BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les glycogénoses
Roseline Froissarta,*, Christine Vianey-Sabana, Monique Pirauda

RÉSUMÉ SUMMARY
Les glycogénoses sont des maladies héréditaires rares dues à une anoma-
lie du métabolisme du glycogène, affectant sa synthèse, sa dégradation, Glycogen storage diseases
son utilisation dans la glycolyse, ou bien son métabolisme lysosomal. Glycogen storage diseases are rare inherited disor-
Le glycogène étant présent essentiellement dans le foie et les muscles, ders due to a dysfunction of an enzyme involved
il en résulte des glycogénoses à expression hépatique ou musculaire, in glycogen metabolism (glycogen synthesis and
parfois affectant ces deux tissus. Cliniquement, ces pathologies sont très degradation, its use in glycolysis, and lysosomal
hétérogènes, y compris à l’intérieur d’un même type. Les glycogénoses degradation). As glycogen is mostly found in liver
hépatiques les plus fréquentes sont les déficits du système de la glucose- (where it plays a key role in glucose homeostasis),
6-phosphatase (type I) et les déficits du système de la phosphorylase (types and in skeletal muscles (where it is needed for energy
VI et IX). Les glycogénoses à expression musculaire les plus fréquentes production), glycogen storage diseases will affect
sont le déficit en myophosphorylase (type V, maladie de McArdle) et la either liver or muscle or both. These pathologies
maladie de Pompe (déficit en maltase acide lysosomal, type II), qui est are clinically heterogeneous, even within a same
particulièrement sévère dans sa forme infantile. type. The most frequent hepatic glycogen storage
Un bilan clinique et biochimique de base permet d’orienter le diagnostic diseases are glucose-6-phosphatase defects (type I)
vers l’un ou l’autre type, en particulier pour les glycogénoses hépatiques, and phosphorylase system defects (types VI and
ainsi que l’étude histologique d’une biopsie (foie ou muscle) lorsqu’elle IX). The most frequent muscular glycogen storage
est réalisée. Le diagnostic se fait par la mesure de l’activité enzymatique diseases are myophosphorylase deficiency (type V,
impliquée dans les cellules sanguines pour certains types, et/ou dans une McArdle disease) and Pompe disease (lysosomal
biopsie tissulaire. Ces analyses spécialisées doivent être réalisées dans acid maltase deficiency, type II) which may present
des laboratoires expérimentés. in neonates as a very severe disease.
La biologie moléculaire est de plus en plus utilisée dans la démarche dia- Hepatic glycogen storage diseases are usually sus-
gnostique, et est d’une aide précieuse soit pour confirmer un diagnostic, pected in infants with hepatomegaly and hypoglycae-
soit pour l’établir d’emblée, permettant ainsi d’éviter le geste invasif d’une mia, and routine laboratory tests are useful to orientate
biopsie de foie ou de muscle. towards a particular type. Muscular glycogen storage
Certaines glycogénoses sont bénignes voire asymptomatiques mais pour diseases present with either exercise intolerance or
la plupart, les patients doivent bénéficier d’une prise en charge adaptée fixed weakness, and may be often suspected based
et d’un suivi multidisciplinaire. on a histochemical study of a muscle biopsy.
Biochemical diagnosis may be established in spe-
Glycogénose – hépatomégalie – hypoglycémie – myopathie métabolique – cialized laboratories. A few enzymatic defects may
thérapie enzymatique substitutive. be directly assessed in blood cells, but hepatic or
muscle biopsy is necessary in most cases. Mole-
cular biology is more and more used to confirm the
1. Introduction diagnosis, but is also useful to directly establish the
diagnosis, avoiding an invasive biopsy.
Les glycogénoses représentent un groupe de maladies Some glycogen storage diseases are benign, even
héréditaires du métabolisme caractérisées par l’accumu- asymptomatic, but most of the patients need a nu-
lation intracellulaire de glycogène de structure normale tritional and medical management.
ou anormale, en raison du déficit d’une enzyme ou d’un
Glycogen storage disease – hepatomegaly –
hypoglycemia – metabolic myopathy – enzyme
a Laboratoire des maladies héréditaires du métabolisme replacement therapy.
et dépistage néonatal
Centre de biologie et de pathologie Est
Groupement hospitalier Est
transporteur impliqué dans son métabolisme [1]. Ce groupe
Hospices Civils de Lyon
comprend les anomalies de dégradation (glycogénolyse)
59, bd Pinel
du glycogène, ainsi que les anomalies de l’utilisation de
69677 Bron cedex
son catabolite le glucose-1-phosphate (anomalies de la
glycolyse), et paradoxalement les anomalies de synthèse
* Correspondance
du glycogène (glycogénogenèse). Une anomalie de son
roseline.froissart@chu-lyon.fr
recyclage au niveau lysosomal est également respon-
article reçu le 17 septembre
septembre, accepté le 21 septembre 2010 sable de glycogénose (type II). Le glycogène étant présent
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. essentiellement dans le foie et les muscles squelettiques,

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 39

 les glycogénoses se présentent avec une atteinte soit
hépatique, soit musculaire, parfois les deux.
Les glycogénoses hépatiques se traduisent principale-
ment par une hépatomégalie et des hypoglycémies, tandis
que les glycogénoses musculaires se traduisent par une
intolérance à l’effort avec ou sans myoglobinurie ou une
faiblesse musculaire (cas de la glycogénose de type II).
D’autres organes pourront également être atteints tels que
le cœur, les reins, le système nerveux et les érythrocytes.
Cliniquement, ces maladies se présentent de façon hétéro-
gène. L’âge de début, la vitesse de progression ainsi que la
sévérité sont variables, y compris à l’intérieur d’un même type.
Certaines glycogénoses sont très sévères avec début dès le
stade anténatal ou néonatal, d’autres ne se manifestent qu’à
l’âge adulte voire même sont asymptomatiques. L’incidence
de ce groupe de maladies est d’environ 1 cas pour 20 000 à
25 000 naissances. Les glycogénoses hépatiques représentent
environ 80 % des glycogénoses et sont plus fréquentes chez
l’enfant. Les types I, III et IX (tableau I) représentent environ
80 % des glycogénoses hépatiques. Parmi les glycogénoses
musculaires, les types II et V sont les plus fréquents. Toutes
les glycogénoses sont transmises sur le mode autosomique
récessif, sauf la plupart des déficits en phosphorylase b
kinase, ainsi que le déficit en phosphoglycérate kinase pour
lesquels la transmission est liée au chromosome X.
Le diagnostic des glycogénoses fait appel à plusieurs
approches : clinique, histochimique, biochimique et géné-
tique. La mise en évidence du déficit enzymatique peut se
faire dans les cellules sanguines ou les fibroblastes cultivés
pour certains types. Dans les autres cas, on aura recours à
la biopsie pour la mise en évidence du déficit, ou de plus
en plus à la biologie moléculaire, évitant ainsi une biopsie
invasive. L’ensemble de ces analyses spécialisées doit être
réalisé dans des laboratoires expérimentés.
2. Le glycogène
Le glycogène représente une forme de réserve du glucose
rapidement mobilisable, stocké sous forme de granules
cytoplasmiques de 10 à 40 nm de diamètre, essentiellement
dans le foie et les muscles. Dans le foie, il constitue une
réserve de glucose pour l’ensemble de l’organisme et joue
un rôle essentiel dans l’homéostasie du glucose. Dans le
muscle, il sert de combustible glycolytique de réserve pour
le tissu lui-même, auquel il permet de fonctionner quand
l’oxygène ou le glucose diminuent localement.
2.1. Structure
Le glycogène est un polymère de très haute masse molécu-
laire constitué de molécules de glucose reliées entre elles
par des liaisons glycosidiques α-1,4. Tous les 10 résidus
environ, certains glucoses sont reliés par des liaisons α-1,6,
lui conférant une structure ramifiée. La forme générale de
la molécule est globulaire. Les ramifications augmentent
la solubilité du glycogène et le nombre de terminaisons
non réductrices, permettant au glycogène d’être dégradé
(ou synthétisé) plus rapidement.
2.2. Métabolisme du glycogène (figure 1)
Le glucose pénètre dans la cellule grâce à un transpor-
teur spécifique (GLUT-2 dans le foie ou GLUT-4 dans le
40 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
muscle), et est converti en glucose-6-phosphate (G6P) par
une hexokinase (ou la glucokinase dans le foie). Le G6P
peut alors emprunter différentes voies métaboliques (dont
la glycogénogenèse après transformation en glucose-1-
phosphate (G1P) par la phosphoglucomutase. La synthèse
et la dégradation du glycogène sont catalysées par des
voies métaboliques différentes [1, 2].
2.2.1. La glycogénogenèse
La synthèse du glycogène fait intervenir en premier lieu la
glycogénine (protéine ayant également une capacité d’au-
toglucosylation) qui joue le rôle d’amorce pour la synthèse
du glycogène. Trois enzymes sont ensuite concernées :
- l’UDP-glucose-pyrophosphorylase catalyse la réaction
permettant de fabriquer, à partir de G1P, de l’UDP-glucose
qui apporte l’énergie nécessaire à la création des liaisons
du glycogène ;
- la glycogène synthase catalyse le transfert du glucose
de l’UDP-glucose sur la chaîne de glycogène en cours de
formation (contenant au moins 4 résidus glucose) par une
liaison α-1,4, permettant l’élongation du glycogène (chaîne
linéaire d’environ 10 résidus glucose) ;
- l’enzyme branchante assure la ramification du glycogène
par la formation de liaisons α-1,6. Elle coupe une chaîne
de 6 ou 7 résidus glucose de l’extrémité non réductrice de
la chaîne en cours d’élongation et l’attache sur un résidu
glucosyle de la chaîne principale par une liaison α-1,6.
2.2.2. La glycogénolyse
La dégradation du glycogène fait intervenir trois enzymes :
- la glycogène phosphorylase catalyse la phosphorolyse
d’un résidu de glucose si celui-ci se trouve à au moins
5 unités d’un point de ramification (formation de G1P).
Le phosphate de L-pyridoxal est un cofacteur indispen-
sable de la réaction. Après action sur le glycogène, elle
produit de la dextrine limite. La poursuite de son action
catalytique ne pourra se faire qu’après action de l’enzyme
débranchante ;
- l’enzyme débranchante (ou amylo-1,6-glucosidase) : cette
enzyme bi-fonctionnelle catalyse l’hydrolyse des points de
ramification du glycogène en deux étapes successives :
l’activité transférase permet le transfert d’un oligosaccha-
ride de 3 résidus glucose liés en α-1,4 sur l’extrémité non
réductrice de la ramification la plus proche. Puis l’activité
α-1,6-glucosidase hydrolyse la liaison α-1,6-glycosidique
(hydrolyse le glucose restant lié en α-1,6) et produit une
molécule de glucose libre. Celle-ci est alors phosphorylée
par l’hexokinase (ou glucokinase dans le foie) ;
- la phosphoglucomutase convertit le G1P en G6P, qui
peut ainsi entrer directement dans la glycolyse hépatique
ou musculaire. Dans le foie, le système de la glucose-6-
phosphatase situé sur la face luminale du réticulum endo-
plasmique lisse permet de fournir du glucose libre, qui peut
quitter la cellule hépatique et fournir ainsi du glucose à
l’ensemble de l’organisme.
2.2.3. Métabolisme lysosomal
Le glycogène cellulaire est constamment renouvelé en faible
quantité au niveau des lysosomes, où il est hydrolysé en
glucose par une enzyme, l’α-1,4-glucosidase acide encore
appelée maltase acide.
 BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Tableau I – Classification des principales glycogénoses.

Type Enzyme Gène Tissus
Glycogénoses hépatiques ou hépatomusculaires
Ia (von Gierke) Glucose-6-phosphatase G6PC - 17q21 Foie
Ib Glucose-6-phosphate-translocase SLC37A4 - 11q23.3
Amylo-1,6-glucosidase Foie Muscle Cœur (IIIa)
III (Cori-Forbes) AGL - 1p21
ou enzyme débranchante Foie (IIIb)
IV (Andersen) Enzyme branchante GBE1 - 3p12.3 Foie Muscle (neuromusculaire)
VI (Hers) Glycogène phosphorylase hépatique PYGL - 14q21.2 Foie
Phosphorylase b kinase
Sous-unité : αL PHKA2 - Xp22.2-22.1 Foie
IX
γTL PHKG2 - 16p11.2 Foie
β PHKB - 16q12-q13 Foie Muscle
0 Glycogène synthase GYS2 – 12p12.2 Foie
Glycogénoses musculaires
Maltase acide
II (Pompe) GAA - 17q25.2-q25.3 Muscle Cœur
ou α-1,4-glucosidase acide
V (Mc Ardle) Glycogène phosphorylase musculaire PYGM - 11q13.2 Muscle
VII (Tarui) Phosphofructokinase musculaire PFKM - 12q13.3 Muscle
Phosphorylase b kinase PHKA1 - Xq13.1 Muscle
VIII
Sous-unité αM

Figure 1 – Métabolisme du glycogène

PFK : phosphofructokinase ; PGM : phosphoglucomutase ; PGK : phosphoglycérate kinase ; PGAM : phosphoglycérate-mutase ; LDH: lactate-déshydrogénase.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 41

 2.3. Régulation
Le métabolisme du glycogène est contrôlé par plusieurs
mécanismes ciblés sur la phosphorylase. La régulation peut
mettre en jeu des effecteurs allostériques tels que l’AMP
(qui active la phosphorylase) ou le G6P (qui l’inactive),
témoins de l’état énergétique de la cellule : il s’agit alors
d’une régulation locale pour fournir de l’énergie au tissu.
C’est le principal mode de régulation dans le muscle. La
régulation peut également mettre en jeu des modifications
covalentes (système de phosphorylation/déphosphoryla-
tion) sous contrôle hormonal tel que l’adrénaline (muscle)
ou le glucagon (foie) qui déclenchent la dégradation du
glycogène. Ces hormones, par l’intermédiaire de récepteurs
cellulaires, activent une protéine kinase AMPc dépendante,
qui va activer la phosphorylase b kinase par phospho-
rylation. Ensuite, la phosphorylase b kinase activée va
elle-même phosphoryler la phosphorylase inactive (b) en
phosphorylase active (a). Afin de bloquer la synthèse du
glycogène au moment des besoins, la glycogène synthase
est inactivée parallèlement par phosphorylation par la
protéine kinase AMPc-dépendante. L’insuline a un effet
inverse par l’intermédiaire d’une protéine phosphatase
capable d’agir sur la glycogène synthase (activation) et la
phosphorylase b kinase (inactivation).
3. Classification
des glycogénoses (tableau I)
Les glycogénoses sont des maladies résultant d’un défaut
de fonctionnement d’une enzyme ou d’un transporteur
impliqué dans le métabolisme du glycogène. La plupart
des enzymes impliquées possèdent des isoformes diffé-
rentes selon le tissu (foie ou muscle). Certaines enzymes
sont ubiquitaires. Classiquement, on distingue les glyco-
génoses à prédominance hépatique et les glycogénoses
musculaires. Les glycogénoses sont dénommées avec un
chiffre romain, dans l’ordre croissant de leur découverte.
Au-delà du type VII, il est souvent préférable de parler du
déficit correspondant pour éviter les confusions.
3.1. Les glycogénoses à prédominance
ou participation hépatique
Elles résultent de l’incapacité totale ou partielle du foie
à utiliser le glycogène qui y est stocké, entraînant une
hépatomégalie et des épisodes d’hypoglycémie plus ou
moins sévères :
r glycogénoses de type I (déficit du système de la glu-
cose-6-phosphatase), type VI (déficit en phosphorylase
hépatique), et type IX (déficit en phosphorylase b kinase
hépatique) ;
r glycogénose de type III (déficit en enzyme débranchante)
conduisant à une pathologie hépatique dans l’enfance et
musculaire à l’âge adulte ;
r glycogénose de type IV résultant du déficit en enzyme
branchante conduisant au stockage de glycogène de
structure anormale (de type amylopectine).
La glycogénose de type 0 résulte d’un déficit en glycogène
synthase hépatique, conduisant à des hypoglycémies sans
hépatomégalie et sans surcharge en glycogène.
42 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
3.2. Les glycogénoses musculaires
Elles sont liées à un déficit énergétique par défaut d’uti-
lisation du glycogène, conduisant pour la plupart à des
tableaux d’intolérance musculaire à l’effort avec un risque
de rhabdomyolyse lors d’exercices intenses :
r glycogénose de type V (ou maladie de McArdle) due au
déficit en myophosphorylase ;
r glycogénose de type VII (ou maladie de Tarui) due au
déficit en phosphofructokinase musculaire ;
r déficit en phosphorylase b kinase musculaire ;
r autres déficits rares : phosphoglycérate kinase (PGK),
phosphoglycérate mutase (PGAM), déficit en protéine
kinase activée par l’AMP…
Sont considérées également comme des glycogénoses
musculaires les pathologies présentant une accumulation
du glycogène dans le muscle, par un autre mécanisme
qu’un défaut de son utilisation :
r glycogénose de type II (déficit en maltase acide lysoso-
mal, ou maladie de Pompe), myopathie vacuolaire dont
le déficit est ubiquitaire, à présentation essentiellement
musculaire (et cardiaque dans sa forme infantile). C’est la
glycogénose à présentation musculaire la plus fréquente ;
r maladie de Danon (maladie de surcharge lysosomale).
3.3. Autres maladies rares
Citons la maladie de Fanconi-Bickel, la maladie de Lafora…
4. Les glycogénoses hépatiques
Lorsqu’une glycogénose hépatique est suspectée, un
bilan biochimique de base doit être réalisé (tableau II) afin
d’orienter vers un type particulier. Pour certains types, le
diagnostic peut se faire par la mesure de l’activité enzy-
matique dans les cellules sanguines ou les fibroblastes
cultivés. Dans les autres types, la mise en évidence du
déficit enzymatique ne peut se faire que dans une biopsie
de foie. Le diagnostic en biologie moléculaire est de plus
en plus utilisé, ce qui permet d’éviter la biopsie invasive.
Il est également très utile pour confirmer un diagnostic.
4.1. Glycogénose de type I [1, 3]
4.1.1. Étiologie
La glycogénose de type I (ou maladie de von Gierke) est
due à un dysfonctionnement du système de la glucose
6-phosphatase, localisé dans les microsomes, qui permet
l’hydrolyse du G6P en phosphate et glucose, et donc joue
un rôle clé dans la régulation de la glycémie puisqu’elle
contrôle l’étape ultime de la glycogénolyse et de la néo-
glucogenèse. Deux sous-types de glycogénose de type I
peuvent être distingués :
- la glycogénose de type Ia due au déficit en activité glu-
cose-6-phosphatase (G6Pase), qui représente environ
80 % des cas de glycogénose de type I ;
- la glycogénose de type Ib due au défaut du trans-
porteur, la glucose-6-phosphate-translocase (G6PT).
La G6Pase et le G6PT (transporteur bidirectionnel) sont
deux protéines très hydrophobes localisées dans la mem-
brane du réticulum endoplasmique et qui sont co-dépen-
dantes, l’activité G6Pase étant indispensable au transport
 BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

du G6P par la G6PT. Le G6P doit entrer via le transporteur
à l’intérieur du réticulum afin que la G6Pase (dont le site
actif est localisé sur la face luminale du réticulum) exerce
son action, puis le glucose libéré est transporté hors du
réticulum par le même transporteur.
La G6Pase est codée par le gène G6PC et est exprimée
principalement dans le foie et le rein et à un moindre degré
dans l’intestin et le pancréas. La G6PT est une protéine
codée par le gène SLC37A4 et dont l’expression est ubi-
quitaire. L’existence d’autres transporteurs (phosphate ou
glucose) n’a jamais été confirmée.
4.1.2. Épidémiologie
Les glycogénoses de type I (Ia et Ib) ont une incidence
estimée à environ 1 cas sur 100 000 naissances. Elles
représentent environ 25 % de toutes les glycogénoses
et constituent la forme la plus sévère des glycogénoses
hépatiques. Elles sont transmises sur le mode autosomique
récessif. La glycogénose de type Ia est particulièrement
fréquente dans la population juive ashkénaze (environ
1 cas sur 20 000 naissances).
4.1.3. Anomalies métaboliques
Les anomalies métaboliques observées sont le reflet de
l’impossibilité du G6P d’être transformé en glucose. Il est
donc utilisé dans d’autres voies métaboliques. La glyco-
lyse est augmentée avec production accrue de lactate
et formation d’acétyl-CoA en excès, ce qui stimule la
lipogenèse de novo et la synthèse de cholestérol. Via la
production de malonyl-CoA, la bêta-oxydation des acides
gras est inhibée, ce qui explique l’absence de cétose. L’hy-
peruricémie résulte d’une augmentation de la production
d’acide urique, car la baisse de concentration hépatique
en phosphates et la déplétion en ATP stimulent la voie de
dégradation des purines. De plus, la clairance rénale de
l’acide urique est diminuée du fait de la compétition avec
l’acide lactique.
4.1.4. Présentation clinique et anomalies biologiques
Le début survient généralement dès les premiers mois
voire les premières semaines de vie avec la découverte
d’une hépatomégalie molle très importante. La tolérance
au jeûne est très limitée. L’hypoglycémie à jeun est rapide
(pouvant survenir dès 2 heures de jeûne) et sévère, sans
cétose. L’hypoglycémie, activant la glycogénolyse et la
néoglucogenèse, augmente la production de lactates dont
la concentration plasmatique peut être très importante
(jusqu’à 10 mmol/l). Les lactates peuvent servir de fuel au
cerveau en situation d’hypoglycémie, qui peut alors être
relativement bien tolérée dans certains cas. Le foie norma-
lement consommateur de lactate devient donc producteur
de lactate. L’hypoglycémie sévère responsable de convul-
sions et l’hyperlactacidémie, responsable d’une acidose
métabolique, font la gravité initiale de cette glycogénose.
L’épreuve au glucagon (injection de 1 mg/m2 de surface
corporelle) permet d’explorer les réserves de glycogène
hépatique utilisable. Dans le type I, la réponse glycémique
est toujours nulle tandis que la lactacidémie augmente.
Une hyperuricémie est très fréquente (plus de 50 % des
cas). L’hypoinsulinisme est de règle. L’hyperlipoprotéiné-
mie est sévère de type mixte mais l’hypertriglycéridémie
est généralement plus marquée que l’hypercholestéro-
lémie ; elle est responsable d’une stéatose hépatique.
Les transaminases hépatiques peuvent être modérément
augmentées. L’atteinte des fonctions plaquettaires, due
à la dyslipidémie, explique la tendance aux saignements.
Une anémie est fréquente.
Classiquement, les enfants atteints de glycogénose de
type I présentent un faciès poupin, un abdomen protu-
bérant et des membres graciles. Les reins sont gros et

Tableau II – Diagnostic différentiel des principales glycogénoses hépatiques.

Glycogénose Type I Type III Type VI/IX Type 0
Anomalies biochimiques
Hépatomégalie oui oui oui non
Hypoglycémie à jeun ++ + ou non non + ou non
Lactate à jeun qqq normal normal normal
Lactate après repas diminution q q q
Cétonémie à jeun r q ou normal normal q
Triglycérides qqq qq normal ou q normal
Cholestérol qq qqq normal ou q normal
Acide urique qq (50 % des cas) normal ou q normal normal
Transaminases qq qqq qq normal
CK normal qq normal normal
Diagnostic biologique
- ADN - GR : glycogène q - GR : Biopsie de foie :
- Biopsie de foie : - Leucocytes, fibroblastes : glycogène q enzyme GS
G6-phosphatase (Ia) enzyme AGL enzyme PhK glycogène r
GP6-translocase (Ib) - Biopsie de foie : - Leucocytes :
glycogène ~ N enzyme AGL enzyme Ph/PhK
stéatose glycogène q - Biopsie de foie :
± fibrose glycogène q
- ADN enzyme Ph/PhK - ADN
GR : globules rouges ; AGL: amylo-1,6-glucosidase ; Ph : phosphorylase ; PhK : phosphorylase b kinase ; GS : glycogène synthase.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 43

 symétriques. Un retard de croissance, une ostéopénie et
un retard pubertaire sont fréquents en l’absence de trai-
tement, mais peuvent être améliorés avec un bon contrôle
métabolique. Les complications à long terme sont retardées
par un bon contrôle métabolique [4]. Les adénomes hépa-
tiques (détectés dans la 2e ou 3e décade) sont fréquents et
peuvent dans de rares cas évoluer vers l’hépatocarcinome.
Les complications rénales sont également fréquentes et
peuvent évoluer vers l’insuffisance rénale. La survenue
d’une hypertension artérielle pulmonaire est exceptionnelle
mais de pronostic très grave. Enfin, l’hyperlipidémie est
rarement à l’origine de complications et ne nécessite pas
de traitement particulier. Dans le type Ib, il existe générale-
ment une neutropénie, et des anomalies fonctionnelles des
polynucléaires neutrophiles et des monocytes, à l’origine
d’ulcérations des muqueuses orales et intestinales ainsi
que de la survenue d’une maladie inflammatoire de l’in-
testin évoquant une maladie de Crohn. Certains patients
peuvent avoir une bonne tolérance au jeûne et ne révéler
la maladie qu’à l’âge adulte.
4.1.5. Diagnostic biochimique
r Le diagnostic enzymatique ne peut se faire que dans
une biopsie de foie non congelée. L’étude du système de
la G6Pase est réalisée avec plusieurs substrats dans des
conditions qui permettent ou non le maintien de l’intégrité
de la membrane microsomale afin de caractériser le défi-
cit de l’activité catalytique (type Ia) ou de la translocase
(type Ib). Le dosage du glycogène montre une surcharge
évidente qui peut toutefois être modérée.
r L’étude histochimique d’une biopsie de foie montre une
surcharge qui se colore positivement au PAS (periodic acid
schiff), ainsi qu’une stéatose. Une fibrose est présente
chez quelques patients.
4.1.6. Diagnostic génétique
L’étude génétique est le plus souvent faite d’emblée par
étude des gènes G6PC (17q21) et SLC37A4 (11q23.3), ce
qui permet d’éviter le geste invasif d’une biopsie de foie.
La présence de deux altérations géniques pathogènes
sur l’un ou l’autre gène permet d’établir le diagnostic. De
nombreuses mutations ont été identifiées (plus de 80 muta-
tions différentes pour chaque gène), certaines mutations
ayant une fréquence significative [5]. Dans la glycogénose
de type Ia (gène G6PC), les mutations p.Arg83Cys et
p.Gln347Stop sont les plus fréquentes dans la popula-
tion caucasienne, et représentent au total 50 à 65 % des
allèles. Dans la population juive ashkénaze, la mutation
p.Arg83Cys est retrouvée presque exclusivement. Dans
la glycogénose de type Ib (gène SLC37A4), les altérations
géniques c.1042_1043delCT et p.Gly339Cys sont les plus
fréquentes dans la population caucasienne (environ 50 %
des allèles). En revanche, la mutation p.Trp118Arg est la
plus fréquente chez les japonais (40 % des allèles). Aucune
corrélation génotype/phénotype n’a été clairement établie
dans cette glycogénose.
4.1.7. Conseil génétique
Le diagnostic prénatal est possible uniquement par étude
génétique (car l’expression est uniquement hépatique), et
ne peut donc être fait que si le génotype du cas index a
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été identifié. Il est le plus souvent réalisé dans les villosités
choriales prélevées vers 10-12 semaines d’aménorrhée
avec une étude en direct. La détection des hétérozygotes
dans la famille est possible par étude génétique.
4.1.8. Traitement [6]
Le traitement est diététique et vise à corriger les troubles
métaboliques pour éviter les atteintes neurologiques,
assurer une croissance normale et limiter les complica-
tions à long terme. Les bases du traitement sont la prise
de repas très fréquents, l’instauration d’une nutrition enté-
rale nocturne à débit constant. Après 18 mois, l’amidon
de maïs cru (maïzena) peut être introduit progressivement
et, à raison de plusieurs prises par nuit, peut remplacer
la nutrition entérale nocturne. Les apports en fructose et
galactose qui risquent d’aggraver l’hyperlactacidémie
doivent être restreints.
Quand il existe une microalbuminurie, un traitement par
un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être instauré.
Les thérapeutiques adjuvantes incluent des compléments
vitaminiques, du calcium et de l’allopurinol en cas d’hype-
ruricémie. Dans la glycogénose de type Ib, l’utilisation de
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur
de croissance granulocytaire, permet de corriger la neu-
tropénie, de réduire la sévérité des infections bactériennes
et d’améliorer la maladie inflammatoire intestinale.
Une transplantation hépatique peut être nécessaire en cas
de mauvais contrôle métabolique et/ou d’hépatocarcinome ;
elle permet de corriger les anomalies métaboliques. La
greffe de rein peut être également réalisée en cas d’in-
suffisance rénale sévère. Des essais de thérapie génique
sont actuellement en cours chez la souris et le chien [7].
4.2. Glycogénose de type III [1, 8, 9]
4.2.1. Étiologie
La glycogénose de type III ou maladie de Cori-Forbes est
due à un dysfonctionnement de l’enzyme débranchante ou
amylo-1,6-glucosidase, enzyme bi-fonctionnelle (activité
α-1,6- glucosidase et activité transférase) qui hydrolyse les
liaisons α-1,6 à l’origine des ramifications du glycogène.
La plupart des patients (85 %) ont une atteinte hépatique
et musculaire (type IIIa), environ 15 % ont une atteinte
uniquement hépatique (type IIIb). La littérature décrit dans
de très rares cas une perte de la fonction glucosidase
(IIIc) avec atteinte musculaire, ou une perte de la fonction
transférase (IIId) avec atteinte hépatique et musculaire.
L’amylo-1,6-glucosidase est codée par un seul gène, le
gène AGL localisé en 1p21, qui peut générer 6 espèces
d’ARN différant par leur extrémité 5’ terminale et leur dis-
tribution tissulaire. Le foie exprime seulement l’isoforme 1
alors que le muscle exprime les isoformes 1 à 4. Cela peut
expliquer pourquoi certaines mutations affectant la fonction
de l’isoforme 1 sont responsables d’un déficit uniquement
hépatique. Le déficit est généralement total dans le foie
et le muscle, mais une activité résiduelle peut subsister
dans certains tissus.
4.2.2. Épidémiologie
L’incidence de la glycogénose de type III est estimée à
environ 1/100 000 naissances. Elle est assez élevée dans

la population juive sépharade d’Afrique du Nord (préva-
lence 1/5 400).
4.2.3. Anomalies biologiques
Dans la glycogénose de type III, la production de glucose
à partir de glycogène est diminuée en raison du déficit
enzymatique. La symptomatologie et les anomalies bio-
logiques sont moins sévères que dans le type I, en raison
d’une certaine production de glucose grâce à l’action de la
phosphorylase sur la partie linéaire du glycogène et grâce
à la néoglucogenèse qui est fonctionnelle. La tolérance au
jeûne est assez bonne. L’hypoglycémie à jeun est variable,
avec production accrue de corps cétoniques. L’hyperlac-
tacidémie est absente à jeun, et augmente modérément
après les repas (< 3 mmol/l). Une épreuve au glucagon
réalisée à jeun montre que la glycémie et la lactacidémie
ne varient pas, tandis que 2 h après un repas riche en
glucides, la glycémie augmente alors que la lactacidémie
diminue. L’hypercholestérolémie est plus marquée que
l’hypertriglycéridémie. L’uricémie est normale ou modé-
rément élevée. Les transaminases sont augmentées (une
forte augmentation de l’alanine-aminotransférase (> 10 N)
est en faveur d’un type III). Les CK sont augmentées chez
les patients ayant une atteinte musculaire et/ou cardiaque.
4.2.4. Présentation clinique
La glycogénose de type III se présente dans l’enfance par
une symptomatologie hépatique (hépatomégalie, hypogly-
cémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides,
ainsi que des transaminases) et un retard de croissance.
La présentation est rarement aussi sévère que dans le
type I. L’hépatomégalie et l’atteinte hépatique s’améliorent
généralement avec l’âge et disparaissent spontanément
à la puberté. L’atteinte hépatique est parfois si modérée
qu’elle peut passer inaperçue dans l’enfance et la maladie
peut n’être diagnostiquée qu’à l’âge adulte, au moment de
l’apparition des signes musculaires. L’atteinte musculaire,
rare chez l’enfant, peut se manifester par des douleurs et
une fatigabilité anormale. Chez l’adulte, elle s’exprime par
une faiblesse musculaire à prédominance distale. Une car-
diomyopathie hypertrophique apparaît chez la plupart des
patients (type IIIa) mais elle est souvent asymptomatique.
Rarement, il peut y avoir une cardiomyopathie infantile
aussi sévère que dans la glycogénose de type II ou la
maladie de Danon. Les patients avec atteinte musculaire
ont un risque accru d’ostéoporose. La présence d’ovaires
polykystiques est fréquente mais la fertilité reste normale.
4.2.5. Diagnostic biochimique
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit de
l’activité amylo-1,6-glucosidase vis-à-vis d’une dextrine
limite obtenue par action de la phosphorylase sur du gly-
cogène. L’activité enzymatique peut être mesurée dans les
leucocytes et les fibroblastes cutanés en culture. Dans un
prélèvement sanguin, le glycogène mesuré à jeun dans les
érythrocytes est toujours très élevé.
Chez les patients présentant une expression localisée (type
IIIb) ou atypique de la maladie, il est parfois nécessaire de
recourir à une biopsie de foie (ou de muscle), car l’acti-
vité enzymatique peut être normale dans les leucocytes.
L’histologie hépatique montre une accumulation dans le
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
cytoplasme de matériel coloré par le PAS et sensible à la
diastase. Une fibrose est souvent présente. Le glycogène
est très augmenté, environ 3 à 5 fois les valeurs usuelles.
Dans le muscle, la surcharge est moins marquée.
4.2.6. Diagnostic génétique
L’étude du gène AGL peut être réalisée d’emblée pour
établir le diagnostic, ce qui permet d’éviter le geste invasif
d’une biopsie de foie. Il peut permettre d’établir le sous-
type, car il existe deux mutations spécifiques du type IIIb.
La plupart des mutations sont privées.
4.2.7. Conseil génétique
Le diagnostic prénatal est possible par la recherche des
mutations identifiées chez le malade (plus fiable que l’étude
enzymatique), le plus souvent dans les villosités choriales
prélevées vers 10-12 semaines d’aménorrhée avec une étude
en direct. L’identification du génotype chez le malade permet
de proposer une recherche d’hétérozygotes dans la famille.
4.2.8. Traitement
Le traitement est symptomatique et diététique. Afin d’éviter
les hypoglycémies, les repas doivent être fréquents, avec
ingestion d’amidon de maïs cru si besoin, en particulier
dans l’enfance. Certains patients peuvent développer
une cirrhose. Des adénomes hépatiques peuvent excep-
tionnellement apparaître, et de rares cas de carcinomes
hépatocellulaires ont été rapportés. Une transplantation
hépatique a été réalisée chez quelques patients. La fonc-
tion myocardique doit être surveillée régulièrement. Une
alimentation riche en protéines est recommandée car la
néoglucogenèse est intacte et les protéines peuvent être
utilisées comme source de glucose.
4.3. Glycogénose de type VI [1, 10]
4.3.1. Étiologie
La glycogénose de type VI ou maladie de Hers est due à un
dysfonctionnement de la glycogène phosphorylase hépa-
tique, enzyme qui catalyse la phosphorolyse du glycogène
en G1P. Les défauts d’activation de la phosphorylase peu-
vent également être responsables d’une glycogénose (cf.
déficit en phosphorylase b kinase, glycogénose de type IX),
entraînant secondairement un déficit en phosphorylase a
active. La phosphorylase hépatique est codée par le gène
PYGL (en 14q21.2) tandis que les isoenzymes musculaires
et cérébrales sont codées respectivement par les gènes
PYGM (cf. glycogénose de type V) et PYGB.
4.3.2. Épidémiologie
Les déficits du système de la phosphorylase/phosphorylase
b kinase (glycogénoses de type VI et IX) représentent au
total environ 25 à 30 % de toutes les glycogénoses (soit
environ 1 cas sur 100 000 naissances). La plupart sont
des déficits en phosphorylase b kinase. Cette fréquence
est certainement sous-estimée car il s’agit d’une maladie
généralement bénigne et pouvant passer inaperçue.
4.3.3. Présentation clinique et anomalies biologiques
La glycogénose de type VI se manifeste classiquement
chez l’enfant ou l’adolescent par une hépatomégalie et
45
 un retard de croissance. Une hypoglycémie cétosique
modérée peut survenir après un jeûne long. Les lactates
sont généralement normaux à jeun. Les triglycérides, le
cholestérol et les transaminases peuvent être modérément
augmentés. Les CK sont normales. Il existe donc très peu
d’éléments spécifiques dans le bilan de base. Cette mala-
die est généralement bénigne mais une forme plus sévère
avec hépatomégalie plus importante, hypoglycémie plus
profonde et acidose lactique postprandiale a été décrite
dans quelques cas. Les formes graves restent exception-
nelles. Les signes cliniques et biologiques disparaissent
avec l’âge, et la plupart des adultes sont asymptomatiques.
4.3.4. Diagnostic biochimique
L’étude de la biopsie de foie montre un contenu augmenté
en glycogène et une activité phosphorylase diminuée, mais
il peut subsister une activité résiduelle non négligeable.
L’activité phosphorylase peut aussi être mesurée dans les
cellules sanguines. Il faut toutefois s’assurer de la parfaite
conservation des prélèvements car la phosphorylase est
une enzyme thermolabile. L’activité normale de la phos-
phorylase-b-kinase doit avoir été vérifiée avant d’affirmer
un déficit vrai en phosphorylase hépatique.
4.3.5. Diagnostic génétique
L’étude génétique est maintenant souvent faite d’em-
blée par l’étude du gène PYGL et permet d’établir ou de
confirmer le diagnostic qui peut être difficile à affirmer par
l’étude biochimique. Plus de 40 mutations ont été décrites.
La mutation c.1620+1G>A est une mutation modérée
(délétion de l’exon 13 avec maintien du cadre de lecture)
retrouvée dans la population mennonite. Il n’a pas été mis
en évidence de corrélation génotype/phénotype.
4.3.6. Traitement
Le traitement est symptomatique chez les enfants qui
présentent des hypoglycémies : des repas fréquents ainsi
que l’ingestion d’amidon de maïs cru le soir au coucher
peuvent être préconisés. Chez l’adulte, il n’y a générale-
ment aucun suivi ni traitement particulier.
4.4. Déficit en phosphorylase b kinase
hépatique (glycogénose de type IX) [1, 11]
4.4.1. Étiologie
La glycogénose de type IX est due à un dysfonctionne-
ment de la phosphorylase b kinase hépatique, enzyme
qui intervient dans l’activation de la glycogène phos-
phorylase. C’est une enzyme clé dans le processus
Tableau III – Structure de la phosphorylase b kinase.
Sous-unité Isoforme Tissu
Foie, cellules sanguines
D L
Foie
M Muscle
E ubiquitaire Foie, muscle, cellules sanguines
J TL Foie, cellules sanguines
M Muscle
La sous-unité δ n’est pas mentionnée car son dysfonctionnement n’est pas associé à une glycogénose.
46 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
de mobilisation du glucose à partir du glycogène. La
phosphorylase b kinase est un tétramère de 4 sous-
unités (αβγβ)4. Les sous-unités α et β sont régulatrices,
γ est la sous-unité catalytique et δ est la calmoduline
(sous-unité d’expression ubiquitaire, activée par les
ions calcium). La phosphorylase b kinase est elle-même
activée par phosphorylation de sa sous-unité β (par une
protéine kinase AMPc-dépendante). Les sous-unités
α, β et γ ont plusieurs isoformes spécifiques de tissu
(tableau III). Certaines isoformes sont codées par des
gènes différents, alors que d’autres résultent d’épis-
sage différentiel du même gène. Le diagnostic de ces
glycogénoses est complexe car il existe plusieurs sous-
types en fonction de la sous-unité impliquée et du mode
de transmission. La sous-unité α est codée par deux
gènes localisés sur le chromosome X : PHKA1 (muscle)
et PHKA2 (foie). Plusieurs isoformes sont produites par
épissage alternatif du gène PHKA2. La sous-unité β est
codée par un seul gène (PHKB). Par épissage alternatif,
il y a production de transcrits spécifiques de tissu (foie,
muscle, cerveau). La sous-unité γ est codée par deux
gènes : PHKG1 (muscle) et PHKG2 (foie). Le déficit des
isoformes hépatiques des sous-unités α (PHKA2) et γ
(PHKG2) est responsable de glycogénoses hépatiques.
Un déficit portant sur la sous-unité β est responsable
de glycogénose hépatique et musculaire. Aucun déficit
en phosphorylase b kinase n’a jusqu’à présent été attri-
bué à une mutation dans les 3 gènes de la calmoduline.
4.4.2. Épidémiologie
Voir glycogénose de type VI.
4.4.3. Présentation clinique
r Le déficit hépatique lié à l’X (X linked liver glycogenosis
ou XLG) est la forme la plus fréquente (environ 75 % des
cas). La présentation clinique est similaire à la glycogénose
de type VI. Certaines femmes hétérozygotes présentent
des signes modérés. En fonction de l’activité enzymatique
mesurée in vitro, on distingue deux sous-groupes : les
patients XLG1 qui ont un déficit dans les cellules sanguines
et le foie, et les patients XLG2 qui n’ont pas de déficit dans
les cellules sanguines et une activité variable dans le foie.
r Le déficit hépatique autosomique (gène PHKG2) : les
patients ont généralement un phénotype plus sévère et
peuvent développer une cirrhose.
r Le déficit hépatique et musculaire (gène PHKB) est
cliniquement identique à la forme hépatique liée à l’X,
mais certains patients peuvent présenter également une
hypotonie musculaire.
Gène Variant Localisation
PHKA2 XLG1 Xp22.2-p22.1
PHKA2 XLG2 Xp22.2-p22.1
PHKA1 Xq13.1
PHKB 16q12-q13
PHKG2 16p11.2
PHKG1 7p11.2

4.4.4. Diagnostic biochimique
L’activité de la phosphorylase b kinase mesurée dans les
érythrocytes est diminuée dans les formes XLG1, mais pas
dans les formes XLG2. L’étude d’une biopsie de foie (ou
de muscle) montre une surcharge en glycogène dans le
cytoplasme et une diminution de l’activité phosphorylase
b kinase. Le glycogène est souvent augmenté dans les
érythrocytes.
4.4.5. Diagnostic génétique
En cas de diminution de l’activité phosphorylase b kinase
dans les cellules sanguines, l’étude des gènes PHKA2 et
PHKG2, voire du gène PHKB pourra être réalisée. Si l’acti-
vité phosphorylase b kinase est normale dans les cellules
sanguines, la recherche d’une forme XLG2 peut se faire par
l’étude du gène PHKA2, évitant ainsi une biopsie de foie.
L’étude du gène PHKA2 montre que les patients XLG2 ont
des mutations modérées, alors que les patients XLG1 ont
des mutations plus délétères qui entraînent l’absence de
la sous-unité α et/ou la formation d’un complexe instable.
4.4.6. Conseil génétique
La biologie moléculaire permet d’établir le diagnostic pré-
cis, et de connaître le mode de transmission, permettant
un conseil génétique adapté.
4.4.7. Traitement
Il est identique à la glycogénose de type VI. L’évolution
est favorable et ne nécessite pas de suivi particulier. Les
formes graves sont exceptionnelles.
4.5. Glycogénose de type IV [1, 12, 13]
4.5.1. Étiologie
La glycogénose de type IV ou maladie d’Andersen (ou amy-
lopectinose) est due à un dysfonctionnement de l’enzyme
branchante, protéine codée par le gène GBE1. Il en résulte
une accumulation dans de nombreux tissus de glycogène
de structure anormale, de type amylopectine avec peu de
ramifications et de longues chaînes de glucose reliées en
α-1,4 (polyglucosan). La présence chez ces malades de
glycogène normal à côté du glycogène anormal explique
l’absence d’hypoglycémies. La glycogénose de type IV
affecte classiquement le foie, mais il existe une forme neu-
romusculaire ainsi qu’une forme avec atteinte du système
nerveux. Des dépôts de polyglucosan peuvent également
se voir dans d’autres maladies telles que la glycogénose de
type VII (maladie de Tarui) et la maladie de Lafora.
4.5.2. Épidémiologie
C’est une glycogénose très rare. L’incidence est estimée à
environ 3 % de toutes les glycogénoses. La forme adulte
avec atteinte du système nerveux a surtout été décrite
chez des patients d’origine juive ashkénaze.
4.5.3. Présentation clinique
La présentation clinique est très hétérogène. Il existe en
fait un continuum de présentations cliniques variant selon
l’âge de début et les tissus ou organes atteints. La forme
classique (décrite par Andersen en 1956), se manifeste dans
les premiers mois de vie par une hépato-splénomégalie et
un retard staturo-pondéral. L’atteinte hépatique évolue vers
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
la cirrhose avec hypertension portale et ascite et le décès
survient généralement avant l’âge de 5 ans. L’âge de début
et la sévérité des formes à présentation neuromusculaire
sont très variables. La forme la plus sévère peut se présen-
ter dès le stade anténatal avec arthrogrypose, anasarque,
hypoplasie pulmonaire et décès précoce [14], ou bien à la
naissance avec hypotonie sévère [15], atrophie musculaire,
et parfois cardiomyopathie, ou encore sous une forme
neurologique avec atteinte neuronale et décès précoce. La
maladie peut aussi se manifester dans l’enfance par une
myopathie ou une cardiomyopathie. Chez l’adulte, il existe
une forme myopathique et une forme neurologique appe-
lée maladie à corps de polyglucosan de l’adulte (APBD :
adult polyglucosan body disease) avec atteinte du système
nerveux central et périphérique et présence de corps de
polyglucosan dans le système nerveux [16]. Ces patients
APBD présentent des troubles cognitifs, une incontinence
urinaire et une démence pour la moitié d’entre eux.
4.5.4. Diagnostic biochimique
Le déficit en enzyme branchante peut être mis en évidence
dans le foie, le muscle, les leucocytes, les fibroblastes. Le
déficit n’est pas toujours complet et n’est pas toujours
présent dans tous les tissus, en particulier dans les formes
les plus tardives. Certains patients APBD peuvent avoir
une activité enzymatique normale dans les leucocytes
(en particulier les patients qui ne sont pas d’origine juive
ashkénaze). L’étude histologique d’une biopsie de foie est
caractéristique : elle montre une accumulation cytoplas-
mique de matériel qui se colore au PAS et est partiellement
résistant à la diastase.
4.5.5. Diagnostic génétique
Une trentaine de mutations du gène GBE1 ont été décrites,
les mutations sévères étant généralement retrouvées dans
les formes précoces. L’étude mutationnelle peut être utile
pour établir le diagnostic dans les formes localisées à
certains tissus.
4.5.6. Conseil génétique
L’identification du génotype chez le cas index permet un
diagnostic prénatal fiable, et celle des hétérozygotes est
possible par l’étude génétique, mais une telle recherche
est peu demandée en pratique du fait de la rareté de la
maladie.
4.5.7. Traitement
Il n’existe pas de traitement spécifique. En cas d’atteinte
hépatique progressive, une transplantation hépatique est
nécessaire avant l’âge de 2 ans.
4.6. Glycogénose de type 0 [17]
Cette glycogénose très rare est due au déficit en glyco-
gène synthase hépatique. Le foie n’est pas capable de
fabriquer des réserves de glycogène. Il ne s’agit donc pas
stricto sensu d’une glycogénose dans la mesure où il n’y
pas de surcharge en glycogène (le glycogène est bas mais
non absent, ce qui suggère une activité résiduelle de la
glycogène-synthase). Il n’y a pas d’hépatomégalie. Elle se
manifeste généralement dans l’enfance ou l’adolescence,
par des hypoglycémies à jeun avec hypercétonémie. Après
47
 repas, on observe une hyperglycémie avec hyperlactaci-
démie (le glucose est préférentiellement transformé en
lactate du fait de l’absence de synthèse de glycogène). La
mesure de ces paramètres à jeun et après repas permet
d’orienter le diagnostic.
4.6.1. Diagnostic
La mesure de l’activité de l’enzyme ne peut se faire que
dans une biopsie de foie. L’étude du gène GYS2 (localisé
en 12p12.2) peut être réalisée d’emblée pour établir le
diagnostic.
4.6.2. Prise en charge
La prise en charge consiste à prévenir les hypoglycé-
mies par ingestion d’amidon de maïs cru la nuit, et par
des repas fréquents toutes les 4 h, enrichis en protéines
pour stimuler la néoglucogenèse et contenant moins de
glucides pour minimiser l’hyperglycémie et l’hyperlacta-
cidémie postprandiale.
5. Les glycogénoses
musculaires [18]
Le diagnostic d’une glycogénose musculaire est généra-
lement suspecté par l’étude histochimique d’une biopsie
de muscle, le plus souvent dans un contexte d’intolérance
à l’effort ou de myopathie métabolique. La détermination
de l’activité enzymatique en cause permet d’établir le dia-
gnostic. L’étude moléculaire est également très utile pour
établir ou confirmer un diagnostic.
5.1. Glycogénose de type V [1, 19, 20]
5.1.1. Étiologie
La glycogénose de type V ou maladie de McArdle est due
à un dysfonctionnement de la phosphorylase musculaire
(myophosphorylase), enzyme codée par le gène PYGM.
Ce déficit entraîne un défaut de mobilisation du glycogène
lors de l’effort musculaire intense et son accumulation
dans le muscle.
5.1.2. Épidémiologie
C’est une glycogénose rare si l’on considère toutes les
glycogénoses, mais c’est la plus fréquente des glycogé-
noses par défaut d’utilisation du glycogène musculaire.
5.1.3. Présentation clinique
La maladie débute souvent avant l’âge de 15 ans mais
peut ne se manifester qu’à l’âge adulte.
Elle se présente le plus souvent par une intolérance à
l’effort, mais il existe une variabilité clinique importante,
avec des formes asymptomatiques et des phénotypes
sévères. L’intolérance à l’effort se traduit par des myalgies,
des crampes douloureuses et une fatigabilité, voire même
lors d’efforts physiques intenses, par une rhabdomyolyse
avec myoglobinurie qui peut conduire exceptionnellement
à une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire. Les
CK sont alors très augmentées et peuvent atteindre des
valeurs à plus de 100 000 U/l. Au repos ou au cours d’un
exercice modéré, le malade est asymptomatique.
48 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
Les symptômes cèdent généralement après un bref repos
et les activités peuvent être reprises avec une meilleure
endurance : c’est le phénomène de « second souffle », qui
correspond au relais pris par le métabolisme lipidique après
quelques minutes d’effort. Le patient peut mener une vie
pratiquement normale s’il sait bien doser ses activités phy-
siques. Après plusieurs dizaines d’années d’évolution, envi-
ron un tiers des patients présentent un déficit musculaire
proximal permanent. Rarement le phénotype peut être sévère
et se présenter à type de myopathie néonatale ou infantile.
5.1.4. Diagnostic biochimique
Les CK sont très augmentées, ce qui peut être de décou-
verte fortuite et amener au diagnostic chez un patient
asymptomatique.
Une épreuve d’effort de l’avant-bras peut orienter le dia-
gnostic. L’acide lactique ne s’élève pas en cas de maladie
de McArdle, ce qui montre l’impossibilité d’utilisation du
glycogène. La spectroscopie RMN du 31P, qui permet
l’étude du métabolisme musculaire, montre l’absence de
baisse du pH intracellulaire à l’effort. Le diagnostic est
confirmé par l’étude d’une biopsie musculaire. L’analyse
histochimique montre une surcharge en glycogène sous
forme de vacuoles sous-sarcolemniques se colorant au
PAS, et une coloration histo-enzymatique négative pour la
myophosphorylase. L’étude biochimique du muscle montre
une activité phophorylase effondrée et une concentration
en glycogène augmentée. Le diagnostic peut être plus
long à établir chez les patients plus âgés en raison de
la possibilité de manifestations atypiques. L’activité de
la myophosphorylase doit être mesurée dans le muscle
même si l’étude histologique ne montre pas d’anoma-
lies. La sensibilité de l’EMG est mauvaise. Cet examen
présente surtout l’intérêt d’éliminer d’autres myopathies
proximales.
5.1.5. Diagnostic génétique
Il existe une mutation fréquente du gène PYGM, la muta-
tion p.Arg50Stop qui représente environ 60 % des allèles
mutés en France [21], 43 % en Italie, 64 % aux Etats-
Unis. Sa recherche d’emblée peut permettre d’établir le
diagnostic. Par ailleurs plus de 90 mutations différentes
ont été décrites.
5.1.6. Traitement
Le patient doit éviter tout effort intense. La consommation
de glucides peut être programmée en fonction de l’exercice
physique à fournir. Un entraînement progressif modéré et
régulier semble entraîner une diminution de l’intolérance
à l’effort. Chez l’animal, des essais de thérapie génique
ont donné des résultats encourageants.
5.2. Glycogénose de type VII [1, 18]
5.2.1. Étiologie
La glycogénose de type VII ou maladie de Tarui est due à
un dysfonctionnement de la phosphofructokinase muscu-
laire. La phosphofructokinase est une enzyme tétramérique.
Il existe 3 sous-unités spécifiques de tissu (muscle, foie
et plaquettes) codées par 3 gènes différents. Le muscle
exprime uniquement la sous-unité musculaire (M4) codée

par le gène PFKM, alors que dans les érythrocytes il existe
5 isoenzymes (M4, L4 et des formes hybrides).
En cas de déficit en enzyme musculaire, un déficit complet
est observé dans le muscle, mais environ 50 % d’activité
dans les érythrocytes.
5.2.2. Épidémiologie
C’est une maladie très rare, surtout identifiée chez les
patients d’origine japonaise ou juive ashkénaze.
5.2.3. Présentation clinique
Le tableau clinique est comparable à celui de la maladie
de McArdle, mais il n’y pas de phénomène de « second
souffle » et la myoglobinurie est une complication moins
fréquente. Au cours de l’évolution de la maladie, la fai-
blesse musculaire peut devenir permanente. Il peut exis-
ter une anémie hémolytique (augmentation de la biliru-
bine libre et des réticulocytes) du fait de l’expression de
l’isoenzyme musculaire dans les érythrocytes. Les CK
sont habituellement élevées. Il n’y a pas d’augmenta-
tion de l’acide lactique au test d’effort de l’avant-bras.
Exceptionnellement, la maladie peut se manifester chez
le très jeune enfant par une hypotonie, une myopathie
progressive, une insuffisance respiratoire conduisant au
décès dans l’enfance.
5.2.4. Diagnostic biochimique
Le diagnostic est suspecté à l’analyse de la biopsie de
muscle. Il existe à l’histologie une surcharge en glycogène
de structure normale mais également une faible proportion
de glycogène de structure anormale de type polyglucosan
semblable à celui observé dans la glycogénose type IV.
La mise en évidence du déficit de l’activité phosphofruc-
tokinase dans le muscle permet d’établir formellement le
diagnostic, mais l’enzyme étant très labile, il faut s’assurer
d’être dans des conditions de conservation parfaites. La
spectroscopie RMN du 31P est caractéristique (accumu-
lation de sucres phosphatés).
5.2.5. Diagnostic génétique
L’étude du gène PFKM permet de confirmer le diagnostic.
Environ 17 mutations différentes ont été identifiées dans
le gène PFKM ; certaines sont plus fréquentes chez les
juifs ashkénazes.
5.2.6. Traitement
Il est similaire à celui de la maladie de McArdle. Les patients
doivent éviter tout effort intense. L’apport de glucides
aggrave l’intolérance musculaire.
5.3. Déficit en phosphorylase b kinase
musculaire (type VIII)
La phosphorylase b kinase (voir glycogénose type IX) est
déficitaire dans le muscle uniquement. Ce déficit est lié à
un défaut du gène PHKA1, transmis sur le mode récessif
lié à l’X. Il n’a jamais été rapporté de mutations du gène
PHKG1. L’atteinte musculaire, généralement modérée,
se révèle à l’adolescence ou à l’âge adulte. Les patients
présentent généralement une intolérance à l’exercice avec
parfois myoglobinurie. Mais une augmentation isolée de CK
peut être le seul symptôme [22]. De rares cas de formes
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néonatales avec hypotonie généralisée et insuffisance
respiratoire ont été décrits. Le diagnostic est établi par
mesure de l’activité enzymatique dans le muscle.
5.4. Autres glycogénoses par défaut
d’utilisation du glycogène musculaire
D’autres glycogénoses musculaires exceptionnelles se
manifestant par une intolérance à l’effort ont été décrites :
- le déficit en phosphoglucomutase (PGM) [23] ;
- le déficit en aldolase A, qui se présente avec une fai-
blesse musculaire progressive, une anémie hémolytique
et un retard mental ;
- le déficit en phosphoglycérate kinase (PGK) transmis
sur le mode récessif lié à l’X. Il existe une anémie hémo-
lytique ; des patients avec atteinte du système nerveux
central ont été décrits ;
- le déficit en phosphoglycérate mutase (PGAM) ;
- le déficit en β-énolase ;
- le déficit en lactate déshydrogénase (LDH).
Ces glycogénoses peuvent être suspectées lorsque l’étude
histologique de la biopsie musculaire est évocatrice de
glycogénose, et après avoir éliminé les glycogénoses
musculaires les plus fréquentes (types V, VII et VIII). Si un
dysfonctionnement de la glycogénolyse et de la glycolyse
(étude biochimique sur le muscle) est mis en évidence, on
recherchera le déficit en cause par la mesure de l’activité
enzymatique sur le muscle.
Le déficit en glycogène synthase musculaire avec into-
lérance à l’exercice et cardiomyopathie a également été
décrit [24]. Le déficit en protéine kinase activée par l’AMP,
dû à une anomalie de la sous-unité γ2 de la protéine kinase
activée par l’AMP (gène PRKAG2), peut se manifester par
une cardiomyopathie hypertrophique [25].
5.5. Glycogénose de type II [26, 27, 28]
5.5.1. Étiologie
La glycogénose de type II ou maladie de Pompe (du nom
du médecin néerlandais qui l’a décrite en 1932 chez le
nourrisson) est aussi une maladie de surcharge lysosomal.
Il s’agit d’un dysfonctionnement de l’α-1,4-glucosidase
acide ou maltase acide, qui a pour rôle de dégrader le
glycogène apporté par autophagie présent dans le lyso-
some. Le déficit est ubiquitaire mais la surcharge n’est
exprimée que dans certains organes, muscles squelet-
tiques et cœur surtout, dans lesquels le glycogène non
dégradé s’accumule.
5.5.2. Épidémiologie
La fréquence de la glycogénose de type II est d’environ
1 cas sur 40 000 naissances, la forme sévère infantile
représentant environ 1/3 des cas. Chez l’adulte, c’est la
glycogénose à présentation musculaire la plus fréquente.
5.5.3. Présentation clinique
En fonction de l’âge d’apparition des symptômes, sont
distingués classiquement :
- la forme infantile sévère (environ 1/3 des cas), qui se
manifeste dès les premières semaines de vie par une
très grande hypotonie (absence de tenue de tête) et une
cardiomyopathie hypertrophique sévère, conduisant au
49
 décès dans la première année de vie par insuffisance car-
diorespiratoire. Les autres signes sont une hépatomégalie
modérée, une macroglossie, un retard de croissance ;
- dans les formes juvéniles et adultes (en moyenne après
30 ou 40 ans), mais parfois dès l’âge de 1 an, l’atteinte
est musculaire sans atteinte cardiaque. La myopathie est
progressive et se manifeste par un déficit des ceintures
et souvent des muscles respiratoires, qui peut conduire à
la nécessité d’un fauteuil roulant et de la ventilation assis-
tée. Le décès peut survenir par insuffisance respiratoire.
Les CK sont généralement augmentées.
5.5.4. Diagnostic biochimique
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit
en activité maltase acide. L’activité enzymatique peut
être mesurée dans de nombreux tissus : lymphocytes,
fibroblastes cultivés, biopsie de muscle, taches de sang
séché sur papier (comme le carton Guthrie utile en pédia-
trie) [29]. Dans les tests sanguins, l’utilisation de l’acar-
bose ou d’anticorps spécifiques de la maltase acide est
indispensable pour inhiber l’interférence de la glucoa-
mylase (présente dans les polynucléaires neutrophiles).
L’interprétation des résultats est parfois délicate : il est
conseillé de réaliser deux mesures d’activité enzymatique
sur deux échantillons différents. L’activité enzymatique
mesurée est assez bien corrélée avec l’âge de début de
la maladie. Le déficit est profond dans les formes du
nourrisson, et une activité résiduelle est généralement
observée dans les formes plus tardives. La biopsie mus-
culaire n’est pas indispensable au diagnostic mais elle
est souvent réalisée dans ce contexte de myopathie, et
peut permettre d’orienter le diagnostic. À l’histologie,
il existe une myopathie vacuolaire avec coloration des
vacuoles au PAS et activité phosphatase acide augmen-
tée, témoin de l’activation lysosomale. Mais dans un tiers
des cas, il n’existe pas de surcharge glycogénique. Dans
les urines, l’étude qualitative des oligosaccharides peut
parfois orienter le diagnostic. Un spot correspondant à
une excrétion urinaire élevée du tétrasaccharide Glc4 est
observé, lequel peut être quantifié (par spectrométrie de
masse en tandem dans un laboratoire spécialisé).
5.5.5. Diagnostic génétique
L’étude du gène GAA permet de confirmer le diagnostic.
De très nombreuses mutations ont été décrites (plus de
150), mais quelques mutations sont plus fréquentes [30].
En particulier, la mutation c.1-45T>G dans l’intron 2, retrou-
vée uniquement dans les formes tardives (environ 45 %
des allèles chez ces patients), et la délétion de l’exon 18
(12,5 % des allèles de tous les patients). L’étude du gène
GAA est très importante pour confirmer un diagnostic qui
peut parfois être difficile à affirmer par l’étude biochimique
(existence de pseudo-déficits, activité résiduelle élevée
chez certains patients adultes).
5.5.6. Conseil génétique
Le diagnostic prénatal est possible par détermination de
l’activité enzymatique ou de préférence la recherche des
mutations identifiées chez le malade, le plus souvent dans
les villosités choriales prélevées vers 10-12 semaines
d’aménorrhée avec une étude en direct. L’identification
50 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
du génotype chez le malade permet de rechercher les
hétérozygotes dans la famille.
5.5.7. Traitement [31]
Un traitement spécifique par enzymothérapie substitutive
est commercialisé (AMM depuis 2006 en Europe pour la
forme infantile). Il s’agit d’une forme recombinante de
l’enzyme (alglucosidase alpha), administrée par voie intra-
veineuse à intervalles réguliers (une perfusion de 20 mg/kg
tous les 15 jours). Dans la forme infantile sévère, des
résultats spectaculaires ont été observés chez certains
patients, avec régression de la cardiomégalie et souvent
acquisition de la marche [32]. Cependant, l’efficacité sur
les muscles squelettiques reste limitée chez la plupart
des patients. En effet, certains patients ayant un déficit
complet en enzyme développent au cours du traitement
des anticorps contre l’enzyme recombinante, ce qui
diminue l’efficacité du traitement. L’autophagie exces-
sive semble jouer également un rôle important dans la
résistance au traitement [33]. Dans les formes adultes,
l’efficacité du traitement est plus difficile à démontrer, du
fait de l’hétérogénéité clinique et de la progression assez
lente de la maladie mais des essais cliniques ont montré
que le traitement permettait de stabiliser la progression
de la maladie [34]. D’une manière générale, le traitement
doit être débuté le plus tôt possible, avant l’installation
de lésions irréversibles. Le diagnostic précoce est donc
essentiel dans cette maladie. L’utilisation de molécules
chaperons (iminosucres) est également à l’étude [35].
La molécule chaperon permet de stabiliser une enzyme
mutante dont la conformation est altérée, lui permettant
d’échapper ainsi à la dégradation dans le protéasome.
L’enzyme mutante peut alors gagner le lysosome pour y
exercer son action. Ce traitement n’est possible que pour
certains patients présentant des mutations particulières
(mutations faux sens surtout) car l’enzyme doit avoir une
certaine activité résiduelle. Le traitement par thérapie
génique est actuellement en cours d’étude.
5.6. Maladie de Danon
La maladie de Danon est liée au déficit en protéine LAMP2,
protéine de la membrane lysosomal ; elle se transmet sur le
mode récessif lié à l’X. La maladie débute après la première
décade, associant une pathologie cardiaque et musculaire
avec parfois un retard mental. La biopsie musculaire montre
une myopathie vacuolaire avec élévation du glycogène,
et l’absence de protéine LAMP2 par immuno-histochimie.
Le diagnostic peut se faire également par l’étude du gène
LAMP2 [36].
6. Autres glycogénoses
6.1. Maladie de Fanconi-Bickel [37]
Appelée également glycogénose hépato-rénale, elle est
due au déficit du transporteur en glucose GLUT2 (gène
SLC2A2). Il existe une hépatomégalie secondaire à l’ac-
cumulation de glycogène, une intolérance aux glucose et
galactose, une hypoglycémie de jeûne, et une néphropa-
thie tubulaire, responsable d’un retard staturo-pondéral
majeur avec rachitisme.

6.2. Maladie de Lafora [38]
La maladie de Lafora, caractérisée par une épilepsie, des
myoclonies et une démence, débute vers l’adolescence.
Des corps de Lafora (polyglucosan, cf. glycogénose de
type IV) sont retrouvés dans le cortex, la substance grise
ainsi que dans le muscle, le foie, la peau, la rétine… Le
gène EPM2A code pour la laforine, qui joue un rôle dans
le système de phosphorylation/déphosphorylation régulant
le métabolisme du glycogène.
7. Conclusion
Les glycogénoses sont des maladies rares dont le diagnostic
peut parfois être réalisé par la mise en évidence du déficit
enzymatique dans le sang. Mais le diagnostic se fait encore
fréquemment par l’étude du tissu atteint (biopsie de foie ou
de muscle). Le développement de la biologie moléculaire
a permis d’apporter une aide précieuse, pour établir ou
confirmer le diagnostic. Elle permet ainsi d’éviter le geste
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invasif d’une biopsie. Pour les glycogénoses hépatiques, un
bilan biologique de base (glycémie, lactates à jeun et après
repas, cholestérol, triglycérides, acide urique,..) confronté à
la clinique doit permettre une orientation vers un type précis.
Pour les glycogénoses musculaires, la biopsie de muscle
reste souvent la première étape du diagnostic, même pour
les plus fréquentes. En revanche, la glycogénose de type II
lysosomale est généralement diagnostiquée par la mise en
évidence du déficit dans le sang. Ces maladies sont proba-
blement sous-diagnostiquées. L’avancée des connaissances
et des moyens diagnostiques permet de mettre en évidence
de plus en plus de cas, parfois sévères, parfois bénins voire
asymptomatiques, rendant ainsi le diagnostic plus efficace,
ce qui est indispensable pour une meilleure prise en charge
des patients. L’intérêt d’un diagnostic précoce afin de limiter
l’atteinte des organes prend toute son importance dans la
forme infantile sévère de la maladie de Pompe.
Conflit d’intérêt : aucun.
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