COURS DE GENETIQUE : 2020-2021

Pr H.DEHBI

- Volume horaire : 20-26H

- 1ère partie: Génétique chromosomique:12 H

✓ Aspects cliniques des anomalies des autosomes
✓ Aspects cliniques des anomalies des gonosomes
✓ Syndromes microdélétionnels
✓ Syndrome d’instabilité chromosomique

- 2ème partie: Génétique moléculaire: 14H

✓ Hérédité mendélienne: exemple de maladies
✓ Mutations dynamiques :Sd de l’X fragile
✓ Génétiques des cancers.
Aspects cliniques des anomalies
des autosomes
▪ Trisomie 21
▪ Trisomie 18
▪ Trisomie 13
▪ Trisomie 9 & Trisomie 8
▪ Sd 5p-
▪ Sd 4p-
 Chromosomes: Rappel

• Le nombre de chromosomes par cellule est caractéristique d'espèce.

Homme: 46 chromosomes = 23 paires. (Diploïdie = 2 x 23).

• Chaque paire :1 chromosome maternel + 1 chromosome paternel.

– Autosomes : chromosome 1 au chromosome 22

– Gonosomes : chromosomes X et Y.

• Anomalies chromosomiques = tout remaniement du nombre ou de la structure

des chromosomes.

• Ils résultent d'un accident survenant soit au cours de la méiose, soit au cours
d'une mitose.
 Rappels

• Ces remaniements sont:

➢ Anomalies constitutionnelles:

- Présentent dés la conception

- Se forment lors des 1ères divisions du zygote

- Tous les organes "l'ensemble de l'individu" ont la même anomalie

➢ Anomalies acquises :

- se forment en post – zygotique.

- Clonales : un seul organe est touché, les autres organes sont normaux

- sont plus complexes : les hémopathies malignes et les tumeurs solides.

➢ Anomalies homogènes: toutes les cellules examinées portent l'anomalie.

➢ Anomalies en mosaïque: une fraction des cellules est anormale.

➢ Anomalies Équilibrées : sans perte ni gain de matériel génétique, ils n'ont

habituellement pas de conséquence pour le sujet porteur, sauf lors de la

formations des gamètes,

➢ Anomalies Déséquilibrées : se traduisent par des manifestations cliniques

d'autant plus graves que la perte ou le gain de matériel est plus important.

➢ Apparaissent de Novo
• accident méiotique : non disjonction
• accident de fécondation
• Pas de récurrence.
➢ Héritée d’un des parents porteur d’une anomalie de structure équilibrée
• Récurrence possible, héréditaires +++
 Rappel
* Les anomalies chromosomiques constitutionnelles déséquilibrées des
autosomes ont toujours un retentissement phénotypique grave associant:
– Retard mental

– Dysmorphie faciale

– Anomalies somatiques diverses: caractéristiques

* Trisomie autosome complète:

- n’importe quel chromosome

- Rarement compatible avec la vie

- Malformations associées conditionnent le pronostic vital

* Monosomie autosome complète : non compatible avec la vie

*Diagnostic prénatal: possible.

Trisomie 21???
 Trisomie 21: Définition

• C’est la première aberration chromosomique décrite chez l'homme

• Décrite par Seguin (1846) sous le nom d'idiotie furfuracée.

• Connue chez les anglo-saxons sous le nom de Sd de Down.

• Lejeune, Gauthier et Turpin (1959):

- Rattachée à une anomalie chromosomique : la présence d'un

chromosome surnuméraire pour la 21ème paire.

- c'est la première maladie pour laquelle est mise en évidence la

relation entre le génotype et le phénotype.
• C’ est la plus fréquente des anomalies chromosomiques.
• C’ est la première cause des retard mentaux
• Son incidence est de 1/700 naissances vivantes
• sexe ratio: 3 garçons / 2 filles.
• Cette incidence varie avec l'âge de la mère +++
• Au Maroc:
- l’âge moyen 34.4ans (28.2 ans mère d’enfants non T21)
- 2 pics: 1er lié natalité maximum, le 2ème lié à l’âge
maternelle
 Trisomie 21: Clinique

• Pas de signe clinique

pathognomonique du diagnostic.
• Le diagnostic Néonatal:
* difficile surtout le prématuré
* naissance à terme
* poids normal.
Règle diagnostic néonatal T21+++

2 signes d’inspection
Dysmorphie
Pli palmaire

+/- Livedo

2 temps d’examen
Souffle cardiaque
Hypotonie
Diagnostic post natal de T21

3 syndromes:
1. Syndrome dysmorphique
2.Retard psychomoteur
3.Syndrome malformatif
 1.Syndrome dysmorphique
Identique pour tous les groupes ethniques
 Face ronde

Fentes palpébrales obliques en

haut est en dehors

Hypoplasie des OPN

Bouche petite

épicanthus
Brachycéphalie
Repli supérieur de l'hélix replié

Faciès plat

Narines antéversées

Petit retrogantisme

Oreilles petites
 Pli palmaire
transversal unique

Brachymésophalangie du 2e,5e doigts

Clinodactylie du 5e

Mains courtes et trapues

 Pied plat

Métatarsus varus

Signe de la sandale

• ler orteil séparé des autres par un sillon.

• Syndactylie des 2è et 3è orteils
 nuque aplatie
excès de peau

bouche ouverte
macroglossie; fissurée
retard de dentition
Tâches de Brushfield
• tête petite arrondie • fentes palpébrales
• faciès rond, lunaire obliques, en haut et en
• profil plat dehors
• nuque aplatie, excès • épicanthus,hypertélorisme
de peau • taches de Brushfield

• bouche ouverte
• macroglossie;fissurée • Hypoplasie des os
• retard de dentition propres du nez
• aspect des narines
en "prise de courant"

• Mains courtes et trapues • ler orteil séparé des

• Brachymésophalangie autres par un sillon.
• du 2e,5e doigts; • Syndactylie des 2è et
Pli palmaire unique 3è orteils
• clinodactylie du 5e;
Peau sèche , marbrée
Hyper laxité ligamentaire
 Les malformations
1. Les malformations cardiaques 40%
Sévère, souvent mortelle dans la 1ère année de vie
- Canal atrio-ventriculaire
- CIA , CIV, PCA

2. Les malformations digestives 30%

- Sténose duodénale
- Atrésie: l’oesophase, du grêle, anus duodénum
- Hernie ombilicale: diastasis des muscles droits.

3. Autres:
- Cataracte congénitale
- Trouble de l’audition

NB: Les malformations cardiaques et digestives sont donc à rechercher

systématiquement en période néonatale chez le trisomique 21.
 Retard psychomoteur
- Constant : c’est un argument diagnostic si dysmorphie est douteuse.
- devient évident avec la croissance: hypotonie dés la naissance , tenue de
tête à 6 mois, tenue assise à 1 an, marche à 2 ans.
- le retard mental, peu net chez le nourrisson, s'établit rapidement,
difficultés de langage. Le QI se situe généralement aux environs de 50 à
l'âge de cinq ans mais il va souvent décroître ensuite.
- enfants:
* affectueux, doux, joyeux;
* aiment jouer, mimer, ranger tous les objets;
* enfants minutieux;
* mémoire normale.
 Évolution
• la croissance staturale se fait en général à -2DS de la moyenne
• La croissance pondérale est souvent normale à obèse +++:
✓ la petite taille et un excès pondéral relatif
✓ Régime alimentaire trop riche
✓ Manque d’activité physique

• La dysmorphie s'atténue avec le temps mais à l'âge adulte, ils auront vite un
aspect précocement vieilli.
• Fertilité:
✓ Les filles : normales (règles normales ) et avec le risque d'avoir un enfant
trisomique 21 = 1/3.
✓ garçon : Réduite (sclérose testiculaire) stérile

• En l'absence de malformations, l'espérance de vie dépasse 55 ans.

l’expression des personnes:

• Seuil sensibilité douleur et difficulté à localiser la douleur

• Temps de latence stimulation-réponse

• Difficultés d’expression et de langage (grande variabilité)

• Hypotonie

• Manifestations atypiques d’une douleur ou de sensations de mal-être

 Complications
Pronostic vital +++
1. Infectieuses:
- ORL et bronchique

- Diminution de l’immunité humorale et cellulaire

2. Hématologiques
- Leucémie aigue+++

3. Endocriniennes
- Diabète
- Hypothyroïdie, ou hyperthyroïdie
- Obésité

4. Sensorielles
- Cataracte sénile (30ans)
- surdité

5. Neurologique
- Alzheimer (40ans)

- Épilepsie
 Examens complémentaires
• Bilan de la maladie:
➢ Échographie cardiaque
➢ ECG
➢ Échographie abdominale
➢ NFS
➢ CRP
➢ Examen ophtalmologique et ORL
➢ T3, T4, TSH.

• Confirmation diagnostic:
➢ Caryotype +++: indispensable confirmer le diagnostic
clinique mais surtout pour le conseil génétique
(mécanisme et donc le risque de récurrence)
Libre et homogène
46,XY [40] / [60]

Mosaïque
Translocations robertsoniennes(rob): rappel

▪ Fusion de 2 acrocentriques par cassure-recollement

perte à proximité des centromères, plus souvent sur bras p
→ chromosome dicentrique (dic): un des 2 centromères
est généralement inactivé → comportement comme un
monocentrique ( sans problème de ségrégation à
l'anaphase)
Chromosome remanié:
- bras longs des 2 acrocentriques concernés,
- bras courts sont généralement perdus: sans
retentissement phénotypique (hétérochromatine +
recollement
ADN satellite, +/- gènes ribosomaux)
46 , XX , t (14;21),+21
45,XY,der(14;21)
 Caryotype

95% 3% 2%

libre homogène translocation mosaïque

95% 5%
Robertsonienne Réciproque

60% 40%
13,14,15 21,22
½ héritée De novo
 Mécanisme???
Libre et homogène
• Anomalie de ségrégation des chromosomes par non disjonction méiotique.

• 70 à 80% des cas: 1ère méiose.

• 20 à 30% des cas: 2ème méiose.

• Le chromosome surnuméraire est d’origine maternelle dans 90% des cas(age+++)

Mosaïque
• Accident mitotique post zygotique plus ou moins tardif

• Réduction de trisomie 21 présente au stade zygotique

Translocation(3% des cas)

• Caryotype indispensable des parents pour déterminer si de novo ou hérité
Mécanisme???

Comment la méiose
peut-elle conduire à
un individu
aneuploïde ?
 Mécanisme???
Libre et homogène

• Anomalie de ségrégation des chromosomes par non disjonction

méiotique.

• 70 à 80% des cas: 1ère méiose.

• 20 à 30% des cas: 2ème méiose.

• Le chromosome surnuméraire est d’origine maternelle dans 90% des

cas (âge +++)
hypothèse 1 : L’erreur survient lors de la première division

21 21
L’erreur survient lors de
la première division

1ère division
21 21

2ème division:
normale
21 21
21 21 21 21
21 21
21 21

Fécondation
par un gamète
normal
21

Trisomie 21 Monosomie 21
hypothèse 2 : L’erreur survient lors de la deuxième division

21 21

La première division se
déroule normalement

1ère division
 L’erreur se produit lors de
la seconde division de la
méiose

21
21

2ème division
21
21
21 21 21
21
 21 21 21
21

Fécondation
par un gamète
normal
21

Trisomie21 Monosomie 21 Individus sains

• une non disjonction en première division produit 4 gamètes déséquilibrés:
➢ Les gamètes possédant un autosome en excès produisent un zygote trisomique: de
nombreuses trisomies ne sont pas viables et involuent très précocement, ou sous
forme de fausses couches spontanées (trisomie 16 par exemple). D'autres sont plus
ou moins viables: trisomies 21, 13, 18.

➢ Les gamètes nullosomiques produisent des monosomies. Les monosomies, bien que
produites en nombre théoriquement égal aux trisomies, subissent une élimination
précoce encore plus stricte. la seule monosomie viable est le sd de Turner.

• une non disjonction en deuxième division produit 2 gamètes

déséquilibrés et 2 gamètes normaux.
NB: Les non disjonctions peuvent concerner chaque paire de chromosomes
et peuvent être multiples au cours d'une méiose (les non disjonction
multiples impliquent souvent un gonosome).

• C’est un phénomène très fréquent, compensé le plus souvent par

l'élimination précoce du conceptus déséquilibré ,
 Mécanisme???
Mosaïque
1- Réduction de trisomie 21 présente au stade zygotique

Cellules vont redevenir Trisomie Mosaïque

normales
2- Accident mitotique post zygotique plus ou moins tardif

Fœtus normal

mitose

élimination
 Mécanisme???

Translocation (3% des cas)

• Caryotype indispensable des parents pour déterminer si de novo ou

hérité +++

• Translocation robertsonienne +++ :

Presque: Ni perte ni gain de matériel génétique( Bras court des

chromosomes acrocentriques : gènes ribosomaux)
Translocation équilibrée
ou
porteur sain
 Formation des gamètes chez le porteur sains
Exemple : 45,XX,t(14;21)

Une cellule avec 45 chromosomes

Paires 14 et 21: 3 chromosomes
Comment les répartir lors de la première division méiotique en dans 2 cellules??

1ère possibilité: La ségrégation 2 :1

• Une cellule: 2 chromosomes
• Une cellule: 1 chromosome

2ème possibilité: La ségrégation 3 :0

• Une cellule: 3 chromosomes
• Une cellule: 0 chromosome
Vu la formation du trivalent d’appariement
et 3 chromosomes sont à répartir dans 2
cellules,
-Plusieurs modes de disjonction possibles.
- La ségrégation 2 :1
2 chromosomes sont transmis dans un
gamète alors qu’un seul est transmis dans
l’autre :
▪ Alterne : (Normal-Normal) (dérivé ou
transloqué)
▪ Adjacente : (Normal- dérivé ou
transloqué) (Normal)

- La ségrégation 3 :0 : 3 chromosomes
sont transmis dans un gamète alors que
l’autre gamète ne reçoit rien.
 Porteur sain
Sujet normal

6 Gamètes
 Gamètes

Après fécondation par une gamète normale:

 Sujet normal

14 21

Sujet ayant la t(14;21)

Fragments
21 perdus
14 14 / 21
Gamètes

14,21 14 / 21 14 / 21 21 14
14 14 / 21 21

Après fécondation par une gamète normale

trisomie14 monosomie21 monosomie14

Normal Porteur sain trisomie21

Non viable
 Formation des gamètes chez le porteur sains
Exemple : 45,XX,t(21;21)

Une cellule avec 45 chromosomes

Paires 21: 1 chromosome
Comment les répartir lors de la première division méiotique en dans 2 cellules??

Une seule possibilité: La ségrégation 1 :0

• Une cellule: 1 chromosome (dérivé)
• Une cellule: 0 chromosome
t(21;21)
 Trisomie 21 partielle
? ?
? ?
? ?
? ?
 Bases moléculaires de la trisomie 21
• il est probable que le phénotype de l'affection soit dû à un déséquilibre
d'activité génique.

• L'intervention de facteurs épigénétiques ou environnementaux pourrait

expliquer la variabilité d'expression phénotypique du syndrome.

• Il existe, dans la trisomie 21, un effet de dosage génique avec un

facteur de 1,5 dans l'expression de nombreux gènes par rapport à la
normale (facteur de 1 pour 2 chromosomes 21).

• L'observation de trisomies partielles du chromosome 21 a permis

d'attribuer la majorité des signes cliniques de la trisomie 21 à la région
critique du chromosome 21 (région 21q22).
• Le chromosome 21 contient environ
225 gènes dont la majorité sont
connus.

• La plupart sont situés dans la

région 21q22.

• Bien que le phénotype de

l'affection soit surtout en rapport
avec le nombre de gènes présents
dans cette région, quelques gènes
semblent plus spécifiques
Superoxide dismutase
SOD1:
-Dysfonctionnement du système
immunitaire;
-impliqué dans le vieillissement

Précurseur de la protéine
amyloïde APP
-Rôle dans Démence
Sénile
(40ans) type Alzheimer
• COL6A1: Anomalies cardiaques

• ETS2: Leucémie

• DYRK: Retard mental

• CRYA1: Cataracte

• CAF1A : Synthèse de l’ADN

• IFNAR : Gène d’expression de l’interféron, dont la

surexpression interfère avec le système
immunitaire
Diagnostic différentiel:
- Monosomie 9p
- Hypothyroïdie congénitale
Prise en charge:
- Médicale: pluridisciplinaire+++

* croissance: leucémie, hypothyroïdie, complications

digestives, état septique chronique
* cardiaque, hématologique, pulmonaire, ORL
* rééducation
- éducative:
* famille
* scolaire
 0 -1an 1 à 3 ans 3 à 10 ans adolescence adulte

Ex clinique et Tous les 2 mois 2/an 1/an 1/an 1/an

neurologique
Poids /taille Tous les 2 mois 2/an 2/an 2/an Surveillance du
poids

Écho cœur
Si non faite la
naissance * * * Echo/ECG *
ou
1/ 5 ans
ORL À 6mois et 1 an 1/an 1/an * ou 1/ 3ans * ou 1/ 3ans

ophtalmologie Naiss et 9 mois 1/an 1/an 1/an 1/an

thyroïde À 6mois et 1 an 1/an 1/an 1/an * ou 1/ 3ans

Diabète
* * * 1/ 2 ans * ou 1/ 2 ans

Dentiste - 1/ an 2/ an 3/ an 3/ an

Maladie
cœliaque
à 6 mois
* * * * ou 1/ 3ans

Rx atlas et
axis
à 6 ans À 12 ans
*
*: si symptomatologie, AEG ou perte des acquis
 Diagnostic prénatal
1 Diagnostic prénatal
2 signes d’appels:
- Échographiques
- Biologiques

3 prélèvements possibles
- Villosités choriales
- Liquide amniotique
- Sang fœtale

4 indications
- ATCDS familiaux (translocation parentale, un enfant porteur d’une
trisomie21)
- Age maternel supérieur à 38 ans
- Anomalies échographiques
- Marqueurs sériques maternels > 1/250 (triple test)
 Signes d’appels Échographiques

* Biométrie:
- Épaisseur de la nuque supérieure à 3 mm ou hygroma
- Longueur du fémur < -1DS
- Le rapport longueur du pied /longeur du fémur >1.10

* Morphologique: malformations
Épaisseur de la nuque supérieure à 3 mm

hygroma
Méga vessie chez un embryon de 11 Vessie normale chez un
semaines porteur d'une trisomie 21 embryon de 12 semaines
Face de trisomie 21, 24 SA
 Signes d’appels biologiques

1- Triple teste: (T2)

✓ La gonadotrophine chorionique ß (ßhCG)
✓ Alpha foetoproteine(AFP)
✓ L’oetriol non conjugé(uE3)

• Interpretation couplée à l’âge maternel

• ex: risque =1/150( 1 chance sur 150 d’avoir un enfant attaint
de trisomie 21)
2- Fraction β libre HCG +++
3- PAPP-A: T1 ≤11SA (Pregnancy Associated Plasma Protein A Ou Protéine
plasmatique placentaire de type A)

!!!! 1 ou 2 + contexte (anomalies échographiques, ATCDs…)

A) Au premier trimestre de la grossesse, le calcul de risque, tient compte de trois
éléments :
1. L’âge de la mère : plus il est élevé, plus le risque de trisomie 21 est important.

2. La mesure de la clarté nucale

Echographie du 1er trimestre : plus la nuque est épaisse, plus le risque de trisomie 21
est élevé. (bon échographiste+++)

3. Marqueurs sériques
Fraction β libre HCG et/ou(PAPPA) Pregnancy Associated Plasma Protein A
La combinaison de ces dosages avec l’âge de la femme enceinte permet de
préciser le risque de trisomie 21.
Au deuxième trimestre de la grossesse

Si le dépistage n’a pas pu être fait au premier trimestre de la grossesse, il

reste possible jusqu’à 18 semaines d’aménorrhée.

Le calcul de risque repose alors sur :

• L’âge maternel

• Le dosage de marqueurs sériques du 2e trimestre (prise de sang)

• La mesure de la clarté nucale, si cet examen a été réalisé

Interprétation du résultat du dépistage ?
une probabilité et non une certitude.

Si le risque est au-dessus de 1/250, il est considéré comme « élevé ».

Si le risque est au-dessous de 1/250, il est considéré comme « faible ».

Ex : 1/30. Cela signifie que le fœtus a 1 risque sur 30 (3 %) d’être porteur de

trisomie 21 ; il y a donc 29 chances sur 30 (97%) qu’il ne soit pas porteur de
trisomie 21.

ce test de dépistage n’est pas « parfait » : inquiétude +++

Le dépistage non invasif de la trisomie 21 par l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang
maternel
- prise de sang chez la future mère,
- analyse de l’ADN fœtal circulant dans le sang maternel
- tout test positif devra être suivi d’un prélèvement (amniocentèse ou biopsie de
trophoblaste) afin de vérifier ce résultat.
- faussement rassurant dans environ 0,5% des trisomies 21.
- 1 à 5% des cas le résultat du test ne pourra pas être rendu pour des raisons
techniques et un prélèvement devra être proposé.
- Ce test est disponible en France pas au Maroc,

les professionnels du diagnostic prénatal ne recommandent pas ce test de dépistage

en remplacement du dépistage actuel combinant l'âge de la mère, la mesure de la
clarté nucale à l'échographie et les marqueurs sériques maternels.
 Dépistage prénatal

• Risque combiné : Echo + MS 1er Trimestre + âge maternel

• Risque séquentiel : Echo T1 + MS T2 + âge maternel
• Echo morphologique : 22 SA et 32 SA
• Amniocentèse (ou Prélèvement des Villosités Choriales)
✓ risque ≥ 1/250
✓ ATCD anomalies chromosomiques fœtus ou 1 des 2 parents
✓ Signe échographiques
• En théorie l’âge maternel seul n’est plus une indication
• Diagnostic sur sang maternel ?
✓ Cellules fœtales circulantes
✓ ADN libre fœtal circulant
✓ France depuis 2013/14
Conseil génétique???
 Définition
• Consultation médicale centrée sur la survenue d'une maladie génétique
ou d'une malformation dans une famille.

• Buts

– Etablir un diagnostic, en expliquer les causes, l’histoire naturelle et

la prise en charge.

– Évaluer le rôle des facteurs génétiques et le risque de récurrence

– Mettre en œuvre une stratégie de prévention dans le respect des

souhaits des parents et de leurs considérations personnelles,
éthiques , religieuses ou philosophiques.

• Non-directif: information, pas « conseil ».

- C'est une démarche médicale originale:

1) elle s'adresse le plus souvent à un couple et non à un individu

2) elle concerne une tierce personne, le fœtus ou l'enfant à

venir

3) elle n'aboutit le plus souvent à aucune thérapeutique

4) la prévention repose sur l'interruption de grossesse ou plus

rarement le don de gamètes (pas au Maroc).

- C'est une démarche médicale plusieurs consultations

 A qui s'adresse t'il ?

1- Les couples : après la naissance d'un premier enfant atteint d'une

malformation ou d'une maladie génétique ou possiblement génétique.

2- Un antécédent familial plus lointain, en particulier dans les maladies liées

au chromosome X.

3- Un des conjoints qui est lui-même atteint d'une pathologie dont il

souhaite connaître les risque de transmission à sa descendance.

4- un individu adulte: les maladies génétiques à expression tardive (comme

la chorée de Huntington) souhaite connaître son statut vis à vis de la

maladie
 Quand ?
Idéalement:
- avant une grossesse:
✓préciser le diagnostic
✓compléter l'enquête familiale
✓réaliser d'éventuels examens complémentaires
✓accompagner psychologiquement le couple dans sa décision.
- un premier enfant du couple: variable et délicate
✓ trop précoce: la consultation risque d'être mal acceptée par un
couple uniquement préoccupé par l'avenir de l'enfant.
✓trop retardée, elle risque d'être négligée par le médecin traitant et
la famille et seulement sollicitée lorsqu'une grossesse ultérieure est
déjà en cours, ce qui complique le conseil génétique.
 Qui doit donner le conseil génétique?

- Idéal: Multidisciplinaire+++: le spécialiste , le généticien, psychologue…

- Médecin spécialisé en génétique médicale est toujours souhaitable

- Médecin ou conseiller en génétique parfaite connaissance de la pathologie

en cause, de son pronostic et des éventuelles perspectives thérapeutiques.

- Différent de celui qui aide à assumer la prise en charge de l'enfant malade.

Qui fait quoi?

- le médecin traitant et/ou le spécialiste: évolution, traitement, pronostic

- Généticien : calcul du risque, les tests génétiques et son explication,

 Étapes
1- Recueil de l’histoire familiale: arbre généalogique, héritabilité, mode de
transmission, risque à priori.

• Exclusion « administrative » : discordance entre l’état civil et la situation

familiale: enfants adoptés.

• Exclusion cachée: des grossesses sont conçues « involontairement » hors

mariage

2-S ’assurer du diagnostic exact:

• le diagnostic relève de la compétence directe du généticien (syndrome

malformatif, dysmorphie…)

• Lorsque la pathologie concerne une autre spécialité: le diagnostic doit être

communiqué par un spécialiste informé du fait que sa conclusion servira de base
à un conseil génétique.

• Lorsque le lien de parenté (oncle, neveu, cousin...): confidentialité+++

3- Le calcul du risque
 Conseil génétique de la T21
En prénatal:
* Triple test >1/250 + Anomalies échographiques
Information la + claire et loyale et non directive sur:
- Signification du résultat
- Trisomie 21
- Possibilité du diagnostic prénatal
- Risque de fausse couche IIaire au prelevement
- Possibilité IMG

* ATCDS de trisomie21 dans la famille

- CG préférable avant le début de la grossesse
- Caryotype des parents+++ surtout si anomalie de structure
- Proposition d’une amniosynthèse
Néonatal:
- Déculpabiliser les parents:

Connaître = angoisse? Relativiser

- L’annonce du diagnostic

- Expliquer la trisomie 21

- Le pronostic

- Possibilités d’aide: associations+++

Récurrence: Dépend du mécanisme
- T21 libre : Le risque est le même que le population générale (1%)
- T21 par translocation:
» Translocation robertsonienne: 2 exemples
• T(14;21)

*De novo : risque de récurrence n’est pas augmenté (1%)

* héritée: par père le risque est de 5% , par mère: 20%.

• T(21;21): risque est de 100%

» Réciproque:
le risque dépend du remaniement chromosomique, 1 à 30% mais en moyenne 8%.
Risque de trisomie 21 chez les trisomiques:

Garçon :

"stériles", Réduite (sclérose testiculaire) car quelques grossesses décrites

Fille:

- Statistiquement le risque est de 50%

- Le risque d'avoir un enfant trisomique 21 = 1/3 (30%).

(pertes embryonnaires précoces).

• Ne pas tout attribuer par défaut à la trisomie 21

• Connaître les pathologies plus fréquentes dans la trisomie 21

• Etablir une surveillance sans excès

• Etre systématique (bilans annuels)

• Bilan +++: devant une modification de l’état de santé ou du comportement

• Toutes les pathologies décrites ne cohabitent pas chez une seule

personne

• Certaines personnes ne présenteront aucune de ces pathologies

• Autant de différences existent entre 2 personnes porteuses de

trisomie 21 qu’entre 2 personnes non trisomiques

• Actuellement, pas de traitement de la trisomie 21 mais traitement

des pathologies rencontrées:

un suivi médical correct contribue à l’amélioration de la qualité de vie

des personnes

• Le médecin est aussi le prescripteur des accompagnements mis en

place dès le plus jeune âge: orthophonie, kinésithérapie et

psychomotricité et qu’il ne faut pas hésiter à proposer encore à l’âge

adulte
 Trisomie 18
ou
syndrome d’Edward
• Cette maladie a été décrite par John Edwards dans
un article de 1960.

• La trisomie 18, est une maladie chromosomique

congénitale provoquée par la présence d'un
chromosome surnuméraire pour la 18e paire. Ce
syndrome malformatif entraîne la plupart du temps
une mort précoce avant l’âge de 6mois rarement
1an.

• 1 / 5000 naissances,2ème après la trisomie 21.

 T18: pré-néonatale
- La trisomie 18 réalise un aspect assez évocateur, associant chez un RCIU, le plus
souvent de sexe féminin
 T18: pré-néonatale
- La trisomie 18 réalise un aspect assez évocateur, associant
chez un RCIU, le plus souvent de sexe féminin

1. Des anomalies du crâne et de la face:

➢ front fuyant,
➢ dolichocéphalie,
➢ nez petit et pointu,
➢ oreilles mal ourlées, pointues
et d'implantation basse:
"oreille de faune"
➢ bouche petite,
➢ rétrognathisme
➢ fente labiale et palatine
2.Anomalies des extrémités :

• poings fermés, chevauchement du 3ème doigt par

l'index, et du 4è par le 5è, pli palmaire unique,
modification des dermatoglyphes ;

• pieds varus équin, gros orteil court et en flexion

dorsale permanente.
 T18: post-natale
- La trisomie 18 réalise un aspect assez évocateur
 T18: post-natale

• Dysmorphie cranio-faciale
- Dolichocéphalie: occiput saillant et DIT
court
- Petite Bouche et micrognatie
- Oreilles faunesques: pavillons peu
ourlés, plats, pointus dans leur partie
supérieure, bas implantées.

• Cou-Thorax-Abdomen
- Cou court
- Étroitesse du bassin
• Membres

-Attitude du suppliant
- Mains caractéristiques:

* poings fermés

* griffe digitale, index recouvre le

troisième doigt, le cinquième recouvre le

quatrième.

- Pieds en piolet
• Malformations

- Cardiaques: CIV, PCA, CIA...

- Pulmonaires
- Gastro-intestinales
- Rénales...
 Évolution

- La trisomie 18 est très sévère : 90% des enfants décèdent

avant 1 an de complications cardiaques, rénales,
neurologiques ou de surinfection.

- Dans des cas exceptionnels de suivi prolongé à 5ans

( mosaïque).
 La prise en charge médicale

• La prise en charge médicale de la trisomie 18 est limitée

aux soins de support et de confort.

• Un traitement chirurgical des malformations ne modifie

pas le pronostic de façon sensible.
 Formes cytogénétiques

- la forme libre et homogène: 80%

- la forme mosaïque: 10%

- la forme transloquée: 10%

47,XY,+18
 Chromosome 18

FISH sur noyaux interphasique d’un LA

Trisomie 18
 Diagnostic anténatal

• Aujourd’hui le diagnostic anténatal est presque toujours fait à partir:

- RCIU+++
- Signes échographiques(omphalocèle, cardiopathie, main qui
reste fermée…)
• L’évolution, toujours mortelle, fait qu’il n’y a pas de problème éthique à
l’interruption de grossesse.

Le risque de récurrence

• Le risque est récurrence est de 1%.

• Si trisomie 18 par translocation, ce risque peut être plus élevé si l'un
des parents porte la translocation équilibrée
 La trisomie 13
Ou
Syndrome de Patau
• Klaus Patau est le premier à décrire la trisomie 13.

• Elle résulte de la présence d’un chromosome 13

supplémentaire

• La trisomie 13 est la plus rare des trisomies pouvant

aboutir à une naissance à terme d’un enfant vivant
(1/9 000). le risque augmente avec l’âge maternel.

• Cette pathologie grave qui atteint de très nombreux

organes.
Tous les fœtus atteints par cette pathologie ne présentent pas tous
les signes décrits ci-dessous. Ils présentent un RCIU avec:

• Des anomalies du système nerveux

– Holoproencephale est la malformation la plus fréquente (50%)
– Élargissement de la fosse postérieure

• Anomalie du visage
– Hypotélorisme pouvant aller jusqu’à la présence d’un seul œil
réalisant l’aspect en cyclope
– Fente labio-palatine

• Anomalie des reins

- hydronéphrose

• Anomalies cardiaque
– CIV
– Tétralogie de Fallot

• Anomalies des membres

- hexadactylie

- Pieds bots
• Anomalie abdominale
– omphalocèle
– Extrophie vésicale
 Diagnostic différentiel
• Il est essentiel de faire un diagnostic exact pour un
conseil génétique le plus précis possible chez les
parents.

• Cette pathologie devra être différenciée des

anomalies génétiques suivantes :
» Syndrome de Cohen-Gorlin
» Syndrome de Meckel-Gruber
» Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
FISH sur noyaux métaphasique du LA
Trisomie 13

Chromosome 13
• Évolution :
- 80 à 90 % des fœtus atteints de trisomie 13 décèdent in utero. La moitié
des enfants aboutissant à terme décèderont trois mois après leur
naissance.

• Conseil génétique
- Le risque de récurrence étant très augmenté, il est conseillé de faire à
la prochaine grossesse un caryotype par prélèvements de trophoblaste
dès 12 semaines de grossesse.

- Seul le risque de trisomie 13 est augmenté, le risque des autres

anomalies chromosomiques reste inchangé.

- Diagnostic prénatal possible sur dépistage échographique des

malformations.
 Trisomie 8 (en mosaïque)
• Le taux de prévalence est inconnu mais on estime la population visée
entre 1/25 000 et 1/50 000.

• Sexe ratio 5G/1F,

• Le poids à la naissance est habituellement normal.

• Le développement moteur est altéré par les nombreuses malformations

osseuses et articulaires.

• La déficience intellectuelle est présente chez plus de 90% des

personnes atteintes, et se situe de légère à moyenne mais peut être à
l'occasion plus importante. Il n'y a pas de corrélation entre le
pourcentage de cellules trisomiques et le degré du déficit

intellectuel.

• Le retard mental est modéré et ses enfants ont un comportement lent.

La dysmorphie faciale est discrète +++
• La stature physique courte et leur tronc est élancé et étroit.

• Dysmorphie faciale: Le front est proéminent, hypertélorisme +

strabisme, micrognathie , la lèvre inférieure est retournée dans la

moitié des cas.

• La peau paraît épaisse et gonflée, marquée de profonds sillons de la

paume des mains et/ou de la plante des pieds.

• La malformation de l'appareil squelettique et osseux+++: Le bassin est

étroit et élancé et la malformation de la colonne vertébrale amène une

scoliose .Les articulations sont très souvent en contracture,

particulièrement au niveau des doigts et des orteils.

• une cryptorchidie chez 50% des garçons.

• Malformations urinaires, cardiaques…

 Fish sur caryotype
Trisome 8

Chromosome 8

FISH sur noyaux métaphasique d’un LA

Trisomie 8
Le conseil génétique est rassurant car les trisomies 8 sont presque
toujours des accidents de novo avec un risque de récurrence très faible.

La prise en charge est pluridisciplinaire. Une chirurgie cardiaque peut

être proposée dans certains cas.

La trisomie 8 en mosaïque semble prédisposer aux tumeurs de Wilms, aux

myélodysplasies et aux leucémies myéloïdes.

Des sujets porteurs de trisomie 8 en mosaïque ont pu avoir des enfants.

En absence de malformations graves, l'espérance de vie est normale
Trisomie 9 en mosaïque
Expression clinique très variable:

-Anomalie de la face+++ :
➢ Front haut

➢ Microcéphalie

➢ Oreilles bas implantées.

➢ Fente palpébrale mongoloïde.

➢ Micro-Rétrognathisme

- Signes osseux
➢anomalies des vertèbres

➢péroné parfois absent.

– Retard mental sévère

La maladie du cri du chat
ou
syndrome de Lejeune
ou
sd 5p-
 La maladie du cri du chat
• Jérome lejeune ayant décrit cette affection en 1963

• Son incidence est de 1/15 000 à 1/50 000 naissances

vivantes.

• La maladie tire son nom du cri plaintif émis par ces enfants,

pleurs aigus, monotones, ressemblant aux miaulement d'un

chaton, d'ou le nom « cri du chat » et s'explique par une

hypoplasie du larynx.

• La plupart des enfants décèdent durant leur enfance, les

survivants ont un profond retard mental.

 Génétique
• Due à une délétion du bras court du chromosome 5 (5p-).

• Corrélation génotype-phénotype: Dépend de la taille de la

délétion.

• Deux gènes:
➢ Semaphorine F (SEMAF) et d-catenine(CTNND2) :
déficit intellectuel.
➢ hTERT: codant la sous-unité transcriptase inverse
du complexe de la télomérase : manifestations
phénotypiques
 clinique
• Le poids à la naissance est légèrement inférieur à la moyenne
• Ce cri dû à un rétrécissement du larynx tend à s'atténuer avec l'âge (vers 3ans).
• La microcéphalie est habituelle.
• L'hypotonie à la naissance va peu à peu être remplacée par une hypertonie.
• Le faciès des nourrissons comporte :
– Face ronde
– Epicanthus
– Oreilles bas implantées
– Racine du nez large
– Rétrognathisme avec micrognathisme
– Fente palpébrale antimongoloïde

• Le retard du développement psychomoteur, très important, est constant.

l'absence de malformation viscérale fait que ces enfants vivent longtemps mais
elle n’est pas fréquente.
• Diagnostic:
- Le caryotype standard permet dans la majorité des cas la mise en
évidence de la délétion.
- les microdélétions seront mises en évidence par F.I.S.H.
• Mode de transmission
- 90 % des délétions sont des délétions de novo.
- Le reste est en rapport avec une ségrégation, une translocation ou une
inversion péricentrique.
• Conseil génétique
- Le risque de récurrence en cas de délétion de novo est inconnu.
- En cas de remaniement chromosomique, le risque de transmission est
de 50 %. Un diagnostic anténatal est possible.
- Une étude des caryotypes des parents, des frères et sœurs du
proposant est indispensable+++.
• EVOLUTION

- Incertaine+++:
- Les enfants ayant le syndrome du Cri-du-Chat apprennent
à s’asseoir, ramper, se tenir debout et marcher.
- Ils apprennent à manger et à jouer seuls. Difficultés pour
boire+++
- Les contacts et la communication sont bons mais il arrive
que certains enfants ne parlent pas.
- Ce sont des enfants joyeux et attachants mais ils peuvent
être très têtus.
Wolf-Hirschhorn
délétion 4p
• 1965 : Wolf& Hirschhorn.

• 1/50 000, 2 filles / 1 garçon

• Délétion partielle du 4p , « 4p16.3 »

• Prénatal: faciès caractéristique + RCIU+ Sd polymalformatif.

 Clinique
• Hypotonie et Retard de croissance +++
• Crises d’épilepsie
• Difficulté d’alimentation
• Dysmorphie: casque de guerrier grec
– Microcéphalie
– Hypertélorisme
– Nez en casque grec
– Philtrum court
– Micrognatie
– Coins de la bouche tombants
– Division palatine et anomalie dentaire
• Malformations
– Cardiaques
– Occulaires
– OGE
• retard mental
 Génétique

• Délétion de la portion distale du bras court du chromosome

4

• D’origine paternelle souvent

• Délétion la bande 4p16 : région critique WHCR

• 75% : de novo

• 5 à 13% : translocation familiale

• Dans quelques cas: anomalies chromosomiques plus

compliquées.
 Conseil génétique
• Délétion le plus souvent de novo

•  délétions cryptiques : FISH

• Caryotype parental +++ : dérivé de translocation surtout la
t(4;8)

• Le conseil génétique dépendra du résultat du caryotype des

parents.

• Le diagnostic prénatal est possible : réarrangement

chromosomique d’un des parents.
Les marqueurs chromosomiques
surnuméraires (MCS)
(Chromosome marqueur)
• Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) : sont des chromosomes
additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques de
cytogénétique conventionnelle, et dont la taille est inférieure ou égale à un
chromosome 20 dans la même métaphase

• Les MCS :groupe hétérogène d’anomalies chromosomiques de structure

• Retrouvés dans 0,044% de la population générale

• Peuvent provenir de tous les chromosomes, mais la majorité des marqueurs

chromosomiques dérive des chromosomes acrocentriques surtout 15 et 22.

• L’identification d’un MCS permet d’établir une corrélation phénotype–génotype,

nécessaire pour le conseil génétique.
46,XX,+ marqueur
49,XY,+mar,+mar,+mar
• Conséquences cliniques sont très variables en fonction ce celui-ci : aucun effet
pathologie ou syndrome particulier:
o la taille,
o la présence de matériel euchromatique,
o le degré de mosaïcisme
o et/ou la présence d’une disomie uniparentale (DUP) associée.

• MCS sans conséquence phénotypique (70% des cas): les régions

péricentromériques, les régions satellites des bras courts des chromosomes
acrocentriques (pas d’euchromatine). Ces marqueurs sont le plus souvent de
découverte fortuite.

• 30% : anomalies du développement, déficience intellectuelle et de la

reproduction humaine +++
 Disomie uniparentale
= la présence chez une personne de deux chromosomes d'une même paire
chromosomique provenant d'un seul de ses parents.
• Selon l'origine parentale, on parle de disomie maternelle ou paternelle.

• 2 types:
- L'isodisomie : les deux copies proviennent du même chromosome.
- L’hétérodisomie: les deux copies proviennent de chromosomes différents.

• Causes : Trois mécanismes essentiels

1. un gamète anormal disomique rencontre un gamète nullosomique pour
le même chromosome ,
2. la duplication d'un chromosome dans un zygote monosomique
3. la "correction (ou réduction) de trisomie".
Cas clinique
Femme âgée de 31 ans

Adressée :fausses couches à répétitions.

Anamnèse: pas antécédents particuliers

Examen clinique : normal

Examens para cliniques : normaux

46,XX,+ marqueur
 QUAND REALISER UNE ENQUETE FAMILIALE ?

Un caryotype des parents et/ou une enquête familiale sont indispensables

devant:

• Un remaniement chromosomique de structure qui ne correspond pas à un

polymorphisme connu

• Un marqueur surnuméraire

• Une récurrence de trisomie à la recherche d’un dérivé du chromosome concerné

chez le sujet index
Conduite à tenir devant un marqueur
chromosomique surnuméraire
1- Identification minimale du marqueur

• Rechercher au moins l’implication des chromosomes suivants : 15, 14/22, 12, 18,9
et gonosomes ( Coloration NOR, FISH ciblée ou multi-FISH)
• Si l’identification est impossible, discuter l’intérêt d’une CGH array (analyse
chromosomique sur puce à ADN)

2-Caryotype des parents et/ou enquête familiale indispensable

3- Conseil génétique : Penser à discuter du risque de Disomie Uniparentale en cas
de marqueur dérivé d’un chromosome soumis à empreinte