thérapies ciblant les cyclines/CDK

tion pouvant être parfois inhibitrice et la déphospho-
rylation (induite par la famille CDC25, par exemple)
activatrice du complexe cycline/CDK.
Il existe 2 familles de protéines contrôlant la progression
dans le cycle : la famille des protéines inhibitrices de
l’action des couples cyclines/CDK (appelée en général
cyclin-dependent kinase inhibitors [CKI]), dont font partie
les inhibiteurs de CDK4 (appelés inhibitors of cdK4 [INK4]),
et les inhibiteurs de cyclines/kinases (CDK interacting
protein/kinase inhibitory protein [CIP/KIP]) [tableau].
Tableau. Protéines contrôlant la progression dans le cycle (CKI).
Famille INK4 p15INK4B
(inhibiteurs de CDK4) p16INK4A
p18INK4C
p19INK4D
Famille CIP/KIP p21CIP1
(inhibiteurs de cyclines/kinases) p27KIP1
p57KIP2
La famille INK4 comporte 4 protéines similaires, p15INK4B,
p16INK4A, p18INK4C et p19INK4D, toutes inhibant principa-
lement CDK4 et 6 (et peu les autres CDK) [12]. Pour
l’exemple le plus connu, p16INK4A est codé par le gène
CDKN2A (gène suppresseur de tumeur) ; son expres-
sion est induite par de nombreux processus, comme la
sénescence ou la voie du TGFβ. De plus, lorsqu’il existe
une perte de fonction de la protéine Rb1, il existe paral-
lèlement une surexpression de p16INK4A.
En ce qui concerne la famille CIP/KIP, il existe 3 protéines :
p21CIP1, p27KIP1 et p57KIP2. Ces protéines sont régulatrices
de toutes les kinases CDK, mais peuvent avoir un effet
inhibiteur ou activateur, en fonction des complexes
protéiques considérés. Pour simplifier, CIP/ KIP
stabilise le complexe cycline D/CDK4 et permet sa
translocation dans le noyau ; en revanche, il inhibe
CDK2. Le complexe cycline D/CDK4/6 stabilisé favorise
l’expression du complexe cycline E/CDK2, qui lui-même
inhibe (par phosphorylation) CIP/KIP, formant ainsi une
les phosphatases CDC25 et les rendent ainsi inactives
(figure 4). Or, comme nous l’avons souligné ci-dessus,
les CDC25 activent le couple cycline B/CDK1 (en levant
l’inhibition par déphosphorylation sur les résidus Thr-14
et Tyr-15). Les anomalies de la réplication de l’ADN, via
ATM et ATR qui inactivent CDC25, aboutissent donc à
l’inhibition de CDK1 et à l’arrêt du cycle (14).
De plus, ATM phosphoryle la protéine MDM2, ce qui a
pour effet d’inhiber son interaction avec le facteur de
transcription p53. Ainsi, p53 est libéré et il est à son tour
phosphorylé par ATM ou par Chk2, ce qui renforce sa
stabilité (les phosphorylations réduisent son ubiquiti-
nation et sa dégradation). La quantité de p53 augmente
et son activité transcriptionnelle augmente en paral-
lèle, induisant la transcription du gène de la protéine
p21CIP1. L’expression de p21CIP1 induit une inhibition de
CDK2 et 1, bloquant ansi le complexe cycline E/CDK2
(figure 4) [15].
Le processus mitotique comporte également un point
de contrôle d’assemblage du fuseau mitotique : SAC
(spindle assembly checkpoint), qui permet de corriger
Lésion de l’ADN Cassure double brin
ATR ATM
Claspine
CHK1 CHK2 p53
PLK1
CDC25
Wee1
C
C/
Aurora A AP
-3
14-3

boucle de contrôle négative (figure 3). La protéine p21

p27KIP1, phosphorylée par le complexe cycline E/CDK2, Dégradation
est détruite par le protéasome après ubiquitination Cycline
Séquestration CDK
(par Skp1/Skp2), ce qui permet l’entrée en phase S (13).
La synthèse de l’ADN peut aboutir à des dommages
qui sont repérés par des points de contrôle spécifiques. Myt
Deux kinases sont importantes dans ce contrôle :
ATM (ataxia telangiectasia mutated) et ATR (ATM- and
Rad3-related). La première est activée par les coupures
double brin, la deuxième est activée par les erreurs
de réplication. ATM et ATR phosphorylent les kinases Figure 4. Mécanismes de contrôle des cassures de l’ADN impliquant les couples cyclines/CDK.
Chk2 et Chk1. Chk2 et Chk1 phosphorylent à leur tour

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 33

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 Prolifération
et cycle cellulaire
dossier thématique

ces kinases ont été développés. Ainsi, des inhibiteurs

pan-aurora kinase, des inhibiteurs spécifiques de l’au-
Aurora A rora kinase A (MLN8054, MLN8237, ENMD2076), et des
inhibiteurs spécifiques de l’aurora kinase B (AZD1152,
Aurora B
GSK1070916) ont été testés, mais sans grand succès
Prométaphase Anaphase pour l’instant. De même, des agents bloquant Plk1
ont été développés (BI2536, BI6727, GSK461364,
HMN241, ON01910), mais l’inhibition de Plk1 a des
Prophase Attachement Assemblage
conséquences trop pléiotropiques pour être clinique-
des kinétochores du fuseau mitotique ment intéressante (6).
Élongation Télophase
Dissociation du fuseau central La voie cycline D−CDK4/6−p16−Rb est également
des cohésines le long
des bras des chromosomes très souvent dérégulée, offrant donc une cible
Séparation
des centrosomes thérapeutique de choix. Dans le programme lyon-
Cytokinèse nais ProfiLER, proposant une caractérisation molé-
PLK1
culaire large dans différents modèles tumoraux, nous
PLK4 avons mis en évidence des altérations de cette voie
PLK3
chez 16 % des patients (amplifications du gène de
Dommages la cycline D1, délétions homozygotes du gène de
de l’ADN Entrée Mitose
PLK2
en mitose p16, ou bien amplifications des gènes codant pour
les CDK) [16]. La cycline D1 est en effet surexprimée
PLK1
PLK1
dans de nombreux types tumoraux. Les transloca-
G2 G1 tions t(11;14) des lymphomes du manteau abou-
Maturation tissent ainsi à une surexpression de la cycline D1 (17).
des centrosomes
Par ailleurs, une activation anarchique de CDK1 a
Pha été mise en évidence dans de nombreuses tumeurs,
se S
souvent associée à une surexpression de la cycline B1,
et parfois corrélée à un mauvais pronostic. De plus,
PLK2
Duplication
Entrée PLK3 CDK2, CDK4 ou CDK6 présentent des activations
en phase S
PLK4
des centrosomes aberrantes (le plus souvent à type d’amplification,
les mutations étant rares) dans de nombreux cancers.
Il a donc été développé de nombreux inhibiteurs
des CDK, à commencer par des inhibiteurs pan-CDK.
Figure 5. Implication des kinases PLK (polo-like kinases) et des kinases Aurora dans le cyle
L’agent le plus connu est le flavopiridol, mais son
cellulaire.
activité antitumorale était limitée et sa toxicité non
négligeable. Il est donc apparu logique de cibler
spécifiquement CDK4/6 et, ainsi, d’“épargner” CDK2
les anomalies d’attachement des kinétochores aux afin que les cellules normales puissent poursuivre
microtubules. Il s’agit d’une voie de signalisation impli- des cycles pseudo-normaux.
quant aurora B, et d’autres protéines comme MAD1 Trois inhibiteurs de CDK4/6 (ciclib ou CDKi) ont, à ce
(mitotic arrest deficient protein 1), MPS1 (monopolar jour, un développement clinique avancé. Le palbociclib
spindle 1) ou BuB (budding uninhibited by benzimidazole), (PD-0332991), le ribociclib (LEE011) et l’abémaciclib
pour inactiver APC/C. (LY2835219) présentent des IC50 assez similaires en ce
qui concerne l’inhibition de CDK4 et CDK6 (2 à 11 nM
pour CDK4, et 10 à 39 nM pour CDK6). En revanche, en
Les kinases du cycle cellulaire ce qui concerne CDK2, les IC50 sont assez variables entre
comme cible thérapeutique ces 3 molécules (entre 504 nM pour l’abémaciclib et
>10 000 pour le palbociclib), ce qui pourrait expliquer
Étant donné le rôle prépondérant des kinases du en partie les différences en termes de mode d’adminis-
cycle cellulaire dans les mécanismes de prolifération tration et de toxicités (17). Dans les études précliniques,
des cellules cancéreuses, et la surexpression/déré- il est apparu nettement que ces traitements n’étaient
gulation de plusieurs d’entre elles dans les tumeurs, efficaces que dans les lignées cellulaires exprimant la
de nombreux agents à visée anticancéreuse ciblant protéine Rb1. Le traitement par CDKi aboutit donc à un

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 Le cycle cellulaire : données biologiques et thérapies ciblant les cyclines/CDK
arrêt du cycle cellulaire. Cependant, il est possible que
ces CDKi aient une action cytotoxique en induisant des
mécanismes liés à la sénescence (régulation négative
du facteur de transcription FOXM1 [forkhead box M1])
[figure 1, page 31] (18).
En monothérapie, les CDKi présentent une activité
modeste, ne dépassant pas 20 % de réponses objec-
tives. Ils sont donc majoritairement développés en
association avec d’autres thérapies. Ainsi, des essais
cliniques sont en cours et testent des associations de
CDKi avec des chimiothérapies, de la radiothérapie
et des thérapies ciblant notamment les voies de
transduction du signal (PI3K/AKT/mTOR ou RAS/
RAF/MEK), ou les inhibiteurs des récepteurs tyrosine
kinase (particulièrement HER2). Des combinaisons de
CDKi avec des immunothérapies sont également en
cours d’évaluation. Les développements cliniques les
plus avancés se situent dans le domaine des cancers
mammaires et des cancers bronchiques. Dans les
cancers du sein, le rationnel biologique pour réa-
liser des associations ciclib + hormonothérapie est
fort. En effet, les lignées cellulaires positives pour les
récepteurs hormonaux (RH+) peu proliférantes et peu
sensibles à l’hormonothérapie présentent fréquem-
ment des anomalies de la voie cycline D–CDK4/6–p16
(notamment des amplifications de CCND1 et/ou des
surexpressions de la cycline D1) [17]. Au contraire,
les lignées cellulaires “basal-like” présentent de façon
prépondérante des amplifications des cyclines B1
et E1. De plus, les traitements par tamoxifène ou
inhibiteurs d’aromatase aboutissent à un arrêt du
cycle cellulaire en phase G1, par une diminution
d’expression de la cycline D1 (en effet, le récepteur
aux estrogènes α [REα] induit la transcription de la
cycline D1) et une augmentation de l’activité des
inhibiteurs de CDK2 : p21CIP1, p27KIP1. Il existe donc
un effet additif des combinaisons ciclib + hormono-
thérapie, notamment après exposition préalable à
une hormonothérapie, puisque la prolifération des
cellules cancéreuses dépend alors particulièrement
du couple cycline D/CDK4.
Dernièrement, 2 larges essais de phase III, dans le
cancer du sein métastatique en première ligne de
traitement, portant sur des patientes ayant des
tumeurs RH+/HER2 − et ayant rechuté après hormono-
thérapie adjuvante ou métastatique d’emblée, ont
évalué l’association inhibiteur d’aromatase + inhibiteur
de CDK4/6. L’étude PALOMA-2 a testé l’association
létrozole + palbociclib (contre létrozole + placebo) : le
hazard-ratio (HR) est de 0,58 (IC95 : 0,46-0,72), et il est
observé une amélioration statistiquement significa-
tive et cliniquement pertinente de la survie sans pro-
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017
0035_COO 35
gression (SSP), qui passe de 14,5 mois dans le groupe
placebo à 24,8 mois dans le groupe palbociclib (19).
L’étude MONALEESA-2 a testé l’association létrozole +
ribociclib (contre létrozole + placebo) : le HR est de 0,56
(IC95 : 0,43-0,72), avec une amélioration statistiquement
significative et cliniquement pertinente de la SSP, qui
est de 14,7 mois dans le groupe placebo et qui n’a pas
encore été atteinte dans le groupe ribociclib (avec un
suivi médian de plus de 15 mois) [20]. Ces 2 études
sont donc tout à fait concordantes, et ces 2 nouveaux
traitements feront donc partie de notre arsenal théra-
peutique dans les mois qui viennent. En situation de
deuxième ligne, le palbociclib a également une indica-
tion : l’essai PALOMA-3 a testé l’association palbociclib
+ fulvestrant ; le HR est de 0,46 (IC95 : 0,36-0,59), avec
une amélioration statistiquement significative de la
SSP, qui passe de 4,6 mois dans le groupe placebo à
9,5 mois dans le groupe palbociclib.
Possibles mécanismes de résistance
aux inhibiteurs de CDK4/6
Il n’a pas été possible jusqu’à ce jour de mettre en évi-
dence des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux
inhibiteurs de CDK4/6 (Rb1, Ki67, CDKN2A ou CCND1). En
revanche, des données précliniques peuvent expliquer
les éventuelles résistances à ces nouveaux traitements.
Ainsi, dans des lignées cellulaires présentant des résis-
tances au palbociclib, il existe des pertes de la protéine
Rb1 ou des surexpressions de la cycline E1 (amplifica-
tions du gène CCNE1). Or, comme nous l’avons décrit
ci-dessus, la cycline E1 s’associe avec CDK2, initiant
la phase S et poursuivant la phosphorylation de Rb1
pour la progression du cycle. L’inhibition de CDK4/6
devient ainsi inopérante dans les tumeurs ayant une
amplification des cyclines en aval telles que les cyclines
A2 (21). La surexpression de Myc ainsi que les pertes
de p27KIP1 ou de p21CIP1 ont également été identifiées
dans des lignées cellulaires résistantes au palbociclib.
L’activation par la voie alterne pourrait être à l’origine
de résistances primaires. De plus, dans des lignées cel-
lulaires présentant des résistances à l’abémaciclib, il
a été montré qu’il pouvait exister une amplification
de CDK6 (22), aboutissant aussi à une résistance aux
inhibiteurs spécifiques.
Conclusion
Les mécanismes moléculaires impliqués dans le cycle
cellulaire sont connus depuis le début des années 1990
35
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 Prolifération
et cycle cellulaire
dossier thématique

O. Trédan déclare avoir
des liens d’intérêts
avec Pfizer, Novartis, Roche,
AstraZeneca.
Les coauteurs n’ont pas
précisé leurs éventuels liens
d’intérêts.
et de nombreuses molécules les inhibant ont déjà été
testées à des fins antitumorales. Mais ce n’est qu’après
2005 que les premiers inhibiteurs de CDK ont été évalués
chez l’homme (6). À peine 10 ans plus tard, les inhibiteurs
de CDK4/6 s’imposent comme un traitement incontour-
nable dans le cancer du sein et pourraient s’imposer
à court terme dans d’autres modèles tumoraux. Il est
probable que de nouvelles associations de thérapies
ciblées comprenant les ciclib voient le jour dans les
années à venir, ce qui nécessiterait une sélection des
patients sur des profils moléculaires spécifiques (voie
cycline D–CDK4/6–p16–Rb, notamment). ■

Références

1. Baldin V, Lukas J, Marcote MJ, Pagano M, Draetta G.
Cyclin D1 is a nuclear protein required for cell cycle progres-
sion in G1. Genes Dev 1993;7:812-21.
2. VanArsdale T, Boshoff C, Arndt KT, Abraham RT. Molecular
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ahead of print.

sAVE the DATE

22 - 23 Juin
2017 3ème congrès de la sFMPP
société française de médecine prédictive et personnalisée
En association avec les 10ème Universités des Thérapies Ciblées

Médecine Génomique
I.M.E : Mathilde Mangin
19-21 rue Saint Denis
92100 Boulogne-
Billancourt
Palais des congrès de Montpellier (Corum)
Tél. : 01 41 04 04 04
Fax : 01 41 04 04 11 Comité d’organisation :
mathilde.mangin@im-events.com Pascal Pujol, David Geneviève, Laurence Faivre,
Damien Sanlaville, Pierre Le Coz, David Azria, Arash Rafii

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36 Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017

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