Université de Blida 1 Mme SOUR S

Département BCM
M1 BM

MODULE:
STRESS OXYDATIF
 Introduction:

Le diabète est un trouble de l’assimilation, de l’utilisation et du

stockage des sucres apportés par l’alimentation. Cela se traduit par une
glycémie élevée : on parle d’hyperglycémie.
Le diabète sucrée : C’est, une  maladie chronique provoquée par un trouble du
métabolisme des glucides et caractérisée par un taux anormalement élevé de sucre dans
le sang et les urines.
 D’après les recommandations de l’OMS :
 Glycémie à jeun normale <1.10g/L

 Hyperglycémie modérée à jeun si la glycémie >1.10g/L et

<=1.26g/L, seuil d’augmentation du risque vasculaire ;
 Diabète sucré si:

 Glycémie à jeun >1.26g/L(à 2 reprises)

 Ou glycémie aléatoire >2g/L et signes cliniques

d’hyperglycémie
On distingue généralement deux types de diabète sucré :
Le type I ou diabète insulino-dépendant (DID), qui
portait autrefois le nom de diabète juvénile ;
Le type II, ou diabète non insulino-dépendant (DNID),
également appelé diabète gras .C’est la forme la plus
fréquente du diabète. Il est caractérisé par une résistance
à l’insuline et une carence ,relative de sécrétion
d’insuline, l’une ou l’autre de ces deux caractéristiques
pouvant dominer à un degré variable ,Il peut évoluer
sans symptôme pendant plusieurs années et générer des
complications sans avoir été diagnostiqué
Il existe d’autres formes de diabète, comme le diabète
gestationnel (qui peut être transitoire car il est lié à une
résistance à l’insuline pendant la grossesse mais peut
également persister après la grossesse)
Le diabète de type 2:
Le diabète de type 2 est une maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique,
c’est à dire par un taux trop élevé de glucose (sucre) dans le sang.
Cette maladie survient généralement chez les adultes avançant en âge (âgés de plus de
45 ans), et touche davantage les personnes obèses ou ayant un surplus de poids.

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, l’organisme est capable de

produire de l’insuline, mais soit la quantité produite est insuffisante, soit

l’organisme ne réagit pas à l’action de l’insuline, ce qui entraîne une accumulation

de glucose dans le sang.

De nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 sont longtemps

inconscientes car plusieurs années peuvent s’écouler avant que les symptômes

apparaissent ou soient reconnus. Pendant ce temps, l’excès de glucose dans le sang

provoque des dommages à l’organisme. Le diagnostic n’est souvent posé que

lorsque des complications du diabète se sont déjà développées.

ü Facteur de risque :
Bien que les raisons de l’apparition du diabète de type 2 soient encore inconnues, il
existe plusieurs facteurs de risque importants, entre autres :

une glycémie
Age élevée pendant
avancé la grossesse
 Diabète de type-2 (Physiopathologie) :
Le diabète de type-2 ou non insulinodépendant
survient lorsque l’organisme développe une résistance
à l'insuline au niveau des tissus périphériques et perd
sa capacité à absorber et à métaboliser le glucose. Pour
compenser, les cellules Beta pancréatiques sécrètent
davantage d’insuline. Cependant, elles finissent par
s’épuiser et en sécréter de moins en moins jusqu’à ne
plus en produire, conduisant à une production
excessive de glucose hépatique. La diminution de la
sensibilité tissulaire à l’action de l’insuline ou
résistance à l’insuline précède souvent le diabète de
type-2 de plusieurs années.
Résistance à l’insuline :
La résistance à l’insuline est présentée chez toute personne
obèse, hypertendue ou diabétique de type 2. Cette
résistance semble être un phénomène précoce dans
l’évolution du diabète de type 2. Les mécanismes
actuellement reconnus à l’origine de la résistance à
l’insuline sont, d’une part, la présence d’un défaut de
phosphorylation de la tyrosine kinase du récepteur de
l’insuline au niveau du foie ou sa forte dégradation, au
niveau des muscles et des tissus adipeux d’autre part, une
altération du métabolisme du glucose par la voie oxydative
et non oxydative au niveau de la cellule. Plus récemment le
TNF Į a été impliqué comme médiateur de l’insulino-
résistance
 Diabete et stress oxydatif :
Le stress oxydant est augmenté chez les diabétiques,
l'hyperglycémie induit une production prolongée des espèces
réactives de l'oxygène intracellulaire et ceux-ci prolongent le
gradient électrochimique des protons généré dans la chaîne
mitochondrielles menant à une surproduction d'anion
superoxyde , qui est l'une des espèces réactives de l'oxygène
qui peut endommager les cellules dans de nombreuse voies
à travers le stress oxydatif, en l'absence d'une compensation
appropriée de la réponse des réseaux antioxydants
endogènes des cellules, le système est débordé, entraînant
un déséquilibre d'oxydo-réduction, ce qui aggrave encore la
situation.
Les espèces réactives de l'oxygène générés lors de
l'hyperglycémie causent principalement des dommages
de l'ADN, des protéines et des lipides.
Stress oxydant et Diabète de type 2 : Interactions
mitochondrie- insulinorésistance
Diverses études ont montré que dans le diabète de type 2,
l’hyperactivation de la glycolyse mitochondriale conduit à
un stress oxydant. Ce stress inhibe à la fois la sécrétion
d’insuline et la transduction de son signal, conduisant vers
l’insulinorésistance .En effet, plusieurs travaux ont mis en
évidence que l’eau oxygénée produit massivement dans la
mitochondrie sous les effets de l’hyperglycémie chronique
du diabète, inhibe l’autophosphorylation du récepteur de
l’insuline et son substrat IRS-1 (Insulin receptor substrat-1).
Cette inhibition se répercute sur l’activation de la PI3-
kinase (Phosphatidylinositol 3-kinase), la translocation du
transporteur du glucose GLUT4, l’activation de la protéine
kinase B et médie les effets du TNFα, favorisant un
syndrome inflammatoire .
-Epuisement des anti-oxydant sérique et cellulaire:
La concentration de l'acide ascorbique au niveau du
sang et les globules blancs diminué d'une façon significative
chez les patients diabétiques alors que son produit
d'oxydation est trouvé avec des concentrations très élevés .
Il a été observé que l'acide urique, qui présente 30-65 ℅ de la
défense contre le radical pyroxyle est trouvé avec des
concentrations réduite chez les diabétiques de type 1 .
L'élévation de la concentration des métaux de transition
comme celle du cuivre ou de fer joue un rôle dans le stress
oxydatif lies au diabète car ils catalysent la réaction de
formation des radicaux libres. d'autre part,il y a une carence
en zinc chez le diabétique ,cet élément joue un rôle
principale dans l'activité de la SOD.
 Métabolisme du glucose et production des radicaux
libres
La toxicité liée à l’hyperglycémie chronique est
maintenant bien connue. Différentes voies sont activées en
condition d’hyperglycémie et jouent un rôle dans le
mécanisme de toxicité du glucose. Parmi ces voies activées
par l’hyperglycémie, on peut citer : la voie des polyols, de
la protéine kinase C (PKC) et les voies de formation des
produits avancés de glycation (AGE).
Voie des polyols

L’hyperglycémie peut entraîner une déviation d’une partie du glucose

vers la voie des polyols. Dans des conditions physiologiques, la voie des
polyols est inactive. Dans des conditions d’hyperglycémie chronique,
une partie du glucose est réduit en sorbitol par action de l’aldose
réductase dont le co-facteur est le NADPH (Figure 8). Le sorbitol va
s’accumuler dans les cellules, de part son incapacité à traverser les
membranes, et entraîner de multiples dommages tels que des
dommages osmotiques. Une partie du sorbitol peut être oxydée en
fructose à l’origine de produits avancés de glycation.
De plus, l’utilisation du NADPH comme cofacteur va entraîner une
diminution de la disponibilité de celui-ci pour l’activité de la
glutathion réductase, importante pour la formation du glutathion
réduit.
L’activation de la voie des polyols va ainsi entraîner une augmentation
du stress oxydant au sein de la cellule avec une diminution des
défenses anti-oxydantes.
 AGE

Dommages
osmotiques
Stress
oxydant
Voie des polyols. L’activation de la voie des polyols va
entrainer une augmentation du stress oxydant mais aussi
provoquer des dommages osmotiques dus à l’augmentation
du sorbitol.
Voie de la protéine kinase C

L’augmentation du glucose va entraîner une augmentation de

glycéraldéhyde-3-phosphate via la glycolyse. Le glycéraldéhyde-3-
phosphate est un précursseur du diacylglycerol, activateur de la
protéine kinase C (PKC). Il a largement été démontré que le
diabète entraînait une activation de la voie de la PKC .
L’activation de la PKC va entraîner l’augmentation de la
production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) de par
l’augmentation de l’activité NADPH oxydase. L’activation de la
PKC va aussi jouer un rôle dans l’inflammation par le biais de
l’augmentation de la synthèse du facteur pro-inflammatoire NFkB
(Figure 9).
 Hyperglycémie

DAG
PKC

NFKB NADPH oxydase

Inflammation ROS

Voie de la PKC dans le cadre de la pathologie diabétique.

L’activation de la voie de la PkC est notamment impliquée dans
l’augmentation de l’inflammationet dans l’augmentation du
stress oxydant.
.
Formation des produits avancés de glycation (AGE).

Les produits avancés de glycation (AGE )sont

particulièrement augmentés au cours du diabète. Ils
peuvent être formés à partir de différentes voies: la voie
des polyols, la glycoxydation ou auto-oxydation du glucose.
Les AGE peuvent aussi être apportés de façon exogène, par
l’alimentation, en particulier si les aliments sont riches en
sucres et subissent une étape de cuisson. Les AGE
exogènes représentent environ 10% des AGE plasmatiques .
De nombreuses protéines peuvent être glyquées. Parmi les
plus étudiées, on peut citer l’hémoglobine et l’albumine.
L’hémoglobine glyquée (HbA1C) sert de marqueur pour le
suivi de la glycémie sur le long terme chez les personnes
diabétiques.
La glycoxydation ou auto-oxydation du glucose

Une forte concentration de glucose peut conduire à une

accumulation de glycéraldéhyde-3phosphate qui est
ensuite converti en méthylglyoxal. Le méthylglyoxal est
un précurseur de la formation des AGE (Figure 11).
Normalement le méthylglyoxal est neutralisé par des
enzymes, les glyoxalases, qui nécessitent la présence de
NAPDH. La dépression en NADPH, utilisé par la voie des
polyols, fait que le méthylglyoxal ne pourra pas être
neutralisé, entrainant ainsi la glycation des protéines
intracellulaires.
 Glucose

Glycéraldéhyde-
3phosphate

Méthylglyoxal

AGE

Figure 11. Formation des AGE par la

glycoxydation.