Université de Monastir

Faculté de Pharmacie de Monastir

Cours de Pharmacothérapie
CC1
4 Année PHARMACIE
ème

LES MÉDICAMENTS DE LA MALADIE

D’ALZHEIMER
Dr. Mehdi DRIDI
Professeur en Pharmacologie
Faculté de Pharmacie de Monastir

www.Pharmask.tn 2020/2021
Alzheimer Unlocked
 Plans Alzheimer

 Plan Alzheimer (France): 2008-2012

3 axes:
 Santé: améliorer la qualité de vie des malades et leurs
familles

 Recherche: mieux connaitre la maladie

 Solidarité: se mobiliser pour un enjeu de société

 Plan maladies neurodégénératives (France): 2014-

2019
Alois Alzheimer-Auguste Deter
 MALADIE D’ALZHEIMER (MA)
Epidémiologie
 La plus fréquente des démences (60-80% des cas). Prévalence:
 1-2% à 65 ans
 7% à 75 ans
 18% à 85 ans

 Aujourd’hui en France :
 850 000 cas de MA
 220 000 nouveaux malades diagnostiqués chaque année (Seulement
50% des malades en plus tardivement)

 USA: 5 millions, 15 millions en 2050

 Monde: ~40 millions, 120 millions en 2050

 Tunisie: 10% de la population de + 60 ans est atteinte de cette maladie

qui menace de devenir un problème de santé publique
 Prévalence
Une maladie liée à l’âge
 Formes de la Maladie d’Alzheimer

 Formes familiales:
 Non classée parmi les maladies héréditaires
 Exceptionnellement génétique
 Rares (<5%)
 Affectent les plus jeunes (< 60 ans)
 Mutations de 3 gènes (APP et Presenilin 1 and 2)

 Formes sporadiques:
 Plus fréquentes (95%) Touchent les + de 65 ans Risques
génétiques: Apolipoprotein E4 (ApoE4)
Étiologies et facteurs de risque

 Age: facteur certain

 Sexe: femmes >hommes
 Antécédents familiaux: hérédité
 Maladies cérébro-vasculaires
 Traumatismes crâniens
 Infections fongiques (nature scientific reports 12/2015)
 Piste infectieuse (virus de l’herpès)
 Inflammation
 Hypercholestérolémie, hyperhomocystéinémie, HTA
 Résidence en milieux rural
 Pollution atmosphérique
 Maladie d’Alzheimer
Pollution atmosphérique
 Facteuts protecteurs
 Niveau culturel: création, réserves cognitives, réseau développé
de connexions synaptiques (Mémoire, raisonnement, réflexions +++)

 Consommation d’alcool: maladies vasculaires et fonctionnement

cognitif (++ si modération)

 Traitement hormonal substitutif: oestrogènes et effet

neuroprotecteur (+++)
 Stimulation cholinergique
 Diminution de la mort neuronale
 Modulation de l’expression du gène de l’apolipoprotéine E (Apo E)

 Antioxydants, Extraits de Gingko biloba, AINS

 Maladie d’Alzheimer: clinique
 La démence est un affaiblissement acquis des capacités intellectuelles
suffisant pour perturber les relations avec autrui et limiter l’autonomie.
 Les troubles cognitifs (atteinte des fonctions instrumentales et exécutives)
Troubles de la mémoire • Troubles du langage (aphasie) • Troubles gnosiques
(agnosie)• Troubles des fonctions exécutives (apraxie) • Désorientation temporo-
spatiale • Troubles de la pensée • Troubles du jugement

 Les troubles comportementaux (70 à 90%):

Dépression, anxiété
Troubles émotionnels
Agressivité, agitation
Troubles des conduites élémentaires

C’est avant tout une maladie de la mémoire

Tous les processus mnésiques sont touchés successivement
la mémoire à court terme – la mémoire épisodique – la mémoire sémantique
 Maladie d’Alzheimer: diagnostic
 MA ne serait diagnostiquée que chez 50% des patients
atteints
 Diagnostic au cours des consultations de mémoire spécialisées
(gériatre, psychiatre, neurologue)
 Rôle très important du médecin généraliste et du pharmacien
 Pas de marqueurs biologiques spécifiques/ IRM
 Diagnostic clinique: tests d’évaluation des fonctions cognitives:
 MMSE: Mini Mental State Examination (Test de Folstein)
 IADL: Instrumental Activity of Daily Living
 Tests simples et plus spécifiques des troubles cognitifs: test de
l’horloge, test des 5 mots, test de la fluence verbale
 MA: hypothèse neuropathologique
Dogme actuelle

Extracellulaire Intracellulaire

Gènes
Environnement
Pathologies

Plaques amyloïdes Dégénerescence neurofibrillaire

peptide Aβ Tangles
p-tau hyperphosphorulées

Neuro-dégénérescence
 Plaques séniles

 Dépôts extra neuronaux

 Régions du cortex atteintes :
 Hippocampe ++
 Cortex fronto-pariétal
 Le cœur de la plaque est constituée d’une protéine anormale:
 La protéine β amyloïde A4 ou peptide Aβ (plaques amyloïdes)
 Protéine insoluble
 Protéine neurotoxique
 Dans plaques séniles : forte concentration en ApoE4
Dans la Maladie d’Alzheimer, l’APP (Amyloid Precursor Protein) se dégrade
de façon anormale sous l’action d’une β et γ sécrétase:

APP Peptide Aβ (β-amyloïde)

(Normalement action d’une α-sécrétase: peptide p3 non toxique)

 Les dégénérescences neurofibrillaires
DNF
 Normalement, les protéines Tau stabilisent les microtubules des
neurones

 Dans la MA, les protéines Tau sont hyper-phosphorylées

 Elles forment des filaments en double hélice qui s’enchevêtrent
 Le stade ultime des DNF est la mort neuronale

 Altération = intra neuronale

 L’hyper-phosphorylation des protéines tau est :

 Favorisée par
 le Peptide Aβ (genèse de radicaux libres)
 le Ca2+ intracellulaire (suractivation de la voie des Map Kinases)
Structure et fonctions de la protéine Tau
 Physiopathologie:
Hypothèse de la cascade amyloïde
 Atrophie cérébrale

Diminution du volume hippocampique  Perte de 8 à 10% du poids du

chez les sujets atteints de la maladie cerveau en 10 ans
d’Alzheimer  (<2% chez patients âgés sains)
 TRAITEMENTS ACTUELS

Approche Cholinergique:

 Acétylcholine: rôle dans les processus

d’apprentissage, mémoire et attention

 MA: profonde perte des innervations

cholinergiques
Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase

 Première génération: Tacrine (Cognex®)

Arrêt de commercialisation en 2004

 Seconde génération:
 Aricept® , Dopézil® (G) (donépézil)* –1 prise/ J, le soir
 Exelon® (rivastigmine)* – 2 prises/ J ou 1patch/J
 Réminyl® (galantamine) – 2 prises/ J
Réminyl®LP –1 prise /J, le matin

AMM:
Stades léger, modéré et modérément sévère de la maladie
d’Alzheimer
 IAChE: Posologies

 Galantamine: MA associée à une maladie

cardiovasculaire
 Rivastigmine: démences associeés à la maladie de
Parkinson
 Bonnes pratiques cliniques

 Un traitement aux I-AChE doit être pris en compte si diagnostic

de MA modérée
 Discuter avec le patient ou sa famille les effets bénéfiques
attendus et les effets indésirables
 Surveiller régulièrement les effets indésirables
 Si la prescription des I-AChE aggravent les symptômes ou
perte d’efficacité: arrêt du traitement
 Les patients ne répondent pas tous aux I-AChE (10%)
 Les I-AChE n’arrêtent pas la progression de la maladie
 L’approche Anti-Excitotoxicité

 Glutamate joue un rôle majeur dans la

mémoire et apprentissage

 Excitotoxicité cause un dysfonctionnement

neuronal
 Mémantine
Antagoniste NMDA non-compétitif

 Mémantine a un effet pharmacologique plus

complexe Stimulant cholinergique, faible effet
glutamatergique
 Mémantine (Exelon®)
 Indication: formes modérément sévères à sévères dans
la maladie d’Alzheimer
(MMSE entre 19 et 3)
Effets indésirables des médicaments de
la maladie d’Alzheimer
Effets digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales,
diarrhée, anorexie et perte de poids.
Effets cardiaques : syncope, bradycardie, rares troubles du rythme
de type blocs sino-auriculaires et auriculoventriculaires.

Effets urinaires (incontinence) et déshydratation (surtout en cas de

canicule).

Effets neuropsychiatriques (mémantine) : confusion, hallucinations,

agitation, comportements agressifs, crises convulsives généralisées,
tremblements, apparition de symptômes extrapyramidaux, crampes
musculaires, insomnies avec cauchemars, céphalées et vertiges.
Rhinorrhée.
 Interactions médicamenteuses
I-AChE
 Médicaments atropiniques, neuroleptiques, bradycardisants et
dépresseurs de la conduction cardiaque, AINS
 Le donépézil et la galantamine étant métabolisés via les
CYP450 CYP3A4 et 2D6 (peu ou pas pour la rivastigmine) :

 Paroxétine, fluoxétine, fluvoxamine, le kétoconazol, l’érythromycine

inhibent ce métabolisme
 Les inducteurs enzymatiques le favorisent et diminuent la
concentration des médicaments
 La prise du traitement en même temps que la prise alimentaire
est recommandée pour la galantamine et la rivastigmine.
 Interactions médicamenteuses
Mémantine

 Augmentation des effets de la L-dopa, des agonistes

dopaminergiques et des anticholinergiques.

 Diminution des effets des neuroleptiques.

 L’association à l’amantadine doit être évitée en raison

du risque de psychose
 Place des médicaments du traitement
symptomatique de la MA en 2013

Plusieurs études
HAS 2013: SMR faible, ASMR V

(2007: SMR important, ASMR IV: mineur)

 Remboursement 100%
 Sociétés savantes
 A l'opposé, les laboratoires annoncent à l'arrêt du
traitement :
 Un effet rebond

 Une "perte de chance" à la reprise du traitement

 Place des médicaments du traitement
symptomatique de la MA en 2017
 Avis de la CT du 19 octobre 2016
 Intérêt clinique insuffisant : ces médicaments n’ont plus de place dans le traitement
de la maladie d’Alzheimer
 Compte tenu de :
 l’absence de pertinence clinique des effets symptomatiques de ces médicaments,
 l’absence de démonstration d’efficacité sur les troubles du comportement, la qualité de
vie, le délai d’entrée en institution, la mortalité, l’évolution de la maladie, la charge de la
maladie sur les aidants,
 de leur profil de tolérance,
 du risque élevé d’interactions médicamenteuses chez les sujets âgés,

 ARICEPT, EBIXA, EXELON et REMINYL n’ont plus de place dans la stratégie

thérapeutique.
 La HAS donne un avis favorable au déremboursement de ces médicaments.
 Remboursement 15%
 SMR insuffisant: pas de prise en charge par la solidarité nationale
Les dimensions éthique, sociale, psychologique et médico-économique de la prise en charge de la maladie d’Alzheimer n’entrent pas,
en revanche, dans le champ de cette réévaluation.
MA: NOUVELLES PISTES
 Targeting Amyloïd
Points of Intervention
 A. Vaccins/Anti-corps

 Schenk et al., 1999 Immunization with amyloid-

beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the
PDAPP mouse. Nature. 1999 Jul 8;400(6740):173-7.

 2002: 1er vaccin (AN-1792; Pfizer, Janssen):

Activation des cellules T: inflammation ressemblant
à une méningo-encéphalite

 Arrêt
 Juin 2012: Karolinska Institute, Sweden:
Vaccin CAD106 (Novartis): Toléré chez des MA moderée
Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with
CAD106 in patients with Alzheimer's disease: randomised, double-blind, placebo-
controlled, first-in-human study. Lancet Neurol. 2012 Jul;11(7):597-604.

 80% ont développé des anti-corps contre la β-amyloïde sans

effets indésirables durant les 3 ans de l’étude

 Des essais sur des populations plus larges en cours pour

confirmer l’efficacité
Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer's
disease. Alzheimers Res Ther. 2015;7(1):23.
 Solanezumab: Anti-corps monoclonal qui se lie aux
formes solubles du peptide Aβ.

 The EXPEDITION trials: 2 études de Phase III, double-

aveugle, avec placebo sur MA modérée dans 16
pays

 10/2012: 34% de réduction du déclin cognitif sur les

18 mois de l’étude

 Etudes sur population plus large arrêtées en 2016

Solanezumab
Bapineuzumab
8/2012 Arrêt des études de phase III
B. Inhibiteurs de la γ-secretase
 Semagacestat
 LY450139: pas d’effets protecteurs
 Tarenflurbil: modifie la conformation de γ-secretase

 γ-secretase n’est pas la bonne cible

 Réduire Aβ n’est pas la meilleure stratégie
C. Amplifier la α-secretase:
 α-secrétase

 Etazolate: (EHT 0202, Exon Hit Therapeutics)

stimule l’α-secretase

 Phase II complétée en 2010: Bonne tolérance

 Phase III 7/2012: Inclusion de patients complète

 Abondon
D. Inhibiteurs de la β-secretase

AZD 3293: Astra Zeneca (Phase III)

 Hypothèse amyloïde

“Too little too late”

 On peut réduire l’accumulation mais pas les

déficits cognitifs
 Aβ chez des personnes sans MA
 Résultat, cause ou juste un témoin de la
maladie?
 Autres pistes

 Nouveau classement et intervention plus

précoce pour prévenir

 Importance de l’imagerie et des biomarqueurs

 Autres stratégies

 Thérapies anti-tau

 Anti-inflammatoire Non-steroïdiens

 Anti-oxydants (Vitamine E et C)
 Thérapie hormonale:
Evista: Pour l’ostéoporose
Protège les neurones contre le stress oxydatif. Mais
pas encore d’efficacité prouvée sur la cognition
Quelques chiffres aux USA
 Pistes non médicamenteuses
Réduction du risque
 Exercice physique
 Régime alimentaire
 Musique

Alzheimer's Association International Conference

July 16-20, 2017 in London, England
Pour vous...
MERCI POUR VOTRE
ATTENTION
 Cas clinique
 Mme X, 83 ans
 HTA équilibrée sous ramipril 2.5 mg
 Troubles de mémoire depuis 2 ans
 Médecin de famille: escitalopram 10 mg, sans succès
 Hôpital du jour gériatrique: bilan de troubles cognitifs
 Après 6 mois le géraitre a décidé de la mettre sous
rivastigmine
 Maladie d’Alzheimer avec des problèmes vasculaires
 MA en officine: prise en charge
Exemple d’une ordonnance

Ordonnance 1

Mme X (83 ans)  Ma mère ne souffre pas

simplement d’une dépression?

1. Exelon 1.5 mg
 Pourquoi l’ordonnance été
1 gélule matin/ 1 mois établie pour 1 mois?
2. Pravastatine 20 mg
1 le soir  Pourquoi la pravastatine?
3. Ramipril 2.5 mg
1cp/j
 Est ce que la rivastigmine est
4. Fortimel bien supportée?
1/jour
 Un mois plus tard
 Après 1 mois, Mme X ne présente Ordonnance 2
pas de problèmes cardiaques,
pas de troubles digestifs.
Mme X (83 ans)
 Pourquoi le dosage de la
rivastigmine a changé?
1. Exelon 1.5 mg
 Après 2 jours, Mme X présente
des nausées et des vomissements 1 gélule matin et soir/ 2 mois
après la prise du médicament. 2. Pravastatine 20 mg
 Est ce qu’elle peut reprendre 1 le soir
1 gélule?
 Quoi faire?
3. Ramipril 2.5 mg
1cp/j
 Autres pistes:
La voie du cholestérol cérébral
 Lipid-lowering treatment is related to decreased risk
of dementia: a population-based study (FINRISK).
Solomon A, Sippola R, Soininen H, Wolozin B, Tuomilehto J, Laatikainen T, Kivipelto
M.
Neurodegener Dis. 2010;7(1-3):180-2.

 Midlife serum cholesterol and increased risk of Alzheimer's and

vascular dementia three decades later.
Solomon A, Kivipelto M, Wolozin B, Zhou J, Whitmer RA.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(1):75-80.