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Physiopathologie de l’insulinorésistance
A.-F. Burnol

Des défauts de la signalisation et de l’action de l’insuline, ou insulinorésistance, jouent un rôle central dans
le développement de l’obésité et du diabète de type 2, des pathologies métaboliques qui se répandent
de manière épidémique au niveau mondial depuis la fin du XXe siècle. L’insulinorésistance est associée
à une hyperinsulinémie et à un état d’inflammation dit « de bas grade » mais les liens de causalité
entre ces paramètres restent encore à élucider. Le tissu adipeux joue un rôle central dans le contrôle de
l’homéostasie énergétique et dans la sensibilité à l’insuline, à la fois par sa fonction de stockage des acides
gras et par sa fonction endocrine via la sécrétion d’adipokines et de cytokines. L’objectif de cette revue est
de faire le point des connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la diminution
des effets cellulaires de l’insuline, et d’analyser les conséquences des altérations de la signalisation de
l’insuline sur les effets biologiques de l’hormone au niveau de ses différents tissus cibles ainsi que sur la
synthèse et la sécrétion de facteurs tissulaires, dont les médiateurs de l’inflammation. Sont développés
également quelques concepts identifiés plus récemment dans l’étiologie de l’insulinorésistance, comme la
complexité des communications intertissulaires, qui peuvent être médiées par des vésicules extracellulaires,
nanoparticules issues des cellules, des facteurs solubles circulants ainsi que par des flux de substrats,
qui peuvent avoir aussi une fonction de signalisation. Enfin, l’intestin s’est révélé être un nouvel acteur
important dans la physiopathologie de l’insulinorésistance, de par ses fonctions d’absorption, de barrière,
d’organe endocrine et par le microbiote qu’il renferme.
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Mots-clés : Hyperinsulinémie ; Lipotoxicité ; Inflammation ; Insulinorésistance sélective ; Adipokines ; Intestin ;

Incrétines

Plan et de la sédentarité et un indice précurseur de l’instauration d’un

diabète de type 2 (DT2) et de l’augmentation des risques de mala-
■ Introduction 1 dies cardiovasculaires. L’insulinorésistance s’accompagne d’une
■
hyperinsulinémie, le pancréas sécrétant plus d’insuline pour com-
Causes moléculaires de l’insulinorésistance 2
penser la diminution de ses effets biologiques.
Voies de signalisation de l’insuline 2
Il faut noter que la sensibilité à l’insuline est propre à chaque
Mécanismes moléculaires de l’insulinorésistance 2
tissu, ce qui rend encore plus complexe l’analyse de ses consé-
■ Insulinorésistance tissulaire 4 quences au niveau de l’organisme dans sa globalité. Ainsi, l’effet
Insulinorésistance musculaire 4 inhibiteur de l’insuline sur l’inhibition de la lipolyse dans le tissu
Insulinorésistance hépatique 4 adipeux est beaucoup plus sensible à des concentrations faibles
Insulinorésistance dans le tissu adipeux 4 d’insuline que le captage de glucose dans les muscles [1] .
Insulinorésistance dans le système vasculaire et le cœur 4 Deux modèles sont actuellement proposés pour expliquer
Insulinorésistance dans le système nerveux central 5 l’origine de la résistance à l’insuline et les interrelations entre
■ Inflammation et insulinorésistance 5 insulinorésistance et hyperinsulinémie [2] . Le premier modèle pro-
■ Dialogues inter-organes 6 pose qu’une alimentation trop abondante entraînerait des défauts
Adipokines, hépatokines, myokines 6 dans la signalisation intracellulaire et l’action de l’insuline dans
Cytokines 6 les tissus périphériques tels que les muscles squelettiques, le
Substrats 6 tissu adipeux et le foie. L’augmentation des concentrations circu-
Cas de l’intestin 7 lantes de glucose qui en résulte stimulerait la sécrétion d’insuline
par les cellules ␤ du pancréas établissant ainsi une hyperinsu-
■ Traitements 7 linémie. Avec le temps, le pancréas ne serait plus capable de
■ Conclusion 8 compenser. Un deuxième modèle, plus récent, propose à l’inverse
que c’est une augmentation de l’insulinémie basale qui serait à
l’origine de l’établissement de l’insulinorésistance périphérique.
Dans ce second modèle, dans un contexte génétique de suscep-
 Introduction tibilité, les conditions environnementales seraient responsables
d’une hyperinsulinémie qui, elle-même, entraînerait une insuli-
L’insulinorésistance est définie comme une diminution de norésistance. Différents arguments expérimentaux soutiennent
l’action métabolique de l’insuline sur ses tissus cibles et se traduit les deux modèles et il est difficile de disséquer de manière
au niveau de l’organisme entier par une diminution de son action cinétique précise la séquence précoce des événements hyper-
hypoglycémiante. C’est une caractéristique majeure de l’obésité insulinémie/insulinorésistance se produisant en réponse à une

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 16 > n◦ 3 > juillet 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(19)58130-6

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10-361-A-40  Physiopathologie de l’insulinorésistance
suralimentation ou à un régime hyperlipidique. D’un autre côté, il
est probable que ces modèles ne sont pas mutuellement exclusifs
et se produisent en parallèle. En effet, l’hyperinsulinémie seule
pourrait ne pas être suffisante pour induire une intolérance au
glucose ou une stéatose hépatique et nécessiter de façon conco-
mitante une suralimentation et une obésité pour maximiser leurs
conséquences métaboliques. De même, des signaux émanant des
tissus insulinorésistants pourraient favoriser l’obésité et amplifier
l’insulinorésistance. Il est en effet clair que l’insulinorésistance
est multifactorielle, la suralimentation induisant une inflamma-
tion, des changements dans le métabolisme glucido-lipidique et
des modifications du microbiote intestinal, autant de facteurs
interdépendants à divers degrés qui conduisent à l’état final
d’insulinorésistance. De plus, de nombreuses comorbidités sont
associées à l’obésité, comme les maladies métaboliques hépa-
tiques non alcooliques (non-alcoholic fatty liver diseases [NAFLD]),
le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires et le
DT2. Environ 80 % des patients atteints de DT2 sont en sur-
poids ou obèses, attestant ainsi que l’insulinorésistance associée à
l’obésité est un facteur essentiel du syndrome métabolique et du
DT2.
De façon apparemment paradoxale, la présence d’une quantité
trop faible de tissu adipeux, ou lipoatrophie, se traduit comme
l’obésité par une insulinorésistance et les comorbidités qui lui
sont associées. En effet, les patients lipodystrophiques, que ce
soit d’origine génétique ou acquise suite à la prise de médica-
ments comme le traitement contre le virus de l’immunodéficience
acquise (VIH), présentent des symptômes métaboliques compa-
rables, bien que souvent plus sévères, à ceux des patients obèses,
illustrant ainsi le rôle central que joue le tissu adipeux dans
l’instauration de l’insulinorésistance et de ses complications [3] .
L’insulinorésistance peut également se produire de façon physio-
logique. C’est le cas lors du vieillissement, et c’est aussi le cas lors
du troisième trimestre de la grossesse où elle permet de favori-
ser l’utilisation des substrats énergétiques pour la croissance du
fœtus. Dans certains cas, cette insulinorésistance peut évoluer en
diabète dit « gestationnel ». Ce diabète peut se normaliser rapi-
dement après l’accouchement, mais il peut aussi être révélateur
d’un risque plus important de développer un diabète ultérieu-
rement [4] . Enfin, de nombreuses pathologies endocriniennes
s’accompagnent d’une insulinorésistance, voire d’un diabète, qui
se développent secondairement au déséquilibre hormonal et qui,
généralement, se normalisent lors du traitement de la maladie
concernée [5] .
 Causes moléculaires
de l’insulinorésistance
Voies de signalisation de l’insuline
L’insuline agit en se liant sur son récepteur membranaire qui
fait partie de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase.
La fixation de l’insuline induit une trans-autophosphorylation
des domaines tyrosine kinase intracellulaires du récepteur puis la
phosphorylation et l’activation de ses substrats majeurs, les pro-
téines insulin receptor substrate (IRS), comprenant deux isoformes
principales, IRS-1 et IRS-2. Deux grandes voies de signalisation
sont activées par le récepteur de l’insuline en aval des IRS,
la voie phosphatidylinositol-3 (PI3)-kinase-Akt-mechanistic tar-
get of rapamycin (mTOR). Schématiquement, la voie Ras-Erk1/2
est essentiellement impliquée dans les effets prolifératifs et de
différenciation cellulaire de l’insuline et l’axe PI3K-Akt-mTOR
complex-1 (mTORC1) est la voie majeure impliquée dans les
effets métaboliques médiés par l’insuline. Cette dichotomie n’est
pas absolue, il a été montré des effets métaboliques de la voie
Erk1 ainsi que des effets de la voie Akt-mTORC1 sur la proli-
fération induite par l’insuline [6, 7] . La sérine-thréonine kinase
Akt est un carrefour de signalisation crucial pour la signalisa-
tion de l’insuline, à travers la phosphorylation de ses différents
substrats, kinases, protéines de la signalisation et facteurs de trans-
cription, qui transmettent la plupart des effets métaboliques de
l’insuline [8] .
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
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Mécanismes moléculaires
de l’insulinorésistance
Des défauts de la capacité de l’insuline à diminuer la glycémie
sont attribuables à une diminution des effets inhibiteurs sur la
production de glucose par le foie, liée entre autres à une acti-
vation du facteur de transcription FoxO1, et à une altération de
la translocation des transporteurs de glucose GLUT4 à la mem-
brane plasmique dans le muscle. Au niveau du tissu adipeux, un
défaut d’action de l’insuline se traduit principalement par une
augmentation de la lipolyse et le relargage d’acides gras dans la cir-
culation. Les défauts de la signalisation de l’insuline se produisent
généralement dans des étapes précoces des voies de signalisation
intracellulaires, notamment au niveau de l’activation des pro-
téines IRS, ce qui impacte les voies de signalisation en aval telles
que la voie Akt. En effet, une augmentation de la phosphorylation
d’IRS-1/2 sur des résidus sérine ou thréonine affecte leur capacité
à être phosphorylées et activées par le récepteur de l’insuline [9] .
Plusieurs kinases impliquées ont été identifiées, appartenant à la
famille des protéines kinases C (PKC), des kinases de stress c-Jun
N-terminal kinase (JNK) ou la kinase inhibitor of nuclear factor kappa-
kinase subunit β (IKK␤) activatrice de la voie de l’inflammation
nuclear factor kappa-B (NF␬B). IRS-1 est également la cible des
kinases mTOR et ribosomal protein S6 kinase (S6K), substrat de
mTOR, induisant ainsi une boucle de rétro-contrôle [9] (Fig. 1) [10] .
Différents facteurs ont été mis en cause pour expliquer la stimu-
lation de ces kinases et l’inhibition de la signalisation de l’insuline,
incluant le stress oxydant, le stress du réticulum endoplasmique
(RE), les lipides et l’inflammation, et leurs actions sont étroite-
ment intriquées :
• le stress oxydant est considéré comme un événement précoce
au cours du développement des maladies métaboliques, il est
observé chez des patients obèses non diabétiques, il n’est pas
qu’une simple conséquence de l’hyperglycémie. Le stress oxy-
dant peut provenir de différents stimuli liés au mode de vie tels
que la suralimentation, l’environnement ou le manque de som-
meil. L’hyperglycémie contribue au stress oxydant, notamment
par la production des advanced glycated end products (AGE), ou
produits avancés de la glycation. Le stress oxydant provoque
l’activation des PKC ou de mTOR qui inhibent les IRS et sti-
mulent les voies de signalisation répondant au stress, comme
les voies NF␬B et JNK, induisant l’expression de gènes pro-
inflammatoires [11] ;
• le RE est un compartiment cellulaire crucial pour la synthèse,
le repliement et le transport des protéines, et il joue aussi un
rôle majeur pour la synthèse des lipides et l’homéostasie du cal-
cium. Lorsque des protéines mal repliées s’accumulent et que
les capacités du RE sont inadaptées au contexte, ou lors d’un
excès d’acides gras libres, une réponse de défense adaptative se
déclenche, le stress du RE, ou unfolded protein response (UPR).
La réponse UPR est médiée par trois protéines différentes, PRK-
like ER kinase (PERK), activating transcription factor-6 (ATF6) et
inositol-requiring enzyme-1 (IE1), qui initient tout un ensemble
de réponses cellulaires visant à rétablir l’homéostasie du RE [12] .
Ce mécanisme est important pour le bon fonctionnement des
cellules ␤ du pancréas [13] mais il semble conduire au dévelop-
pement et la progression de l’insulinorésistance dans le foie
et le tissu adipeux. En effet, l’obésité induit un stress du RE
qui, via la phosphorylation d’IRS-1 par la JNK, entraîne une
insulinorésistance dans le foie [14] . De même, l’activation de
la réponse UPR par l’obésité ou les acides gras induit les voies
NF␬B et JNK et entraîne une inflammation dans le tissu adi-
peux [15] . Par ailleurs, une activation du stress du RE peut être
à l’origine d’une stéatose hépatique, via l’activation du fac-
teur de transcription lipogénique sterol response element binding
protein-1c (SREBP-1c) et la stimulation de la lipogenèse de novo,
et via la diminution de l’export des very low density lipoprotein
(VLDL) [16, 17] ;
• l’association entre l’excès de lipides et l’insulinorésistance
est connue depuis très longtemps, elle a donné naissance
au concept de lipotoxicité. Ces lipides proviennent de
l’alimentation ainsi que d’un défaut de l’inhibition de la lipo-
lyse du tissu adipeux. Les acides gras saturés circulants sont
 Physiopathologie de l’insulinorésistance  10-361-A-40

Figure 1. Mécanismes moléculaires de l’insulinorésistance. La phosphorylation sur des résidus sérine/thréonine des protéines insulin receptor substrate (IRS),
substrats du récepteur, inhibe la signalisation intracellulaire de l’insuline. Les différentes kinases impliquées sont activées par les acides gras, les cytokines
inflammatoires, le lipopolysaccharide (LPS) ou le stress cellulaire (stress oxydant et stress du réticulum endoplasmique [RE]). AP-1 : activator protein-1 ; DAG :
diacylglycérol ; IKK␤ : inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta ; JNK : c-Jun N-terminal kinase ; mTORC1 : mechanistic target of rapamycin complex-1 ;
NF␬B : nuclear factor kappa-B ; PKC : protein kinase C ; S6K : kinase S6 ; TLR4 : toll-like receptor 4 (d’après [10] ).

capables d’induire l’activation des kinases JNK et IKK et, d’une
part, inhiber l’activation d’IRS-1 et l’action de l’insuline, d’autre
part, activer l’expression de gènes pro-inflammatoires [18] . Il
a été montré récemment que les acides gras saturés se lient
avec une forte affinité sur la fétuine A, une protéine produite
par le foie dont les concentrations circulantes sont augmen-
tées chez les patients obèses et diabétiques, et que c’est la
fétuine A qui se lie sur les récepteurs toll-like receptor 4 (TLR4)
des adipocytes pour induire la réponse inflammatoire [19] . Les
acides gras insaturés à chaîne longue, tels que les ␻-3, semblent
par contre exercer un effet anti-inflammatoire protecteur et
insulino-sensibilisateur [20] .
La nature des lipides accumulés dans les tissus est également
cruciale pour leur rôle dans l’insulinorésistance. Les diacylglycé-
rols (DAG) et les céramides inhibent la signalisation de l’insuline
alors que les triglycérides auraient plutôt un rôle protecteur, en
permettant de « tamponner » et de stocker sous une forme neutre
les acides gras en excès. Les DAG agissent en activant les PKC qui
phosphorylent et inactivent les IRS, et les céramides inhibent Akt
en stimulant la phosphatase PP2A [21] .
De façon remarquable, l’ensemble de ces voies, stress oxy-
dant, stress du RE et lipides, activent des processus moléculaires
qui convergent vers des voies pro-inflammatoires impliquant
les kinases JNK et IKK␤. Il est maintenant bien admis que
l’insulinorésistance associée à l’obésité est caractérisée par une
inflammation systémique dite « de bas grade » ou « métaflam-
mation ». Cet aspect est plus spécifiquement développé dans le
paragraphe « Inflammation et insulinorésistance ».
Enfin, il est intéressant de noter que, selon les tissus, certains des
effets de l’insuline restent sensibles à l’hormone alors que d’autres
voies sont altérées. C’est le cas notamment dans le foie, dans
lequel la lipogenèse est exacerbée alors que la gluconéogenèse
n’est plus sensible aux effets inhibiteurs de l’insuline. On parle de
sélectivité de la résistance à l’insuline [22] . Les mécanismes molécu-
laires sous-jacents sont discutés plus loin (cf. « Insulinorésistance
hépatique »).

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10-361-A-40  Physiopathologie de l’insulinorésistance
 Insulinorésistance tissulaire
Insulinorésistance musculaire
Le muscle est en masse le principal tissu utilisateur de glu-
cose en réponse à l’insuline. Il est en effet responsable d’environ
70 % de l’utilisation du glucose au cours d’un test oral de tolé-
rance au glucose [23] . Le contenu intracellulaire en lipides est
un bon indicateur de l’insulinorésistance musculaire, meilleur
que la masse grasse totale [24] . L’accumulation intramyocellulaire
de lipides dépend des concentrations circulantes en acides gras
ainsi que de la balance entre leur captage, par l’intermédiaire de
transporteurs tels que CD36, et leur utilisation via l’oxydation
mitochondriale. Il n’est toutefois pas encore clairement établi
si les dysfonctionnements des mitochondries et du RE qui sont
associés à la lipotoxicité sont ou non directement impliqués
dans l’induction de l’insulinorésistance musculaire [25] . De façon
intéressante, des données récentes suggèrent qu’une diminution
du nombre de points de contact entre les mitochondries et le
RE, appelés mitochondria-associated endoplasmic reticulum mem-
brane (MAM), est un événement précoce de l’instauration de
l’insulinorésistance dans le muscle squelettique de souris obèses et
elle est retrouvée chez les patients DT2 [26] . Ces MAM sont impli-
qués dans la régulation de la synthèse des lipides, le signal Ca++
et le contrôle de la biogenèse des mitochondries et dans le tra-
fic intracellulaire [27] . Le lien moléculaire entre le nombre et/ou la
fonctionnalité des MAM et l’insulinorésistance reste à être élucidé.
Le rôle de la lipotoxicité liée aux céramides et aux
DAG dans l’insulinorésistance musculaire a été particulière-
ment bien démontré. En effet, l’inhibition de la synthèse
et de l’accumulation des céramides protège des souris de
l’insulinorésistance induite par un régime obésogène [28] . De
même, l’accumulation intramyocellulaire de DAG entraîne
l’activation de PKC de la classe dite « nouvelle », PKC␦ et PKC␪,
qui inhibent la phosphorylation d’IRS-1 par le récepteur de
l’insuline [29, 30] .
Insulinorésistance hépatique
L’insulinorésistance hépatique se traduit par un défaut de
l’action inhibitrice de l’hormone sur la production hépatique de
glucose (PHG) et c’est donc une cause majeure de l’hyperglycémie
à jeun observée dans le syndrome métabolique. L’insuline agit par
une voie de signalisation impliquant Akt et les protéines glycogen
synthase kinase 3 β (GSK3␤) et forkhead box O1 (FoxO1) pour respec-
tivement inhiber la glycogénolyse et la gluconéogenèse. Toutefois,
différentes études ont montré, au-delà de cette action directe sur le
foie, que l’insuline contrôle également la PHG par des mécanismes
indirects tels qu’un contrôle par le système nerveux central (SNC),
le glucagon ou les acides gras libres [31, 32] .
Le foie présente une résistance à l’insuline dite « sélective »
car, alors que l’inhibition par l’insuline de la PHG est altérée, la
voie de la lipogenèse reste active. L’insulinorésistance hépatique
s’accompagne d’une stéatose hépatique et d’une hypertriglycéri-
démie. La stéatose hépatique est le premier stade de la NAFLD,
la manifestation hépatique commune des maladies métaboliques
et de l’insulinorésistance, qui couvre un spectre d’atteintes, allant
de la simple stéatose à la stéatohépatite jusqu’à la fibrose et la
cirrhose. Actuellement, la NAFLD a une prévalence d’environ
25 % dans la population générale [33] . Différents mécanismes, non
mutuellement exclusifs, ont été proposés pour expliquer la sélecti-
vité de l’insulinorésistance hépatique. Il a été suggéré qu’il y aurait
un défaut dans une des branches des voies de signalisation situées
en aval de la kinase Akt qui expliquerait l’hyperactivation du fac-
teur de transcription lipogénique insulino-sensible SREBP-1c alors
que la voie FoxO contrôlant la PHG est résistante à l’inhibition
par l’insuline [34] . Différents mécanismes moléculaires ont été pro-
posés, incluant notamment une activation du stress du RE qui
induirait le clivage du précurseur de SREBP-1c et son activation [16] .
Le stress du RE peut également promouvoir l’insulinorésistance
hépatique par d’autres mécanismes comme la régulation directe
de l’expression des enzymes de la gluconéogenèse et de la lipo-
genèse ou l’activation des voies JNK et IKK [12] . Plus récemment,
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Cook et al. ont proposé que la sélectivité de l’insulinorésistance
hépatique soit attribuable à une moindre sensibilité à l’insuline de
l’inhibition de la PHG par rapport à la lipogenèse au sein des hépa-
tocytes [35] . Enfin, dans les situations d’insulinorésistance, d’autres
mécanismes participent à l’instauration d’une stéatose hépatique,
au premier rang desquels se trouvent les acides gras provenant
de la lipolyse adipocytaire liée à l’insulinorésistance du tissu adi-
peux, qui seraient à l’origine de 60 % du contenu hépatique en
lipides contre environ 25 à 30 % pour la lipogenèse de novo [36] ,
ainsi qu’une diminution des récepteurs aux low density lipopro-
teins (LDL) ou une dérégulation de la synthèse et de l’export des
triglycérides [37] .
Il est toutefois important de souligner que, bien que
l’accumulation intracellulaire de triglycérides soit généralement
associée à une insulinorésistance, des données récentes ont mon-
tré qu’il peut y avoir une dissociation entre stéatose hépatique et
insulinorésistance et que c’est relié à la nature des lipides concer-
nés. En effet, l’accumulation de lipides comportant une forte
proportion d’acides gras mono-insaturés aux dépens des acides
gras saturés (suite notamment à une forte activité de la steroyl CoA
desaturase 1 (SCD1) exerce un effet protecteur sur la sensibilité à
l’insuline hépatique [38] .
Insulinorésistance dans le tissu adipeux
L’obésité est un facteur de risque majeur pour le développement
de l’insulinorésistance et des complications métaboliques asso-
ciées. Au niveau du tissu adipeux, l’insulinorésistance se traduit
essentiellement par une diminution de l’action antilipolytique
et donc un relargage plus important d’acides gras libres dispo-
nibles pour exercer des effets lipotoxiques dans les autres tissus
périphériques. Il est intéressant cependant de noter qu’il existe
une proportion non négligeable de patients obèses (pouvant aller
jusqu’à 30–40 %) qui restent insulinosensibles et qui sont protégés
des complications comme la NAFLD, les dyslipidémies ou le DT2.
Réciproquement, une diminution drastique de la masse adipeuse
avec des anomalies de la répartition des dépôts adipeux, comme
observé dans les lipodystrophies, s’accompagne d’une insulinoré-
sistance sévère [39] . Le stockage des lipides en excès dans le tissu
adipeux évite l’accumulation de lipides de façon ectopique dans
d’autres tissus périphériques et protège de leurs effets délétères.
C’est la théorie de « l’expandabilité du tissu adipeux », propo-
sée par Gray et Vidal-Puig [40] : tant que le tissu adipeux est
capable de s’expandre, cela protège l’organisme des effets poten-
tiellement toxiques des lipides en excès. Par ailleurs, il est connu
depuis longtemps que la localisation anatomique des dépôts adi-
peux est importante pour leur fonction et que le tissu adipeux
viscéral a un impact beaucoup plus important sur la résistance à
l’insuline que le tissu adipeux sous-cutané qui serait plutôt protec-
teur [41] . Soutenant cette observation, les préadipocytes issus des
différents sites de tissu adipeux semblent être des sous-types cellu-
laires distincts, avec des profils spécifiques d’expression de gènes
et de sécrétion d’adipokines et cytokines. L’expression des cyto-
kines pro-inflammatoires et le contenu en macrophages sont plus
importants dans le tissu adipeux viscéral. De même, les graisses
issues de l’alimentation sont stockées plus efficacement dans le
tissu adipeux viscéral et l’insuline est moins efficace pour inhiber
la lipolyse dans les adipocytes provenant des dépôts viscéraux par
rapport aux dépôts sous-cutanés. Il a été suggéré récemment que
l’obésité induirait une insulinorésistance dans le tissu adipeux par
des mécanismes encore imparfaitement élucidés, et que cela serait
à l’origine de l’inflammation dans le tissu adipeux viscéral [42] .
Cette hypothèse reliant insulinorésistance et inflammation est à
confirmer.
Insulinorésistance dans le système vasculaire
et le cœur
L’insuline a une action vasodilatatrice, elle agit au niveau
des cellules endothéliales pour augmenter le flux sanguin ainsi
que la proportion des capillaires qui sont irrigués à un instant
donné. Cela augmente le captage de glucose par les tissus, notam-
ment dans les muscles [43] . Ce phénomène, appelé le recrutement

capillaire, est dépendant de l’activité de la nitric oxide (NO)
synthase et est altéré dans des modèles animaux d’obésité [44] .
Parallèlement, le transport transendothélial de l’insuline, qui
est médié par les récepteurs de l’insuline exprimés dans les
cellules endothéliales, participe à l’action de l’hormone sur
ses tissus cibles [43] . Au cours d’un régime hyperlipidique
l’insulinorésistance se développe plus rapidement au niveau des
vaisseaux que dans le foie, le muscle ou le tissu adipeux, suggé-
rant que le système vasculaire est plus sensible que les autres tissus
aux effets délétères d’une suralimentation [45] . L’invalidation du
gène codant le récepteur de l’insuline spécifiquement dans les
cellules endothéliales, induit une augmentation les lésions athé-
rogéniques dans le modèle de souris KO pour apolipoprotéine
E (ApoE), en absence de modification de l’insulinosensibiblité
systémique ou des concentrations circulantes de cholestérol, indi-
quant le rôle spécifique de la sensibilité à l’insuline des cellules
endothéliales dans ce processus [46] . Toutefois, les conséquences
chez l’homme d’une altération de la signalisation de l’insuline
au niveau des coronaires dans la physiopathologie des accidents
cardiaques de patients insulinorésistants ne sont pas encore par-
faitement connues [47] .
Comme les muscles squelettiques, le muscle cardiaque est un
organe insulino-sensible. Dans le muscle cardiaque, l’insuline sti-
mule le captage et l’oxydation du glucose, elle stimule également
le captage des acides gras mais inhibe leur utilisation comme
substrats énergétiques. En fonction du contexte métabolique, le
cœur s’adapte rapidement à l’utilisation de glucose ou des acides
gras comme source d’énergie. Une insulinorésistance impacte
donc cette flexibilité métabolique du muscle cardiaque, le ren-
dant plus dépendant de l’oxydation des lipides, ce qui entraîne
une augmentation du stress oxydant et des altérations mitochon-
driales. La délétion cardiaque du récepteur de l’insuline dans un
modèle génétique murin montre qu’un défaut de signalisation de
l’insuline prédispose les mitochondries du cœur au stress oxydant,
ce qui induit des dysfonctions de l’activité mitochondriale (décou-
plage, altération de l’énergétique mitochondriale) et du ventricule
gauche [48] . Il a été montré dans une population de patients appa-
remment sains que le degré d’insulinorésistance est un facteur
de risque de développer des pathologies cardiovasculaires. Diffé-
rentes dérégulations métaboliques associées à l’insulinorésistance
peuvent être impliquées, comme la dyslipidémie, l’augmentation
de la pression artérielle, l’hyperuricémie, ou l’inflammation [49] .
De même, des altérations de la signalisation de l’insuline dans le
cœur après un infarctus et chez les sujets présentant une insu-
linorésistance systémique sont associées à des dysfonctions du
ventricule gauche [47] .
Insulinorésistance dans le système nerveux
central
Le SNC, plus particulièrement l’hypothalamus, joue un rôle
important dans le contrôle de la prise alimentaire, dans la sensibi-
lité périphérique à l’insuline et dans l’homéostasie du glucose. Le
rôle réciproque des neurones à pro-opio-mélano-cortine (POMC)
et à agouti related-pepdide (AgRP) du noyau arqué sur la prise ali-
mentaire, les neurones à POMC étant anorexigènes et les neurones
AgRP orexigènes, a été décrit depuis de nombreuses années chez
la souris, et des travaux récents suggèrent que cette dichotomie
entre les neurones POMC et AgRP du noyau arqué existe aussi
pour le contrôle par l’insuline de la PHG. Des neurones AgRP du
noyau arqué sont également impliqués dans l’inhibition de la sen-
sibilité périphérique à l’insuline et de la tolérance au glucose, et
ce sont des neurones différents de ceux qui contrôlent la prise ali-
mentaire [50] . Enfin, l’insuline agit également via l’hypothalamus
pour inhiber la lipolyse et stimuler la lipogenèse dans le tissu
adipeux [51] . De façon intéressante, on observe une diminu-
tion du transport intracérébral de l’insuline dans un modèle
d’obésité chez le rongeur [52] . De même, l’activation de la signalisa-
tion intracérébrale de l’insuline, par l’infusion intraventriculaire
de vecteurs d’expression viraux, améliore l’action hypoglycé-
miante de l’insuline chez des rats rendus diabétiques [53] . Une
alimentation trop riche, obésogène, induit une inflammation
au niveau de l’hypothalamus qui précède la prise de poids et
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Physiopathologie de l’insulinorésistance  10-361-A-40
l’apparition de l’inflammation et l’insulinorésistance dans les tis-
sus périphériques chez le rat [54] . Chez l’homme, l’administration
intranasale d’insuline, qui permet d’augmenter les concentrations
d’hormone dans le cerveau sans altérer les concentrations plas-
matiques, améliore la sensibilité périphérique à l’insuline chez
des patients minces mais a un effet atténué chez des patients
obèses. L’ensemble de ces données suggère que, chez l’homme
comme chez les rongeurs, l’action de l’insuline au niveau cen-
tral contrôle la sensibilité périphérique à l’insuline [55] . Il reste
cependant à établir si au cours du DT2 l’insulinorésistance céré-
brale se situe au niveau du SNC ou si elle est liée à un défaut
de perméabilité à l’insuline de la barrière hématoencéphalique.
Il faut également souligner que de nombreuses études montrent
que l’insulinorésistance est un facteur de risque pour la maladie
d’Alzheimer, et que l’insuline intranasale améliore la mémoire et
les performances cognitives de patients obèses ou DT2 ainsi que
de patients Alzheimer [56] .
 Inflammation
et insulinorésistance
Des interrelations entre inflammation et insulinorésistance ont
été suggérées par des observations anciennes chez des patients en
sepsis qui présentent des altérations de l’homéostasie glucidique
ou des patients diabétiques dont les symptômes sont amélio-
rés suite à un traitement par des anti-inflammatoires tels que
le salicylate de sodium [57] . Comparé au tissu adipeux de sujets
minces, le tissu adipeux provenant de sujets obèses sécrète des
cytokines inflammatoires et ces cytokines sont capables d’inhiber
la signalisation de l’insuline [58, 59] . Une inflitration de macro-
phages a par la suite été décrite dans le tissu adipeux de modèles
murins d’obésité et de patients obèses, et il a été montré que
les macrophages seraient impliqués dans l’inflammation de ce
tissu et dans l’insulinorésistance associée à l’obésité [60, 61] . La
réponse inflammatoire associée à l’obésité et à l’insulinorésistance
est toutefois beaucoup plus complexe et implique aussi d’autres
types cellulaires tels que les mastocytes, les cellules natural
killer T (NKT) ou des lymphocytes T dont les lymphocytes
T régulateurs (Tregs). Cette orchestration subtile entre l’effet
des perturbations métaboliques sur le système immunitaire et,
inversement, entre les altérations immunes et l’homéostasie méta-
bolique, a ouvert un champ disciplinaire nouveau, le domaine
de l’immunométabolisme, qui est en pleine expansion actuelle-
ment [62] . Au cours de l’obésité, l’état d’inflammation chronique
et de bas grade déclenché par des cellules métaboliques qui ini-
tient les réponses inflammatoires en réponse à un excès d’apports
énergétiques, est maintenant désigné sous le terme de « méta-
flammation » [63] . Cette métaflammation atteint d’autres organes
que le tissu adipeux, comme le foie, le pancréas, les vais-
seaux ou l’hypothalamus, et cela reste encore débattu pour les
muscles squelettiques. La séquence des événements qui aboutit
à l’insulinorésistance et à l’inflammation au cours de l’obésité
n’est pas encore élucidée [64] . Des études récentes suggèrent
que l’insulinorésistance précède l’inflammation du tissu adipeux
dans des modèles murins soumis à un régime obésogène [42, 65] .
Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le
déclenchement de l’inflammation métabolique, telles qu’un effet
inflammatoire des nutriments (exemple : acides gras), le relargage
de molécules toxiques par des adipocytes en souffrance ou morts,
l’hypoxie, ou des réponses de stress cellulaire, dont le stress du RE,
le stress oxydant ou le stress mécanique des adipocytes hypertro-
phiés [63, 66] . De façon intéressante, l’ensemble de ces mécanismes
entraîne l’activation de voies de signalisation qui convergent vers
les kinases JNK, IKKb ou protein kinase R (PKR) et activent les
facteurs de transcription pro-inflammatoires AP-1 et NF␬B (cf.
« Mécanismes moléculaires de l’insulinorésistance ») [57, 64] .
Enfin, l’intestin est de plus en plus considéré comme un acteur
majeur de la métaflammation et de la résistance à l’insuline asso-
ciées à l’obésité, à la fois par son rôle de barrière et par le rôle
du microbiote qui l’habite [67] . La composition et la diversité du
microbiote intestinal sont modifiées au cours de l’obésité (on
parle de « dysbiose »). De façon remarquable, un transfert de
5
10-361-A-40  Physiopathologie de l’insulinorésistance
la flore intestinale d’un sujet mince chez un sujet atteint du
syndrome métabolique améliore la sensibilité à l’insuline [68] .
Le microbiote produit des métabolites actifs, tels que des acides
biliaires transformés, des acides gras à chaînes courtes ou de
l’hydrogène sulfuré (H2 S) qui peuvent agir sur la sensibilité péri-
phérique à l’insuline [69] . Une question qui reste ouverte est de
savoir si les effets de la dysbiose sont dus à des espèces parti-
culières du microbiote ou à des changements fonctionnels du
microbiote dans son ensemble. Au cours de l’obésité et du DT2,
une augmentation transitoire de la perméabilité intestinale peut
également promouvoir le passage paracellulaire et transcellulaire
d’endotoxines bactériennes dans la circulation systémique [67, 70] .
Le système immunitaire intestinal, qui est le premier exposé aux
nutriments et aux altérations du microbiote, est ainsi en première
ligne pour défendre l’organisme. Il a été montré récemment qu’il
y avait une augmentation des cellules de l’immunité innée et de
l’immunité adaptative dans l’épithélium du jéjunum de patients
obèses, avec une augmentation des lymphocytes T et des cyto-
kines pro-inflammatoires ainsi qu’une diminution de la sensibilité
à l’insuline des entérocytes [71] . Une question importante actuel-
lement est donc de comprendre le rôle de l’immunité intestinale
dans le développement de l’insulinorésistance et de la métaflam-
mation liées à l’obésité.
 Dialogues inter-organes
La découverte de la leptine en 1994, démontrant pour la pre-
mière fois un rôle endocrine pour le tissu adipeux, a ouvert un
nouveau champ d’investigation pour la recherche sur la régula-
tion du métabolique énergétique [72] . Depuis, de très nombreux
facteurs circulants, sécrétés par les différents organes impliqués
dans le métabolisme énergétique et agissant à distance pour
moduler le fonctionnement des autres tissus, ont été identifiés. Ils
sont de différentes natures, ce sont des hormones, des cytokines
ou des substrats, et agissent comme les médiateurs de dialogues
inter-organes intimement impliqués dans le contrôle de la sen-
sibilité à l’insuline et de l’homéostasie métabolique (Fig. 2). Les
exosomes, vésicules contenant des protéines, des métabolites et
des acides nucléiques, sont relargués par les cellules et inter-
agissent localement ou à distance avec leurs cibles et joueraient
également un rôle dans les communications inter-organes au
cours des maladies métaboliques, notamment dans l’instauration
de l’inflammation locale et systémique [73] .
Adipokines, hépatokines, myokines
Les adipokines sont les hormones synthétisées et sécrétées par le
tissu adipeux, comprenant notamment la leptine, l’adiponectine,
ou retinol binding protein 4 (RBP4). Il y a une corrélation étroite
entre l’expression de l’adiponectine et la sensibilité à l’insuline,
et les données expérimentales, autant chez l’homme que dans
les modèles animaux, montrent que l’adiponectine est un fac-
teur insulino-sensibilisateur majeur. L’adiponectine agit via son
récepteur membranaire et module différentes voies de signali-
sation contrôlant la synthèse des céramides ou l’oxydation des
acides gras, et elle exerce des effets anti-inflammatoires en modu-
lant la voie NF␬B [74] . La leptine, elle, agirait de manière indirecte
sur la sensibilité à l’insuline via son action au niveau du SNC
contrôlant la prise alimentaire et le métabolisme du glucose [75] .
L’expression de l’adipokine RBP4 est corrélée à la résistance à
l’insuline, et l’augmentation de sa concentration sérique entraîne
une insulinorésistance. Cet effet serait secondaire à l’induction
de la production de cytokines pro-inflammatoires par les macro-
phages [76] .
Par analogie avec les adipokines, on parle d’hépatokines et
de myokines pour désigner les facteurs sécrétés respectivement
par le foie et le muscle squelettique. Les hépatokines exercent
des effets bénéfiques ou délétères sur la sensibilité à l’insuline.
L’objectif ici n’étant pas d’être exhaustif, les auteurs ont déjà
évoqué plus haut la fétuine A (cf. « Mécanismes moléculaires
de l’insulinorésistance ») [77] , et ne citent que fibroblast growth
factor 21 (FGF21), qui est l’hépatokine la plus étudiée au cours
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de ces dernières années pour ses effets bénéfiques. De nom-
breuses études ont révélé des actions pléiotropiques de FGF21
concourant à améliorer le profil métabolique de modèles animaux
d’insulinorésistance et de syndrome métabolique, en agissant sur
le métabolisme du glucose et des lipides et sur la sensibilité à
l’insuline de nombreux tissus [78] . Un traitement au FGF21 amé-
liore la dyslipidémie de souris obèses ainsi que leur sensibilité à
l’insuline hépatique et périphérique [79] . FGF21 agit également au
niveau central pour augmenter la dépense énergétique et la sen-
sibilité à l’insuline [80] . Chez l’homme, des essais cliniques ont
montré des effets bénéfiques prometteurs sur le poids corporel et
les concentrations circulantes d’insuline et d’adiponectine chez
des patients DT2 traités avec un analogue de FGF21 [81] . De façon
intéressante, FGF21 agit également au niveau du SNC en inhibant
la préférence au sucre [82] .
Les muscles, et plus particulièrement les muscles en exercice,
sécrètent un grand nombre de myokines qui agissent localement,
ou à distance [83] . Même sur une courte période (deux semaines)
une réduction de l’exercice musculaire entraîne une diminu-
tion de la sensibilité à l’insuline chez des sujets sains, suggérant
ainsi que certaines de ces molécules agissent sur l’homéostasie
métabolique [84] . Parmi les myokines agissant sur la sensibilité
à l’insuline, l’interleukine-6 (IL-6) est particulièrement étudiée
car sa concentration circulante est fortement augmentée par
l’exercice musculaire et parce qu’elle augmente les effets de
l’insuline sur l’utilisation de glucose in vivo chez des sujets
sains [85] . De façon intéressante, il a été montré récemment
que l’apeline, une adipokine qui exerce des effets insulino-
sensibilisateurs en agissant sur différents tissus périphériques [86] ,
est également sécrétée par le muscle en réponse à l’exercice. Cette
sécrétion d’apeline, qui est diminuée avec l’âge, est importante
pour l’activation de la synthèse protéique, via la voie Akt-mTOR,
ainsi que pour la régénération musculaire [87] .
Cytokines
La distinction entre hormones et cytokines est un peu arbitraire
et fondée sur le fait que les cytokines sont sécrétées également
par les cellules du système immunitaire. De même, une « myo-
kine » peut aussi être une « adipokine », ou une « adipokine »
une « hépatokine », car certaines molécules peuvent être sécré-
tées par plusieurs tissus. Au vu des liens moléculaires étroits
entre inflammation et sensibilité à l’insuline, il est attendu que
de nombreuses cytokines inflammatoires soient des acteurs de
l’insulinorésistance, exerçant leurs effets soit localement de façon
autocrine dans un tissu donné, soit de façon paracrine via la cir-
culation générale. Un bon exemple pour illustrer la complexité de
ces concepts est l’IL-6. La sécrétion de la myokine IL-6 est béné-
fique pour la sensibilité à l’insuline globale de l’organisme [85] .
De même, la production de l’hépatokine IL-6 par les hépatocytes
protège le foie de l’inflammation et améliore la sensibilité systé-
mique à l’insuline [88] . D’un autre côté, la cytokine IL-6, qui est
un marqueur des macrophages pro-inflammatoires de type M1
dans le tissu adipeux de sujets obèses, est souvent utilisée comme
marqueur de la métaflammation caractéristique de l’obésité et
de l’insulinorésistance. Afin d’avoir une vision plus claire des
interactions entre IL-6 et sensibilité à l’insuline, il semble donc
important de s’intéresser aux actions locales ou systémiques, de
préciser si le récepteur et la signalisation de l’IL-6 sont ou non
altérés de façon concomitante aux concentrations circulantes,
et de prendre en compte une éventuelle résistance à l’action de
l’IL-6 [89] .
Substrats
Au-delà des hormones ou cytokines, il est apparu plus récem-
ment que des substrats circulants pouvaient aussi avoir des actions
bénéfiques ou délétères sur l’insulinosensibilité, en particulier les
substrats lipidiques. En 2008, Cao et al. ont identifié le palmito-
léate comme une « lipokine », ou hormone lipidique, synthétisée
et sécrétée par le tissu adipeux et agissant par voie systémique au
niveau du foie pour diminuer la stéatose hépatique et au niveau
du muscle pour stimuler les effets de l’insuline sur l’utilisation de

Figure 2. Dialogues intertissulaires au cours de l’insulinorésistance. Représentation schématique des facteurs sécrétés par les différents organes, agissant
localement ou à distance et participant aux altérations métaboliques observées dans les situations d’insulinorésistance. AGCC : acides gras à chaînes courtes ;
AGNE : acides gras non estérifiés ; LPS : lipopolysaccharides ; PHG : production hépatique de glucose.
glucose [90] . Cette même équipe a isolé plus récemment une classe
particulière d’acides gras branchés (fatty acids esters of hydroxy fatty
acids [FAHFA]) synthétisés dans le tissu adipeux en réponse au
glucose, sécrétés dans la circulation, et exerçant des effets antidia-
bétiques et anti-inflammatoires [91] . Enfin, une augmentation du
flux d’acides gras arrivant au foie, provenant d’une lipolyse active
du tissu adipeux, serait un facteur causal du défaut d’inhibition
de la PHG par l’insuline dans des situations d’insulinorésistance
et de DT2. En effet, l’oxydation des acides gras augmente les
concentrations hépatiques d’acétyl-CoA, activant ainsi la pyru-
vate carboxylase, enzyme clé de la voie de la gluconéogenèse [92] .
Cas de l’intestin
L’intestin contribue de façon importante aux dialogues
inter-organes impliqués dans la physiopathologie de
l’insulinorésistance, notamment via les altérations des concentra-
tions circulantes d’endotoxines et d’acides gras à chaînes courtes
(cf. « Inflammation et insulinorésistance »). Mais l’intestin est
également un organe endocrine qui, suite à un repas, sécrète des
« incrétines » qui sont des hormones potentialisant la biosynthèse
de l’insuline et sa sécrétion en réponse au glucose. Les principales
incrétines sont le glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) et
le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) produites respectivement par les
cellules K et les cellules L de l’intestin. Le GIP exerce toutefois
des effets métaboliques extrapancréatiques favorisant l’obésité, et
déterminer s’il est préférable de bloquer ou de favoriser l’action
du GIP pour améliorer l’état métabolique de sujets obèses et
DT2 reste une question débattue dans la littérature [93] . Quant
au GLP-1, au-delà de son effet incrétine sur le pancréas, il
exerce des effets bénéfiques pour l’homéostasie glucidique et la
sensibilité à l’insuline via notamment son action sur le SNC pour
contrôler la prise alimentaire et le poids corporel ou ses effets
anti-inflammatoires [94] .
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Physiopathologie de l’insulinorésistance  10-361-A-40
 Traitements
L’obésité étant la cause la plus commune de l’insulinorésistance,
il semble important de prévenir ou de traiter l’obésité
pour prévenir l’augmentation épidémique des comorbidités
associées, insulinorésistance, diabète, NAFLD, maladies cardio-
vasculaires. Diminuer les lipides ectopiques permet d’inverser
l’insulinorésistance, et cela peut être obtenu par un contrôle de
l’alimentation, en termes de qualité nutritionnelle et de quan-
tité, ou par l’augmentation de l’exercice musculaire qui offre le
triple bénéfice d’une augmentation de la dépense énergétique, de
l’amélioration des dysfonctions endothéliales et de la production
de myokines insulino-sensibilisatrices [83, 95] . La metformine, qui
est le traitement donné en première intention en cas de DT2,
agit elle principalement en diminuant la PHG dans le foie [96] .
Parmi les molécules pharmacologiques insulino-sensibilisatrices,
les thiazolidinediones développées dans les années 1990 comme
ligands du récepteur nucléaire PPAR␥, ont été très prometteuses
par leurs effets remarquables sur l’homéostasie glucidique et sur
la sensibilité à l’insuline périphérique des patients DT2. Cepen-
dant, des effets indésirables (fractures osseuses, prise de poids,
cancer de la vessie) ont conduit à les retirer du marché français [97] .
Le système endocannabinoïde est bien décrit pour contrôler
l’homéostasie énergétique par des effets sur la stimulation de la
prise alimentaire au niveau du SNC, mais aussi pour ses effets
insulino-sensibilisateurs dans les tissus périphériques. Des anta-
gonistes et des agonistes inverses du récepteur CB1 du système
endocannabinoïde sont actuellement développés pour traiter
l’obésité et l’insulinorésistance, en restreignant leur action aux tis-
sus périphériques de façon à éviter les effets centraux modifiant
l’état psychique qui avaient conduit à retirer du marché le rimo-
nabant, le premier agoniste inverse CB1 à être commercialisé [98] .
Les états d’insulinorésistance étant étroitement associés à une
inflammation systémique de bas grade, il semble intéressant de
traiter l’inflammation pour améliorer la sensibilité à l’insuline et
traiter le DT2. Des traitements anti-tumor necrosis factor α (TNF-␣)
7
10-361-A-40  Physiopathologie de l’insulinorésistance
sont en effet efficaces chez les rongeurs mais ils semblent beau-
coup plus décevants pour traiter le DT2 chez l’homme [66] .
Des inhibiteurs d’IL-1␤ donnent des résultats intéressants sur
l’amélioration de la glycémie de patients DT2, même s’ils
semblent exercer des effets plus marqués sur l’insulinosécrétion
que l’insulinosensibilité elle-même [99] . Il est important de souli-
gner qu’il faut bien sûr être particulièrement attentif aux effets
indésirables d’une thérapie anti-inflammatoire ou immunosup-
pressive, et qu’il faut poursuivre les recherches pour améliorer les
connaissances concernant le rôle de l’inflammation tissulaire sur
l’insulinorésistance chez les obèses et DT2.
Les résultats les plus prometteurs obtenus récemment concer-
nent la chirurgie bariatrique, qui s’est révélée remarqua-
blement efficace pour diminuer la glycémie et améliorer
l’insulinorésistance de patients obèses, et ce bien avant que des
améliorations ne soient notables sur le poids corporel [100] . Les
raisons de ces améliorations ne sont pas élucidées, mais sont
suspectés des changements de sécrétion des incrétines suite à la
chirurgie, ainsi que des modifications du microbiote, des alté-
rations dans la composition et la quantité d’acides biliaires,
ou une diminution de l’inflammation systémique [94, 101–104] .
L’utilisation d’analogues du GLP-1 a montré depuis plusieurs
années des effets bénéfiques majeurs sur le fonctionnement des
cellules ␤-pancréatiques, l’inflammation au niveau de l’intestin,
ou la réduction du risque cardiovasculaire chez les patients
DT2 [94] . Depuis une dizaine d’années, Tschöp et al. déve-
loppent des molécules pharmacologiques uniques ayant un effet
agoniste pour plusieurs récepteurs d’incrétines qui sont remar-
quablement efficaces pour traiter l’obésité et les comorbidités
associées. Des molécules di-agonistes GLP-1/GIP se montrent
beaucoup plus efficaces que des agonistes GLP-1 simples pour
améliorer l’homéostasie du glucose, le poids corporel et la
sensibilité à l’insuline de modèles rongeurs d’obésité, et dimi-
nuent le taux d’hémoglobine glyquée chez des patients DT2,
et des molécules tri-agonistes GLP-1/GIP/glucagon semblent être
encore plus efficaces pour traiter l’obésité et le diabète chez les
rongeurs [105] .
 Conclusion
L’instauration d’une résistance tissulaire à l’action de l’insuline
est un processus complexe faisant intervenir des mécanismes
propres aux différents types cellulaires impliqués ainsi que des
communications inter-organes médiées par une multitude de
facteurs humoraux et nerveux. La sensibilité à l’insuline est
variable selon le tissu et l’effet physiologique de l’insuline consi-
déré. Au sein d’un même tissu ou d’une même cellule, la
résistance à l’insuline peut ainsi être « sélective » et affecter
préférentiellement certaines voies [22, 50, 106] . Le concept selon
lequel l’hyperinsulinémie est une réponse compensatrice pour
répondre à un défaut de l’action de l’insuline dans les tissus est
discuté dans la littérature à la lumière de données récentes sug-
gérant que, au moins dans le cas de régimes hypercaloriques,
l’hyperinsulinémie est un événement précoce qui est requis pour
l’augmentation de la masse adipeuse et l’inflammation [2, 107] .
Il semble donc important d’identifier les signaux moléculaires
issus de l’alimentation, ou de l’intestin, du cerveau ou des tissus
périphériques, qui en dialoguant avec les cellules ␤ du pancréas
stimuleraient la sécrétion d’insuline lors d’un régime riche en
graisse [2] . Cela semble d’autant plus crucial que l’on observe de
plus en plus de cas de DT2 chez des enfants et des adolescents.
Ces pathologies, qui sont très fortement associées à l’obésité, se
caractérisent par une insulinorésistance plus sévère et l’apparition
précoce des complications micro- et macrovasculaires et des
autres comorbidités associées. Ces jeunes patients ne répondent
pas bien aux traitements classiques mis au point chez l’adulte
et leur prise en charge va donc nécessiter de mettre au point
des thérapies adaptées dont l’efficacité puisse perdurer dans le
temps [108] .
Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts en relation avec cet article.
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CNRS, UMR8104, 22, rue Mechain, 75014 Paris, France.
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Burnol AF. Physiopathologie de l’insulinorésistance. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2019;16(3):1-10
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