Manuel Mark 2006
CHAPITRE SECOND - Cubitus valgus (exagération de la légère
URO-GENITAL
VII. LES DIFFERENCIATONS SEXUELLES PATHOLOGIQUES
(Cours du Prof. Manuel Mark)
I. Etiologies des troubles de la différenciation sexuelle
A) Les causes génomiques
1) Cytogénétiques : diagnostiquées par l'analyse du
caryotype
2) Génétiques : mutations de gènes codant pour le
récepteur des androgènes, des enzymes
impliqués dans le métabolisme des hormones
stéroïdes ou pour le récepteur de l'AMH.
B) Les causes exogènes
Présence d’un excès d’androgènes chez une
femme enceinte pendant la période de
développement des conduits génitaux ou des
organes génitaux externes.
II. Classification
A. Les dysgénésies gonadiques
A.1. Dysgénésies gonadiques avec phénotype féminin
A1.1. Le syndrome de Turner
1) Fréquence : 1 naissance de fille /2500
2) Il s'agit d'un syndrome polymalformatif
3) Signes cliniques principaux chez la petite fille
et l'adolescente.
a) Les anomalies des caractères sexuels
réalisent un tableau d’impubérisme (absence
de développement des caractères sexuels
primaires et secondaires à la puberté)
- Hypoplasie de la vulve, du vagin et des seins
- Pilosité pubienne et axillaire très diminuée ou
inexistante.
- Aménorrhée primaire.
- L'endoscopie met en évidence une atrophie des
ovaires, qui sont réduits à des cordons de
tissus fibreux situés dans les ligaments larges,
ainsi qu’une hypoplasie de l'utérus et des
trompes utérines.
b) Signes squelettiques
- Nanisme : la taille moyenne est de 1,4 m (jamais
plus de 1,5 m). La petite taille est un signe
essentiel, car il est constant.
1
abduction que présente normalement l’avant
bras).
- Thorax large "en bouclier" avec un écartement
exagéré des mamelons
- Raccourcissement des 4è et 5è métacarpiens
(brachymétacarpie)
- Déformation des membres inférieurs
(abaissement du plateau tibial interne visible sur
une radiographie).
c) Dysmorphie faciale
- Visage triangulaire avec fentes palpébrales
obliques en bas et en dehors
- Hypoplasie du maxillaire inférieur (micrognathie)
- Abaissement des commissures labiales
- Implantation des oreilles souvent basses
d) Signes cutanés
- Implantation basse des cheveux sur la nuque,
pouvant atteindre le haut des épaules
- Cou large et palmé, du fait de l'existence d'un repli
de peau reliant la région mastoïdienne à la
région acromiale (pterygium colli = cou palmé)
- Existence de très nombreux naevi pigmentaires
(grains de beauté) sur toutes les régions du
corps.
e) Anomalies viscérales
- Anomalies cardiaques dans 35 % des cas. Elles
sont dominées par la coarctation de l'aorte qui
représente 50 % de la totalité des malformations
cardiaques de ce syndrome.
- Malformations rénales (50 % des cas) : rein en fer
à cheval, agénésie unilatérale, duplication des
uretères. Ces malformations rénales sont
souvent asymptomatiques.
f) QI : QI normal ou légèrement diminué
Résumé. Le syndrome de Turner c’est :
- Un impubérisme avec aménorrhée primaire
dus à une atrophie ovarienne
- Une petite taille
- Un syndrome dysmorphique évocateur
4) Dosages hormonaux
- Les taux sériques d’œstrogènes sont effondrés,
ceux des androgènes sont diminués
- Les taux sériques de gonadotrophines
hypophysaires sont élevés du fait de la levée du
rétrocontrôle inhibiteur normalement exercé par
les oestrogènes sur l’axe hypothalamo-
hypophysaire.
5) Caryotype aboutissant alors généralement à une
mosaïque chromosomique. Une mosaïque
a) Généralement c’est une monosomie X : 45, X0. chromosomique se définit comme la
b) Sinon, on peut trouver des anomalies de coexistence, dans un même organisme, de 2
structure de l'X : délétions partielles, (ou plusieurs) populations cellulaires de
isochromosomes ou chromosomes en anneau. caryotypes différents, mais dérivées du même
oeuf fécondé.
- 46,X del (Xp) (del = deletion)
- 46, X i(Xq) (i = isochromosome)
(Note: Les manifestations du syndrome de Turner
sont liées à une perte de matériel génétique
normalement présent sur le bras court de l'X.
L'isochromosome du bras long de l'X résulte d'une
cassure de ce chromosome au niveau de son
centromère avec perte du bras court et duplication
du bras long : on obtient un chromosome
médiocentrique qui porte 2 fois les mêmes gènes.
Les individus ayant un i(Xq) sont donc trisomiques
pour le bras long de l'X, mais monosomiques pour
le bras court de ce même chromosome).
.- chromosome X en anneau
c) Rarement, ces anomalies existent sous la forme
de mosaïques : 45X0/46XX ou 45XO/47XXX. Le
syndrome est alors généralement moins sévère.

6) Pathogénie

En l'absence des 2 gonosomes X fonctionnels dans

les cellules ovariennes se produit, après la
naissance, une dégénérescence de la lignée
germinale conduisant à une atrophie ovarienne.
Chez la petite fille, l’ovaire se réduit ainsi à une
bande de tissu fibreux. En l’absence de
folliculogenèse ovarienne, la production
d’œstrogènes est très faible d’où l’impubérisme.
Comme il y a également moins d'androgènes
circulants (par tarissement de la source ovarienne
représentée par la thèque interne des follicules
ovariens), il y a moins de pilosité pubienne et
axillaire (mais il reste des androgènes sécrétés par
la surrénale).

7) Étiologie

Le syndrome de Turner (tout comme celui de

Klinefelter, voir ci-dessous) entre dans le cadre
général des aneuploïdes : anomalies du nombre
des chromosomes par défaut ou par excès,
différentes d'un multiple entier du nombre haploïde
(n=23 dans l'espèce humaine). Les aneuploïdes
résultent d'une non-disjonction (= échec de
séparation) des chromosomes homologues
appariés ou de la paire XY ou d'une non-
disjonction de chromatides sœurs se
produisant :
- le plus souvent au cours de la méiose ; il s'agit
alors d'un accident de non-disjonction
chromosomique (1ère division, réductionnelle,
de la méiose) ou chromatidienne (2è division,
équationnelle, de la méiose). Ces accidents, qui
sont déterminés avant la fécondation,
aboutissent à des aneuploïdes homogènes :
toutes les cellules de l'individu ont le même
caryotype anormal.
- beaucoup plus rarement, une non disjonction
chromatidienne se produit au cours des
divisions de segmentation chez l’embryon,
2

A1.2. Le syndrome triple-X (ou trisomie X)
1) Fréquence : 1 naissances de fille sur 1000
2) Clinique : les caryotypes de type 47, XXX
peuvent s'accompagner des troubles de la puberté
ou de la fertilité. La grande majorité des cas est
asymptomatique, et la découverte de l'anomalie
chromosomique est fortuite, par exemple à
l'occasion d'un caryotype réalisé dans le bilan d'une
leucémie.
A2. Dysgénésie gonadique avec phénotype masculin : le
syndrome de Klinefelter
1) Fréquence : 1 naissance de garçons sur 1000.
2) Clinique
3
a) L'aspect général du patient est parfois qualifié
« d'eunuchoïde »
- Grande taille
- Musculature peu développée
- Répartition gynoïde de la graisse
- Pilosité souvent peu développée
Cet aspect typique est très inconstant.
b) Organes génitaux
Les testicules n'augmentent pas de taille à la
puberté. La petite taille du testicule (improprement
qualifiée d’« atrophie testiculaire »),
diagnostiquée à la puberté, est le seul signe
constant du syndrome de Klinefelter.
Ces personnes sont stériles. La biopsie testiculaire,
réalisée dans le cadre d’un bilan de stérilité, révèle
que l’épithélium des tubes séminifères est réduit au
seul tissu de Sertoli dans la majorité des cas. La
présence de spermatogonies est cependant
possible.
c) Caractères sexuels secondaires
- Pilosité souvent peu développée
- Gynécomastie fréquente : 25 % des cas
- Le timbre de la voix souvent est élevé
d) QI : le plus souvent normal, parfois légèrement
diminué
En résumé. Le syndrome de Klinefelter c’est :
- Une stérilité
- Une «atrophie testiculaire»
- Eventuellement une gynécomastie
- Sans dysmorphie importante.
3) Dosages hormonaux
- Les taux sériques de testostérone sont bas
(environ 50 % des taux mâles normaux). Noter
que le nombre de cellules de Leydig (que l’on
peut déterminer sur des coupes histologiques
réalisées à partir des biopsies testiculaires) est
normal, mais elles ne sont pas normalement
fonctionnelles. La baisse de la sécrétion de
testostérone par le testicule rend compte de
l'essentiel des manifestations cliniques du
syndrome de Klinefelter.
- Les taux de FSH et de LH sont généralement
élevés par levée du rétrocontrôle inhibiteur
normalement exercé par l’inhibine et par le
testostérone sur l’axe hypothalamo-
hypophysaire.
4) Caryotype. L’analyse du caryotype révèle un
excès de chromosomes X (ou polysomie X) chez
un individu de sexe génétique mâle. Généralement
(80% des cas), la formule chromosomique est
47,XXY. Rarement, il s’agit d’une :
- tétrasomie : 48, XXXY,
- pentasomie : 49, XXXXY
- mosaïque : par exemple 46, XY/47,XXY
Plus le nombre d'X est élevé, plus le retard mental
est important. Dans la pentasomie, il existe
également un syndrome dysmorphique, mais sans
anomalie viscérale majeure.
5) Remarque. L'autre trisomie gonosomique
rencontrée dans le sexe mâle (mâles 47,XYY; 1
naissance de garçons sur 1000) n'a pratiquement
aucun retentissement phénotypique. Toutefois
quelques études mentionnent une propension à
des comportements violents ou anti-sociaux chez
des individus présentant ce caryotype.
B. Hermaphrodisme vrai
1) Fréquence. C’est une anomalie très rare :
environ 400 cas mentionnés dans la littérature.
2) Définition
C'est un état de bisexualité gonadique défini par
la coexistence de tissu testiculaire (tubes
séminifères) et de tissu ovarien (follicules ovariens),
soit dans la même gonade (appelée ovotestis),
soit, plus rarement, indépendamment de chaque
côté du corps. Le phénotype est un mélange de
caractères féminins et masculins qui varie en
fonction du rapport oestrogène/testostérone
circulants.
3) Caryotype
- Si le caryotype est de type (46,XY/46,XX), il s'agit
d'une chimère chromosomique produite par
double fécondation ou fusion précoce de 2
embryons de sexes différents
- Le plus souvent, c'est un caryotype féminin ou
masculin normal : 46,XX (60 % des cas) ou
46,XY. Diverses possibilités théoriques existent
impliquant le gène SRY et/ou des gènes cibles
de TDF.
C. Pseudohermaphrodismes
Ces états sont caractérisés par une inadéquation
entre le sexe génétique (généralement défini par
le caryotype) et le sexe phénotypique (en
l'absence d'ambiguïté du sexe gonadique).
C1. Pseudohermaphrodismes masculins
Le sexe génétique est masculin, les caractères
sexuels primaires et secondaires sont soit ambigus,
soit féminins. Il existe, en général, une ou deux
gonades (en l’occurrence des testicules) palpables.
1. Les femmes XY par délétion de SRY = femme XY avec
dysgénésie ovarienne pure.
- Ce syndrome est rare : 1 femme sur 100.000
- La gonade se différencie en ovaire (du fait de
l'absence de SRY), mais celui-ci dégénère après la
naissance en raison de l'absence du 2è
chromosome X (comme dans le syndrome de
Turner).
4
- Les organes génitaux externes et internes sont
féminins, mais ils sont hypoplasiques du fait de
l'absence d’œstrogènes
- Les ovaires sont réduits à des cordons fibreux (=
atrophie ovarienne)
- Il existe un impubérisme et une aménorrhée
primaire, mais pas de syndrome dysmorphique
- Les taux des œstrogènes est effondrés et celui
des gonadotrophines est augmentés.
2. Les syndromes d'insensibilité aux androgènes
Le gène codant pour le récepteur des androgènes
est localisé sur le chromosome X. En conséquence,
les syndromes d'insensibilité aux androgènes sont
hérités sur le mode lié à l'X et touchent des
individus génétiquement mâles.
2.1. Le syndrome du testicule féminisant ou insensibilité
totale aux androgènes
a) Fréquence : 1 naissance de fille sur 20.000.
C'est la forme la plus fréquente de
pseudohermaphrodisme masculin et la 3è cause
d'aménorrhée primaire après le syndrome de
Turner et l'absence congénitale de vagin. Le terme
"testicule féminisant" est trompeur, il s'agit d'un
testicule "non masculinisant" en raison de l'absence
de réceptivité tissulaire aux androgènes.
b) Clinique
- Le motif de la consultation peut être : une hernie
inguinale ou une masse au niveau des grandes
lèvres (en pré-puberté), ou alors une aménorrhée
primaire (après la puberté).
- A l'inspection, il s’agit de femmes bien
proportionnées dont les seins sont normalement
développés et dont les organes génitaux externes
sont sans ambiguïté féminins, mais :
- le vagin est de petite taille et se termine en cul de
sac
- les pilosités pubienne et axillaire sont rares ou
absentes.
- On palpe souvent une masse anormale (en réalité
un testicule cryptorchide) en position inguinale ou
dans les grandes lèvres. Si le testicule n'est pas
palpable, on le trouvera dans l'abdomen.
- Si l'on recherche grâce à l’endoscopie, les
organes génitaux internes on s'aperçoit qu'ils sont
tous absents.
c) Pathogénie
- Tous les dérivés wolffiens sont absents (en
général), comme c’est le cas chez une femme
normale, puisqu’ils n’ont pas répondu à la
testostérone qui a été sécrétée par le testicule
au cours de la vie embryonnaire.
- Tous les dérivés mülleriens (oviductes, utérus,
partie crâniale du vagin) sont absents, puisqu’ils ont
régressé sous l’effet de l'AMH produite par le
testicule au cours de la vie embryonnaire. Seule la
partie caudale du vagin, qui n’est pas dérivée des
canaux de Müller, existe chez ces patientes.
- Par contre, les caractères sexuels secondaires se
sont développés normalement à la puberté sous
l'influence des oestrogènes surrénaliens et
testiculaires, à l'exception de la pilosité androgéno-
dépendante puisque le récepteur des androgènes
n’est pas fonctionnel.
4) Hormones
- Le taux sérique de testostérone est celui d’un
homme.normal.
5) Caryotype : 46, XY
6) Traitement. En raison du risque de
cancérisation du testicule cryptorchide: castration
(orchidectomie) et instauration d'un traitement
substitutif par les oestrogènes.
2.2. Les insensibilités partielles aux androgènes
Le récepteur des androgènes reste partiellement
fonctionnel. Les tableaux cliniques sont très
variables allant de phénotypes sexuels ambigus
collectivement appelés "syndrome de
Reifenstein", à des formes mineures se
manifestant par une diminution de la pilosité et/ou
un hypospadias balanique isolé, avec ou sans
diminution de la fertilité (hommes fertiles à
virilisation insuffisante, syndrome des hommes
stériles).
3. Déficit en 5-alpha reductase
(pseudohermaphrodisme mâle avec virilisation à la
puberté)
- C'est un pseudohermaphrodisme masculin à
transmission autosomique récessive
- La 5 alpha-réductase est l'enzyme convertissant
la testostérone en dihydrotestostérone. Les
mutations inactivant cette enzyme sont sans
conséquence chez les femmes. Chez le mâle, par
contre, l'absence de DHT provoque l’absence de
différenciation des organes génitaux externes : le
nouveau né est souvent déclaré de sexe féminin.
- Ces personnes ont des testicules fonctionnels
localisés dans le canal inguinal ou les grandes
lèvres. Ces testicules ont produit de l'AHM et de la
testostérone aux stades appropriés de
l'embryogenèse si bien que les conduits génitaux
internes sont sans ambiguïté de type masculin.
- Par ailleurs, à la puberté, l'augmentation
importante du taux de testostérone induit une
différenciation spectaculaire des organes génitaux
externes et des glandes annexes du tractus génital
dans le sens mâle : les grandes lèvres
s'hypertrophient, formant un scrotum bifide qui se
plisse; les testicules augmentent de volume et
descendent dans les "bourses"; le tubercule génital
s'allonge formant une verge ; la prostate et les
vésicules séminales se développent; la masse
musculaire augmente; le timbre de la voix se
modifie. De rares individus sont fertiles
- Comme les taux de testostérone sont normaux,
pendant la vie fœtale, l'hypothalamus s'est
différencié dans le sens mâle: l'instinct sexuel
5
(libido) est le plus souvent mâle. La plupart de ces
pseudohermaphrodites changent donc de sexe à la
puberté.
4) Pseudohermaphrodisme masculin par mutation du
gène codant pour l'une des enzymes catalysant la
transformation du cholestérol en testostérone
Ces pseudohermaphrodismes par déficit
enzymatique sur la voie de la testostérone sont
transmis selon un mode autosomique récessif ou
lié à l'X.
5) Le syndrome du canal de Müller persistant
- Il est très rare : environ 200 cas rapportés dans la
littérature
- Il est caractérisé,
- sur le plan génétique, par une mutation
inactivant le gène codant le récepteur de l'AMH
- sur le plan anatomique, par la présence des
dérivés müllériens (utérus, trompes utérines,
partie supérieure du vagin) chez une personne
dont le phénotype est autrement masculin. Les
testicules sont fonctionnels (sur le plan
hormonal), mais ils sont étroitement liés aux
trompes utérines et, par conséquent, localisés
dans l’abdomen.
Le traitement est celui d'une cryptorchidie. On fait
descendre le testicule pour tenter de préserver la
fertilité et empêcher la cancérisation.
Résumé. Causes des pseudohermaphrodisme
masculins
1) Causes inconnues : la plupart des cas
d'hypospadias
2) Déficience du récepteur des androgènes :
syndrome du testicule féminisant et syndromes
d'insensibilité partielle aux androgènes
3) Déficience en dihydrotestostérone :
mutations du gène de la 5-alpha réductase,
abolissant ou réduisant l'activité de cette
enzyme
4) Déficience en testostérone : mutations
affectant l'une des enzymes nécessaires à la
synthèse de testostérone.
5) Absence de synthèse de SRY : femme XY
avec dysgénésie gonadique pure
6) Déficience du récepteur de l'AMH : syndrome
du canal de Müller persistant
B. Pseudohermaphrodismes féminins
Le caryotype est 46, XX. C'est, en général, une
masculinisation plus ou moins marquée des
organes génitaux externes associée à l'absence de
gonade palpable qui met sur la voie du diagnostic.
1. Mâles XX par translocation de SRY sur le chromosome
X
a) Rare : 1 naissance de garçon sur 20.000
b) Gonade : petit testicule avec azoospermie
c) Caractères sexuels primaires et secondaires :
masculins
2. L'hyperplasie congénitale des cortico-surrénales par
déficit en 21-hydroxylase

a) Fréquence

- Cette maladie génétique à transmission

autosomique récessive représente 90% des
pseudohermaphrodismes féminins.
- C'est aussi la cause la plus fréquente d'ambiguïté
sexuelle chez le nouveau-né avec une incidence de
1 sur 10.000 à la naissance.

b) Pathogénie et clinique

- Le déficit en 21-hydroxylase dévie la biosynthèse

des stéroïdes surrénaliens au bénéfice d’un
androgène, l'androstènedione, qui passe dans le
sang et exerce un effet virilisant sur les organes
génitaux externes (fusion de plis uro-génitaux et
hypertrophie du clitoris, faisant penser à un pénis
malformé ; fusion des bourrelets labio-scrotaux, se
présentant comme un scrotum), provoquant un état
d'intersexualité plus ou moins prononcé : le
nouveau-né peut être déclaré de sexe masculin.

- Dans ce cas de pseudohermaphrodisme

féminin, la virilisation se limite aux organes
génitaux externes.
- La sécrétion excessive d'androgènes surrénaliens
n'est pas suffisante pour maintenir les dérivés
wolffiens
- La sécrétion d'AMH est absente puisqu'il n'y a pas
de testicule : utérus, trompes et partie crâniale du
vagin se développent.

c) Remarques

- La même anomalie (hyperplasie congénitale des

surrénales) provoque une puberté précoce
chez le garçon.
- La diminution de l'activité de la 21-hydroxylase
aboutit à une diminution de la synthèse
d'hydrocortisone d'où augmentation de la
libération d'ACTH, augmentation du volume des
surrénales et compensation (partielle ou totale)
du déficit en hydrocortisone: l'insuffisance
surrénalienne n'est donc pas obligatoire si le
déficit enzymatique n'est que partiel.

3. Pseudo-hermaphrodisme féminins de causes

exogènes

- Par administration progestatifs ayant des effets

secondaires androgéniques à la femme enceinte
pendant la période de différenciation du tractus
génital. Ce type de molécules a été autrefois
employé en cas de menace d’avortement.

- En raison de l’existence d'une tumeur ovarienne,

plus rarement surrénalienne, à activité virilisante.