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Dossier thématique 129

Le glucagon : aspects physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques

P. Lefèbvre
Service de diabétologie, nutrition
et maladies métaboliques,
Le rôle du glucagon
Département de médecine,
CHU Sart Tilman, Liège, Belgique.
dans la physiopathologie
du diabète
Role of glucagon in the pathophysiology
of diabetes

Résumé Summary
Des taux circulants excessifs de glucagon s’observent dans Excessive circulating glucagon levels have been reported in all
toutes les formes expérimentales ou cliniques de diabète. forms of diabetes, clinical or experimental. The hyperglucago-
L’hyperglucagonémie du diabète chez l’Homme résulte d’une nemia of diabetes in man results from an excessive secretion
sécrétion excessive de l’hormone et contribue, par une stimula- of the hormone. It contributes to the fasting and postprandial
tion de la glycogénolyse et de la gluconéogenèse au niveau du hyperglycemia of diabetes through increased hepatic glyco-
foie, à l’établissement et au maintien de l’hyperglycémie, tant genolysis and gluconeogenesis. There is strong evidence that
basale que post-prandiale. the hyperglucagonemia of diabetes results from the deficit in
Divers travaux récents suggèrent que l’hyperglucagonémie du insulin secretion. Recent evidence supports a major role of the
diabète est la conséquence du déficit de sécrétion insulinique. paracrine relationships between the various cells within the islets
Dans cet effet, un rôle essentiel semble être joué par des inter- of Langerhans leading Unger and Orci to consider diabetes as
relations complexes de type paracrine entre les diverses cellules a “paracrinopathy”. Experimental studies strongly suggest that
des îlots de Langerhans ; ils ont amené Unger et Orci à faire the hyperglucagonemia of diabetes is the consequence of the
du diabète une « paracrinopathie ». Des arguments expérimen- disruption of the normal insulin pulsatile secretory pattern within
taux suggèrent qu’une perturbation du caractère pulsatile de the islets of Langerhans. Reducing the hypersecretion of glu-
la sécrétion d’insuline au sein des îlots joue un rôle détermi- cagon or inhibiting its effects on its target cells are currently
nant dans l’établissement de l’hyperglucagonémie du diabète. considered as news pathways to improve metabolic control in
Réduire la sécrétion excessive de glucagon, ou inhiber les effets diabetes. However, glucagon being recognized as “the first line
de l’hormone au niveau de ses tissus cible, sont aujourd’hui of defence” against hypoglycemia, caution is needed regarding
des objectifs pour améliorer le traitement du diabète. Une telle the potential increased risk of hypoglycaemia when the secretion
approche doit toutefois prendre en compte la possibilité d’un of glucagon is reduced or its effects on target cells inhibited or
accroissement du risque d’hypoglycémie, le glucagon étant blocked.
reconnu, dans les mécanismes de contre-régulation, comme
la première ligne de défense contre l’hypoglycémie. Key-words: Diabetes – glucagon – insulin
– islets of Langerhans – pulsatile secretion.
Mot-clés : Diabète – glucagon – îlots de Langerhans
– insuline – sécrétion pulsatile.

Introduction aujourd’hui admis que le glucagon joue un


Correspondance : rôle essentiel en mobilisant les substrats
Pierre Lefèbvre Depuis la mise au point d’un dosage sen- énergétiques en réponse à un jeûne, à un
Service de diabétologie, nutrition et maladies sible et spécifique du glucagon par Unger exercice physique ou lors de l’adaptation
métaboliques
et ses collaborateurs, il y a 50 ans, ont du nouveau-né à la vie extra-utérine. De
Département de médecine
CHU Sart Tilman été établies les bases de la physiologie et même, le glucagon, en mobilisant rapi-
B-4000 Liège 1, Belgique de la physiopathologie de cette hormone, dement le glucose à partir du foie, est
pierre.lefebvre@ulg.ac.be
découverte par Murlin et al. en 1921, peu considéré comme « la première ligne de
© 2011 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés. après la découverte de l’insuline. Il est défense contre l’hypoglycémie ».

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Le glucagon : aspects physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques

C’est à Roger Assan et ses collabora- du diabète. Toutefois, l’on sait depuis • La situation est plus complexe dans le
teurs, de l’Hôtel-Dieu de Paris, que l’on les travaux des groupes de Gerich et de diabète de type 2. Chez le sujet normal,
doit la première démonstration d’un rôle Cryer [revue in 11], que réduire la sécré- l’ingestion de glucose induit une réponse
du glucagon dans le diabète. Chez dix tion du glucagon ou inhiber les effets insulinique rapide et une diminution de
patients atteints d’acidocétose diabé- de celui-ci pourrait accroître le risque la sécrétion de glucagon. Dans le dia-
tique sévère, ces auteurs ont mis en d’hypoglycémie chez les patients diabé- bète de type 2, la réponse insulinique
évidence une élévation majeure de la tiques. Cette question sera brièvement est retardée et l’inhibition de la sécré-
glucagonémie et la régression rapide évoquée. tion de glucagon moindre, voire absente
de celle-ci avec le traitement [1]. Le (figure 1). À hyperglycémie égale, tant à
caractère plus universel de concentra- jeun qu’en période post-prandiale, les
tions anormalement élevées de gluca- L’hyperglucagonémie taux de glucagon sont généralement
gon dans le diabète a été rapporté, dès du diabète plus élevés chez les patients atteints de
1971, par Unger et al. [2]. Une abon- diabète de type 2 que chez les sujets
dante littérature sur le sujet est acces- • La présence de taux élevés de glu- normaux, d’où le concept d’hypergluca-
sible dans diverses revues [3-10]. Nous cagon est la règle dans le diabète de gonémie relative développé, dès 1970,
tenterons ci-après d’identifier les causes type 1 non traité ou mal équilibré, elle est par Unger et al. [2]. Cette double dys-
et conséquences de l’hyperglucagoné- maximale dans l’acidocétose diabétique fonction du pancréas endocrine, réduc-
mie du diabète, et de montrer pourquoi, ou dans le coma hyperosmolaire [revue tion de la sécrétion d’insuline et inhibition
depuis quelques années, réduire l’hy- in 5]. Toutefois, dans ce type de diabète, moindre de la sécrétion de glucagon en
persécrétion de glucagon et/ou atténuer un contrôle métabolique parfait norma- réponse à une charge glucosée, semble
les effets métaboliques de celui-ci au lisera l’hyperglucagonémie, suggérant bien être un phénomène très précoce
niveau de ses organes cibles ont ouvert que celle-ci est secondaire à la carence dans la séquence des événements qui
des voies nouvelles dans le traitement insulinique [12]. conduisent à la diminution de la tolé-
rance au glucose [13]. Il est intéressant
de noter que la diminution moindre de
la sécrétion de glucagon est plus nette
après administration orale de glucose
qu’après une hyperglycémie compara-
ble induite par l’administration intravei-
neuse de glucose [14]. Dans cette même
étude, réalisée chez des apparentés du
premier degré de patients atteints de
diabète de type 2, les anomalies de la
réponse insulinique au glucose précè-
dent les anomalies de la réponse du
glucagon, renforçant ainsi le concept
d’une anomalie primitive de la sécrétion
d’insuline avec altération secondaire de
la sécrétion de glucagon [14].

Conséquences
de l’hyperglucagonémie
du diabète
• Dans le diabète de type 1, une démons-
tration exemplaire du rôle du glucagon
en présence d’une carence insulinique
a été apportée par Gerich et al. [15], il
y a près de 40 ans… Dans cette expé-
rience (figure 2), une série de patients
atteints de diabète de type 1 ont été
soumis à une perfusion intraveineuse
Figure 1 : Démonstration princeps des anomalies de la glucagonémie dans le diabète de continue d’insuline durant la nuit, assu-
type 2. Comparaison des variations de la glycémie, de l’insulinémie et de la glucagonémie en rant le matin une normalisation parfaite
réponse à un repas riche en glucides (CHO meal) chez des sujets normoglycémiques (NGT) et de tous les paramètres métaboliques ;
des patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) [D’après Müller et al., 68].
l’interruption de la perfusion d’insuline et

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Le rôle du glucagon dans la physiopathologie du diabète
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son remplacement par une perfusion de par Rizza [19], ont clairement établi que complexes et encore incomplètement
liquide physiologique entraînent rapide- cette double anomalie, hyperglucagoné- élucidés [9, 23-26]. De nombreux travaux
ment une élévation des taux sanguins de mie relative à jeun et défaut d’inhibition de attribuent à l’insuline un rôle important,
glucose et de bêta-hydroxybutyrate, le la sécrétion de glucagon en période post- direct ou indirect, dans ce contrôle [revue
taux du glucagon s’élevant en parallèle. prandiale, joue un rôle déterminant dans in 27]. Au cours des dernières années,
Semblable détérioration métabolique est le maintien d’un débit glucosé hépatique s’est renforcé le concept d’un rôle essen-
considérablement réduite si la sécrétion excessif, par stimulation double de la gly- tiel d’un déficit de la sécrétion d’insuline
de glucagon est inhibée par une perfusion cogénolyse et de la gluconéogenèse. dans la survenue du diabète. Admis de
de somatostatine. Cette expérience est longue date dans le diabète de type 1,
riche d’enseignements, suggérant à la semblable déficit est maintenant reconnu
fois un rôle crucial, direct ou indirect, de Mécanismes en cause dans le diabète de type 2 où ses consé-
l’insuline dans le contrôle de la sécrétion dans l’hyperglucagonémie quences peuvent être aggravées par
de glucagon (ce qui sera discuté plus loin) du diabète une diminution de la sensibilité à l’insu-
et un rôle majeur du glucagon dans l’hy- line des tissus cibles [28, 29]. Dans ce
perglycémie, la lipolyse et la cétogenèse Les mécanismes de contrôle de la sécré- contexte, il est possible d’imaginer que
survenant lors de la carence insulinique. tion de glucagon sont particulièrement la sécrétion inappropriée de glucagon
Notre groupe a confirmé ces observa-
tions en démontrant que la détérioration
métabolique qui survient après une inter-
ruption de quelques heures de la perfu-
sion d’insuline par une pompe portable
est largement atténuée par l’inhibition de
la sécrétion de glucagon par la soma-
tostatine [16] ou l’octréotide [17]. Dans
un travail très récent, Cooperberg et
Cryer [18] ont confirmé le rôle détermi-
nant du glucagon dans le contrôle de la
glycémie à jeun chez des patients dia-
bétiques de type 1 sous administration
optimale d’insuline. Dans de telles condi-
tions, une inhibition de la sécrétion de
glucagon par l’octréotide entraîne une
diminution progressive de la glycémie
basale, laquelle ne se produit pas sous
perfusion de glucagon à une dose main-
tenant la glucagonémie initiale.
• Dans le diabète de type 2, l’hyper-
glycémie, tant à jeun qu’en période
post-prandiale, résulte à la fois d’une pro-
duction de glucose excessive au niveau
hépatique et d’une diminution de l’utilisa-
tion périphérique du glucose [revue in 19].
À jeun, les taux de glucagon peuvent être
normaux, ou modérément accrus, en
valeur absolue ; toutefois, compte tenu
de la glycémie ambiante, les valeurs
de la glucagonémie devraient être plus
basses, on parle « d’hyperglucagonémie
relative ». En réponse à l’administration
orale de glucose ou à la prise d’un repas
mixte, la réduction de la glucagonémie
observée chez les sujets normaux est plus
faible, ou absente, que chez les patients
atteints de diabète de type 2. Les travaux
systématiques de Baron et al. [20], Basu
et al. [21] et Gastaldelli et al. [22], résumés Figure 2 : Expérience de Gerich et al. [15]. Cf. texte.
récemment par Dunning et Gerich [8] et

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Le glucagon : aspects physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques

observée dans le diabète soit la consé- trée par l’expérience suivante, rappor- Avancée également par Gerich [31], cette
quence, directe ou indirecte, du déficit tée par Gerich [31], dans laquelle des hypothèse trouve une confirmation dans
de sécrétion insulinique. sujets volontaires sains et des patients le travail de Starke et al. [32], dans lequel
• Dans le diabète de type 1, nous l’avons atteints de diabète de type 2 ont été la correction de l’hyperglycémie de chiens
vu, une insulinisation parfaite à l’aide, soumis à un glucose-clamp euglycé- diabétiques par la phlorizine permet une
par exemple, d’une pompe à perfusion mique-hyperinsulinémique. Chez les récupération du pouvoir inhibiteur du glu-
continue d’insuline, normalise les taux volontaires sains, une diminution nette cose sur la sécrétion de glucagon. Cette
circulants de glucagon [12]. de la glucagonémie est obtenue pour observation est intéressante au regard
• Dans le diabète de type 2, la plupart des taux circulants d’insuline de 50 μU/ du développement récent de nouveaux
des traitements médicamenteux classi- ml. Chez les patients atteints de diabète médicaments antidiabétiques qui, comme
ques ne normalisent pas la glucagoné- de type 2, des taux circulants d’insuline la phlorizine, visent à inhiber la réabsorp-
mie [revue in 30]. Trois hypothèses ont de 100 à 1 000 μU/ml sont nécessaires tion tubulaire rénale du glucose et, de la
été formulées pour expliquer l’hyper- pour engendrer une diminution de la glu- sorte, améliorent la glycémie par accrois-
glucagonémie persistante du diabète cagonémie, qui n’atteint même pas les sement de la glycosurie [33]. À notre
de type 2 : niveaux observés chez les volontaires connaissance, l’effet de tels traitements
– la première évoque la possibilité d’une sains ; sur la glucagonémie chez l’Homme n’a
résistance à l’insuline des cellules α – une deuxième hypothèse serait une pas encore été rapporté ;
des îlots de Langerhans, semblable à désensibilisation de la cellule α par – la troisième hypothèse est fondée sur
celle observée au niveau d’autres cel- l’hyperglycémie chronique, une exten- une hypersécrétion de glucagon consécu-
lules (cellule musculaire, hépatocyte, sion du concept de gluco-toxicité à tive à la dérégulation, au sein des îlots de
adipocyte). Cette possibilité est illus- la cellule α des îlots de Langerhans. Langerhans, de la sécrétion d’insuline et
particulièrement de la sécrétion cyclique,
« pulsatile », de celle-ci [6]. Nous nous y
attacherons ici avec plus de détails car
elle est aujourd’hui fondée sur plusieurs
observations expérimentales récentes. Il
est connu de longue date que l’insuline et
le glucagon sont sécrétés de façon pul-
satile [revue in 34] et un travail récent de
Hellman et al. [35] a confirmé, sur îlots de
Langerhans humains isolés et périfusés,
le caractère antisynchrone des sécré-
tions pulsées d’insuline et de glucagon
(figure 3), avec, de manière intéressante,
une sécrétion synchrone de l’insuline et
de la somatostatine (figure 4).
Ces observations permettent d’évoquer
l’existence de relations paracrines, au
sein même des îlots de Langerhans, des
diverses cellules qui les constituent.
Dans cette analyse, les questions suivan-
tes doivent être évoquées.
• La micro-anatomie des îlots de
Langerhans permet-elle semblables
interrelations ?
La réponse est incontestablement affir-
mative chez les rongeurs où la micro-
circulation se fait du centre, où sont
essentiellement localisées les cellules
sécrétant l’insuline, vers la périphérie
où se trouvent les cellules sécrétant le
glucagon [36]. Dans l’espèce humaine,
l’organisation est plus complexe, mais
une analyse morphologique approfondie
Figure 3 : Pulsatilité de la sécrétion d’insuline, de glucagon et de somatostatine à partir récente de Bosco et al. [37] confirme la
d’îlots de Langerhans humains isolés et périfusés in vitro par un milieu contenant 20 mmol/l
de glucose [D’après Hellman et al., 35].
possibilité de relations paracrines inten-
ses, et, dans les deux sens, entre cel-

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Le rôle du glucagon dans la physiopathologie du diabète
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lules productrices d’insuline et cellules


productrices de glucagon.
• La cellule α des îlots de Langerhans
possède-t-elle des récepteurs à l’in-
suline ?
Ici encore, la réponse est affirmative.
La présence de semblables récepteurs
a été rapportée dans plusieurs espè-
ces [38, 39]. Leur importance a été
confirmée par la démonstration récente
d’une hyperglycémie avec diminution de
la tolérance au glucose suite à l’invali-
dation spécifique du gène du récepteur
à l’insuline des cellules α des îlots de
Langerhans chez la souris [40].
• L’insuline est-il le seul produit de
sécrétion de la cellule β des îlots de
Langerhans susceptible d’inhiber la
sécrétion de glucagon ?
L’insuline est stockée dans les cellules β
des îlots de Langerhans sous la forme
de granules où elle est cristallisée avec
du zinc. La libération d’insuline au sein
des îlots s’accompagne d’une libéra-
tion de zinc et ce métal, activant les
canaux potassique ATP-dépendants
des cellules α, pourrait être respon-
sable de l’inhibition de la sécrétion de
glucagon [41]. Cette hypothèse intéres-
sante semble toutefois invalidée par la
démonstration récente que la présence
du transporteur spécifique du zinc ZnT8
n’est pas indispensable à la régulation de
la sécrétion du glucagon dans un modèle
murin [42] d’une part et, d’autre part, que
la glulisine, une insuline ne contenant pas
de zinc, inhibe parfaitement la sécrétion
de glucagon chez l’Homme [43]. D’autres
produits de la sécrétion des cellules β ont
encore été évoqués dans l’inhibition de
la sécrétion de glucagon, tels le GABA
(acide gamma-aminobutyrique) ou le
glutamate, mais leur rôle chez l’Homme
n’a pas encore été formellement établi
[revue in 23].
Figure 4 : Coefficients de corrélation croisés médians pour des pulsations répétées d’insuline,
• L’insuline est-elle seule en cause ? de glucagon et de somatostatine à partir d’îlots de Langerhans humains isolés et perfusés. Les
Nous avons vu (figure 3) qu’au sein des pulsations d’insuline sont verrouillées dans la même phase que celles de la somatostatine, mais
îlots de Langerhans humains survient sont antisynchronisées par rapport aux pulsations de glucagon [D’après Hellman et al., 35].
aussi une sécrétion pulsatile de soma-
tostatine et que celle-ci est synchrone
à la sécrétion d’insuline. Sur cette base, Dans les expériences que nous avons utilisé, celui du porc « miniature » (mini-
on peut concevoir un rôle pour la soma- rapportées avec l’équipe de Peter pig), soumis à une destruction d’envi-
tostatine dans l’inhibition paracrine de la Butler [46, 47] pour valider l’hypothèse ron 60 % de la masse des cellules β des
sécrétion de glucagon [44], hypothèse d’un contrôle de la sécrétion de glu- îlots de Langerhans par une dose soi-
discutée récemment par Rutter [45], et cagon par la pulsatilité intra-insulaire gneusement calibrée d’alloxane. Dans
qui demande encore confirmation chez de la sécrétion d’insuline, un modèle ce modèle, se retrouvent les principales
l’Homme. expérimental de diabète de type 2 a été caractéristiques du diabète de type 2

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134 Dossier thématique
Le glucagon : aspects physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques

chez l’Homme : une hyperglycémie à


jeun et en période post-prandiale, asso-
ciée à une réduction de la sécrétion post-
prandiale d’insuline et à une élévation de
la sécrétion basale et post-prandiale de
glucagon (figure 5). Des prélèvements
séquentiels multiples du sang portal
ont permis de confirmer, chez l’ani-
mal normal, le caractère pulsatile des
sécrétions d’insuline et de glucagon,
celles-ci se faisant hors de phase l’une
de l’autre. Chez l’animal rendu diabéti-
que par l’alloxane, le caractère pulsatile
des sécrétions d’insuline et de glucagon
persiste, leur fréquence est maintenue,
alors que l’amplitude des pulsations de
la sécrétion d’insuline est réduite et celle
des pulsations de glucagon nettement
accrue (figure 6). L’analyse mathéma-
tique de ces phénomènes suggère un
lien de causalité entre la diminution de
la sécrétion pulsatile d’insuline et l’aug-
mentation de la sécrétion pulsatile de
glucagon [47].
Ce modèle expérimental a l’avantage
d’avoir permis d’étudier les mêmes ani-
maux longitudinalement avant et après
induction d’un diabète de type 2 par
destruction partielle de la masse des
cellules β des îlots de Langerhans du
pancréas. Il renforce l’hypothèse que
l’hyperglucagonémie de ce type de
diabète serait secondaire au déficit de
sécrétion insulinique, et particulière-
Figure 5 : Modèle expérimental de diabète de type 2 chez le porc « miniature » (minipig) ment à la réduction de l’amplitude des
soumis à une destruction partielle des cellules β des îlots de Langerhans par l’alloxane :
hyperglycémie (A) et hyperglucagonémie (E) à jeun, hyperglycémie (B), réduction de la
pulsations sécrétoires de l’insuline, phé-
réponse insulinique (D) et non-suppression de la glucagonémie (F) en réponse à un repas nomène rapporté de longue date chez
test) [D’après Kjems et al., 46]. l’Homme diabétique [48].
Ce concept d’un rôle essentiel des inter-
relations paracrines au sein des îlots
de Langerhans et de leurs perturba-
tions dans le diabète a fait l’objet d’une
Les points essentiels remarquable analyse récente de Unger
• Les taux circulants de glucagon sont accrus dans toutes les formes de diabète. et Orci [49] sous le titre interpellant de
• L’hyperglucagonémie contribue de façon significative à l’hyperglycémie, tant basale « Paracrinology of islets and the paracri-
que post-prandiale. nopathy of diabetes ».
• De nombreux arguments expérimentaux suggèrent que l’hypersécrétion de glucagon
dans le diabète est la conséquence du déficit de sécrétion de l’insuline.
• Une théorie récente fait du diabète une « paracrinopathie ». Implications
• Réduire une sécrétion excessive de glucagon ou inhiber les effets du glucagon
thérapeutiques
sur ses tissus-cibles ouvrent des voies nouvelles pour le contrôle métabolique du
Réduire la sécrétion inappropriée de glu-
diabète.
cagon ou bloquer les effets de celui-ci au
• Les approches thérapeutiques nouvelles visant à inhiber la sécrétion de glucagon niveau des tissus cibles ne sont pas des
ou à inhiber les effets de celui-ci doivent prendre en considération un accroissement idées neuves… Dès 1972, Unger écrivait
du risque d’hypoglycémie. « A search for a pharmacologic means for
reducing glucagon secretion in diabetic

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Le rôle du glucagon dans la physiopathologie du diabète
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patients would seem a legitimate goal for boliques de diverses formes de diabète posés bloquant les effets du glucagon
future research » [50] et, en 1979, nous expérimental a été rapporté [55]. Ainsi, le sur son récepteur est très active depuis
écrivions avec Alfred Luyckx : « A search travail de Sørensen et al. [56] a montré une dizaine d’années, ainsi que discu-
for selective glucagon inhibitors repre- que l’immuno-neutralisation du glucagon tée par ailleurs dans un article de ce
sents an attractive new way in diabetes circulant par un anticorps monoclonal dossier [58]. Les avantages potentiels
management » [3]. chez la souris diabétique ob/ob amé- et les inconvénients possibles de cette
liorait le contrôle métabolique et la tolé- approche ont été récemment discutés
Réduire la sécrétion de glucagon rance au glucose en réduisant le débit par Ali et Drucker [10].
Une correction parfaite du déficit insu- glucosé hépatique.
linique pourrait, à notre sens, normali- Approches nouvelles
ser l’hyperglucagonémie du diabète, Réduire les effets du glucagon Dans les cellules α des îlots de
comme le suggèrent certaines observa- Le potentiel de cette approche a été Langerhans du pancréas, le précur-
tions [12]. Nous savons toutefois com- démontré par la mise en évidence seur du glucagon, ou proglucagon,
bien cet objectif est difficile à atteindre, des effets métaboliques d’une inva- donne naissance, sous l’effet d’une
particulièrement dans l’optique défendue lidation de gène du récepteur au pro-hormone-convertase spécifique
ci-dessus que l’hypersécrétion de gluca- glucagon [40] ou de l’administration la (PC)-2, au glucagon lui-même. Dans
gon serait la conséquence des anoma- d’oligo-nucléotides anti-sens dirigés les cellules L de l’intestin, le même pro-
lies de la sécrétion de l’insuline au sein contre le récepteur au glucagon [57]. glucagon, sous l’effet d’une autre pro-
même des îlots de Langerhans. La recherche pharmaceutique de com- hormone convertase, la PC 1/3, donne
La somatostatine et ses analogues sont
des inhibiteurs puissants de la sécré-
tion de glucagon, mais inutiles dans
le traitement du diabète de type 2 où,
inhibant parallèlement toute sécrétion
résiduelle d’insuline, ces composés
aggraveront le contrôle métabolique
du diabète.
Le potentiel remarquable du glucagon-
like peptide-1 (GLP-1), des agonistes du
GLP-1 et des inhibiteurs de la dipepti-
dyl-peptidase IV (DPP-4) de réduire la
sécrétion de glucagon dans le diabète
de type 2 est discuté en détails dans un
article de ce même dossier [51]. D’un
intérêt tout particulier est le travail de
Ritzel et al. [52], démontrant, dans le dia-
bète de type 2 et dans la diminution de
la tolérance au glucose, que l’adminis-
tration intraveineuse de GLP-1 améliore
l’amplitude des pulsations insuliniques
dont nous avons rappelé l’importance
ci-dessus. Ce travail a été confirmé par
Meneilly et al. [53].
Signalons enfin les observations
récentes du groupe de Unger (Dallas,
États-Unis) démontrant, dans plusieurs
modèles expérimentaux murins de dia-
bète, l’effet inhibiteur de la leptine sur
la sécrétion de glucagon [54] et l’amé-
lioration remarquable des paramè-
tres métaboliques qui en résulte. Ces
observations sont à confirmer chez
l’Homme [49]. Figure 6 : Modèle expérimental de diabète de type 2 chez le porc « miniature » (minipig)
soumis à une destruction partielle des cellules β des îlots de Langerhans par l’alloxane :
Neutraliser le glucagon circulant augmentation de l’amplitude des pulsations du glucagon (pulse mass et pulse height), tant
à jeun (A et B) qu’en période post-prandiale (D et E), sans modification de leur fréquence
Le potentiel d’une neutralisation du glu-
(C et F) [D’après Meier et al., 47].
cagon circulant sur les anomalies méta-

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136 Dossier thématique
Le glucagon : aspects physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques

naissance aux autres hormones que Le mécanisme par lequel l’hypoglycémie Références
sont le GLP-1, le GLP-2 et l’oxynto- stimule la sécrétion de glucagon reste [1] Assan R, Hautecouverture G, Guillemant S, et
moduline. Ainsi, le même précurseur controversé [revues in 62, 63] : al. Evolution de paramètres hormonaux (glucagon,
peut générer, selon l’équipement enzy- – suppression d’un effet inhibiteur direct cortisol et hormone somatotrope) et énergétiques
(glucose, acides gras libres, glycérol) dans dix
matique de la cellule où il est exprimé, du glucose ; acidocétoses diabétiques graves traitées. Pathol
soit un facteur hyperglycémiant, le – suppression d’un effet inhibiteur exercé Biol (Paris) 1969;17:1095-105.
glucagon, soit des molécules à effet par l’insuline ou la somatostatine intra- [2] Unger RH, Aguilar-Parada E, Müller WA,
hypoglycémiant, tel le GLP-1. Par mani- insulaires ; Eisentraut AM. Studies of pancreatic alpha cell
pulation génétique des pro-hormone- – inhibition par stimulation adrénergique function in normal and diabetic subjects. J Clin
Invest 1970;49:837-48.
convertases au sein d’une lignée de directe ou indirecte via un, ou des glu-
[3] Lefèbvre PJ, Luyckx AS. Glucagon and diabe-
cellules α, leur faisant exprimer PC1/3 cose-sensors hypothalamiques. tes: a reappraisal. Diabetologia 1979;16:347-54.
au lieu de (PC)-2, Wideman et al. [59] Il est connu de longue date que la [4] Unger RH, Orci L. Glucagon and the α cell:
ont reprogrammé ces cellules pour leur réponse du glucagon à l’hypoglycé- physiology and pathophysiology. N Engl J Med
faire produire du GLP-1 et du GLP-2, mie s’émousse au fil du temps dans le 1981;304:1518-24; 1575-80.
leur conférant ainsi un profil sécrétoire diabète, particulièrement dans le dia- [5] Lefèbvre PJ. Glucagon and diabetes. In:
favorable à un meilleur contrôle du dia- bète de type 1 de longue durée. Cette Lefèbvre PJ, editor. Glucagon III. Handbook of
Experimental Pharmacology. Berlin: Springer,
bète et ouvrant ainsi une voie nouvelle perte de contre-régulation est un fac- 1996:115-31.
dans la correction de l’hyperglucago- teur essentiel d’instabilité du diabète. [6] Lefèbvre PJ, Paolisso, G, Scheen A. The role
némie de cette affection. Dans l’étude déjà ancienne de White et of glucagon in non-insulin-dependent (type 2)
Enfin, une meilleure connaissance des al. [64], le risque d’accident hypoglycé- diabetes mellitus. In: Sakamoto N, Angel A,
mécanismes contrôlant la différen- mique sévère est fortement accru chez Hotta H, editors. New directions in research and
clinical works for obesity and diabetes mellitus.
ciation des cellules progénitrices des les patients ayant perdu une contre- Amsterdam: Elsevier Science, 1991:25-9.
îlots de Langerhans ouvre aujourd’hui régulation efficace. Le mécanisme de [7] Dunning BE, Foley JE, Ahrén B. Alpha cell func-
la possibilité de manipuler différents cette perte de réponse du glucagon à tion in health and disease: influence of glucagon-
facteurs de transcription permettant l’hypoglycémie reste imparfaitement like peptide-1. Diabetologia 2005;48:1700-13.
de convertir les cellules α en cellules connu. Selon Raju et Cryer [65], le [8] Dunning BE, Gerich JE. The role of α-cell
β [60], un phénomène en rapport avec phénomène est en rapport direct avec dysregulation in fasting and postprandial hyper-
glycemia in type 2 diabetes and therapeutic impli-
une plasticité beaucoup plus grande la perte du contrôle intra-insulaire de cations. Endocr Rev 2007;28:253-83.
des cellules pancréatiques que précé- la sécrétion du glucagon par l’insuline. [9] Quesada I, Tuduri E, Ripoll C, Nadal
demment reconnu [61]. Il pourrait être facilité par une insuli- A. Physiology of the pancreatic α-cell and gluca-
Ces observations ouvrent des perspec- nisation intensive ou excessive, car la gon secretion: role in glucose homeostasis and
diabetes. J Endocrinol 2008;199:5-19.
tives totalement originales pour la pré- réduction d’une telle hyperinsulinisa-
vention, le traitement, voire la guérison, tion permet souvent de la récupérer, [10] Ali S, Drucker DJ. Benefits and limitations
of reducing glucagon action for the treatment of
de certaines formes de diabète. du moins partiellement [66]. type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab
Les différentes approches thérapeuti- 2009;296:E415-21.
ques visant à inhiber la sécrétion de glu- [11] Cryer PE. Glucagon and glucose counter-
Glucagon et contre- cagon, ou à en inhiber les effets, doivent regulation. In: Lefèbvre PJ, editor. Glucagon III.
Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin:
régulation à l’hypoglycémie tenir compte du potentiel d’accroître le
Springer, 1996:149-58.
risque d’un défaut de contre-régulation
[12] Kawamori R, Shichiri M, Kikuchi M, et al. Perfect
L’induction d’une hypoglycémie par à l’hypoglycémie [10, 67]. normalization of excessive glucagon responses to
administration d’insuline induit, chez intravenous arginine in human diabetes mellitus with
l’Homme sain, une réponse rapide de Conflits d’intérêt the artificial beta-cell. Diabetes 1980;29:762-5.
contre-régulation dans laquelle le gluca- L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt en [13] Ahrén B. β-and α-cell dysfunction in subjects
developing impaired glucose tolerance: outcome
gon joue un rôle essentiel [revue in 11]. relation avec le contenu de cet article.
of a 12-year prospective study in postmenopausal
caucasian women. Diabetes 2009;58:726-31.
[14] Meier JJ, Deacon CF, Schmidt WE, et al.
Conclusion Suppression of glucagon secretion is lower after
oral glucose administration than during intrave-
Envisagé de longue date, le rôle du glucagon dans le diabète est aujourd’hui largement nous glucose administration in human subjects.
reconnu. Les anomalies de la sécrétion du glucagon observées dans le diabète sem- Diabetologia 2007;50:806-13.
blent être la conséquence de la perturbation de la sécrétion d’insuline au sein même [15] Gerich JE, Lorenzi M, Bier DM, et al.
des îlots de Langerhans du pancréas, faisant du diabète, selon l’expression imagée Prevention of human diabetic ketoacidosis by
somatostatin. Evidence for an essential role of
de Unger et Orci, une « paracrinopathie ». Quels que soient les mécanismes en cause, glucagon. N Engl J Med 1975;292:985-9.
réduire l’hypersécrétion de glucagon ou inhiber les effets d’un excès de glucagon au [16] Scheen AJ, Krzentowski G, Castillo M, et al. A
niveau de son récepteur sont des voies innovantes dans la recherche de médicaments 6-hour nocturnal interruption of a continuous sub-
cutaneous insulin infusion: 2. Marked attenuation
visant à améliorer le contrôle métabolique du diabète. of the metabolic deterioration by somatostatin.
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Médecine des maladies Métaboliques - Avril 2011 - Vol. 5 - N°2


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