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Dossier thématique
Régulateurs de la prise alimentaire

Régulateurs de la prise alimentaire

Régulation de la prise alimentaire
par les protéines
Control of food intake by alimentary proteins

G. Mithieux Résumé
Inserm U855, Université Lyon 1, SFR Lyon-Est, Le développement de l’obésité au niveau mondial rend aujourd’hui crucial la découverte
Lyon.
de nouveaux mécanismes de contrôle des sensations de faim et de satiété. Les inter-
relations entre le métabolisme glucidique et l’homéostasie énergétique sont connues
depuis longtemps, notamment pour ce qui concerne le rôle suppresseur du glucose
portal sur la sensation de faim. Dans ce contexte, nous avons démontré l’existence de
la fonction néoglucogénique dans l’intestin de rat et d’homme. Les gènes régulateurs
de la néoglucogenèse intestinale sont induits fortement au cours du jeûne, mais éga-
lement dans une situation nutritionnelle particulière : l’alimentation riche en protéines,
chez le rat. Dans les deux cas, l’induction se traduit par la libération de glucose dans
la veine porte, qui perdure après la période post-prandiale pour l’alimentation riche en
protéines. La perfusion de glucose dans la veine porte à des flux comparables diminue
la prise alimentaire et active les régions de l’hypothalamus impliquées dans le contrôle
de la prise alimentaire. Le mécanisme d’induction des gènes dans l’intestin met en
jeu les oligopeptides libérés dans la veine porte pendant l’assimilation des protéines.
Ceux-ci inhibent les récepteurs μ-opioïdes localisés dans le système nerveux de la paroi
de la veine porte. Le signal transmis au cerveau se traduit par un arc-réflexe induisant
l’expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale. Ces résultats fournissent
l’explication mécanistique de l’effet de satiété des protéines alimentaires, connu chez
l’animal et chez l’homme, mais resté inexpliqué à ce jour.

Mots-clés : Protéines alimentaires – néoglucogenèse intestinale – satiété –

récepteurs μ-opioïdes.

Summary
The worlwide development of obesity makes crucial the discovery of new mechanisms
to control the sensations of hunger and satiety. The interrelationships between glucose
metabolism and energy homeostasis have long been known, especially regarding the
curbing effect of portal glucose on hunger. In this context, we demonstrated the exis-
tence of the gluconeogenic function in the intestine of rat and human. The genes that
regulate intestinal gluconeogenesis are induced strongly during fasting, but also in a
particular nutritional situation: High protein diet in rats. In both cases, the induction
results in the release of glucose into the portal vein, which lasts after the postprandial
period for the high protein diet. Glucose infusion in the portal vein equivalent to intestinal
gluconeogenesis decreases food intake and activates the regions of the hypothalamus
involved in the control of food intake. The mechanism of induction of intestinal genes
Correspondance : involves oligopeptides released into the portal vein during protein assimilation. They
Gilles Mithieux inhibit μ-opioid receptors located in the nervous system of the wall of the vein. The signal
Inserm U855 sent to the brain initiates a reflex arc, which induces the expression of intestinal gluco-
Université Lyon 1, SFR Lyon-Est
Rue Guillaume Paradin neogenesis genes. These results provide the mechanistic explanation of the satiety effect
69372 Lyon cedex 8 of dietary protein, known in animals and humans, but remaining unexplained up to date.
gilles.mithieux@univ-lyon1.fr

Key-words : Proteins – intestinal gluconeogenesis – satiety – μ-opioïds receptors.

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Médecine des maladies Métaboliques - Février 2013 - Vol. 7 - N°1

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Dossier thématique
Régulateurs de la prise alimentaire
Introduction
L’importance de la qualité et de la quan-
tité des nutriments sur le développement
de l’obésité et du diabète de type 2 est
un phénomène bien caractérisé. Les ali-
mentations riches en lipides sont ainsi
connues pour leur rôle favorisant la prise
de poids et pour exercer diverses actions
délétères sur la tolérance au glucose et la
sensibilité à l’insuline [1]. Au contraire, les
régimes riches en protéines induisent des
phénomènes de satiété et exercent ainsi
des effets bénéfiques dans le cadre du
traitement de l’obésité. Paradoxalement,
ils ont été beaucoup moins étudiés sur le
plan mécanistique [2]. Dans ce contexte,
la découverte de nouveaux mécanismes
revêt une importance particulière. La mise
en perspective de résultats anciens (l’effet
du glucose dans le sang portal sur la prise
alimentaire) et l’existence d’une néoglu-
cogenèse d’origine intestinale (NGI), nous
ont permis d’ouvrir une nouvelle voie
dans la compréhension du contrôle des
phénomènes de faim et de satiété.
Néoglucogenèse
intestinale : un lien causal
entre protéines
alimentaires et satiété
La production endogène de glucose est
une fonction physiologique cruciale dans
la régulation de la glycémie. Elle permet
de maintenir cette dernière à un niveau
suffisant en dehors des périodes d’ap-
provisionnement alimentaire. Nous avons
récemment démontré que l’intestin grêle
possède la fonction néoglucogénique
[3, 4 ; revue in 5]. L’hypothèse d’un rôle
possible de la NGI dans le contrôle du
comportement alimentaire nous a été
suggérée par l’analyse de la littérature.
L’on sait, depuis les années 1980, que
la perfusion de glucose dans la veine
porte de rats à jeun (à des flux destinés
à reproduire les flux post-prandiaux)
inhibe en soi leur prise alimentaire si
on les ré-alimente [6]. Il était également
démontré que l’effet de ce glucose portal
sur la prise alimentaire trouve son ori-
gine dans les parois de la veine porte, et
dépend d’une transmission centrale par
une branche hépato-splanchnique du
nerf vague [7]. Par ailleurs, il était connu
que les régimes riches en protéines sont
capables d’induire des phénomènes de
satiété chez l’animal et chez l’homme,
même si un mécanisme clair n’avait pas
encore été établi [revue in 2]. En accord
avec l’induction possible de la NGI à
l’état nourri, nous avions préalablement
rapporté l’induction de l’expression des
gènes régulateurs de la néoglucogenèse
dans l’intestin grêle des ratons nouveau-
nés pendant la période néonatale [8].
L’alimentation lactée est pauvre en glu-
cides et riche en protéines et lipides.
Nous avons donc émis et testé l’hypo-
thèse selon laquelle l’induction de la NGI
par les protéines alimentaires, à travers
la génération et la détection d’un signal
glucose dans la veine porte perdurant
pendant la période post-absorptive,
pourrait rendre compte de l’effet de
satiété induit par ce type de régime.
Alimentés par un régime enrichi en pro-
téines, les rats mangent moins et leur
gain de poids est diminué d’autant
(-15 %, en moyenne, sur une période
de 15 jours) [9]. En accord avec notre
hypothèse, nous avons mis en évidence
une forte induction de l’expression des
gènes régulateurs de la NGI par le
régime enrichi en protéines (glucose-6-
phosphatase et phosphoénolpyruvate
carboxykinase [PEPCK-forme cytoso-
lique, PEPCK-c]), du même ordre de
grandeur que chez le rat à jeun ou dia-
bétique. De plus, la même induction est
observée pour le gène de la glutaminase,
enzyme clé de l’utilisation intestinale de
la glutamine. En utilisant une approche
combinant la dilution de traceur et les dif-
férences glycémiques artério-veineuse,
nous avons montré que l’intestin grêle
de rats alimentés par le régime riche en
protéines contribue environ pour 20 %
de la production endogène de glucose
(PEG) globale de l’animal [9].
En utilisant des rats conscients, porteurs
de cathéters à demeure en veine porte,
nous avons montré que la perfusion
portale de flux équivalents de glucose
diminue bien, après quelques heures de
jeûne préalable, la prise alimentaire sub-
séquente des rats. La diminution est de
15 à 20 % en période nocturne (période
d’alimentation préférée des rongeurs).
Confirmant le rôle de la détection portale
du signal glucose, les rats ayant subi une
dénervation chimique des afférences
Médecine des maladies Métaboliques - Février 2013 - Vol. 7 - N°1
vagales portales au moment de l’implan-
tation du cathéter sont insensibles à la
perfusion portale de glucose [9]. Nous
nous sommes également intéressés à
l’impact de la perfusion portale de glu-
cose et/ou du régime riche en protéines
sur les principales régions de l’hypotha-
lamus impliquées dans le contrôle de la
prise alimentaire [10]. Dans les deux
cas, l’expression du gène de la protéine
c-Fos, reflétant l’activation cellulaire,
est fortement induite dans le noyau
arqué, l’hypothalamus latéral, ventro-
médian et dorsomédian, et le noyau
paraventriculaire [9].
Il faut souligner que beaucoup d’argu-
ments plaident en faveur de l’aspect
causal de la NGI dans la satiété induite
par les protéines :
– les rats dont la veine porte a été pré-
alablement dénervée sont insensibles à
l’alimentation hyperprotéique [9] ;
– les souris dont la NGI est supprimée
(par délétion génétique de la glucose-
6-phosphatase intestinale) le sont
également [11] ;
– enfin, l’effet de satiété des protéines
est toujours présent chez des souris
dont les éléments majeurs du contrôle
de la prise alimentaire (les récepteurs
et les effecteurs du système mélano-
cortinergique hypothalamique) ont été
invalidés [12], ce qui confirme bien l’as-
pect innovant de ce mécanisme.
Récepteurs μ-opioïdes
portaux : le lien manquant
entre les protéines
et la NGI
Il nous restait encore à comprendre les
mécanismes par lesquels les protéines
alimentaires induisent la NGI.
Dans un premier temps, nous avons
considéré des mécanismes d’action
directe sur la muqueuse intestinale et/ou
les entérocytes, sans succès. Nous nous
sommes alors intéressés à une autre
hypothèse, mettant en jeu le système
nerveux périphérique. Une propriété
connue depuis longtemps des hydroly-
sats de protéines est qu’ils exercent une
activité ȝ-opioïde in vitro [13]. L’on sait
également que la modulation de l’activité
des récepteurs ȝ-opioïdes (RMOs) inter-
fère avec le contrôle de la faim au niveau
 Régulation de la prise alimentaire par les protéines 37

central : les agonistes la stimulent, tan-
dis que les antagonistes l’inhibent [revue
in 14]. Or, les deux organes du corps
dans lesquels les RMOs sont le plus
exprimés sont le cerveau, en particulier
dans les régions de contrôle du sys-
tème de récompense [15], et l’intestin
grêle [16].
Les RMOs portaux régulent la NGI
via un circuit intestin-cerveau
Afin de tester l’hypothèse d’un contrôle
de la NGI par les RMOs portaux, via un
arc-réflexe intestin-cerveau, nous avons
perfusé des modulateurs RMOs dans la
veine porte de rats conscients, grâce
à un cathéter implanté dans une veine
mésentérique.
La ȕ-casomorphine 1-7, provenant
de la caséine ȕ humaine, et un autre
agoniste RMO (le DAMGO) réduisent
l’activité des enzymes clés de la NGI
(glucose-6-phosphatase et PEPCK-c)
après une perfusion de 8 heures.
Au contraire, les antagonistes RMO
(naloxone, casoxine C) augmentent
ces activités (figure 1). En accord avec
l’expression des gènes, la production
intestinale de glucose représente 25
à 30 % de la production de glucose
endogène totale après la perfusion
de Nalox Š (antagoniste RMO). Au
contraire, aucune apparition de glu-
cose n’est observée chez les rats
perfusés avec le DAMGO. En accord
avec ces effets sur la NGI, les rats
perfusés avec un antagoniste RMO
diminuent leur prise alimentaire, tandis
que ceux perfusés avec un agoniste
l’augmentent [17].
Par une approche d’immuno-fluores-
cence, la co-localisation du marqueur
neuronal PGP9.5 et des RMOs a été
mise en evidence dans les parois de la
veine porte de rats et de souris, et dans
les ramifications portales irriguant les
espaces portes du foie humain. Nous
avons également identifié les régions du
cerveau activées par les signaux nerveux
d’origine portale, par immunomarquage
du produit du gène de la protéine c-fos.
Ceci a permis de préciser que la voie
vagale (connectée au complexe vagal
dorsal) (figure 1), mais également la
voie spinale (connectée au noyau
parabrachial), sont impliquées dans
la transmission du signal RMO portal
jusqu’au système nerveux central [17].
Enfin, ces régulations, aussi bien l’ac-
tivation centrale que l’induction des
gènes de la NGI, étaient annulées par
dénervation préalable de la veine porte
par la capsaïcine, ce qui démontrait
bien l’importance capitale du système
nerveux portal dans la transmission du
signal (figure 1).

45
* A B
40
(μmol/min/g de protéines)
Glucose-6-phosphatase

35
30
25
20
15
10
*
5
0
Sham ββ1-7 β1-7 Casoxine C Casoxine C
dénervé dénervée

C D

Figure 1. Effet des modulateurs de l’activité des récepteurs ȝ-opioïdes (RMOs) sur l’induction de la néoglucogenèse d’origine intestinale
(NGI) et sur le complexe dorsal vagal [d’après 17].
A. Dosage de la glucose-6-phosphatase dans le jéjunum de rats perfusés pendant 8 heures avec la ȕ-casomorphine 1-7 (agoniste) et la casoxine C
(antagoniste), ayant eu ou non une dénervation de la veine porte au moment de la mise en place des cathéters mésentériques.
B. Effet de la perfusion de sérum salin sur le complexe dorsal vagal.
C. Effet de la perfusion de naloxone.
D. Effet de la perfusion de naloxone chez des rats dénervés. Les comptages font apparaître une augmentation de 2 à 3 fois du nombre de neurones
marqués en B par rapport à A, et une absence quasi totale de marquage en D.

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Dossier thématique
Régulateurs de la prise alimentaire

Les hydrolysats de protéines Les points essentiels

et les peptides induisent la NGI
• Les peptides libérés dans le sang portal au cours de la digestion des protéines
via leur antagonisme RMO
exercent un effet antagoniste sur les récepteurs μ-opioïdes présents dans le système
Les protéines alimentaires sont absor- nerveux des parois de la veine.
bées depuis la lumière intestinale après • Un signal, transmis par les afférences du nerf vague et de la moelle épinière, est
protéolyse incomplète, et l’on sait que
envoyé au système nerveux central.
des oligopeptides peuvent passer dans
• Un arc-réflexe central stimule l’expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale.
le sang portal [18]. Nous avons donc
perfusé un hydrolysat protéolytique ou • Le glucose libéré active le « signal glucose portal » et ses effets de satiété au niveau
des oligopeptides choisis (di- ou tripep- des régions du cerveau responsables du contrôle de l’homéostasie énergétique.
tides) dans la veine mésentérique des
rats. Dans tous les cas, une induction
marquée des gènes de la NGI est obser-
vée, ainsi que l’activation des régions
centrales de réception des signaux apport alimentaire sous régime riche Références
portaux. Au contraire, ces effets sont en protéines, contrairement aux sou- [1] Mithieux G, Guignot L, Bordet JC,
absents chez les animaux ayant eu la ris sauvages qui le diminuent de 20 % Wiernsperger N. Intrahepatic mechanisms under-
lying the effect of metformin in decreasing basal
veine porte dénervée, comme observé (figure 2A). Enfin, nous avons étudié la
glucose production in rats fed a high-fat diet.
précédemment avec les modula- prise alimentaire des souris déficientes Diabetes 2002;51:139-43.
teurs RMOs. De plus, les hydrolysats pour la NGI pendant la perfusion por- [2] Westerterp-Plantenga MS. The significance of
protéiques et les oligopeptides se tale avec un antagoniste RMO ou un protein in food intake and body weight regulation.
comportent en antagonistes RMOs dipeptide. Tandis que les souris sau- Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003;6:635-8.
dans des cellules de neuroblastome vages diminuent leur prise alimentaire [3] Rajas F, Bruni N, Montano S, et al. The glu-
exprimant de manière constitutive ces de 15 %, aucun effet n’est observé en cose-6-phosphatase gene is expressed in human
and rat small intestine: regulation of expression
récepteurs [17]. l’absence de la néoglucogenèse intes- in fasted and diabetic rats. Gastroenterology
Afin d’établir de façon définitive les liens tinale (figure 2B). 1999;117:132-9.
de causalité entre peptides et RMO, et [4] Croset M, Rajas F, Zitoun C, et al. Rat small
entre RMO et NGI, nous avons étudié Remerciements intestine is an insulin-sensitive gluconeogenic
organ. Diabetes 2001;50:740-6.
ces mécanismes chez des souris défi- L’auteur remercie tous les membres de son
cientes pour le gène codant les RMOs équipe qui ont contribué, à des titres divers, à [5] Mithieux G, Rajas F, Gautier-Stein A. A novel
role for glucose-6-phosphatase in the small intes-
et chez des souris déficientes pour la ces travaux. La contribution collaborative de tine in the control of glucose homeostasis. J Biol
NGI [11]. Chez les souris sauvages, les Christophe Magnan et Fabrizio Andreelli et de Chem 2004;279:44231-4.
oligopeptides induisent la NGI et sont leurs équipes respectives a été essentielle au [6] Tordoff MG, Friedman MI. Hepatic por-
capables d’annuler l’effet suppresseur développement de cette problématique. tal glucose infusions decrease food intake
and increase food preference. Am J Physiol
du DAMGO. En revanche, aucun de
1986;251:R192-6.
ces effecteurs n’induit d’effet sur la NGI Déclaration d’intérêt
[7] Adachi A, Shimizu N, Oomura Y, Kobáshi M.
chez des souris KO-RMO [17]. Ainsi, les L’auteur a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt Convergence of hepatoportal glucose-sensitive
souris KO-RMO ne réduisent pas leur en lien avec cet article. afferent signals to glucose-sensitive units within

6,0 A B
Sauvage
*
Prise alimentaire (g/jour)

5
I-G6pc-KO
Prise alimentaire (g/jour)

3 5 *

2 3
RMO-KO
1 Sauvage
1
0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Salin Naloxone
Temps (jours)
Figure 2. Effet des modulateurs de l’activité des récepteurs μ-opioïdes (RMOs) sur la prise alimentaire en l’absence de RMO ou en l’absence
de néoglucogenèse d’origine intestinale (NGI).
A. La prise alimentaire a été contrôlée quotidiennement chez des souris sauvages et KO-RMO avant et après passage (le jour 7) à une alimentation hyperprotéique.
B. La prise alimentaire a été déterminée pendant 24 heures de perfusion portale par du sérum salin ou de la naloxone chez des souris sauvages et
KO pour la glucose-6-phosphatase intestinale.

Médecine des maladies Métaboliques - Février 2013 - Vol. 7 - N°1

 Régulation de la prise alimentaire par les protéines 39

Protéines

Satiété

Glucose Peptides

2 1 RMO

Induction de la NGI

Figure 3. Séquence d’induction de la satiété par les protéines alimentaires.

1. Les peptides libérés pendant l’assimilation des protéines exercent un effet antagoniste sur les modulateurs de l’activité des récepteurs ȝ-opioïdes
(RMOs) du système nerveux de la veine porte.
2. Le signal transmis au cerveau initie un arc-réflexe central induisant la néoglucogenèse d’origine intestinale (NGI).
3. Le glucose libéré active le signal glucose portal et ses cibles hypothalamiques, initiant le phénomène de satiété.

Conclusion
Nous avons élucidé le mécanisme par lequel les protéines alimentaires exercent leur effet bien connu de satiété. Au cours de leur
assimilation, les peptides libérés exercent un effet antagoniste sur les RMOs des parois de la veine porte, qui se traduit par l’envoi
d’un signal nerveux au niveau central. Un arc-réflexe induit l’expression des gènes de la NGI et la libération de glucose dans le sang
de la veine porte, ce qui induit alors une diminution de la sensation de faim [9, 17]. Il faut remarquer que cette séquence d’événements
(figure 3) prend du temps pour se mettre en place, puisqu’elle est notammment dépendante de l’expression de gènes. Une fois expri-
mées, les enzymes régulatrices de la néoglucogenèse sont actives tant qu’elles ne sont pas dégradées en fonction de leurs demi-vies
respectives. L’effet du glucose portal peut ainsi perdurer après la fin du repas et s’exercer encore au moment du repas suivant. C’est
ce qui nous a permis de comprendre cette propriété unique des protéines alimentaires d’être actives pour diminuer la faim bien après
le repas en cours, ce qui est la définition de la satiété.
• La NGI est une fonction présente dans l’intestin grêle humain [3, 19, 20]. Bien entendu, l’effet de satiété induit par les protéines existe
chez l’homme [21].
• Une autre situation métabolique d’amélioration spectaculaire et rapide de diminution de la sensation de faim est celle qui prend
place chez les patients obèses diabétiques ayant subi une chirurgie gastrique de l’obésité, de type by-pass ou shunt Roux-en-Y,
par rapport à l’autre approche qui consiste en la pose d’un anneau gastrique. À l’aide d’un modèle de souris by-pass, mis au point
par l’équipe de Fabrizio Andreelli, nous avons mis en lumière le rôle de la NGI dans cette diminution de la sensation de faim [22].
L’implication des RMOs dans l’effet coupe-faim consécutif au by-pass gastrique est donc une hypothèse particulièrement attractive.
• Pour conclure, le métabolisme glucidique intestinal semble définitivement représenter une nouvelle cible d’intérêt dans les approches
préventives ou thérapeutiques des désordres du comportement alimentaire.

Médecine des maladies Métaboliques - Février 2013 - Vol. 7 - N°1

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Dossier thématique
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