Anomalies Du Développement

Anomalies du développement
Enseignement Complémentaire
Génétique clinique, chromosomique et moléculaire
PCEM2 – DCEM1
Klaus Dieterich
kdieterich@chu-grenoble.fr
Inserm U836, GIN, Eq Muscle et Pathologie, Grenoble
Inserm U788, Plateforme Génomique, Kremlin-Bicêtre
Plan
• Généralités
– Mécanismes des anomalies du développement
– Quelques principes
– Quelques chiffres
• Malformations congénitales
– Causes des malformations congénitales
– Types de malformations congénitales
– Quelques exemples
• Environnementales :
– Alcool
– Cigarette
• Multifactorielles :
– Fentes labiales et labio-palatines
– Anomalies du tube neural
• Chromosomiques
– Syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski
• Approche dysmorphologique
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Généralités
• Anomalie du développement :
– Morphogenèse/ mise en place anormale
– D’un organe ou tissu
– Aboutissant à un défaut de structure
Généralités
• Anomalie du développement :
– Morphogenèse/ mise en place anormale
– D’un organe ou tissu
– Aboutissant à un défaut de structure
• 4 mécanismes de morphogenèse anormale
Erreur structurale Contrainte Arrêt anormal Organisation

« macroscopique » anormale sur du « microscopique »
primitive structure développement primitive anormale
normale d’une structure
normale
Malformation Déformation Disruption Dysplasie

Généralités
• 1 – Malformation : Fentes labiales
Généralités
• 1 – Malformation : Ectrodactylie
Généralités
• 1 – Malformation : Anomalies des pavillons d’oreilles
Généralités
• 1 – Malformation : Reins en fer à cheval
Généralités
• 2 – Déformation : Oligo-anamnios et faciès de Potter
Généralités
• 2 – Déformation : contraintes utérines et pied varus équin et main botte
Généralités
• 2 - Déformation : Torticolis congénital et plagiocéphalie
Généralités
• 3 - Disruption : Brides amniotiques
Généralités
• 3 - Disruption : Brides amniotiques
Généralités
• 4 - Dysplasie : Mutations FGFR3
Généralités
• 4 – Dysplasie : Syndrome Nail - Patella
Généralités
• Associations variables des 4 mécanismes
– Isolés
– Multiples pour un mécanisme donné
• P. ex.: Syndromes polymalformatifs : CHARGE
Colobome
Heart disease
Atresia choanae
Retarded growth + CNS aN
Genital anomalies
Ear anomalies
Généralités
– Associés :
• Malformation et déformation
– Agénésie rénale et faciès de Potter + pieds varus équins
• Dysplasie et déformation
– Dysplasie rénale sévère avec insuffisance rénale et faciès de
Potter et pieds varus équins
Généralités
– Primitif et secondaires
• Malformations multiples conséquences d’une première
– Séquence de Pierre – Robin :
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Généralités
• Quelques principes
– Anomalie donnée = peu spécifique
• Colobome de l’iris : > 80 tableaux cliniques

Généralités
– Expressivité d’une anomalie = variable (intra- et interfamiliale)

• Sd de Treacher Collins ou Dysostose mandibulo-faciale
Généralités
– Présence d’une anomalie = non constante

• Syndrome CHARGE
Colobome 80-90%
Heart disease 75-80%
Atresia choanae 58%
Genital anomalies 75%
Ear anomalies 90%
Mental retardation 100%
Généralités
– Association d’anomalies = la règle et une clé diagnostique
• Colobome irienne => > 80 tableaux cliniques

• + Retard psychomoteur => 56
• + Anomalie cardiaque => 36
• + Atrésie anale => 8
• + Fentes palpébrales anti-mongoloïdes => 3 dont Sd Cat Eye
Généralités
– Hétérogénéité causale
• Arthrogrypose multiple congénitale

Généralités
Neurologique
Musculaire Facteurs Maladies
Osseux utérins maternelles
Tissu conjonctif
Limitation de la mobilité articulaire fœtale
Arthrogrypose
Généralités
– > 300 tableaux cliniques différents

Généralités
• Séquence de Pierre – Robin : idiopathique et isolé
Généralités
• Séquence de Pierre – Robin : collagénopathie
Généralités
– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue

de l’anomalie
Généralités
– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue

de l’anomalie
Méningomyélocèle Défaut de fermeture du neuropore postérieur J+26
Atrésie de l’oesophage Défaut de septation du tube digestif primitif J+30
Fente labiale Défaut de fusion des bourgeons maxillaire et nasofrontal J+36
Hernie diaphragmatique Défaut de fermeture du canal pleuropéritonéal 6S
Fente palatine Défaut de fusion des processus palatins (palais II) 10 S
Utérus bicorne Défaut partiel de fusion des canaux de Müller 10 S
Canal artériel persistant Défaut de fermeture 9M

Généralités
– > 4000 tableaux cliniques => Penser souvent à ce qui est fréquent !!!
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Généralités
• Quelques chiffres
– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement
– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales

ou vitales
Généralités
– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement
– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales

ou vitales
Méningomyélocèle
Atrésie de l’oesophage
Fente labiale
Hernie diaphragmatique
Fente palatine
Utérus bicorne
Canal artériel persistant

Généralités
– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement
– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

conséquences médicales ou cosmétiques
Généralités

Chondrome prétragien Puit préauriculaire

Généralités

PPU 4% unilat. ; 1% bilat. Clinodactylie V Syndactylie 2-3

Généralités

Cow’s lick Œdème périorbitaire

Généralités

Mains
Œil
Visage et bouche
Oreille
Série1
Peau
Thorax
Pieds
Autres
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

Généralités

Mains
Œil
74%
Visage et bouche
Oreille
Série1
Peau
Thorax
Pieds
Autres
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

Généralités
– Anomalies mineures = Indicateurs d’anomalies majeures
100,00%
Avec 1 ou plusieures malformations majeures
90%
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00% Série1
40,00%
30,00%
20,00%
11%
10,00% 3%
1,40%
0,00%
0 (85%) 1 (13,4%) 2 (0,8%) 3 ou plus
(0,5%)
Nombre d'anomlies mineures par nouveau-né
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Malformations congénitales
• Causes des malformations congénitales
Environnemental
7%
Génique
7%
Chromosomique
7%
Inconnu
57%
Multifactoriel
22%
– Chromosomiques
4,5
4
% de grossesses concernées
3,5
3 Prénatal létal
2,5
(Fausse couche)
1,5
0,5
Nouveau-né
0
1
Incidence des anomalies chromosomiques
– Chromosomiques
Autres
100% 100%
Autres
80% T13
80%
Trisomies T18
T21
60% 60%
45,X
XXY
40% 40%
XYY
45,X XXX
20% 20%
Polyploïdies
0%
0%
1 1
Anomalie s chromosomiques prénatale s létale s Anomalies chromosomiques postnatales

Environnemental
7%
Génique
7%
Chromosomique
7%
Inconnu
57%
Multifactoriel
22%
– Génétiques
• Maladies monogéniques
– Mendéliennes
» Autosomiques récessives : Mutations MKS – Meckel Gruber
» Autosomiques dominantes : Mutations CDH7 – CHARGE
» Liées à l’X récessives : Mutations DHCR7 – SLO
– (Mitochondriales/ maternelles : surtout déficit énergétique/
métaboliques, parfois responsable de tableaux malformatifs)
– Epigénétiques
• Maladies à empreinte parentale
– P.ex.: Syndromes de Prader-Willi, Angelman, Beckwith-
Wiedemann, Silver-Russel
Environnemental
7%
Génique
7%
Chromosomique
7%
Inconnu
57%
Multifactoriel
22%
– Environnementales
• Agents infectieux
– Rubéole congénitale : Cataracte, Cardiopathie (< 10SA),
Rétinopathie, Surdité (10 – 16SA)
– CMV : Tb neurologiques, hydrocéphalie, …
– Toxoplasmose : Tb neurologiques, microcéphalie, …
• Maladie maternelle
– Diabète insulinodépendant : Sd de régression caudale, CIV,
anomalies du tube neural
– Phénylcétonurie : Microcéphalie, retard mental,
cardiopathies
– Déficit en folates : Anomalies du tube neural
cardiopathies
• Médicaments
– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,
…
– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …
– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …
cardiopathies
• Médicaments
– Anticonvulsivants (valproate…) : Anomalies du tube neural, dysmorphie,
…
– Talidomide : Anomalies réductrices des membres, …
– Warfarine : Hypoplasie nasale, microcéphalie, …
• Physiques
– Irradiation X : Microcéphalie
Environnemental
7%
Génique
7%
Chromosomique
7%
Inconnu
57%
Multifactoriel
22%
– Multifactorielles
• Gènes de susceptibilité
– Luxation congénitale des hanches : Sexe féminin (5/1), origine

bretonne, laxité ligamentaire, position des MI in utero
– Fentes labiales et labio-palatines : Sexe masculin (2/1), IRF6,

MSX1
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Types des malformations congénitales
– Morphogenèse incomplète
• Défaut de développement : Agénésie rénale
• Hypoplasie : Micrognathie dans le Syndrome de Treacher Collins
• Séparation incomplète : Syndactylie
• Fusion incomplète : Fentes labiales
– Forme aberrante
• Sacrum en faucille
– Forme aberrante
– Tissu accessoire
• Chondromes prétragiens
• Polydactylie
• Séparation incomplète : Syndactylies
• Fusion incomplète : Fentes labiales, anomalies tube neural
– Forme aberrante
– Tissu accessoire
• Chondromes prétragiens
• Polydactylie
– Défaut fonctionnel
• Arthrogrypose congénitale
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Alcool
– 1% de la population (Etats-Unis) : Spectre d’alcoolisation fœtale

• Retard de croissance (<10° pc)
• Dysfonctionnement du SNC (retard mental, troubles du
comportement, TADA)
• Malformations du SNC, cardiaques
– 1%o : Syndrome d’alcoolisation fœtale

• + Signes dysmorphiques
• Alcool
• Alcool
• Alcool
• Alcool
• Alcool
• Alcool
– Diagnostic :
• Signes cliniques neurologiques et dysmorphiques
• Présomption de la consommation d’alcool
– Questionnaires aux femmes enceintes… (DETA)
– FDR :
» > 30 ans
» bas niveau socio-économique
» binge drinking
• Alcool
– Diagnostic :
– FDR :
» > 30 ans
» binge drinking
– / ! \ PAS de seuil délétère

• Alcool
– Diagnostic :
– FDR :
» > 30 ans
» binge drinking
– / ! \ PAS de seuil délétère
– PREVENTION +++ auprès des femmes en âge de procréer

Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Cigarette
– 1 malformation statistiquement associée
• Anomalies réductionnelles des membres

– OR = 1,3 à 1,7
– Pas d’effet seuil
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Fentes labiales et labio-palatines
– Récurrence dans une famille

– Pas de pattern de transmission mendélienne
– Facteurs génétiques et environnementaux

– Chaque facteur nécessaire mais non suffisant
– FLP : Absence de migration et de fusion des bourgeons maxillaires ou

mandibulaires avec les bourgeons nasaux médiaux
– FP : Absence de fusion des processus palatins entre eux avec le

septum nasal
Fente labio-palatine Fente palatine

1/ 2500 naissances
1/ 1000 naissances Parfois minime

(insuffisance vélaire)
et sous-muqueuse
15% malformations
10% FLP malformations associées
associées
5% FL malformations associées
Fente labiale latérale et Fente labiale
labio-palatine médiane
80% unilatérale Rare
20% bilatérale OFD, HPE, EvC
– Risque de récurrence au sein d’une fratrie
2.2% 4%
10% 10%
– Risque de récurrence pour les apparentés d’un cas index
0.3%
4.3% 0.6%
0.3%
• Fentes labiales et palatines
– Prévention :
• Acide folique
– Diminue le risque de récurrence des FL/FLP d’un facteur 3
– Ne s’applique pas aux FP seules, car mécanisme polygénique

prédominant, peu d’influence par facteurs environnementaux
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Anomalies du tube neural
– Fermeture du tube neural
• J+28 à J+30
• Défaut de fermeture
• Population générale
– 1 /1000
• Risque de récurrence pour les apparentés

– 2-5%
• Population générale
– 1 /1000
• Risque de récurrence pour les apparentés

– 2-5%
• FDR identifiés
– Antagonistes de l’acide folique (MTX, valproate, …)
– Carence nutritionnelle en folates
– Polymorphisme dans la Méthylène Tétrahydrofolate Réductase
MTHFR
– Origine géographique et ethnique (Bretagne, …)
• Prévention = Acide folique

– Primaire : 0,4 mg/j en périconceptuel + reste de la grossesse
– Secondaire : 5 mg/j tout au long de la grossesse
• Réduction du risque
– 50% environ
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
• Chromosomiques : Syndrome de Smith-Magenis
– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome
– 1/ 25.000
– Multiple congenital anomalies/ Mental retardation syndrome
– 1/ 25.000
– QI 20 – 80
– Dysmorphie faciale
• Traits grossiers, visage plat, lèvre supérieure recourbée et philtrum
court
– Malformations organiques
• Rénales, cardiaques, ophtalmologiques, …
– Comportement
• Automutilations, onychotillomanie, polyembolokoilomanie,
insensitivité à la douleur
– Sommeil
• Inversion rythme veille – sommeil (anomalie de la synthèse de
mélatonine)
– del17p11.2 ; 3,7 Mb
FISH
CGHarray
Caryotype
– Prise en charge
• Non spécifique (orthophonie, psychomotricité, …)
• Béta-bloquant + mélatonine pour les troubles du rythme
nycthéméral
Avant traitement
Avant traitement
Après traitement
béta-bloquant
Après traitement
béta-bloquant +
mélatonine
– Syndrome en « miroir » : Potocki-Lupski
• Dup17p11.2
• Retard mental modéré

• Anomalies organiques
(cardiovasculaires,
rénales, scoliose, …)
• Apnées du sommeil
Quiz !
• Quiz : Mécanisme ?
• Quiz : SAF ?
Plan
• Généralités
– Alcool
– Cigarette
• Chromosomiques
Approche dysmorphologique
• Dysmorphologie
– Etude du développement humain anormal

• Dysmorphologie
– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs

• En plus des malformations :
• Retard mental fréquent
• Changements de l’apparence faciale parfois
• Dysmorphologie
– > 4000 syndromes dysmorphiques ou malformatifs

• En plus des malformations :
• Retard mental fréquent
• Changements de l’apparence faciale parfois
– Buts :
• Diagnostic
– Clinique
– Moléculaire
• Pronostic
• Traitement spécifique (très rare)
• Risque de récurrence
• Diagnostic prédictif
• Les grandes étapes :
– Interrogatoire
– Examen clinique
– Examens paracliniques
– Bases de données, aides au diagnostic

• Interrogatoire :
– Grossesse
– Accouchement
– Etapes du développement
psychomoteur (assise, marche,
parole)
– Croissance staturo-pondérale,
périmètre crânien
– Grossesse
– Accouchement
– Etapes du développement
psychomoteur (assise, marche,
parole)
– Croissance staturo-pondérale,
périmètre crânien
– Comportement
– Alimentation
– Sommeil
– Prise en charge
– ATCD familiaux
– Médicaments, notamment
pendant la grossesse
– Autres substances
– ATCD familiaux
– Médicaments, notamment
pendant la grossesse
– Autres substances
– Arbre généalogique
• Examen clinique
– Mesures courantes (T, P, PC)

– Stature et proportions
– Recherche de signes mineurs et majeurs
• Régions anatomiques
– Face et cou, crâne
– Extrémités
– Tronc, abdomen
• Examen clinique
– Mesures courantes (T, P, PC)

– Stature et proportions
– Recherche de signes mineurs et majeurs
• Régions anatomiques
– Face et cou, crâne
– Extrémités
– Tronc, abdomen
– Examen somatique classique

• Neurologique
• Cardiologique
• Orthopédique
– Prendre des photos (évolution du phénotype)

• Examen clinique
– Quelques repères : Face

• Examen clinique
1/2
1/3
1/3
1/2
1/3
Enfant Adulte Adulte
• Examen clinique
1 1 1
Hypotélorisme
1 <1 1
• Examen clinique
1 1 1
Hypertélorisme
1 >1 1
• Examen clinique
1 1 1
Epicanthus
1 1 1
• Examen clinique
1 1 1
Blépharophimosis
<1 1 <1
• Examen clinique
– Quelques repères : Oreilles
Oreilles bas implantées

• Examen clinique
FP haut dehors
• Examen clinique
FP bas dehors
• Examen clinique
Sourcils
Ensellure nasale
Ailes du nez
Narines
Columelle
Philtrum
Bouche
Cavité orale
Menton
• Examen clinique
– Quelques repères : Extrémités
• Proportion mains/ avant-bras, bras

• Longueur des doigts (arachnodactylie vs. Brachydactylie)
• Anomalie de nombre, de forme des doigts
• Ongles
• Amplitudes articulaires
• Hyperlaxité
• Examen clinique
– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé

• Examen clinique
– Rechercher un caractère familial pour tout signe retrouvé
– Ménager et respecter les moyens de défense des familles +++

• Examens paracliniques
– A visée diagnostique clinique

• IRM cérébrale (RM)
• Rx squelette entier ; âge osseux
• Bilan métabolique
• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires

• Examen ophtalmologique
• Examens paracliniques
– A visée diagnostique clinique

• IRM cérébrale (RM)
• Rx squelette entier ; âge osseux
• Bilan métabolique
• Echographies cardiaques, rénales, transfontanellaires

• Examen ophtalmologique
– A visée étiologique
• Caryotype leucocytaire
• (Cyto)génétique ciblée (gène, anomalie chromosomique)
• Génétique non ciblée (CGHarray, MLPA)
• Biopsies de peau, musculaire, neuromusculaire

• Bases de données et aides au diagnostic
– En lignes
• OMIM – online mendelian inheritance in Man
• Orphanet
• GeneReview
• Pubmed
• …
– En lignes
• Orphanet
• GeneReview
• Pubmed
• …
– Payantes (et spécialisées)

• POSSUM
• LMD
– En lignes
• Orphanet
• GeneReview
• Pubmed
• …
– Payantes (et spécialisées)

• POSSUM
• LMD
è Idée clinique = point de départ

• Conclusion
– Démarche clinique avant tout
– Souvent longue
– Eprouvant pour la famille car errance diagnostique
– Possibilité de ne pas trouver de diagnostic clinique
– Diagnostic de confirmation moléculaire peu fréquent (<25%)

Références
• Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformations 6th edition, Jones, Elsevier Saunders
2006
• Smith’s Recognizable Patterns of Human Deformations, Graham, Elsevier Saunders 2007
• Génétique Médicale, Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale,

Masson 2004
• Elements of Morphology, Nomenclature Group of dysmorphologists, Am J Med Genet Part A

149A:1-127, 2009
• Special Report : A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies, EUROCAT,
Edition 1, 2004
• www.gfmer.ch pour la majorité des illustrations

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Anomalies du développement

• 4 mécanismes de morphogenèse anormale

Erreur structurale Contrainte Arrêt anormal Organisation

Malformation Déformation Disruption Dysplasie

– Anomalie donnée = peu spécifique

• Colobome de l’iris : > 80 tableaux cliniques

– Expressivité d’une anomalie = variable (intra- et interfamiliale)

– Présence d’une anomalie = non constante

– Association d’anomalies = la règle et une clé diagnostique

• Colobome irienne => > 80 tableaux cliniques

• Arthrogrypose multiple congénitale

• Arthrogrypose multiple congénitale

Limitation de la mobilité articulaire fœtale

• Arthrogrypose multiple congénitale

– > 300 tableaux cliniques différents

– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue

– Nature de la malformation => Indicateur du moment de la survenue

Méningomyélocèle Défaut de fermeture du neuropore postérieur J+26

Atrésie de l’oesophage Défaut de septation du tube digestif primitif J+30

Fente labiale Défaut de fusion des bourgeons maxillaire et nasofrontal J+36

Hernie diaphragmatique Défaut de fermeture du canal pleuropéritonéal 6S

Fente palatine Défaut de fusion des processus palatins (palais II) 10 S

Utérus bicorne Défaut partiel de fusion des canaux de Müller 10 S

Canal artériel persistant Défaut de fermeture 9M

– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement

– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales

– 2-4% des enfants nés vivants = 1 anomalie majeure du développement

– Anomalie majeure = anomalie entraînant des conséquences médicales

Canal artériel persistant

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

Chondrome prétragien Puit préauriculaire

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

PPU 4% unilat. ; 1% bilat. Clinodactylie V Syndactylie 2-3

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

Cow’s lick Œdème périorbitaire

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

– 14% des enfants nés vivants = 1 anomalie mineure du développement

– Anomalie mineure = variant morphologique inhabituel sans

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

– Anomalies mineures = Indicateurs d’anomalies majeures

Anomalie s chromosomiques prénatale s létale s Anomalies chromosomiques postnatales

– Luxation congénitale des hanches : Sexe féminin (5/1), origine

– Fentes labiales et labio-palatines : Sexe masculin (2/1), IRF6,

– 1% de la population (Etats-Unis) : Spectre d’alcoolisation fœtale

– 1%o : Syndrome d’alcoolisation fœtale

– / ! \ PAS de seuil délétère

– / ! \ PAS de seuil délétère

– PREVENTION +++ auprès des femmes en âge de procréer

– 1 malformation statistiquement associée

• Anomalies réductionnelles des membres

– Récurrence dans une famille

– Facteurs génétiques et environnementaux

– FLP : Absence de migration et de fusion des bourgeons maxillaires ou

– FP : Absence de fusion des processus palatins entre eux avec le

Fente labio-palatine Fente palatine

1/ 1000 naissances Parfois minime