Quand penser à une maladie neurologique progressive

devant?
Des troubles d’allure aigue

Diana Rodriguez

S Neuropédiatrie Trousseau

CRMR Neurogénétique
CRMR Huntington
CRMR DI cause rare
CRMR M. Congénitales du cervelet
CRMR Neurofibromatoses

U1141
 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Nature des symptômes ?
• Tr conscience et vigilance (somnolence ou coma)
• Vomissements / anorexie
• Crises épileptiques, EMC
• Accès de mouvements anormaux (yeux, mb…) => symptômes svt associés
• Baisse de l’AV (audition) tableau encéphalitique
• Déficit moteurs (OBT) régression + tr parox
• Tr psychiatriques

• Dyspnée (sans explications pulm ou atteinte interstitielle)

• Dysmorphie
• Atteinte multiviscérale (HSM…)

• ATCD familiaux (consanguinité)

• Ce qu’on ne comprend pas…
• Quand ne guérit pas…
 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Explorations en urgence +++
– Glycémie +++ (métab glucides, énergétique)
– Ammonièmie +++ (cycle de l’urée)
– Équilibre acide-base (acidose ou alcalose), GDS
– Lactate (hypoxie ou m.métab => acidose)
– Corps cétoniques urinaires
(+ à l’état nourri : métab intermédiaire; - au jeûne : anlie oxydation des AG)
– NFS, iono, créat et urée, bilan hépatique, hémostase, CPK, ac urique…

– Conserver plasma : CAA, acylcarnithines…

– Papier buvard : CAA, acylcarnithines, études génétiques
– Urines : couleur et odeur, BU (cc, glucose, protéines, PH), CAO…
– LCR si PL
• G 14 ans : installation sur quelques semaines
• Fatigue, trouble de la marche
• Paraparésie spastique
 Hypothèses
 Explorations ?
• IRM : 2 hypersignaux ponctiforme dans la SB sus tentorielle
1 hypersignal médullaire (2 v)

 Bolus de corticoïdes
 Récupération +/- , mais garde des signes pyramidaux
• 2ème épisodes : idem + baisse de l’AV
 Hypothèses
 Explorations ?
AC anti AQP4 –
Electrophorèse des protéines du LCR –
Ex OPH : atrophie optique

Dg =/= sd de devic
Déficit en biotinidase
=> ttt/ biotine
 T1 DP T2

• 10a => baisse de l’acuité visuelle

scolarisé / école pour IMC
IMC (TDM nl à 2 ans)
=> papilles pâles

• EMG : nl
• ERG : nl
• PES : pas de réponse médullaire ni corticale
• PEA : onde I nle, pas de réponse au delà
• PEV : diminution amplitude
latence P100 ~ 3mois normalement

 bilan métabolique inutile

 Pelizaeus Merzbacher (SPG2)

Révélation aigue d’une hypomyélinisation ???

 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Facteurs déclenchants?

Infection, trauma, chir, vaccination Métab protéines, énergétique, glucides…

Vomissements, jeûne
Charge en protéines ou
Catabolisme protéiques
Glucides d’absorption rapide
Médicaments
Effort musculaire
Transporteurs biotine…
Leucodystrophies…
Métab des protéines :
AA, AO, anlie cycle de l’urée…
Hyperinsulinisme, mitochondriopathies
Porphyries
Anlie de l’oxydation des AG, de la
glycolyse, de la glycogénolyse musculaire,
métab bases puriques et pyrimidiques,
mitochondriopathies…
 Leucodystrophies
débuts aigus ou aggravations brutales
• Leucodystrophies métaboliques
– Adrénoleucodystrophie liée à l’X :
• début aigu : ~ 10% (45/485G, âge moyen 5.5a)
crises épileptiques 44% => diagnostic évoqué à l’IRM
insuff. surrénale aigue 44% contexte clinique
encéphalite ou coma 11% Dg Urgent / thérapeutique
(Stephenson et al., Neuropediatrics,2000)
• post-trauma (AVP, SKI): f. déclenchent /mécanismes inflammatoires?

(Raymond et al,.J Neurol Sci, 2010)

– LD métachromatique
• crise épileptique
• régression psychotique (f. juveniles) => diagnostic évoqué à l’IRM
• épisodes encéphalitiques aigus =/= encéphalite, vasculopathy, m. mitochondriales
(Anlar B et al., Dev Med Child Neurol, 2006) mais EMAD ?
•G •G
•6a traumatisme crânien •11m bronchiolite, VRS+
(chute de sa hauteur) => ataxie tr de conscience
TDM : hypodensité de la SB
•8a aggravation motrice, déclin cognitif •J3 tétraplégie spastique
•9a traumatisme crânien tr déglutition
(chute du fauteuil) •15m : décès lors nouvelle infection
=> tr conscience, aggravation brutale, respiratoire
crises épileptiques +++
•11a décès

T1 DP T2

CACH / VWM, AR, mutations dans une des 5 SU d’EIF2B

LD sans marqueur biochimique
•G 11m bronchiolite, VRS+ Diagnostic différentiels?
tr de conscience
•J3 tétraplégie spastique  encéphalite : EMAD, ENA
tr déglutition
 maladies métaboliques : bilan métabolique ???
E. mitochondiales : LE nécrosantes
Débuts aigus (jeunes enfants)
• Complexe I
(Lebre et al., J Med Genet, 2010)

IRM 20 CI 10 CI 11 PDH
/mtDNA /nDNA
LE 0 5 0
retard M 0 0 3
100% TC 100% TC 2 TC
18 NG 8 NG 8 NG

• Complexe II (succinate désydrogènase)

(Bugiani M etal., Brain Dev. 2006) => riboflavin
 F, 8m / gastroentérite aigue fébrile
somnolente, mouvements anormaux (<5mn)
PC +3ds
=> Hospitalisation
Acidurie glutarique de type I
Brismar J et al. AJNR 1995 (64 cas) :
50% des cas début aigu / infection,
mimant une encéphalite

Chiong, Pediatr Neurol, 2007

Late-onset nonketotic hyperglycinemia with leukodystrophy
and an unusual clinical course.
F, 2,5a chute de sa hauteur
=> tr marche avec s pyramidal
DPM nl
bilan métabolique : élévation de la glycine
=> confirmation enzymatique
Dg =/= CACH/VWM, Mitochondriopathie 2.5a 5a

Sd d'encéphalopathie fatale infantile

avec hypertension artérielle pulmonaire
(Multiple mitochondrial dysfunctions syndrome 1)
tr métabolisme ac lipoique / mutations récessives de NFU1
hyperglycine (sang, U, LCR) + acidose lactique intermittente
F, 2 épisodes d’acidose lactique (5 et 18m), DPM nl > 14m, 2.5a : mvts anormaux + crises partielles (Nizon, 2014)
 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Neuroimagerie?

• Anlie de la SB : IRM => identification de nombreuses nouvelles LD

• Anlie des noyaux gris
• Anlie systématisée
• AVC : MELAS, Fabry, vasculopathie génétique…
• …
• F 2 ans ½ coma post-traumatique, PC + 3ds
• probable retard psychomoteur antérieur
• récupération progressive

IRM très évocatrice 2a

pas explo métaboliques
Etude moléculaires

LD avec Megalencéphalie et «Kystes» sous corticaux, MLC

IRM : anomalies massive de la SB
«kystes» lobes temporaux > frontaux > pariétaux
3a
atrophie tardive
 Clinique modérée contrastant / importance anlies IRM
MLC1: mutations récessives
(Hepacam : mutations récessives ou dominantes)
 • F difficultés d’alimentation néonatales transitoires
• Puis RAS
• 9 mois au cours d’une rhinopharyngite : régression neurologique

• 14m : récupération partielle

lactates à 2,5mmol/L dans le LCR

• Puis syndrome tétrapyramidal

et tr cognitifs sévères
> 6 ans épilepsie

=> Encéphalopathie « fixée »

10 ans

• LBTL (leukoencephalopathy involving the thalamus and brainstem with high lactate)
• EARS2 (glutamyl–aminoacyl tRNA synthétase mitochondriale) :
p.Arg108Trp /p.Arg432*, héritées de chacun des deux parents.
• G : pas ATCD
• vu à 1 an pour absence de tenue assise avec hypotonie
• 5 ans : un déficit cognitif, maladresse gestuelle puis épilepsie
• 9 ans : sympto fixée
• Les IRM cérébrales réalisées à 5 et 9 ans étaient stables
• Les explorations étaient négatives et les lactates variables

Leuco-
encephalopathie
peu spécifique ?

 séquelles anoxo-ischémiques?
 Maladie génétique ?
 Lésion IRM de LBTL?

10 ans
• G 7 ans hospitalisé :
– douleurs abdominales, diminution de l’alimentation
– J3 : ne parle presque plus, ne marche presque plus
– J4 : ne tient plus sa tête, vomissements
épisode de révulsion oculaire + déviation regard à Dte + secousses des MS
=> urgences
• apyrétique, pale, conscience fluctuante
• a déjà fait des épisodes identiques « d’encéphalite »
comme ses sœurs…

1990 1992 1993 1999 2003

2 ans DCD
encéphalopathie
dystonie
Sa sœur née 1999, Dvpmt PM initial nl
> 2 ans : épisodes aigus
déclenchés par infections
tr conscience, dystonie des 4 mb, clonies hémiC, tr déglutition
9 ans : sd cérébellospastique => 4 pattes
parle

IRM à 3 ans et 9 ans idem

 Dg de mitochondriopathie ???
activité de la chaine respiratoire :
 fibroblastes : diminuée globalement
 muscle ~ nle
• G 7 ans hospitalisé :
– douleurs abdominales, diminution de l’alimentation
– J3 : ne parle presque plus, ne marche presque plus
– J4 : ne tient plus sa tête, vomissements
épisode de révulsion oculaire + déviation regard à Dte + secousses des MS
=> urgences
• a déjà fait des épisodes identiques « d’encéphalite » > 24m
• 24m : accès dytoniques + ataxie pdt 7j / infection
• 32m : perte du langage et marche pdt 4js
• 34m : anorexie, vomissements, tr déglutition, clonies et dystonie pdt 8js
perte du langage et marche pdt 1 mois
IRM : anlie de signal des nx gris bilatérale, SRM : nle
• 5 ans : accès dystoniques pdt 3 js
• 5 ans ½ : dégradation lente : marche anle, tetradystonie, dysarthrie, mange mixé

• 7 ans : 3h/js GSM + SESSAD

conscience fluctuante, quand répond cohérent
ne tient pas sa tête, hypertonie des membres, Babinski +, PC nl
=> Evolution : crises, accès dystoniques
• Hypothèses ?
• Explo?
Abdel
8 ans
• G 7 ans
• A déjà fait des épisodes aigus identiques, « encéphalitiques »?
+ dégradation neurologique progressive
• Nouvel épisode de dégradation neuro aigue à 7 ans
 Rivotril IV => arrêt des crises épileptiques
tjs dystonique et conscience fluctuante
 J8 : traitement X => H36 conscience nle, souriant
s’assoit seul et mange
Quel traitement ???
Quel diagnostic ???
• Lactates : - sang tjs < 2mmol/l
- LCR nx
• EEG : lent
- SRM nx
• PEV : discret tr conduction
• Ammoniémies : nles
• ERG : nl
• CAOs : nles
• PEA : TCC +3ds, audition nle
• CAAs : nles
• PES : Nx périph, TCC centrale
• Acylcarnitines : nles
• VCN : nles
• Bilans hépatiques : nx
• Ch respi fibros et muscles nx
• Délétion de l’ADN mitochondrial
cheveux, urines, fibros, muscle
Abdel, sœur et… père !
• Encéphalopathie familiale, AR
– Progressive / poussées aigues pseudo-encépahlitiques
– Anlies du striatum +/- cortex +/- cervelet
 Mito ? Délétion de l’ADN mito, mais présente chez le père ???
 Autres ?
tjs rechercher une étiologie curable en 1er +++

Biotine 5-10mg/kg/j +/- Thiamine 250mg/j

2ème transporteur de la thiamine
Biotine responsive basal ganglia disease
tjs rechercher une étiologie curable en 1er +++
Wernicke’s-like encephalopathy
• G 14 mois, GEA glairo-sanglante sans fièvre, en Turquie
mouvements anx et des troubles de la conscience
• Transfert à J15
• apyrétique,
agitation importante, accès dystonique post en salves,
mouvements choreïques prédominants à G, hémiparésie droite,
pas de suivi oculaire
dénutrition et déshydratation clinique (-2kg)
crises épiletiques
Hypothèses?
En Turquie : ionogramme sanguin et NFS : nx
Lactates à 4
PL : normale
IRM : hypersignaux des NG bilatéraux

déficit isolé en sulfite oxydase

 Quand penser à une maladie neurologique progressive devant
des troubles d’allure aigue ?
L’évolution ?
Initialement nl ou subnormal  Éliminer autres Dg : m. acquises
M. infectieuses
Épisode brutal M. inflammatoires
symptomatologie neurologique Tumeurs
AVC
traumatismes
décès Récupération toxiques
Pronostic vital complète/partielle
 Urgence
neuropathologie

Handicap Dégradation Épisode(s) aigu(s)

fixé progressive s. neuro pas toujours idem
Neonatal ceroid lipofuscinosis
G 7a ½ : strabisme sous AG
dysarthrie, PFG, tr déglutition
pas ATCD familiaux, 1 sœur BP
- naissance RAS
- strabisme > 1 an (rien d’autre en OPH)
- maladroit, tr motricité fine
orthophonie
redouble CE1

T2*

E. Raffo => COL4A1

G 7 ans: céphalées intenses nocturnes
 Neurochirugie / HTIC
dérivation
3a : tremblement intentionnel MSG
TDM : calcifications massives
périV, NG, nx dentelés
>8 ans : DI léger
hémiparésie G
épilepsie

injection FLAIR FLAIR FLAIR

Leucoencéphalopathie avec kystes et calcifications (LCC)

 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Étiologies?
• Maladie génétiques
– Métaboliques : marqueur biochimique
Pronostic vital ++++
• Métab intermédiaire (glucides, AA, AO, AG…)
• Métab énérgétique
• Neurotransmission
• Peroxisomales, péroxysomales
• …
– Dégénératives : sans marqueur biochimique (LD, Nx gris…)
– Vasculopathies génétiques

• (Pathologies inflammatoires chroniques?)

 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Explorations en urgence +++
– Glycémie +++ (métab glucides, énergétique)
– Ammonièmie +++ (cycle de l’urée)
– Équilibre acide-base (acidose ou alcalose), GDS
– Lactate (hypoxie ou m.métab => acidose)
– Corps cétoniques urinaires
(+ à l’état nourri : métab intermédiaire; - au jeûne : anlie oxydation des AG)
– NFS, iono, créat et urée, bilan hépatique, hémostase, CPK, ac urique…

– Conserver plasma : CAA, acylcarnitines…

– Papier buvard : CAA, acylcarnitines, études génétiques
– Urines : couleur et odeur, BU (cc, glucose, protéines, PH), CAO…
– LCR si PL
 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Étiologies?
• Maladie génétiques
– Métaboliques : marqueur biochimique
Pronostic vital ++++
• Métab intermédiaire (glucides, AA, AO, AG…)
• Métab énérgétique
• Neurotransmission
• Peroxisomales, péroxysomales
• …
– Dégénératives : sans marqueur biochimique
• LD, Nx gris…
– Vasculopathies génétiques

• (Pathologies inflammatoires chroniques?)

 Dias C et al. Eur J Hum Genet. 2013
• F, RPM léger et une surdité
• 6a varicelle, fièvre
crise epileptique
tr. de conscience
détérioration motrice et cognitive
 acyclovir et corticoïdes
 dégradation
• Sœur, 22m
• J7 après gastroentérite
ataxie, mvts oculaires anx, dysarthrie
+ anlies SB à l’IRM
 recupération partielle
 puis aggravation progressive
• 42m : splénomégalie et adénopathies
myocardiopathie hypertrophique
pancytoménie + cytolyse
• 61m : décès

22m

32m

Exome => mutations de la Perforine 1

=> Lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire
 Quand penser à une maladie neurologique progressive
devant des troubles d’allure aigue ?
Nature des symptômes ?
• Tr conscience et vigilance (somnolence ou coma) Pronostic vital ++++
• Vomissements / anorexie
• Crises épileptiques, EMC
• Accès de mouvements anormaux (yeux, mb…) => symptômes svt associés
• Baisse de l’AV (audition) tableau encéphalitique
• Déficit moteurs (OBT) régression + tr parox
• Tr psychiatriques

• Dyspnée (sans explications pulm ou atteinte interstitielle)

• Dysmorphie
• Atteinte multiviscérale (HSM…)

• ATCD familiaux (consanguinité) tjs rechercher une étiologie curable en 1er +++
• Ce qu’on ne comprend pas… En attendant ttt spécifique
Conseil génétique
• Quand ne guérit pas…