Progrès en urologie (2008) 18, 407—417

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

ARTICLE DE REVUE

Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie

localement avancé et/ou métastatique
Targeted therapy for locally advanced and/or metastatic bladder cancer

H. Wallerand a,∗, G. Robert a, J.-C. Bernhard a,

A. Ravaud b, J.-M. Ferrière a

a
Service d’urologie, CHU Pellegrin — la Tripode, université Bordeaux-II Victor-Segalen,
place Amélie-Raba-Léon, 33000 Bordeaux, France
b
Service d’oncologie médicale, CHU Saint-André, université Bordeaux-II Victor-Segalen,
33000 Bordeaux, France

Reçu le 17 janvier 2008 ; accepté le 23 avril 2008

Disponible sur Internet le 26 juin 2008

MOTS CLÉS Résumé Le cancer est une pathologie complexe, caractérisée par une multitude d’anomalies
Tumeur de vessie ; moléculaires et génétiques, affectant la prolifération et la différentiation cellulaire,
Anticorps l’apoptose, ainsi que la mobilité (invasion). Toutes ces altérations représentent autant de
monoclonal ; cibles potentielles pour le développement de la thérapie ciblée. Ces nouvelles thérapeutiques
Inhibiteur de inhibent la croissance cellulaire et sont qualifiées des cytostatiques en opposition aux chi-
protéine kinase ; miothérapies conventionnelles, dites cytotoxiques. L’amélioration de la compréhension de la
Traitement du biologie moléculaire des tumeurs de la vessie a permis de définir les différentes voies de signa-
cancer ; lisation, impliquées à la fois dans la cancérogenèse, mais aussi dans la progression tumorale et
Biologie moléculaire ; d’isoler, dans ces voies, certaines molécules-clés servant à la fois de marqueurs pronostiques
Voie de signalisation mais aussi de cibles thérapeutiques potentielles. Le cancer de la vessie localement avancé et/ou
métastatiques est caractérisé par les altérations des gènes p53 et rétinoblastome (Rb), régula-
teurs du cycle cellulaire, qui interagissent avec la voie de transduction Ras-mitogen activated
protein kinase (MPAK). La surexpression des récepteurs à tyrosine kinase, dont EGFR, VEFGR
et HER2/neu, est corrélée à la progression tumorale et l’activation de la voie phosphatidyl-
inositol-3 kinase (PI-3K) est impliquée dans l’invasion tumorale et l’inhibition de l’apoptose.
L’hétérogénéité moléculaire des tumeurs de la vessie nécessitera l’association de plusieurs
molécules permettant un traitement à la carte optimum. De plus, la modulation des voies
de signalisation par ces nouvelles molécules permet de restaurer une chimiosensibilté aux
médicaments cytotoxiques qui peuvent alors être associées aux traitements ciblés.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : herve.wallerand@chu-bordeaux.fr (H. Wallerand).

1166-7087/$ — see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.purol.2008.04.020
408 H. Wallerand et al.

Summary Cancer is a complex disease characterized by a multitude of molecular and genetic

KEYWORDS abnormalities affecting cell proliferation and differentiation, apoptosis, and mobility (invasion).
Urinary bladder Each of these alterations represents a potential target for the development of targeted the-
neoplasms; rapy. These new therapies inhibit cell growth and are said to be ‘‘cytostatic’’ in contrast with
Monoclonal antiboby; conventional ‘‘cytotoxic’’ chemotherapy. As a result of a better understanding of the mole-
Proteine kinase cular biology of bladder cancers, various signalling pathways involved in both carcinogenesis
inhibitor; and tumour progression have been defined, and some of the key molecules in these pathways
Treatment associated have been isolated and can be used as prognostic markers and as potential therapeutic tar-
cancer; gets. Locally advanced, and/or metastatic bladder cancer, is characterized by mutations of
Molecular biology; the p53 and retinoblastoma (Rb) genes, regulators of the cell cycle, which interact with the
Signal pathways Ras-mitogen activated protein kinase (MPAK) transduction pathway. Overexpression of tyrosine
kinase receptors, including EGFR, VEFGR and HER2/neu, is correlated with tumour progression
and activation of the phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI-3K) pathway is involved in tumour inva-
sion and inhibition of apoptosis. Due to their molecular heterogeneity, optimal targeted therapy
of bladder cancers will require the combined use of several molecules. Modulation of signalling
pathways by these new molecules can restore chemosensitivity to cytotoxic drugs, which can
then be associated with targeted therapy.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Introduction intracellulaires. La cascade d’évènements cellulaires qui

Avec plus de 300 000 nouveaux cas par an dans le monde,
le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique.
Deux groupes histologiques ont été définis, d’un côté les
tumeurs superficielles (70—80 % des tumeurs primitives ;
seules 10—20 % de progression) et de l’autre des tumeurs
d’emblée infiltrantes (20—30 %) avec moins de 50 % de sur-
vie à cinq ans. Les progrès réalisés dans la compréhension
des mécanismes moléculaires, impliqués dans la tumori-
genèse et la progression tumorale, ont permis d’attribuer
à cette dichotomie histologique, deux profils moléculaires
distincts reflétant un pronostic opposé pour ces tumeurs.
Ce phénotype moléculaire permet non seulement de défi-
nir le pronostic, la sensibilité aux traitements chimio- et/ou
radiothérapie mais aussi d’isoler de potentielles cibles molé-
culaires pour un traitement (Tableau 1). Alors que les agents
cytotoxiques ciblent l’ADN, les nouveaux agents cytosta-
tiques se focalisent sur des cibles spécifiques bloquant une
ou plusieurs fonctions indispensables au développement et
à la progression tumorale. Cette stratégie thérapeutique
oblige à cibler les tumeurs « candidates » pour un type
d’agent sur la base des anomalies moléculaires qu’elles
arborent. Le but de cet article est de présenter les avan-
cées thérapeutiques des traitements ciblés des tumeurs
infiltrantes de vessie.
Transduction du signal
Récepteurs à epithelial growth factor (EGF)
Epidermal growth fibroblast receptor (EGFR) (HER-1) et
HER-2/neu sont les récepteurs aux facteurs de croissance les
plus étudiés dans les tumeurs de vessie (TV) [1]. Ils font par-
tie d’une famille des protéines transmembranaires à activité
tyrosine kinase comprenant quatre membres : ErbB1/HER-
1/EGFR, ErbB2/HER-2/neu, ErbB3/HER-3 et ErbB4/HER-4.
L’activation des récepteurs à EGF se fait par homo- ou
hétérodimérisation, après fixation du ligand conduisant
à une autophosphorylation des résidus tyrosine kinase
suit implique plusieurs voies moléculaires dont les voies
PI3K/Akt et Ras/Raf/MAPK. L’activation de ces voies de
signalisation conduit à une activation de la prolifération
et de la survie cellulaire, de l’angiogenèse, de la pro-
gression tumorale, du développement de métastases et
à une résistance des cellules tumorales aux traitements
(Fig. 1).
EGFR
La surexpression EGFR, évaluée en immunohistochimie,
intéresse 31 à 48 % des TV [2]. Toutes les couches cellulaires
sont concernées par cette surexpression, ce qui augmente
le contact entre les cellules tumorales et EGF. Cette sur-
expression, corrélée au stade et au grade tumoral, est un
puissant facteur pronostique des TV avec une baisse de la
survie sans récidive dans cinq sur sept études et une baisse
de survie spécifique dans sept sur 11 études. Il a également
été démontré que la surexpression d’EGFR et de ses ligands
(EGF, TGF␣ principalement) était un facteur pronostique
plus significatif que la surexpression d’EGFR seul.
Cela pourrait expliquer que la forte concentration d’EGF
activé, retrouvé dans les urines de rats porteurs de TV,
puisse expliquer la croissance tumorale et l’angiogenèse par
augmentation d’expression des facteurs pro-angiogéniques
vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukine-8
(IL-8) et metalloprotéinases matricielles (MMP-2 ET-9) [3].
Les métastases de TV/EGFR+ surexpriment également le
récepteur, faisant d’EGFR une cible privilégiée des TV méta-
statiques. L’inhibition de la voie EGFR permet d’avoir en aval
un effet cytotoxique sur le cycle cellulaire en phase G1/S
en inhibant le couple cyclineE/cycline kinase dépendante 2,
une augmentation de l’expression de l’inhibiteur p27 mais
aussi une diminution des facteurs pro-angiogéniques VEGF,
IL-8 et ßFGF [4].
Deux stratégies se dégagent : les anticorps monoclo-
naux qui reconnaissent des sites antigéniques sur la partie
extracellulaire du récepteur et entrent en compétition avec
les ligands spécifiques pour la fixation sur le récepteur et
les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui sont de petites
 Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique
Tableau 1 Tableau récapitulatif des thérapeutiques ciblées dans le cancer de vessie avancé et/ou métastatique selon la voie de signalisation impliquée.
Molécule Nom commercial Posologie/prix Cible Organes concernés Essais en cours dans le cancer de la
(phase) vessie avancé et/ou métastatique
(phase)
Transduction du signal
Récepteur aux facteurs de croissance HER
Anticorps monoclonaux
Panitumumab IgG2 (Ac humain) Vectibix® 1800 D /semaine EGFR Colon (II) Essai panitumumab +
Amgen gemcitabine/cisplatine (I)
i.v. (homologué)
Trastuzumab IgG1 (Ac humanisé) Herceptin® 4 mg/kg puis HER-2 Sein Essai trastuzumab + paclitaxel
Roche 2 mg/kg/semaine contre paclitaxel (I/II)
i.v. (homologué) 2600 D /mois Essai trastuzumab + paclitaxel +
26 000 D /an carboplatine + gemcitabine (II)
Essai trastuzumab après échec 1re
chimiothérapie (II)
Inhibiteurs de tyrosine kinase
Gefitinib (ZD1839) Iressa® 250 mg/j EGFR Poumon Essai
Pfizer 70 D /j gemcitabine/cisplatine ± gefitinib
p.o. (homologué) (II)
Réversible sélectif Essai docétaxel contre docétaxel +
gefitinib (II)
Essai gefitinib + BCG contre BCG
(III) (TVS à haut risque)
Erlotinib (OSI-774) Tarceva® 150 mg/j EGFR Poumon Essai erlotinib + polyphenon E
Roche 72 D /j contre récidive et progression de
p.o. (homologué) TVS d’origine tabagique (II)
Réversible sélectif Essai erlotinib en néoadjuvant (II)
Ras/Raf/MAPK
Inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTI)
Lonafarnib (SCH66336) Sarasar® 150 mg/m2 /j (20/28j) Ras Poumon, Essai lonafarnib + gemcitabine en
Schering-Plough leucémie, ovaire 2e ligne (II) : EORTC 16997
p.o. (en dévelop.)
Tipifarnib (R115777) Zarnestra® 200—400 mg/j (21/28j) Ras Myélome, Essai tipifarnib en 2e ligne
Johnson glioblastome
p.o. (en dévelop.)
PI3/AKT
Sirolimus (rapamicine) Rapamune® 25 mg : 49 D mTOR (—–—–) Essai sirolimus + pamplemousse (I)
Wyeth Ayerst
p.o. (en dévelop.)

409
 410
Tableau 1 (Suite)
Molécule Nom commercial Posologie/prix Cible Organes concernés Essais en cours dans le cancer de la vessie
(phase) avancé et/ou métastatique (phase)
Cycle cellulaire
Thérapie génique de p53
AdCMV-TP53 (—–—–) (—–—–) Délivrer TP53 fonctionnel (—–—–) Essai d’instillation intravésicale
en dévelop. dans les cellules tumorales d’AdCMV-TP53 (I)

Apoptose
Oligonucléotide antisens
Oblimersen (G3139) Genasense® 5—7 mg/kg/j Bcl-2 Leucémie lymphoïde Essai antisens Bcl-2 (I/IIa)
Genta chronique
i.v. (en dévelop.)
Angiogenèse
Petites molécules
VEGF-Trap (aflibercept) (—–—–) 6 mg/kg/semaine VEGF Rein, sein, ovaire, Essai d’évaluation des effets
Sanofi poumon secondaires et du mécanisme d’action
Aventis du VEGF-Trap
i.v. (en dévelop.)
TNP-470 (AGM-1470) (—–—–) (—–—–) VEGF Pancréas (II), sarcome (Action synergique avec gemcitabine
de Kaposi (I) et paclitaxel)
Anticorps monoclonaux
Bevacizumab (Ac humanisé) Avastin® 5 mg/kg/14j VEGF Colorectal, rein, sein, Essai en néoadjuvant de bevacizumab
Roche 100 mg : 408 D poumon, pancréas, + cisplatine + gemcitabine puis
i.v. (homologué) 400 mg : 1396 D sarcomes cystectomie (II)
Essai bevacizumab + cisplatine +
gemcitabine (II)
Panitumumab Vectibix® (—–—–) VEGF (—–—–) Essai ouvert d’évaluation
Amgen panitumumab + cisplatine +
i.v. (en dévelop.) gemcitabine
Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI)
Sorafénib (BAY-439006) Nexavar® 400 mg/j VEGFR-1,2,3 Rein Essai sur mécanisme d’action du
Bayer 3962 D /mois Raf, PDGFRb, FLT3, sorafénib (II)
p.o. (homologué) c-kit, RET Essai sorafénib + radiothérapie (I)
Essai multicentrique sorafénib +
carboplatine + gemcitabine (II)
Sunitinib (SU11248) Sutent® 50 mg/j VEGFR-1 Rein Essai randomisé en double insu

H. Wallerand et al.
Pfizer (4/6 semaines) PDGFR sunitinib contre placébo en traitement
p.o. (homologué) 3900 D /mois RET de maintenance
Essai sunitinib en 1re ligne (II)
Vandetanib (ZD6474) Zactima® 300 mg/j VEGFR (—–—–) Essai ZD6474 ± docétaxel (II)
Astra Zaneca EGFR
p.o. (homologué) RET
Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique 411

molécules bloquant l’activité tyrosine kinase intracellulaire

EGFR : epithelial growth fibroblast receptor ; Ig : immunoglobuline ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor ; RET : rearranged
au niveau du domaine de liaison de l’ATP.

Essai des effets secondaires et de

Essai bortézomib en 1re ligne (II)
Essai bortézomib en 2e ligne (II)
gemcitabine/doxorubicine pour
Essai d’ajustement de dose de

during transfection ; PDGFR : plateled derived growth factor receptor ; PI3K : phosphoinositide-3 kinase ; mTOR : mammalian target of rapamicin ; FLT3 : FMS-like tyrosine kinase 3.
Essais en cours dans le cancer
Anticorps monoclonaux (suffixe -ab)

la meilleure dose de GA (I)

de la vessie avancé et/ou
Le traitement par cétuximab de la lignée humaine infil-

tumeur inextirpable (I)

trante de TV 253JB-V, in vivo, à des posologies allant de
métastatique (phase)

200 à 400 mg/m2 par semaine, a un effet cytostatique dose-

dépendant ne dépassant pas 55 % d’inhibition, suggérant que
bortézomib + ce traitement administré seul est partiellement efficace
et justifie l’administration conjointe d’agent cytotoxique.
L’association cétuximab et paclitaxel a montré une syner-
gie d’action dans un modèle murin de TV [5]. De plus, une
augmentation du facteur proapoptotique Bax et une dimi-
nution du facteur anti-apoptotique Bcl-2 ont été retrouvées
dans deux lignées tumorales du colon (DiFi) et du sein (ZR75)
traitées par cétuximab.
Enfin, le cétuximab a montré un effet inhibiteur de
neuroendocrines,

la progression tumorale et de l’apparition de métastases

en diminuant l’expression de certaines métalloprotéinases
rein, poumon,

matricielles.
foie, colon
concernés

Myélome,

Les autres anticorps monoclonaux évalué seul et/ou

tumeurs
Organes

(phase)

en association avec une chimiothérapie gemcitabine—

(—–—–)

cisplatine sont le matuzumab (EMD-72000), le panitumumab

(ABX-EGF, Vectibix® ), le pertuzumab (2C4, Omnitarg® ) et le
MDX-447.

Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) (suffixe -ib)

Protéasome

Heat shock protein 90

Le gefitinib (ZD1839 ; Iressa® ), TKI à action réversible, anti-

EGFR sélectif, inhibe complètement l’autophosphorylation
HSP 90
Protéasome

des cellulaires tumorales humaines traitées. En essai de

Cible

26S

phase I, le gefitinib a montré une faible toxicité (rash cutané

et diarrhée de type 1) réversible à l’arrêt du traitement [6].
Combiné à une chimiothérapie cytotoxique, le gefitinib
réduit significativement la prolifération tumorale de xéno-
28 000—37 000 D

greffe de TV humaine et améliore la survie, quelque soit

Posologie/prix

fois/semaine

le niveau d’expression d’EGFR [7]. Sur la plan molécu-

(j1,4,8,11)
1,3 mg/m2

laire, il a été montré que le gefitinib inhibait l’activation

de la voie MAPK et réduisait la prolifération cellulaire
(—–—–)
deux

tumorale, augmentait l’expression de p27Kip1 (inhibiteur

de kinase cycline-dépendante : cdk2-cycline E) et stimulait
l’apoptose.
C’est dans le cancer du poumon que ce traitement
semblait le plus prometteur avec des associations gefitinib—
caboplatine—docétaxel ou gefitinib—cisplatine—gemcitabine
Nom commercial

en essais de phase II et III mais avec des résultats très miti-

gés [8]. Cependant, les associations de gefitinib avec des
(homolo-
Velcade®

sels de platine (cisplatine, carboplatine et oxaliplatine) ou

Janssen

avec des taxanes (paclitaxel, docétaxel), ou encore avec

(—–—–)
Cilag

gué)

des inhibiteurs de topo-isomérase ont montré des résultats

i.v.

très encourageants dans des modèles de TV humaine mais

n’ont pas encore été évaluées en essais cliniques.
L’autre TKI en évaluation est l’erlotinib (OSI-774 ;
Tarceva® ) dont l’action est réversible et qui a montré une
Bortézomib (PS-341)

efficacité en essai de phase II dans le cancer non à petites

cellules du poumon.
Geldamicine (GA)
Tableau 1 (Suite)

HER-2/neu
L’oncoprotéine HER-2 joue un rôle dans la différentia-
Molécule

tion cellulaire, la mobilité et l’adhérence cellulaire. Ce

récepteur est dit orphelin, car contrairement à EGFR, il
n’a aucun ligand spécifique identifié. Cependant, il a été
retrouvé surexprimé dans 30 % des cancers du sein et cette
412
Figure 1. Schéma de la voie de transduction impliquant EGFR et les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la progression
tumorale (Ras/Raf/MAPK, PI-3K/AKT, JAK/STAT et PLC␥/PKC) ainsi que les différentes thérapeutiques ciblées disponibles.
expression est corrélée à un pronostique péjoratif de la
maladie [9]. Dans les TV, la valeur pronostique de cette
surexpression a été à l’origine de résultats contradictoires
d’autant plus que la fréquence de cette surexpression oscille
entre 2 et 74 % [10]. Cette surexpression s’explique par
une amplification génique présente dans 7 à 17 % des cas
qui est la seule situation où le traitement anti-HER-2/neu
est efficace. Cela oblige donc à bien cibler les patients
atteints d’une TV et pouvant bénéficier de ce type de
traitement.
Le traitement anti-HER-2/neu le plus évalué est le tras-
tuzumab (Herceptine® ), anticorps monoclonal humanisé qui
a montré une efficacité seul ou en association (cisplatine,
paclitaxel) dans le traitement du cancer du sein métasta-
tique [11].
Or ces deux agents cytotoxiques sont également utilisés
pour le traitement du cancer de la vessie localement évolué
et/ou métastatique. L’association carboplatin—paclitaxel et
le trastuzumab seul ont montré leur efficacité dans le
cancer de la vessie, suggérant la possibilité d’une associa-
tion efficace de ces trois agents [12,13]. Une des limites
de cette molécule est la toxicité myocardique similaire à
H. Wallerand et al.
celle provoquée par les anthracyclines et qui justifie une
sélection rigoureuse des patients pouvant bénéficier de ce
traitement.
Dernièrement, un essai de phase II multicentrique éva-
luant l’association paclitaxel—carboplatine—gemcitabine—
trastuzumab dans le cancer avancé de la vessie a montré
son efficacité, puisque 31 sur 44 patients traités répondaient
(cinq réponses complètes et 26 partielles). Il a été retrouvé
un intervalle jusqu’à progression de 9,3 mois et une survie
médiane de 14,1 mois avec un pourcentage d’effets secon-
daires acceptables [14].
Pan-HER
L’avènement d’agents ciblant plusieurs molécules de voies
de signalisation différentes permet actuellement d’imaginer
avoir une action plus complète. De plus, une hétérodi-
mérisation fréquente EGFR/HER-2 mise en évidence dans
beaucoup de tumeurs, dont les TV, justifie l’utilisation
de traitement ciblé à plus large spectre. Par exemple,
l’utilisation du sorafénib (BAY-43006 ; Nexavar® ), TKI du
VEGFR et/ou du PDGFR (récepteurs à tyrosine kinase
Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique
impliqués dans la néo-angiogenèse tumorale) utilisé en
première ligne dans le cancer métastatique du rein, a
aussi montré des propriétés inhibitrices des voies EGFR
et/ou HER-2/neu. Il est actuellement en essai de phase
II dans le cancer de la vessie localement avancé et
métastatique.
D’autre TKI à large spectre sont en évaluation comme le
CI-1033 (action irréversible, anti-HER-1,2,3), le GW572016
(essai de phase II dans le cancer de la vessie), le PKI-166, le
BMS599626 et l’EKB-569.
La voie Ras/Raf/MAPK
Cette voie moléculaire importante pour la croissance des
cellules tumorales est activée à la fois dans la tumorigenèse
vésicale et la progression tumorale avec développement
métastatique. Cette voie peut être activée par les récep-
teurs à EGF. C’est dans la lignée humaine de tumeur de
vessie T24 qu’ont été découvertes les premières mutations
activatrices de Ras [15]. H-Ras est le premier oncogène iden-
tifié dans les TV avec des mutations activatrices identifiées
dans 30 à 40 % des cas, notamment dans les tumeurs superfi-
cielles d’où son implication lors du développement tumoral.
Ras interagit avec la sérine/thréonine kinase Raf et active la
voie MAPK dans les TV superficielles et infiltrantes [16]. La
participation de Ras dans la cancérogenèse dépend du tissu
concerné (75—95 % des carcinomes pancréatiques et 50 % des
carcinomes coliques). L’activation de Ras par la voie EGF se
fait par les protéines Sos-Grb2 qui augmente le niveau de
la forme active de Ras (GTP-Ras). On imagine aisément que
l’inhibition de la voie à EGF puisse freiner partiellement la
voie Ras.
Pour bloquer la voie Ras/Raf/MAPK, on peut inhiber
la farnésylation. En effet, cette étape, indispensable à
l’activation de la protéine Ras, est l’ajout d’un groupe
farnésyl sur l’extrémité carboxy de Ras grâce à l’enzyme
farnésyltransférase (FT).
Les inhibiteurs de la FT agissent sélectivement sur les
cellules cancéreuses. Parmi cette classe thérapeutique, on
retient le lonafarnib (SCH66336), le tipifarnib (R115777), le
L744832 et le BIM-46228 [17,18]. L’efficacité du lonafarnib
et du tipifarnib a déjà été montrée dans des essais menés sur
des tumeurs réfractaires avec une réponse objective dans 10
à 15 % des cas.
Une autre façon de neutraliser la voie Ras est d’utiliser un
anticorps monoclonal (fragment scFv) dirigé contre Ras (Ras
Y13-239) qui stimule l’apoptose de la cellule ciblée. Aucun
essai n’a encore été réalisé contre des lignées cellulaires
humaines de tumeur de vessie.
L’utilisation de la thérapie génique pour délivrer dans la
cellule tumorale la protéine H-Ras mutée dominante néga-
tive (N116Y : substitution de la tyrosine par une asparginine
en 116) inhibe la transformation de la forme inactive Ras-
GDP en forme active Ras-GTP et a démontré une action
inhibitrice de la croissance de la lignée tumorale vésicale
infiltrante T24. L’instillation de l’adénovirus porteur de la
protéine mutée (AdCMV-N116Y) pourrait être délivrée par
instillation endovésicale.
Enfin, des inhibiteurs des MAPK (MEK1 et MEK2) peuvent
aussi inhiber cette voie moléculaire comme le PD32901,
ARRY-142886 et le CI-1040.
413
La voie PI-3K/AKT
Beaucoup de récepteurs des facteurs de croissance comme
EGFR, HER-2/neu, voire FGFR3, plutôt impliqué dans les TV
superficielles, ont la possibilité d’activer la voie AKT, qui a
pour résultat de stimuler la mobilité cellulaire, l’invasion,
d’inhiber l’apoptose et de procurer une résistance aux trai-
tements [19]. Le gène suppresseur de tumeur PTEN (ou
MMAC1/TEP1), localisé en 10q23, antagonise cette voie
moléculaire en déphosphorylant le second messager (phos-
phatidylinositol 3,4,5 triphosphate ou PIP3). PTEN est muté
ou délété dans 14 à 23 % des tumeurs de vessie. Les muta-
tions génomiques de PTEN provoquent la maladie de Cowden
où les patients présentent des tumeurs précoces de la ves-
sie. De plus, il a été montré que PI-3K est surexprimé dans
des tumeurs de la vessie conférant à la kinase une activité
multipliée par cinq à 20 dans les cellules tumorales [20].
Ces résultats suggèrent que la voie PI-3K/AKT pourrait être
impliquée à la fois dans la tumorigenèse et la progression
tumorale vésicale, hypothèse déjà vérifiée dans les cancers
de la prostate, de l’ovaire, du pancréas et du sein. Il a été
montré que l’activation de cette voie de signalisation pro-
curait une résistance aux traitements, notamment dans le
cancer de la vessie.
Restaurer une fonction PTEN devient une alternative thé-
rapeutique afin de resensibiliser les cellules tumorales à la
chimiothérapie cytotoxique. Il a été montré dans une lignée
humaine de tumeur de la vessie (UM-UC-6dox) résistante à
la doxorubicine que de délivrer un PTEN sauvage par thé-
rapie génique (Ad-MMAC) inhibait l’expression de la forme
active d’AKT (phospho-Akt) et rendait à nouveau les cellules
tumorales sensibles à la doxorubicine avec une disparition
complète de la TV chez trois souris sur dix pendant plus de
120 jours.
La protéine mTOR est une cible d’aval d’AKT. Le
phospho-Akt active mTOR et permet la synthèse de la
protéine ribosomale p70s6K, ce qui a pour résultat de sti-
muler la croissance tumorale et d’inhiber l’apoptose par
l’intermédiaire de la voie EGF. L’utilisation de l’inhibiteur
de mTOR, la rapamicine, a une remarquable efficacité dans
le traitement de cancers humains in vitro mais aussi sur des
xénogreffes de TV humaines. Le temsirolimus, analogue de
la rapamicine, a également un effet antitumoral en inhibant
l’activation de p70s6K et restaure également la sensibilité
à la doxorubicine.
Les critères d’efficacité de ces traitements sont une
expression élevée du p-Akt et de p70s6K et basse de PTEN
[21]. RAD001 et AP23573 sont d’autres analogues de la rapa-
micine.
Cycle cellulaire et thérapie génique
Les anomalies moléculaires du cycle cellulaire sont les
aberrations les plus fréquentes et les plus étudiées dans
la pathologie tumorale vésicale. Le gène suppresseur de
tumeur p53 code une protéine qui régule le déroulement
du cycle cellulaire en contrôlant le point G1/S et en acti-
vant l’expression de p21WAF1/CIP1 . La perte de fonction de
p53 dans les TV se fait en deux temps avec la perte d’une
des deux allèles en 17p puis la mutation de l’allèle res-
tant. Cette perte d’hétérozygotie du chromosome 17 est
414
Figure 2. Différents acteurs du cycle cellulaire et thérapeutiques
ciblées.
un évènement tardif intervenant dans les stades évolués. La
mutation du gène p53 a un rôle primordial dans l’acquisition
d’un phénotype agressif puisqu’elle est considéré comme
cause majeure de progression tumorale avec envahissement
de la lamina propria et du muscle vésical et assombrit consi-
dérablement le pronostic [22,23] (Fig. 2).
La restauration de fonction du gène suppresseur de
tumeur constitue une alternative thérapeutique intéres-
sante. Cette fonction peut se délivrer au mieux à l’aide d’un
vecteur viral qui délivre le gène p53 sauvage dans les cel-
lules tumorales p53-déficientes. L’adénovirus a été utilisé
dans cette optique (AdCMV-TP53) et a montré une effica-
cité en inhibant la prolifération tumorale et en diminuant
significativement le volume tumorale de modèles de xéno-
greffes de TV humaines. C’est en 2002 que le transfert de
AdCMV-TP53 par voie endovésicale chez des patients por-
teurs de tumeurs de la vessie a été réalisé avec succès
[24].
Des essais de phase I ont montré un haut degré de tolé-
rance pour ce type de traitement [25]. Une synergie d’action
a même été démontrée lorsque AdCMV-TP53 a été asso-
cié au cisplatine avec une accentuation de l’apoptose des
cellules tumorales, nécessitant une étude sur une cohorte
plus conséquente afin de valider cette stratégie thérapeu-
tique. L’autre virus évalué pour restaurer une fonction p53
est le Vaccinia virus (rVV-TK-53) qui a montré des résultats
prometteurs en essai de phase I [26].
L’utilisation d’une molécule de faible poids moléculaire
comme p53 reactivation and induction of massive apoptosis
(PRIMA-1) a également été évalué avec succès dans les TV
avec inhibition de la prolifération tumorale et une action
synergique avec le cisplatine pour induire l’apoptose des
cellules tumorales.
H. Wallerand et al.
La restauration de la fonction du gène Rb répond à la
même logique que p53. La protéine tronquée Rb94 (112
acides aminés en moins en N-terminal) est un inhibiteur de
croissance tumorale plus puissant que la protéine normale.
L’utilisation d’un vecteur viral pour la délivrer a montré un
renforcement de l’apoptose à la fois dans les cellules tumo-
rales Rb-positive et Rb-négative. Ce traitement possède un
haut degré de sélectivité car les cellules urothéliales nor-
males ne sont pas touchées par cet agent.
L’un des mécanismes d’inactivation de Rb dans les
cellules tumorales consiste en une hyperphosphorylation.
Ainsi, l’utilisation d’inhibiteurs de cette phosphoryla-
tion (cyclin-dependant kinase inhibitor : CDKI) comme la
staurosporine, la flavopiridol (L86-8275) ou encore UCN-
01 (7-hydroxystaurosporine) en essais cliniques dans des
tumeurs humaines semble licite.
Apoptose : traitement anti-Bcl2
Il a été montré que la protéine anti-apoptotique Bcl-2 est
directement impliquée dans la tumorigenèse vésicale. Sa
surexpression dans les cellules tumorales a déjà été reliée
à une résistance à la radio- et/ou chimiothérapie dans les
cancers gastrique et pulmonaire [27]. La transfection de
Bcl-2 dans des lignées cellulaires de TV humaines les rend
résistantes à la cisplatine. À l’heure actuelle, le mécanisme
biochimique anti-apoptotique de Bcl-2 reste inconnu mais
le traitement de lignées cellulaires de TV par un oligonu-
cléotide antisens Bcl-2 (oblimersen : Genasene® ) diminue
fortement l’expression de Bcl-2 et restaure une chimiosen-
sibilité.
L’angiogenèse
La place de la néo-angiogenèse physiologique et tumorale
repose sur les travaux de J. Folkman. Dans le processus
tumoral, il s’agit d’une rupture d’équilibre entre fac-
teurs pro- et anti-angiogéniques, permettant à la tumeur
d’acquérir un réseau vasculaire propre pour croître sans
restriction et avoir un accès direct à la circulation san-
guine. L’acquisition du phénotype angiogénique est une
étape clé dans la progression tumorale et le dévelop-
pement métastatique et se mesure par la densité des
microvaisseaux tumoraux (microvascular density : MVD). Il
s’acquiert soit par augmentation d’expression des facteurs
pro-VEGF, -bFGF, -thymidine phosphorylase. . ., soit par dimi-
nution des facteurs anti-thrombospondine-1, -angiostatine,
-endostatine. . ., soit les deux combinés [28]. Les facteurs
pro- sont synthétisés par les cellules tumorales mais aussi
par les cellules du stroma et celles du système immunitaire.
L’angiogenèse constitue une cible de choix dans le cas de TV
évoluées et/ou métastatiques (Fig. 3).
La MVD a montré sa valeur pronostique dans la TV. Les
tumeurs à haut risque de progression T1G3, avec une MVD
élevée, récidivent et progressent plus fréquemment que les
T1G3 avec une faible MVD.
L’activation de la voie de signalisation EGFR pro-
voque une augmentation de l’expression de facteurs
pro-angiogéniques VEGF, interleukine-8 (IL-8) et de cer-
taines métalloprotéinases matricielles (MMPs) impliquées
Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique 415

Figure 3. Évènements moléculaires de l’angiogenèse. L’activation de la voie de transduction EGFR stimule l’expression de VEGF, des
metalloprotéinases (MMPs) et de l’’interleukine 8 (IL-8). Le VEGF active l’angiogenèse et les MMPs et IL-8 stimule la migration des cellules
endothéliales. L’activation du VEGFR stimule l’activation de l’angiogenèse. Le p53 inhibe l’angiogenèse par augmentation de l’expression
du facteur anti-angiogénique TSP-1 (thrombospondine-1).

dans l’invasion tumorale comme les MMP-2 et -9 (collagé-
noses type intraveineux) [22,29]. Outre son rôle régulateur
du cycle cellulaire, la protéine p53 stimule l’expression
du facteur anti-angiogénique TSP-1. Or les TV à p53 muté
ont un taux bas de TSP-1 associé à une récidive plus fré-
quente et une survie diminuée [30]. Contrôler l’angiogenèse
devient alors un challenge complexe mais attractif dans
le cancer de vessie, notamment par des molécules inhibi-
trices. Il a de plus été montré que ce type de traitement
était synergique avec les traitements conventionnels (radio-
chiomiothérapie).
Les facteurs pro-angiogéniques les plus impliqués dans la
TV sont le VEGF et le bFGF. Les inhibiteurs tels l’endostatine
(anti-VEGF) ou le TNP-470 (AGM-1470) ont une action effi-
cace dans la TV et le TNP-470 montre même une action
synergique avec la gemcitabine et la paclitaxel, deux agents
cytotoxiques largement utilisés pour traiter le cancer de ves-
sie avancé [31]. Le bevacizumab (Avastin® ) est un anticorps
monoclonal anti-VEGF utilisé avec succès dans le cancer
métastatique du rein et qui est en évaluation dans le can-
cer de vessie. Le VEGF-Trap est un leurre fixant avec une
haute affinité le VEGF et l’inactive. Il a montré des résul-
tats prometteurs sur des lignées cellulaires de TV et dans
quelques modèles précliniques. Enfin, d’autres molécules
sont en développement comme le Ad-bFGF-AS (gène anti-
sens de bFGF), les anticorps monoclonaux panitumumab,
DC101 mais aussi des TKI de VEGFR comme BAY43-9006,
SU11248, ZD6474, AZD2171 ou PTK/ZK.
Le protéasome
Le rôle du protéasome est la dégradation des protéines qui
est un processus aussi essentielle à la survie de la cellule
que la synthèse. La protéine à dégrader est ciblée par au
moins quatre ubiquitines, puis dégradée par le protéasome
26S. Le rôle primordial de la dégradation protéique par
le protéasome lors du cycle cellulaire et de l’apoptose en
fait une cible privilégiée dans la thérapie anticancéreuse.
Le bortézomib (Velcade® ) est un inhibiteur du protéasome
26S, empêchant la protéolyse, et affecte ainsi de multiple
cascade de signaux intracellulaires et entraîne la mort de
la cellule tumorale traitée. Les résultats préliminaires de
cette molécule dans le myélome multiple en font un traite-
416
ment prometteur pour d’autres pathologies cancéreuses. Il
a montré une efficacité en inhibant la croissance de la lignée
hautement infiltrante de TV 253JB-V et in vivo, a montré une
action synergique avec la gemcitabine [32]. De plus, le bor-
tézomib est agent thérapeutique très attractif car il possède
également un effet anti-angiogénique en inhibant le VEGF,
la MMP-9 et IL-8, tout trois impliquées dans le cancer de
vessie évolué (Fig. 2).
La protéine de choc thermique HSP90
HSP90 est une protéine indispensable pour l’activation et
la régulation de l’expression des protéines intracellulaires
de signalisation, dites protéines « clientes ». Deux catégo-
ries des protéines clientes sont concernées, les protéines
kinases et les facteurs de transcription. L’inhibition de
HSP90 entraîne une baisse d’expression de ces protéines
clientes mais aussi de leur dégradation par le protéasome.
Parmi ces protéines clientes, on compte les oncoprotéines
et de plus, il a été montré que HSP90 a été surexprimé dans
les cancers. Ces deux arguments en font une cible de choix
dans le traitement du cancer. De plus, les agents anti-HSP90
inhibent plusieurs voies de signalisation de l’oncogenèse.
La geldamicine, la novobiocine ou encore le radicicol sont
des inhibiteurs de HSP90 en développement clinique et en
essai de phase I et II dans le cancer localement avancé et/ou
métastatique de vessie.
Conclusion
Les thérapies moléculaires ciblées soulèvent un grand espoir
en oncologie car elles agissent spécifiquement sur des
anomalies biologiques des cellules tumorales permettant
une individualisation du traitement basée sur le profil
moléculaire de la tumeur. Elles permettent également de
restaurer la sensibilité aux traitements conventionnels. Il
est fort à parier que l’investissement humain et financier,
dédié à l’étude du génome, permettra à l’avenir d’isoler
des cibles et que l’association de plusieurs molécules à
des agents cytotoxiques améliorera sensiblement la sur-
vie de cette pathologie mortelle touchant un Français sur
quatre.
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