Vous êtes sur la page 1sur 14

BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les glycogénoses
Roseline Froissarta,*, Christine Vianey-Sabana, Monique Pirauda

RÉSUMÉ SUMMARY
Les glycogénoses sont des maladies héréditaires rares dues à une anoma-
lie du métabolisme du glycogène, affectant sa synthèse, sa dégradation, Glycogen storage diseases
son utilisation dans la glycolyse, ou bien son métabolisme lysosomal. Glycogen storage diseases are rare inherited disor-
Le glycogène étant présent essentiellement dans le foie et les muscles, ders due to a dysfunction of an enzyme involved
il en résulte des glycogénoses à expression hépatique ou musculaire, in glycogen metabolism (glycogen synthesis and
parfois affectant ces deux tissus. Cliniquement, ces pathologies sont très degradation, its use in glycolysis, and lysosomal
hétérogènes, y compris à l’intérieur d’un même type. Les glycogénoses degradation). As glycogen is mostly found in liver
hépatiques les plus fréquentes sont les déficits du système de la glucose- (where it plays a key role in glucose homeostasis),
6-phosphatase (type I) et les déficits du système de la phosphorylase (types and in skeletal muscles (where it is needed for energy
VI et IX). Les glycogénoses à expression musculaire les plus fréquentes production), glycogen storage diseases will affect
sont le déficit en myophosphorylase (type V, maladie de McArdle) et la either liver or muscle or both. These pathologies
maladie de Pompe (déficit en maltase acide lysosomal, type II), qui est are clinically heterogeneous, even within a same
particulièrement sévère dans sa forme infantile. type. The most frequent hepatic glycogen storage
Un bilan clinique et biochimique de base permet d’orienter le diagnostic diseases are glucose-6-phosphatase defects (type I)
vers l’un ou l’autre type, en particulier pour les glycogénoses hépatiques, and phosphorylase system defects (types VI and
ainsi que l’étude histologique d’une biopsie (foie ou muscle) lorsqu’elle IX). The most frequent muscular glycogen storage
est réalisée. Le diagnostic se fait par la mesure de l’activité enzymatique diseases are myophosphorylase deficiency (type V,
impliquée dans les cellules sanguines pour certains types, et/ou dans une McArdle disease) and Pompe disease (lysosomal
biopsie tissulaire. Ces analyses spécialisées doivent être réalisées dans acid maltase deficiency, type II) which may present
des laboratoires expérimentés. in neonates as a very severe disease.
La biologie moléculaire est de plus en plus utilisée dans la démarche dia- Hepatic glycogen storage diseases are usually sus-
gnostique, et est d’une aide précieuse soit pour confirmer un diagnostic, pected in infants with hepatomegaly and hypoglycae-
soit pour l’établir d’emblée, permettant ainsi d’éviter le geste invasif d’une mia, and routine laboratory tests are useful to orientate
biopsie de foie ou de muscle. towards a particular type. Muscular glycogen storage
Certaines glycogénoses sont bénignes voire asymptomatiques mais pour diseases present with either exercise intolerance or
la plupart, les patients doivent bénéficier d’une prise en charge adaptée fixed weakness, and may be often suspected based
et d’un suivi multidisciplinaire. on a histochemical study of a muscle biopsy.
Biochemical diagnosis may be established in spe-
Glycogénose – hépatomégalie – hypoglycémie – myopathie métabolique – cialized laboratories. A few enzymatic defects may
thérapie enzymatique substitutive. be directly assessed in blood cells, but hepatic or
muscle biopsy is necessary in most cases. Mole-
cular biology is more and more used to confirm the
1. Introduction diagnosis, but is also useful to directly establish the
diagnosis, avoiding an invasive biopsy.
Les glycogénoses représentent un groupe de maladies Some glycogen storage diseases are benign, even
héréditaires du métabolisme caractérisées par l’accumu- asymptomatic, but most of the patients need a nu-
lation intracellulaire de glycogène de structure normale tritional and medical management.
ou anormale, en raison du déficit d’une enzyme ou d’un
Glycogen storage disease – hepatomegaly –
hypoglycemia – metabolic myopathy – enzyme
a Laboratoire des maladies héréditaires du métabolisme replacement therapy.
et dépistage néonatal
Centre de biologie et de pathologie Est
Groupement hospitalier Est
transporteur impliqué dans son métabolisme [1]. Ce groupe
Hospices Civils de Lyon
comprend les anomalies de dégradation (glycogénolyse)
59, bd Pinel
du glycogène, ainsi que les anomalies de l’utilisation de
69677 Bron cedex
son catabolite le glucose-1-phosphate (anomalies de la
glycolyse), et paradoxalement les anomalies de synthèse
* Correspondance
du glycogène (glycogénogenèse). Une anomalie de son
roseline.froissart@chu-lyon.fr
recyclage au niveau lysosomal est également respon-
article reçu le 17 septembre
septembre, accepté le 21 septembre 2010 sable de glycogénose (type II). Le glycogène étant présent
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. essentiellement dans le foie et les muscles squelettiques,

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 39


les glycogénoses se présentent avec une atteinte soit muscle), et est converti en glucose-6-phosphate (G6P) par
hépatique, soit musculaire, parfois les deux. une hexokinase (ou la glucokinase dans le foie). Le G6P
Les glycogénoses hépatiques se traduisent principale- peut alors emprunter différentes voies métaboliques (dont
ment par une hépatomégalie et des hypoglycémies, tandis la glycogénogenèse après transformation en glucose-1-
que les glycogénoses musculaires se traduisent par une phosphate (G1P) par la phosphoglucomutase. La synthèse
intolérance à l’effort avec ou sans myoglobinurie ou une et la dégradation du glycogène sont catalysées par des
faiblesse musculaire (cas de la glycogénose de type II). voies métaboliques différentes [1, 2].
D’autres organes pourront également être atteints tels que
le cœur, les reins, le système nerveux et les érythrocytes. 2.2.1. La glycogénogenèse
Cliniquement, ces maladies se présentent de façon hétéro- La synthèse du glycogène fait intervenir en premier lieu la
gène. L’âge de début, la vitesse de progression ainsi que la glycogénine (protéine ayant également une capacité d’au-
sévérité sont variables, y compris à l’intérieur d’un même type. toglucosylation) qui joue le rôle d’amorce pour la synthèse
Certaines glycogénoses sont très sévères avec début dès le du glycogène. Trois enzymes sont ensuite concernées :
stade anténatal ou néonatal, d’autres ne se manifestent qu’à - l’UDP-glucose-pyrophosphorylase catalyse la réaction
l’âge adulte voire même sont asymptomatiques. L’incidence permettant de fabriquer, à partir de G1P, de l’UDP-glucose
de ce groupe de maladies est d’environ 1 cas pour 20 000 à qui apporte l’énergie nécessaire à la création des liaisons
25 000 naissances. Les glycogénoses hépatiques représentent du glycogène ;
environ 80 % des glycogénoses et sont plus fréquentes chez - la glycogène synthase catalyse le transfert du glucose
l’enfant. Les types I, III et IX (tableau I) représentent environ de l’UDP-glucose sur la chaîne de glycogène en cours de
80 % des glycogénoses hépatiques. Parmi les glycogénoses formation (contenant au moins 4 résidus glucose) par une
musculaires, les types II et V sont les plus fréquents. Toutes liaison α-1,4, permettant l’élongation du glycogène (chaîne
les glycogénoses sont transmises sur le mode autosomique linéaire d’environ 10 résidus glucose) ;
récessif, sauf la plupart des déficits en phosphorylase b - l’enzyme branchante assure la ramification du glycogène
kinase, ainsi que le déficit en phosphoglycérate kinase pour par la formation de liaisons α-1,6. Elle coupe une chaîne
lesquels la transmission est liée au chromosome X. de 6 ou 7 résidus glucose de l’extrémité non réductrice de
Le diagnostic des glycogénoses fait appel à plusieurs la chaîne en cours d’élongation et l’attache sur un résidu
approches : clinique, histochimique, biochimique et géné- glucosyle de la chaîne principale par une liaison α-1,6.
tique. La mise en évidence du déficit enzymatique peut se
faire dans les cellules sanguines ou les fibroblastes cultivés 2.2.2. La glycogénolyse
pour certains types. Dans les autres cas, on aura recours à La dégradation du glycogène fait intervenir trois enzymes :
la biopsie pour la mise en évidence du déficit, ou de plus - la glycogène phosphorylase catalyse la phosphorolyse
en plus à la biologie moléculaire, évitant ainsi une biopsie d’un résidu de glucose si celui-ci se trouve à au moins
invasive. L’ensemble de ces analyses spécialisées doit être 5 unités d’un point de ramification (formation de G1P).
réalisé dans des laboratoires expérimentés. Le phosphate de L-pyridoxal est un cofacteur indispen-
sable de la réaction. Après action sur le glycogène, elle
2. Le glycogène produit de la dextrine limite. La poursuite de son action
catalytique ne pourra se faire qu’après action de l’enzyme
Le glycogène représente une forme de réserve du glucose débranchante ;
rapidement mobilisable, stocké sous forme de granules - l’enzyme débranchante (ou amylo-1,6-glucosidase) : cette
cytoplasmiques de 10 à 40 nm de diamètre, essentiellement enzyme bi-fonctionnelle catalyse l’hydrolyse des points de
dans le foie et les muscles. Dans le foie, il constitue une ramification du glycogène en deux étapes successives :
réserve de glucose pour l’ensemble de l’organisme et joue l’activité transférase permet le transfert d’un oligosaccha-
un rôle essentiel dans l’homéostasie du glucose. Dans le ride de 3 résidus glucose liés en α-1,4 sur l’extrémité non
muscle, il sert de combustible glycolytique de réserve pour réductrice de la ramification la plus proche. Puis l’activité
le tissu lui-même, auquel il permet de fonctionner quand α-1,6-glucosidase hydrolyse la liaison α-1,6-glycosidique
l’oxygène ou le glucose diminuent localement. (hydrolyse le glucose restant lié en α-1,6) et produit une
molécule de glucose libre. Celle-ci est alors phosphorylée
2.1. Structure par l’hexokinase (ou glucokinase dans le foie) ;
Le glycogène est un polymère de très haute masse molécu- - la phosphoglucomutase convertit le G1P en G6P, qui
laire constitué de molécules de glucose reliées entre elles peut ainsi entrer directement dans la glycolyse hépatique
par des liaisons glycosidiques α-1,4. Tous les 10 résidus ou musculaire. Dans le foie, le système de la glucose-6-
environ, certains glucoses sont reliés par des liaisons α-1,6, phosphatase situé sur la face luminale du réticulum endo-
lui conférant une structure ramifiée. La forme générale de plasmique lisse permet de fournir du glucose libre, qui peut
la molécule est globulaire. Les ramifications augmentent quitter la cellule hépatique et fournir ainsi du glucose à
la solubilité du glycogène et le nombre de terminaisons l’ensemble de l’organisme.
non réductrices, permettant au glycogène d’être dégradé
(ou synthétisé) plus rapidement. 2.2.3. Métabolisme lysosomal
Le glycogène cellulaire est constamment renouvelé en faible
2.2. Métabolisme du glycogène (figure 1) quantité au niveau des lysosomes, où il est hydrolysé en
Le glucose pénètre dans la cellule grâce à un transpor- glucose par une enzyme, l’α-1,4-glucosidase acide encore
teur spécifique (GLUT-2 dans le foie ou GLUT-4 dans le appelée maltase acide.

40 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Tableau I – Classification des principales glycogénoses.


Type Enzyme Gène Tissus
Glycogénoses hépatiques ou hépatomusculaires
Ia (von Gierke) Glucose-6-phosphatase G6PC - 17q21 Foie
Ib Glucose-6-phosphate-translocase SLC37A4 - 11q23.3
Amylo-1,6-glucosidase Foie Muscle Cœur (IIIa)
III (Cori-Forbes) AGL - 1p21
ou enzyme débranchante Foie (IIIb)
IV (Andersen) Enzyme branchante GBE1 - 3p12.3 Foie Muscle (neuromusculaire)
VI (Hers) Glycogène phosphorylase hépatique PYGL - 14q21.2 Foie
Phosphorylase b kinase
Sous-unité : αL PHKA2 - Xp22.2-22.1 Foie
IX
γTL PHKG2 - 16p11.2 Foie
β PHKB - 16q12-q13 Foie Muscle
0 Glycogène synthase GYS2 – 12p12.2 Foie
Glycogénoses musculaires
Maltase acide
II (Pompe) GAA - 17q25.2-q25.3 Muscle Cœur
ou α-1,4-glucosidase acide
V (Mc Ardle) Glycogène phosphorylase musculaire PYGM - 11q13.2 Muscle
VII (Tarui) Phosphofructokinase musculaire PFKM - 12q13.3 Muscle
Phosphorylase b kinase PHKA1 - Xq13.1 Muscle
VIII
Sous-unité αM

Figure 1 – Métabolisme du glycogène

PFK : phosphofructokinase ; PGM : phosphoglucomutase ; PGK : phosphoglycérate kinase ; PGAM : phosphoglycérate-mutase ; LDH: lactate-déshydrogénase.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 41


2.3. Régulation 3.2. Les glycogénoses musculaires
Le métabolisme du glycogène est contrôlé par plusieurs Elles sont liées à un déficit énergétique par défaut d’uti-
mécanismes ciblés sur la phosphorylase. La régulation peut lisation du glycogène, conduisant pour la plupart à des
mettre en jeu des effecteurs allostériques tels que l’AMP tableaux d’intolérance musculaire à l’effort avec un risque
(qui active la phosphorylase) ou le G6P (qui l’inactive), de rhabdomyolyse lors d’exercices intenses :
témoins de l’état énergétique de la cellule : il s’agit alors r glycogénose de type V (ou maladie de McArdle) due au
d’une régulation locale pour fournir de l’énergie au tissu. déficit en myophosphorylase ;
C’est le principal mode de régulation dans le muscle. La r glycogénose de type VII (ou maladie de Tarui) due au
régulation peut également mettre en jeu des modifications déficit en phosphofructokinase musculaire ;
covalentes (système de phosphorylation/déphosphoryla- r déficit en phosphorylase b kinase musculaire ;
tion) sous contrôle hormonal tel que l’adrénaline (muscle) r autres déficits rares : phosphoglycérate kinase (PGK),
ou le glucagon (foie) qui déclenchent la dégradation du phosphoglycérate mutase (PGAM), déficit en protéine
glycogène. Ces hormones, par l’intermédiaire de récepteurs kinase activée par l’AMP…
cellulaires, activent une protéine kinase AMPc dépendante, Sont considérées également comme des glycogénoses
qui va activer la phosphorylase b kinase par phospho- musculaires les pathologies présentant une accumulation
rylation. Ensuite, la phosphorylase b kinase activée va du glycogène dans le muscle, par un autre mécanisme
elle-même phosphoryler la phosphorylase inactive (b) en qu’un défaut de son utilisation :
phosphorylase active (a). Afin de bloquer la synthèse du r glycogénose de type II (déficit en maltase acide lysoso-
glycogène au moment des besoins, la glycogène synthase mal, ou maladie de Pompe), myopathie vacuolaire dont
est inactivée parallèlement par phosphorylation par la le déficit est ubiquitaire, à présentation essentiellement
protéine kinase AMPc-dépendante. L’insuline a un effet musculaire (et cardiaque dans sa forme infantile). C’est la
inverse par l’intermédiaire d’une protéine phosphatase glycogénose à présentation musculaire la plus fréquente ;
capable d’agir sur la glycogène synthase (activation) et la r maladie de Danon (maladie de surcharge lysosomale).
phosphorylase b kinase (inactivation).
3.3. Autres maladies rares
Citons la maladie de Fanconi-Bickel, la maladie de Lafora…
3. Classification
des glycogénoses (tableau I) 4. Les glycogénoses hépatiques
Les glycogénoses sont des maladies résultant d’un défaut Lorsqu’une glycogénose hépatique est suspectée, un
de fonctionnement d’une enzyme ou d’un transporteur bilan biochimique de base doit être réalisé (tableau II) afin
impliqué dans le métabolisme du glycogène. La plupart d’orienter vers un type particulier. Pour certains types, le
des enzymes impliquées possèdent des isoformes diffé- diagnostic peut se faire par la mesure de l’activité enzy-
rentes selon le tissu (foie ou muscle). Certaines enzymes matique dans les cellules sanguines ou les fibroblastes
sont ubiquitaires. Classiquement, on distingue les glyco- cultivés. Dans les autres types, la mise en évidence du
génoses à prédominance hépatique et les glycogénoses déficit enzymatique ne peut se faire que dans une biopsie
musculaires. Les glycogénoses sont dénommées avec un de foie. Le diagnostic en biologie moléculaire est de plus
chiffre romain, dans l’ordre croissant de leur découverte. en plus utilisé, ce qui permet d’éviter la biopsie invasive.
Au-delà du type VII, il est souvent préférable de parler du Il est également très utile pour confirmer un diagnostic.
déficit correspondant pour éviter les confusions.
4.1. Glycogénose de type I [1, 3]
3.1. Les glycogénoses à prédominance
ou participation hépatique 4.1.1. Étiologie
Elles résultent de l’incapacité totale ou partielle du foie La glycogénose de type I (ou maladie de von Gierke) est
à utiliser le glycogène qui y est stocké, entraînant une due à un dysfonctionnement du système de la glucose
hépatomégalie et des épisodes d’hypoglycémie plus ou 6-phosphatase, localisé dans les microsomes, qui permet
moins sévères : l’hydrolyse du G6P en phosphate et glucose, et donc joue
r glycogénoses de type I (déficit du système de la glu- un rôle clé dans la régulation de la glycémie puisqu’elle
cose-6-phosphatase), type VI (déficit en phosphorylase contrôle l’étape ultime de la glycogénolyse et de la néo-
hépatique), et type IX (déficit en phosphorylase b kinase glucogenèse. Deux sous-types de glycogénose de type I
hépatique) ; peuvent être distingués :
r glycogénose de type III (déficit en enzyme débranchante) - la glycogénose de type Ia due au déficit en activité glu-
conduisant à une pathologie hépatique dans l’enfance et cose-6-phosphatase (G6Pase), qui représente environ
musculaire à l’âge adulte ; 80 % des cas de glycogénose de type I ;
r glycogénose de type IV résultant du déficit en enzyme - la glycogénose de type Ib due au défaut du trans-
branchante conduisant au stockage de glycogène de porteur, la glucose-6-phosphate-translocase (G6PT).
structure anormale (de type amylopectine). La G6Pase et le G6PT (transporteur bidirectionnel) sont
La glycogénose de type 0 résulte d’un déficit en glycogène deux protéines très hydrophobes localisées dans la mem-
synthase hépatique, conduisant à des hypoglycémies sans brane du réticulum endoplasmique et qui sont co-dépen-
hépatomégalie et sans surcharge en glycogène. dantes, l’activité G6Pase étant indispensable au transport

42 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

du G6P par la G6PT. Le G6P doit entrer via le transporteur l’acide urique est diminuée du fait de la compétition avec
à l’intérieur du réticulum afin que la G6Pase (dont le site l’acide lactique.
actif est localisé sur la face luminale du réticulum) exerce
son action, puis le glucose libéré est transporté hors du 4.1.4. Présentation clinique et anomalies biologiques
réticulum par le même transporteur. Le début survient généralement dès les premiers mois
La G6Pase est codée par le gène G6PC et est exprimée voire les premières semaines de vie avec la découverte
principalement dans le foie et le rein et à un moindre degré d’une hépatomégalie molle très importante. La tolérance
dans l’intestin et le pancréas. La G6PT est une protéine au jeûne est très limitée. L’hypoglycémie à jeun est rapide
codée par le gène SLC37A4 et dont l’expression est ubi- (pouvant survenir dès 2 heures de jeûne) et sévère, sans
quitaire. L’existence d’autres transporteurs (phosphate ou cétose. L’hypoglycémie, activant la glycogénolyse et la
glucose) n’a jamais été confirmée. néoglucogenèse, augmente la production de lactates dont
la concentration plasmatique peut être très importante
4.1.2. Épidémiologie (jusqu’à 10 mmol/l). Les lactates peuvent servir de fuel au
Les glycogénoses de type I (Ia et Ib) ont une incidence cerveau en situation d’hypoglycémie, qui peut alors être
estimée à environ 1 cas sur 100 000 naissances. Elles relativement bien tolérée dans certains cas. Le foie norma-
représentent environ 25 % de toutes les glycogénoses lement consommateur de lactate devient donc producteur
et constituent la forme la plus sévère des glycogénoses de lactate. L’hypoglycémie sévère responsable de convul-
hépatiques. Elles sont transmises sur le mode autosomique sions et l’hyperlactacidémie, responsable d’une acidose
récessif. La glycogénose de type Ia est particulièrement métabolique, font la gravité initiale de cette glycogénose.
fréquente dans la population juive ashkénaze (environ L’épreuve au glucagon (injection de 1 mg/m2 de surface
1 cas sur 20 000 naissances). corporelle) permet d’explorer les réserves de glycogène
hépatique utilisable. Dans le type I, la réponse glycémique
4.1.3. Anomalies métaboliques est toujours nulle tandis que la lactacidémie augmente.
Les anomalies métaboliques observées sont le reflet de Une hyperuricémie est très fréquente (plus de 50 % des
l’impossibilité du G6P d’être transformé en glucose. Il est cas). L’hypoinsulinisme est de règle. L’hyperlipoprotéiné-
donc utilisé dans d’autres voies métaboliques. La glyco- mie est sévère de type mixte mais l’hypertriglycéridémie
lyse est augmentée avec production accrue de lactate est généralement plus marquée que l’hypercholestéro-
et formation d’acétyl-CoA en excès, ce qui stimule la lémie ; elle est responsable d’une stéatose hépatique.
lipogenèse de novo et la synthèse de cholestérol. Via la Les transaminases hépatiques peuvent être modérément
production de malonyl-CoA, la bêta-oxydation des acides augmentées. L’atteinte des fonctions plaquettaires, due
gras est inhibée, ce qui explique l’absence de cétose. L’hy- à la dyslipidémie, explique la tendance aux saignements.
peruricémie résulte d’une augmentation de la production Une anémie est fréquente.
d’acide urique, car la baisse de concentration hépatique Classiquement, les enfants atteints de glycogénose de
en phosphates et la déplétion en ATP stimulent la voie de type I présentent un faciès poupin, un abdomen protu-
dégradation des purines. De plus, la clairance rénale de bérant et des membres graciles. Les reins sont gros et

Tableau II – Diagnostic différentiel des principales glycogénoses hépatiques.


Glycogénose Type I Type III Type VI/IX Type 0
Anomalies biochimiques
Hépatomégalie oui oui oui non
Hypoglycémie à jeun ++ + ou non non + ou non
Lactate à jeun qqq normal normal normal
Lactate après repas diminution q q q
Cétonémie à jeun r q ou normal normal q
Triglycérides qqq qq normal ou q normal
Cholestérol qq qqq normal ou q normal
Acide urique qq (50 % des cas) normal ou q normal normal
Transaminases qq qqq qq normal
CK normal qq normal normal
Diagnostic biologique
- ADN - GR : glycogène q - GR : Biopsie de foie :
- Biopsie de foie : - Leucocytes, fibroblastes : glycogène q enzyme GS
G6-phosphatase (Ia) enzyme AGL enzyme PhK glycogène r
GP6-translocase (Ib) - Biopsie de foie : - Leucocytes :
glycogène ~ N enzyme AGL enzyme Ph/PhK
stéatose glycogène q - Biopsie de foie :
± fibrose glycogène q
- ADN enzyme Ph/PhK - ADN
GR : globules rouges ; AGL: amylo-1,6-glucosidase ; Ph : phosphorylase ; PhK : phosphorylase b kinase ; GS : glycogène synthase.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 43


symétriques. Un retard de croissance, une ostéopénie et été identifié. Il est le plus souvent réalisé dans les villosités
un retard pubertaire sont fréquents en l’absence de trai- choriales prélevées vers 10-12 semaines d’aménorrhée
tement, mais peuvent être améliorés avec un bon contrôle avec une étude en direct. La détection des hétérozygotes
métabolique. Les complications à long terme sont retardées dans la famille est possible par étude génétique.
par un bon contrôle métabolique [4]. Les adénomes hépa-
tiques (détectés dans la 2e ou 3e décade) sont fréquents et 4.1.8. Traitement [6]
peuvent dans de rares cas évoluer vers l’hépatocarcinome. Le traitement est diététique et vise à corriger les troubles
Les complications rénales sont également fréquentes et métaboliques pour éviter les atteintes neurologiques,
peuvent évoluer vers l’insuffisance rénale. La survenue assurer une croissance normale et limiter les complica-
d’une hypertension artérielle pulmonaire est exceptionnelle tions à long terme. Les bases du traitement sont la prise
mais de pronostic très grave. Enfin, l’hyperlipidémie est de repas très fréquents, l’instauration d’une nutrition enté-
rarement à l’origine de complications et ne nécessite pas rale nocturne à débit constant. Après 18 mois, l’amidon
de traitement particulier. Dans le type Ib, il existe générale- de maïs cru (maïzena) peut être introduit progressivement
ment une neutropénie, et des anomalies fonctionnelles des et, à raison de plusieurs prises par nuit, peut remplacer
polynucléaires neutrophiles et des monocytes, à l’origine la nutrition entérale nocturne. Les apports en fructose et
d’ulcérations des muqueuses orales et intestinales ainsi galactose qui risquent d’aggraver l’hyperlactacidémie
que de la survenue d’une maladie inflammatoire de l’in- doivent être restreints.
testin évoquant une maladie de Crohn. Certains patients Quand il existe une microalbuminurie, un traitement par
peuvent avoir une bonne tolérance au jeûne et ne révéler un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être instauré.
la maladie qu’à l’âge adulte. Les thérapeutiques adjuvantes incluent des compléments
vitaminiques, du calcium et de l’allopurinol en cas d’hype-
4.1.5. Diagnostic biochimique ruricémie. Dans la glycogénose de type Ib, l’utilisation de
r Le diagnostic enzymatique ne peut se faire que dans G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur
une biopsie de foie non congelée. L’étude du système de de croissance granulocytaire, permet de corriger la neu-
la G6Pase est réalisée avec plusieurs substrats dans des tropénie, de réduire la sévérité des infections bactériennes
conditions qui permettent ou non le maintien de l’intégrité et d’améliorer la maladie inflammatoire intestinale.
de la membrane microsomale afin de caractériser le défi- Une transplantation hépatique peut être nécessaire en cas
cit de l’activité catalytique (type Ia) ou de la translocase de mauvais contrôle métabolique et/ou d’hépatocarcinome ;
(type Ib). Le dosage du glycogène montre une surcharge elle permet de corriger les anomalies métaboliques. La
évidente qui peut toutefois être modérée. greffe de rein peut être également réalisée en cas d’in-
r L’étude histochimique d’une biopsie de foie montre une suffisance rénale sévère. Des essais de thérapie génique
surcharge qui se colore positivement au PAS (periodic acid sont actuellement en cours chez la souris et le chien [7].
schiff), ainsi qu’une stéatose. Une fibrose est présente
chez quelques patients. 4.2. Glycogénose de type III [1, 8, 9]
4.1.6. Diagnostic génétique 4.2.1. Étiologie
L’étude génétique est le plus souvent faite d’emblée par La glycogénose de type III ou maladie de Cori-Forbes est
étude des gènes G6PC (17q21) et SLC37A4 (11q23.3), ce due à un dysfonctionnement de l’enzyme débranchante ou
qui permet d’éviter le geste invasif d’une biopsie de foie. amylo-1,6-glucosidase, enzyme bi-fonctionnelle (activité
La présence de deux altérations géniques pathogènes α-1,6- glucosidase et activité transférase) qui hydrolyse les
sur l’un ou l’autre gène permet d’établir le diagnostic. De liaisons α-1,6 à l’origine des ramifications du glycogène.
nombreuses mutations ont été identifiées (plus de 80 muta- La plupart des patients (85 %) ont une atteinte hépatique
tions différentes pour chaque gène), certaines mutations et musculaire (type IIIa), environ 15 % ont une atteinte
ayant une fréquence significative [5]. Dans la glycogénose uniquement hépatique (type IIIb). La littérature décrit dans
de type Ia (gène G6PC), les mutations p.Arg83Cys et de très rares cas une perte de la fonction glucosidase
p.Gln347Stop sont les plus fréquentes dans la popula- (IIIc) avec atteinte musculaire, ou une perte de la fonction
tion caucasienne, et représentent au total 50 à 65 % des transférase (IIId) avec atteinte hépatique et musculaire.
allèles. Dans la population juive ashkénaze, la mutation L’amylo-1,6-glucosidase est codée par un seul gène, le
p.Arg83Cys est retrouvée presque exclusivement. Dans gène AGL localisé en 1p21, qui peut générer 6 espèces
la glycogénose de type Ib (gène SLC37A4), les altérations d’ARN différant par leur extrémité 5’ terminale et leur dis-
géniques c.1042_1043delCT et p.Gly339Cys sont les plus tribution tissulaire. Le foie exprime seulement l’isoforme 1
fréquentes dans la population caucasienne (environ 50 % alors que le muscle exprime les isoformes 1 à 4. Cela peut
des allèles). En revanche, la mutation p.Trp118Arg est la expliquer pourquoi certaines mutations affectant la fonction
plus fréquente chez les japonais (40 % des allèles). Aucune de l’isoforme 1 sont responsables d’un déficit uniquement
corrélation génotype/phénotype n’a été clairement établie hépatique. Le déficit est généralement total dans le foie
dans cette glycogénose. et le muscle, mais une activité résiduelle peut subsister
dans certains tissus.
4.1.7. Conseil génétique
Le diagnostic prénatal est possible uniquement par étude 4.2.2. Épidémiologie
génétique (car l’expression est uniquement hépatique), et L’incidence de la glycogénose de type III est estimée à
ne peut donc être fait que si le génotype du cas index a environ 1/100 000 naissances. Elle est assez élevée dans

44 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

la population juive sépharade d’Afrique du Nord (préva- cytoplasme de matériel coloré par le PAS et sensible à la
lence 1/5 400). diastase. Une fibrose est souvent présente. Le glycogène
est très augmenté, environ 3 à 5 fois les valeurs usuelles.
4.2.3. Anomalies biologiques Dans le muscle, la surcharge est moins marquée.
Dans la glycogénose de type III, la production de glucose
à partir de glycogène est diminuée en raison du déficit 4.2.6. Diagnostic génétique
enzymatique. La symptomatologie et les anomalies bio- L’étude du gène AGL peut être réalisée d’emblée pour
logiques sont moins sévères que dans le type I, en raison établir le diagnostic, ce qui permet d’éviter le geste invasif
d’une certaine production de glucose grâce à l’action de la d’une biopsie de foie. Il peut permettre d’établir le sous-
phosphorylase sur la partie linéaire du glycogène et grâce type, car il existe deux mutations spécifiques du type IIIb.
à la néoglucogenèse qui est fonctionnelle. La tolérance au La plupart des mutations sont privées.
jeûne est assez bonne. L’hypoglycémie à jeun est variable,
avec production accrue de corps cétoniques. L’hyperlac- 4.2.7. Conseil génétique
tacidémie est absente à jeun, et augmente modérément Le diagnostic prénatal est possible par la recherche des
après les repas (< 3 mmol/l). Une épreuve au glucagon mutations identifiées chez le malade (plus fiable que l’étude
réalisée à jeun montre que la glycémie et la lactacidémie enzymatique), le plus souvent dans les villosités choriales
ne varient pas, tandis que 2 h après un repas riche en prélevées vers 10-12 semaines d’aménorrhée avec une étude
glucides, la glycémie augmente alors que la lactacidémie en direct. L’identification du génotype chez le malade permet
diminue. L’hypercholestérolémie est plus marquée que de proposer une recherche d’hétérozygotes dans la famille.
l’hypertriglycéridémie. L’uricémie est normale ou modé-
rément élevée. Les transaminases sont augmentées (une 4.2.8. Traitement
forte augmentation de l’alanine-aminotransférase (> 10 N) Le traitement est symptomatique et diététique. Afin d’éviter
est en faveur d’un type III). Les CK sont augmentées chez les hypoglycémies, les repas doivent être fréquents, avec
les patients ayant une atteinte musculaire et/ou cardiaque. ingestion d’amidon de maïs cru si besoin, en particulier
dans l’enfance. Certains patients peuvent développer
4.2.4. Présentation clinique une cirrhose. Des adénomes hépatiques peuvent excep-
La glycogénose de type III se présente dans l’enfance par tionnellement apparaître, et de rares cas de carcinomes
une symptomatologie hépatique (hépatomégalie, hypogly- hépatocellulaires ont été rapportés. Une transplantation
cémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides, hépatique a été réalisée chez quelques patients. La fonc-
ainsi que des transaminases) et un retard de croissance. tion myocardique doit être surveillée régulièrement. Une
La présentation est rarement aussi sévère que dans le alimentation riche en protéines est recommandée car la
type I. L’hépatomégalie et l’atteinte hépatique s’améliorent néoglucogenèse est intacte et les protéines peuvent être
généralement avec l’âge et disparaissent spontanément utilisées comme source de glucose.
à la puberté. L’atteinte hépatique est parfois si modérée
qu’elle peut passer inaperçue dans l’enfance et la maladie 4.3. Glycogénose de type VI [1, 10]
peut n’être diagnostiquée qu’à l’âge adulte, au moment de
l’apparition des signes musculaires. L’atteinte musculaire, 4.3.1. Étiologie
rare chez l’enfant, peut se manifester par des douleurs et La glycogénose de type VI ou maladie de Hers est due à un
une fatigabilité anormale. Chez l’adulte, elle s’exprime par dysfonctionnement de la glycogène phosphorylase hépa-
une faiblesse musculaire à prédominance distale. Une car- tique, enzyme qui catalyse la phosphorolyse du glycogène
diomyopathie hypertrophique apparaît chez la plupart des en G1P. Les défauts d’activation de la phosphorylase peu-
patients (type IIIa) mais elle est souvent asymptomatique. vent également être responsables d’une glycogénose (cf.
Rarement, il peut y avoir une cardiomyopathie infantile déficit en phosphorylase b kinase, glycogénose de type IX),
aussi sévère que dans la glycogénose de type II ou la entraînant secondairement un déficit en phosphorylase a
maladie de Danon. Les patients avec atteinte musculaire active. La phosphorylase hépatique est codée par le gène
ont un risque accru d’ostéoporose. La présence d’ovaires PYGL (en 14q21.2) tandis que les isoenzymes musculaires
polykystiques est fréquente mais la fertilité reste normale. et cérébrales sont codées respectivement par les gènes
PYGM (cf. glycogénose de type V) et PYGB.
4.2.5. Diagnostic biochimique
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit de 4.3.2. Épidémiologie
l’activité amylo-1,6-glucosidase vis-à-vis d’une dextrine Les déficits du système de la phosphorylase/phosphorylase
limite obtenue par action de la phosphorylase sur du gly- b kinase (glycogénoses de type VI et IX) représentent au
cogène. L’activité enzymatique peut être mesurée dans les total environ 25 à 30 % de toutes les glycogénoses (soit
leucocytes et les fibroblastes cutanés en culture. Dans un environ 1 cas sur 100 000 naissances). La plupart sont
prélèvement sanguin, le glycogène mesuré à jeun dans les des déficits en phosphorylase b kinase. Cette fréquence
érythrocytes est toujours très élevé. est certainement sous-estimée car il s’agit d’une maladie
Chez les patients présentant une expression localisée (type généralement bénigne et pouvant passer inaperçue.
IIIb) ou atypique de la maladie, il est parfois nécessaire de
recourir à une biopsie de foie (ou de muscle), car l’acti- 4.3.3. Présentation clinique et anomalies biologiques
vité enzymatique peut être normale dans les leucocytes. La glycogénose de type VI se manifeste classiquement
L’histologie hépatique montre une accumulation dans le chez l’enfant ou l’adolescent par une hépatomégalie et

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 45


un retard de croissance. Une hypoglycémie cétosique de mobilisation du glucose à partir du glycogène. La
modérée peut survenir après un jeûne long. Les lactates phosphorylase b kinase est un tétramère de 4 sous-
sont généralement normaux à jeun. Les triglycérides, le unités (αβγβ)4. Les sous-unités α et β sont régulatrices,
cholestérol et les transaminases peuvent être modérément γ est la sous-unité catalytique et δ est la calmoduline
augmentés. Les CK sont normales. Il existe donc très peu (sous-unité d’expression ubiquitaire, activée par les
d’éléments spécifiques dans le bilan de base. Cette mala- ions calcium). La phosphorylase b kinase est elle-même
die est généralement bénigne mais une forme plus sévère activée par phosphorylation de sa sous-unité β (par une
avec hépatomégalie plus importante, hypoglycémie plus protéine kinase AMPc-dépendante). Les sous-unités
profonde et acidose lactique postprandiale a été décrite α, β et γ ont plusieurs isoformes spécifiques de tissu
dans quelques cas. Les formes graves restent exception- (tableau III). Certaines isoformes sont codées par des
nelles. Les signes cliniques et biologiques disparaissent gènes différents, alors que d’autres résultent d’épis-
avec l’âge, et la plupart des adultes sont asymptomatiques. sage différentiel du même gène. Le diagnostic de ces
glycogénoses est complexe car il existe plusieurs sous-
4.3.4. Diagnostic biochimique types en fonction de la sous-unité impliquée et du mode
L’étude de la biopsie de foie montre un contenu augmenté de transmission. La sous-unité α est codée par deux
en glycogène et une activité phosphorylase diminuée, mais gènes localisés sur le chromosome X : PHKA1 (muscle)
il peut subsister une activité résiduelle non négligeable. et PHKA2 (foie). Plusieurs isoformes sont produites par
L’activité phosphorylase peut aussi être mesurée dans les épissage alternatif du gène PHKA2. La sous-unité β est
cellules sanguines. Il faut toutefois s’assurer de la parfaite codée par un seul gène (PHKB). Par épissage alternatif,
conservation des prélèvements car la phosphorylase est il y a production de transcrits spécifiques de tissu (foie,
une enzyme thermolabile. L’activité normale de la phos- muscle, cerveau). La sous-unité γ est codée par deux
phorylase-b-kinase doit avoir été vérifiée avant d’affirmer gènes : PHKG1 (muscle) et PHKG2 (foie). Le déficit des
un déficit vrai en phosphorylase hépatique. isoformes hépatiques des sous-unités α (PHKA2) et γ
(PHKG2) est responsable de glycogénoses hépatiques.
4.3.5. Diagnostic génétique Un déficit portant sur la sous-unité β est responsable
L’étude génétique est maintenant souvent faite d’em- de glycogénose hépatique et musculaire. Aucun déficit
blée par l’étude du gène PYGL et permet d’établir ou de en phosphorylase b kinase n’a jusqu’à présent été attri-
confirmer le diagnostic qui peut être difficile à affirmer par bué à une mutation dans les 3 gènes de la calmoduline.
l’étude biochimique. Plus de 40 mutations ont été décrites.
La mutation c.1620+1G>A est une mutation modérée 4.4.2. Épidémiologie
(délétion de l’exon 13 avec maintien du cadre de lecture) Voir glycogénose de type VI.
retrouvée dans la population mennonite. Il n’a pas été mis
en évidence de corrélation génotype/phénotype. 4.4.3. Présentation clinique
r Le déficit hépatique lié à l’X (X linked liver glycogenosis
4.3.6. Traitement ou XLG) est la forme la plus fréquente (environ 75 % des
Le traitement est symptomatique chez les enfants qui cas). La présentation clinique est similaire à la glycogénose
présentent des hypoglycémies : des repas fréquents ainsi de type VI. Certaines femmes hétérozygotes présentent
que l’ingestion d’amidon de maïs cru le soir au coucher des signes modérés. En fonction de l’activité enzymatique
peuvent être préconisés. Chez l’adulte, il n’y a générale- mesurée in vitro, on distingue deux sous-groupes : les
ment aucun suivi ni traitement particulier. patients XLG1 qui ont un déficit dans les cellules sanguines
et le foie, et les patients XLG2 qui n’ont pas de déficit dans
4.4. Déficit en phosphorylase b kinase les cellules sanguines et une activité variable dans le foie.
hépatique (glycogénose de type IX) [1, 11] r Le déficit hépatique autosomique (gène PHKG2) : les
patients ont généralement un phénotype plus sévère et
4.4.1. Étiologie peuvent développer une cirrhose.
La glycogénose de type IX est due à un dysfonctionne- r Le déficit hépatique et musculaire (gène PHKB) est
ment de la phosphorylase b kinase hépatique, enzyme cliniquement identique à la forme hépatique liée à l’X,
qui intervient dans l’activation de la glycogène phos- mais certains patients peuvent présenter également une
phorylase. C’est une enzyme clé dans le processus hypotonie musculaire.

Tableau III – Structure de la phosphorylase b kinase.


Sous-unité Isoforme Tissu Gène Variant Localisation
Foie, cellules sanguines PHKA2 XLG1 Xp22.2-p22.1
D L
Foie PHKA2 XLG2 Xp22.2-p22.1
M Muscle PHKA1 Xq13.1
E ubiquitaire Foie, muscle, cellules sanguines PHKB 16q12-q13
J TL Foie, cellules sanguines PHKG2 16p11.2
M Muscle PHKG1 7p11.2

La sous-unité δ n’est pas mentionnée car son dysfonctionnement n’est pas associé à une glycogénose.

46 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

4.4.4. Diagnostic biochimique la cirrhose avec hypertension portale et ascite et le décès


L’activité de la phosphorylase b kinase mesurée dans les survient généralement avant l’âge de 5 ans. L’âge de début
érythrocytes est diminuée dans les formes XLG1, mais pas et la sévérité des formes à présentation neuromusculaire
dans les formes XLG2. L’étude d’une biopsie de foie (ou sont très variables. La forme la plus sévère peut se présen-
de muscle) montre une surcharge en glycogène dans le ter dès le stade anténatal avec arthrogrypose, anasarque,
cytoplasme et une diminution de l’activité phosphorylase hypoplasie pulmonaire et décès précoce [14], ou bien à la
b kinase. Le glycogène est souvent augmenté dans les naissance avec hypotonie sévère [15], atrophie musculaire,
érythrocytes. et parfois cardiomyopathie, ou encore sous une forme
neurologique avec atteinte neuronale et décès précoce. La
4.4.5. Diagnostic génétique maladie peut aussi se manifester dans l’enfance par une
En cas de diminution de l’activité phosphorylase b kinase myopathie ou une cardiomyopathie. Chez l’adulte, il existe
dans les cellules sanguines, l’étude des gènes PHKA2 et une forme myopathique et une forme neurologique appe-
PHKG2, voire du gène PHKB pourra être réalisée. Si l’acti- lée maladie à corps de polyglucosan de l’adulte (APBD :
vité phosphorylase b kinase est normale dans les cellules adult polyglucosan body disease) avec atteinte du système
sanguines, la recherche d’une forme XLG2 peut se faire par nerveux central et périphérique et présence de corps de
l’étude du gène PHKA2, évitant ainsi une biopsie de foie. polyglucosan dans le système nerveux [16]. Ces patients
L’étude du gène PHKA2 montre que les patients XLG2 ont APBD présentent des troubles cognitifs, une incontinence
des mutations modérées, alors que les patients XLG1 ont urinaire et une démence pour la moitié d’entre eux.
des mutations plus délétères qui entraînent l’absence de
la sous-unité α et/ou la formation d’un complexe instable. 4.5.4. Diagnostic biochimique
Le déficit en enzyme branchante peut être mis en évidence
4.4.6. Conseil génétique dans le foie, le muscle, les leucocytes, les fibroblastes. Le
La biologie moléculaire permet d’établir le diagnostic pré- déficit n’est pas toujours complet et n’est pas toujours
cis, et de connaître le mode de transmission, permettant présent dans tous les tissus, en particulier dans les formes
un conseil génétique adapté. les plus tardives. Certains patients APBD peuvent avoir
une activité enzymatique normale dans les leucocytes
4.4.7. Traitement (en particulier les patients qui ne sont pas d’origine juive
Il est identique à la glycogénose de type VI. L’évolution ashkénaze). L’étude histologique d’une biopsie de foie est
est favorable et ne nécessite pas de suivi particulier. Les caractéristique : elle montre une accumulation cytoplas-
formes graves sont exceptionnelles.
mique de matériel qui se colore au PAS et est partiellement
résistant à la diastase.
4.5. Glycogénose de type IV [1, 12, 13]
4.5.5. Diagnostic génétique
4.5.1. Étiologie Une trentaine de mutations du gène GBE1 ont été décrites,
La glycogénose de type IV ou maladie d’Andersen (ou amy- les mutations sévères étant généralement retrouvées dans
lopectinose) est due à un dysfonctionnement de l’enzyme
les formes précoces. L’étude mutationnelle peut être utile
branchante, protéine codée par le gène GBE1. Il en résulte
pour établir le diagnostic dans les formes localisées à
une accumulation dans de nombreux tissus de glycogène
certains tissus.
de structure anormale, de type amylopectine avec peu de
ramifications et de longues chaînes de glucose reliées en
4.5.6. Conseil génétique
α-1,4 (polyglucosan). La présence chez ces malades de
L’identification du génotype chez le cas index permet un
glycogène normal à côté du glycogène anormal explique
diagnostic prénatal fiable, et celle des hétérozygotes est
l’absence d’hypoglycémies. La glycogénose de type IV
possible par l’étude génétique, mais une telle recherche
affecte classiquement le foie, mais il existe une forme neu-
est peu demandée en pratique du fait de la rareté de la
romusculaire ainsi qu’une forme avec atteinte du système
maladie.
nerveux. Des dépôts de polyglucosan peuvent également
se voir dans d’autres maladies telles que la glycogénose de
4.5.7. Traitement
type VII (maladie de Tarui) et la maladie de Lafora.
Il n’existe pas de traitement spécifique. En cas d’atteinte
hépatique progressive, une transplantation hépatique est
4.5.2. Épidémiologie
nécessaire avant l’âge de 2 ans.
C’est une glycogénose très rare. L’incidence est estimée à
environ 3 % de toutes les glycogénoses. La forme adulte
avec atteinte du système nerveux a surtout été décrite 4.6. Glycogénose de type 0 [17]
chez des patients d’origine juive ashkénaze. Cette glycogénose très rare est due au déficit en glyco-
gène synthase hépatique. Le foie n’est pas capable de
4.5.3. Présentation clinique fabriquer des réserves de glycogène. Il ne s’agit donc pas
La présentation clinique est très hétérogène. Il existe en stricto sensu d’une glycogénose dans la mesure où il n’y
fait un continuum de présentations cliniques variant selon pas de surcharge en glycogène (le glycogène est bas mais
l’âge de début et les tissus ou organes atteints. La forme non absent, ce qui suggère une activité résiduelle de la
classique (décrite par Andersen en 1956), se manifeste dans glycogène-synthase). Il n’y a pas d’hépatomégalie. Elle se
les premiers mois de vie par une hépato-splénomégalie et manifeste généralement dans l’enfance ou l’adolescence,
un retard staturo-pondéral. L’atteinte hépatique évolue vers par des hypoglycémies à jeun avec hypercétonémie. Après

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 47


repas, on observe une hyperglycémie avec hyperlactaci- Les symptômes cèdent généralement après un bref repos
démie (le glucose est préférentiellement transformé en et les activités peuvent être reprises avec une meilleure
lactate du fait de l’absence de synthèse de glycogène). La endurance : c’est le phénomène de « second souffle », qui
mesure de ces paramètres à jeun et après repas permet correspond au relais pris par le métabolisme lipidique après
d’orienter le diagnostic. quelques minutes d’effort. Le patient peut mener une vie
pratiquement normale s’il sait bien doser ses activités phy-
4.6.1. Diagnostic siques. Après plusieurs dizaines d’années d’évolution, envi-
La mesure de l’activité de l’enzyme ne peut se faire que ron un tiers des patients présentent un déficit musculaire
dans une biopsie de foie. L’étude du gène GYS2 (localisé proximal permanent. Rarement le phénotype peut être sévère
en 12p12.2) peut être réalisée d’emblée pour établir le et se présenter à type de myopathie néonatale ou infantile.
diagnostic.
5.1.4. Diagnostic biochimique
4.6.2. Prise en charge Les CK sont très augmentées, ce qui peut être de décou-
La prise en charge consiste à prévenir les hypoglycé- verte fortuite et amener au diagnostic chez un patient
mies par ingestion d’amidon de maïs cru la nuit, et par asymptomatique.
des repas fréquents toutes les 4 h, enrichis en protéines Une épreuve d’effort de l’avant-bras peut orienter le dia-
pour stimuler la néoglucogenèse et contenant moins de gnostic. L’acide lactique ne s’élève pas en cas de maladie
glucides pour minimiser l’hyperglycémie et l’hyperlacta- de McArdle, ce qui montre l’impossibilité d’utilisation du
cidémie postprandiale. glycogène. La spectroscopie RMN du 31P, qui permet
l’étude du métabolisme musculaire, montre l’absence de
5. Les glycogénoses baisse du pH intracellulaire à l’effort. Le diagnostic est
confirmé par l’étude d’une biopsie musculaire. L’analyse
musculaires [18] histochimique montre une surcharge en glycogène sous
forme de vacuoles sous-sarcolemniques se colorant au
Le diagnostic d’une glycogénose musculaire est généra- PAS, et une coloration histo-enzymatique négative pour la
lement suspecté par l’étude histochimique d’une biopsie myophosphorylase. L’étude biochimique du muscle montre
de muscle, le plus souvent dans un contexte d’intolérance une activité phophorylase effondrée et une concentration
à l’effort ou de myopathie métabolique. La détermination en glycogène augmentée. Le diagnostic peut être plus
de l’activité enzymatique en cause permet d’établir le dia- long à établir chez les patients plus âgés en raison de
gnostic. L’étude moléculaire est également très utile pour la possibilité de manifestations atypiques. L’activité de
établir ou confirmer un diagnostic. la myophosphorylase doit être mesurée dans le muscle
même si l’étude histologique ne montre pas d’anoma-
5.1. Glycogénose de type V [1, 19, 20] lies. La sensibilité de l’EMG est mauvaise. Cet examen
présente surtout l’intérêt d’éliminer d’autres myopathies
5.1.1. Étiologie proximales.
La glycogénose de type V ou maladie de McArdle est due
à un dysfonctionnement de la phosphorylase musculaire 5.1.5. Diagnostic génétique
(myophosphorylase), enzyme codée par le gène PYGM. Il existe une mutation fréquente du gène PYGM, la muta-
Ce déficit entraîne un défaut de mobilisation du glycogène tion p.Arg50Stop qui représente environ 60 % des allèles
lors de l’effort musculaire intense et son accumulation mutés en France [21], 43 % en Italie, 64 % aux Etats-
dans le muscle. Unis. Sa recherche d’emblée peut permettre d’établir le
diagnostic. Par ailleurs plus de 90 mutations différentes
5.1.2. Épidémiologie ont été décrites.
C’est une glycogénose rare si l’on considère toutes les
glycogénoses, mais c’est la plus fréquente des glycogé- 5.1.6. Traitement
noses par défaut d’utilisation du glycogène musculaire. Le patient doit éviter tout effort intense. La consommation
de glucides peut être programmée en fonction de l’exercice
5.1.3. Présentation clinique physique à fournir. Un entraînement progressif modéré et
La maladie débute souvent avant l’âge de 15 ans mais régulier semble entraîner une diminution de l’intolérance
peut ne se manifester qu’à l’âge adulte. à l’effort. Chez l’animal, des essais de thérapie génique
Elle se présente le plus souvent par une intolérance à ont donné des résultats encourageants.
l’effort, mais il existe une variabilité clinique importante,
avec des formes asymptomatiques et des phénotypes 5.2. Glycogénose de type VII [1, 18]
sévères. L’intolérance à l’effort se traduit par des myalgies,
des crampes douloureuses et une fatigabilité, voire même 5.2.1. Étiologie
lors d’efforts physiques intenses, par une rhabdomyolyse La glycogénose de type VII ou maladie de Tarui est due à
avec myoglobinurie qui peut conduire exceptionnellement un dysfonctionnement de la phosphofructokinase muscu-
à une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire. Les laire. La phosphofructokinase est une enzyme tétramérique.
CK sont alors très augmentées et peuvent atteindre des Il existe 3 sous-unités spécifiques de tissu (muscle, foie
valeurs à plus de 100 000 U/l. Au repos ou au cours d’un et plaquettes) codées par 3 gènes différents. Le muscle
exercice modéré, le malade est asymptomatique. exprime uniquement la sous-unité musculaire (M4) codée

48 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

par le gène PFKM, alors que dans les érythrocytes il existe néonatales avec hypotonie généralisée et insuffisance
5 isoenzymes (M4, L4 et des formes hybrides). respiratoire ont été décrits. Le diagnostic est établi par
En cas de déficit en enzyme musculaire, un déficit complet mesure de l’activité enzymatique dans le muscle.
est observé dans le muscle, mais environ 50 % d’activité
dans les érythrocytes. 5.4. Autres glycogénoses par défaut
d’utilisation du glycogène musculaire
5.2.2. Épidémiologie D’autres glycogénoses musculaires exceptionnelles se
C’est une maladie très rare, surtout identifiée chez les manifestant par une intolérance à l’effort ont été décrites :
patients d’origine japonaise ou juive ashkénaze. - le déficit en phosphoglucomutase (PGM) [23] ;
- le déficit en aldolase A, qui se présente avec une fai-
5.2.3. Présentation clinique blesse musculaire progressive, une anémie hémolytique
Le tableau clinique est comparable à celui de la maladie et un retard mental ;
de McArdle, mais il n’y pas de phénomène de « second - le déficit en phosphoglycérate kinase (PGK) transmis
souffle » et la myoglobinurie est une complication moins sur le mode récessif lié à l’X. Il existe une anémie hémo-
fréquente. Au cours de l’évolution de la maladie, la fai- lytique ; des patients avec atteinte du système nerveux
blesse musculaire peut devenir permanente. Il peut exis- central ont été décrits ;
ter une anémie hémolytique (augmentation de la biliru- - le déficit en phosphoglycérate mutase (PGAM) ;
bine libre et des réticulocytes) du fait de l’expression de - le déficit en β-énolase ;
l’isoenzyme musculaire dans les érythrocytes. Les CK - le déficit en lactate déshydrogénase (LDH).
sont habituellement élevées. Il n’y a pas d’augmenta- Ces glycogénoses peuvent être suspectées lorsque l’étude
tion de l’acide lactique au test d’effort de l’avant-bras. histologique de la biopsie musculaire est évocatrice de
Exceptionnellement, la maladie peut se manifester chez glycogénose, et après avoir éliminé les glycogénoses
le très jeune enfant par une hypotonie, une myopathie musculaires les plus fréquentes (types V, VII et VIII). Si un
progressive, une insuffisance respiratoire conduisant au dysfonctionnement de la glycogénolyse et de la glycolyse
décès dans l’enfance. (étude biochimique sur le muscle) est mis en évidence, on
recherchera le déficit en cause par la mesure de l’activité
5.2.4. Diagnostic biochimique enzymatique sur le muscle.
Le diagnostic est suspecté à l’analyse de la biopsie de Le déficit en glycogène synthase musculaire avec into-
muscle. Il existe à l’histologie une surcharge en glycogène lérance à l’exercice et cardiomyopathie a également été
de structure normale mais également une faible proportion décrit [24]. Le déficit en protéine kinase activée par l’AMP,
de glycogène de structure anormale de type polyglucosan dû à une anomalie de la sous-unité γ2 de la protéine kinase
semblable à celui observé dans la glycogénose type IV. activée par l’AMP (gène PRKAG2), peut se manifester par
La mise en évidence du déficit de l’activité phosphofruc- une cardiomyopathie hypertrophique [25].
tokinase dans le muscle permet d’établir formellement le
diagnostic, mais l’enzyme étant très labile, il faut s’assurer 5.5. Glycogénose de type II [26, 27, 28]
d’être dans des conditions de conservation parfaites. La
spectroscopie RMN du 31P est caractéristique (accumu- 5.5.1. Étiologie
lation de sucres phosphatés). La glycogénose de type II ou maladie de Pompe (du nom
du médecin néerlandais qui l’a décrite en 1932 chez le
5.2.5. Diagnostic génétique nourrisson) est aussi une maladie de surcharge lysosomal.
L’étude du gène PFKM permet de confirmer le diagnostic. Il s’agit d’un dysfonctionnement de l’α-1,4-glucosidase
Environ 17 mutations différentes ont été identifiées dans acide ou maltase acide, qui a pour rôle de dégrader le
le gène PFKM ; certaines sont plus fréquentes chez les glycogène apporté par autophagie présent dans le lyso-
juifs ashkénazes. some. Le déficit est ubiquitaire mais la surcharge n’est
exprimée que dans certains organes, muscles squelet-
5.2.6. Traitement tiques et cœur surtout, dans lesquels le glycogène non
Il est similaire à celui de la maladie de McArdle. Les patients dégradé s’accumule.
doivent éviter tout effort intense. L’apport de glucides
aggrave l’intolérance musculaire. 5.5.2. Épidémiologie
La fréquence de la glycogénose de type II est d’environ
5.3. Déficit en phosphorylase b kinase 1 cas sur 40 000 naissances, la forme sévère infantile
musculaire (type VIII) représentant environ 1/3 des cas. Chez l’adulte, c’est la
La phosphorylase b kinase (voir glycogénose type IX) est glycogénose à présentation musculaire la plus fréquente.
déficitaire dans le muscle uniquement. Ce déficit est lié à
un défaut du gène PHKA1, transmis sur le mode récessif 5.5.3. Présentation clinique
lié à l’X. Il n’a jamais été rapporté de mutations du gène En fonction de l’âge d’apparition des symptômes, sont
PHKG1. L’atteinte musculaire, généralement modérée, distingués classiquement :
se révèle à l’adolescence ou à l’âge adulte. Les patients - la forme infantile sévère (environ 1/3 des cas), qui se
présentent généralement une intolérance à l’exercice avec manifeste dès les premières semaines de vie par une
parfois myoglobinurie. Mais une augmentation isolée de CK très grande hypotonie (absence de tenue de tête) et une
peut être le seul symptôme [22]. De rares cas de formes cardiomyopathie hypertrophique sévère, conduisant au

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 49


décès dans la première année de vie par insuffisance car- du génotype chez le malade permet de rechercher les
diorespiratoire. Les autres signes sont une hépatomégalie hétérozygotes dans la famille.
modérée, une macroglossie, un retard de croissance ;
- dans les formes juvéniles et adultes (en moyenne après 5.5.7. Traitement [31]
30 ou 40 ans), mais parfois dès l’âge de 1 an, l’atteinte Un traitement spécifique par enzymothérapie substitutive
est musculaire sans atteinte cardiaque. La myopathie est est commercialisé (AMM depuis 2006 en Europe pour la
progressive et se manifeste par un déficit des ceintures forme infantile). Il s’agit d’une forme recombinante de
et souvent des muscles respiratoires, qui peut conduire à l’enzyme (alglucosidase alpha), administrée par voie intra-
la nécessité d’un fauteuil roulant et de la ventilation assis- veineuse à intervalles réguliers (une perfusion de 20 mg/kg
tée. Le décès peut survenir par insuffisance respiratoire. tous les 15 jours). Dans la forme infantile sévère, des
Les CK sont généralement augmentées. résultats spectaculaires ont été observés chez certains
patients, avec régression de la cardiomégalie et souvent
5.5.4. Diagnostic biochimique acquisition de la marche [32]. Cependant, l’efficacité sur
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit les muscles squelettiques reste limitée chez la plupart
en activité maltase acide. L’activité enzymatique peut des patients. En effet, certains patients ayant un déficit
être mesurée dans de nombreux tissus : lymphocytes, complet en enzyme développent au cours du traitement
fibroblastes cultivés, biopsie de muscle, taches de sang des anticorps contre l’enzyme recombinante, ce qui
séché sur papier (comme le carton Guthrie utile en pédia- diminue l’efficacité du traitement. L’autophagie exces-
trie) [29]. Dans les tests sanguins, l’utilisation de l’acar- sive semble jouer également un rôle important dans la
bose ou d’anticorps spécifiques de la maltase acide est résistance au traitement [33]. Dans les formes adultes,
indispensable pour inhiber l’interférence de la glucoa- l’efficacité du traitement est plus difficile à démontrer, du
mylase (présente dans les polynucléaires neutrophiles). fait de l’hétérogénéité clinique et de la progression assez
L’interprétation des résultats est parfois délicate : il est lente de la maladie mais des essais cliniques ont montré
conseillé de réaliser deux mesures d’activité enzymatique que le traitement permettait de stabiliser la progression
sur deux échantillons différents. L’activité enzymatique de la maladie [34]. D’une manière générale, le traitement
mesurée est assez bien corrélée avec l’âge de début de doit être débuté le plus tôt possible, avant l’installation
la maladie. Le déficit est profond dans les formes du de lésions irréversibles. Le diagnostic précoce est donc
nourrisson, et une activité résiduelle est généralement essentiel dans cette maladie. L’utilisation de molécules
observée dans les formes plus tardives. La biopsie mus- chaperons (iminosucres) est également à l’étude [35].
culaire n’est pas indispensable au diagnostic mais elle La molécule chaperon permet de stabiliser une enzyme
est souvent réalisée dans ce contexte de myopathie, et mutante dont la conformation est altérée, lui permettant
peut permettre d’orienter le diagnostic. À l’histologie, d’échapper ainsi à la dégradation dans le protéasome.
il existe une myopathie vacuolaire avec coloration des L’enzyme mutante peut alors gagner le lysosome pour y
vacuoles au PAS et activité phosphatase acide augmen- exercer son action. Ce traitement n’est possible que pour
tée, témoin de l’activation lysosomale. Mais dans un tiers certains patients présentant des mutations particulières
des cas, il n’existe pas de surcharge glycogénique. Dans (mutations faux sens surtout) car l’enzyme doit avoir une
les urines, l’étude qualitative des oligosaccharides peut certaine activité résiduelle. Le traitement par thérapie
parfois orienter le diagnostic. Un spot correspondant à génique est actuellement en cours d’étude.
une excrétion urinaire élevée du tétrasaccharide Glc4 est
observé, lequel peut être quantifié (par spectrométrie de 5.6. Maladie de Danon
masse en tandem dans un laboratoire spécialisé). La maladie de Danon est liée au déficit en protéine LAMP2,
protéine de la membrane lysosomal ; elle se transmet sur le
5.5.5. Diagnostic génétique mode récessif lié à l’X. La maladie débute après la première
L’étude du gène GAA permet de confirmer le diagnostic. décade, associant une pathologie cardiaque et musculaire
De très nombreuses mutations ont été décrites (plus de avec parfois un retard mental. La biopsie musculaire montre
150), mais quelques mutations sont plus fréquentes [30]. une myopathie vacuolaire avec élévation du glycogène,
En particulier, la mutation c.1-45T>G dans l’intron 2, retrou- et l’absence de protéine LAMP2 par immuno-histochimie.
vée uniquement dans les formes tardives (environ 45 % Le diagnostic peut se faire également par l’étude du gène
des allèles chez ces patients), et la délétion de l’exon 18 LAMP2 [36].
(12,5 % des allèles de tous les patients). L’étude du gène
GAA est très importante pour confirmer un diagnostic qui
peut parfois être difficile à affirmer par l’étude biochimique 6. Autres glycogénoses
(existence de pseudo-déficits, activité résiduelle élevée
chez certains patients adultes). 6.1. Maladie de Fanconi-Bickel [37]
Appelée également glycogénose hépato-rénale, elle est
5.5.6. Conseil génétique due au déficit du transporteur en glucose GLUT2 (gène
Le diagnostic prénatal est possible par détermination de SLC2A2). Il existe une hépatomégalie secondaire à l’ac-
l’activité enzymatique ou de préférence la recherche des cumulation de glycogène, une intolérance aux glucose et
mutations identifiées chez le malade, le plus souvent dans galactose, une hypoglycémie de jeûne, et une néphropa-
les villosités choriales prélevées vers 10-12 semaines thie tubulaire, responsable d’un retard staturo-pondéral
d’aménorrhée avec une étude en direct. L’identification majeur avec rachitisme.

50 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

6.2. Maladie de Lafora [38] invasif d’une biopsie. Pour les glycogénoses hépatiques, un
La maladie de Lafora, caractérisée par une épilepsie, des bilan biologique de base (glycémie, lactates à jeun et après
myoclonies et une démence, débute vers l’adolescence. repas, cholestérol, triglycérides, acide urique,..) confronté à
Des corps de Lafora (polyglucosan, cf. glycogénose de la clinique doit permettre une orientation vers un type précis.
type IV) sont retrouvés dans le cortex, la substance grise Pour les glycogénoses musculaires, la biopsie de muscle
ainsi que dans le muscle, le foie, la peau, la rétine… Le reste souvent la première étape du diagnostic, même pour
gène EPM2A code pour la laforine, qui joue un rôle dans les plus fréquentes. En revanche, la glycogénose de type II
le système de phosphorylation/déphosphorylation régulant lysosomale est généralement diagnostiquée par la mise en
le métabolisme du glycogène. évidence du déficit dans le sang. Ces maladies sont proba-
blement sous-diagnostiquées. L’avancée des connaissances
7. Conclusion et des moyens diagnostiques permet de mettre en évidence
de plus en plus de cas, parfois sévères, parfois bénins voire
Les glycogénoses sont des maladies rares dont le diagnostic asymptomatiques, rendant ainsi le diagnostic plus efficace,
peut parfois être réalisé par la mise en évidence du déficit ce qui est indispensable pour une meilleure prise en charge
enzymatique dans le sang. Mais le diagnostic se fait encore des patients. L’intérêt d’un diagnostic précoce afin de limiter
fréquemment par l’étude du tissu atteint (biopsie de foie ou l’atteinte des organes prend toute son importance dans la
de muscle). Le développement de la biologie moléculaire forme infantile sévère de la maladie de Pompe.
a permis d’apporter une aide précieuse, pour établir ou
confirmer le diagnostic. Elle permet ainsi d’éviter le geste Conflit d’intérêt : aucun.

[13] Bruno C, Cassandrini D, Assereto S, Akman HO, Minetti C, Di


Références Mauro S. Neuromuscular forms of glycogen branching enzyme defi-
ciency. Acta Myol 2007;26(1):75-8.
[1] Chen YT. Glycogen storage diseases. In: The metabolic bases
[14] L’herminé-Coulomb A, Beuzen F, Bouvier R, Rolland MO, Froissart
of inherited disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds.
R, Menez F, et al. Fetal type IV glycogen storage disease: clinical,
McGraw-Hill, New-York, 8th edition, 2000:1521-51.
enzymatic, and genetic data of a pure muscular form with variable and
[2] Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Métabolisme du glycogène. In:
early antenatal manifestations in the same family. Am J Med Genet A.
Biochimie. eds Médecine-Sciences Flammarion, 6e edition, 2008:592-616.
2005;139A(2):118-22.
[3] Rake JP, Visser G, Labrune P, Leonard JV, Ullrich K, Smit GP: Glycogen
[15] Fernandez C, Halbert C, De Paula AM, Lacroze V, Froissart R,
storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and out-
Figarella-Branger D, et al. Non-lethal neonatal neuromuscular variant
come. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease
of glycogenosis type IV with novel GBE1 mutations. Muscle Nerve
Type I (ESGSD I). Eur J Pediatr 2002;161(Suppl1):S20-S34.
2010;41(2):269-71.
[4] Labrune P, Eberschweiler PT, Boudjemline AM, Hubert-Buron A,
[16] Klein CJ, Boes CJ, Chapin JE, Lynch CD, Campeau NG, Dyck PJ,
Petit F, Gajdos V. Natural history of hepatic glycogen storage disease.
et al. Adult polyglucosan body disease: case description of an expan-
Presse Med 2008;37(7-8):1172-7.
ding genetic and clinical syndrome. Muscle Nerve 2004;29(2):323-8.
[5] Bali DS, Chen YT. Glycogen storage disease type I. 2006 Apr 19
[17] Weinstein DA, Correia CE, Saunders AC, Wolfsdorf JI. Hepatic gly-
[updated 2008 Sep 2]. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K,
cogen synthase deficiency: an infrequently recognized cause of ketotic
eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington,
Seattle; 1993-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books- hypoglycemia. Mol Genet Metab 2006;87(4):284-8.
helf/br.fcgi?book=gene&part=gsd1 [18] Di Mauro S. Muscle glycogenoses: an overview. Acta Myol.
[6] Koeberl DD, Kishnani PS, Bali D, Chen YT. Emerging thera- 2007;26(1):35-41.
pies for glycogen storage disease type I. Trends Endocrinol Metab [19] Arenas J, Martín MA, Andreu AL. Glycogen storage disease type V.
2009,20(5):252-8. 2006 Apr 19 [updated 2009 May 12]. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR,
[7] Weinstein DA, Correia CE, Conlon T, Specht A, Verstegen J, Onclin- Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of
Verstegen K, et al. AAV-mediated correction of a canine model of glyco- Washington, Seattle; 1993-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.
gen storage disease type Ia. Hum Gene Ther 2010;Jun 1 [Epub ahead gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=gsd5
of print]. [20] Lucia A, Nogales-Gadea G, Pérez M, Martín MA, Andreu AL,
[8] Kishnani PS, Austin SL, Arn P, Bali DS, Boney A, Case LE, et al. Arenas J. Medscape. McArdle disease: what do neurologists need to
Glycogen storage disease type III diagnosis and management guide- know? Nat Clin Pract Neurol 2008;(10):568-77.
lines. Genet Med 2010;12(7):446-63. [21] Delmont E, Sacconi S, Berge-Lefranc JL, Aquaron R, Butori C,
[9] Dagli A, Sentner CP, Weinstein DA. Glycogen storage disease Desnuelle C. McArdle disease (gycogenosis type V): analysis of clini-
type III. 2010 Mar 9 In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, cal, biological and genetic features of five French patients. Rev Neurol
eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, (Paris) 2008;164(11):912-6.
Seattle; 1993-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books- [22] Echaniz-Laguna A, Akman HO, Mohr M, Tranchant C, Talmant-
helf/br.fcgi?book=gene&part=gsd3 Verbist V, Rolland MO, et al. Muscle phosphorylase-b-kinase deficiency
[10] Dagli AI, Weinstein DA. Glycogen storage disease type VI. revisited. Neuromuscul Disord 2010;20(2):125-7.
2009 Apr 23. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. [23] Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G,
GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, et al. Muscle glycogenosis due to phosphoglucomutase 1 deficiency. N
Seattle; 1993-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books- Engl J Med 2009;361(4):425-7.
helf/br.fcgi?book=gene&part=gsd6 [24] Kollberg G, Tulinius M, Gilljam T, Ostman-Smith I, Forsander G,
[11] Beauchamp NJ, Dalton A, Ramaswami U, Niinikoski H, Mention K, Jotorp P,et al. Cardiomyopathy and exercise intolerance in muscle gly-
Kenny P, et al. Glycogen storage disease type IX: High variability in cli- cogen storage disease 0. N Engl J Med 2007;357(15):1507-14.
nical phenotype. Mol Genet Metab 2007;92(1-2):88-99. [25] Laforêt P, Richard P, Said MA, Romero NB, Lacene E, Leroy JP,
[12] Bruno C, van Diggelen OP, Cassandrini D, Gimpelev M, Giuffrè B, et al. A new mutation in PRKAG2 gene causing hypertrophic cardio-
Donati MA, et al. Clinical and genetic heterogeneity of branching enzyme myopathy with conduction system disease and muscular glycogenosis.
deficiency (glycogenosis type IV). Neurology 2004;63(6):1053-8. Neuromuscul Disord. 2006;16(3):178-82.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 51


[26] van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe’s disease. Lancet JP, et al. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term
2008;372(9646):1342-53. survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res 2009;66(3):329-35.
[27] Katzin LW, Amato AA. Pompe disease: a review of the current dia- [33] Shea L, Raben N. Autophagy in skeletal muscle: implications for
gnosis and treatment recommendations in the era of enzyme replace- Pompe disease. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;47(Suppl1):S42-7.
ment therapy. J Clin Neuromuscul Dis 2008;9(4):421-31. [34] Strothotte S, Strigl-Pill N, Grunert B, Kornblum C, Eger K,
[28] Angelini C, Semplicini C. Metabolic myopathies: the challenge of Wessig C, et al. Enzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in
new treatments. Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):338-45. 44 patients with late-onset glycogen storage disease type 2: 12-month
[29] Goldstein JL, Young SP, Changela M, Dickerson GH, Zhang H, results of an observational clinical trial. J Neurol 2010;257(1):91-7.
Dai J, et al. Screening for Pompe disease using a rapid dried blood spot [35] Flanagan JJ, Rossi B, Tang K, Wu X, Mascioli K, Donaudy F, et
method: experience of a clinical diagnostic laboratory. Muscle Nerve al. The pharmacological chaperone 1-deoxynojirimycin increases the
2009;40(1):32-6. activity and lysosomal trafficking of multiple mutant forms of acid
[30] Tinkle BT, Leslie N. Glycogen storage disease type II (Pompe alpha-glucosidase. Hum Mutat 2009;30(12):1683-92.
disease). 2007 Aug 31 [updated 2010 Aug 12]. In: Pagon RA, Bird TC, [36] Sabourdy F, Michelakakis H, Anastasakis A, Garcia V, Mavridou I,
Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): Nieto M, et al. Danon disease: further clinical and molecular heteroge-
University of Washington, Seattle; 1993-. Available from http://www. neity. Muscle Nerve 2009;39(6):837-44.
ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=gsd2 [37] Santer R, Steinmann B, Schaub J. Fanconi-Bickel syndrome-
[31] Schoser B, Hill V, Raben N. Therapeutic approaches in gly- -a congenital defect of facilitative glucose transport. Curr Mol Med
cogen storage disease type II/Pompe Disease. Neurotherapeutics 2002;2(2):213-27.
2008;5(4):569-78. [38] Monaghan TS, Delanty N. Lafora disease: epidemiology, patho-
[32] Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, Gruskin D, Van der Ploeg A, Clancy physiology and management. CNS Drugs 2010;24(7):549-61.

Retrouvez RFL sur internet :


➥ www.em-consulte.com/revue/rfl
Vous n’êtes pas abonné(e) ?
tConsultez les sommaires
et résumés d’articles.

tAchetez à l’unité Vous êtes abonné(e) ?


les articles qui tCréez votre compte et
vous intéressent consultez gratuitement*
grâce au pay per view. votre revue.

tAccédez aux archives


de la RFL depuis 1996

* L’accès à la revue en ligne est compris dans l’abonnement individuel (Particulier, étudiant...),
sans surcoût, pendant toute la durée de l’abonnement. Pour les institutions, nous contacter.

52 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425