Le syndrome des ovaires

polykystiques

DU de biologie, clinique et thérapeutique en stérilité

Chabrier – 09 février 2015
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Présentation & définitions
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

• endocrinopathie la plus fréquente de la femme en âge

de procréer (4% à 15% de toutes les femmes)
• description en 1935 par Stein et Leventhal :
femmes avec
• obésité
• hirsutisme
• infertilité
• ovaires agrandis et scléreux
• fertilité et régularité des cycles restaurées par
résection ovarienne
(Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries Am J Obstec Gynecol 1935;19: 181-191)
 Définition du SOPK ?

une définition difficile et discutée

“I can’t define it , but I know it when I see it.”

• absence de marqueur phénotypique unique et

indiscutable
• étiologie inconnue
• présentation clinique hétérogène et variable dans
le temps
 Définition du SOPK ?

syndrome de dysfonction ovarienne

qui associe, à des degrés divers et selon les critères diagnostiques retenus,
• une hyperandrogénie
• une dysovulation: oligo/anovulation
• un aspect anatomique ou échographique d’ovaires
polykystiques

présence, ni nécessaire, ni suffisante d’un

syndrome métabolique
• témoignant d’une résistance à l’insuline
 Atteinte métabolique

Troubles de la reproduction

Femme jeune Femme + âgée

• Troubles menstruels • Complications de la grossesse
• Hirsutisme • Qualité de vie
Phénotype
•
Phénotype
Contraception • Diabète de type 2
• reproductif
Vie sexuelle • métabolique
Maladies cardio-vasculaires
• Infertilité • Risque de cancer ?

Approche multidisciplinaire
 Critères de Rotterdam 2003 (1)

Syndrome de dysfonction ovarienne comportant 2 sur 3 des

éléments phénotypiques suivants:

– hyperandrogénie clinique et/ou biologique

– dysovulation
– aspect échographique d’ovaires micropolykystiques
+ exclusion autres causes de dysovulation/hyperandrogénie :
• dysthyroïdie
• hyperprolactinémie
• forme non classique d’hyperplasie congénitale des surrénales
• insuffisance hypothalamique fonctionnelle
• tumeur androgéno-sécrétante ovarienne/surrénalienne
• syndrome de Cushing
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus
 Critères de Rotterdam 2003 (2)

Présence, ni nécessaire, ni suffisante d’un

syndrome métabolique
témoignant d’une
résistance à l’insuline

SOPK = risque accru

• d’anomalies métaboliques
– de diabète de type 2 (haute prévalence au delà
de la ménopause)
• de maladies cardio-vasculaires ?
 Les définitions en résumé et en pratique

dysfonction ovarienne: au moins 2 sur 3 des critères suivants

• hyperandrogénie clinique et/ou biologique
• dysovulation
• aspect échographique d’ovaires micro-polykystiques

syndrome métabolique - résistance à l’insuline

•  risque de diabète de type 2
•  risque de maladies cardio-vasculaires ?
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Prévalence
 Prévalence du SOPK

• entre 4% et 10% sur les critères du National

Institutes of Child Health (NICHD)

• ~ 15% sur les critères de Rotterdam

des femmes en âge de procréer

the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group

Le syndrome des ovaires
polykystiques
Diagnostic
Diagnostic du SOPK

3 outils diagnostiques

la clinique

l’échographie

la biologie
 Diagnostic clinique du SOPK

Hyperandrogénie clinique : Oligo-anovulation :

• hirsutisme: • oligoménorrhée = moins de
• autres signes : 9 menstruations/an
– acné
– alopécie androgénique

• éliminer autres causes d’ • à distinguer d’autres causes

hyperandrogénie: d’anovulation :
– forme non classique d’hyperplasie – dysthyroidies
congénitale des surrénales – hyperprolactinémie
– tumeur androgéno-sécrétante – insuffisance hypothalamique
fonctionnelle
ovarienne/surrénalienne
– insuffisance ovarienne
– syndrome de Cushing prématurée
 Diagnostic clinique du SOPK

Hyperandrogénie clinique : Oligo-anovulation :

• hirsutisme: • oligoménorrhée = moins de
• autres signes : 9 menstruations/an
– acné
– alopécie androgénique

• éliminer autres causes d’ • à distinguer d’autres causes

hyperandrogénie: d’anovulation :
– forme non classique d’hyperplasie – dysthyroidies
congénitale des surrénales – hyperprolactinémie
– tumeur androgéno-sécrétante – insuffisance hypothalamique
fonctionnelle
ovarienne/surrénalienne
– insuffisance ovarienne
– syndrome de Cushing prématurée
 Diagnostic clinique du SOPK « métabolique »

 Recherche d’une obésité abdominale:

• poids/taille2 = BMI: > 30 = obésité
• périmètre abdominal: > 88 cm = obésité abdominale ♀

 Mesure de la PA
• HTA = PAS  130 et PAD  85 mmHg

 Examen cutané
• acanthosis nigricans
 Acanthosis nigricans
Marqueur cutané de l’insulinorésistance

• Prévalence dans population générale:

− de 1 à 5% (♀ blanches, ~ 13% chez ♀ noires)
• Prévalence chez ♀ SOPK:
− de 5 à 29 %
Diagnostic du SOPK

3 outils diagnostiques

la clinique

l’échographie

la biologie
Diagnostic échographique des ovaires micro-
polykystiques (OPK)
conférence de Rotterdam 2003

• la présence isolée d’OPK à l’échographie ne suffit

pas au diagnostic
• couronne d’ au - 12 follicules de petit diamètre =
2 à 9 mm
et/ou
• ovaires de grande taille: augmentation du volume
ovarien > 10 ml (en l’absence d’un follicule dominant > 10mm)
- hypertrophie du stroma
Balen AH., Laven J.S.E., Tan S.L and Dewailly D. Human Reproduction Update 2003; 9:505-14
 Diagnostic échographique des ovaires micro-
polykystiques (OPK)
conférence de Rotterdam 2003

• Approche endovaginale proposée en 1ère intention

• Signes sur un seul ovaire suffisent au diagnostic de MPO
• Si 1 follicule > 10 mm ou un corps jaune, à refaire en début de cycle
• Volume ovarien = formule : 0,5 x L x l x e
– le seuil de 10 ml pour le volume est contesté
– Seule, l’écho ne suffit pas au diagnostic
la surface ovarienne supérieure à 6 cm2 est un bon substitut
• Critères non validés si pilule ou ménopause
• MPO sans trouble ovulatoire et/ou sans hyperandrogénie:
– pas de diagnostic de SOPK mais simplement micropolykystose ovarienne
• Signes subjectifs (densité stromale, distribution folliculaire, …): pas dans la
définition consensuelle de la MPO
• Principal diagnostic différentiel: l'ovaire multi-folliculaire :
– moins de follicules,
– follicules plus gros
– pas d'augmentation excessive du volume ovarien
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus
Diagnostic du SOPK

3 outils diagnostiques

la clinique

l’échographie

la biologie
Diagnostic biologique de l’hyperandrogénie

 testostérone totale > 0,6 ng/ml

mais  1,5 ng/ml (ou 2 x la N sup)

•  testostérone libre calculée

– nécessité de 2 dosages: Te totale et SHBG
– Te libre calculée = T/SHBG x 1000
 Biologie : diagnostics différentiels
éliminer les autres causes d’hyperandrogénie et/ou de dysovulation

1. Forme non classique de bloc surrénalien en 21 OHase :

–  17 OH Progestérone :
• en basal > 2 ng/ml
• après Synacthène 0.25® > 10 ng/ml
– génotypage
2. Tumeurs sécrétant des androgènes:
– ovarienne:  testostérone totale > 2 ng/ml (ou 2 x la N sup)
– surrénalienne:  S-DHA très élevé > 600 mg/dl:
– imagerie
3. Hypercorticisme (syndrome de Cushing):
–  CLU = Cortisol Libre Urinaire
– absence de freinage du cortisol plasmatique au Dectancyl® = «freinage
minute »
 Biologie : diagnostics différentiels

4. Hyperprolactinémie
–  Prolactine plasmatique
5. Dysthyroïdies:
–  TSH = hypothyroïdie périphérique
–  TSH = hyperthyroïdie

6. Insuffisance hypothalamique fonctionnelle

– LH et FSH sériques basses ou normales basses – 17 bêta estradiol bas
7. Insuffisance ovarienne prématurée
– LH et FSH sériques élevées ou normales hautes – 17 bêta estradiol bas
8. Acromégalie
–  IGF1
Diagnostic biologique du terrain métabolique

1. Anomalie de la glycémie:
dosages de: glycémie à jeun - HbA1c - HPO (charge orale à 75gr de
glucose)
Normal Pré-diabète Diabète
Glycémie à
0.70 – 1.10 1.10 à 1.26 > 1.26
jeun (g/l)
HbA1c (%) 4.5 à 5.8 5.8 à 6.4 > 6.4
Glycémie 2h < 1.40 1.40 à 2.00 > 2.00

2. Dyslipidémie :
– Triglycérides  1,50 g/l et
– HDL-cholestérol  0,5 g/l
 Autres critères biologiques ?

•  LH ou rapport LH/FSH (> 2 en RIA, > 1 en IRMA) :

– faible sensibilité (sécrétion pulsatile de LH = signification
aléatoire d’  isolée de LH)
– inconstant:  50 %
– diagnostic différentiel: hypo hypo fonctionnel ? IOP ?
•  AMH (hormone anti-mullérienne) sérique (> 60
pmol/l ?) :
– marqueur biologique potentiel des anomalies ovariennes du
SOPK
– corrélé au nombre de follicules ovariens de petite taille (2 à
5mm, élevés dans le SOPK)
– paramètre non encore consensuel, hors nomenclature
Elevated Serum Level of Anti-Mullerian Hormone in Patients with
Polycystic Ovary Syndrome

• 59 SOPK, 45 contrôles, IMC moyen 26,7

• Dosage sanguin AMH en phase folliculaire
(induit ou provoqué par didrogesterone)

Pigny P. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003 88: 5957–5962

 Autres critères biologiques ?

•  LH ou rapport LH/FSH (> 2 en RIA, > 1 en IRMA) :

– faible sensibilité (sécrétion pulsatile de LH = signification
aléatoire d’  isolée de LH)
– inconstant:  50 %
– diagnostic différentiel: hypo hypo fonctionnel ? IOP ?
•  AMH (hormone anti-mullérienne) sérique (> 60
pmol/l ?) :
– marqueur biologique potentiel des anomalies ovariennes du
SOPK
– corrélé au nombre de follicules ovariens de petite taille (2 à
5mm, élevés dans le SOPK)
– paramètre non encore consensuel, hors nomenclature
Elevated Serum Level of Anti-Mullerian Hormone in Patients with
Polycystic Ovary Syndrome

• 59 SOPK, 45 contrôles, IMC moyen 26,7

• Dosage sanguin AMH en phase folliculaire
(induit ou provoqué par didrogesterone)

Pigny P. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003 88: 5957–5962

paramètre non encore consensuel, hors nomenclature

 Biologie hormonale initiale du SOPK

• Testostérone totale
– testostérone libre calculée
• 17 OH progestérone
• CLU +/- freinage au Dectancyl®
• S-DHA
• TSH
• Prolactine
• LH, FSH, estradiol
• glycémie à jeun
• EAL (évaluation anomalie lipidique)
• AMH ??
 Le diagnostic en résumé et en pratique
1. Clinique: interroger et examiner à la recherche:
• d’une dysovulation
• d’une hyperandrogénie
• d’un syndrome métabolique ? : poids/taille, périmètre abdominal, PA,
examen cutané

2. Échographie ovarienne experte

3. Biologie initiale pertinente:

• Testostérone plasmatique totale et/ou libre
• 17 OH Progestérone
• CLU
• S-DHA
• LH, FSH, 17 bêta estradiol
• TSH, Prolactine
• Glycémie à jeun, bilan lipidique
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Pathologies associées -
Complications
 SOPK: pathologies associées

MCV
Syndrome métabolique
Résistance à l’insuline
Cancer
HTA
endométrial
Dyslipémie ?
Obésité
abdominale
SAS
SOPK

Diabète de
type2 Dépression Infertilité
Apnée du sommeil
Stéatose
 SOPK et pathologies associées

• Le syndrome métabolique et/ses composantes

• Les troubles de la reproduction

• Le risque de cancer

• Autres complications/pathologies associées

SOPK et syndrome métabolique/ insulinorésistance

• Évidences fortes et anciennes !

Achard C: Le virilisme pilaire et son association à
l’insuffisance glycolytique (diabète des femmes à
barbe)
Bull Acad Natl Med 1921
 Le syndrome métabolique Homéostasie du métabolisme du
glucose et de l’insuline:
• Résistance à l’insuline
• Hyperinsulinémie
• Hyperglycémie – IGT
• Diabète de type 2

Profil des lipides et lipoprotéines:

•  triglycérides
•  HDL-cholestérol
L4 •  Rapport HDL/cholestérol
• Particules LDL petites et denses
Nombril • Hyperlipémie post prandiale
L5
Marqueurs inflammatoires
et prothrombotiques:
•  CRP
•  Cytokynes: IL-6, TNF…
•  PAI-1
•  Fibrinogène

tour de taille élevé obésité viscérale résistance à

l’insuline

 risque de diabète de type 2

 risque cardio-vasculaire ?
Synd. métabolique dans SOPK: + fréquent et + tôt

SM dans 30 à 60 % des SOPK… et avant 40 ans

N = 106

Apridonidze, T. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1929-1935

 SOPK & insulinorésistance

SOPK: présence ++ de marqueurs d’insulinorésistance

et/ou hyperinsulinisme
– insulinémies basales élevées
– réponse insulinique  à la charge en glucose
–  d’index d’insulinorésistance: HOMA…
–  utilisation périphérique de glucose sur études de clamp

• présents dans le SOPK

– indépendamment du poids
– et précocement
Insulinorésistance/hyperinsulinisme dans le SOPK

HPO HPO

Dunaif A et al J Clin Endocrinol Metab 1987 65:499–507

Insulinorésistance/hyperinsulinisme dans le SOPK

Captation périphérique du glucose évaluée par clamp euglycémique – hyperinsulinique: réduite de 35–40% chez SOPK/ femmes
contrôles appariées en âge et poids -  similaire en amplitude à DT2

(A. Dunaif Endocrinol Met Clinics of North America, 1999: Vol 28, 341-359)
 Acanthosis nigricans
Marqueur cutané de l’insulinorésistance

• Prévalence dans population générale:

− de 1 à 5% (♀ blanches, ~ 13% chez ♀ noires)
• Prévalence chez ♀ SOPK:
− de 5 à 29 %
L’insulinorésistance/hyperinsulinisme dans le SOPK
est observée précocement

SOPK de l’adolescente et hyperinsulinisme

Time - 20 0 20 40 60 Time - 20 0 20 40 60

Taux plasmatiques de glucose et d’insuline avant et après ad. IV de 0,3 g/kg de glucose
chez 13 ado. hyperandrogéniques dysovulatoires  et 28 normales  - encadrés = aires sous courbe
** p < 0,01 - *** p< 0,001 - Apter D et al J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2966-73
 L’insulinorésistance dans le SOPK:

• est fréquente dans le SOPK: 65–70%

– 70–80% des SOPK obèses (BMI > 30)
– 20–25% des SOPK à poids N (BMI < 25)

• survient indépendamment du poids

• survient précocement

• est un facteur aggravant du SOPK

• mais n’est ni nécessaire, ni suffisante

SOPK et composants du syndrome
métabolique
SOPK et diabète de type 2 / intolérance au glucose

100
90 38,6 % ITG et DT2 dans SOPK:
80 x 7 / pop. gén. appariée
70
60
50
40 61,4 %
30
20 31,1 %
10 7,5 %
0
NTG IGT Type 2 DM

Combined prevalence of glucose intolerance by WHO criteria in 254 PCOS women.

Legro R.S et al J Clin Endocrinol Metab 1999; 84, 165-169
 SOPK et obésité

Prévalence chez les femmes SOPK de

• l’obésité = BMI > 30 :
de 30 à 88 % (en fonction des populations étudiées) (Ehrmann DA.
NEJM 2005;352:1223–1236 - Broekmans BJOG 2006;113:1210–1217 -
Vrbikova Obes Facts 2009;2:26–35)

• l’obésité « abdominale ou viscérale » = périmètre

abdominal > 88 cm ou T/H > 0,85:
de 40 à 60 % (en fonction des populations étudiées)
 SOPK et marqueurs de risque vasculaire

HTA: prévalence: 6 à 40% (> x 3 / pop générale)

– relation indépendante/SOPK ?

Anomalies lipidiques:
–  TG,  HDL-C,  LDL petites et denses
– fréquence accrue, mal chiffrée, relation indépendante/poids, ethnies ?

Marqueurs inflammatoires et pro-thrombotiques

–  C-reactive protein ultra-sensible (hs-CRP), IL-6, TNF
–  PAI –1,  endotheline-1,
– relation indépendante/SOPK ?
SOPK et risque cardio-vasculaire ?
SOPK et risque de maladies cardio-vasculaires
PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a meta-analysis
De Groot et al Hum Reprod Update 2011;17:495–500

Méta-analyse de 5 études de cohorte sur risque coronarien + AVC dans les SOPK
SOPK et risque de maladies cardio-vasculaires
PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a meta-analysis
De Groot et al Hum Reprod Update 2011;17:495–500

RCV SOPK > contrôle: multiplié par 2

Méta-analyse de 5 études de cohorte sur risque coronarien + AVC dans les SOPK
 SOPK et risque de maladies cardio-vasculaires
PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a meta-analysis
De Groot et al Hum Reprod Update 2011;17:495–500

RCV SOPK > contrôle: même après ajustement sur l’IMC

Méta-analyse de 2 études de cohorte sur risque coronarien + AVC dans les SOPK ajusté au BMI
 Cardiovascular disease and risk factors in PCOS women
of postmenopausal age: a 21-Year controlled follow-up study
Schmidt J et al J Clin Endocrinol Metab, 2011,96:3794–3803
 SOPK et pathologies associées

• Le syndrome métabolique et/ses composantes

• Les troubles de la reproduction

• Le risque de cancer

• Autres complications/pathologies associées

 SOPK = troubles de la reproduction / infertilité

• dysovulation
• troubles des règles
•  de la qualité des ovocytes/embryons
•  développement endométrial, anomalies implantatoires
•  fausses couches précoces :
– taux de 30 à 40 %, estimé double de la population générale
•  grossesses pathologiques :
–  pré-éclampsie (OR= 1.45, IC 95 % : 1.24-1.69)
–  grossesse très prématurée (OR = 2.21, IC : 1.69-2.90)
– risque de mortalité fœtale x 1.5 chez les obèses SOPK
• haut risque de diabète gestationnel
= x 2.32 à 2.94
Boomsma CM et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with POS. Hum Reprod Update 2006 12:673–683
Roos N et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with POS : population based conhort study. BMJ 2011;343:d6309
 SOPK et pathologies associées

• Le syndrome métabolique et/ses composantes

• Les troubles de la reproduction

• Le risque de cancer

• Autres complications/pathologies associées

 SOPK et risque de cancer

• aucune étude prospective spécifique évaluant le risque de cancers chez les

femmes OPK

• cancer endométrial: risque accru (  de 3 à 3.5 x) dans

le SOPK (Méta-analyse - Hum Reprod 2012; 27 : 1327-1331)
 faire écho. pelvienne et biopsies endométriales chez les
femmes SOPK ayant eu une longue période d’aménorrhée.
(Amsterdam ESHRE consensus)

• cancer du sein: le + fréquent chez les femmes OPK,

mais risque = population générale
• cancer ovaire: risque  x 2.5 ? - 1 seule étude, petit
échantillon (Obst Gynecol.1996)
 SOPK et pathologies associées

• Le syndrome métabolique et/ses composantes

• Les troubles de la reproduction

• Le risque de cancer

• Autres complications/pathologies associées

 SOPK et autres pathologies associées

Syndrome d’apnée du sommeil

•  ++ prévalence du SAHOS, ind. du poids et de degré d’hyperandrogénie
si suspicion: polysomnographie et avis spécialisé Vgontzas A et al JCEM 2001 86: 517–520

Stéatose hépatique ou hépatite stéatosique non

alcoolique (NASH)
•  prévalence de la stéatose et de la NASH chez les femmes OPK
si suspicion: dosage des tests fonctionnels hépatiques, écho. hépatique et avis
spécialisé Cerda C et al. J Hepatol. 2007;47:412–417.

Dépression, anxiété
•  prévalence de la dépression, anxiété et attaques de panique dans le SOPK.
Kerchner A et al. Fertil Steril. 2009;91:207–212.
Pathologies/complications en résumé et en pratique

1. SOPK: fréquemment associé, indépendamment du poids et de l’âge à

• syndrome métabolique / insulino-résistance
• hyperglycémie / diabète de type 2
•  risque cardio-vasculaire ?

2. SOPK: fréquemment associé à

• diabète gestationnel

3. SOPK: associé à un risque accru de

• cancer de l’endomètre

4. SOPK: associé à un risque accru de

• d’apnées du sommeil, de stéatose hépatique/NASH
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Physiopathologie
 Physiopathologie des SOPK

• Inconnue
• Anomalies primitives de l’ovaire:
– troubles de la synthèse des androgènes:
• anomalies des cellules thécales  hyperandrogénie
– anomalies de la folliculogénèse:
• anomalies des cellules de la granulosa  anovulation

• Rôle de l’insulinorésistance/hyperinsulinisme
• Anomalies intrinsèques de l’axe hypothalamo-
hypophysaire ?
• Rôle d’un excès d’androgènes fœtaux et périnataux ?
• Génétique ?
 ?

Anovulation

 LH/FSH

?
Hyperinsulinisme
Troubles de la folliculogénèse:
anomalie
Cellules de sélection (AMH ?)
de la granulosa
Cellules thécales  croissance folliculaire

Testostérone 
Dysrégulation
E1 - Progestérone 
synthèse androgénes
P450 C17
génétique ?
adaptative ?
Ehrmann D. N Engl J Med 2005; 352:1223-1236
 Physiopathologie des SOPK

• Inconnue: une hyperandrogénie ovarienne d’origine

génétique associée ou aggravée par une
insulinorésistance

• Anomalies primitives de l’ovaire:

– troubles de la synthèse des androgènes
– anomalies de la folliculogénèse

• Rôle de l’hyperinsulinisme/insulinorésistance
 Hyperinsulinisme: facteur d’hyperandrogénie ?

arguments forts - mécanismes discutés

• syndromes de résistance insulinique extrême (types A ou B)

avec hyperinsulinisme majeur:
– hyperandrogénie constante
•  hyperinsulisme dans SOPK ( sécrétion d’insuline par
diazoxide ou somatostatine ou  sensibilité de l’insuline par
biguanides ou thiazolidinediones):
–  androgènes plasmatiques
–  de SHBG,
–  in vitro de l’activité 17-20 lyase, enzyme clé de la stéroïdogénèse
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Génétique
Etudes de ségrégation familiale sur hyperandrogénie et/ou SOPK
Escobar-Morreale HF et al - Endocrine Reviews 2005 26 (2): 251-282
 Génétique du SOPK

• SOPK: maladie oligo ou multigénique à

transmission plutôt autosomique dominante
Heritability of polycystic ovary syndrome in a dutch
twin-family study
Vink JM et al JCEM 2006 91:2100-2104

Data from 1332 monozygotic twins and 1873 dizygotic twins/singleton sisters of twins
registered with The Netherlands Twin Register
 Génétique du SOPK

• SOPK: maladie oligo ou multigénique à

transmission plutôt autosomique dominante

• Quels gènes candidats ?

– nombreuses études: aucun gène identifié comme
important dans la pathogénie du SOPK
– analyse inadaptée des gènes, limitation à un ou 2
variants, cohortes de petite taille, peu de réplication
d’études positives …
 Physiopathologie en résumé et en pratique

1. SOPK:
• physiopathologie inconnue !

2. dans le SPOK: anomalies primitives de l’ovaire:

• troubles de la synthèse des androgènes: anomalies des cellules thécales
 hyperandrogénie
• anomalies de la folliculogénèse: anomalies des cellules de la granulosa
 anovulation

3. hyperinsulinisme:
• effets aggravants et/ou potentialisateurs

4. SOPK: une maladie génétique ?

• maladie oligo ou multigénique à transmission plutôt autosomique
dominante
• gènes de susceptibilité inconnus
Le syndrome des ovaires
polykystiques
Prise en charge
thérapeutique
Prise en charge thérapeutique des SOPK

• Traitement de la dysovulation/infertilité

• Traitement des anomalies des règles et de

l’hyperandrogénie

• Prise en charge thérapeutique de

l’insulinorésistance: impact sur la fertilité
 Traitement des anomalies des règles et de
l’hyperandrogénie

Contraception hormonale:
– contraception orale œstro-progestative
– patch
– anneau vaginal ….
• dérivés progestatifs  LH et production ovarienne
d’androgènes
• estrogènes  SHBG et donc  biodisponibilité des androgènes

• impact métabolique et pondéral des estro-progestatifs présumé

non délétère à court et long terme chez les femme OPK ?
• certaines progestatifs: propriétés anti-androgènes
Effets sur l’hirsutisme des CO: 2ème ou 3ème
génération ?

Efficacy of second versus third generation oral contraceptives in the treatment of hirsutism.
Breitkopf DM et al Contraception. 2003 May;67(5):349-53
Effets délétères des CO: 2ème ou 3ème
génération ?
Traitement de l’hyperandrogénie des SOPK

Médicaments à visée anti-androgène

• Acétate de Cyprotérone
• Spironolactone
• Autres anti-androgènes
 Acétate de cyprotérone (AC)

• anti-gonadotrope et anti-androgène:
– bloque la production ovarienne d’androgène
– inhibe : l’activité 5 -réductase
la liaison réceptorielle de la DHT
• association 25 à 50 mg d’AC + 17  estradiol
– en continu ou
– sur 20 jours avec arrêt de 7 j (sans tenir compte des
règles).
– pas de schéma ancien AC + éthinylestradiol
• est contraceptif (mais pas d’AMM en contraception)
• aménorrhée iatrogène fréquente
 Spironolactone

• activité anti-androgène :
– blocage compétitif sur le récepteur de la DHT
– augmentation périphérique de l’aromatisation de Te
en E2
• 100 à 200 mg/j
• perturbation fréquente des cycles (effets
progestéroniques)
• tératogène; prescription associée d’un moyen
contraceptif
 Autres anti-androgènes

• anti-androgènes non stéroïdiens (flutamide,

nilutamide)
• inhibiteurs de la 5 -réductase (finastéride)

• pas d’effets significativement supérieurs / AC

• pas d’effet anti-gonadotrope (adjonction d’un
estroprogestatif)
• pas d’AMM française pour le traitement de l’hirsutisme
Prise en charge thérapeutique des SOPK

• Traitement de la dysovulation/infertilité

• Traitement des anomalies des règles et de

l’hyperandrogénie

• Prise en charge thérapeutique de

l’insulinorésistance : impact sur la fertilité
Prise en charge thérapeutique de l’insulinorésistance

 insulino-résistance /  insulino-sensibilité
2 objectifs

• contrer les effets de l’hyperinsulinisme sur l’

hyperandrogénie et l’anovulation

• potentiellement prévenir le risque métabolique

et cardio-vasculaire du SOPK
 insulino-résistance/ insulino-sensibilité

• la perte de poids
– par les modifications du style de vie, des règles hygiéno-
diététiques
  poids modérée
  adiposité viscérale

• la perte de poids
– par la chirurgie bariatrique ?

• les traitements médicamenteux: la metformine

 insulino-résistance/ insulino-sensibilité

• la perte de poids par les modifications du style de

vie, l’amélioration des règles hygiéno-diététiques
–  poids modérée
–  adiposité viscérale

• la perte de poids par la chirurgie bariatrique ?

• les traitements médicamenteux

 Modifications du style de vie

Mesures diététiques, rééducation alimentaire

• action sur rythme alimentaire, structuration des repas,
amélioration des choix alimentaires…
• importance du suivi nutritionnel et diététique à long terme
• objectif: perte de poids modérée mais constante
• les régimes « très basses calories » :
– intérêt expérimental
– à proscrire en pratique, délétères et inefficaces à moyen et long terme

L’exercice physique
• 30 min à 1 h de marche active / jour
• 1 activité « sportive » / semaine
 Les effets de la perte de poids ?
Etudes observationnelles chez les femmes OPK :
la perte de poids obtenue par les mesures hygiéno-diététiques est
associée à une
• amélioration des paramètres métaboliques:
–  sensibilité à insuline,  tolérance au glucose,  anomalies lipidiques
• réduction de l’hyperandrogénie
–  testostérone totale,  SHBG,  testostérone libre
• amélioration des ovulations spontanées (Pasquali et al. 2003 - Moran et
al. 2006)
• majoration du taux de grossesses après perte pondérale de >
5% du poids initial (Kiddy et al.1992)
Mais, très peu d’études démontrent que, chez les femmes obèses avec ou sans OPK, la
perte de poids
• améliore (?) le taux de grossesses à terme (enfant vivant) (Moran et al.2006)
Les effets de la perte de poids chez les femmes OPK ?

Mais, très peu d’études démontrent que, chez les

femmes obèses avec ou sans OPK, la perte de poids
• améliore (?) le taux de grossesses à terme (enfant
vivant) (Moran et al. 2006)
 insulino-résistance/ insulino-sensibilité

• la perte de poids par les modifications du style de

vie, des règles hygiéno-diététiques
–  poids modérée
–  adiposité viscérale

• la perte de poids par la chirurgie bariatrique ?

• les traitements médicamenteux

 Fertilité et grossesses après chirurgie bariatrique
Maggard MA et al Pregnancy and fertility following bariatric surgery: a systematic review
JAMA 2008;300:2286-2296

Revue de la littérature (260 articles identifiés) – 3 études de cohortes

appariées: chez les femmes obèses opérées:
• par anneau péri-gastrique vs femmes non opérées :
– Taux de complications globales  approchant celui des femmes non obèses
–  taux de diabète gestationnel: 0% vs 22.1%, P < .05
–  taux de pré éclampsies: 0% vs 3.1%, P < .05
– pas de différence taux d’accouchements prématurés : 7.7% vs 7.1%, NS
–  taux de petit poids de naissance: 7.7% vs 10.6% P < .05
–  taux de macrosomie : 7.7% vs 14.6%, P < .05

• par by pass gastrique vs femmes non opérées :

– pas de différence pour les évènements périnataux
– pas de différence taux d’accouchements prématurés : 26.3% - 26.9% vs 22.4% - 20.2%, P
= .43 NS
–  taux de petit poids de naissance: 7.7% vs 9.0% P non reporté
–  taux de macrosomie : 0% vs 2.6% - 4.3%, P < .028
 Effects of gastric bypass surgery on female reproductive
function
Legro RS. et al J Clin Endocrinol Metab 2012 97: 4540–4548

N = 29 – IMC préop = 49 – étude prospective monocentrique (2005 à 2008) – 24 mois

• pas modification fréquence des cycles ovulatoires et phase lutéale

•  phase folliculaire
•  androgènes plasmatiques
• pas modification hyperandrogénie clinique
• amélioration vie sexuelle
 insulino-résistance/ insulino-sensibilité

• la perte de poids par les modifications du style de

vie, des règles hygiéno-diététiques
–  poids modérée
–  adiposité viscérale

• la perte de poids par la chirurgie bariatrique ?

• les traitements médicamenteux

 Traitements médicamenteux « insulino-
sensibilisateurs »

• Metformine

• Thiazolidinediones ou glitazones
- rosiglitazone (Avandia® )
- pioglitazone (Actos®)

 sensibilité périphérique à l’insuline = captation

périphérique du glucose
 production hépatique de glucose
 Méta-analyse - Metformine chez les patientes SOPK

La metformine seule permet une  des taux d’ovulation dans

le SOPK (RR = 2.94)

Ovulation: metformin compared with placebo

Creanga AA, et al . Obstet Gynecol 2008;111:959 Uses of metformin in POS: a meta analysis
Méta-analyse sur l’utilisation de la Metformine chez
les patientes SOPK

La metformine seule n’augmente pas le taux de grossesses

cliniques (RR 1.56)

Early pregnancy: metformin compared with placebo

Creanga AA, et al . Obstet Gynecol 2008;111:959 Uses of metformin in POS: a meta analysis
 CC et Met dans le traitement de l’infertilité chez les SOPK

Taux de grossesses à terme chez SOPK sous Met < celui obtenu
par Citrate de Clomiphène.
n = 626

56/209 (26.8)

0.31
<0.001

47/209 (22.5)

<0.001

15/208 (7.2)

626 femmes PCOS randomisées: citrate de clomiphène, metformine ou les 2 durant 6 cycles ou 30 semaines ; arrêt du tt dès
que grossesse
Legro LS et al. N Engl J Med 2007;356:551-66
 Metformine, SOPK et infertilité

Consensus de la Société Française d’Endocrinologie sur l’hyperandrogénie féminine 2009

• La metformine ne doit pas être utilisée en première ligne

dans le traitement de l’infertilité.
• Le citrate de clomiphène (CC) est le traitement de référence.
Mais…..
• Il n’est pas recommandé à l’heure actuelle d’utiliser la
metformine en association avec le citrate de clomiphène en
deuxième intention après le CC seul.
• ne doit pas être maintenu durant la grossesse
• ne prévient pas le diabète gestationnel
 Metformine: amélioration du taux de grossesses et
d’enfants vivants à la naissance chez les femmes SOPK ?

Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovaryn syndrome (PCOS) : a multicenter,
double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 1492-1500

• étude finlandaise randomisée multicent. double insu

contrôlée vs placebo
• 320 femmes SOPK + infertilité anovulatoire randomisées :
– metformine (n = 160) 2000 mg/j si obèses et 1500 mg /j si non obèses
– vs placebo (n = 160)
• Après 3 mois de traitement, autre traitement de l’infertilité
était associé si nécessaire.
• Si grossesse, la metformine ou le placebo étaient poursuivis
jusqu’à la 12ème semaine
Metformine vs placebo: amélioration significative du taux de
grossesses
Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovaryn syndrome (PCOS) : a multicenter,
double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 1492-1500

N = 160

N = 160

taux de grossesses = met 53.6 % versus pcb 40.4 %, p = 0.0006

Metformine vs placebo: amélioration significative du taux de
grossesses
Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovaryn syndrome (PCOS) : a
multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 1492-1500

taux grossesse chez SOPK obèses : met 49.0% versus pcb 31.4 %, p = 0.04
Metformine vs placebo: amélioration significative du taux
d’enfants vivants à la naissance
Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovaryn syndrome (PCOS) : a
multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012 ; 97 : 1492-1500

taux enfants vivants : met 41.9 vs pcb 28.8 %, p = 0.014

Prise en charge thérapeutique des SOPK

à long terme, la prévention ?

– des troubles de la tolérance au glucose

– de la morbi-mortalité cardio-vasculaire ?

– quels traitements ? études en cours

 Prise en charge thérapeutique en résumé et en
pratique
1. Traiter les anomalies des règles et l’hyperandrogénie
• contraception œstro-progestative
• traitements anti-androgènes: acétate de cyprotérone, spironolactone…

2. améliorer l’insulino-sensibilité:
• la perte de poids
 approche hygiéno-diététique ++++
 chirurgie bariatrique ??
• la Metformine

3. la Metformine ?
•  taux d’ovulation chez patientes SOPK
• mais taux de grossesses sous Met < traitement par Citrate de Clomiphène
• ne doit pas être utilisée en première ligne ds traitement de l’infertilité
• ne doit pas être maintenu durant la grossesse
• ne prévient pas le diabète gestationnel