BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE DU DEVELOPPEMENT Master 1 BIOLOGIE ANIMALE

TD : 01 Déroulement et régulation du cycle cellulaire

A. Déroulement d’un cycle cellulaire normal (Rappels)

L’aptitude à se reproduire constitue l’une des caractéristiques des êtres vivants. La

perpétuation de la vie repose sur la reproduction des cellules, ou division cellulaire. Dans le
cas d’un organisme unicellulaire, la division cellulaire permet de reproduire l’individu en
entier. Dans le cas d’un organisme pluricellulaire, la division cellulaire permet le
développement d’un individu à partir d’une cellule unique : le zygote. Elle permet aussi
le renouvellement constant des cellules afin de garantir l’homéostatie tissulaire.

La division cellulaire est un processus essentiel au développement embryonnaire, bien

entendu, mais également vital pendant toute la vie de l’organisme adulte. Ainsi l’être
humain adulte est constitué de 10 000 milliards de cellules, provenant toutes, par divisions
cellulaires successives, de la cellule initiale, l’œuf fécondé. Une fois la taille adulte atteinte,
les divisions continuent. Tous les jours un milliard de cellules doivent être renouvelées,
pour remplacer les cellules qui sont perdues de façon continue, en particulier au niveau de
la peau, du tube digestif et du système hématopoïétique. Ce mécanisme de division
cellulaire est extrêmement complexe et régulé par un grand nombre de protéines intervenant
très transitoirement et dans un ordre précis, permettant ainsi la succession précise des
différentes étapes du cycle cellulaire.

Le processus de division cellulaire fait partie du cycle cellulaire, qui décrit la vie d’une
cellule depuis sa formation à partir d’une cellule mère jusqu’à sa division en deux cellules
filles. Un cycle de division cellulaire, chez les eucaryotes, est constitué de 4 phases : G1, S,
G2 (qui correspondent à l’interphase) et mitose ou méiose (qui correspondent à la phase de
division nucléaire puis cytoplasmique).

1. Les différentes phases du cycle cellulaire

Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou aussi en phase G0.
Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament un cycle de division.

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1.1. La phase G1

La phase G1 (le G est tiré de l’anglais gap, signifiant pause) est une phase durant laquelle
les cellules ne sont pas dans le processus de division cellulaire. Durant la phase G1, la
cellule en état de prolifération se prépare à la division cellulaire en produisant les
protéines nécessaires au bon déroulement de la division, et en contrôlant l’intégrité de
son matériel génétique. Si la cellule est de taille suffisante, et si son ADN ne comporte pas
de lésions, alors elle va passer en phase S.

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1.2. La phase S

La phase S est la phase de synthèse de l’ADN, pendant laquelle les chromosomes se

répliquent. Le bon déroulement de cette phase est conditionné par la préparation de la
cellule durant les phases précédentes du cycle cellulaire. Ainsi, dès la fin de la mitose et
durant la phase G1, la mise en place de la machinerie de réplication commence sur des
sites particuliers, appelés origines de réplication (ORI). L’hexamère ORC (Origin
Recognition Complex) reconnait la séquence particulière de l’origine de réplication, et s’y
attache. Il va alors servir de plateforme de recrutement. Ceci permet le chargement d’un
complexe d’hélicases, les MCM2-7 (Minichromosome Maintenance Complex). Ceci
constitue la formation du complexe de pré-réplication. A cette étape, l’origine de
réplication est dite « licensed », ou prête à être activée.

A la transition G1/S, le complexe de pré-réplication est activé, on parle alors de complexe

de pré-initiation. Cette activation est due à 2 kinases, CDK et DDK (DBF4-dependent
kinase), qui vont faciliter le recrutement de CDC45 et du complexe GINS, pour former le
complexe CMG. Le complexe CMG stimule alors l’activité des hélicases MCM. Mais le
complexe de pré-réplication nécessite d’autres facteurs avant de constituer un
réplisome, c’est-à-dire un complexe protéique situé au niveau des fourches de réplication,
qui permet la réplication de l’ADN . Parmi ces facteurs, les plus importants sont
l’hélicase RecQL4, Treslin/TICRR, et la protéine associée à la topoisomérase
TopBP1 (Topoisomérase Binding Protein I. Une topoisomérase est une protéine chargée de
diminuer la tension de l’ADN liée à la torsion importante qui a lieu lors du
déroulement de la double hélice. Treslin est une protéine interagissant avec TopB1, de
façon dépendante de CDK2. Ces protéines collaborent ensuite pour permettre la liaison de
CDC45 au niveau des origines de réplication. A ce moment, l’origine est dite« activée
», et les MCM vont dérouler la double hélice d’ADN en brisant les liaisons
hydrogènes entre les bases azotées. Elles génèrent ainsi de l’ADN simple brin (ADNsb), qui
est recouvert par une protéine affine pour l’ADN, RPA (Replication Protein A) rendant
ainsi les brins parentaux disponibles pour servir de matrice. Ceci permet aux polymérases
réplicatives associées à leur facteur de processivité PCNA (proliferating cell nuclear
antigen) d’accéder à la matrice d’ADN. Les ADN polymérases catalysent l’élongation
de l’ADN, au niveau des fourches de réplication.

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Figure : Formation et activation des origines de réplication

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La terminaison de la réplication est établie lorsque deux fourches de réplication se

rencontrent. Les réplisomes sont alors dissociés de la chromatine par des mécanismes
encore peu connus.

La phase de réplication de l’ADN est particulièrement cruciale, car elle conditionne

la transmission aux cellules filles de l’intégralité de l’information génétique
rigoureusement à l’identique. La réplication doit être complète et non redondante à chaque
cycle cellulaire.

De ce fait, durant la phase S, l’activation des ORI est régie par un programme temporel qui
contrôle le fait que toutes les ORI ne s’activent pas en même temps, mais de
manière séquentielle et ordonnée tout au long de la phase S ; on parle de « timing » de
réplication. Le timing de réplication est imposé par différents facteurs, notamment
l’accès limité à CDC45 au niveau de la chromatine

D’autre part, le nombre d’ORI actives est bien moins élevé que le nombre de complexes
de pré-réplication qui se sont constitués. Lorsque la réplication a lieu dans des
conditions normales, seulement 10% des origines sont actives, les autres origines sont
dites « dormantes », et seront donc répliquées de manière passive.

Ces origines dormantes vont être activées dans des situations où le bon déroulement de la
réplication est compromis. En effet, l’avancée des ADN polymérases réplicatives peut
être perturbée ou compromise par la dérégulation de facteurs de la réplication, ou par la
présence d’obstacles de diverses natures. On dit alors que la cellule subit un état de stress
réplicatif. Le terme de stress réplicatif se réfère à toute situation qui engendre le
ralentissement ou l’arrêt de la réplication, et qui génère de longues séquences d’ADN
simple brin (ADNsb) du fait du découplage entre les ADN polymérases de la fourche qui
sont bloquées et le complexe hélicase MCM qui lui continue sa route

En conséquence, le stress réplicatif peut mener à des effondrements de fourches de

réplication, provoquant de l’instabilité génétique, c’est-à-dire le risque de non-conformité
des cellules-filles par rapport à la cellule mère. L’état de stress réplicatif est d’ailleurs
retrouvé dans les étapes précoces de la tumorigénèse . Cependant, ces perturbations de
la réplication sont prises en chargepar des voies de signalisation de détection et de
réparation des dommages de l’ADN. Ces mécanismes préviennent l’instabilité génétique.
Enfin, une fois la réplication de l’ADN terminée, la phase G2 commence.

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1.3. La phase G2

Cette phase permet à la cellule de se préparer à la mitose, notamment via la réplication des
centrosomes. Un centrosome, ou centre organisateur des microtubules, est un organite non
membraneux qui permet l’organisation de l’assemblage des microtubules, qui sont des
fibres du cytosquelette, et ce tout au long du cycle cellulaire. Cette phase se termine en
passant le point de contrôle G2. Ces 3 phases constituent l’interphase qui représente
généralement 90% de la durée du cycle.

1.4. La mitose

La mitose constitue la phase la plus courte du cycle cellulaire ; elle dure environ 1 heure.
Elle

est composée de 5 phases : la prophase, la prométaphase, la métaphase, l’anaphase et la

télophase. La cytocinèse chevauche les dernières étapes de la mitose et la termine.

En prophase, le cytosquelette cellulaire se désorganise, la cellule prend un aspect

sphérique. Dans le même temps, le fuseau de division, ou fuseau mitotique commence à se
former au niveau des centrosomes. Il s’agit d’un ensemble de fibres constituées de
microtubules associées à des protéines qui s’assemblent et se prolongent entre les deux
centrosomes. Ce fuseau repousse les 2 centrosomes aux pôles opposés de la cellule.
Dans le noyau, les chromosomes se condensent et l’enveloppe nucléaire commence sa
fragmentation.

Leptotène (du grec : leptos = mince et tainia = ruban)

On voit apparaître les chromosomes individualisés dont les télomères commencent à

s'attacher à l'intérieur de la membrane nucléaire. Les chromatides sœurs appariées
commencent à se condenser sous forme de boucles bordant un élément protéique axial
dense.

Zygotène (du grec zygon = joug et tainia = ruban) :

Les homologues se rapprochent selon un processus appelé synapsis, qui est intimement lié à
l'assemblage du complexe synaptonémal. Au début du stade zygotène, les télomères des
chromosomes sont regroupés au niveau d'un point sur l'enveloppe nucléaire ce qui fait
apparaître l'arrangement en bouquet des chromosomes.

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Pachytène (du grec pakhus = épais) :

La synapsis est terminée, les homologues sont reliés entre eux par l'intermédiaire du
complexe synaptonémal.

Diplotène (du grec diploos = double) :

Au début de ce stade, le complexe synaptonémal se désintègre et les chromosomes se

décondensent. Plus tard, ils se condensent à nouveau, les chromatides-sœurs restent
étroitement associées tandis que les chromosomes homologues tendent à se séparer les uns
des autres et ne sont plus retenus ensemble que par l'intermédiaire des chiasmas. Ce stade
peut durer des jours ou même des années, selon le genre d'organisme et de son type
(ovocytes de 1er ordre dans l'ovaire bloqués dans le stade diplotène jusqu'à leur
transformation en ovocytes de 2e ordre, c'est-à-dire de la vie fœtale à chaque cycle adule
chez la femelle). La transcription des chromosomes est très active au cours du stade
diplotène, notamment chez les femelles car l'œuf se consacre activement au stockage du
matériel qui sera utilisé dans les toutes premières divisions du développement
embryonnaire.

Diacinèse (dia = à travers et kinesis = mouvement) :

Au cours de ce stade, les chromosomes homologues raccourcissent et se condensent une

fois de plus. La plaque de rattachement qui retenait les chromosomes homologues à la paroi
du noyau disparaît tandis que les chromosomes s’épaississent.

En prométaphase, l’enveloppe nucléaire achève sa fragmentation. Les centrosomes

se trouvent aux pôles opposés de la cellule. Les fibres du fuseau mitotique
envahissent le contenu du noyau et interagissent avec les chromosomes qui sont
maintenant condensés. Chacune des 2 chromatides des chromosomes possède une
région spécialisée appelée kinétochore, située dans la région du centromère. Ces
kinétochores vont être attachés par de fibres de microtubules, les microtubules
kinétochoriens. En parallèle, d’autres fibres de microtubules, les microtubules polaires,
rayonnent des pôles vers l’équateur sans s’attacher à des kinétochores. Chaque
microtubule polaire interagit avec une fibre de microtubule polaire située en vis-à-vis
au niveau du pôle opposé, afin de préparer l’allongement de la cellule à une étape
ultérieure.

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En métaphase, les microtubules kinétochoriens alignent les chromosomes au niveau de

la plaque équatoriale, le plan à égale distance des 2 pôles de la cellule. Pour chaque
chromosome, les kinétochores des chromatides sœurs font face à un pôle différent.

Durant l’anaphase, le centromère dédoublé de chaque chromosome se sépare en

deux, libérant les chromatides sœurs. Elles deviennent des chromosomes à part
entière qui se dirigent vers les pôles opposés de la cellule par raccourcissement des
microtubules kinétochoriens. Dans le même temps, les deux pôles de la cellule s’éloignent
l’un de l’autre par l’allongement des microtubules polaires. A la fin de l’anaphase, les deux
pôles de la cellule contiennent un jeu complet et équivalent de chromosomes.

Durant la télophase, des noyaux fils commencent à se former aux pôles, tandis que les
noyaux commencent à perdre leur organisation spatiale compacte, et les nucléoles
réapparaissent. Le cytoplasme est aussi réparti entre les 2 pôles.

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Figure : Phases de la mitose et de la cytocinèse dans une cellule animale.

La mitose se termine avec la cytocinèse. Cette ultime étape de la division cellulaire consiste
en la séparation physique du cytoplasme d’une cellule en deux cellules distinctes. Elle
débute par l’apparition du sillon de division qui se produit là où était située la plaque
équatoriale. Le sillon de division est dans un plan perpendiculaire à celui du fuseau
central. Sur la face cytoplasmique du sillon de division, un anneau contractile s’assemble,
fait de microfilaments d’actine associés à des molécules de myosine non musculaire de
type II C. La position de l’anneau est déterminée par le fuseau central, et est finement
régulée. La myosine se déplace sur l’actine, ce qui provoque la contraction de l’anneau, le
diamètre de celui-ci diminue jusqu’à ce que la cellule mère se divise. Il s’agit de l’étape
d’abscission, donnant naissance à deux cellules filles identiques, complètes et séparées.

Figure : Représentation schématique de la distribution des microtubules et des

chromosomes durant la mitose et la cytocinèse. En métaphase, les chromosomes s’alignent
au niveau de la plaque métaphasique, puis, durant l’anaphase, ils migrent aux pôles opposés
de la cellule alors que se met en place l’anneau contractile d’actine. En télophase,
l’anneau contractile d’actine comprime le fuseau central pour former le midbody.

Lorsque les cellules cessent toute prolifération, sous l’effet de signaux anti-mitogènes ou
suite à la disparition des agents mitogènes, elles quittent le cycle cellulaire et retournent en
phase de quiescence. Ces phases se retrouvent dans la plupart des divisions cellulaires, à
l’exception notoire des premières divisions embryonnaires chez la Drosophile ou le
Xénope, caractérisées par une succession rapide de phases S et M. Les quatre phases
s’enchaînent de façon coordonnée, chaque phase ne pouvant commencer que lorsque la
précédente s’est déroulée correctement.

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En effet de nombreux mécanismes de contrôle (« checkpoints ») assurent une sorte de «

contrôle qualité » à chaque étape et bloquent le déroulement du cycle lorsqu’une anomalie
(endommagement de l’ADN, ADN non complètement répliqué, chromosomes non attachés
au fuseau mitotique, par exemple) est détectée

B- Régulation de cycle cellulaire******** (pour l’interrogation)

La progression d’une cellule dans les différentes phases du cycle cellulaire est permise
grâce à l’activité de protéines kinases sérines/thréonines: les kinases dépendantes des
cyclines, ou CDK (cyclin dependant kinase). Leur nom vient du fait que l’activité des CDK
nécessite leur liaison à une sous-unité régulatrice, appelée cycline, dont l’expression est
régulée finement lors de la progression dans le cycle cellulaire.

Les mécanismes de surveillance s’ajoutent à la régulation de la succession des quatre phases

du cycle par les Cdk :

- DDCP = DNA Damage Checkpoint : Ils permettent la surveillance d’aspects

fondamentaux comme l’état des molécules d’ADN avant, pendant et après leur
réplication,
- RCP = Replication Checkpoint : contrôle l’achèvement total de la réplication avant
l’entrée en mitose
- MPC = Mitotic Checkpoint : contrôle le bon positionnement de tous les chromosomes
sur la plaque métaphasique avant la séparation des chromatides-sœurs .

Les dérèglements du cycle cellulaire conduisent à des proliférations anarchiques.

L’intérêt majeur de l’étude de la régulation du cycle cellulaire et de ses points de
surveillance réside dans le fait que ces processus sont souvent déréglés dans les
cancers. La connaissance de la régulation du cycle cellulaire est donc fondamentale
pour la cancérologie et peut servir à mettre au point de nouvelles approches
thérapeutiques.

Deux transitions importantes dans le cycle cellulaire

l’entrée en mitose et
l’entrée en phase S
1. Les Cyclin Dependant Kinases (CDK)

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Les CDK sont des sérine-thréonine kinases : enzymes qui catalysent la phosphorylation.
Une fois activées, les CDK transfèrent le groupement Ƴ- phosphate de l’ATP sur une sérine
ou une thréonine, présente dans les protéines cibles
La chronologie de l’activation des CDK est déterminée par :
- Leurs modifications post-traductionnelles (phosphorylation/déphosphorylation)
- L’association à une cycline, qui constitue la sous-unité régulatrice du complexe
enzymatique

Chez les mammifères, il existe 13 CDKs et 25 cyclines, dont 3 CDKs interphasiques

(CDK2, CDK4 et CDK6) et une CDK mitotique (CDK1, aussi appelée CDC2). 10 cyclines
(de types A, B, D et E) sont impliquées dans la régulation de la progression du cycle
cellulaire.

Certains complexes CDK-cyclines spécifiques sont responsables de la progression à travers

les différentes étapes du cycle. Les signaux mitogéniques sont initiés par l’expression des
cyclines de type D (D1, D2 et D3), qui s’associent préférentiellement avec les CDK4 et
CDK6, conduisant à leur activation durant la phase G1. L’activation de ces complexes
conduit à l’expression de la cycline de type E (E1 et E2). Les cyclines E vont se lier à
CDK2 et l’activer ; ce complexe est nécessaire pour la transition entre la phase G1 et la
phase S. CDK2 est ensuite activée par les cyclines A durant les étapes tardives de la
phase S, afin d’assurer la transition entre la réplication, la phase G2 et la mitose.
Enfin, CDK1 est activée par les cyclines A à la fin de la phase réplicative pour faciliter
l’entrée en phase G2. Puis les cyclines de type A sont dégradées pour permettre la
formation des complexes CDK1-cyclines B, qui vont permettre la bonne progression en
mitose.

2. Régulation des complexes CDK-cycline

Le complexe CDK-cycline est un hétérodimère formé par une CDK (sous-unité catalytique
qui phosphoryle) associée à une cycline (sous-unité régulatrice). Ce complexe active son
substrat par phosphorylation

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Figure : Le complexe Cycline / Cdk agit en phosphorylant une protéine

La régulation de la quantité et de l’activité des complexes CDK-cyclines contrôle la vitesse

de la progression du cycle. Les CDK ont un niveau d’expression constant au cours du cycle.
Ainsi, la régulation des complexes CDK-cycline s’effectue à plusieurs niveaux, via le
niveau d’expression de la cycline, la liaison à des CKI (cyclin dependant kinase
inhibitor), la liaison entre la CDK et la cycline et le statut de phosphorylation des CDK.

Le MPF (Maturation Promoting Factor): Cycline B / Cdk1 = MPF est un facteur

cytoplasmique diffusible contrôle l’entrée en mitose (ou en méiose) donc la transition G2/M

2.1. La phosphorylation des CDK

La liaison à la cycline est nécessaire à l’activation des CDK, mais n’est pas
suffisante. Elle permet de rendre la CDK accessible à l’action du complexe CAK (CDK
Activating Kinase) qui la phosphoryle alors sur un résidu thréonine (thr 161 pour CDK1,
thr 160 pour CDK2 et thr 172 pour CDK4). Cette phosphorylation rend la CDK pleinement
active ; elle permet aussi une stabilisation du complexe CDK-cycline.
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Si les phosphorylations en thr160, thr161 et thr 172 sont activatrices, la phosphorylation

des résidus thr14 et tyr15 de CDK1 et de CDK2 par les kinases Wee1, Mik1 ou Myt
1 sont inhibitrices. Pour être active, une CDK doit donc être déphosphorylée sur ces
résidus, par les phosphatases de la famille des CDC25, qui sont des phosphatases à double
spécificité (tyrosine et thréonine)

T 14 : c’est le thr14

Y 15 : c’est le tyr15

Figure : Modèle d'activation des complexes CDK-cyclines par les phosphatases CDC25.
L’activation des CDK par les phosphatases CDC25. Les CDK sont maintenues dans
un état inactif par phosphorylation par des protéines kinases de la famille de Wee1, Mik1
ou Myt1. L’étape limitante pour leur activation est leur déphosphorylation par les
phosphatases CDC25.

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Figure : Mécanismes d’activation du MPF. L’assemblage des deux sous-unités

(p34cdc2 et cycline B) mène à la formation du pré-MPF. Celui-ci est activé par
déphosphorylation, sous la dépendance du produit du gène cdc25 alors que la
phosphorylation est contrôlée par le produit du gène wee1. Une fois activé, le
MPF peut auto-amplifier son activité en agissant sur les niveaux de
phosphorylation de wee1 et cdc25. En inhibant la phosphatase2A (P2A), le MPF
augmente l’activation de cdc25 et l’inactivation de wee1, favorisant ainsi sa
propre activation.

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Figure : En plus de leur activation par association avec les cyclines, les Cdk peuvent être
activées par diverses protéines : des phosphatases (Cdc 25 ; déphosphorylations
activatrices) et des kinases (CAK (« Cdk Activating Kinase » =Cycline H / Cdk7, et Polo
K ; phosphorylations activatrices).

2.2. La déphosphorylation des CDK par les phosphatases CDC25

Les cellules de mammifère ont 3 isoformes de CDC25 : CDC25A, CDC25B et

CDC25C. Il semblerait que les 3 CDC25 soient capables d’agir à différents moments au
cours du cycle cellulaire, pour activer des complexes CDK-cyclines spécifiques. Ainsi, bien
que le rôle le plus connu de CDC25A soit à la transition G1/S et durant la phase S via la
déphosphorylation des complexes CDK2-cycline A et CDK2-cycline E, cette
phosphatase semble aussi avoir une activité en mitose, à l’inverse, CDC25B et CDC25C,
connues pour leur activité en mitose avec la déphosphorylation des complexes
CDK1/cycline B, pourraient jouer un rôle durant l’entrée en phase S . Les phosphatases
CDC25 apparaissent comme des régulateurs majeurs des différentes transitions du cycle
cellulaire, puisque leur invalidation ou leur surexpression conduit à des anomalies dans la
progression du cycle cellulaire, et leur coopération conduit à une bonne activation
temporelle des complexes CDK-cyclines. Malgré tout, des modèles de souris déficientes
pour CDC25B et CDC25C sont capables de se développer et de vivre, même si les femelles
sont stériles, ce qui suggère que CDC25A peut contrôler seule la progression dans le

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cycle cellulaire. A l’inverse, l’invalidation de CDC25A est létale chez la souris, ce qui
signifie que CDC25B et CDC25C ne peuvent pas compenser l’absence de CDC25A. Ces
résultats suggèrent que ces phosphatases ne sont que partiellement redondantes.

Figure : Représentation schématique de la régulation du cycle cellulaire par les

complexes CDK/cyclines, eux-mêmes contrôlés par les phosphatases CDC25.

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Figure : Les Cdk peuvent être inhibées par diverses protéines :

• Des protéines inhibitrices (inhibiteurs physiologiques), les CKI (Cdk Inhibitor) : p16,
p21, p27, qui agissent sur les complexes Cycline / Cdk ;
• une kinase : Wee 1 [responsable de Phosphorylations "inhibitrices"] qui agit sur la
Cdk1 en phosphorylant les sites tyrosine 15 et thréonine 14.

3. Les Cyclines
Les cyclines sont une famille de plusieurs protéines impliquées dans la régulation du cycle
cellulaire, elles entrent en interaction avec les CDK et chaque cycline se lie avec un CDK
donné

La synthèse des cyclines est en fonction de la phase du cycle cellulaire :

Les cyclines ne sont pas présentes pendant tout le cycle, elles apparaissent puis
disparaissent brusquement à des moments précis du cycle, de façon périodique. Les Cdk

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peuvent donc être sous forme activée ou désactivée, selon qu’elles sont associées ou non à
leur cycline

La cycline D est présente dès le Début de la phase G1 puis sa quantité augmente

La cycline E apparait en fin de la phase G1
La cycline A est exprimée au cours de la phase S
La cycline B est exprimée au cours de la phase G2

4. Mécanismes Moléculaires de Régulation du Cycle Cellulaire

Les complexes Cycline / Cdk assurent le bon déroulement du cycle cellulaire,
permettant le passage d’une phase à l’autre du cycle et la réalisation des événements du
cycle, par le biais de l’activité kinase (phosphoryle les protéines cibles) des Cdk :

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4.1 La transition G0/G1 : (CDK4/cycline D)

4.2 La progression en G1 :(CDK2-4-5-6/ cyclines D, CDK2/cycline E)

4.3 La transition G1/S : CDK2/cyclin E,

4.4 La phase S : CDK2/Cyclin A (assure aussi la progression de la phase S)

4.5 La transition S/G2 : CDK1/cyclin A

4.6 La transition G2/M [CDK1/cyclin B= le MPF (Maturation Promoting Factor)]

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Figure : Si l'ADN est lésé, ou si la réplication n'est pas achevée, l'activation de plusieurs voies
inhibitrices du complexe Cdk 1 / Cycline B permet d'empêcher l'entrée en mitose.

4.7 Phase M (Mitose ou Méiose)

5. Facteurs de Régulation du Cycle Cellulaire

Elle implique des facteurs extracellulaires qui sont les "facteurs de croissance"
(hormones, protéines qui stimulent la croissance cellulaire).

• Facteurs de croissance: Les facteurs de croissance sont, par définition, une substance
protidique qui agit sur un événement du cycle cellulaire. Généralement entraîne un effet
stimulant. Sont des molécules soit produites par les cellules environnementales soit
autoproduites.

• Différentes catégories:

Les facteurs de croissance peuvent avoir un effet "ubiquitaires":

PDGF → dérivés des plaquettes,

EGF → dérivés des tissus épidermiques,

Erythropoietin → hormone qui stimule la production des globules rouges.

Au niveau de leur mode d'action, on distingue 3 types de facteurs de croissance:

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• facteurs de croissance de "Compétence",

• facteurs de croissance de "Progession",

• facteurs de croissance de "Survie".

Tous ces facteurs agissent en amont du point de restriction.

Les facteurs de Progression sont indispensables sur le point de restriction

("start"). Ils n'agissent que si la cellule a été préalablement sensibilisée par les facteurs de
Compétences.

Les facteurs de Compétences permettent de donner des conditions favorables au futur cycle
cellulaire. Ces facteurs de Compétences stimulent l'expression de récepteurs spécifiques aux
facteurs de Progressions.

6. Les inhibiteurs pharmacologiques du cycle cellulaire

La découverte des mécanismes régulant la division cellulaire a été suivie par la recherche de
molécules aux propriétés anti-prolifératives. De nombreux composés anti-mitotiques se sont
révélés utiles en chimiothérapie du cancer. Ainsi, on peut classer les produits anti-cancéreux
classiques en quatre grandes catégories :

– les agents alkylants, qui altèrent l’ADN et bloquent ainsi la réplication (tels les
nitrosourées, les moutardes à l’azote) ;

– les anti-métabolites, qui se substituent aux précurseurs de la synthèse d’acides nucléiques

et bloquent la réplication de l’ADN (hydroxyurée, 5-fluoro-uracile) ;

– les agents qui bloquent les topoisomérases I (camptothecine) et II (doxorubicine,

mitoxanthrone) ;

– les « poisons » du fuseau mitotique, qui agissent en inhibant la dépolymérisation (ex :

taxol, taxotère ou la polymérisation de la tubuline (ex : vinblastine, et autres molécules
marquées d’un astérisque).

La plupart des produits utilisés en chimiothérapie du cancer proviennent de cette approche.

Plus récemment, la recherche de produits anti-mitotiques à des fins thérapeutiques s’est
appuyée davantage sur l’utilisation directe de régulateurs du cycle comme cibles de criblage
moléculaire
Mme FRIHA.S | 2020/2021 21
BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE DU DEVELOPPEMENT Master 1 BIOLOGIE ANIMALE

Les inhibiteurs sont à des stades très divers de développement, depuis le stade préclinique
jusqu’à la commercialisation. Certains produits agissent à un stade très spécifique du cycle,
d’autres à plusieurs étapes.

Mme FRIHA.S | 2020/2021 22