Sommaire

Chapitre 01 • Métabolisme Des Glucides Et Méthodes D'Exploration Chez L'Homme

Chapitre 02 • Exploration De La Sensibilité A L’Insuline Chez L'Homme
Chapitre 03 • Production Et Sécrétion De L'Insuline Par La Cellule B Pancréatique
Chapitre 04 • Syndrome Métabolique
Chapitre 05 • Stéatohépatite Non Alcoolique
Chapitre 06 • Anomalies Héréditaires Du Métabolisme Des Glucides
Chapitre 07 • Hypoglycémies De L'Adulte
Chapitre 08 • Épidémiologie Du Diabète
Chapitre 09 • Etiologie Et Physiopathologie Du Diabète De Type 1
Chapitre 10 • Etiologie Et Physiopathologie Du Diabète De Type 2
Chapitre 11 • Maladies Du Pancréas Exocrine Et Diabète
Chapitre 12 • Diabètes Endocriniens
Chapitre 13 • Diabète Secondaire Aux Traitements Immunosuppresseurs En Transplantation D’Organe
Chapitre 14 • Diabète Et Infection Par Le Virus De L’Hépatite C
Chapitre 15 • Diabètes Mitochondriaux
Chapitre 16 • Diabètes De Type MODY
Chapitre 17 • Traitement Du Diabète Sucré De L'Enfant Et De L'Adolescent
Chapitre 18 • Diabètes Sucrés Néonatals
Chapitre 19 • Diabète Du Sujet Agé
Chapitre 20 • Diabètes Et Grossesse
Chapitre 21 • Diabétique En Période Périopératoire
Chapitre 22 • Cétoacidose Diabétique
Chapitre 23 • Coma Hyperosmolaire
Chapitre 24 • Epidémiologie Et Physiopathologie Des Complications Dégénératives Du Diabète Sucré
Chapitre 25 • Diabète Et Hypertension Artérielle
Chapitre 26 • Insuffisance Coronaire, Cardiomyopathie Et Neuropathie Autonome Chez Le Diabétique
Chapitre 27 • Dépistage De L'Ischémie Myocardique Silencieuse Des Patients Diabétiques
Chapitre 28 • Artériopathie Diabétique Des Membres Inférieurs
Chapitre 29 • Epidémiologie Et Physiopathologie De La Rétinopathie Diabétique
Chapitre 30 • Diagnostic Et Traitement De La Rétinopathie Diabétique
Chapitre 31 • Neuropathie Diabétique
Chapitre 32 • Pied Diabétique
Chapitre 33 • Transplantation Pancréatique
Chapitre 34 • Thérapie Cellulaire Du Diabète De Type 1
Chapitre 35 • Complications Ostéoarticulaires Du Diabète
Chapitre 36 • Manifestations Cutanéomuqueuses Du Diabète
Chapitre 37 • Traitement Des Maladies De Longue Durée
Chapitre 38 • Diététique Des Etats Diabétiques
Chapitre 39 • Traitement Du Diabète En Dehors De L’Insuline
Chapitre 40 • Stratégie Thérapeutique Dans Le Traitement Du Diabète De Type 2
Chapitre 41 • Insulinothérapie Dans Le Diabète De Type 2
Chapitre 42 • Insulinothérapie Fonctionnelle
Chapitre 43 • Pompe A Insuline
Chapitre 44 • Hypoglycémies Chez Les Patients Diabétiques
Chapitre 45 • Lipodystrophies Et Troubles Métaboliques Associés A L'Infection Par Le Virus VIH

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Métabolisme des glucides et méthodes

d’exploration chez l’homme
F. Andreelli

L’étude de l’homéostasie glucidique est capitale tant pour la physiopathologie de certaines pathologies
que pour le soin. Les faibles variations de la glycémie observées au cours du nycthémère chez le sujet
sain résultent de l’adéquation harmonieuse entre la sensibilité à l’insuline et l’insulinosécrétion. Toute
situation altérant la sensibilité à l’insuline entraîne une augmentation immédiate de l’insulinosécrétion
afin de conserver la glycémie dans une zone de valeurs physiologiques. La pathologie s’installe lorsque
cette adaptation est altérée. L’exploration de la sensibilité à l’insuline et de l’insulinosécrétion in vivo
chez l’homme a considérablement progressé, permettant la validation d’un certain nombre de tests
métaboliques. Avant de choisir un test, il est important de bien préciser les objectifs de l’étude. Dans
un contexte épidémiologique où de larges populations doivent être explorées, il est possible d’employer
des tests basés sur l’analyse concomitante de la glycémie et de l’insulinémie à jeun dont la formulation
mathématique se traduit par des index de sensibilité à l’insuline et d’insulinosécrétion. À l’inverse, si l’on
souhaite explorer très spécifiquement un aspect de l’homéostasie glucidique (par exemple la phase précoce
de l’insulinosécrétion), il sera alors nécessaire d’employer des explorations métaboliques complexes, car
nécessitant l’emploi de conditions dynamiques (perfusion d’insuline et/ou de glucose). Quelle que soit
la technique employée, il est néanmoins toujours nécessaire de se souvenir que la sécrétion d’insuline
ne peut s’interpréter qu’en connaissant la sensibilité à l’insuline (et inversement). Ces deux aspects
du métabolisme glucidique sont donc indissociables. Dans cette revue seront décrites les techniques
d’exploration du métabolisme glucidique, les protocoles utilisés, leur rationnel et leurs limites.
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Mots-clés : Métabolisme ; Glucose ; Insuline ; Clamp ; HOMA ; QUICKI

Plan  Introduction
■ Introduction 1 De nombreuses pathologies affectent l’homéostasie gluci-
■ Métabolisme du glucose 2 dique [1] . Celle-ci est dépendante de deux composantes essen-
■
tielles : la sensibilité à l’insuline et la sécrétion d’insuline [1] . La
Principe des méthodes de mesure du métabolisme glucidique 2
mesure de ces deux paramètres peut s’avérer nécessaire pour
Problématique du couple glucose-insuline 2
de multiples raisons. Par exemple, pour mieux comprendre les
Couple glucose-insuline 3
mécanismes qui affectent l’homéostasie glucidique dans une
Nécessité des traceurs 3
pathologie donnée ou pour évaluer les mécanismes d’action des
Limitations des traceurs 4
thérapeutiques pouvant modifier l’homéostasie glucidique.
■ Mesurer la sécrétion d’insuline 4 Les techniques permettant la mesure in vivo chez l’homme de
Rappels physiologiques 4 la sensibilité et de la sécrétion d’insuline sont nombreuses. Leur
Mesurer l’insulinosécrétion in vivo : problèmes à considérer 4 choix dépend de facteurs comme le nombre de sujets à étudier,
Clairance hépatique de l’insuline 6 la répétition des mesures au cours du temps ou la nécessité d’un
Mesure de l’insulinosécrétion préhépatique 7 centre d’investigation clinique pour réaliser des méthodes tech-
Descriptif des méthodes d’étude de l’insulinosécrétion 8 niquement complexes. Même s’il existe des techniques dites « de
■ Conclusion 12 référence », chaque technique a ses limites qui sont importantes
à connaître et qui seront détaillées.
L’étude du métabolisme des glucides in vivo est souvent
résumée à la détermination de deux composantes essentielles :
l’insulinosécrétion et la sensibilité à l’insuline. Nous décrirons
dans ce chapitre les techniques qui permettent d’analyser ces deux
aspects.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 4 > octobre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)40468-1
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme

 Métabolisme du glucose Glucose Insuline

La glycémie d’un sujet sain varie tout au long du nycthé-

mère selon une fourchette étroite comprise entre 0,80 g/l en
période postabsorptive et 1,2 g/l en postprandial [1] . Les fluctua-
tions glycémiques sont très perturbées en cas de diabète (Fig. 1) [2] .
L’homéostasie glucidique est la résultante de l’interaction de nom- IRS-1
breux facteurs (sécrétions endocrines, système nerveux central et Glucose
autonome, apparition et utilisation du glucose dans le secteur san- PI3-Kinase
guin circulant) qui agissent de manière coordonnée afin d’éviter Glycolyse
(oxydation)
d’importantes fluctuations glycémiques susceptibles de survenir
lors de la transition jeûne/repas ou repos/activité physique. Glycogène GLUT-4
En situation postabsorptive, le foie, les reins et l’intestin sont (stockage)
capables de produire du glucose, car ces organes expriment
la glucose-6-phosphatase, qui permet l’hydrolyse du glucose-6- Figure 3. Schématisation des étapes conduisant à la translocation des
phosphate en glucose (Fig. 2) [3] . Ces organes déterminent un transporteurs de glucose insulinodépendants glucose transporter isoform
débit d’apparition endogène du glucose, permettant de stabiliser 4 (GLUT-4) du cytoplasme vers la membrane en présence d’insuline.
Le glucose capté peut emprunter la voie de l’oxydation et la voie de
la synthèse de glycogène. IRS-1 : insulin receptor substrate-1 ; PI3-kinase :
phosphatidylinositol-3 kinase.
400

d la glycémie à une valeur minimale (0,8 g/l) lors du jeûne. La pro-

duction hépatique de glucose (2 mg/kg par minute chez le sujet
300
sain, dont l’origine est d’abord la glycogénolyse puis la néogluco-
Glycémie (mg/dl)

genèse) contribue alors à la majorité du glucose, produit qui sera

utilisé par le cerveau, les éléments figurés du sang, la médullaire
200 rénale et les tissus de la région splanchnique. Les mécanismes mis
c en jeu sont une insulinémie basse, une élévation relative de la
glucagonémie, une élévation du cortisol, des catécholamines, de
b la lipolyse et des acides gras (dont l’oxydation hépatique couvre
100 a le coût énergétique de la néoglucogenèse).
Lors du repas, la production endogène de glucose chute suite à
la hausse de l’insulinémie et de la chute de la glucagonémie [3] .
La hausse de l’insulinosécrétion est renforcée par la sécrétion
0 postprandiale d’hormones à point de départ digestif, les incré-
8 9 10 11 12 13 14 15 16
tines, dont le chef de file est le glucagon like peptide-1 (GLP-1).
Heures La hausse de l’insulinémie et la disponibilité du glucose alimen-
Figure 1. Fluctuations glycémiques au cours d’une partie du nycthé- taire (via la veine porte) permettent de reconstituer les réserves
mère chez des sujets témoins (a), des patients diabétiques bien équilibrés de glycogène hépatique. La hausse de l’insulinémie permet éga-
(b) ou à l’équilibre moyen (c), voire très médiocre (d) (d’après [2] ). On lement une réduction de la lipolyse, une hausse de la lipogenèse
constate que les fluctuations glycémiques sont faibles chez les sujets et de l’utilisation du glucose insulinodépendante dans le muscle
témoins et d’autant plus importantes que le diabète est mal équilibré. et le tissu adipeux (grâce aux transporteurs de glucose glucose
transporter isoform 4 [GLUT-4] qui, sous l’action de l’insuline, trans-
loquent du cytoplasme vers la membrane plasmique) (Fig. 3).
Enfin, l’insuline a des effets positifs sur la protéosynthèse.
G6Pase La sensibilité à l’insuline du corps entier est la résultante de
Glycogénolyse Cerveau
tous les effets physiologiques de l’insuline sur ces différents
Glucose 6P Glucose Glucose Rein métabolismes.
Néoglucogenèse GB, GR
Énergie Oxydation β OH
 Principe des méthodes
Foie Acides gras TA de mesure du métabolisme
Insulinémie
Glycérol glucidique
Glucagon Problématique du couple glucose-insuline
Alanine Muscle Les glucides sont des substrats énergétiques importants au
même titre que les lipides même si les lipides stockés dans le
tissu adipeux sont les principales réserves énergétiques sur le
Figure 2. Flux métaboliques le matin à jeun (situation postabsorptive). plan quantitatif [4] (Tableau 1). Certains tissus utilisent préféren-
L’insulinémie est basse et le glucagon relativement élevé. Ce profil méta- tiellement les glucides et cela, indépendamment des effets de
bolique permet d’assurer une production endogène de glucose (dont le l’insuline. Ces tissus insulino-indépendants sont le cerveau, les
foie contribue à 75 % au moins) permettant de stabiliser la glycémie à éléments figurés du sang et la médullaire rénale qui captent et
une valeur minimale. Le glucose est alors utilisé par des organes insulino- utilisent les glucides à la fois à jeun et lors du repas [3] . Les autres
indépendants. La production de glucose par le foie est assurée par la tissus (comme le foie, les muscles squelettiques et le tissu adi-
néoglucogenèse (à partir du glycérol et de l’alanine) et la glycogénolyse. peux) captent et utilisent les glucides sous l’action de l’insuline
La lipolyse stimulée en conditions de faibles concentrations circulantes qui permet d’augmenter le transport de glucose, d’oxyder et de
d’insuline permet l’approvisionnement hépatique en acides gras libres. stocker les glucides sous forme de glycogène. Ces tissus insulino-
Leur oxydation donne l’énergie nécessaire à la couverture énergétique dépendants utilisent les glucides essentiellement lors des repas.
des réactions de la néoglucogenèse. Glucose 6P : glucose-6-phosphate ; L’activité physique permet également une captation et une utili-
G6Pase : glucose-6 phosphatase ; ␤ OH : ␤ hydroxybutyrate. TA : tissu sation des glucides, indépendamment de l’action de l’insuline.
adipeux ; GB : globules blancs ; GR : globules rouges. L’intégration de ces différents modes d’utilisation des glucides

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition

Tableau 1.
Réserves énergétiques chez l’homme (pour un poids de 70 kg)
(d’après [4] ).
Tissus Energie (kcal) Poids (g)
Triglycérides Tissu adipeux 100 000 15 000
blanc
Glycogène Foie 200 70
Muscle 400 120
squelettique
Glucose Circulation 80 20
Protéines Muscles 25 000 6000
permet de contrôler la glycémie tout au long du nycthémère
dans une fourchette de valeurs physiologiques. Les mécanismes
en jeu dans chacun de ces modes d’utilisation du glucose sont,
certes, multiples et complexes (incrétines, système nerveux cen-
tral, endothélium, etc.) (voir pour revue [3] ), mais dépendent en
premier lieu du couple glucose-insuline.
Couple glucose-insuline
Toute modification de la glycémie influence l’insulinosécrétion
et inversement. Cela veut dire que le couple glycémie-insulinémie
est indissociable. Ainsi, un dosage d’insulinémie ne peut être
interprété en l’absence d’un dosage concomitant de glycémie. Il
est important de noter que depuis la mise au point de la méthode
radio-immunologique de dosage de l’insulinémie en 1959 par
Yalow et Berson [5, 6] , les techniques de dosage de l’insulinémie
ont continué à évoluer, permettant de réduire les interférences
avec la pro-insuline ou ses fragments. Cela a permis de démon-
trer que tous les sujets diabétiques (hyperglycémiques) de type 2
sont carencés en insuline (au moins relativement pour leur degré
d’hyperglycémie) et ne sont pas aussi hyperinsulinémiques que
l’on pensait [7] . Cet hyperinsulinisme peut également être expli-
qué par une moindre extraction hépatique de l’insuline [8] .
Puisque le couple glucose-insuline est indissociable, il est néces-
saire de disjoindre artificiellement ces deux paramètres afin de
quantifier des variables comme l’insulinosécrétion ou la sensibi-
lité à l’insuline. Ainsi, pour étudier l’insulinosécrétion, la méthode
de clamp hyperglycémique consiste à infuser des débits pro-
gressivement croissants de glucose (par paliers de 30 minutes) et
de quantifier l’insulinosécrétion durant ces différents paliers. De
même, pour étudier la sensibilité à l’insuline, la méthode de clamp
euglycémique hyperinsulinémique consiste à infuser de l’insuline
d’action rapide à débit constant pendant 3 heures afin de stimuler
la captation et l’utilisation du glucose dans les tissus périphé-
riques. Dans cette condition, l’insulinosécrétion endogène est le
plus souvent inhibée par l’insuline exogène perfusée. On voit,
dans ces deux méthodes de référence, que la quantification de
la sécrétion d’insuline ou de la sensibilité à l’insuline consiste à
étudier ces deux variables dans des situations métaboliques impo-
sées. Puisqu’il est capital de réaliser les études métaboliques in vivo
chez le sujet sain et le patient dans les mêmes conditions, il est
important que les procédures des tests d’exploration soient stan-
dardisées pour ces deux types de populations.
Nécessité des traceurs
La concentration d’une substance dans un compartiment bio-
logique dépend à la fois de son débit d’apparition (Ra) et de son
débit de disparition (Rd, ou utilisation du glucose par les tissus,
souvent notée M dans la littérature) (Fig. 4). Ainsi, une glycémie
donnée résulte de la balance entre la production de glucose et son
utilisation par les tissus. La glycémie varie selon les changements
du Ra et du Rd. À l’inverse, la glycémie peut rester stable alors que
le Ra et le Rd ont varié de manière similaire. La glycémie ne pré-
juge donc en rien de la disponibilité et de l’utilisation du glucose.
Le matin à jeun, la glycémie est stable à une valeur minimale et Ra
= Rd. Il s’agit d’un état stationnaire. À ce stade, même si d’autres
organes participent à la production endogène de glucose, celle-ci
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme  10-361-A-10
Ra Secteur Rd
Production plasmatique Utilisation
Figure 4. La concentration plasmatique d’un substrat dépend de son
débit d’apparition (Ra) et de son débit d’utilisation (Rd). Si la concentra-
tion plasmatique du substrat est stable, cela indique que Ra = Rd.
est souvent résumée à la production hépatique de glucose. Lors
d’un repas, la glycémie a tendance à s’élever transitoirement, car
le débit d’apparition du glucose dans le sang est supérieur au débit
d’utilisation. Dans ce cas, il s’agit d’un état non stationnaire. La
glycémie à un instant t est donc la résultante de deux flux, Ra et
Rd, qu’il faut mesurer.
Il est possible de quantifier la production et l’utilisation d’un
substrat en mesurant sa concentration dans l’artère (Ca) vascula-
risant le compartiment à étudier et dans la veine (Cv) qui draine
ce compartiment. Si l’on connaît le débit sanguin, la production
ou l’utilisation du substrat dans le compartiment se calcule selon
la méthode de Fick par la formule suivante :
Production ou utilisation = flux sanguin × (Ca – Cv )
Cette méthode, dite de la différence artérioveineuse, est diffi-
cile à mettre en œuvre pour des raisons éthiques chez l’homme.
Pour pallier cette difficulté a été développée la méthode de dilu-
tion isotopique d’un traceur qui consiste à ajouter un traceur au
pool de substrat afin de connaître le renouvellement de ce der-
nier. Par l’emploi d’un traceur, il devient possible de mesurer le
débit d’apparition et le débit de disparition d’un substrat. Plusieurs
conditions sont néanmoins nécessaires à respecter [9] :
• le traceur doit présenter une structure chimique et un devenir
métabolique proches du substrat à étudier ;
• le traceur ne modifie pas le métabolisme du substrat à étudier ;
• le traceur a le même devenir métabolique que le substrat à
étudier ;
• le traceur est en faible quantité par rapport au substrat à étudier ;
• le traceur peut être différencié du substrat à étudier par des
méthodes appropriées.
Les traceurs employés en France pour les études humaines sont
des isotopes stables non radioactifs. Pour l’étude du métabolisme
du glucose, le traceur glucose peut consister en du glucose dont on
a remplacé un ou plusieurs atomes de carbone (par du 13 C) ou un
ou plusieurs atomes d’hydrogène (par du deutérium, 2 H). L’un des
traceurs les plus couramment employés est le glucose deutéré dou-
blement marqué en position 6 ([6,6-2 H2 ]-glucose). Il s’agit d’un
traceur irréversible du glucose (car le marquage est perdu définiti-
vement lors de l’oxydation du pyruvate), le double marquage en
position 6 étant considéré comme celui qui permet le mieux de
calculer les flux de glucose [9] . Le traceur est perfusé afin de per-
mettre l’enrichissement du compartiment contenant le substrat
à étudier (en pratique, on parle d’enrichissement isotopique). La
perfusion est précédée d’un bolus et la durée de perfusion néces-
saire pour obtenir un enrichissement correct est de 180 minutes.
Ici, le compartiment accessible est le sang circulant. Lors de la
dernière demi-heure de perfusion du traceur, des prélèvements
sanguins sont réalisés toutes les dix minutes afin de mesurer le rap-
port entre le traceur [6,6-2 H2 ]-glucose et le glucose naturel (non
marqué). Pour l’analyse, le glucose non marqué peut être diffé-
rencié du glucose marqué (le traceur) par chromatographie en
phase gazeuse couplée à une spectrométrie de masse [10] . Sur un
échantillon biologique (comme le sang), ce type d’analyse per-
met de mesurer le rapport molaire traceur/tracé selon la formule
suivante :  F 
Ra = Rd = × 100 (en état stationnaire)
RM
Avec :
• Rd = utilisation tissulaire réelle du glucose (mg/kg par minute) ;
• Ra = débit d’apparition du glucose endogène (mg/kg par
minute) ;
• F = débit du traceur (en mg/kg par minute) ;
• RM (%) = le rapport molaire traceur/tracé.
3
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme
Limitations des traceurs
L’emploi des traceurs est difficile à mettre en œuvre. En particu-
lier, des difficultés administratives sont actuellement rencontrées
en France concernant leur utilisation chez l’homme. Les traceurs
ne sont en effet ni considérés comme des thérapeutiques ni consi-
dérés comme des outils d’exploration métabolique. L’autorisation
d’emploi est donc difficile à obtenir. De plus, leur conditionne-
ment sous forme stérile et injectable est de la seule responsabilité
du pharmacien hospitalier. N’ayant aucune définition légale en
France, les restrictions d’emploi des traceurs risquent de se multi-
plier. Pourtant, la mesure de la production hépatique de glucose
nécessite la technologie des traceurs.
 Mesurer la sécrétion d’insuline
Rappels physiologiques
La régulation de l’insulinosécrétion est complexe est fait inter-
venir à la fois des substrats (comme le glucose ou certains
acides aminés), des hormones (comme les incrétines) et le sys-
tème nerveux [11] . L’insulinosécrétion est en elle-même complexe
à décrire. Avant toute chose, il est capital de comprendre que
toute insulinémie ne peut s’interpréter qu’à la lumière de la
glycémie au même moment, car ces deux paramètres sont inti-
mement liés en une boucle de régulation. Ainsi, si la glycémie
et l’insulinémie interagissent en permanence, toutes deux sont
également le reflet de la sensibilité à l’insuline. L’interprétation
de l’insulinémie est d’autant plus rigoureuse que l’on connaît la
sensibilité à l’insuline. On peut même affirmer qu’interpréter une
insulinosécrétion sans connaître la sensibilité à l’insuline conduit
à de graves erreurs d’interprétation. En effet, toute dégradation
réversible de la sensibilité à l’insuline (comme la prise transi-
toire de glucocorticoïdes ou la grossesse) entraîne une hausse
de l’insulinosécrétion pour faire face aux besoins. Cette adap-
tation est strictement physiologique et démontre les capacités
d’adaptation. La pathologie apparaît lorsque l’insulinosécrétion
ne peut s’adapter à l’insulinorésistance. Cela est bien mis en
évidence par la relation hyperbolique qui relie la sensibilité à
l’insuline et l’insulinosécrétion (Fig. 5).
Physiologiquement, lorsque la glycémie augmente progressi-
vement, l’insulinosécrétion augmente parallèlement, permettant
de décrire une courbe dose-réponse corrélant insulinosécrétion
2 000
Phase précoce de la sécrétion d'insuline
75 %
1 600
(pmol.min-1)
1 200
800
R
400 25 %
R’
0 bètes de type 2 sont plutôt des diabètes avec atteinte précoce et
0,5 1 1,5
Sensibilité à l'insuline (×
Figure 5. Relation hyperbolique entre la phase précoce de
l’insulinosécrétion durant un test de tolérance intraveineuse au glu-
cose et la sensibilité à l’insuline (Si) (d’après [20] ). Les deux lignes
représentent la distribution des données obtenues chez 93 sujets.
Lorsque le sujet devient insulinorésistant, allant de S vers R, son insulino-
sécrétion augmente pour maintenir une tolérance au glucose normale.
Ainsi le produit entre l’insulinosécrétion et la Si reste constant (c’est le
disposition index). En l’absence d’adaptation (situation R’), la pathologie
survient.
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
S ainsi de démontrer que tous les patients diabétiques de type 2
2 2,5
10-4.min-1.mμ-1.ml-1)
et glycémie. Lorsque la glycémie est augmentée brutalement
(lors d’une charge orale ou intraveineuse en glucose) et reste
supraphysiologique, l’insulinosécrétion décrit une courbe bipha-
sique comportant une phase précoce et une phase tardive
(comportant une phase décroissante qui dure 2 heures), ayant
chacune une fonction propre et pouvant l’une comme l’autre
(ou les deux à la fois) être atteintes dans certaines pathologies.
Physiologiquement, le glucose en lui-même modifie les capa-
cités insulinosécrétoires puisque l’administration préalable de
glucose potentialise l’insulinosécrétion lors de l’administration
suivante de glucose (c’est ce qu’on appelle le priming ou effet
mémoire ou potentialisation). À l’inverse, l’hyperglycémie chro-
nique dans un contexte de diabète de type 2 provoque une
réduction de l’insulinosécrétion par des mécanismes de glucolipo-
toxicité. L’insulinosécrétion stimulée par voie orale est supérieure
à celle stimulée par la même quantité de glucose administrée
par voie veineuse. Cette différence est liée à l’effet incrétine
qui consiste, lors de la charge orale en glucose, en la sécré-
tion par l’intestin d’hormones (comme le GLP-1) qui amplifient
l’insulinosécrétion [12] . L’insulinosécrétion est également stimulée
par d’autres sécrétagogues que le glucose. Parmi ceux-ci, on peut
citer le glucagon, les sulfonylurés, l’arginine et les incrétines. La
comparaison des stimulations de l’insulinosécrétion par différents
sécrétagogues permet d’affiner les connaissances sur les voies de
signalisation impliquées et leur altération en pathologie. Ainsi,
contrairement à l’altération de l’insulinosécrétion dépendante du
glucose ou du GLP-1, observée par exemple chez le patient diabé-
tique de type 2, l’insulinosécrétion dépendante de l’arginine est
souvent préservée dans cette population, même à un stade avancé
de la pathologie.
Si l’on considère, chez les sujets prédisposés au diabète de type 2,
un continuum entre état normal, état insulinorésistant non dia-
bétique puis état diabétique, on considère que le passage de la
normoglycémie à l’hyperglycémie résulte d’une faillite progres-
sive de l’insulinosécrétion dans un contexte d’insulinorésistance.
Si cette dernière n’est pas compensée totalement par une hausse de
la sécrétion d’insuline, une hyperglycémie apparaît, alors même
que l’insulinorésistance persiste. Un point capital est que, comme
démontré dans les études épidémiologiques ou les essais cliniques
prospectifs (comme l’étude UKPDS) [13] , l’insulinorésistance ne
s’aggrave pas avec le temps [13] . En revanche, on note une
décroissance progressive de l’insulinosécrétion au cours du
temps qui explique non seulement la transition normoglycémie-
hyperglycémie, mais également une dégradation progressive du
diabète et la nécessité d’une escalade thérapeutique.
Mesurer l’insulinosécrétion in vivo :
problèmes à considérer
Emploi des techniques
Il n’y a pas de consensus sur une méthode de référence
d’étude de l’insulinosécrétion. De nombreux auteurs ont pro-
posé que l’insulinosécrétion soit étudiée par plusieurs méthodes
différentes, chacune permettant de mettre en évidence des ano-
malies particulières de la fonctionnalité ␤. La détermination de
l’insulinosécrétion peut se révéler capitale pour le démembre-
ment des diabètes en pratique clinique quotidienne. Elle permet
sont carencés en insuline, que certains diabètes étiquetés dia-
parfois spécifique de la cellule ␤ pancréatique et dans lesquels
l’insulinorésistance est un épiphénomène (comme le diabète
MODY 3). De très nombreuses situations nécessitent l’évaluation
de l’insulinosécrétion comme le dépistage de sujets à risque de
diabète de type 1 ou de type 2, l’étude de l’insulinosécrétion rési-
duelle dans les diabètes de type 1 et de type 2, le suivi après
greffe d’îlots pancréatiques ou l’effet de thérapeutiques modifiant
l’insulinosécrétion. Dans les situations pathologiques comme les
diabètes, l’étude de l’insulinosécrétion peut se révéler difficile, car
l’hyperglycémie chronique en elle-même peut paradoxalement
réduire les capacités d’insulinosécrétion (c’est ce que l’on appelle
la glucotoxicité).

Le dernier point est de savoir si l’insulinosécrétion doit être
étudiée à jeun ou en condition stimulée. Il est indéniable que
l’évaluation de la sécrétion d’insuline à jeun est plus efficace
pour mettre en évidence une sécrétion accrue (telle qu’on peut
l’observer chez le sujet insulinorésistant) qu’un déficit insulino-
sécrétoire (qui sera mieux mis en évidence dans une situation
dynamique). Ainsi, dans la problématique des diabètes, l’étude
de l’insulinosécrétion en situation stimulée semble primordiale
alors que les études prospectives de cohortes de sujets bénéficient
d’une analyse de l’insulinosécrétion à jeun.
Techniques de dosage de l’insuline
L’interprétation de l’insulinémie doit également tenir compte
de certains critères comme la technique de dosage et la captation
hépatique de l’insuline. Les techniques de dosage de l’insuline
circulante ont permis, ces dernières années, d’avoir une acces-
sibilité précise de la concentration d’insuline libre circulante
avec moins d’interférences avec la pro-insuline ou ses fragments
que pour les techniques utilisées antérieurement. Cela est capi-
tal, car, si la pro-insuline ou ses fragments interfèrent dans le
dosage, l’insulinémie (et donc la capacité insulinosécrétrice) est
surestimée. C’est une des raisons qui ont conduit autrefois à
décrire les patients diabétiques de type 2 comme hyperinsuliné-
miques quel que soit le stade du diabète alors que les méthodes
récentes de dosage (en particulier radio-immunologiques)
montrent bien que ces sujets sont carencés en insuline très
précocement.
Relation masse cellulaire/masse fonctionnelle
Une question largement débattue dans la littérature, et qui
n’a pour l’instant pas de réponse satisfaisante, est la corréla-
tion possible ou non entre le nombre de cellules ␤ pancréatiques
(masse cellulaire) et l’insulinosécrétion (masse fonctionnelle). La
difficulté tient au fait que l’étude de la masse cellulaire est très
difficile in vivo à la fois chez l’homme et chez les rongeurs. Il
est donc extrêmement difficile, à l’heure actuelle, d’estimer pré-
cisément la relation masse fonctionnelle/masse cellulaire à un
instant t.
Voie orale ou voie parentérale
Aucun test ne permet à lui seul de déterminer le niveau
d’atteinte de l’insulinosécrétion, ce qui oblige à réaliser plusieurs
tests. Le choix de l’administration de glucose par voie orale
ou parentérale pour l’étude de l’insulinosécrétion dépend de la
question posée. Lors de l’administration orale de glucose, la sti-
mulation de l’insulinosécrétion dépend, entre autres, de l’effet
incrétine, de la réduction de la glucagonémie, du système ner-
veux et de la cellule ␤ pancréatique elle-même. Plus physiologique
et de pratique aisée, elle se heurte néanmoins à la variabilité de
la vitesse de vidange gastrique et de l’absorption digestive du
glucose. Elle ne permet pas non plus d’obtenir des valeurs de
glycémies suffisamment élevées pour tester la capacité insulino-
sécrétrice maximale du sujet. Celle-ci nécessite l’administration
parentérale de glucose.
Analyse simultanée nécessaire de la sécrétion
et de la sensibilité à l’insuline
Il est connu depuis plusieurs décennies que l’insulinorésistance
observée chez des sujets en surpoids s’associe à des taux circu-
lants élevés d’insuline [14–16] . Néanmoins, des travaux plus récents
ont mis en évidence à quel point la sensibilité à l’insuline
était fortement corrélée à la sécrétion d’insuline. La traduc-
tion mathématique de la relation entre des deux paramètres
a donné lieu à de nombreux travaux, dont le travail princeps
de Richard Bergman, qui a consisté à étudier les paramètres
obtenus lors de plusieurs charges intraveineuses de glucose au
cours desquelles de nombreux prélèvements sont effectués pour
déterminer l’insulinémie (frequently sampled intravenous glucose
tolerance test − FSIGTT) chez cinq chiens soumis pendant 2 mois
à un régime riche en glucides [17] . La traduction mathématique
de l’évolution des insulinémies au cours du temps a permis
la mesure de la sensibilité à l’insuline (SI ) et de la sensibilité
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme  10-361-A-10
au glucose de la première (1 ) et de la deuxième phase (2 )
de l’insulinosécrétion. En corrélant la SI et la 2 , les auteurs
ont montré que l’apparition de l’insulinorésistance au cours du
régime s’accompagnait d’une hausse de l’insulinosécrétion met-
tant ainsi en évidence la corrélation inverse entre SI et 2 . De plus,
l’adaptation de l’insulinosécrétion était proportionnelle au déve-
loppement de l’insulinorésistance de telle sorte que le produit des
deux paramètres était constant au cours du temps pour chaque
animal étudié. Cette constatation ouvrait la voie à la modélisa-
tion mathématique des paramètres impliqués dans les relations
entre ces deux variables et désormais baptisée « minimal model
de Bergman ». Richard Bergman a ensuite appliqué sa méthode
d’analyse chez l’homme en comparant les paramètres obtenus au
cours d’un FSIGTT chez un groupe de sujets obèses et un groupe de
sujets sains [18] . Dans cet article, il a été clairement démontré que
la relation entre la SI et la 2 était hyperbolique et non linéaire
(Fig. 5). De plus, les auteurs confirment l’importance du produit
de ces deux variables, produit qu’ils baptisent du terme de dispo-
sition index. Cet index permet de s’assurer que l’insulinosécrétion
est bien adaptée au niveau de sensibilité à l’insuline de l’individu.
Ce test permet ainsi l’étude simultanée de la sensibilité à l’insuline
et de l’insulinosécrétion.
Étudier au même moment la sécrétion et la sensibi-
lité à l’insuline semble primordial pour éviter toute erreur
d’interprétation. Ainsi, Johnston et al. ont utilisé le minimal model
de Bergman dans un travail sur les sujets normoglycémiques,
apparentés à des patients diabétiques de type 1 et identiques pour
leur human leucocyte antigen (HLA) aux patients. Ces sujets ont
été comparés à des sujets sains, sans antécédents familiaux de
diabète. Les auteurs ont démontré que les sujets apparentés nor-
moglycémiques présentaient, par rapport à des sujets témoins,
des anomalies de leur insulinosécrétion [19] . Mais ces anoma-
lies n’étaient significatives que si la sensibilité à l’insuline était
ajustée entre les deux groupes. En d’autres termes, les auteurs sou-
lignent que puisque la sensibilité à l’insuline des deux groupes
est différente (essentiellement pour des questions de composi-
tion corporelle différente), la comparaison brute de leur sécrétion
d’insuline n’a aucun sens. Ce travail a ainsi précisé l’importance
de l’analyse parallèle de la sensibilité à l’insuline et de la sécré-
tion d’insuline dont la corrélation hyperbolique est une donnée
fondamentale, confirmée au sein d’une large cohorte de sujets
par Kahn et al. [20] . De cette corrélation, il est déduit que toute
modification de la sensibilité à l’insuline conduit immédiatement
à une modification de la sécrétion d’insuline et que ces ajus-
tements réciproques sont quantitativement adaptés pour que le
produit de ces deux paramètres reste constant pour un niveau
donné de tolérance au glucose (c’est le disposition index de Berg-
man). Concernant la sécrétion d’insuline, il s’agit à la fois de
la sécrétion totale, mais également de la phase précoce de la
sécrétion. Ainsi, Bergman montre que la comparaison de la
première phase de l’insulinosécrétion entre des groupes de sensi-
bilités à l’insuline différentes est impossible. Les deux paramètres
doivent donc être étudiés, ce qui fait préférer des tests comme
le minimal model de Bergman ou le clamp hyperglycémique qui
permettent d’obtenir simultanément des données sur ces deux
variables.
Première phase de l’insulinosécrétion
Les patients diabétiques de type 2 présentent une perte de la
phase précoce de l’insulinosécrétion qui empêche le contrôle de
la glycémie après une charge en glucose. Les prélèvements de
l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) étant espacés
toutes les 30 minutes, ce test n’apprécie que la phase secondaire
de l’insulinosécrétion. Or, celle-ci est souvent plus ample que chez
les sujets sains normoglycémiques (ce qui est mis en évidence par
l’aire sous la courbe de l’insulinosécrétion). Ainsi, la comparai-
son de l’aire sous la courbe des glycémies pendant l’HGPO entre
ces deux groupes a fait conclure, à tort, que les patients diabé-
tiques de type 2 sont hyperinsulinémiques. Ils le sont, mais parce
que la phase précoce de l’insulinosécrétion est perdue. Cette alté-
ration est grave, comme en témoigne, dans cette population, la
non-diminution de l’insulinosécrétion au niveau basal au temps
120 minutes du test.
5
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme

“ Points forts Convolution

Modélisation
Sécrétion d’insuline Concentration
• La phase secondaire de l’insulinosécrétion seule est et de peptide C
de la cinétique
de peptide C
insuffisante pour contrôler la glycémie, même si elle est du peptide C
plus ample que celle observée chez des sujets sains.
• Une autre conclusion est que la courbe en forme Déconvolution
de dôme de Starling, parfois employée dans la littéra- Figure 6. Définitions de la convolution et de la déconvolution.
ture et censée récapituler toutes les phases d’atteinte de
l’insulinosécrétion des patients diabétiques de type 2 (de
l’hyperinsulinisme à la carence en insuline), est fausse.
k12
Peptide C ISR(t)
CP1 CP2
Clairance hépatique de l’insuline k01
k21

Il a rapidement été compris que l’insulinémie périphérique était

un mauvais reflet de l’insulinosécrétion pancréatique du fait d’une
captation variable de l’insuline dans le foie. L’insuline endogène
sécrétée est immédiatement récupérée par la veine porte puis par
le foie. Ce dernier capte une partie de l’insuline portale de telle
manière que l’insulinémie mesurée dans le sang périphérique est
toujours inférieure aux capacités insulinosécrétoires réelles du
sujet. L’extraction hépatique de l’insuline (ou effet de premier
passage hépatique), estimée à 50-80 %, est variable d’un sujet à
l’autre et chez un même sujet d’une condition à l’autre. La clai-
rance hépatique de l’insuline pose donc des problèmes dans la
détermination de l’insulinosécrétion et cela, d’autant plus que
l’utilisation hépatique de l’insuline peut être affectée par certaines
pathologies comme la stéatose hépatique non alcoolique (non-
alcoholic steatohepatitis − NASH), fréquente au cours du diabète de
type 2, les cirrhoses ou l’hépatite C. L’insulinémie périphérique
reflète donc la distribution posthépatique de cette hormone et
sous-estime l’insulinosécrétion réelle du sujet (que l’on appelle
sécrétion préhépatique de l’insuline).
Le dosage du peptide C a été proposé pour augmenter la préci-
sion de la détermination de l’insulinosécrétion. En effet, le peptide
C est cosécrété avec l’insuline de manière équimoléculaire et son
extraction hépatique est quasi nulle. Sa clairance métabolique
est essentiellement rénale, constante chez un même individu
et modifiée uniquement en cas d’insuffisance rénale. Du fait de
l’absence de captation hépatique du peptide C, la concentration
circulante de peptide C permet de connaître l’insulinosécrétion
préhépatique [21–23] . En comparant les concentrations circulantes
d’insuline (insulinosécrétion périphérique ou posthépatique) et
de peptide C (insulinosécrétion préhépatique), on peut logi-
quement estimer le degré d’extraction hépatique de l’insuline.
Néanmoins, la demi-vie du peptide C est plus longue que celle de
l’insuline (30 minutes versus 3 minutes respectivement) et leurs
volumes de distribution sont différents de telle sorte que les
fluctuations rapides de l’insulinosécrétion sont théoriquement
difficilement analysées par la concentration circulante du pep-
tide C. La reconstitution en temps réel de l’insulinosécrétion
préhépatique peut être obtenue par la méthode de déconvolu-
tion du peptide C, méthode proposée par Eaton [24] et utilisée par
Polonsky et al. [25] .
Déconvolution
La relation mathématique qui relie la sécrétion d’insuline à celle
du peptide C est dénommée convolution, opération qui consiste à
calculer la sécrétion de peptide C en connaissant celle de l’insuline
(Fig. 6). L’opération inverse de la convolution est dénommée
déconvolution et permet la reconstitution de l’insulinosécrétion
basale (après une nuit de jeûne) ou lors de l’administration de
glucose (perfusé pendant le clamp hyperglycémique et/ou admi-
nistré par voie orale) par l’analyse de la cinétique du peptide C.
Pour accéder à ce type d’analyse, la plupart des protocoles néces-
sitent de réaliser de multiples prélèvements sanguins sur des temps
brefs (par exemple toutes les minutes pendant 30 minutes) afin de
déterminer la cinétique du peptide C, en particulier lors de condi-
tions stimulées comme l’administration de glucose. L’analyse
Cellule β Foie
I
Insuline IDR(t)
n
Dégradation hépatique
de l’insuline
Figure 7. Schématisation du modèle à deux compartiments proposé
par Eaton (d’après [31] ). Le peptide C n’est pas dégradé par le foie et gagne
le compartiment vasculaire CP1 en équilibre avec le compartiment extra-
vasculaire (CP2 ). Le transfert du peptide C d’un compartiment à l’autre
est déterminé par les constantes cinétiques k12 et k21 alors que la clai-
rance rénale du peptide C est déterminée par la constante k01 . ISR(t)
est l’insulinosécrétion préhépatique estimée par la cinétique du peptide
C. IDR(t) est l’insulinosécrétion préhépatique minorée de la dégradation
hépatique de l’insuline. L’inuline gagne son compartiment plasmatique
(I) et n est la constante de dégradation de l’insuline.
mathématique est complexe et nécessite l’emploi de logiciels
appropriés (voir pour revue [26] ) dont les plus cités sont SAAM II
software [27] ou le ISEC computer program [28] qui sont validés par
des équipes indépendantes, mais ne sont pas commercialisés et
sont disponibles sur demande [29] .
Modèle bicompartimental de Eaton
L’insulinosécrétion peut être résumée en différentes
phases :l’insulinosécrétion préhépatique ;
• l’extraction hépatique de l’insuline ;
• la distribution de l’insuline dans le compartiment post-
hépatique (résumé au compartiment plasmatique), puis sa
distribution (clairance métabolique) ;
• la diffusion de l’insuline dans l’espace interstitiel ;
• la fixation de l’insuline sur les récepteurs cellulaires ;
• la dégradation de l’insuline.
Pour étudier les paramètres de la cinétique du peptide C,
Eaton [24] puis Polonsky [25] ont proposé un modèle bicomparti-
mental (ou à deux compartiments ouverts) (Fig. 7) :
• C1 : compartiment contenant la masse de peptide C dans le
secteur plasmatique ;
• C2 : compartiment contenant la masse de peptide C dans les
secteurs extravasculaires ;
• k21 est la constante de transfert du peptide C du compartiment
plasmatique vers l’extravasculaire ;
• k12 est la constante de transfert du peptide C du compartiment
extravasculaire vers le compartiment plasmatique ;
• k01 est la constante d’élimination irréversible du peptide C
(traduisant sa clairance rénale) à partir du compartiment
vasculaire.

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme  10-361-A-10

Clairance rénale du peptide C Surface corporelle = poids0,425 × taille0,725 × 0,007184

L’analyse de l’insulinosécrétion par déconvolution du peptide Où le poids est en kg et la taille en cm pour une surface corpo-
C consiste en des dosages successifs de la concentration circu- relle en m2 .
lante du peptide C sur une période de temps donnée et de leur La cinétique du métabolisme périphérique de l’insuline est
traitement informatique qui tient compte de la clairance rénale déterminée par la clairance métabolique de l’insuline (MCR)
du peptide C. Dans la publication princeps de Polonsky et al. [25] , calculée pendant un clamp euglycémique hyperinsulinémique
celle-ci était déterminée pour chaque patient étudié par la courbe par la formule suivante :
de décroissance de la concentration plasmatique du peptide C
après injection intraveineuse de peptide C synthétique. MCR insuline (ml/min/m2 )
Devant les difficultés d’obtention du peptide C synthétique, des
IR
équipes ont proposé une alternative. Celle-ci consiste à stimuler =  
la sécrétion endogène de peptide C pendant un palier de clamp insulinémie à jeun
hyperglycémique durant 150 minutes puis à perfuser de la soma- IRIa −
× (peptide C plateau/peptide C à jeun)
tostatine afin de supprimer la sécrétion endogène de peptide C
dont la concentration plasmatique va donc décroître progressive-
ment de manière similaire à ce qui est observé après une injection Avec :
unique de peptide C synthétique [27] . • IR (␮U/m2 par minute) = débit de perfusion d’insuline pendant
Actuellement, ces méthodes trop complexes ont été remplacées la phase d’équilibre du clamp euglycémique hyperinsuliné-
par la détermination de la clairance rénale du peptide C au moyen mique ;
de paramètres comme l’âge, le poids, la taille, le sexe à condition • IRIa (␮U/ml) pour insulinémie moyenne pendant la phase de
que la fonction rénale soit normale [30] (voir infra). Quelle que soit plateau du clamp.
la méthode, la courbe de décroissance plasmatique du peptide C L’insulinosécrétion posthépatique est alors déterminée en basal
a été modélisée en un modèle à deux compartiments. ou lors de l’administration de glucose par la formule suivante :
 mU 
Insulinosécrétion posthépatique par minute
m2
Mesure de l’insulinosécrétion préhépatique = IRIa × MCR
Méthode de Peiris et al. Avec :
Protocole employé • IRIa (␮U/ml) = insulinémie moyenne en basal ou pendant la
Le protocole consiste à étudier les différents paramètres ciné- phase de plateau du clamp ;
tiques nécessaires à la détermination de l’insulinosécrétion pré- • MCR (ml/m2 par minute) = clairance métabolique de l’insuline.
et posthépatique au moyen de prélèvements à jeun suivis d’un Connaissant l’insulinosécrétion pré- et posthépatique, il est
clamp hyperglycémique de 150 minutes [27] . Ce clamp est pour- possible de calculer l’extraction hépatique de l’insuline par la
suivi et complété par une perfusion de somatostatine (0,5 mg/h) formule suivante :
de 2 heures. Les prélèvements sanguins nécessaires à la mesure de
l’insulinémie, de la glycémie et de la concentration de peptide C Extraction (%) = insulinosécrétion préhépatique
sont réalisés à jeun et toutes les 5 minutes pendant la dernière
demi-heure du plateau du clamp avant la perfusion de soma- insulinosécrétion posthépatique
−
tostatine. Après avoir débuté la perfusion de somatostatine, les insulinosécrétion préhépatique
prélèvements sont réalisés toutes les minutes pendant les 30 pre-
× 100
mières minutes, puis toutes les 5 minutes les 30 minutes suivantes
puis toutes les 10 minutes pendant les 60 minutes restantes afin
de déterminer la concentration décroissante de peptide C. Durant
Méthode de Di Nardo et al. [31]
la période de perfusion de somatostatine, la glycémie est mainte-
nue à la même valeur que celle qui précédait la perfusion grâce au Protocole employé
clamp hyperglycémique qui se poursuit. Dans leur étude, le clamp En faisant l’hypothèse que le peptide C est sécrété dans un
hyperglycémique est complété par un clamp euglycémique hyper- compartiment accessible à l’analyse (compartiment 1 résumé au
insulinémique (débit de perfusion d’insuline de 40 mU/m2 par secteur plasmatique) en équilibre rapide avec l’autre comparti-
minute) afin de déterminer la clairance métabolique de l’insuline. ment (compartiment 2 ou secteur extravasculaire), la cinétique
Tous les prélèvements sont réalisés sur sang artérialisé (cf. supra). du peptide C est décrite par les deux équations suivantes de
Eaton [24] :
Résultats
CP1 (t) = – [k01 + k21 ]CP1 (t) + k12 CP2 (t) + ISR(t) avec CP1 (0) = 0
En utilisant le clamp hyperglycémique, l’insulinosécrétion
préhépatique (en basal, mais aussi lors de l’insulinosécrétion
stimulée lors de l’administration de glucose) peut être déterminée CP2 (t) = k21 CP1 (t) – k12 CP2 (t) avec CP2 (0) = 0
précisément grâce au peptide C selon la formule suivante :

Insulinosécrétion préhépatique Où :
• CP1 (t) et CP2 (t) = concentrations au cours du temps au-dessus
peptide C × 0,045 × volume plasmatique × k01 des valeurs basales du peptide C (pmol/l) respectivement dans
=
surface corporelle le plasma et dans le compartiment extravasculaire ;
• k21 (en minutes) = constante cinétique décrivant le transfert du
Avec : peptide C du compartiment vasculaire vers le compartiment
• insulinosécrétion préhépatique en mU/m2 par minute ; extravasculaire ;
• peptide C = concentration moyenne sur sang artérialisé en pep- • k12 (en minutes) = constante cinétique décrivant le transfert du
tide C (ng/ml) soit à jeun, soit durant la phase de plateau peptide C du compartiment extravasculaire vers le comparti-
hyperglycémique du clamp ; ment vasculaire ;
• 0,045 = facteur constant ; • k01 (en minutes) = constante cinétique décrivant le métabolisme
• volume plasmatique (ml) ; irréversible du peptide C à partir du compartiment vasculaire ;
• k01 est déterminé par la clairance rénale du peptide C dont la • IRS(t) (minutes pmol/l) = sécrétion d’insuline au-dessus de la
valeur est 0,153 ± 0,014 chez le sujet non obèse et de 0,188 valeur basale entrant dans le compartiment accessible, nor-
± 0,013 chez le sujet obèse. malisée pour le volume de distribution du peptide C dans le
La surface corporelle est calculée selon la formule suivante : compartiment 1 (Vc en litres).

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme
Insulinosécrétion préhépatique par modélisation du peptide
C obtenu par la modélisation du peptide C) et l’insulinosécrétion
Les paramètres cinétiques du peptide C (k21 , k12 , k01 et Vc) ont
pu être déterminés par Van Cauter et al. au moyen de paramètres
anthropométriques (âge, poids et taille) [30] selon les formules
suivantes :
k12 = FRA × B1 + (1 – FRA) × A1
A1 × B 1
k01 =
k12
k21 = A1 + B1 – k12 – k01
Avec :
• A1 = 0,152 si l’indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à
29 ou 0,140 si l’IMC inférieur ou égal à 29 ;
• FRA = 0,78 si l’IMC est supérieur à 29 ou 0,76 si l’IMC est
inférieur ou égal à 29.
0,69315
B1 =
0,14 × âge + 29,16
Vc = 1,92 × surface corporelle + 0,64 (hommes) ou 1,11 ×
surface corporelle + 2,04 (femmes)
Avec surface corporelle (m2 ) = poids0,425 × taille0,725
× 0,007184
Où le poids est en kg et la taille en cm pour une surface corpo-
relle en m2 .
L’insulinosécrétion basale (isrb ) est définie par la formule
suivante :
isrb = k01 × CP1b
Avec : isrb en min/pmol par litre.
CP1b est la concentration du peptide C en fin de test.
L’insulinosécrétion totale (ISR(t)) est définie par la formule
suivante :
ISR(t) = [k01 × CP1b + mX(t)] × Vc
Avec :
• ISR(t) en min/pmol par litre ;
• Vc déterminée par la formule 30 ;
• m (minutes) = un paramètre de proportionnalité.
X(t) intègre à la fois la première et la seconde phase de
l’insulinosécrétion (le développement mathématique de ce para-
mètre est détaillé dans [31] ).
Insulinosécrétion périphérique par modélisation
de l’insulinémie
La cinétique de l’insulinosécrétion est linéaire pour des valeurs
d’insulinémie comprises entre 0 et 600-900 pmol/l. L’insulinémie
périphérique (IDR(t)) est la résultante de la sécrétion totale
d’insuline et de son degré d’extraction hépatique (Fig. 7). En
reprenant les mêmes équations que pour le peptide C décrites
supra et en remplaçant les concentrations de peptide C par
l’insulinémie au cours du temps, on obtient l’équation suivante :
ISR(t) = [idrb +IDR(t)] × VI = [nIb + mX(t)] × V1
Où :
• IDR(t) = l’insulinosécrétion résultante de la sécrétion préhépa-
tique et de l’extraction hépatique de l’insuline ;
• Ib = insulinosécrétion basale ;
• n (min) = – 0,0005 × âge + 0,252 ;
• m (min) = un paramètre de proportionnalité ;
• X(t) intègre à la fois la première et la seconde phase de
l’insulinosécrétion ;
• VI = volume de distribution de l’insuline calculé avec la for-
mule ;
• VI = volume de distribution de l’insuline
= e0,5358 × surface corporelle + 1 .
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Connaissant l’insulinosécrétion non affectée par le foie (ISR(t)
qui a subi l’extraction hépatique (IDR(t), déterminée par la
modélisation de l’insulinémie), il devient possible de déterminer
la captation hépatique de l’insuline (HDR(t)) par la formule
suivante :
ISR(t) − IDR(t) IDR(t)
HDR(t) = +1−
ISR(t) ISR(t)
Descriptif des méthodes d’étude
de l’insulinosécrétion
Indices d’insulinosécrétion basés
sur des prélèvements à jeun
« Homeostasis model assessment of insulin resistance »
(HOMA) d’insulinosécrétion
Le HOMA-B (ou HOMA d’insulinosécrétion) utilise la glycémie
et l’insulinémie à jeun dans la formule suivante :
HOMA – B = 20 × insuline à jeun/(glycémie à jeun – 3,5)[64]
Avec : insuline à jeun en mU/l et glycémie à jeun en mmol/l.
Un calculateur automatique est disponible sur le site de
l’université d’Oxford : www.dtu.ox.ac.uk.
Le HOMA-B est utilisé le plus souvent pour l’étude de grandes
cohortes, car sa détermination est simple, basée sur des prélève-
ments sanguins à jeun même déjà stockés et analysés a posteriori.
Mais cette simplicité a comme corollaire que le HOMA-B est une
grossière estimation de la fonction ␤. Ainsi, la corrélation entre
le HOMA-B et le clamp hyperglycémique est médiocre, en parti-
culier chez les patients hyperglycémiques [32] . Néanmoins, parce
que des tests comme le clamp hyperglycémique sont impossibles
à réaliser sur de grandes populations, le HOMA-B garde son utilité
pour l’étude de groupes où le nombre de sujets est suffisamment
important.
Évaluation dynamique
Méthodes employant la voie orale
Repas test. La méthode d’étude la plus physiologique de
l’insulinosécrétion est celle de l’administration d’un repas test
comportant à la fois des glucides, des lipides et des protéines [33, 34] .
Le repas test permet l’étude de la contribution des incrétines dans
l’insulinosécrétion. Ce repas peut être préparé en cuisine ou acheté
sous forme d’une préparation industrielle standardisée et le sujet
doit l’absorber en un temps donné standardisé. L’inconvénient du
repas test est la variabilité de la vidange gastrique qui peut affecter
grandement la réponse insulinique.
Hyperglycémie provoquée par voie orale. L’HGPO est l’un
des tests les plus couramment employés en diabétologie. Malgré
les nouvelles définitions du diabète basées sur la glycémie à jeun
ou l’hémoglobine glycosylée (HbA1c), l’HGPO reste d’actualité
dans de nombreuses circonstances comme la confirmation
d’un diabète gestationnel après un test de O’Sullivan positif. La
procédure de l’HGPO a le mérite d’être standardisée et facilement
réalisable : 75 g de glucose per os sont ingérés par le sujet et les
prélèvements sanguins sont réalisés toutes les 30 minutes pen-
dant 120 minutes afin de déterminer la glycémie et l’insulinémie.
On obtient ainsi à la fois la cinétique de l’évolution de la glycémie
et de l’insulinémie après la charge en glucose. La concentration
d’insuline ou sa sécrétion doivent être normalisées par rapport
à la glycémie basale. Cela peut se faire en utilisant le ratio
entre l’incrément de l’insulinémie et de la glycémie au-dessus
de leurs valeurs basales respectives à 30 minutes. Ce ratio est
dénommé insulinogenic index [35] et est calculé par la formule
suivante :
Index insulinogénique = (insulinémie 30 min – insulinémie
0 min)/(glycémie 30 min – 0 min)

Cet index est très bien corrélé à la phase précoce de
l’insulinosécrétion déterminée par d’autres méthodes (voir
ci-dessous) et peut être utilisé chez l’insuffisant rénal modéré.
D’autres indices utilisant les aires sous la courbe ont été utilisés
ainsi que des indices particuliers permettant d’estimer la première
phase et la seconde phase de l’insulinosécrétion [36] . On peut
citer les index d’estimation de la première et de la seconde phase
de l’insulinosécrétion proposés par Stumvoll et qui se calculent
comme suit :
Première phase = 1,283 + 1,829 × Ins30 – 138,7 × Gly30 + 3,772
× Ins0
Seconde phase = 287 + 0,4164 × Ins30 – 26,07 × Gly30 + 0,9226
× Ins0
NB. Ces index ont été validés par rapport aux don-
nées obtenues lors d’un clamp hyperglycémique chez des
sujets normoglycémiques et des patients intolérants au
glucose.
Il est également possible de corréler l’index insulinogénique
à un index de sensibilité à l’insuline comme celui de Matsuda,
permettant en un index composite [37] qui reflète les capacités
insulinosécrétoires ajustée, pour la sensibilité périphérique à
l’insuline soit :
ISIcom × insulinogenic index
Insulin disposition index =
100
Avec
• ISIcom calculé avec l’indice de Matsuda ;
• insulinogenic index calculé avec la formule citée plus haut.
Cela correspond en fait au disposition index de Bergman,
produit de la sensibilité à l’insuline et de l’insulinosécré-
tion.
La cinétique des glycémies et des insulinémies au cours de
l’HGPO prend la forme de courbes dont on peut calculer la
surface (aire sous la courbe ou AUC pour area under the curve).
Il a été proposé de définir les capacités d’insulinosécrétion par
rapport à l’évolution des glycémies en comparant les aires sous la
courbe de la manière suivante :
AUCins 0 − 120
AUC ratio =
AUCglu 0 − 120
Avec :
• AUCins 0 − 120 = aire sous la courbe des insulinémies pendant
l’HGPO ;
• AUCglu 0 − 120 = aire sous la courbe des glycémies pendant
l’HGPO.
La comparaison directe des AUC des insulinémies permet
théoriquement de comparer les capacités insulinosécrétoires des
groupes de sujets étudiés. Néanmoins, des précautions sont néces-
saires. En effet, dans le diabète de type 2, l’altération de la phase
précoce de l’insulinosécrétion provoque une réponse retardée
et exagérée de la phase tardive de l’insulinosécrétion qui se
traduit par une surface sous la courbe importante. Il ne faut
pourtant pas en conclure que les sujets étudiés sont hyperinsuliné-
miques, car l’exagération de la phase tardive de l’insulinosécrétion
n’est qu’une compensation de la perte de la phase précoce
qui induit une hausse de la glycémie. Ces sujets doivent donc
d’abord être considérés comme déficitaires de la phase précoce
de leur insulinosécrétion. Ainsi, la recherche d’un déficit insu-
linosécrétoire porte plus sur l’analyse de la phase initiale de la
sécrétion d’insuline que sur la surface totale de l’excursion insu-
linémique pendant les 120 minutes qui suivent l’ingestion de
glucose.
Il existe quelques limites de l’HGPO qu’il faut bien connaître.
La première est que l’ingestion d’une solution aussi concentrée
en glucides est parfois mal tolérée sur le plan digestif, entraî-
nant nausée ou diarrhée. Contrairement au repas test, l’HGPO
est jugée peu physiologique, car l’ingestion d’une telle quan-
tité de glucides indépendamment des autres nutriments est rare
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme  10-361-A-10
dans la vie quotidienne. Cela est vrai, mais une procédure qui
évalue une fonction physiologique n’a pas forcément à être
proche de la vie quotidienne. Elle doit d’abord répondre le plus
précisément possible à la question posée, être reproductible et
entraîner le moins de contraintes possibles sur le plan technique.
Ensuite, la variabilité de la vidange gastrique et de la sécrétion
d’incrétines entraîne une variabilité dans les réponses insuliniques
obtenues.
Méthodes employant la voie parentérale
Hyperglycémies provoquées par voie veineuse.
L’hyperglycémie provoquée par voie veineuse (HGPIV) consiste
en l’injection intraveineuse (en 1 à 2 minutes) de glucose (0,3 g de
glucose/kg) qui permet d’obtenir une réponse insulinosécrétoire
dont la phase précoce est la plus intéressante à étudier. Les
critères analysés sont soit la somme des insulinémies à 1 et
3 minutes, soit la somme à 3 et 5 minutes, soit la surface sous
la courbe des insulinémies des 10 premières minutes. Le pic
d’insulinémie obtenu lors du test est dénommé dans la littérature
acute insulin response (AIR) et est considéré comme une analyse
de la phase précoce de l’insulinosécrétion. En toute rigueur, cela
n’est pas exact, car l’insulinémie mesurée résulte de la sécrétion
d’insuline minorée de l’extraction hépatique de l’insuline. Le
test sous-estime donc l’insulinosécrétion réelle d’autant que
l’extraction hépatique de l’insuline varie considérablement
entre les individus. Pour pallier cet inconvénient, le dosage
du peptide C permet, par la méthode de déconvolution, de
mieux préciser l’insulinosécrétion totale du sujet (voir chapitre
sur la déconvolution). La population diabétique de type 2 est
difficilement évaluable par ce test, car l’hyperglycémie chronique
va sidérer l’insulinosécrétion par des mécanismes de glucotoxi-
cité. L’HGPIV est en revanche largement utilisée dans la phase
préclinique du diabète de type 1 afin de mesurer la sécrétion insu-
linique résiduelle. La variabilité intra-individuelle est importante
(15 % à 20 %).
Perfusions croissantes de glucose. Le test avec des perfu-
sions progressivement croissantes de glucose introduit en 1995
s’apparente au clamp hyperglycémique. Après une période basale,
le test consiste en une augmentation du débit de perfusion de
glucose par multiples paliers de 40 minutes afin d’augmenter pro-
gressivement la glycémie. À chaque palier, l’insulinosécrétion est
déterminée par méthode de déconvolution. Le test dure au moins
6 heures. Chez les patients diabétiques, la glycémie peut être nor-
malisée par un bolus d’insuline effectué avant la perfusion de
glucose. Le bolus d’insuline ne modifie pas la concentration circu-
lante de peptide C, permettant de déterminer l’insulinosécrétion
par la méthode de déconvolution. Cela permet de comparer
des profils d’insulinosécrétion obtenus chez des sujets sains et
des patients diabétiques de type 2 pour des glycémies équiva-
lentes. L’insulinosécrétion moyenne déterminée à chaque palier
glycémique est corrélée à la glycémie correspondante, permet-
tant d’obtenir une évaluation individuelle de la fonction ␤. Cette
courbe dose-réponse est une caractéristique essentielle de la cel-
lule ␤ et son altération est intéressante à mettre en évidence
dans diverses situations physiopathologiques. Cette technique (au
contraire du clamp hyperglycémique) ne permet pas d’étudier la
phase précoce de l’insulinosécrétion et n’analyse que la phase
secondaire.
Administration d’autres sécrétagogues que le glucose. Sur
le plan physiopathologique, il est important de connaître les effets
d’autres sécrétagogues que le glucose sur l’insulinosécrétion. En
effet, la sécrétion d’insuline induite par le glucose peut être très
déficitaire alors que celle induite par l’arginine, le glucagon, les
incrétines ou l’isoprotérénol peut être moins affectée. Le test au
glucagon était très largement utilisé en diabétologie et permet-
tait d’obtenir une exploration de la réserve insulinique endogène
chez le patient diabétique de type 1 ou de type 2 [38] . Il est moins
utilisé aujourd’hui. Ce test consiste en l’injection intraveineuse de
1 mg de glucagon et de la mesure du peptide C circulant 6 minutes
après l’injection. Chez le patient diabétique de type 2, une valeur
de peptide C inférieure à 0,6 pmol/ml (ou 1,8 ng/ml) traduit une
insulinorequérance. Ce test est simple, rapide et bien standardisé.
Le coefficient de variation intra-individuel du test au glucagon est
9
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme
25
Bolus de glucose
20
Glycémie (mM)
15
10
0 0
–30 10 30 60 90 150 210
Temps (minutes)
4 Figure 8. Évolution des glycémies (A), de l’insulinémie (B) et de la concentration
3
Peptide C (nM)
0
–30 10 30 60 90 150 210
Temps (minutes)
correct même si la glycémie de départ peut influencer le résultat
du test dans la population diabétique. Il est en revanche diffi-
cile de stratifier les individus d’un même groupe, car le test est
plutôt de type tout ou rien. Contrairement au test au glucagon,
les réponses insulinosécrétrices à l’arginine et à l’isoprotérénol
sont du domaine de la recherche. Ces deux sécrétagogues peuvent
être injectés en intraveineux lors des différents plateaux de glycé-
mie obtenus pendant le clamp hyperglycémique (voir ci-dessous)
et, en particulier, lors du dernier plateau (glycémie clampée à
22-25 mmol/l). La réponse insulinosécrétoire obtenue en hyper-
glycémie permet d’estimer très précisément la fonction cellulaire ␤
pancréatique. L’injection d’arginine provoque une hausse brutale
et fugace de l’insulinosécrétion que beaucoup considèrent comme
l’équivalent d’une phase précoce de la sécrétion d’insuline. Le
niveau de stimulation de l’insulinosécrétion obtenu par l’arginine
dépend de la glycémie (elle est d’autant plus forte que la gly-
cémie est élevée), expliquant que la perfusion d’arginine ait
lieu lors du dernier palier de glycémie du clamp hyperglycé-
mique ou des techniques équivalentes. À la suite de la perfusion
d’arginine, les prélèvements sanguins sont réalisés toutes les
minutes pendant 10 minutes. Le résultat s’exprime comme la
moyenne de l’incrément d’insulinémie ou de peptide C circulant
pendant les 5 à 10 premières minutes qui suivent la perfu-
sion, incrément baptisé AIR (pour acute insulin response), Une
variante de ce test consiste à injecter l’arginine en basal puis à
répéter l’injection à la fin de chaque palier de glycémie obtenu
lors d’un clamp hyperglycémique. La stimulation maximale de
l’insulinosécrétion par l’arginine est obtenue pour une glycémie
supérieure à 30 mmol/l. L’étude des patients diabétiques nécessite
la normalisation préalable de la glycémie par un bolus d’insuline.
De manière remarquable, l’arginine restaure la phase précoce
d’insulinosécrétion chez le patient diabétique de type 2, suggérant
que cette phase précoce reste stimulable par d’autres sécrétagogues
que le glucose.
10
3
Bolus d'insuline
Insulinémie (nM)
2
1
–30 10 30 60 90 150 210
A Temps (minutes) B
circulante de peptide C (C) lors d’un frequently sampled intravenous glucose tole-
rance test (FSIGTT) modifié (bolus de glucose de 0,3 g/kg suivi 25 minutes plus tard
d’une perfusion de 0,03 U/kg en 5 minutes) chez un sujet témoin (d’après [41] ).
C
« Minimal model » de Bergman. Protocole. Le principe
du FSIGTT (décrit supra) initialement proposé consistait en la
perfusion de glucose pendant 30 à 60 minutes avec des pré-
lèvements sanguins toutes les 10-15 minutes [39] . Le test a été
modifié par Bergman dans les années 1970 : il repose désormais
sur l’administration intraveineuse en 2 minutes d’un bolus de
glucose (0,3 g/kg de poids en une minute) chez un sujet à jeun
depuis la veille au soir (situation postabsorptive) suivie de pré-
lèvements sanguins multiples et répétés (− 10, − 1, 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50,
60, 70, 80, 90, 100, 120, 160 et 180 minutes) afin de détermi-
ner la cinétique d’évolution de la glycémie et de l’insulinémie [40] .
Chez un sujet sain, durant le FSIGTT, la glycémie s’élève puis
diminue à une valeur minimale inférieure à la valeur au début
de l’exploration avant d’y revenir progressivement (Fig. 8) [41] .
L’insulinémie s’élève brutalement en un pic fugace (dénommé
index de la première phase ou first responsivity index, correspon-
dant à la phase précoce de l’insulinosécrétion) puis diminue à une
valeur inférieure à la valeur observée au début de l’exploration,
puis augmente à nouveau en un pic plus faible (seconde phase de
l’insulinosécrétion) avant de revenir à la valeur basale (Fig. 8). La
première phase de l’insulinosécrétion est considérée comme résul-
tant de l’exocytose immédiate d’un pool de granules d’insuline
immédiatement mobilisable. Cette phase est dépendante de la
hausse de la glycémie au-dessus de la valeur basale. La seconde
phase de l’insulinosécrétion est considérée comme la résultante
de l’exocytose d’un autre pool de granules, contenant l’insuline
mobilisable en réponse à une valeur donnée de glycémie qui se
stabilise dans le temps. Cette phase est le témoin des réserves
d’insulinosécrétion au cours du temps pour une glycémie stable.
Pour bien différencier les deux phases d’insulinosécrétion ou
augmenter la précision de la détermination de la sensibilité à
l’insuline, la procédure initiale de Bergman a été modifiée selon
la modalité suivante : le bolus de glucose de 0,3 g/kg est suivi,
EMC - Endocrinologie-Nutrition

25 minutes plus tard, d’une perfusion d’insuline de 0,03 U/kg en
5 minutes ou de l’emploi de tolbutamide. La décroissance de la
glycémie dépend à la fois de la sécrétion d’insuline et de l’action
de l’insuline, permettant ainsi l’estimation de la sensibilité à
l’insuline.
Traitements mathématiques des données. Les valeurs obtenues
sont ensuite traitées par le logiciel MINMOD qui génère un index
de sensibilité à l’insuline (logiciel disponible auprès de Bergman,
Physiology, Univ Southern California, Los Angeles, États-Unis [42] ).
L’analyse mathématique des résultats des prélèvements obtenus
au cours du FSIGTT permet de calculer différentes composantes
du minimal model dont :
• SI : sensibilité à l’insuline (soit l’effet de l’insuline sur la dispa-
rition du glucose du compartiment vasculaire) ;
• SG : glucose effectiveness (ou effet de masse du glucose, soit
l’effet du glucose sur sa propre captation indépendamment de
l’insuline) ;
• 1 : première phase de l’insulinosécrétion suite à l’injection
de glucose (dépendante de la hausse brutale de la
glycémie) ;
• 2 : seconde phase de l’insulinosécrétion suite à l’injection
de glucose (moins dépendante des variations glycémiques et
témoignant des réserves d’insulinosécrétion au cours du temps
pour une glycémie donnée) ;
• le disposition index est le produit de la sensibilité à l’insuline
SI et de 1 ou 2 (qui témoigne de la bonne adéquation de
la sécrétion d’insuline pour un niveau donné de sensibilité
à l’insuline). Le disposition index est constant, car la sécrétion
d’insuline s’adapte immédiatement à toute modification de la
sensibilité à l’insuline. La pathologie survient si cette adapta-
tion n’est plus possible (Fig. 5).
Postulats nécessaires. Alors que le clamp quantifie la sensibilité
à l’insuline dans une situation d’équilibre métabolique (la phase
stationnaire du clamp), le minimal model quantifie la sensibilité à
l’insuline dans une situation dynamique (administration de glu-
cose). Plusieurs postulats sont faits pour permettre le traitement
mathématique des données sous la forme d’équations différen-
tielles :
• le volume de distribution du glucose administré est unique
(modèle unicompartimental) ;
• la cinétique de disparition du glucose (sous l’influence de
l’insulinosécrétion) est monoexponentielle ;
• la glycémie à la fin de l’exploration est la même qu’au temps 0 ;
• la production hépatique de glucose est freinée durant le test ;
• l’insulinosécrétion est forcément minimale (c’est-à-dire au-
dessus d’une certaine valeur seuil).
La procédure est plus facile à mettre en œuvre que le clamp (le
minimal model a déjà été utilisé dans de larges cohortes de sujets
à étudier) ne nécessite pas de perfusion de longue durée. Les cor-
rélations aux résultats du clamp sont excellentes pour des sujets
non insulinorésistants [43, 44] . Les risques d’hypoglycémie (et donc
de sécrétion d’hormones de contre-régulation) sont très faibles
contrairement au clamp. Le traitement mathématique des don-
nées permet non seulement de quantifier la sensibilité à l’insuline,
mais également la sécrétion d’insuline (contrairement au clamp
qui inhibe la sécrétion endogène d’insuline). Cette procédure
permet donc d’avoir accès conjointement aux deux paramètres
fondamentaux que sont la sensibilité à l’insuline et la sécrétion
d’insuline.
Limitations. Des limitations du minimal model ont été décrites
dans la littérature. Le postulat que le volume de distribution du
glucose peut se résumer à un seul compartiment est bien entendu
une approximation, ce qui a conduit à modifier le traitement
informatique des données afin de considérer une modélisation à
deux compartiments conformément au modèle de Eaton. De plus,
du fait de l’extraction hépatique du glucose, l’insulinosécrétion
ne peut être étudiée uniquement en mesurant l’insulinémie et
nécessite l’analyse de la cinétique du peptide C par la méthode de
déconvolution (voir ci-dessus). La production hépatique de glu-
cose n’est pas toujours inhibée au cours du test (elle l’est d’autant
moins que le sujet présente une insulinorésistance hépatique)
et sa non-freination aura bien entendu un impact important
sur la cinétique de la glycémie au cours du test. Les corréla-
tions avec le clamp sont d’autant plus médiocres que le sujet
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme  10-361-A-10
étudié est insulinorésistant ou carencé en insuline. Cela veut dire
que les données obtenues par le minimal model sont imparfaites
concernant les populations les plus intéressantes à étudier : les
patients diabétiques de type 2 insulinorésistants et présentant une
carence relative en insuline [44] . Pour cette population, la sensi-
bilité à l’insuline déterminée par le minimal model peut parfois
être nulle, voire négative. Enfin, le coefficient de variation intra-
individuelle est d’autant plus élevé que l’atteinte de l’homéostasie
glucidique est prononcée. En outre, la formulation mathématique
est complexe et nécessite une programmation appropriée. Hormis
celui de Bergman, il n’y a pas de logiciel officiel disponible pour
ce traitement mathématique. Un certain nombre de programmes
sont décrits dans [26] ou sur l’adresse http://person.hst.aau.dk ou
sont disponibles sur demande [29] .
Clamp hyperglycémique. Le clamp hyperglycémique est
une technique très précise permettant l’analyse de la capacité
insulinosécrétoire et consiste en la perfusion de glucose pen-
dant 180 minutes au débit nécessaire pour élever la glycémie
à un niveau stable déterminé (le plus souvent 11 mmol/l) [45] .
Cette technique est précise, mais réservée à quelques centres
de recherche. Elle a l’avantage de mesurer également la sensibi-
lité à l’insuline. Elle peut être modifiée pour réaliser des paliers
croissants d’hyperglycémie durant chacun 40 minutes et permet-
tant d’analyser l’insulinosécrétion en une courbe dose-réponse.
Pour obtenir les paliers, le glucose à 20 % est perfusé succes-
sivement aux débits de 1, 2, 3, 4, 6 et 8 mg/kg par minute.
La perfusion de glucose est adaptée afin de stabiliser la gly-
cémie à chaque palier. Au dernier palier (qui peut atteindre
20 mmol/l de glycémie), un sécrétagogue non glucidique peut
être injecté (comme l’arginine). Les prélèvements sanguins (glu-
cose, insuline, peptide C) sont effectués en basal, puis toutes
les minutes pendant les dix premières minutes (afin de déter-
miner la phase précoce de l’insulinosécrétion) puis à chaque
palier (dont le dernier permet de calculer la phase secondaire
de l’insulinosécrétion). L’incrément des différentes phases de
l’insulinosécrétion pour chaque palier croissant de glycémie
est déterminé par la méthode de déconvolution (voir chapitre
sur la déconvolution). Stumvoll propose également de calcu-
ler les première et seconde phases d’insulinosécrétion comme
suit :
• première phase = somme des insulinémies à 2, 5, 7 et
10 minutes–insulinémie moyenne basale ;
• seconde phase = moyenne de l’insulinémie pendant la dernière
du clamp–insulinémie moyenne basale.
Une normalisation glycémique par perfusion d’insuline préa-
lable est nécessaire chez le patient diabétique de type 2. Ce test
permet de détecter des anomalies discrètes de l’insulinosécrétion
chez des sujets normoglycémiques, mais porteurs d’une anoma-
lie génétique de la cellule ␤ pancréatique. De plus, au dernier
palier d’hyperglycémie, le rapport entre le débit de perfusion de
glucose nécessaire pour obtenir cette glycémie et l’insulinémie
qui en résulte est une estimation correcte de la sensibilité à
l’insuline.
Technique « continous infusion of glucose with model
assessment » (CIGMA). La méthode CIGMA consiste en la per-
fusion continue de glucose (5 mg/kg) pendant 60 minutes. Son
utilisation pour l’étude de la sécrétion d’insuline reste confiden-
tielle.
En résumé. Il n’y a pas de consensus sur une méthode de réfé-
rence d’étude de l’insulinosécrétion d’autant que la sécrétion doit
être étudiée en connaissant la sensibilité à l’insuline. Le FSIGTT
et le clamp hyperglycémique sont les tests de référence, car ils
étudient à la fois la sensibilité et la sécrétion d’insuline, mais
leur mise en pratique peut s’avérer difficile. La méthode la plus
simple est la détermination de l’aire sous la courbe pendant un
test de stimulation de l’insulinosécrétion (comme l’HGPO). Cette
méthode ne donne néanmoins qu’une estimation de la sécrétion
totale d’insuline dans des conditions imposées sans toutefois dis-
socier des éléments capitaux comme la première et la seconde
phase de l’insulinosécrétion et pose également le problème de
l’absorption intestinale du glucose. L’emploi de deux tests diffé-
rents augmente la connaissance de la fonction ␤ insulaire même
si la corrélation stricte entre différents tests réalisés chez un même
individu peut n’être pas parfaite [46] . Cela s’explique par le fait
11
10-361-A-10  Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme
que chaque test étudie plus ou moins partiellement (mais jamais
complètement) les facteurs déterminant la fonction endocrine
␤.
“ Points forts
Choix des techniques d’étude de l’insulino-
sécrétion
• Choisir le test en fonction des facteurs modulant la
fonction ␤ à étudier (par exemple : voie orale versus voie
veineuse, test permettant l’emploi d’autres sécrétagogues
que le glucose).
• Choisir le test en fonction de l’infrastructure et du
personnel disponibles (HGPO avec cinq prélèvements san-
guins versus FIGTT avec prélèvements multiples).
• Choisir des tests par voie veineuse si la standardisation
de la glycémie basale est difficile (par exemple chez le
diabétique).
• Vérifier le protocole avec soin, en particulier le mode
d’administration et la quantité de sécrétagogue adminis-
tré et les conséquences éventuellement délétères des tests
(comme la majoration de l’hyperglycémie après adminis-
tration de glucose chez le patient diabétique).
• Utiliser des méthodes de dosage de l’insuline et du pep-
tide C standardisées.
• Si des groupes doivent être comparés, choisir un test
qui permette de standardiser la glycémie basale (comme
par exemple l’administration parentérale d’insuline préa-
lablement à l’administration de glucose chez le diabétique
hyperglycémique).
• Toujours garder à l’esprit que la sécrétion d’insuline doit
être interprétée en fonction de la sensibilité à l’insuline
(ce qui suppose d’utiliser deux tests différents ou un test
combiné).
 Conclusion
Les techniques d’exploration du métabolisme glucidique sont
nombreuses. Chacune a ses spécificités, ses difficultés et ses
limites. Le choix de l’une par rapport à l’autre doit donc
dépendre à la fois de la question posée dans l’étude (quel test
permet d’apporter la réponse avec le plus de précision possible ?),
du nombre de sujets à étudier ou de groupes à comparer et
des moyens humains et matériels disponibles pour l’étude. Les
méthodes d’exploration couvrent tout le panel des possibilités,
des index à jeun réalisables sur de larges cohortes de plusieurs
milliers de sujets jusqu’au clamp. Excepté les études épidémiolo-
giques, la nécessité grandissante de connaître à la fois la sensibilité
à l’insuline et la sécrétion d’insuline en recherche clinique fait
préférer l’emploi de méthodes combinées étudiant ces deux
aspects. Ces techniques s’enrichissent elles-mêmes de nouvelles
méthodes d’exploration complémentaires prometteuses comme
la résonance magnétique nucléaire, permettant l’analyse non
invasive de la composition des tissus ou la cinétique du méta-
bolisme d’un substrat en temps réel. Ensemble, ces méthodes
permettent aujourd’hui de mieux progresser dans la compréhen-
sion des pathologies du métabolisme glucidique.
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F. Andreelli, Professeur (fabrizio.andreelli@psl.aphp.fr).
Service de diabétologie, CHU Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Andreelli F. Métabolisme des glucides et méthodes d’exploration chez l’homme. EMC - Endocrinologie-
Nutrition 2012;9(4):1-13 [Article 10-361-A-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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13
 ¶ 10-361-A-20

Exploration de la sensibilité à l’insuline

chez l’homme : méthodes et indications
J.-P. Bastard, R. Rabasa-Lhoret, J. Capeau, B. Fève

L’insulinorésistance joue un rôle central dans la genèse du diabète de type 2, et est associée à de
nombreux facteurs de risque cardiovasculaire que l’on retrouve dans l’obésité ou chez les patients
dysmétaboliques. Aussi, rechercher et caractériser la résistance à l’insuline est un des éléments
importants dans ces situations physiopathologiques. Le choix d’une méthode de mesure ou d’une autre
dépend néanmoins de la nature de l’information recherchée et des moyens disponibles. Le clamp
hyperinsulinémique euglycémique est la méthode de référence pour évaluer la sensibilité à l’insuline chez
l’homme. Sa complexité de mise en œuvre en limite néanmoins l’utilisation aux protocoles de recherche et
à des équipes spécialisées. Aussi, plusieurs index dérivés des mesures de glycémie et d’insulinémie à jeun,
ou au cours d’une hyperglycémie provoquée par voie orale, ont été développés pour évaluer la résistance
à l’insuline dans diverses populations. Nous présentons dans cette revue les techniques permettant de
mesurer et quantifier la sensibilité à l’insuline chez l’homme en indiquant leurs limites et leur intérêt.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Insulinorésistance ; Insuline ; Glucose ; Clamp hyperinsulinémique euglycémique ; HOMA ;

QUICKI ; HGPO

Plan réponse à l’hormone ou encore de mesurer la synthèse de

¶ Introduction
¶ Clamp hyperinsulinémique euglycémique
¶ Calcul du « disposition index »
¶ Test de suppression insulinique ou « steady state plasma
glucose »
¶ « Minimal model » de Bergman
¶ Test de tolérance intraveineuse à l’insuline
¶ Mesures dérivées de l’hyperglycémie provoquée par voie orale
¶ Index simples réalisés à jeun
¶ Conclusion
■ Introduction
La physiopathologie de l’insulinorésistance aux niveaux
cellulaires et moléculaires est très complexe. Elle peut se situer
à différents niveaux dans la voie de signalisation de l’insuline
depuis le récepteur jusqu’aux étapes post-récepteur tardives et
peut affecter de façon différente les tissus cibles (foie, muscles,
tissu adipeux) et les voies métaboliques. Plusieurs approches
nous permettent d’apprécier le niveau de résistance à l’insuline
dans les modèles cellulaires ou tissulaires : le nombre de
récepteurs et leurs capacités de liaison de l’hormone, la capacité
de l’insuline à induire la phosphorylation sur tyrosine du
récepteur ou de ses protéines substrats, l’activation par phos-
phorylation des kinases métaboliques (Akt/PKB) et mitogéniques
(ERK1/ERK2) principales. En recherche, il est également possible
au niveau cellulaire de mesurer les capacités de transport du
glucose dans les cellules musculaires ou adipeuses en réponse à
l’insuline, de mesurer l’activité antilipolytique des adipocytes en
glycogène, de lipides ou d’acide désoxyribonucléique (ADN)
1
sous l’action de l’insuline. Mais la notion d’insulinorésistance
s’applique aussi à des situations cliniques. Elle est associée à
2 certains états physiologiques comme la puberté, la grossesse ou
2 le vieillissement mais aussi à des situations comme l’obésité, en
particulier si elle se caractérise par une répartition androïde du
2 tissu adipeux, chez les sujets sédentaires, hypertendus, intolé-
rants au glucose ou diabétiques, en cas de dyslipidémie asso-
2
ciant un cholestérol-high density lipoproteins (HDL) bas avec une
3 hypertriglycéridémie, ou chez les femmes présentant un syn-
3 drome des ovaires polykystiques. Elle peut être suspectée
4 cliniquement par la présence d’un acanthosis nigricans [1-3]. Il
existe aussi fréquemment une insulinorésistance dans les
5
situations de stress et en particulier à l’occasion des infections
aiguës [3]. La présence d’anomalies de régulation du métabo-
lisme des glucides, des lipides ou de la pression artérielle dans
un contexte d’obésité androïde a permis de définir une entité
connue sous le terme de syndrome métabolique ou syndrome
d’insulinorésistance qui est un facteur de risque important de
développement d’un diabète de type 2 et de complications
cardiovasculaires [4]. Ces circonstances évoquent fortement une
insulinorésistance, mais ne permettent ni d’affirmer sa présence,
ni de la quantifier. La présence d’une obésité même sévère ne
permet pas d’affirmer la présence d’une insulinorésistance. En
effet, certains sujets présentent toutes les anomalies métaboli-
ques sus-citées alors qu’ils ne sont pas obèses tandis que certains
sujets obèses, au contraire, sont métaboliquement normaux [5,
6] . Nous ne développons pas ici l’évaluation de marqueurs
indirects de l’insulinorésistance comme les adipokines telles que
l’adiponectine, la leptine ou le plasminogen activator inhibitor 1
(PAI-1) ou des protéines de transport telles que la sex hormone
binding protein (SHBG). Nous présentons, dans cette revue, les
techniques utilisables en recherche et en clinique permettant de
mesurer et quantifier la sensibilité à l’insuline chez l’homme.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-361-A-20 ¶ Exploration de la sensibilité à l’insuline chez l’homme : méthodes et indications
■ Clamp hyperinsulinémique
euglycémique
L’épreuve du clamp hyperinsulinémique euglycémique (CHE)
consiste à administrer de l’insuline en perfusion intraveineuse
continue et à maintenir la glycémie constante au cours de
l’épreuve en perfusant du glucose [7] . Le débit de glucose
nécessaire pour maintenir la glycémie constante, habituellement
aux alentours de 4,5 mmol/l, permet une estimation de l’utili-
sation du glucose par les tissus périphériques pour chaque débit
d’insuline perfusé. Le CHE est la méthode de référence pour
mesurer la résistance à l’insuline aussi bien chez l’homme que
chez l’animal. Cette méthode décrite initialement par Andres et
dont les algorithmes ont été publiés en 1979 par De Fronzo et
Andres permet d’apprécier plusieurs types d’insulinorésistance
selon les niveaux d’insulinémie utilisés au cours de l’épreuve.
En effet, l’insulinorésistance du tissu adipeux peut être mesurée,
en appréciant l’activité antilipolytique de l’insuline, en quanti-
fiant la décroissance des acides gras non estérifiés (AGNE) au
cours de l’épreuve pour des débits d’insuline perfusés faibles de
l’ordre de 10 mU/m2/min. L’insulinorésistance hépatique est
appréciée par la mesure de la production hépatique du glucose
grâce à l’utilisation des isotopes stables comme le 6,6-2H-
glucose et pour des débits d’insuline plus faibles que ceux
utilisés lors la mesure de l’insulinorésistance musculaire.
L’utilisation globale du glucose, en majorité musculaire, est
appréciée pour des débits d’insuline de 40 mU/m2/min ou plus.
Si la dose d’insuline est suffisante pour inhiber la production
hépatique de glucose, la quantité de glucose perfusé est alors le
reflet de la sensibilité périphérique musculaire à l’insuline. Ceci
est en général obtenu pour des débits d’insuline de l’ordre de
1 mUI/kg/min ou 40 mU/m2/min chez des sujets non diabéti-
ques ayant un index de masse corporelle (IMC) au-dessous
de 25 kg/m2. Dans certaines circonstances (surpoids, obésité ou
diabète de type 2), la production hépatique de glucose peut ne
pas être totalement inhibée pour de tels débits d’insuline. Elle
peut alors être mesurée en utilisant des perfusions de glucose
marqué aux isotopes stables. La dilution du glucose marqué
dans le plasma permet de mesurer le flux de glucose qui entre
dans le compartiment plasmatique, somme de la production
hépatique et du glucose perfusé, qui rend compte de l’utilisation
périphérique du glucose. On peut en déduire la production
hépatique endogène résiduelle après soustraction du débit de
glucose exogène perfusé. L’utilisation de plusieurs débits
d’insuline permet d’établir une courbe dose-réponse entre les
concentrations croissantes d’insuline et l’augmentation des
débits de glucose perfusé. Cette méthode est plus précise pour
l’évaluation de la résistance à l’insuline, puisqu’elle permet
d’identifier la sensibilité à l’insuline et la capacité maximale
d’utilisation du glucose. Pour déterminer la quantité de glucose
à perfuser, la glycémie est mesurée toutes les 5 minutes au cours
de l’épreuve. Cette technique peut être couplée à des mesures
de calorimétrie indirecte pour apprécier le métabolisme oxydatif
et non oxydatif du glucose.
Compte tenu des multiples facteurs influençant la sensibilité
à l’insuline, il est important que ce test soit réalisé chez des
sujets en poids stable, dont le régime a été préalablement
standardisé avec une quantité suffisante de glucides dans les 2
à 3 jours précédant le test, à distance (plus de 3 semaines) d’un
épisode aigu (infection, chirurgie, etc.) et sans exercice intense
depuis 72 heures, ce qui correspond aux recommandations
d’usage avant de réaliser une épreuve d’hyperglycémie provo-
quée par voie orale (HGPO).
Bien qu’il s’agisse de la méthode de référence, il n’existe pas
de consensus sur la dose d’insuline à perfuser quand on utilise
un seul débit de perfusion d’insuline (habituellement compris
entre 40 et 75 mU/m2/min), sur la durée du test (2 ou 3 heures)
ainsi que sur la façon d’exprimer les résultats : quantité de
glucose perfusée pendant les 30 à 60 dernières minutes du test,
normalisée ou non en fonction du plateau d’insuline obtenu,
du poids du sujet ou de sa masse maigre (masse musculaire et
organes) [8] . Dans ce dernier cas, une mesure fiable de la
2 Endocrinologie-Nutrition
composition corporelle, au mieux par absorptiométrie biphoto-
nique peut être nécessaire. Enfin, on comprend aisément, que
du fait de sa complexité de mise en œuvre et de son coût, le
CHE ne soit réservé qu’à des études de recherche clinique
comprenant un nombre limité de sujets, qui sont le plus
souvent des études d’intervention où la sensibilité à l’insuline
est retenue comme critère principal de jugement. Bien que cette
méthode permette une mesure précise de l’insulinorésistance,
elle n’est pas applicable en pratique clinique dans le cadre du
soin et ne peut être utilisée dans le cadre d’études de recherche
clinique qui nécessitent une investigation sur de grands effectifs.
Ceci a amené de nombreux auteurs à essayer de développer
d’autres méthodes d’évaluation de la sensibilité et/ou résistance
à l’insuline allant du minimal model décrit par Bergman aux
index simples dérivés des mesures de glycémie et insulinémie à
jeun.
■ Calcul du « disposition index »
Cette méthode développée par une équipe scandinave corres-
pond à la combinaison d’une hyperglycémie intraveineuse
(0,3 g/kg de glucose 20 %) qui permet de mesurer la sécrétion
d’insuline sur 60 minutes, suivie d’un CHE [9] . La mesure
concomitante de ces paramètres, qui prend 3 heures, est
intéressante puisque la sécrétion d’insuline dépend en grande
partie de la sensibilité à l’insuline. Cette méthode permet de
calculer le disposition index (DI) qui est une mesure de la
sécrétion d’insuline ajustée pour la sensibilité à l’insuline selon
une relation hyperbolique [10]. Ainsi, le maintien d’une tolé-
rance au glucose normale est réalisé grâce à l’adaptation de la
sécrétion d’insuline en fonction de l’insulinorésistance qui a
cependant des limites qui dépendent en grande partie de l’état
fonctionnel du pancréas endocrine. Néanmoins, ce calcul du DI
n’est pas encore couramment utilisé et nécessite d’être validé
dans de grandes études.
■ Test de suppression insulinique
ou « steady state plasma glucose »
Le principe de cette méthode consiste à perfuser du glucose
(6 à 8 mg/kg/min) et de l’insuline (0,9 à 2,5 mU/kg/min) à des
débits fixes et choisis pour éviter une hypoglycémie ou une
hyperglycémie susceptibles de déclencher une réponse hormo-
nale contre-régulatrice [11]. On peut, au cours du test, perfuser
des agents pharmacologiques comme la somatostatine ou de
l’adrénaline associée à du propranolol qui permettent de
bloquer la sécrétion endogène d’insuline. La durée de l’épreuve
est de 150 minutes. Le degré de résistance à l’insuline est
proportionnel au niveau de glycémie atteint à l’état d’équilibre,
ou steady state plasma glucose (SSPG), en fin de test. La clairance
métabolique du glucose correspond au rapport SSPG sur débit
de perfusion du glucose. L’index de sensibilité à l’insuline est
calculé en divisant la clairance métabolique du glucose par
l’insulinémie obtenue à l’état d’équilibre ou steady state plasma
insulin (SSPI). Cette approche, très utilisée par le groupe de
Reaven, est moins utilisée que le clamp.
■ « Minimal model » de Bergman
Cette méthode décrite par Bergman [12] est une alternative
validée pour la mesure de l’insulinorésistance. Son principe
repose sur une hyperglycémie provoquée par voie veineuse
associée à une modélisation mathématique prenant en compte
la courbe de disparition du glucose et les insulinémies mesurées
au cours de l’épreuve. Cette méthode est en théorie plus simple
que le CHE. Elle permet au cours du test d’évaluer l’insulino-
sécrétion et donc de calculer le DI. Néanmoins, les données
sont parfois difficiles à analyser, en particulier chez les patients
diabétiques chez qui il est fréquent d’obtenir une valeur nulle
pour la sensibilité à l’insuline, ce qui ne correspond pas à la
réalité. De plus, la mesure de la sensibilité à l’insuline n’est pas
 Exploration de la sensibilité à l’insuline chez l’homme : méthodes et indications ¶ 10-361-A-20

directe comme avec le clamp et nécessite l’utilisation d’un
logiciel pour analyser les données. Enfin, l’épreuve dure
180 minutes, ce qui n’est pas réellement un avantage par
rapport au clamp.
■ Test de tolérance intraveineuse
à l’insuline
Ce test consiste en l’injection de 0,1 unité d’insuline
par kilogramme de poids corporel et permet le calcul d’un index
de décroissance de la glycémie au cours des 15 à 30 premières
minutes suivant l’injection d’insuline. Ce test est simple à
réaliser mais présente différents écueils dont le risque de
survenue d’une hypoglycémie susceptible d’induire une contre-
régulation hormonale. Celle-ci peut néanmoins être évitée si on
s’intéresse aux 15 premières minutes suivant l’injection en
déterminant le rapport de la différence (glycémie de base –
glycémie à 15 minutes) sur la glycémie basale. Ce rapport doit
être inférieur à 0,5. Dans ces conditions, ce test donne une
évaluation globale qui dépend de l’utilisation périphérique du
glucose et de la suppression de sa production hépatique qui
peut être plus ou moins bien freinée. Selon l’objectif recherché,
cette situation peut donc présenter des désavantages. Néan-
moins, les résultats rapportés montrent une bonne corrélation
avec ceux du CHE.
■ Mesures dérivées
de l’hyperglycémie provoquée
par voie orale
L’HGPO est un test de charge orale en glucose standardisé
(75 g chez l’adulte et 1,75 g/kg de poids chez l’enfant sans
dépasser 75 g) qui a été largement utilisé ces dernières décennies
pour le diagnostic du diabète et pour quantifier le degré de
tolérance au glucose. Bien qu’il ne soit pas aisé de décliner un
indice de sensibilité à l’insuline fiable au cours d’une HGPO,
compte tenu de la faible reproductibilité de ce test dynamique
qui dépend de nombreux facteurs dont la qualité de la vidange
gastrique, la sécrétion d’insuline mais aussi d’autres hormones
d’origine intestinale ou du stock de glycogène préalable,
plusieurs groupes de recherche ont tenté d’établir des formules
mathématiques qui permettent une évaluation de la résistance
à l’insuline au cours de cette épreuve dynamique. Ces équipes
spécialisées [13] n’ont fait que relancer l’HGPO pour l’étude de
la résistance à l’insuline puisque c’est cette épreuve qui initia-
lement avait permis à Himsworth, en 1936, de proposer une
subdivision du diabète en deux types, sensible à l’insuline et
non sensible à l’insuline [14].
L’estimation de la sensibilité à l’insuline obtenue à partir
d’équations fondées sur la comparaison des concentrations
plasmatiques de glucose et d’insuline au cours de l’HGPO a été
comparée avec sa mesure directe par la méthode de référence du
CHE ou le minimal model. Les index les plus utilisés actuelle-
ment sont ceux publiés par Matsuda et DeFronzo et par Stum-
voll et al. [15, 16] mais d’autres sont aussi performants comme
l’index de Belfiore ou le simple index assessing insulin sensitivity
au cours de l’HGPO (SIisOGTT) [17, 18]. Les équations de plu-
sieurs index sont présentées dans le Tableau 1 [15-22]. Plusieurs
études ont comparé les index simples statiques de mesure de la
résistance à l’insuline calculés à partir d’échantillons obtenus à
jeun (cf. infra) à d’autres plus sophistiqués obtenus après une
épreuve dynamique d’HGPO, et suggèrent une meilleure
performance des tests dynamiques. Cependant, ces derniers
n’ont pas fait jusqu’à présent la preuve formelle de leur
supériorité sur les index statiques, et il est difficile actuellement
de choisir l’utilisation d’un index plutôt qu’un autre. Néan-
moins, des arguments solides sont en faveur de leur supériorité
pour évaluer la sensibilité musculaire à l’insuline. En effet, outre
l’estimation de l’insulinorésistance hépatique déterminée à
partir des premiers prélèvements à jeun à T0 de l’HGPO, la
sensibilité à l’insuline estimée au cours de l’épreuve dans sa
phase dynamique est un bon reflet de la sensibilité muscu-
laire [23]. De plus, les indices dérivés de l’HGPO permettent
d’obtenir trois informations au cours du même test : établir la
tolérance au glucose, estimer la sensibilité à l’insuline et évaluer
les capacités sécrétoires du pancréas. Ces indices nécessitent
d’être validés sur de grandes cohortes avec une large gamme de
sensibilité à l’insuline et de tolérance au glucose. Enfin,

Tableau 1.
Index dérivés de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO).
Index Référence Équation
ISI-Avignon [19] {[0,137 x 108 / (insulinémie à jeun (µUI/ml) × glycémie à jeun (mg/dl) × VD)] + [108 / (insulinémie à la 2e heure
(µUI/ml) × glycémie à la 2e heure (mg/dl) × VD)]} / 2
où VD est le volume apparent de distribution du glucose = 150 (ml/kg de poids)

ISI Belfiore [17] 2/[(AUC insulinémies (µUI/ml)) × (AUC glycémies (mg/l) +1]
où AUC insulinémies et AUC glycémies représentent les aires sous la courbe de l’insulinémie et de la glycémie divisées
par la moyenne de leurs valeurs normales

ISI-Cederholm [20] [75 000 + glycémie à jeun (– glycémie à la 2e heure (mmol/l) × 1,15 × 180 × 0,19 × poids corporel (kg)] / [120 × (log
insulinémie moyenne (µUI/ml) × glycémie moyenne (mmol/l)]

ISI-Gutt [21] {75 000 + (glycémie à jeun – glycémie à la 2e heure (mg/dl) × 0,19 × poids corporel (kg)} / {120 × log [insulinémie à
jeun + insulinémie à la 2e heure (µUI/ml) / 2] × [(glycémie à jeun + glycémie à la 2e heure (mg/dl) / 2]}

ISI Matsuda [15] 10 000 / Rac ([glycémie à jeun (mg/dl) × insulinémie à jeun (µUI/ml)] × [glycémie moyenne (mg/dl) × insulinémie
moyenne (µUI/ml)])

ISI- Stumvoll [16] 0,226 – [0032 × IMC (kg/m2)] – [0,0000645 × insulinémie à la 2e heure (pmol/l)] – [0,00375 × glycémie à la 1,5e heure
(mmol/l)]

OGIS [22] 0,5 {B + Rac [B2 + 4 × P5 × P6 × (Gly90 – GlyCLAMP) × ClHGPO]}

où ClHGPO = P4 × {[P1 D0 – V (Gly120 – Gly90) / 30] / Gly90 + P3 / Gly0} / [Ins120 – Ins0 + P2]
et B = [P5 (Gly90 – GlyCLAMP) + 1] × ClHGPO
Avec P1 = 6,50, P2 = 1,951, P3 = 4,514, P4 = 792, P5 = 11,8 10-3 et P6 = 173
qui sont des constantes utilisées quand les paramètres de l’équation sont exprimés en unités internationales

SIisOGTT [18] 1/[log (R glycémie0+30+90+120 min(mmol/l)) + log (R insulinémie 0+30+90+120 min (µUI/ml))
IMC : index de masse corporelle.

Endocrinologie-Nutrition 3
10-361-A-20 ¶ Exploration de la sensibilité à l’insuline chez l’homme : méthodes et indications
l’absence de valeurs usuelles de référence pour ces différents
modèles en limite encore l’utilisation en pratique clinique.
■ Index simples réalisés à jeun
Afin de pallier la complexité des méthodes précédemment
décrites dont l’indication se trouve restreinte aux études portant
sur de faibles effectifs, des formules mathématiques dérivées des
mesures de glycémie et d’insulinémie à jeun ont été proposées.
Elles présentent l’avantage de restreindre l’étude de la sensibilité
à l’insuline à un seul prélèvement sanguin. Plusieurs formules
mathématiques ont été proposées, mais il a été démontré que
les index dont les formules étaient présentées sous la forme de
somme ou de produit de la glycémie et de l’insulinémie étaient
plus pertinents que ceux présentés sous forme de rapports de
ces deux variables [1]. En effet, l’estimation qu’elles fournissent
est beaucoup plus précise, en particulier, lorsque la résistance à
l’insuline est importante et que le patient présente une hyper-
glycémie. Les équations des principaux index sont présentées
dans le Tableau 2.
Deux indices sont communément utilisés : le modèle homeos-
tasis model assessment (HOMA) [24] , et plus récemment le
quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) [25], qui se
révèle être approximativement l’inverse logarithmique du
HOMA [1]. Les index HOMA et QUICKI reposent sur un modèle
mathématique structurel fondé sur la connaissance des réponses
quantitatives des principaux organes intervenant dans la
régulation du métabolisme du glucose. Ils permettent une
évaluation de l’insulinorésistance essentiellement hépatique [23],
qui elle-même est un bon reflet de l’insulinorésistance globale.
Récemment, le logiciel de calcul du HOMA réactualisé, appelé
HOMA 2, a été mis à disposition sur le site de l’université
d’Oxford (http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/index.php).
Il permet de calculer le HOMA-S (inverse du HOMA) et le
HOMA-B (estimation de la sécrétion insulinique) et de situer ces
données par rapport à des valeurs de références. Les index HOMA
et QUICKI présentent de nombreux avantages puisqu’ils sont
faciles à réaliser et sont bien corrélés avec la sensibilité à l’insuline
mesurée par le CHE ou le minimal model. On estime actuellement
que 55 % à 65 % de la variabilité de la sensibilité à l’insuline
déterminée par le CHE peut l’être par ces index. Le coefficient de
variation du HOMA est de l’ordre de 20 % et correspond à celui de
l’insulinémie, qui est dû essentiellement à la variabilité intrasujet
d’un jour à l’autre, plus qu’à une défaillance analytique, en
particulier depuis le développement de dosages spécifiques de
l’insuline. Il est important de noter qu’il n’y a pas de
normalisation des techniques de dosage d’insuline et que les
valeurs normales sont variables d’un laboratoire à l’autre, ce qui
bien évidemment modifie les seuils de HOMA et QUICKI
considérés comme indiquant une insulinorésistance. Il est
Tableau 2.
Index dérivés des mesures réalisées à jeun.
Index Référence Équation
HOMA [24] [glycémie (mmol/l) × insulinémie
(µUI/ml)] / 22,5
QUICKI [25] 1/[log glycémie (mg/dl) + log
insulinémie (µUI/ml)]
[26]
QUICKI révisé 1/[log glycémie (mg/dl) + log
insulinémie (µUI/ml) + log AGNE
(mmol/l)]
Mc Auley [27] exp [2,63 – 0,28 ln (insulinémie,
µUI/ml) – 0,31 ln (triglycéridémie,
mmol/l)]
Disse [28] 12 × [2,5 × (HDL-cholestérol (mmol/l)/
cholestérol total (mmol/l)) – AGNE
(mmol/l)] – insulinémie (µUI/ml)
AGNE : acides gras non estérifiés (acides gras libres) ; HDL : high density
lipoproteins.
4 Endocrinologie-Nutrition
également important lors d’études multicentriques évaluant ces
paramètres d’exiger un dosage centralisé de l’insuline pour pallier
ces différences. Toutefois, si on utilise une transformation
logarithmique du HOMA ou le QUICKI, qui possède déjà cette
transformation dans son équation, on obtient alors un coefficient
de variation inférieur à 10 %, ce qui est acceptable pour ce type de
mesure. On peut améliorer la performance de ces tests par la
répétition des prélèvements à jeun. Ils peuvent être utilisés même
en cas de déficit insulinosécrétoire, notamment dans le diabète de
type 2, mais avec un risque d’erreur plus important. Ils permettent
néanmoins de différencier la sensibilité à l’insuline de différents
groupes dans des études à large échelle. Ces index ont montré
qu’ils pouvaient être intéressants comme indicateur du risque de
développer un diabète de type 2 [29]. De plus, ils pourraient aussi
être des indicateurs de risque des complications du diabète et de
l’insulinorésistance. Ainsi, une diminution de la sensibilité à
l’insuline estimée par le QUICKI est-elle corrélée à une
augmentation de l’épaisseur intima-média carotidienne [30]. Dans
l’étude Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT), le
HOMA prédit mieux la survenue d’événements cardiovasculaires
que le profil lipidique [31].
En résumé, ces index ont pour avantage leur simplicité, ils sont
suffisamment fiables pour distinguer différents sous-groupes de
population et sont utilisables chez les enfants. De plus, leur valeur
prédictive pour identifier le risque de survenue d’un diabète de
type 2 ou de maladies cardiovasculaires est assez puissante. Il est
cependant important de connaître leurs limitations. En effet, ils
peuvent être pris en défaut lorsque le prélèvement sanguin n’est
pas réalisé chez un sujet en état stable comme à la suite d’un
régime hypocalorique, d’un programme d’entraînement ou si le
diabète de type 2 est franchement déséquilibré. Leur corrélation
avec le CHE est significativement supérieure dans les situations
d’insulinorésistance importante par rapport aux sujets témoins
normoglycémiques [25]. Il est probable que les faibles variations
de l’insulinémie et de la glycémie à jeun présentes dans la
population normale ne soient pas suffisantes pour rendre compte
de la variabilité importante de la sensibilité à l’insuline [32]. Dans
le cadre d’études épidémiologiques, l’inclusion d’un sous-groupe
de sujets insulinorésistants peut donc affecter les relations
retrouvées. Ils ne peuvent pas être utilisés chez les patients
diabétiques de type 1 ou de type 2 traités par insuline puisque,
dans ce cas, l’insulinémie mesurée est le reflet de l’intervention
thérapeutique. Néanmoins, une partie de ces limitations peut être
surmontée. Pour améliorer la performance de l’index QUICKI, il a
été proposé d’y inclure la valeur des AGNE à jeun [26], afin
d’incorporer dans la formule un estimateur plus sensible que
l’insuline et le glucose pour apprécier de faibles variations
d’insulinosensibilité, en particulier dans les populations
strictement normoglycémiques, puisque l’effet antilipolytique de
l’insuline s’observe pour des concentrations très faibles en
insuline. Ainsi, il est estimé que la sensibilité à l’insuline pour le
contrôle de la lipolyse explique 10 % de la sensibilité à l’insuline
globale avec une interrelation marquée entre les deux processus.
De plus, du fait des relations complexes qui existent entre
l’insulinorésistance et le métabolisme des lipides (l’insulino-
résistance altère le contrôle de la lipolyse et une élévation des
acides gras à jeun majore l’insulinorésistance), cette formule du
QUICKI modifiée a été utilisée avec succès dans les situations
d’insulinorésistance modérée [32] où il a été montré que cette
formule modifiée était mieux corrélée que le HOMA ou le QUICKI
à la sensibilité à l’insuline évaluée par le CHE. Néanmoins, elle
peut aussi être prise en défaut à l’occasion d’un régime
hypocalorique au cours duquel le niveau d’AGNE reflète
beaucoup plus la lipolyse induite par le déficit calorique que
l’effet antilipolytique de l’insuline. D’autres formules prenant en
compte les paramètres du bilan lipidique tels que les triglycérides,
le cholestérol total, le HDL-cholestérol ou les AGNE et
l’insulinémie mais pas la glycémie à jeun ont été développées [27,
28]. Elles ont été très performantes dans les populations ayant
permis leur description initiale et ont pu, pour certaines, être
validées dans d’autres populations, montrant ainsi leur
efficacité [33]. Ces index nécessitent cependant d’être validés sur
de grands effectifs de sujets présentant une large gamme de
sensibilité à l’insuline et de tolérance au glucose avant de pouvoir
 Exploration de la sensibilité à l’insuline chez l’homme : méthodes et indications
être utilisés à grande échelle. Afin de minimiser les variations
intra-individuelles de l’insulinémie, il est important de pouvoir
standardiser le dosage d’insuline comme cela vient d’être
récemment proposé [34]. Par ailleurs, ceci permettrait une
meilleure comparaison des différentes études entre elles.
■ Conclusion
Le CHE est la méthode de référence pour évaluer la sensibilité
à l’insuline chez l’homme. Sa complexité de mise en œuvre en
limite néanmoins l’utilisation aux protocoles de recherche et à
des équipes spécialisées. Les index proposés à partir de la
glycémie et de l’insulinémie à jeun ou au cours d’une HGPO
sont souvent la variante d’une même formule dont l’élément
commun est le produit de la glycémie par l’insulinémie. Il est
important de se souvenir que tous ces indices ne mesurent pas
exactement les mêmes composantes de la sensibilité à l’insuline
(globale, musculaire, du tissu adipeux ou du foie). À l’exception
du modèle HOMA et du QUICKI, la plupart de ces index
souffrent d’une validation limitée à de faibles effectifs de sujets,
de l’absence de corrélation rapportée avec les éléments classi-
ques du syndrome d’insulinorésistance et de n’avoir pas été
utilisés dans les études épidémiologiques. Les données actuelles
n’indiquent pas une supériorité décisive des index obtenus lors
d’une HGPO comparativement à ceux se limitant aux données
à jeun, bien que certains méritent d’être évalués sur de plus
grandes séries de sujets. Les tests autres que le clamp utilisant
une injection d’insuline sont limités par leur complexité, leurs
risques, et le peu de publications les ayant utilisés. Enfin, les
formules prenant en compte les AGNE à jeun méritent d’être
étudiées sur des cohortes de patients plus larges, même si le
facteur limitant actuel pour la réalisation d’un dosage d’AGNE
fiable est la gestion de l’étape préanalytique pour éviter la
lipolyse dans le tube de prélèvement et donc les fausses
augmentations de ce paramètre.
Le choix d’une méthode ou d’une autre dépend de la nature
de l’information recherchée et des moyens disponibles. Dans la
mesure où l’insulinorésistance est associée à de nombreuses
pathologies, en particulier cardiovasculaires, tout en jouant un
rôle central dans la genèse du diabète de type 2, rechercher et
caractériser la résistance à l’insuline reste un élément fonda-
mental. Sa mesure précise pour chaque patient n’est cependant
pas indispensable car les mesures proposées (exercice physique,
amaigrissement, molécules thérapeutiques, etc.) ne dépendent
pas exclusivement de son importance et procurent des bénéfices
qui dépassent la simple amélioration de la sensibilité à l’insu-
line. En pratique clinique, il n’y a donc pas d’indication à
réaliser un CHE pour guider une décision thérapeutique.
L’utilisation d’un index à partir des données obtenues à jeun est
logique pour de grands groupes mais son application au niveau
individuel n’est pas validée et peu utilisée jusqu’à présent.
Néanmoins, elle peut permettre d’objectiver une insulinorésis-
tance à un moment donné et de garder cette information
chiffrée dans le dossier du patient, et cela est souvent un
préalable nécessaire avant des recherches génétiques plus
complexes, lorsque l’on s’adresse aux syndromes rares
d’insulinorésistance.
.
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measures of insulin sensitivity and secretion for practical clinical care.
Diabetes Care 2010;33:205-6.

J.-P. Bastard (jean-philippe.bastard@tnn.aphp.fr).

Université Pierre et Marie Curie (UPMC) Paris 6, Unité mixte de recherche UMR S938, Centre de recherche Saint-Antoine, INSERM U938, 75012 Paris,
France.
Service de biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France.
R. Rabasa-Lhoret.
Department of Nutrition, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada.
Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), Québec, Canada.
Montreal Diabetes Research Center (MDRC), Centre hospitalier de l’université de Montréal, Montréal, Québec, Canada.
J. Capeau.
Université Pierre et Marie Curie (UPMC) Paris 6, Unité mixte de recherche UMR S938, Centre de recherche Saint-Antoine, INSERM U938, 75012 Paris,
France.
Service de biochimie et hormonologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France.
B. Fève.
INSERM U693, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Université Paris-Sud, Faculté de médecine Paris-Sud, UMR S693, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bastard J.-P., Rabasa-Lhoret R., Capeau J., Fève B. Exploration de la sensibilité à l’insuline chez l’homme :
méthodes et indications. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-361-A-20, 2011.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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6 Endocrinologie-Nutrition
  10-362-E-10

Production et sécrétion de l’insuline

par la cellule ␤ pancréatique
M. Karaca, C. Magnan

L’insuline participe au contrôle du métabolisme énergétique et, en particulier, du métabolisme du glu-

cose. C’est la seule hormone hypoglycémiante. Sa structure a été remarquablement conservée au cours
de l’évolution. Sa production et sa sécrétion par les cellules ␤ du pancréas endocrine sont très étroite-
ment contrôlées. La transcription du gène de l’insuline est sous le contrôle de nombreux facteurs qui
agissent en trans sur la région promotrice. Le glucose est le régulateur le plus important, mais des hor-
mones (glucagon-like peptide 1, growth hormone, leptine, prolactine, etc.) sont aussi capables de
moduler l’expression du gène de l’insuline. L’hormone définitive est d’abord synthétisée sous la forme
d’une protéine de haut poids moléculaire, la pro-insuline, qui est stockée dans des microvésicules où
s’amorce sa conversion en insuline. La libération de l’insuline nécessite la mise en route du processus
d’exocytose des vésicules sécrétoires. Le contrôle de la sécrétion de l’hormone fait appel à une boucle élé-
mentaire de régulation qui lie la concentration des nutriments, en premier lieu le glucose, à la sécrétion
d’insuline. Des agents modulateurs, hormonaux ou nerveux se greffent sur cette boucle pour atténuer ou
amplifier cette sécrétion. Le glucose est l’agent stimulant le plus puissant de la sécrétion d’insuline et il
conditionne l’action de tous les autres stimuli. Son métabolisme dans la cellule ␤ génère des cofacteurs
dont notamment l’adénosine triphosphorique, à l’origine de phénomènes électriques membranaires et
de mouvements ioniques aboutissant à l’entrée massive de calcium dans la cellule et à la stimulation de
l’exocytose. Les facteurs modulateurs de la réponse sécrétoire au glucose agissent essentiellement via des
protéines Gs ou Gi (modulation de la concentration en adénosine monophosphorique cyclique) ou des
protéines Gq (activation de la phospholipase C). L’adaptation du fonctionnement coordonné des cellules
␤ aux variations de l’équilibre glycémique est un bel exemple de spécialisation d’un micro-organe au
contrôle optimal à court et à long terme de l’homéostasie énergétique.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Métabolisme du glucose ; Exocytose ; Boucle de régulation ; Stimuli primaires ; Stimuli secondaires ;
Incrétines ; Facteurs nerveux

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Le contrôle de l’homéostasie énergétique fait appel à des cor-
■ Structure de l’insuline 2 rélations hormonales et nerveuses complexes dans lesquelles
■
l’insuline occupe une place prépondérante et unique à certains
Biosynthèse et sécrétion de l’insuline 2
égards. Aucun des trois grands métabolismes — glucidique, lipi-
Du gène à l’acide ribonucléique messager (ARNm) 2
dique, protéique — n’échappe au contrôle de l’hormone, qui les
De l’acide ribonucléique messager à la molécule d’insuline 5
oriente dans le sens de l’anabolisme et s’oppose aux effets cata-
■ Contrôle de la sécrétion d’insuline 6 boliques de nombreux autres facteurs. Très schématiquement,
Boucle élémentaire de régulation : contrôle de la sécrétion l’insuline favorise la mise en réserve de glucose sous forme de
d’insuline par les substrats circulants 8 glycogène dans le foie et dans le muscle, stimule le stockage des
Facteurs modulateurs 13 lipides dans le tissu adipeux blanc et contribue fortement à la
■ Conclusion 16 rétention protéique dans tous les tissus. Mais c’est certainement
au niveau du métabolisme glucidique que le rôle de l’insuline est

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(13)58044-9
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique

S S

Chaîne A
Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
Val
Ile 5 8 10 15 21
Gly S S
1
S Ala Val S

Chaîne B
Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly
Asn
Val Phe
5 10 15 20
Phe Phe
25
1 Tyr

Thr
Insuline bovine
Pro
Lys
Insuline porcine 30 Thr

Ala Ala

Figure 1. Structure primaire de l’insuline humaine. L’insuline porcine ne diffère de l’insuline humaine que par un seul acide aminé (la thréonine en position
30 de la chaîne B est remplacée par une alanine). Trois acides aminés différencient l’insuline bovine de l’insuline humaine : une alanine et une valine,
respectivement en position 8 et 10 de la chaîne A, remplacent la thréonine et l’isoleucine. L’acide aminé 30 de la chaîne B est une alanine au lieu d’une
thréonine.

le plus remarquable et le plus caractéristique. L’insuline est le seul
facteur hypoglycémiant face à l’arsenal copieux des hormones et
des neurotransmetteurs hyperglycémiants. L’importance du rôle
de l’insuline ressort également de sa conservation remarquable
au cours de l’évolution et de son expression quasi universelle,
puisqu’on la retrouve, non seulement chez les mammifères, mais
aussi chez les oiseaux, les reptiles, les amphibiens et les pois-
sons, même les plus primitifs. Le déficit insulinique est à l’origine
du diabète sucré, dont l’augmentation considérable de la pré-
valence correspond aujourd’hui à un problème majeur de santé
publique. À l’opposé, sa surproduction ou sa sécrétion exagérée
conduisent à des syndromes hypoglycémiques mettant en péril
à brève échéance la survie des sujets qui en sont atteints. D’un
point de vue téléologique, cette place particulière de l’insuline
dans le contrôle du métabolisme du glucose revêt de nombreuses
conséquences et explique la complexité des systèmes régulateurs
de la sécrétion de l’hormone. Elle permet de comprendre aussi
le rôle fondamental, dans ce dispositif, du glucose, qui condi-
tionne la réponse des cellules ␤ à tous les autres stimuli. Ainsi, le
débit de sécrétion de l’insuline est ajusté à tout moment par des
interactions métaboliques (concentration plasmatique des sub-
strats énergétiques, en particulier du glucose), hormonales ou
nerveuses. Cet ajustement est autorisé par des systèmes de recon-
naissance et de transduction divers et complexes permettant de
régler le fonctionnement de la cellule ␤ en réponse aux variations
de l’environnement métabolique. Nous envisageons ici les aspects
moléculaires et cellulaires du contrôle de la production et de la
sécrétion de l’insuline en essayant à chaque fois de les replacer
dans leur contexte physiologique.
 Structure de l’insuline
La séquence primaire en acides aminés de la molécule d’insuline
a été établie en 1955 par le groupe de Sanger [1] . L’insuline est
un polypeptide de taille plutôt modeste, d’un poids moléculaire
d’environ 6 kDa. C’est un hétérodimère constitué de deux chaînes
polypeptidiques, la chaîne A et la chaîne B, reliées entre elles
par deux ponts disulfures. Dans la plupart des espèces, l’espèce
humaine comprise, la chaîne A comporte 21 acides aminés et la
chaîne B en comporte 30. Un pont disulfure intracaténaire relie
les acides aminés 6 et 11 de la chaîne A. La structure primaire de
l’insuline humaine et celle, très proche, de l’insuline porcine et
de l’insuline bovine sont représentées sur la Figure 1.
La forme monomérique est la forme active de l’hormone et
c’est sous cette forme que se présente la molécule d’insuline
dans la gamme des concentrations physiologiques et à pH neutre.
Le monomère d’insuline présente une structure globulaire dont
le centre est constitué d’un noyau hydrophobe. La molécule
d’insuline peut se dimériser spontanément, c’est-à-dire sans la
participation d’atomes de zinc, aux concentrations supraphysio-
logiques et à pH neutre ou acide. Trois dimères peuvent s’associer
pour former des hexamères. Cette association nécessite la pré-
sence de deux atomes de zinc qui jouent en quelque sorte le
rôle de coordinateurs entre les deux monomères. Les hexamères
d’insuline forment des cristaux qui représentent la forme de
stockage majeure de l’hormone dans les granules de sécrétion.
Cette capacité de polymérisation de l’insuline a été largement
mise à profit pour la production d’insuline « retard » dans le trai-
tement des diabétiques.
 Biosynthèse et sécrétion
de l’insuline
Du gène à l’acide ribonucléique messager
(ARNm)
Structure du gène de l’insuline
Comme nous l’avons souligné, la structure du gène de l’insuline
a été remarquablement conservée au cours de l’évolution. Dans
toutes les espèces de mammifères, l’espèce humaine comprise,
il n’existe qu’un exemplaire de ce gène. Le rat et la souris, sur
lesquels de nombreuses études ont été menées, font exception
à la règle, puisqu’on y observe deux exemplaires non alléliques
du gène de l’insuline localisés tous deux sur le chromosome 1
chez le rat et respectivement sur les chromosomes 9 (insuline
I) et 19 (insuline II) chez la souris (revue in [2] ). L’expression du
gène de l’insuline est, classiquement, l’apanage exclusif de la

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10

Gène
5’ UT Exon 1 Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3 3’ UT

I
II Transcription/épissage
III

ARNm 5’ UT Exon 1 Exon 2 Exon 3 3’ UT

Traduction

Prépro-insuline
Peptide signal Chaîne B Peptide C Chaîne A
Figure 2. Structure du gène de l’insuline. 5 UT et 3 UT représentent les séquences non traduites. L’extrémité 5 est flanquée d’une région hypervariable
dont les trois allèles (I, II et III) peuvent être distingués en fonction de leur taille.

Glucose

GLP-1

GR Pax4
PUR-1 PDX1 OCT 1 RIPE3b1 USF PDX1 CREB, CREM E2A/HEBß2 PDX1

ILPR A5 NRE C2 E2L A3 CRE CRE A2 C1 E1 A1 G1

Z CEB

ISP(un)
Figure 3. Promoteur du gène de l’insuline humaine et principaux facteurs de transcription associés. Facteurs régulateurs en cis : insulin linked polymorphic
region (ILPR) ; negative regulatory element (NRE) ; Z minienhancer (Z) ; cAMP response element (CRE) ; E2-like (E2L). Facteurs régulateurs en trans : purine rich
1 (PUR-1) ; pancreatic duodenal homeobox 1 (PDX1) ; glucocorticoid receptor (GR) ; rat insulin promoter element (RIPE 3b) ; islet-specific protein (unindentified) (ISP
[un]) ; helix loop binding protein ß2 (HEBß2) ; upstream stimulatory factor (USF) ; CRE modulator (CREM) ; CRE binding protein (CREB) ; C-element binding (CEB).

cellule ␤ du pancréas endocrine ; cependant, un certain nombre
d’études récentes suggèrent que des neurones particuliers, situés
dans l’hypothalamus, ont également la capacité d’exprimer le
gène et de synthétiser l’hormone (revue in [3] ).
Le gène de l’insuline humaine est situé sur le bras court du
chromosome 11 (in [2] ), à proximité du gène de l’insulin-like growth
factor 2 (IGF-2). Ce gène contrôle la synthèse d’un précurseur de
haut poids moléculaire, la prépro-insuline. Il est long de 1355
paires de bases et sa région codante comporte trois exons séparés
de deux introns (régions non transcrites), qui comportent res-
pectivement 179 et 786 paires de bases. Le premier exon, long
de 42 paires de bases, contrôle la synthèse du peptide signal. Le
deuxième exon (187 paires de bases) code la chaîne B de l’insuline
et une partie du peptide connecteur ; le troisième exon, dont la
taille est de 220 paires de bases, code la chaîne B et le reste du
peptide connecteur (Fig. 2) (in [4] ).
La transcription du gène et le processus d’épissage, qui permet
l’élimination des séquences codées par les introns, aboutissent à
un ARNm de 600 nucléotides qui est traduit en une protéine de
11,5 kDa, la prépro-insuline (Fig. 2).
Contrôle de la transcription du gène de l’insuline
Facteurs régulateurs en cis et en trans
Les données concernant le gène de l’insuline humaine, espèce à
laquelle nous nous limitons, sont résumées sur la Figure 3. Le site
du contrôle de la transcription du gène de l’insuline est la région
régulatrice 5 flanquante, en amont de l’exon 1. Cette région
est constituée d’un promoteur et d’un activateur (enhancer), qui
comportent de courtes séquences d’acide désoxyribonucléique
(ADN) (ou « boîtes ») régulatrices en cis. Ces séquences inter-
agissent elles-mêmes avec des facteurs de transcription protéiques
régulateurs en trans. L’interaction entre ces séquences et les
facteurs de transcription contrôle l’expression du gène et sa modu-
lation par des agents métaboliques ou hormonaux. Les facteurs de
transcription peuvent être spécifiques ou non de la cellule ␤ [5] .
Les séquences régulatrices en cis principales et dont le fonc-
tionnement est le mieux connu chez l’homme correspondent
aux boîtes A, E, C2, adénosine monophosphate cyclique (cAMP)
response element (CRE) et insulin-linked polymorphic region (ILPR)
(Fig. 3).
Boîtes A (A1–A5). Ce sont des séquences riches en AT et
qui contiennent toutes, à l’exception de A2, des motifs TAAT.
L’importance des boîtes A, en particulier de A3 + A4, réside dans
leur capacité de lier le facteur de transcription majeur pour le
fonctionnement et le développement de la cellule ␤, et plus
généralement du pancréas, qu’est pancreatic duodenal homeobox-1
(PDX-1), connu également sous les dénominations plus anciennes
de STF-1, IPF-1, IDX-1, GSF et IUF-1. PDX-1, qui est exprimé prin-
cipalement dans la cellule ␤, et qui est crucial non seulement pour
l’expression du gène de l’insuline [2] , mais également pour d’autres
gènes insulaires tels que Glut-2, pour la glucokinase, le peptide
amyloïde, ou la somatostatine [2] .
La boîte A2 correspond au motif autrefois dénommé GGAAAT
(ou GC1). On ne connaît pas encore la fonction de cette boîte
chez l’homme.
Boîtes E (E1 et E2-« like »). Elles font partie des motifs E qui
ont en commun la propriété de porter les séquences consensus
CANNTG et d’assurer en grande partie la spécificité tissulaire de
l’expression des gènes. Elles lient des facteurs de transcription de
la famille hélice-boucle-hélice (helix-loop-helix [HLH]). La première
étape de cette interaction comprend la fixation de l’hétérodimère
insulin enhancer factor-1 (IEF-1) qui, à son tour, interagit avec
BETA2/NEURO D, autre protéine de la famille HLH. Ce dernier
facteur est très spécifique du pancréas endocrine et du système ner-
veux. Il intervient largement dans le développement du pancréas
et le contrôle de l’expression du gène de l’insuline [2] .
Une répression de la transcription du gène de l’insuline peut
également s’exercer via les boîtes E selon différentes modalités :

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
“ Point fort
Structure et biosynthèse de l’insuline
L’insuline est un hétérodimère, constitué de deux chaînes
polypeptidiques, une chaîne A (21 acides aminés) et une
chaîne B (30 acides aminés).
La molécule d’insuline peut se polymériser jusqu’à former
des hexamères. La formation d’hexamères nécessite la par-
ticipation d’atomes de zinc.
Le gène de l’insuline est situé sur le bras court du chromo-
some 11 chez l’homme.
La transcription du gène et le processus d’épissage (élimi-
nation des séquences codées par les introns) aboutissent
à un ARNm de 11,5 kDa.
Le glucose est l’agent stimulant le plus puissant de la bio-
synthèse de l’insuline. Il augmente la transcription du gène
et stabilise les ARNm de l’hormone.
Les hormones qui stimulent la transcription du gène de
l’insuline sont le glucagon like peptide-1 (GLP-1), la GH, la
prolactine et la leptine.
La transcription du gène de l’insuline aboutit à la syn-
thèse de la prépro-insuline, qui, après action d’enzymes
protéolytiques, donne la pro-insuline.
La pro-insuline est transportée dans des microvésicules où
s’amorce la conversion en insuline (action des endopepti-
dases). La maturation se poursuit dans des vésicules issues
de l’appareil de Golgi.
Les produits libérés dans le torrent circulatoire sont
l’insuline et le peptide C.
• par le facteur BETA3 qui ne se fixe pas sur E1, mais qui peut
réprimer la transcription du gène en empêchant la liaison des
transactivateurs BETA2 et d’autres protéines HLH telles que
E47 [2] ;
• par c-Jun, qui interagit également avec les protéines HLH [6] ;
• par c/EBP␤, qui contrecarre lui aussi l’effet transactivateur de
E47 [7] .
La boîte E2, qui est présente chez le rat, ne se retrouve pas chez
l’homme où elle est remplacée par une séquence apparentée dite
« E2-like », qui lie une protéine HLH nommée upstream stimulatory
factor (USF) [8] .
Élément de réponse à l’AMPc (CRE). Il se retrouve sur
tous les gènes capables de répondre à l’AMPc. L’Effet de l’AMPc
s’effectue par la protéine-kinase AMPc-dépendante (PKA) qui,
après son activation par le nucléotide, phosphoryle une protéine
cAMP response element binding protein (CREB), ce qui lui confère la
capacité de se lier à CRE. Cette séquence d’événements aboutit à
la stimulation de la transcription du gène de l’insuline et elle sous-
tend le mécanisme d’action d’hormones, comme le glucagon ou le
GLP-1, qui agissent sur l’expression du gène via l’AMPc [9, 10] . Une
autre catégorie de facteurs de transcription peut se lier à CRE. Il
s’agit des protéines CRE modulators (CEM) dont il existe plusieurs
isoformes. Certaines de ces isoformes ont un effet activateur et
d’autres un effet inhibiteur vis-à-vis de la transcription du gène [11] .
Séquence C2. Elle peut fixer deux facteurs qui, par ailleurs,
jouent un rôle fondamental dans le développement du pancréas :
paired-box 6 (PAX6), activateur de la transcription, et PAX4, qui
lui agit comme un répresseur. L’effet de PAX4, dont l’expression
est limitée à la période embryonnaire, n’a pas d’influence majeure
sur l’expression du gène de l’insuline chez l’adulte.
Région ILPR. Également appelée variable number of tandem
repeat (VNTR) ou encore hypervariable region (HVR), elle présente
un très haut degré de polymorphisme lié surtout au nombre de
répétitions en tandem, qui a conduit à définir trois classes allé-
liques par ordre croissant du nombre moyen de répétions, les
classes I, II et III. Le grand intérêt porté récemment à l’étude de
cette région réside dans la relation entre la classe I et la classe III
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
et le risque respectif de diabète de type I et de diabète de type 2 [2] .
Cette relation fait penser que certains polymorphismes d’ILPR
pourraient conduire à une altération de la transcription du gène
de l’insuline, mais pour l’instant, aucune liaison claire n’a pu être
établie entre les différentes classes alléliques et l’expression du
gène.
Même si chacune des séquences possède un mode de fonction-
nement et de contrôle qui lui est propre, il existe de nombreuses
preuves et de nombreux exemples d’interactions, notamment
entre les boîtes A et E incluant, dans ce cas précis, la forma-
tion de complexes transactivateurs entre PDX-1 et des protéines
HLH [12–14] .
Il faut noter aussi qu’outre la répression en trans de la transcrip-
tion (cf. supra), il pourrait exister une répression en cis liée, dans
l’espèce humaine, à l’existence d’une séquence dite negative regula-
tory element (NRE), capable de fixer plusieurs protéines nucléaires
dont le récepteur des glucocorticoïdes [15] . Cependant, la preuve
de la fonctionnalité de cette séquence et de son effet répresseur
réel dans les conditions physiologiques manque encore.
Modulation de la transcription par les substrats énergétiques
et les hormones
Glucose. Le glucose est un agent stimulant puissant de la bio-
synthèse de l’insuline. Une grande partie de son action passe par
la stimulation de l’expression du gène de l’insuline qui résulte à
la fois de son effet positif vis-à-vis de l’activité de transcription et
de la stabilisation des ARNm [16] .
Les séquences activatrices en cis du promoteur et de l’activateur
de la région 5 flanquante relaient l’effet du glucose [2] . Les régions
plus importantes sont situées dans les boîtes E1, A3 et C1 que nous
avons évoquées (cf. supra) et, pour l’espèce humaine, dans un
élément de réponse au glucose intitulé « Z mini-enhancer » (Fig. 3).
L’effet du glucose ne s’exerce évidemment pas directement
par sa fixation sur les régions activatrices en cis, mais il néces-
site son interaction, ou plus exactement celle de certains de
ses métabolites, avec des facteurs de transcription au premier
rang desquels PDX-1, dont l’importance dans le processus res-
sort de très nombreux travaux portant notamment sur l’espèce
humaine [17] . Parmi les séquences capables de fixer PDX-1, la boîte
A3 semble prépondérante, puisqu’une mutation ponctuelle sur
cette séquence suffit à abolir la stimulation de la transcription
du gène par le glucose [2] . L’effet transcriptionnel de PDX-1 est
rapide, ce qui exclut a priori la nécessité d’une synthèse protéique,
mais le mécanisme qui sous-tend la stimulation de la transcrip-
tion par l’interaction glucose-PDX-1 n’est pas vraiment élucidé.
Différentes hypothèses ont été avancées, sur la base d’un certain
nombre d’arguments expérimentaux. Elles incluent l’importance
des phénomènes de phosphorylation et la participation, selon
les cas, de l’AMPc, des mitogen-activated protein (MAP)-kinases
et de la phospho-inositide 3-kinase (PI3-kinase). Aucune n’a reçu
de démonstration expérimentale suffisante à ce jour [2] même si
l’implication des PI3-kinases est celle qui ressort le plus claire-
ment. En revanche, la nécessité du métabolisme du glucose n’est
plus discutée. On peut reproduire les effets du glucose par le gly-
céraldéhyde, intermédiaire de la glycolyse, alors que l’inhibition
de la glucokinase [18] empêche l’effet du glucose de s’exercer. Le
calcium, dont la concentration intracytosolique est fortement
augmentée par le métabolisme du glucose, pourrait être impliqué
dans la signalisation intermédiaire de la molécule, puisque le véra-
pamil, agent bloquant des canaux calciques, abolit la stimulation
de la transcription du gène provoquée par le glucose [2] .
Facteurs hormonaux. Le GLP-1, l’hormone de croissance
(growth hormone [GH]), la prolactine, l’insuline et la leptine sont
les hormones et cytokines dont l’effet sur la transcription du gène
de l’insuline a été le plus étudié.
Le GLP-1 stimule la transcription du gène de l’insuline et aug-
mente la stabilité des ARNm [9] . Cet effet passe par l’intermédiaire
intracellulaire classique de l’hormone, l’AMPc. Il n’est donc pas
étonnant que la région CRE et la protéine CREB soient impliquées
dans l’effet du GLP-1. De manière très intéressante, l’hormone sti-
mule, de plus, l’expression de PDX-1 et l’efficacité de son effet
transactivateur après sa fixation sur les régions E2 et A3 (166), qui
sont donc d’autres régions mises indirectement à contribution par
le GLP-1.

La GH, la prolactine et l’hormone placentaire lactogène (HPL)
sont des facteurs dont l’effet stimulant de l’expression du gène est
sans ambiguïté et passe en partie par la stimulation de la trans-
cription [2, 19] . Cet effet s’inscrit dans la logique du rôle trophique
sur le pancréas endocrine de ces hormones pendant la gestation.
L’effet de l’insuline et de la leptine est plus discuté. Selon les
données classiques, l’insuline exerce un rétrocontrôle négatif sur
l’expression de son gène [20] mais des données plus récentes, uti-
lisant des méthodes d’invalidation tissu-spécifique du récepteur
de l’insuline ou des intermédiaires de signalisation ont conduit à
réévaluer le rôle de l’insuline dans le fonctionnement de la cellule
␤. Ainsi, il semble que l’insuline favorise la liaison de PDX-1 sur
la séquence A3 du promoteur du gène de l’insuline humaine, au
moins en partie, par l’intermédiaire de la PI3-kinase [21] . Le fait que
la PI3-kinase pourrait être aussi impliquée dans les effets du glu-
cose est retenu par certains auteurs comme un argument en faveur
d’effets additifs du glucose et de l’insuline sur la transcription du
gène de l’hormone [22] .
La forme longue du récepteur à la leptine (ObRb) s’exprime
dans les cellules ß murines et humaines [23] . Selon les études consi-
dérées, la leptine a un effet négatif [24] , neutre [23] , ou stimulant
de la biosynthèse de l’insuline. Cependant, l’effet physiologique
majeur semble être l’inhibition de la synthèse et de la sécrétion
d’insuline [25] . Des séquences inhibitrices de la transcription du
gène de l’insuline sensibles à la leptine ont bien été identifiées
chez le rat et l’homme [25] . Ainsi, la leptine, issue du tissu adipeux,
aurait un rôle de modulateur négatif de la production d’insuline,
ce qui préviendrait une accumulation trop importante de triglycé-
rides dans le tissu adipeux. L’insuline, quant à elle, ayant un effet
stimulant sur la synthèse et la sécrétion de leptine, l’interaction
de ces deux hormones est un élément essentiel de l’axe adipo-
insulaire [25] .
Micro-ARN. Depuis peu, les petits ARN non codants se sont
révélés essentiels dans la régulation des gènes. En particulier,
les micro-ARN (miR, d’environ 21 à 22 nucléotides) sont impli-
qués dans divers processus biologiques allant du développement
à l’apoptose. Une étude souligne l’implication des miR dans
l’exocytose [26] . Les auteurs démontrent que la sécrétion d’insuline
par les cellules ␤ est contrôlée par le miR-375 [26] . La surexpression
de miR-375 dans les cellules MIN6 inhibe la sécrétion d’insuline
induite par le glucose, le KCl et le tolbutamide, un hypogly-
cémiant. En revanche, la répression de miR-375 augmente la
sécrétion d’insuline par le glucose. Les auteurs démontrent que
miR-375 inhibe l’exocytose et la sécrétion d’insuline, au moins en
partie, en réprimant la myotrophine qui serait impliquée dans la
dépolymérisation de l’actine, et potentiellement, dans la fusion
des vésicules de sécrétion [26] . D’autres miR sont aussi impliqués
dans la sécrétion d’insuline. Par exemple, miR-9 régulerait la sécré-
tion d’insuline en inhibant le facteur de transcription ONECUT2
et via SIRT1 [27] , alors que les miR-29a et 29b, fortement expri-
més dans les îlots de souris diabétiques, inhiberaient la sécrétion
d’insuline en inhibant l’expression de MCT1 [28] .
De l’acide ribonucléique messager
à la molécule d’insuline
Traduction de l’ARNm et mise en réserve
de la protéine
La traduction de l’ARNm aboutit à la formation de la prépro-
insuline, polypeptide de 11,5 kDa. La partie N-terminale comporte
une séquence de 25 acides aminés, majoritairement hydrophobes,
le peptide signal, qui favorise le passage du peptide en forma-
tion dans la lumière du réticulum endoplasmique, au cours des
premières étapes de la biosynthèse. Selon le schéma classique
de la synthèse protéique, un complexe signal recognition particle
(SRP) permet l’accolement du ribosome à la membrane du réti-
culum endoplasmique, qui est équipée d’un récepteur au SRP,
lui-même étroitement lié à une protéine de translocation. Le glu-
cose peut stimuler la traduction des ARNm de la prépro-insuline
et cela dans des délais rapides (quelques minutes) après l’élévation
de sa concentration. Le mécanisme d’action de cette stimulation
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10
inclut l’activation de l’interaction ARNm-récepteur du SRP et de
l’élongation de la chaîne peptidique en formation [29] .
La prépro-insuline en cours d’élongation est rapidement
déversée (en 1 min environ) dans la lumière du réticulum endo-
plasmique où les enzymes protéolytiques clivent la séquence
signal, formant ainsi la pro-insuline (peptide de 9 kDa conte-
nant les chaînes A et B de l’insuline connectées entre elles par
le peptide C). Cette première étape de maturation dure entre 10
et 20 minutes. Le rôle du peptide C serait de maintenir les ponts
disulfures qui réunissent les chaînes A et B dans une position favo-
rable au clivage correct de la molécule, lors des étapes ultérieures
de la maturation [29] .
Après son passage dans le réticulum endoplasmique, la pro-
insuline est transportée dans des microvésicules intermédiaires
(en 20 min environ) vers le cis-Golgi (Fig. 4,5).
“ Point fort
Libération d’insuline par la cellule ␤
L’insuline est cosécrétée avec le peptide C par la cellule ␤
par exocytose.
Les étapes principales de l’exocytose incluent le transport
des vésicules sécrétoires vers la membrane et la fusion des
membranes des vésicules avec celle de la membrane plas-
mique.
La translocation des vésicules vers la membrane plasmique
implique le cytosquelette.
Les partenaires (membrane plasmique et membrane de la
vésicule) :
• protéines Rab ;
• canaux calcium de type L ;
• complexe NSF/SNAP/SNARE.
Mécanisme général :
• la majorité des vésicules de sécrétion est localisée dans le
cytoplasme, associées à des microfilaments et des micro-
tubules du cytosquelette. Environ 1 % des vésicules est
accolé à la membrane (docked) et constitue un « pool
immédiatement mobilisable » (readily releasable pool), res-
ponsable de la première phase de sécrétion d’insuline.
Lors d’une stimulation de l’exocytose, les vésicules accos-
tées deviennent « compétentes » vis-à-vis de la membrane
plasmique ;
• la seconde phase de sécrétion d’insuline correspond à
un nouvel accolement des vésicules de sécrétion et leur
conditionnement ;
• en moyenne, une dépolarisation induit l’exocytose de
700 vésicules par seconde.
C’est dans cet organite que s’amorce la conversion de la pro-
insuline en insuline. La conversion complète qui se produit entre
30 et 120 minutes se poursuit dans les vésicules issues du trans-
Golgi, revêtues de clathrine [29] . La maturation est catalysée par
deux endopeptidases (les prohormones convertases 2 et 3) et la
carboxypeptidase H. L’action conjuguée de ces enzymes permet
le clivage du peptide C en libérant deux dipeptides et finalement
l’insuline bicaténaire. Ces vésicules subissent une acidification de
leur contenu (résultant de l’excision et de la perte d’acides aminés
basiques pendant la conversion protéolytique) et la pro-insuline
est clivée en insuline et peptide C. Simultanément, les vésicules
perdent leur revêtement de clathrine et deviennent des vésicules
matures lisses. L’insuline, qui a une faible solubilité, coprécipite
avec des ions zinc pour former des microcristaux contenus dans
les vésicules de sécrétion. La précipitation est également facilitée
par le faible pH intravésiculaire (Fig. 4). L’insuline et le pep-
tide C contenus dans les mêmes vésicules sont sécrétés de façon
équimolaire. La demi-vie des vésicules est de quelques heures à
5
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
Réticulum endoplasmique
10 à 20 minutes
Pro-insuline
1 Chaîne B
2
20 minutes
Cis-Golgi
30 à 120 minutes 3
Trans-Golgi
(vésicules
revétues de clathrine)
Quelques heures
à quelques jours 4
Vésicules de sécrétion
Figure 4. Synthèse d’insuline et transport intracellulaire. 1. Début de la traduction : formation de prépro-insuline puis de pro-insuline (clivage du peptide
signal) dans la lumière du réticulum endoplasmique ; 2. la pro-insuline est transportée dans des vésicules intermédiaires vers le cis-Golgi ; 3. la conversion
complète a lieu dans le Golgi et les vésicules issues du trans-Golgi ; 4. formation et stockage des vésicules de sécrétions matures contenant les cristaux
d’insuline.
quelques jours. Dans des conditions physiologiques, plus de 95 %
de l’hormone sont sécrétés sous forme d’insuline (on parle de
sécrétion « réglée ») et 5 % sous forme de pro-insuline (sécrétion
« constitutive »). Dans certains insulinomes, la sécrétion constitu-
tive est majoritaire, et on observe un taux anormalement élevé de
pro-insuline circulante.
Une cellule ␤ humaine contient en moyenne 10 000 vésicules
de sécrétion. Comme dans la plupart des cellules endocrines et
des neurones, l’exocytose de l’insuline est réglée et les variations
d’insulinémie à court et à moyen terme sont majoritairement dues
à cette régulation de l’exocytose plutôt qu’à la synthèse d’insuline.
Exocytose
Les mécanismes moléculaires de l’exocytose des vésicules de
sécrétion ont été particulièrement bien décrits dans le cas des neu-
rones. Il est vraisemblable qu’ils soient relativement identiques
dans les cellules ␤ car de nombreux acteurs protéiques semblent y
être également exprimés. Parmi eux, on peut citer : des protéines
monomériques à activité guanosine triphosphatasique (GTPa-
sique) de type Rab, des canaux calcium de type L, le complexe
N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein/soluble NSF attachment pro-
tein/SNAP receptors (NSF/SNAP/SNARE) (Fig. 6). En particulier,
les SNARE (synaptotagmine, synaptobrévine, syntaxine) sont des
molécules-clés du mécanisme de fusion membranaire. Ces pro-
téines, présentes à la fois sur la membrane plasmique et la vésicule,
sont capables de s’associer en trans pour former un complexe
thermodynamiquement très stable. Cette énergie permet le rap-
prochement puis la fusion des deux bicouches lipidiques [30] .
La majorité des vésicules de sécrétion est localisée dans le cyto-
plasme, associées à des microfilaments et des microtubules du
cytosquelette, constituant un pool de réserve (reserve pool [RP]).
Environ 1 % des vésicules est accolé à la membrane (docked),
« prêtes à fusionner » selon un mécanisme dépendant du calcium.
Ces vésicules constituent un « pool immédiatement mobilisable »
(readily releasable pool [RRP]).
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Peptide C
Dipeptide Arg31-Arg32
Chaîne A
Dipeptide
Lys64-Lys65
Proconvertases 2 et 3
Carboxypeptidase
Insuline
Il était couramment admis que les vésicules du RRP accolées à la
membrane étaient responsables de la première phase de sécrétion
d’insuline, la seconde phase correspondant à un nouvel accole-
ment des vésicules de sécrétion et à leur conditionnement à partir
du RP.
Récemment, une équipe japonaise a décrit trois modes dis-
tincts d’exocytose en se basant sur la dynamique des granules [31] :
mode 1 dans lequel les granules accolées à la membrane sont
immédiatement fusionnées avec la membrane plasmique suite
à une stimulation (old face) ; mode 2 dans lequel les granules
sont nouvellement recrutées en réponse à la stimulation et
immédiatement fusionnées à la membrane plasmique (restless
newcomer) ; et mode 3 dans lequel les granules sont nouvelle-
ment recrutées en réponse à la stimulation mais sont d’abord
accolées puis fusionnées avec la membrane plasmique (resting
newcomer) [31] .
Le même groupe a ensuite montré que les deux phases
d’exocytose d’insuline en réponse au glucose étaient essentielle-
ment provoquées par les restless newcomer, à partir du RRP pour la
première phase et du RP pour la seconde phase [32] . Contrairement
à une stimulation par le glucose, la grande majorité d’exocytose
induite par le potassium, qui est une réponse immédiate et tran-
sitoire, serait due aux granules old face [33] .
La seconde phase de sécrétion d’insuline correspond à un
nouvel accolement des vésicules de sécrétion et leur condition-
nement.
En moyenne, une dépolarisation induit l’exocytose de 700 vési-
cules par seconde.
 Contrôle de la sécrétion
d’insuline
La capacité de stockage de l’insuline par la cellule ␤ est par-
ticulièrement élevée. Cela implique une séparation nette du
contrôle de la biosynthèse et de la sécrétion de l’hormone. Ainsi,
 Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10

2 3

Accostage

Fusion

Calcium SNAP-25 Synaptotagmine Syntaxine

Synaptobrevine Canal calcium NSF

Figure 5. Principales protéines impliquées dans le processus d’exocytose. Les vésicules sont libres dans le cytoplasme (1) ou accolées à la membrane (2),
via l’interaction entre des soluble NSF attachment protein receptors (SNARE) (synaptobrévines, 25-kDa synaptosomal-associated protein [SNAP-25], syntaxine)
localisées à la surface des vésicules ou de la membrane. Lors de l’entrée de calcium dans la cellule, la fusion des vésicules avec la membrane plasmique se
produit (3). NSF : N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein.

Peptides et hormones insulaires : Système nerveux

- insuline parasympathique :
- glucagon − + - acétylcholine
Substrats circulants
- somatostatine - VIP
+ −
- IAPP - PACAP
- pancréastatine - GRP
- peptide C - Glucose, fructose
Système nerveux
- Acides gras non − sympathique :
estérifiés Cellule β
- noradrénaline
- Corps cétoniques
- galanine
- Acides aminés
Hormones diverses : - neuropeptide Y
- hormone de croissance −
- cortisol + Axe entéro-insulaire :
- adrénaline + - GIP
- hormones thyroïdiennes + - GLP-1
- leptine Boucle élémentaire de régulation - CCK

Figure 6. Principaux facteurs humoraux et nerveux de contrôle de la sécrétion d’insuline. PACAP : pituitary adenylate cyclase activating polypeptide ; VIP :
vasoactive intestinal peptide ; GRP : gastrin releasing peptide ; IAPP : islet amyloide polypeptide ; GIP : gastric inhibitory polypeptide ; GLP-1 : glucagon like peptide-
1 ; CCK : cholécystokinine.

toute molécule capable d’influencer la sécrétion de l’insuline
est, par définition, une molécule qui agira en modulant le
processus d’exocytose réglée. À l’exception remarquable de
substrats énergétiques, comme le glucose, ou de certaines hor-
mones comme le GLP-1, les stimuli de la sécrétion d’insuline
n’ont pas souvent une influence majeure sur la biosynthèse de
l’hormone.
Schématiquement, on peut classer les agents stimulants de la
sécrétion d’insuline en deux grands groupes :
• les stimuli primaires (ou déclencheurs), qui ont la capacité de
déclencher à eux seuls la sécrétion d’insuline, au premier rang
desquels se trouve le glucose. Si on se réfère à la définition
stricte, s’y ajoutent la leucine, le mannose, le glycéraldéhyde,
les sulphonylurées et les glinides. En réalité, le seul vrai stimulus

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
Glucose (mM)
4–5 ≥ 20 4–5
0 1 2 0
0 2–3
Temps (min)
A Concentration en glucose (mM)
Figure 7. Caractéristiques de la réponse insulinosécrétrice au glucose.
A. Sécrétion d’insuline en réponse à un stimulus constant de glucose (0 : basal et retour au basal ; 1 : première phase ; 2 : seconde phase).
B. Sécrétion d’insuline en réponse au glucose seul ou en présence d’un facteur amplificateur.
primaire est le glucose, car son effet s’exerce dans une gamme
de concentrations physiologiques, alors que les caractéristiques
des autres molécules ont été établies sur la base d’expériences
in vitro utilisant des concentrations largement supraphysiolo-
giques ;
• les stimuli secondaires (ou potentialisateurs ou amplificateurs),
qui ne peuvent exercer d’effet stimulant direct sur la sécrétion
d’insuline qu’en présence d’un stimulus primaire (le glucose,
dans les conditions physiologiques normales) dont ils ampli-
fient alors l’effet stimulant de la sécrétion. On range dans cette
catégorie tous les agents stimulants physiologiques (substrats
énergétiques, hormones digestives, acétylcholine, etc.) et la plu-
part des molécules à visée antidiabétique actives vis-à-vis de la
sécrétion d’insuline autres que les sulfonylurées et les glinides.
Il faut voir encore dans ce rôle central et unique du glucose une
protection contre l’hypoglycémie, puisque aucune substance, si
puissants soient ses effets, ne peut activer la sécrétion d’insuline,
si la glycémie est trop basse.
Un troisième groupe est constitué par les agents dits
« atténuateurs de la sécrétion d’insuline », qui sont capables de
diminuer l’intensité de la réponse sécrétoire au glucose. Il s’agit
des neuromédiateurs libérés par les terminaisons nerveuses sym-
pathiques de l’îlot, en particulier la noradrénaline, et certaines
hormones agissant par voie endocrine ou paracrine, comme la
somatostatine.
Dans l’organisme entier, le contrôle de la sécrétion d’insuline
fait appel à des nutriments et des substrats énergétiques, des hor-
mones et des neuromédiateurs, en interaction complexe selon
un schéma général qu’on peut résumer de la manière suivante :
il existe une relation très étroite entre la concentration circu-
lante des nutriments et des substrats énergétiques, et notamment
du glucose, et la sécrétion d’insuline, selon une boucle de régu-
lation dite « élémentaire » ; les substrats circulants (glucose au
premier chef, acides aminés, acides gras non estérifiés [AGNE],
corps cétoniques) stimulent la sécrétion d’insuline qui, en retour,
abaisse leur concentration plasmatique. Des agents modulateurs,
d’origine hormonale ou nerveuse, viennent se greffer sur cette
boucle en amplifiant ou, au contraire, en atténuant la réponse
sécrétoire au glucose et aux autres substrats circulants.
Boucle élémentaire de régulation : contrôle
de la sécrétion d’insuline par les substrats
circulants
Glucose
Nous avons déjà évoqué la place particulière que tient le glucose
dans le contrôle de la sécrétion d’insuline. Il en est non seulement
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Glucose seul
Glucose +
amplificateur
2 4 8 20
B
“ Point fort
Physiologie du contrôle de la sécrétion d’insuline
Les agents stimulants de la sécrétion d’insuline sont classés
en deux grands groupes :
• les stimuli primaires ou déclencheurs, capables de
déclencher à eux seuls la sécrétion d’insuline ; prototype :
le glucose ;
• les stimuli secondaires (ou potentialisateurs, ou ampli-
ficateurs), qui ne peuvent exercer d’effet stimulant direct
sur la sécrétion ; ils amplifient l’effet d’un stimulus primaire
(glucose).
Les agents atténuateurs diminuent l’intensité de la réponse
sécrétoire au glucose.
Le glucose conditionne la réponse sécrétoire à tous les
autres stimuli.
Schéma général :
• dans l’organisme entier, les substrats circulants (glucose
principalement) stimulent la sécrétion d’insuline qui, en
retour, abaisse leur concentration. C’est la boucle élémen-
taire de régulation ;
• des agents modulateurs (hormones, neuromédiateurs)
viennent se greffer sur cette boucle pour amplifier ou atté-
nuer la réponse sécrétoire aux substrats (glucose).
l’agent stimulant le plus puissant, mais il conditionne en plus la
réponse sécrétoire à tous les autres stimuli (effet dit « permissif »
du glucose).
Caractéristiques de la réponse insulinosécrétrice au glucose
(Fig. 7)
Sécrétion d’insuline en fonction de la concentration de
glucose. Les deux caractéristiques majeures de la réponse insu-
linosécrétoire au glucose consistent en sa sensibilité et sa rapidité.
Une élévation brusque de la glycémie provoque une réponse insu-
linique rapide aussi bien in vivo qu’in vitro [29] . Dans la gamme des
concentrations physiologiques, l’amplitude de la réponse est pro-
portionnelle à la concentration extracellulaire de glucose selon
une relation sigmoïdale (Fig. 7B). In vitro, le seuil, la réponse
semi-maximale et la réponse maximale sont observés pour des
concentrations respectives de 5–6 mM, 9–11 mM et 20 mM [34] . Un
 Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10

1 1
2 2
1 = SUR1
Pore K+
2 = Kir6.2
2 2
1 1 Ca2+

–
Fermeture des canaux
K+ dépendants de l’ATP K+ 3 Entrée massive des
4
ions Ca2+
Glucose Glucose Dépolarisation
2 5 6
GK + +
Ca2+
G6P
Insuline
ATP/ADP + Translocation/exocytose
G6P +
AMPc
Glycolyse PFK-1
1
2’
F1-6diP
Cycle Oxydation
ATP ATP
de Krebs
Pyruvate

PDH
Pyruvate Acétyl-CoA

Mitochondrie

Figure 8. Stimulation de la sécrétion d’insuline par le glucose : voie dépendant des canaux K+ sensibles à l’adénosine triphosphate (ATP). GK : glucokinase ;
PFK-1 : phosphofructokinase 1 ; PDH : pyruvate déshydrogénase ; SUR1 : récepteur aux sulphonylurées. L’image en cartouche représente une coupe transversale
du canal potassique. 1 à 6 : les différentes étapes du couplage stimulus-sécrétion.

déplacement, même minime, de la courbe vers la droite (effet de
facteurs atténuateurs, jeûne prolongé, vieillissement) ou la gauche
(effet de facteurs amplificateurs) peut modifier de manière impor-
tante la quantité d’insuline sécrétée.
L’allure sigmoïdale de la courbe dose-réponse correspond à une
réactivité pancréatique globale de plus en plus intense en fonc-
tion de la concentration de l’hexose, selon deux interprétations
possibles.
L’activité de chaque cellule ␤ augmente progressivement avec
l’augmentation de la concentration de glucose. Toutes les cellules
␤ sont donc équivalentes sur le plan fonctionnel. C’est ce qui
ressort de certaines expériences fondées sur la mesure des varia-
tions de la concentration en réponse au glucose dans des cellules
␤ isolées [35] .
L’élévation de glucose recruterait un nombre croissant de cel-
lules ␤ hétérogènes sur le plan fonctionnel. Ainsi, il existerait
des sous-populations de cellules ␤ dont la sensibilité au glucose
serait différente, les plus actives étant recrutées aux concentra-
tions les plus faibles de l’hexose, les moins actives ne répondant
qu’aux concentrations plus élevées. De nombreuses données
expérimentales [36–38] sont venues étayer cette hypothèse énoncée
initialement par Pipeleers.
Les deux explications qui ont chacune leurs arguments ne sont
pas contradictoires.
Cinétique de la libération d’insuline en réponse au
glucose. Après une élévation aiguë et transitoire de la concentra-
tion extracellulaire de glucose, le niveau maximal de la sécrétion
d’insuline est atteint en quelques minutes. Lorsque le stimulus
de glucose est constant et prolongé, le profil caractéristique de la
réponse sécrétoire est biphasique. Il s’observe in vitro sur îlot ou
pancréas isolés perfusés, et in vivo au cours de clamps hypergly-
cémiques.
Comme le montre la figure 7A, le premier pic de sécrétion
(« pic précoce » ou première phase de la sécrétion) est suivi par une
augmentation progressive de la libération d’insuline d’un niveau
plus faible, qui tend lentement vers une valeur d’équilibre (« pic
tardif » ou deuxième phase de sécrétion). Cette deuxième phase
se maintient jusqu’à l’arrêt de la stimulation.
La signification physiologique du caractère biphasique de la
sécrétion d’insuline n’apparaît encore pas tout à fait clairement,
mais le rôle du pic précoce de sécrétion serait de sensibiliser les
tissus cibles aux effets de l’hormone et d’empêcher une hyperinsu-
linémie trop prononcée et une hypoglycémie réactionnelle [39, 40] .
Cela semble surtout vrai si on se réfère à l’inhibition de la produc-
tion hépatique de glucose par l’insuline. Il est, de plus, notable
que la disparition de la première phase de sécrétion est une carac-
téristique majeure de l’altération de la fonction pancréatique
chez le diabétique de type 2 et qu’elle en est le signe le plus
précoce [41] .
Mécanismes cellulaires de la réponse insulinosécrétoire
au glucose (Fig. 8)
L’activation des protéines du cytosquelette dépend d’une suc-
cession de phénomènes qui peuvent être variés. Les variations
de la concentration intracytosolique de calcium jouent un rôle
central, même s’il n’est pas unique, dans le couplage stimulus-
sécrétion, quels que soient les mécanismes mis en jeu en
amont.
Contrôle de la concentration intracytosolique de calcium
dans la cellule ß. La quantité totale de calcium dans la cellule
␤ est de l’ordre de 20 à 30 mmol/g de tissu sec. La concentration
de l’ion est très faible en comparaison de sa concentration cellu-
laire totale et de sa concentration extracellulaire. Il existe ainsi à
l’état basal un gradient d’un facteur 4 environ entre sa concentra-
tion extracellulaire (10−3 M) et sa concentration intracytosolique
(10−7 M). Il suffit donc théoriquement d’une faible augmentation
de la perméabilité membranaire à l’ion pour que sa concentration
s’élève fortement.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 9
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
Le maintien de la concentration intracytosolique de Ca2+ à un
niveau très bas est assuré par un transport actif qui rejette l’ion
hors de la cellule. Le mécanisme de ce transport fait appel à
une pompe Ca2+ /adénosine triphosphate (ATP)-dépendante, dont
l’énergie provient de l’hydrolyse de l’ATP par une ATPase, elle-
même activée par le Ca2+ cytosolique.
Certains organites cellulaires qui concentrent l’ion soit grâce
à une ATPase, différente de celle de la membrane plasmique,
mais dont le fonctionnement est semblable (réticulum endoplas-
mique), soit par un échangeur Na+ / Ca2+ (mitochondrie).
À côté du transport actif de l’ion, il existe un transfert passif très
faible dans la cellule ß au repos, de la membrane extracellulaire
vers le cytosol. Le potassium extracellulaire diffuse passivement à
travers la membrane plasmique suivant le gradient de concentra-
tion. Le flux passif dépend de la concentration extracellulaire de
l’ion et de la perméabilité de la membrane plasmique pour le K+ ,
tributaire, en grande partie, du potentiel transmembranaire. La
membrane plasmique possède des canaux calciques dépendants
du voltage dont l’activité est étroitement liée à l’état de polarisa-
tion de la membrane.
Au repos, la membrane plasmique est polarisée aux environs de
−70 mV (Fig. 8). Cette polarisation provient essentiellement d’un
courant sortant d’ions K+ . Il existe, au sein de la membrane des
cellules ␤, plusieurs types de canaux K+ et, en particulier, un canal
K+ dit « canal dépendant de l’ATP » ou « sensible à l’ATP », dont
l’activité est inhibée par l’ATP (Fig. 8). Ce canal est également la
cible des sulphonylurées et des glinides [42] dont le correspondant
endogène serait une protéine retrouvée dans de nombreux tis-
sus (système nerveux) équipés de canaux K+ dépendants de l’ATP,
l’endosulfine [43] . Ce canal est un hétéro-octamère formé de quatre
sous-unités représentant les canaux potassiques (Kir 6.2) enser-
rées par quatre autres sous-unités jouant le rôle de récepteur aux
sulphonylurées (SUR1) (Fig. 8). Les sous-unités Kir 6.2 ménagent
un passage par lequel transitent les ions K+ alors que les sous-
unités SUR1 jouent un rôle régulateur. Il existe des sites de fixation
pour l’ATP et les sulphonylurées (ou l’endosulfine) sur Kir 6.2 et
SUR1 [42] . L’adénosine diphosphate (ADP) se fixe sur un domaine
de liaison présent sur SUR1. Sa fixation active les canaux K+ .
Ainsi, une élévation de la concentration intracytosolique d’ATP,
ou plus exactement du rapport ATP/ADP, entraîne une fermeture
des canaux K+ dépendants de l’ATP. Il en résulte une dépolarisa-
tion de la membrane plasmique qui permet l’ouverture des canaux
calciques dépendants du voltage et donc l’entrée massive de l’ion.
Le phénomène est amplifié par le fait que l’entrée de Ca2+ elle-
même induit une nouvelle dépolarisation. Étant donné l’ampleur
et le sens du gradient de concentration, la conséquence de ces
mouvements ioniques est une augmentation considérable de la
concentration intracytosolique de Ca2+ .
Enfin, l’activité de ces canaux est aussi contrôlée par des seconds
messagers cellulaires comme l’AMPc et la protéine-kinase C (PKC).
Effet du glucose sur la concentration intracytosolique de
Ca2+ : relation avec la sécrétion d’insuline. Voie déclenchante,
dépendante des canaux K+ sensibles à l’ATP. Il est maintenant
bien établi que le glucose exerce son effet insulinosécréteur essen-
tiellement en élevant la concentration intracytosolique de Ca2+ ,
soit en augmentant la perméabilité cellulaire à l’ion, soit en favo-
risant (mais ce phénomène est moins important) la libération de
Ca2+ par les organites cellulaires capables de les concentrer.
Longtemps supposée, l’existence d’un récepteur pour le glucose
au niveau de la membrane des cellules ␤ n’est plus défendue.
L’ensemble des faits expérimentaux est clairement en faveur de
l’hypothèse selon laquelle le glucose doit être métabolisé pour
déclencher la sécrétion d’insuline [44] .
Le glucose pénètre dans la cellule ␤ par l’intermédiaire d’un
transporteur identifié sur le plan moléculaire comme l’isoforme
GLUT-2, à haute affinité pour le glucose (Km 15–20 mM). Il permet
un transport rapide et une équilibration quasi instantanée avec la
concentration extracellulaire de glucose. Le transport du glucose
à l’intérieur de la cellule ␤ n’est donc pas un site de contrôle de la
vitesse d’utilisation de l’hexose.
Une fois à l’intérieur de la cellule ␤, le glucose peut être
phosphorylé en glucose-6-phosphate théoriquement par deux
enzymes : une hexokinase à haute affinité (Km 0,1 mM) et une
10
glucokinase à basse affinité (Km 7,9 mM) [44] . L’hexokinase est
fortement inhibée par le glucose-6-phosphate, et à un degré
moindre par le glucose-1,6-biphosphate. Ainsi, l’activité de cette
enzyme est très faible dans la cellule ␤. Au contraire, l’activité
de la glucokinase échappe presque totalement à l’inhibition
par le glucose-6-phosphate. De plus, par ses propriétés lui
permettant d’adapter la vitesse de dégradation du glucose à
des concentrations physiologiques (5 mM) du fait de sa faible
affinité, la glucokinase est considérée, par certains auteurs,
comme le « détecteur du glucose » (glucose sensor). Cette étape
de phosphorylation est limitante dans le métabolisme du
glucose [45] .
Une fois phosphorylé, le glucose est utilisé principalement par
la voie de la glycolyse et de la respiration oxydative (Fig. 8). Le
métabolisme du glucose dans la cellule ␤ est à l’origine d’une
production accrue de protons (H+ ), d’équivalents réduits (nicoti-
namide adénine dinucléotide hydrogéné [NADH], nicotinamide
adénine dinucléotide phosphate hydrogéné [NADPH], glutathion
réduit) et surtout d’intermédiaires phosphorylés à haute énergie
(ATP). La génération d’ATP conduit à l’inactivation des canaux
K+ /ATP-dépendants et donc à la cascade d’événements déjà décrite
aboutissant finalement à l’augmentation massive de la concen-
tration cytosolique de Ca2+ et, en définitive, à la stimulation de
l’exocytose des grains de sécrétion d’insuline (Fig. 7) [42] . Certains
auteurs attribuent également un rôle important aux équivalents
réduits (NADH, NADPH, glutathion réduit) dont l’interaction avec
les groupements soufrés des protéines membranaires modulerait
la perméabilité aux ions [45] .
Par ailleurs, le phosphoénolpyruvate (PEP) et le pyruvate du
métabolisme du glucose favorisent l’activité adénylcyclase qui
permet la conversion d’ATP en AMPc, lequel potentialise l’effet
insulinosécréteur du glucose (Fig. 8). L’AMPc intervient dans le
processus d’exocytose par l’intermédiaire de la PKA, qui peut acti-
ver, en les phosphorylant, certaines protéines du cytosquelette. Il
existe également une voie indépendante de la PKA, décrite plus
récemment : elle dépend de l’interaction de l’AMPc avec la pro-
téine Epac2A (ou AMPc-GEFII). Epac2A peut former un complexe
avec Rim2 et stimuler l’activité d’une petite protéine G (Rab3)
impliquée dans l’exocytose [46] . De plus, il a été montré que la
protéine Rap1, activée par l’AMPc via Epac2A, était nécessaire
à la potentialisation de la sécrétion d’insuline par l’AMPc de
façon PKA-indépendante. La signalisation Epac2/Rap1 favorise-
rait l’exocytose des granules d’insuline en augmentant la taille du
readily releasable pool près de la membrane plasmique [33] .
La voie que nous venons de décrire est reconnue aujourd’hui
comme la voie majeure, dépendante des canaux K+ sensibles à
l’ATP, de déclenchement de la sécrétion d’insuline (triggering path-
way). Cependant, de nombreux arguments expérimentaux ont fait
apparaître que le processus mettant en jeu les canaux K+ sensibles
à l’ATP n’était pas suffisant pour expliquer le maintien d’une
réponse soutenue à un stimulus constant de glucose et surtout
à son caractère biphasique [47, 48] . L’absence de coïncidence entre
le profil de sécrétion d’insuline en réponse au glucose et celui des
événements ioniques et électriques est un des arguments les plus
convaincants à l’appui de l’existence d’une autre voie, complé-
mentaire de la précédente.
Voie « indépendante des canaux K+ sensibles à l’ATP »,
ou amplificatrice (« amplifying pathway ») (Fig. 9). Effet du
glucose sur la libération de Ca2+ par des organites cellulaires.
L’augmentation de la concentration cytosolique de Ca2+ dans le
milieu intracytosolique peut se faire également par un relargage de
Ca2+ à partir du réticulum endoplasmique. La participation déter-
minante du métabolisme des phospho-inositides membranaires
dans ce processus est maintenant bien admise. Une phospholipase
spécifique, la phospholipase C, hydrolyse un phospho-inositide
particulier, le phosphatidylinositol 4-5 biphosphate (PIP2), en
inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG), tous
deux médiateurs de la sécrétion d’insuline. Le glucose stimule
l’activité de la phospholipase C et donc la production de ces
médiateurs.
La libération d’IP3 dans le cytosol induit une mobilisation de
Ca2+ à partir de régions du réticulum endoplasmique [45, 49, 50] . L’IP3
est reconnu par ces organites par des récepteurs spécifiques. Sa
EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10

Glucose
Dépolarisation membranaire
GLUT

Glucose K+
GRP Réticulum endoplasmique
CCK Ca++
Ach R [ATP]
Gq PIP2 [ADP]
PLC IP3

Ca++
DAG
Ca++

Gq
GPR40 PKC
AMPc PKA
ATP
AGL

Gs + AC – Gi
R R

Glucagon CGRP
GLP-1 Galanine
VIP Somatostatine
GIP Catécholamines
PACAP NPY
Catécholamines IAPP
Figure 9. Voies indépendantes des canaux K-adénosine triphosphate (ATP) ou amplificatrice (amplifying pathway). PACAP : pituitary adenylate cyclase
activating polypeptide ; VIP : vasoactive intestinal peptide ; GRP : gastrin releasing peptide ; IAPP : islet amyloide polypeptide ; GIP : gastric inhibitory polypeptide ;
GLP-1 : glucagon like peptide-1 ; CCK : cholécystokinine ; NPY : neuropeptide Y ; CGRP : calcitonin gene related peptide ; AMPc : adénosine monophosphate
cyclique ; Ach : acétylcholine ; PLC : phospholipase C ; PIP2 : phosphatidyl inositol 4-5 biphosphate ; IP3 : inositol 1,4,5 triphosphate ; DAG : diacylglycérol ;
PKC : protéine-kinase C ; PKA : protéine-kinase AMPc-dépendante ; ADP : adénosine diphosphate ; AC : adénylate cyclase. Les catécholamines peuvent agir via
des récepteurs ␣ (inhibiteur) ou ␤ (stimulateur). Dans les conditions physiologiques, c’est l’effet inhibiteur qui l’emporte.

Une deuxième conséquence de l’hydrolyse du PIP2 est la forma-

“ Point fort
Sécrétion d’insuline induite par le glucose, méca-
nisme cellulaire
Le glucose pénètre dans la cellule ␤ par l’intermédiaire
d’un transporteur spécifique (isoforme GLUT-2 chez les
rongeurs et GLUT-1 chez l’homme).
Le glucose est phosphorylé en glucose-6-phosphate par
la glucokinase (considéré, par certains auteurs, comme le
« détecteur du glucose » ou glucose sensor).
Une fois phosphorylé, le glucose est utilisé principalement
par la voie de la glycolyse et de la respiration oxydative.
Le métabolisme du glucose dans la cellule ␤ est à l’origine
d’une production accrue de protons, d’équivalents
réduits (NADH, NADPH, glutathion réduit) et surtout
d’intermédiaires phosphorylés à haute énergie (ATP).
La génération d’ATP conduit à l’inactivation des canaux
K+ /ATP, entraînant une dépolarisation membranaire et
l’ouverture de canaux Ca2+ voltage-dépendants, abou-
tissant finalement à l’augmentation massive de la
concentration cytosolique de Ca2+ .
Stimulation de l’exocytose des grains de sécrétion
d’insuline.
liaison provoque l’ouverture des canaux calciques, qui libèrent le
Ca2+ dans le compartiment cytosolique par diffusion passive selon
le gradient de concentration, qui est très favorable à la sortie de
l’ion.
tion du DAG. Le DAG peut également être généré par une autre
voie : le catabolisme du glucose par la voie de la glycolyse abou-
tit en effet à la production de trioses phosphates qui peuvent être
les précurseurs d’une synthèse de novo de cette molécule. Le DAG
est un activateur endogène de la PKC. Plusieurs travaux indiquent
que les substrats de la PKC favorisent le processus sécrétoire [47, 51] .
Glutamate. De nombreux travaux suggéraient que le méta-
bolisme intramitochondrial du glucose ne se limitait pas à la
génération d’ATP : des seconds messagers sont capables d’activer
ou de maintenir le processus d’exocytose. À la lumière des expé-
riences récentes, et bien que son rôle demeure controversé,
le glutamate apparaît comme le candidat le plus sérieux [52] .
Cette molécule peut provenir de nombreuses voies métaboliques
incluant des transaminations, mais la majorité du glutamate mito-
chondrial est issu de l’␣-cétoglutarate produit par le cycle de Krebs.
La molécule gagne le cytosol, puis elle est probablement captée par
les vésicules sécrétoires où son rôle majeur serait de sensibiliser ces
vésicules aux effets du calcium.
D’autres effecteurs participent très certainement à cette voie
indépendante des canaux K+ sensibles à l’ATP ; certains comme
le malonyl-CoA, l’acide arachidonique ou les prostaglandines
constituent déjà des pistes intéressantes, mais à confirmer ;
d’autres sont encore à découvrir.
« Mémoire » de la cellule ␤ pancréatique au glucose
Une première exposition du pancréas au glucose conditionne
la réponse insulinique des cellules ␤ lors d’une stimulation ulté-
rieure par le glucose lui-même ou par un autre agent stimulant.
C’est le phénomène de « mémoire » au glucose tel qu’il a été décrit
originellement par Cerasi et Grill [53] . Suivant la durée et la nature
de la première stimulation de cette exposition préalable et le
temps qui s’écoule entre les deux stimulations, la réponse insu-
linique à la deuxième stimulation est soit amplifiée (phénomène

EMC - Endocrinologie-Nutrition 11
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
de mémoire « positive » au glucose ou time-dependent-potentiation
[TDP]), soit inhibée (phénomène de mémoire « négative » au
glucose ou time-dependent inhibition [TDI]). Lorsque la première
exposition au glucose est longue (20 à 60 min), la réponse insuli-
nique à la deuxième stimulation est fortement amplifiée (priming
effect). Au contraire, quand la première stimulation est de courte
durée (5 min) et que le temps séparant les deux stimulations est
bref (5 min), on observe une diminution franche de la sécrétion
d’insuline à une deuxième exposition au glucose à une concentra-
tion habituellement stimulante. Les mécanismes impliqués dans
l’induction des deux signaux font appel à des systèmes indépen-
dants et différents. Le TDP est tributaire de la concentration de
Ca2+ intracellulaire, mais pas le TDI [10] . Tous les agents stimulants
de la sécrétion d’insuline sont capables de générer le TDI. Seuls les
stimuli métabolisables par la cellules peuvent induire le TDP.
Effet potentialisateur du glucose
En plus de son effet permissif, le glucose est capable d’influencer
l’amplitude de la réponse insulinosécrétoire des agents stimu-
lants non glucidiques. Lorsque la concentration extacellulaire de
glucose augmente, la réponse insulinique aux autres stimuli est
accrue. Par exemple, les acides aminés stimulent plutôt faible-
ment la sécrétion d’insuline lorsque la glycémie est peu élevée,
mais beaucoup plus fortement en présence d’une hyperglycé-
mie. Cela est surtout vrai pour l’arginine, qui est l’acide aminé
le plus puissamment insulinosécréteur et qui est très souvent uti-
lisé expérimentalement. L’importance de la réponse insulinique
aiguë (entre 2 et 10 min après l’injection) à un stimulus autre que
le glucose est liée directement à la concentration de glucose cir-
culant. Cet effet potentialisateur du glucose a été bien décrit chez
l’homme non diabétique. Vingt à 24 heures de perfusion de glu-
cose augmentent largement la réponse sécrétoire au glucose (test
de tolérance au glucose ou à l’arginine) [54, 55] .
Ainsi, l’amplitude de la sécrétion d’insuline dépend des varia-
tions de la glycémie plutôt que de la valeur de la glycémie à un
moment donné et la réponse insulinique à des stimuli non glu-
cidiques est largement tributaire de la glycémie ambiante. Les
conséquences physiologiques en sont nombreuses, notamment si
on se réfère à la situation d’un repas mixte gluco-protéo-lipidique.
Oscillations de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose
Le caractère pulsatile de la sécrétion d’insuline est un phéno-
mène reconnu depuis assez longtemps, mais dont le mécanisme
reste assez mystérieux. In vivo, il existe des oscillations lentes de
la sécrétion de l’hormone (la période est de 2 à 3 h), probable-
ment en relation avec la prise de repas, auxquelles se superposent
des oscillations beaucoup plus rapides (la période est de 5 à
15 min). Le glucose augmente l’amplitude des pics de sécrétion.
Cette propriété apparaît comme étant une propriété intrinsèque
de la cellule ␤, car on la retrouve in vitro, notamment dans
des expériences utilisant le pancréas isolé perfusé, et les oscil-
lations concernent non seulement la sécrétion d’insuline, mais
aussi le potentiel de membrane, les mouvements calciques, le ratio
ATP/ADP, la consommation d’O2 , la production d’AMPc ou encore
l’utilisation de glucose, les oscillations de Ca2+ étant responsables
de la pulsatilité de la sécrétion [5] .
Quelle qu’en soit la cause, le phénomène revêt une importance
physiologique à prendre en compte, surtout si on se réfère à la
situation d’un nombre non négligeable de diabétiques de type 2
chez qui la perte du caractère pulsatile de la sécrétion d’insuline
est partie prenante du déficit insulinique et aboutit à une baisse
de la sensibilité tissulaire aux effets de l’hormone [5] .
Coopération entre cellules ␤
Bien que chaque cellule ␤ soit équipée de son propre système
de couplage stimulus-sécrétion, la réponse réglée de l’ensemble
des cellules endocrines nécessite une coordination du fonc-
tionnement de ces cellules à l’intérieur du micro-organisme
très sophistiqué que constitue le pancréas endocrine, surtout
si on se réfère à l’existence de sous-populations de cellules
␤ que nous avons évoquée plus haut. Il existe aujourd’hui
de nombreuses preuves expérimentales recueillies sur la base
d’expériences in vivo et in vitro de cette réponse coordonnée des
cellules ␤ au glucose, autorisée par l’existence de jonctions lacu-
naires (gap junctions). Ces jonctions sont assurées par une famille
12
de protéines transmembranaires, les connexines [56, 57] , dont les
plus importantes pour le fonctionnement des cellules ␤ semblent
être la connexine 32 et surtout la connexine 36 [58] . Ainsi, les cel-
lules ␤ dispersées montrent une expression très faible du gène
de l’insuline et du niveau de base de la sécrétion de l’hormone.
Leur réponse sécrétoire au glucose est aussi très faible. La restau-
ration des communications cellulaires rétablit la biosynthèse de
l’hormone et augmente considérablement la riposte insulinique
au stimulus. On peut empêcher cette restauration par l’utilisation
de drogues spécifiques bloquant les canaux dépendants de la
connexine 36 [56, 57] .
Acides gras non estérifiés
Dans des conditions physiologiques, les AGNE potentialisent
la sécrétion d’insuline induite par le glucose [44] . La longueur de
la chaîne aliphatique et le degré d’insaturation influent sur leur
effet insulinosécréteur [59, 60] . Ainsi, les acides gras à chaîne longue
tels que l’acide palmitique ou l’acide linoléique amplifient la
sécrétion d’insuline en réponse au glucose pour des concentra-
tions faibles de l’hexose (3 mM) [60] . L’importance des AGNE sur le
plan physiologique est particulièrement perceptible au cours de
la réalimentation après une période de jeûne où leur niveau élevé
favorise la réponse sécrétoire au glucose. La diminution de leur
concentration par des manipulations pharmacologiques chez le
rat réalimenté réduit considérablement l’amplitude de la sécrétion
d’insuline induite par le glucose [61] .
Les mécanismes cellulaires responsables de l’effet potentia-
lisateur des acides gras sur l’insulinosécrétion en réponse au
glucose sont encore discutés. L’hypothèse actuellement proposée
assigne un rôle déterminant à l’un des métabolites intracellu-
laires des AGNE, les acyl-CoA. Plusieurs mécanismes peuvent
rendre compte de l’effet stimulant des acyl-CoA sur la sécrétion
d’insuline (Fig. 9). Tout d’abord, ils pourraient favoriser directe-
ment l’exocytose en facilitant la fusion des granules de sécrétion
avec la membrane plasmique des cellules ␤ [62] . Une accumula-
tion cytoplasmique des acyl-CoA pourrait aussi augmenter les
acylations et contribuer ainsi à l’activation de certaines voies de
signalisation, notamment celles qui font appel aux protéines G
ou aux protéines à activité tyrosine-kinase de la famille Src [63] .
L’acylation des protéines joue aussi un rôle dans l’adressage des
protéines vers des sites spécifiques de la membrane plasmique,
la stabilisation de l’interaction protéine-protéine et la régulation
de l’activité enzymatique dans les mitochondries [64] . Une élé-
vation de la concentration intracellulaire des acyl-CoA affecte
également l’activité des canaux ioniques de la membrane plas-
mique [65] . Enfin, les acyl-CoA peuvent également potentialiser la
sécrétion d’insuline en activant la PKC.
Le mode d’action des AGNE pourrait revêtir un aspect nou-
veau très différent de leur mode d’action classique, puisque,
selon des études récentes [66] , ils se sont avérés être des ligands
de la G-protein-coupled receptor 40 (protéine GPR40), récepteur
couplé à une protéine G, considéré jusqu’alors comme orphe-
lin et fortement exprimé dans les cellules ß pancréatiques [66] .
Ainsi, les effets des AG libres sur la sécrétion d’insuline in vitro
sont bloqués par des petits ARN interférants (small interfering-
mRNA [si-mRNA]) qui inhibent l’expression de GPR40 [66] , alors
que l’activation de GPR40 par les acyl-CoA induit l’augmentation
du Ca2+ intracellulaire [66] . Il existe un certain nombre de polymor-
phisme dans la région codant le GPR40, mais aucun ne semble
associé au diabète de type 2.
Acides aminés
Les acides aminés sont capables, dans leur majorité, de sti-
muler la sécrétion d’insuline. Les plus puissants sont l’arginine,
la leucine et la lysine. De manière générale, les acides aminés
stimulent de façon modeste la sécrétion d’insuline en présence
de faibles concentrations de glucose, mais beaucoup plus for-
tement lorsque la concentration de glucose s’élève. Ce sont
alors des amplificateurs très efficaces de la réponse sécrétoire à
l’hexose [10] .
Le mécanisme d’action des acides aminés varie selon leurs
propriétés biochimiques. Certains, comme la leucine, sont méta-
bolisés par la cellule ␤ et exercent ainsi un effet insulinosécréteur
EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10

Figure 10. Contrôle de la sécrétion

Hypothalamus
d’insuline par le système nerveux autonome.
VMH LH PACAP : pituitary adenylate cyclase activating
polypeptide ; VIP : vasoactive intestinal peptide ;
GRP : gastrin releasing peptide ; NPY : neuropep-
tide Y ; VMH : hypothalamus ventromédian ; LH :
Colonne Noyau dorsal du hypothalamus latéral.
intermédiolatérale vague
de la moelle épinière (bulbe rachidien)

Nerf splanchnique Nerf vague

Système Ganglion Ganglion Système

sympathique cœliaque parasympathique parasympathique

Libération de : Libération de :
- noradrénaline - acétylcholine
- galanine - VIP
- NPY - PACAP
- GRP

− +
Cellule β

Sécrétion d’insuline

par des voies semblables à celles du glucose. La leucine, après son
entrée dans la cellule par un système de transport dépendant du
sodium, fournit par transamination de l’acide ␣-caproïque (KIC),
dont le métabolisme génère équivalents réduits et ATP. La suite
de la séquence est la même que celle que nous avons décrite
précédemment (Fig. 10). Les effets non ioniques du glucose sont
également reproduits par la leucine [67] .
L’arginine et la lysine, qui sont des acides aminés chargés,
traversent la membrane plasmique grâce à un système de trans-
port spécifique des acides aminés cationiques. L’accumulation
de charges positives consécutives à ce transport dépolarise
la membrane et provoque la cascade d’événements cellulaires
déjà décrite. C’est du moins l’explication la plus couramment
admise [10] .
La glutamine et l’alanine sont les acides aminés les plus abon-
dants dans la circulation ainsi que dans les fluides extracellulaires.
Une exposition prolongée (24 h) à l’alanine ou à la glutamine
non seulement régule, positivement, la sécrétion d’insuline en
réponse au glucose, mais induit également l’expression de nom-
breux gènes spécifiques de la cellule ␤ [68] .
Facteurs modulateurs
Axe entéro-insulaire : « incrétines »
L’axe « entéro-insulaire » regroupe un ensemble de signaux ner-
veux ou hormonaux qui régule la fonction du pancréas endocrine
et particulièrement la sécrétion d’insuline. L’ensemble de ces
molécules est regroupé sous le terme d’incrétines. Dans ce para-
graphe sont uniquement traités les signaux d’origine hormonale.
La notion d’un effet incrétine est ancienne. Elle est fondée sur
l’observation qu’une administration de glucose par voie orale
aboutit à une excursion de la glycémie moins importante et une
sécrétion d’insuline plus ample que l’administration de la même
quantité de glucose par voie intraveineuse. Son intérêt sur le plan
physiologique est de contribuer à l’anticipation de l’augmentation
postprandiale de la glycémie, puisque un pic précoce de sécrétion
d’insuline est déclenché par le passage du glucose alimentaire dans
le duodénum avant toute élévation significative de la concentra-
tion plasmatique de l’hexose.
Les trois incrétines (gluco-incrétines) majeures exerçant un
effet insulinotrope dans des conditions physiologiques sont
le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), le GLP-1 et
la cholécystokinine (CCK), qui agit également en tant que neu-
rotransmetteur [69] . Le GIP est un peptide de 42 acides aminés
produit dans les régions proximales de l’intestin par les cellules
K du duodénum. Le GLP-1 est produit dans les cellules L du jéju-
num et de l’iléon (régions distales de l’intestin), par un mécanisme
de clivage protéolytique différentiel de la molécule de prépro-
glucagon. La sécrétion de GIP et de GLP-1 est principalement
déclenchée par le glucose, mais aussi par les acides aminés et
les acides gras libres. L’effet insulinotrope de ces hormones n’est
observé qu’en présence de concentrations de glucose égales ou
supérieures à la normoglycémie (autre exemple de défense contre
l’hypoglycémie). La sécrétion quasi simultanée de GIP et de GLP-
1 après une prise alimentaire à partir de régions relativement
éloignées suggère également un mécanisme indirect impliquant
le système nerveux entérique [69] . Le GLP-1 et le GIP se lient à
des récepteurs spécifiques à sept domaines transmembranaires
présents à la surface des cellules ␤, dont l’activité mène à la
stimulation de l’adénylate-cyclase et à la production d’AMPc,
qui intervient dans différentes étapes du processus de sécrétion
d’insuline via un mécanisme PKA-dépendant et un mécanisme
PKA-indépendant (Epac2A) [70–72] . Dans un pancréas perfusé, le
GLP-1 et le GIP potentialisent à la fois la première et la deuxième
phase de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose [73] . De plus,
il a été montré que le GLP-1 peut rendre compétentes au glu-
cose des cellules ␤ individuelles de rats, dispersées à partir d’îlots,
qui normalement ne sont pas sensibles au glucose, probablement
en modulant l’activité du canal K-ATP [73] . Il a été récemment
montré qu’une augmentation de la concentration de glucose par
petits paliers, allant de 2,8 à 12,5 mM, n’induit pas la sécrétion
d’insuline dans le pancréas perfusé de souris. Cependant, en pré-
sence d’un analogue de l’AMPc tel que le GLP-1, la sécrétion
d’insuline est rapidement induite dans ces mêmes conditions.
Par conséquent, la signalisation AMPc est critique non seulement
pour la potentialisation de la sécrétion d’insuline induite par le
glucose mais aussi pour le déclenchement d’une réponse au glu-
cose. Le traitement par le GLP-1 induit une réponse sécrétoire au
glucose retardée mais mesurable même chez les souris déficientes
en canaux K-ATP (Kcj11–/– ) [70] . Cette observation montre que

EMC - Endocrinologie-Nutrition 13
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
certains des effets du GLP-1 sont indépendants des canaux K-ATP.
En revanche, l’induction d’une réponse au glucose par le GIP chez
les souris Kcj11–/– est beaucoup moins importante que celle avec
le GLP-1, ce qui indique que l’action du GIP dépend de façon
critique des canaux K-ATP [8] . De façon intéressante, une étude
récente a montré que dans la lignée de cellules ␤ de souris MIN6-
K20 qui ne répond ni au GLP-1 ni au GIP en conditions de culture
monocouche, les cellules répondent de façon presque comparable
à celle des îlots normaux de souris lorsqu’elles sont cultivées sous
forme de pseudo-îlots (c’est-à-dire lorsqu’elles ont une structure
3D). Ces données suggèrent que l’interaction entre cellules ␤ est
critique pour l’induction de la réponse à l’AMPc. Des effets dif-
férents du GLP-1 et du GIP sur la sécrétion d’insuline sont aussi
retrouvés en clinique. Par exemple, le traitement avec le GLP-1
améliore la sécrétion d’insuline dans le diabète de type 2, et pas le
GIP [73] . La contribution de l’effet incrétine à la sécrétion d’insuline
en réponse au glucose est estimée à 60 à 70 % chez des sujets en
bonne santé [73] .
Quant à l’effet insulinotrope de la CCK (peptide de 33 acides
aminés), il met en jeu l’activation de la phospholipase C et de
la phospholipase A2 . La CCK a également un effet permissif sur
l’action de l’acétylcholine.
Enfin, il existe aussi une sécrétion de somatostatine
(somatotrophin-relaese inhibitory factor [SRIF]) par l’intestin,
sous une forme de 28 acides aminés, différente de la forme de
14 acides aminés produite par les cellules D pancréatiques. Elle
exerce un effet inhibiteur sur la sécrétion d’insuline [74] .
Hormones insulaires
Le glucagon et la somatostatine insulaires stimulent et inhibent
respectivement la sécrétion d’insuline. Ces hormones agissent
principalement de façon paracrine, mais elles peuvent aussi exer-
cer leurs effets par la voie endocrine. Comme nous l’avons
également indiqué (cf. supra), la somatostatine est aussi un neuro-
transmetteur libéré par certaines fibres nerveuses et une hormone
intestinale.
Le glucagon gagne la cellule ␤ par voie paracrine ou endocrine.
Son récepteur est couplé à une protéine Gs. Cette possibilité de
régulation paracrine par la somatostatine en fait un des inhibi-
teurs les plus puissants de la sécrétion d’insuline. Il existe deux
isoformes de récepteurs de la somatostatine sur la cellule ␤ (SSTR2
et 3) [74] .
L’effet de la somatostatine passe par une diminution de la
synthèse d’AMPc consécutive à l’inhibition de l’adénylylcyclase
(protéine Gi).
Le rôle de l’insuline elle-même reste très discuté. La notion selon
laquelle l’hormone pourrait moduler sa propre sécrétion n’est
pas nouvelle. Les concentrations énormes d’insuline auxquelles
sont exposées les cellules ␤ pouvaient laisser penser logique-
ment à un phénomène de « désensibilisation » de ces cellules
et donc à un rétrocontrôle négatif de l’insuline vis-à-vis de sa
propre sécrétion. De fait, les premiers ont conclu à une inhibi-
tion de l’activité sécrétoire par l’insuline suivant une régulation
autocrine et paracrine [24] . Des travaux ont fait ressortir que cet
effet serait relayé par le glucose et aboutirait à l’ouverture de
canaux K+ ATP-dépendants, résultant en une hyperpolarisation
et l’abolition de l’entrée du calcium dans la cellule [75] . De plus,
l’insuline pourrait, via la voie PI3-kinase, moduler la transcrip-
tion de la glucokinase mais aussi de l’insuline elle-même [75] . Ces
données sont complètement contredites par les résultats issus
des modèles d’invalidation spécifique du gène du récepteur de
l’insuline ou de l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ou des insulin
receptor substrate (IRS) dans la cellule ␤, qui soulignent le rôle cru-
cial de l’insuline et de la signalisation insulinique dans le maintien
de la sécrétion de l’hormone [24] . D’autres études in vitro montrent
également un effet stimulant puissant de l’insuline sécrétée sur
le processus d’exocytose via une augmentation de la concen-
tration intracytosolique de calcium [24] . Ces contradictions sont
liées probablement à des approches méthodologiques différentes,
notamment en ce qui concerne le temps d’exposition à l’insuline
et on peut parfaitement concevoir des effets différents, inhibi-
teurs ou stimulants de l’hormone selon qu’ils s’exercent à court
ou à long terme. En tout état de cause, l’influence majeure de
14
l’insuline et, de manière plus générale, des ligands du récepteur
à activité tyrosine-kinase vis-à-vis de l’activité fonctionnelle de la
cellule ␤ est, aujourd’hui, indéniable.
« Miniglucagon »
Depuis quelques années, des données indiquent que le mini-
glucagon pourrait être un nouveau régulateur local de l’îlot de
Langerhans [43] . Comme indiqué (cf. supra), le proglucagon est
exprimé dans le pancréas endocrine (cellules ␣), l’intestin (cel-
lules L) et le système nerveux central. La maturation de type
pancréatique produit du glucagon, la maturation de type intes-
tinal des peptides rallongés du côté C-terminal (oxyntomoduline
et glicentine). Le fragment C-terminal (19-29) du glucagon, ou
miniglucagon, issu de l’hormone-mère par l’action d’une pro-
téase de surface présente dans les cellules ␣ et au niveau de
ses tissus-cibles, est un inhibiteur puissant des effets du gluca-
gon ; en particulier, il inhibe, à des concentrations très faibles
(< pM), la sécrétion d’insuline [43] . L’effet du miniglucagon serait
de fermer, consécutivement à une hyperpolarisation, les canaux
Ca2+ voltage-dépendants suivant une voie de signalisation impli-
quant des protéines Gi ou Go [27] .
Ghréline et peptides apparentés
La ghréline est un peptide orexigénique de 28 acides aminés,
sécrété par les cellules X/A de la muqueuse gastrique. Récemment,
des cellules ␧ sécrétrices de ghréline ont été décrites dans l’îlot
pancréatique. En plus de son effet sur la prise alimentaire, la ghré-
line est impliquée dans l’homéostasie glucidique. De nombreux
groupes ont étudié les effets de la ghréline (forme acylée [AG] et
non acylée [UAG]) ainsi que de l’obestatine (Ob), un peptide de
23 acides aminés, dérivé du gène de la ghréline, sur la sécrétion
d’insuline dans différents modèles animaux et chez l’homme. La
forme acylée de la ghréline agit via le growth hormone secretagogue
receptor type 1 (GHS-R1a) alors que le récepteur de la forme non
acylée n’a pas été identifié. L’obestatine pourrait exercer ses effets
via le G protein-coupled receptor39 (GPR39). Le rôle de la ghréline et
peptides apparentés dans la sécrétion et l’action de l’insuline est
sujet à controverses. En effet, dans différentes conditions expé-
rimentales, AG, UAG et Ob ont induit soit la stimulation, soit
l’inhibition de la sécrétion de l’insuline [76, 77] .
Hormones et cytokines diverses
GH, prolactine et hormones thyroïdiennes
L’hormone de croissance et la prolactine inhibent la sécrétion
d’insuline [78, 79] . Cependant, les mécanismes précis sont encore
mal connus. La voie de signalisation impliquée pourrait, entre
autres, faire intervenir la tyrosine-kinase JAK2 [78] .
Les hormones thyroïdiennes ont un effet stimulant de la sécré-
tion d’insuline reconnu depuis longtemps, mais là encore les
mécanismes moléculaires sont mal connus.
Adipokines : l’axe adipo-insulaire
Outre leur rôle métabolique, les adipocytes sont capables de
synthétiser et de sécréter de nombreuses molécules (adipokines)
impliquées, entre autres, dans la régulation du métabolisme
énergétique. Certaines de ces adypokines contrôlent la sécré-
tion d’insuline au point qu’on parle maintenant de plus en plus
volontiers d’axe adipo-insulaire. La leptine, produit du gène Ob,
identifiée en 1994, est le « chef de file » de ces cytokines. Syn-
thétisée majoritairement par le tissu adipeux sous-cutané, ses
effets sont pléiotropes, mais son rôle majeur est de réguler, au
niveau hypothalamique, le métabolisme énergétique en modi-
fiant la prise alimentaire et la dépense énergétique. Comme écrit
(cf. supra), c’est l’isoforme longue (ObRB) du récepteur de la lep-
tine qui est présent sur la membrane de la cellule ␤ pancréatique.
La voie de signalisation de l’hormone est de type janus-kinase
(JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT). La
leptine inhibe la sécrétion d’insuline [23] . L’effet de l’hormone pas-
serait par l’activation de la phosphodiestérase 3B (via l’activation
de la PI3-kinase), enzyme catalysant l’hydrolyse de l’AMPc. Un
autre effet serait d’ouvrir les canaux K+ ATP-dépendants, hyper-
polarisant ainsi la cellule ␤. Enfin, comme nous l’avons déjà vu,
la leptine aurait également un effet inhibiteur sur l’expression de
l’insuline [23] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition

Une autre protéine sécrétée par l’adipocyte, l’adiponectine
ou adipoQ ou Acrp30, augmente la sensibilité à l’insuline au
niveau hépatique et musculaire. Concernant la cellule ␤, il n’a
pas été décrit d’effet majeur de cette hormone sur la sécrétion
d’insuline. Cependant, sur des îlots de souris insulinorésistante
(à la suite d’un régime riche en lipides), il a été montré que
l’adiponectine potentialisait la réponse insulinosécrétoire au
glucose. L’adiponectine pourrait également avoir un effet anti-
apoptotique vis-à-vis des cellules ␤, comme il a été récemment
montré sur la lignée cellulaire INS-1. Une autre hormone adi-
pocytaire, la résistine ou adipocyte tissue-specific secretory factor
(ADSF), a été impliquée dans la résistance à l’insuline. Cepen-
dant, chez l’homme, son rôle reste hypothétique et aucun effet
n’a été encore rapporté concernant le contrôle de la sécrétion
d’insuline.
Enfin, l’apeline et la progranuline ont été récemment identifiées
comme des modulateurs potentiels de la sécrétion d’insuline.
Système nerveux
Les facteurs d’origine nerveuse participent largement au
contrôle de la sécrétion d’insuline (Fig. 10) [80, 81] .
Les îlots de Langerhans sont richement innervés, principale-
ment par des fibres d’origine sympathique (nerf splanchnique)
et parasympathique (nerf vague) dont les centres nerveux de
contrôle sont respectivement localisés dans l’hypothalamus ven-
tromédian (VMH) et latéral (LH). De plus, des fibres appartenant
au système nerveux entérique jouent également un rôle régulateur
important.
Les terminaisons nerveuses sympathiques libèrent non seule-
ment de la noradrénaline, qui est le neuromédiateur le plus
important de ce système, mais aussi de la galanine et du neuro-
peptide Y. Les terminaisons nerveuses parasympathiques libèrent
de l’acétylcholine (neuromédiateur principal des terminaisons
nerveuses pancréatiques), ainsi que du vasoactive intestinal pep-
tide (VIP), du pituitary adenylate cyclase activating polypeptide
(PACAP) [80] et du gastrin-related polypeptide (GRP) [80] .
L’activation du système nerveux parasympathique avant la
prise alimentaire constitue ce que l’on appelle classiquement la
phase céphalique de la sécrétion d’insuline. Cette phase, qui inclut
notamment la mise à contribution de neurones sensoriels oropha-
ryngés, est perçue, sur le plan adaptatif, comme une anticipation
de l’élévation de la glycémie postprandiale puisqu’elle génère un
pic précoce, bien que modeste, de sécrétion d’insuline avant toute
augmentation de la concentration du glucose circulant et avant
même que le glucose n’ait atteint le tube digestif.
L’activation du système nerveux sympathique contribue à
l’inhibition de la sécrétion d’insuline au cours du stress. Elle
joue un rôle physiologique important au cours, notamment, de
l’exercice physique.
Neurotransmetteurs associés aux fibres parasympathiques
Acétylcholine. Principal neurotransmetteur du système ner-
veux parasympathique, l’acétylcholine amplifie la sécrétion
d’insuline induite par le glucose [82] . Son récepteur sur la cellule
␤ est de type muscarinique (isoformes M3 et M4). Il est couplé à
une protéine Gq dont l’activation stimule l’activité de la phos-
pholipase C, ce qui conduit à la production de diacylglycérol
et de phosphatidylinositol 3 phosphate. Une étude montre que
l’activation de la phospholipase A2 semble aussi intervenir, ce qui
suggère l’implication de l’acide arachidonique ou de ses dérivés
(prostaglandines).
VIP. Ce peptide stimule la sécrétion d’insuline en activant
l’adénylate cyclase via une protéine Gs, ce qui aboutit à une aug-
mentation de la concentration intracellulaire en AMPc [80] .
GRP. L’action de cet autre neuropeptide parasympathique
passe par l’activation d’une protéine Gq et finalement par
l’activation d’une phospholipase C et la production de diacylgly-
cérol et de phosphatidylinositol 3 phosphate [80] .
PACAP. Le PACAP stimule également la sécrétion
d’insuline [83] . Il existe sous deux formes biologiquement
actives : le PACAP27 et le PACAP38 [80] . La forme 27 présente
68 % d’homologie avec le VIP. Les deux peptides sont des
amplificateurs puissants de la sécrétion d’insuline induite par
le glucose. Ils semblent jouer un rôle majeur dans la régulation
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10
postprandiale de la sécrétion d’insuline. Deux récepteurs sont
actuellement décrits (PACAP-specific receptor [PAC-R] et vasoactive
intestinal polypeptide receptor 1 [VPAC-R]) dont l’activation aboutit
à la production d’AMPc et finalement à l’augmentation de la
concentration intracellulaire de calcium [83] .
Neurotransmetteurs associés aux fibres sympathiques
Noradrénaline. La noradrénaline est le neurotransmetteur
principal du système nerveux sympathique. Son effet sur la cellule
␤ pancréatique est lié à la présence de deux sous-types de récep-
teurs des catécholamines à leur surface : ␣2 et ␤2 [82] . Le sous-type
␣2 est lui-même subdivisé en plusieurs sous-sous types (de ␣2A
à ␣2E). Selon les espèces, on trouve différents sous-sous-types ␣2
à la surface des cellules ␤ [80] . Chez le rat, l’isoforme majoritaire
est l’isoforme ␣2A [82] . L’isoforme ␣2A est aussi majoritaire chez
l’homme où elle est notée ␣2 C10 .
L’effet des catécholamines est, de prime abord, complexe
puisque l’activation de ces deux voies entraîne des effets oppo-
sés. En fait, les récepteurs ␤ ont une plus grande affinité pour
les catécholamines que les récepteurs ␣2A, si bien qu’à de très
faibles concentrations, les catécholamines stimulent la sécrétion
d’insuline [80] . C’est ce qu’on observe in vitro avec des concen-
trations d’adrénaline ou de noradrénaline de 10−9 à 10−10 M.
On peut aussi démasquer cet effet in vivo en utilisant des blo-
quants spécifiques des récepteurs ␣2. Mais, comme la densité
de récepteurs ␣2 présents sur la cellule ␤ est beaucoup plus
grande que celle des récepteurs ␤ quand la concentration de
noradrénaline s’élève, l’effet obtenu est une inhibition de la
sécrétion d’insuline. Ainsi, dans les conditions physiologiques
normales et a fortiori lors d’un stress, l’effet résultant des caté-
cholamines est toujours une atténuation de la sécrétion de
l’hormone [80] .
L’activation du récepteurs ␣2 aboutit à la mobilisation de
protéine Gi. Les cibles des protéines Gi sont nombreuses. Au
mécanisme classique de l’inhibition de l’activité de l’adénylate
cyclase (et la diminution consécutive de la concentration intracy-
toplasmique d’AMPc) s’ajoute l’activation des canaux potassiques,
induisant une hyperpolarisation de la membrane et s’opposant
ainsi à l’effet dépolarisant de certains stimuli comme le glu-
cose. Ce dernier effet des catécholamines semble cependant être
transitoire, de faible amplitude et il ne paraît pas capable de
contrecarrer totalement l’effet insulinosécréteur du glucose. Les
catécholamines auraient également un effet direct sur les canaux
calcium voltage-dépendants de type L, qui sont impliqués dans
la voie majeure de la sécrétion d’insuline [80] . Plus récemment, on
a montré qu’une inhibition par les catécholamines de la sécré-
tion d’insuline en réponse au glucose pouvait être observée dans
des cellules dont la concentration intracellulaire en AMPc et en
Ca2+ était maintenue fixe. Il semble donc exister un quatrième
mécanisme d’action des catécholamines qui s’effectuerait indé-
pendamment de toute modification de la concentration d’AMPc
ou de calcium intracellulaire. Ce mécanisme, dont on découvre
de plus en plus l’importance, intervient en aval de l’augmentation
de la concentration intracytosolique de calcium et on parle ainsi
d’effet « tardif » ou « distal ».
Galanine et neuropeptide Y (NPY). Ces deux peptides
inhibent la sécrétion d’insuline chez le chien et les rongeurs [84, 85]
tandis qu’ils la stimulent chez le porc [84] .
Chez l’homme, aucun effet n’a encore été démontré. L’effet
inhibiteur de la galanine et du NPY met en jeu différents
mécanismes : hyperpolarisation membranaire, réduction de la
concentration cytosolique de calcium et d’AMPc. Cela suggère
l’implication majeure de protéines Gi.
« Calcitonin gene-related peptide » (CGRP). Présent dans
l’intestin et le cerveau, ce peptide a également été localisé dans
le pancréas. Il exerce un effet inhibiteur sur la sécrétion basale et
stimulée d’insuline en provoquant une diminution de la concen-
tration cytoplasmique d’AMPc [80] .
Somatostatine. Comme décrit précédemment, la somatosta-
tine est une hormone sécrétée par les cellules D mais également
un neurotransmetteur libéré par des terminaisons nerveuses sym-
pathiques de l’îlot de Langerhans [80] . L’effet de la somatostatine
passe également par une diminution de la synthèse d’AMPc consé-
cutive à l’inhibition de l’adénylylcyclase (protéine Gi).
15
10-362-E-10  Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique
 Conclusion
L’adaptation du fonctionnement coordonné des cellules ␤ aux
variations de l’état métabolique et, en particulier, de l’équilibre
glycémique, est un bel exemple de spécialisation d’un micro-
organe, en l’occurrence l’îlot de Langerhans, au contrôle optimal à
court et à long terme de l’homéostasie énergétique. La multitude
des corrélations humorales et nerveuses qui modulent l’activité
des cellules productrices d’insuline sont garantes de la finesse de ce
contrôle. Des progrès immenses ont été accomplis dans la dissec-
tion des mécanismes d’action des différents facteurs de contrôle
de la biosynthèse et de la sécrétion des hormones pancréatiques.
L’élucidation plus complète de ces mécanismes est indispensable
à la recherche de cibles nouvelles pour le traitement des diabètes,
mais cela restera insuffisant si la compréhension des mécanismes
cellulaires et moléculaire n’est pas replacée dans son contexte phy-
siologique. C’est à ce prix que les avancées dans le domaine de
la compréhension du contrôle de la production et de la sécré-
tion d’insuline contribueront à la mise au point de thérapeutiques
rationnelles pour cette affection.
 Conflit d’intérêt
aucun
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Karaca M, Magnan C. Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique. EMC -
Endocrinologie-Nutrition 2013;10(2):1-17 [Article 10-362-E-10].
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Production et sécrétion de l’insuline par la cellule ␤ pancréatique  10-362-E-10
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
17
 ¶ 10-363-A-10

Syndrome métabolique
B. Hansel, J.-P. Bastard, E. Bruckert

Le syndrome métabolique associe de façon variable des anomalies du métabolisme glucidique et lipidique
dans un contexte d’excès de graisse viscérale et d’insulinorésistance. Il favorise la survenue du diabète
gras et des maladies cardiovasculaires. Il expose également au risque d’hépatopathie non alcoolique, de
syndrome d’apnées du sommeil et de syndrome des ovaires polykystiques. Des habitudes alimentaires
inadaptées associées à un manque d’activité physique sont les déterminants majeurs de son apparition et
de son aggravation sur un terrain génétique prédisposant. Une prise en charge médicale individualisée du
syndrome métabolique comporte plusieurs étapes : diagnostic précis des anomalies présentes, évaluation
du risque cardiovasculaire, mise en place et suivi de l’application des mesures portant sur le mode de vie,
introduction d’éventuels traitements médicamenteux. Les mesures hygiénodiététiques auront pour
objectif de réduire la graisse viscérale et l’insulinorésistance par l’intermédiaire d’une d’augmentation de
l’activité physique et d’une modification quantitative et qualitative des apports alimentaires. Il n’existe
pas de traitement pharmacologique du syndrome métabolique en tant que tel. Le seul médicament qui
reste indiqué dans la surcharge pondérale peut être utile dans certains cas. Les hypolipémiants, les
antidiabétiques oraux et les antihypertenseurs ne visent chacun à traiter qu’une anomalie que les
mesures hygiénodiététiques ne peuvent à elles seules faire régresser. Les statines sont la thérapeutique
hypolipémiante de première intention si le low density lipoprotein (LDL)-cholestérol n’est pas à l’objectif
même quand il existe une hypertriglycéridémie ; les antagonistes du système rénine-angiotensine-
aldostérone et les inhibiteurs calciques sont le traitement de choix pour l’hypertension artérielle
métabolique. Dans tous les cas, chaque introduction de médicament doit se faire au bon moment, ni trop
tôt, ni trop tard et être considérée comme un accompagnement des modifications du mode de vie qui
restent toujours le pilier central de la prise en charge du syndrome métabolique.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Syndrome métabolique ; Gaz viscéral ; Insulinorésistance ; NASH ; Risque cardiovasculaire

Plan ¶ Peut-on prévenir le diabète ? 6

Efficacité des mesures hygiénodiététiques 6
¶ Introduction 1 Prévention pharmacologique du diabète 6
¶ Diagnostic du syndrome métabolique 2 ¶ Démarche pratique 6
Principales définitions cliniques du syndrome métabolique 2 ¶ Diagnostic précis des anomalies constituant le syndrome
Définition consensuelle du syndrome métabolique 3 métabolique et de ses complications 6
Tour de taille hypertriglycéridémiant 3 ¶ Évaluation du risque cardiovasculaire 6
¶ Épidémiologie du syndrome métabolique 3 ¶ Prise en charge thérapeutique 7
Prévalence de l’obésité abdominale en France 3 Mesures hygiénodiététiques 7
Prévalence du syndrome métabolique 3 Thérapeutique médicamenteuse 7
¶ Syndrome métabolique et maladies cardiovasculaires 4 ¶ Traitement des pathologies associées 10
Risque attribuable au syndrome métabolique 4
¶ Conclusion 10
Syndrome métabolique et scores de risque (Framingham, SCORE) 4
Le syndrome métabolique pour « optimiser » la prédiction
du risque ? 4
Risque associé aux différentes combinaisons de trois critères
du syndrome métabolique 4
■ Introduction
¶ Syndrome métabolique et diabète 5 Le syndrome métabolique est une association de facteurs de
¶ Autres complications ou maladies associées au syndrome risque cardiovasculaire survenant en présence d’une surcharge
métabolique 5 graisseuse viscérale et d’une insulinorésistance. Les groupes
Hépatopathie métabolique ou « maladie du foie non alcoolique » 5 d’experts en matière de diabétologie ou de cardiologie ont
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) 5 proposé diverses définitions de ce syndrome avec le souci de
Syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) 5 faciliter son diagnostic en routine [1]. Mais le syndrome méta-
Hypogonadisme masculin et dysfonction érectile 6 bolique ne se limite pas à une somme de critères cliniques ou

Endocrinologie-Nutrition 1
 10-363-A-10 ¶ Syndrome métabolique

biologiques. Il désigne plus précisément un désordre général,
incluant à des degrés divers, des perturbations des métabolismes
glucidiques et/ou lipidiques, des anomalies vasculaires, un état
inflammatoire, un état prothrombotique, l’ensemble de ces
anomalies étant étroitement lié à un excès de graisse viscé-
rale [2]. Peuvent également être associés, des anomalies hépati-
ques pouvant conduire à une stéatohépatite non liée à la
consommation d’alcool (NASH), un syndrome des ovaires
polykystiques pouvant conduire à l’infertilité et des troubles
respiratoires incluant le syndrome d’apnées du sommeil.
L’augmentation du risque cardiovasculaire associée au syn-
drome métabolique est variable d’un sujet à l’autre et dépend de
la présence concomitante d’autres facteurs de risque dont le
. tabagisme, l’hypercholestérolémie et un antécédent de corona-
ropathie précoce familiale [2]. La physiopathologie du syndrome
métabolique est encore mal connue mais un apport calorique
excessif et un manque d’activité physique sont de façon
indiscutable deux déterminants majeurs de son apparition et de
son aggravation.
Une prise en charge efficace et complète du syndrome
métabolique comporte plusieurs étapes : diagnostic précis des
anomalies présentes, évaluation du risque cardiovasculaire, mise
en place et suivi de l’application des mesures hygiénodiététi-
ques, introduction d’éventuels traitements médicamenteux.
■ Diagnostic du syndrome
métabolique
Il peut être défini comme une intolérance à la graisse viscé-
rale responsable d’un ensemble de perturbations, notamment
métaboliques, inflammatoires et vasculaires. Au-delà de cette
définition traduisant une réalité physiopathologique complexe,
une définition clinique doit être proposée afin que tout méde-
cin puisse faire simplement le diagnostic.
Principales définitions cliniques
du syndrome métabolique
Depuis l’apparition de la notion de syndrome métabolique,
les définitions cliniques se sont succédées. Chacune d’entre elles
insiste sur certains aspects du syndrome. En 1999, dans son
rapport sur les recommandations pour le diagnostic de diabète,
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) proposait une
définition dans laquelle la preuve biologique d’une perturbation
du métabolisme glucidique doit être obligatoirement apportée.
Il peut s’agir soit d’une anomalie de la glycémie (diabète,
intolérance au glucose diagnostiquée lors d’une hyperglycémie
provoquée par voie orale [HGPO], hyperglycémie à jeun), soit
d’une insulinorésistance affirmée par la technique de clamp
euglycémique hyperinsulinique. En plus de l’anomalie glucidi-
que, la définition OMS nécessite la présence d’au moins deux
critères supplémentaires (Tableau 1). Des critères diagnostiques
voisins ont été proposés par le Groupe européen pour l’étude de
l’insulinorésistance : l’anomalie du métabolisme glucidique est
évaluée par la mesure de l’insulinémie à jeun et non plus par la
technique complexe de clamp euglycémique. Cette définition
est d’utilisation difficile en routine d’autant plus que le dosage
de l’insulinémie n’est pas standardisé. Les définitions ultérieures
n’ont pas insisté sur l’insulinorésistance ni sur les anomalies de
la glycémie, ces dernières étant désormais un critère non
obligatoire du syndrome. Ainsi, la définition du National
Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III
(NCEP/ATPIII) et cette dernière reprise par l’American Heart
Association (AHA) sont toutes les deux basées sur la présence
d’au moins trois critères cliniques et biologiques parmi cinq
anomalies cliniques ou biologiques (Tableau 1). Cette méthode

Tableau 1.
Critères diagnostiques du syndrome métabolique selon différents groupes d’experts.
OMS EGIR NCEP-ATPIII IDF
(modifiée en 2004 par l’AHA)
Insulinémie : clamp < Q1 Insulinémie à jeun ≥ Q4 ≥ 3 critères Tour de taille élevé :
ou GAJ ≥ 110 mg/dl + parmi les 5 suivants ≥ 94 cm (H)
ou HGPO (2h) ≥ 140 mg/dl 2 autres critères ≥ 80 cm (F)
+ (parmi les 4 suivants) +
2 autres critères 2 autres critères
(parmi les 4 suivants) (parmi les 4 suivants)

GAJ ≥ 110 mg/dl GAJ ≥ 100 mg/dl GAJ ≥ 100 mg/dl

(à l’exclusion du diabète)
TG ≥ 150 mg/dl TG ≥ 180 mg/dl TG ≥ 150 mg/dl TG ≥ 150 mg/dl
et/ou et/ou HDL-C : HDL-C :
HDL-C : HDL-C < 40 mg/dl < 40 mg/dl (H) ≤ 40 mg/dl (H)
≤ 35 mg/dl (H) < 50 mg/dl (F) ≤ 50 mg/dl (F)
≤ 40 mg/dl (F) et/ou et/ou
traitement de l’hypoHDLémie traitement de l’hypoHDLémie
PA ≥ 140/90 mmHg PA ≥ 140/90 mmHg PA ≥ 130/85 mmHg PA ≥ 130/85 mmHg
et/ou et/ou et/ou
traitement anti-HTA traitement anti-HTA traitement anti-HTA
Taille/hanche : Tour de taille : Tour de taille :
> 0,90 (H) ≥ 94 cm (H) ≥ 102 cm (H)
> 0,85 (F) ≥ 80 cm (F) ≥ 88 cm (F)
et/ou
IMC ≥ 30 kg/m2
microalbuminurie > 20 mg/min
ou albumine/créatinine urinaire :
≥ 30 mg/g
OMS : Organisation mondiale de la santé ; EGIR : Groupe européen pour l’étude de résistance à l’insuline ; NCEP/ATPIII : National Cholesterol Education Program/Adult
Treatment Panel III ; AHA : American Heart Asociation ; IDF : International Diabetes Federation ; GAJ : glycémie à jeun ; HGPO ; hyperglycémie provoquée oralement ;
TG : triglycéridémie ; HDL-C : high density lipoprotein-high density lipoprotein-cholestérol ; IMC : indice de masse corporelle ; PA : pression artérielle ; HTA : hypertension
artérielle.

2 Endocrinologie-Nutrition

Tableau 2.
Critères diagnostiques du syndrome métabolique selon le consensus
récent International Diabetes Federation/National Heart, Lung and Blood
Institute/American Heart Association/World Heart Federation
International Atherosclerosis Society/International Association for the
Study of Obesity [3].
Le syndrome métabolique est affirmé si au moins trois des critères
suivants sont présents :
- tour de taille ≥ 94 cm (homme) / ≥ 80 cm (femme), patients
« europoïdes » (des seuils spécifiques sont établis pour certaines ethnies)
- triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (et/ou hypertriglycéridémie traitée)
- glycémie à jeun ≥ 1,0 g/l (et/ou diabète traité)
- PA ≥ 130/85 (et/ou HTA traitée)
- HDL-C < 0,40 g/l (homme) / < 0,50 g/l (femme)
PA : pression artérielle ; HTA : hypertension artérielle ; HDL-C : high density
lipoprotein-cholestérol.
diagnostique a l’avantage d’être simple et utilisable en routine.
Les experts de l’International Diabetes Federation (IDF) ont
choisi d’insister particulièrement sur l’excès de tissu adipeux
abdominal : l’augmentation, même modérée, du tour de taille
est un critère obligatoire auquel doivent s’associer au moins
deux autres anomalies.
Définition consensuelle du syndrome
métabolique
Récemment les critères diagnostiques du syndrome métaboli-
que ont fait l’objet d’un relatif consensus intermédiaire entre les
définitions de l’IDF et de l’AHA (Tableau 2) [3]. Par ailleurs, il
faut citer la notion de « tour de taille hypertriglycéridémiant »
combinant un tour de taille élevé, reflet de la surcharge
graisseuse abdominale (viscérale + sous-cutanée), avec une
hypertriglycéridémie qui est un marqueur plus spécifique d’un
excès d’adiposité viscérale. Cette association d’un critère
clinique (tour de taille > 90 cm) et d’une anomalie biologique
(triglycéridémie > 2 mmol/l) a donc été proposée par l’équipe
canadienne du professeur Desprès comme alternative simple
pour diagnostiquer les obésités abdominales à risque
métabolique.
Tour de taille hypertriglycéridémiant
Dans un souci de simplification du diagnostic de syndrome
métabolique, l’équipe canadienne du professeur Desprès propose
de déceler les patients à risque métabolique par la recherche de
deux critères : tour de taille au-dessus de 90 cm et triglycéridé-
mie supérieure à 2 mmol/l. La majorité des sujets ayant un tour
de taille hypertriglycéridémique ont un syndrome métabolique
selon les critères IDF (89,2 %) et les critères NCEP-ATPIII
(82,7 %). En outre, chez les sujets ayant ce phénotype, les
anomalies métaboliques telles que l’augmentation des low
density lipoprotein (LDL) petites et denses, athérogènes, la
concentration élevée de l’apolipoprotéine B et la réduction de
l’adiponectinémie sont présentes de manière similaire compara-
tivement aux sujets avec un syndrome métabolique selon les
définitions classiques [4]. Le rôle prédictif du tour de taille pour
les maladies cardiovasculaires a été démontré par plusieurs
études et notamment au sein de la cohorte française SUVIMAX
(SUpplémentation en VItamines et Minéraux Anti-oXydants)
chez des sujets d’âge moyen caractérisés par un risque cardio-
vasculaire faible [5].
■ Épidémiologie du syndrome
métabolique
Les données épidémiologiques concernant le syndrome
métabolique diffèrent de manière importante selon la définition
Endocrinologie-Nutrition
Syndrome métabolique ¶ 10-363-A-10
utilisée, selon les régions du monde et la tranche d’âge consi-
dérée. La fréquence des différentes anomalies (obésité abdomi-
nale, élévation de la pression artérielle, hyperglycémie ou
diabète, anomalies lipidiques) est variable d’une population à
l’autre. Par exemple, l’élévation de la pression artérielle est plus
fréquente dans les populations où la prévalence de l’obésité est
relativement faible, alors qu’aux États-Unis où celle-ci est élevée,
c’est l’anomalie du high density lipoprotein-cholestérol (HDL-C)
qui est la plus souvent rencontrée. De même, il existe des
différences ethniques : par exemple, la fréquence de l’élévation
tensionnelle est particulièrement élevée chez les sujets noirs.
Ces variations sont une des limites du concept de syndrome
métabolique dans la mesure où pour une même définition, le
profil des patients diffère notablement suivant la population
observée.
Prévalence de l’obésité abdominale
en France
La prévalence de l’obésité abdominale est en augmentation
régulière et rapide dans tous les pays. Dans l’étude française
SUVIMAX [6] , des mesures anthropométriques incluant la
mesure du tour de taille ont été réalisées chez plus de
6 000 volontaires. La fréquence de l’obésité abdominale est
particulièrement marquée chez les sujets de niveau socio-
économique faible, chez les plus âgés et chez les fumeurs. Pour
les hommes, un tour de taille supérieur à 102 cm est observé
chez 10,9 %, 14,9 % et 15,2 % des personnes dans les tranches
d’âge 45-50, 50-55 et plus de 55 ans respectivement. En ce qui
concerne les femmes, la prévalence d’un tour de taille au-dessus
de 88 cm est de 11,6 %, 14,3 % et 20,2 % dans ces mêmes
tranches d’âge. L’étude Data Epidemiological Study on the
Insulin Resistance syndrome (DESIR) concernant un échantillon
« représentatif » de la population française du centre-ouest de la
France retrouve des chiffres voisins et confirme une plus forte
prévalence de l’obésité abdominale chez les femmes par rapport
aux hommes. Les données de l’étude nationale d’épidémiologie
de l’obésité (OBEPI) 2006 montrent que l’obésité abdominale en
France concerne 35,8 % des femmes et 22,2 % des hommes
(tour de taille > 88 cm et 102 cm respectivement).
Prévalence du syndrome métabolique
La prévalence du syndrome métabolique dépend de sa
définition, de l’âge et du sexe, ce qui complique les comparai-
sons entre les pays [7, 8]. Aux États-Unis, il concerne globalement
30 % de la population, avec une prévalence de 7 % dans la
tranche d’âge 20-29 ans et qui culmine à 44 % pour les
60-69 ans. En France, quelques données sont disponibles
notamment au travers des études DESIR [9] et Monitoring of
Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases
(MONICA) [10]. Selon les critères NCEP/ATPIII, la prévalence du
syndrome métabolique est estimée à 16 % chez les hommes et
11 % chez les femmes selon l’étude DESIR, et à 22,5 % et
18,5 % respectivement selon l’étude MONICA. Cette dernière
montre par ailleurs une grande disparité Nord/Sud avec une
prévalence de 26 % à Lille contre 15 % à Toulouse.
Le risque de développer un syndrome métabolique est plus
élevé en cas de surpoids et d’obésité : dans une étude améri-
caine portant sur 3 305 sujets noirs, 3 477 Mexicains et
5 581 sujets blancs de plus de 20 ans, la prévalence du syn-
drome métabolique est de 22,8 % chez les hommes et de
22,6 % chez les femmes. Chez les sujets de poids normal, elle
est de 4,6 % (hommes) et de 6,2 % (femmes) contre 22,4 %
(risque relatif [RR] = 5,2) et 28,1 % (RR = 5,4) chez les sujets en
surpoids. En cas d’obésité, la fréquence est encore plus éle-
vée puisque 59,6 % des hommes et 50 % des femmes de cette
population sont touchés [11]. De manière concordante, une
étude française a montré que l’évolution du poids est un
puissant déterminant de l’apparition ou au contraire de l’atté-
nuation des critères définissant le syndrome métabolique : une
prise de 1 kilo sur 6 ans s’accompagne d’une augmentation de
22 % du risque de développer un syndrome métabolique [12].
3
10-363-A-10 ¶ Syndrome métabolique
Enfin, il faut signaler une forte expansion du syndrome
métabolique dans les régions du monde concernées par des
problèmes de malnutrition et d’accès à l’information médicale.
Ainsi, les pays en voie de développement sont touchés par une
augmentation rapide de l’incidence du diabète et des maladies
cardiovasculaires.
■ Syndrome métabolique
et maladies cardiovasculaires
La majorité des études montre un lien positif entre le
syndrome métabolique et le risque cardiovasculaire. La récente
méta-analyse de Gami [13] incluant 36 études quantifie le risque
relatif d’évènements cardiovasculaires et de décès à 1,78 (1,58-
2,00) dans la population des sujets ayant un syndrome métabo-
lique par rapport à celle qui en est indemne. La Kuopio
Ischemic Heart Disease Risk Factor Study [14] a suivi pendant
11 ans des hommes finlandais en prévention primaire. Le risque
de décès par maladie cardiovasculaire était multiplié par 2,6 en
cas de syndrome métabolique. D’autres cohortes importantes
(Framingham, National Health and Nutrition Examination
Survey [NHANES], Atherosclerosis Risk In Community study
[ARIC]) retrouvent des risques relatifs compris entre 1,5 et 3.
Dans la méta-analyse de Gami, le risque relatif d’évènement
cardiovasculaire est supérieur chez les sujets ayant une histoire
de coronaropathie comparativement aux sujets n’ayant aucun
antécédent cardiovasculaire (RR : 2,78 versus 1,94). Chez les
sujets diabétiques, la prévalence de la maladie coronaire est plus
que doublée en présence d’un syndrome métabolique (19,2 %
en cas de diabète avec syndrome métabolique verus 7,5 % chez
les diabétiques sans syndrome métabolique) [15].
À l’inverse des précédentes, quelques études n’ont pas
retrouvé de relation entre le syndrome métabolique et le risque
cardiovasculaire. C’est le cas de la Casale Monferrato Study dans
laquelle le syndrome métabolique n’augmente pas l’incidence
des évènements chez des sujets diabétiques. De même, chez des
Indiens non diabétiques, il n’a pas été retrouvé d’association
entre le niveau d’insulinosensibilité ou la présence d’un
syndrome métabolique et l’incidence des maladies cardiovascu-
laires. Compte tenu du faible nombre d’évènements, il est
probable que la puissance de cette étude ait été insuffisante.
Enfin, chez des sujets en prévention secondaire (coronaropathie
stable), le syndrome métabolique était associé à une augmenta-
tion du risque coronaire chez les femmes mais pas chez les
hommes. Dans cette étude, le tour de taille n’était pas disponi-
ble et l’indice de masse corporelle moyen était inférieur (27 kg/
m2) à celui des critères d’inclusion (> 30 kg/m2), ce qui
témoigne de l’existence de difficultés méthodologiques limitant
la portée de ce travail.
Risque attribuable au syndrome
métabolique
Le risque attribuable au syndrome métabolique est-il supé-
rieur au risque calculé en additionnant chaque facteur de
risque ?
Il persiste un débat sur l’intérêt du syndrome métabolique
pour quantifier le risque cardiovasculaire indépendamment de
la somme des anomalies qui le constituent. Dans la méta-
analyse de Gami et al., le risque relatif lié au syndrome méta-
bolique est évalué à 1,54 (1,32-1,79) après ajustement sur ces
différentes anomalies. À l’inverse, plusieurs études suggèrent que
le risque cardiovasculaire du syndrome métabolique n’est pas
supérieur à la somme des risques de ses critères [16, 17]. Autre-
ment dit, il augmente progressivement avec le nombre de
critères de 0 à 5, le fait d’en avoir trois parmi les cinq n’ayant
pas de signification particulière.
4 Endocrinologie-Nutrition
Syndrome métabolique et scores de risque
(Framingham, SCORE)
Une autre question débattue est celle de l’intérêt du syn-
drome métabolique dans l’évaluation du risque cardiovasculaire,
au-delà des scores tenant compte des facteurs de risque tradi-
tionnels : hypertension, âge, diabète, tabagisme, etc. Dans la
cohorte ARIC, la prise en compte du « critère syndrome méta-
bolique » n’améliore pas l’évaluation du risque coronaire par le
score de Framingham. De manière concordante, Wannamethee
et al. [18] ont montré la supériorité de ce score pour prédire les
évènements coronaires ou vasculaires cérébraux comparative-
ment au syndrome métabolique. À l’inverse, une analyse post-
hoc des études 4S et Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) a montré que les sujets
ayant un syndrome métabolique présentaient un niveau de
risque augmenté indépendamment de celui qui est évalué par
l’algorithme de Framingham [19].
D’une manière générale, il faut rappeler que les scores classi-
ques ont été élaborés pour évaluer le risque à 10 ans. Aucune
étude n’a correctement comparé l’intérêt de ces scores et celui du
syndrome métabolique pour une évaluation à plus long terme.
Or, la présence d’un syndrome métabolique est, a priori, une
indication de désordres métaboliques très précoces dont les
conséquences cardiovasculaires sont à craindre à long terme.
Le syndrome métabolique
pour « optimiser » la prédiction du risque ?
Il ressort des études citées précédemment que la recherche
d’un syndrome métabolique ne doit pas se substituer à l’évalua-
tion du risque par les scores tenant compte des facteurs de
risque traditionnels. En revanche, elle semble importante pour
affiner le résultat, en particulier pour certaines populations.
Dans l’étude des critères de diagnostic en Europe (DECODE), les
hommes ont été classés selon deux catégories en fonction du
résultat de l’échelle SCORE : faible risque (< 5 % à 10 ans) et
haut risque (> 20 % à 10 ans). Au sein de la population à faible
risque, il est noté trois fois plus d’évènements cardiovasculaires
chez les sujets ayant un syndrome métabolique par rapport à
ceux qui en sont indemnes. Un résultat semblable a été retrouvé
dans une analyse regroupant deux essais cliniques avec des
hypolipémiants. Ainsi, le syndrome métabolique semble être un
outil important de prédiction des maladies cardiovasculaires
dans les populations à faible risque.
En pratique clinique, il convient donc en premier lieu
d’évaluer le risque par un score classique puis de « corriger » le
résultat en fonction de la présence ou non d’un syndrome
métabolique. Il semble raisonnable de reclasser les sujets
ayant un risque calculé faible (entre 6 % et 10 % à 10 ans) et
un syndrome métabolique dans le groupe « risque intermé-
diaire » (10 % à 20 % à 10 ans) [20].
Risque associé aux différentes combinaisons
de trois critères du syndrome métabolique
Peu d’études ont comparé le risque relatif de la mortalité ou
des évènements cardiovasculaires selon les combinaisons de
critères du syndrome métabolique. Au sein de la cohorte de
Framingham, Wilson et al. n’ont pas montré de différence
franche du risque selon la manière dont le syndrome métabo-
lique se manifeste. À l’inverse, Guize et al. ont dégagé cinq
combinaisons de trois critères particulièrement à risque de
décès :
• tour de taille + triglycérides + glycémie ;
• tour de taille + pression artérielle + glycémie ;
• triglycérides + HDL-C + glycémie ;
• triglycérides + pression artérielle + glycémie ;
• tour de taille + triglycérides + pression artérielle.
Ces données méritent d’être confirmées par d’autres travaux
avant de conclure à une hétérogénéité du risque de morbimor-
talité en fonction du mode de révélation du syndrome
métabolique.

■ Syndrome métabolique
et diabète
La plupart des patients diabétiques (type 2) présentent une
insulinorésistance et un syndrome métabolique avant même
l’apparition du diabète [21] : l’obésité abdominale et/ou la
dyslipidémie typique associée et un état d’hyperinsulinisme
(hypertriglycéridémie et hypoHDLémie) sont mis en évidence
précocement chez 75 % à 85 % des patients qui deviendront
diabétiques [22]. De nombreuses études prospectives ont montré
dans des populations diverses (Américains, Européens, Mexi-
cains, Chinois, etc.) une relation franche entre l’existence d’un
syndrome métabolique et la survenue ultérieure d’un diabète.
Ainsi, l’incidence de celui-ci est cinq fois plus élevée chez les
sujets touchés par le syndrome métabolique par rapport à ceux
qui en sont indemnes [23]. Toutefois, ce risque dépend de la
définition utilisée. Quand une perturbation de la glycorégulation
(hyperglycémie à jeun ou intolérance au glucose) est un critère
diagnostique obligatoire (définitions OMS ou Groupe européen
pour l’étude de résistance à l’insuline [EGIR]), la présence d’un
syndrome métabolique a un caractère prédictif supérieur à celui
des définitions de l’IDF et de la NCEP-ATPIII où l’hyperglycémie
est une anomalie « facultative ». Par ailleurs, l’incidence du
diabète est d’autant plus importante que le syndrome a une
présentation complète. Dans l’étude West of Scotland Coronary
Prevention Study (WOSCOPS), le risque relatif (comparativement
à un groupe de sujets ne présentant aucune anomalie) est chiffré
à 7,26 en présence de trois critères et à 24,4 quand le tableau est
complet (cinq critères sur cinq dans la définition NCEP-
ATPIII) [17]. En outre, les différentes combinaisons d’anomalies
ne sont pas équivalentes dans la prédiction : la présence d’une
hyperglycémie à jeun augmente de manière franche le risque de
diabète (risque relatif voisin de 10 par rapport à une population
témoin indemne de syndrome métabolique) [24]. Cependant, ce
risque reste significativement élevé (entre 3,5 et 5 quand trois
critères sur cinq sont présents) même quand la glycémie à jeun
est strictement normale (< 1 g/l).
L’intérêt clinique du syndrome métabolique pour détecter les
patients à haut risque de diabète fait toutefois l’objet d’un
débat. Dans la San Antonio Heart Study, Stern et al. ont montré
la supériorité du Diabetes Predicting Model comparativement au
syndrome métabolique pour prédire l’incidence du diabète. De
même, le Finnish Diabetes Risk Score, qui est un score continu
de risque, semble avoir une meilleure sensibilité pour une même
spécificité [25]. À l’inverse, le score de Framingham est inférieur
au syndrome métabolique chez des hommes de la British
Regional Health Study [18]. Comparativement à des marqueurs
d’un trouble de la régulation glycémique (hyperglycémie à jeun,
intolérance au glucose notamment), il n’est pas établi si la
présence d’un syndrome métabolique apporte ou non une
information supplémentaire : certaines études montrent la
supériorité ou l’absence de différence du caractère prédictif de
l’hyperglycémie à jeun comparativement au syndrome métabo-
lique. D’autres travaux, comme la San Antonio Heart Study,
aboutissent à un résultat inverse : la présence d’un syndrome
métabolique est associée à un risque de diabète indépendam-
ment de l’intolérance au glucose et de l’hyperinsulinémie [26].
Au total, le syndrome métabolique est le témoin d’un risque
significativement augmenté de développer un diabète. Toutefois,
certains scores spécifiquement construits pour repérer les
possibles futurs diabétiques ont une sensibilité supérieure à celle
du syndrome métabolique. L’intérêt de ce dernier est d’attirer
l’attention du clinicien à la fois sur le risque de survenue d’un
diabète et celui d’être touché par une maladie cardiovasculaire
à long terme.
■ Autres complications ou maladies
associées au syndrome métabolique
En dehors des maladies cardiovasculaires et du diabète de
type 2, le syndrome métabolique peut se compliquer et/ou être
Endocrinologie-Nutrition
Syndrome métabolique ¶ 10-363-A-10
associé à d’autres pathologies. Celles-ci sont intimement liées au
niveau d’adiposité viscérale et d’insulinorésistance. Il s’agit
notamment de l’hépatopathie métabolique, du syndrome des
ovaires polykystiques, du syndrome d’apnées du sommeil et
d’un hypogonadisme. Par ailleurs, il est probable que l’obésité
abdominale et/ou le syndrome métabolique soient associés à un
risque plus élevé de cancers et de démences de type Alzheimer.
Hépatopathie métabolique ou « maladie
du foie non alcoolique »
L’hépatopathie métabolique inclut plusieurs situations :
simple stéatose, NASH pouvant évoluer vers la cirrhose puis le
carcinome hépatocellulaire. Le dépistage de l’hépatopathie
métabolique repose sur le dosage des transaminases et l’écho-
graphie du foie. En l’absence d’autres causes évidentes de
cytolyse (médicaments, alcool, hépatites virales B et C, hémo-
chromatose notamment), le diagnostic d’hépatopathie métabo-
lique doit être évoqué. Dans la population générale, sa
prévalence est comprise entre 3 % et 36 % selon les critères
diagnostiques retenus. Elle toucherait 95 % des obèses et près de
70 % des diabétiques de type 2. L’incidence de l’hépatopathie
est multipliée par quatre et onze chez les hommes et les femmes
touchés par un syndrome métabolique comparativement aux
témoins qui en sont indemnes. L’accumulation hépatique de
graisse est en premier lieu la conséquence de l’afflux d’acides
gras libres au niveau du foie, secondaire à une stimulation de
la lipolyse à laquelle s’associe une augmentation de la lipo-
genèse. L’hépatopathie favorise elle-même l’insulinorésistance et
pourrait jouer un rôle dans l’apparition ou l’aggravation du
syndrome métabolique. L’évolution d’une stéatose vers la NASH
puis vers la cirrhose n’est pas constante. Les raisons de cette
aggravation de la maladie hépatique chez certains patients plus
que d’autres ne sont pas connues et il n’existe pas pour le
moment de facteurs prédictifs d’apparition d’une NASH. Des
facteurs génétiques sont probablement impliqués, expliquant les
différences interindividuelles.
Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)
Le SOPK est fréquent chez la femme jeune en surpoids ou
obèse et se caractérise par l’association de troubles des règles
(irrégularités menstruelles, plus rarement aménorrhée) à un
hirsutisme, en général modéré, et à une hypofertilité. Ce
syndrome est la première cause de stérilité chez la femme. Il
expose également à un risque élevé de fausses couches. Le SOPK
est presque toujours associé à une insulinorésistance, celle-ci
jouant probablement un rôle important dans sa patho-
genèse [27] . De 30 % à 50 % des femmes préménopausées
touchées par un SOPK présentent un syndrome métabolique et
plus de deux tiers d’entre elles ont une intolérance au glucose.
La relation précise entre le syndrome métabolique et le SOPK
reste à éclaircir.
Syndrome d’apnées obstructives
du sommeil (SAOS)
Le SAOS est une pathologie probablement sous-estimée en ce
qui concerne sa prévalence et ses conséquences. En dehors de
la symptomatologie clinique qui peut le révéler (asthénie,
somnolence pathologique, ronflements, céphalées matinales,
etc.), il peut être responsable d’une hypertension artérielle avec
disparition du dipping nocturne (baisse de la pression artérielle
lors de l’endormissement), d’une cardiopathie avec troubles du
rythme ou encore d’accidents de la route secondaires à un
endormissement lors de la conduite automobile. Le SAOS est
fréquent chez l’obèse, particulièrement en cas de surcharge
abdominale et/ou de syndrome métabolique. Au sein d’une
population de patients bénéficiant d’une prise en charge
éducative pour un syndrome métabolique, la réalisation systé-
matique d’une polygraphie ventilatoire nous a permis de déceler
5
10-363-A-10 ¶ Syndrome métabolique
un SAOS (défini par un index apnées-hypopnées > 15/h) chez
44 % des hommes [28]. Il faut ajouter que la majorité de ces
patients ne présentait pas de somnolence pathologique sur
l’échelle d’Epworth. Sur le plan physiopathologique, les rela-
tions exactes entre le syndrome métabolique et le SAOS sont
inconnues. Le rôle de l’insulinorésistance [29], de l’inflammation
infraclinique [30] et l’intervention des adipokines, en particulier
de l’adiponectine, sont évoqués.
Hypogonadisme masculin et dysfonction
érectile
Les hommes ayant un syndrome métabolique présentent plus
fréquemment un hypogonadisme. Les études épidémiologiques
transversales et longitudinales révèlent une association entre
l’excès de graisse abdominale et certaines anomalies métaboli-
ques avec des taux bas de testostérone plasmatique et de sa
protéine porteuse, la sexual hormon binding protein (SHBG) [31-
33]. Ces perturbations biologiques sont parfois présentes avant
même que les critères diagnostiques du syndrome métabolique
n’apparaissent. Cela suggère, sans toutefois le démontrer, un
possible rôle causal des perturbations hormonales gonadiques
dans le développement du syndrome métabolique. Sur le plan
clinique, une dysfonction érectile, parfois précoce, est également
associée au syndrome métabolique [34-36].
■ Peut-on prévenir le diabète ?
L’efficacité d’une prise en charge « intensive » hygiénodiété-
tique ou médicamenteuse pour prévenir l’apparition d’un
diabète chez des sujets prédiabétiques a fait l’objet de plusieurs
études randomisées.
Efficacité des mesures hygiénodiététiques
Une méta-analyse regroupant huit essais évaluant l’efficacité
d’une intervention visant le changement du mode de vie a
montré une réduction de 37 % de l’incidence du diabète à moyen
terme dans les groupes « intervention » versus les groupes de
témoin [37]. Le bénéfice du suivi des patients en vue d’obtenir un
changement des habitudes de vie persiste plusieurs années après
l’intervention : les résultats de l’étude de prévention finlandaise,
7 ans après la randomisation, montrent une incidence du diabète
dans le groupe « intervention » réduite de 43 % par rapport au
groupe témoin [38] ; de même, le suivi des patients inclus dans le
Diabetes Prevention Program (DPP) montre, 10 ans après la
randomisation, un taux cumulé de diabète plus faible dans le
groupe « intervention » par rapport aux témoins [39]. Toutefois,
l’incidence du diabète pendant la période d’extension du suivi
n’est pas différente selon les groupes, excluant l’hypothèse d’un
« effet mémoire » de l’intervention initiale. L’adaptation de
l’intervention DPP pour la prise en charge des patients prédiabé-
tiques dans la « vie réelle » a fait l’objet de plusieurs études
suggérant l’intérêt de programmes éducatifs plus simples à la fois
sur le plan médical et économique.
Prévention pharmacologique du diabète
Plusieurs essais cliniques, dont le DPP [40] , ont montré
l’efficacité en prévention du diabète (– 31 % versus placebo à
2,8 ans). Cependant cet effet est inférieur à celui des mesures
hygiénodiététiques. D’autres traitements sont également effica-
ces pour réduire l’incidence du diabète, notamment les glitazo-
nes, l’orlistat et l’acarbose (cf. infra). Toutefois, pour le moment,
aucun de ces médicaments n’est indiqué spécifiquement pour la
prévention du diabète. Chez le patient hypertendu à risque, il
existe des arguments pour choisir certains antihypertenseurs
plutôt que d’autres. Les essais réalisés dans des populations de
patients traités pour différentes indications par un bloqueur du
système rénine-angiotensine-aldostérone (hypertension, insuffi-
sance cardiaque, haut risque cardiovasculaire) indiquent qu’il
6 Endocrinologie-Nutrition
existe une moindre incidence du diabète chez les sujets sous
inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) (RR : 0,78 ; IC : 0,74 à
0,83) par comparaison aux patients traités par d’autres médica-
ments. Deux essais ont spécifiquement testé l’intérêt des
bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone pour
prévenir le diabète. L’étude DREAM réalisée avec un IEC, le
ramipril, est positive [41]. À l’inverse, l’étude NAVIGATOR testant
un ARA II, le valsartan, est négative [42] . Compte tenu des
différences méthodologiques importantes qui caractérisent ces
deux études, il serait prématuré de conclure à une différence
d’efficacité entre les IEC et les ARA II en prévention du diabète.
■ Démarche pratique
En pratique clinique, la prise en charge d’un patient ayant un
syndrome métabolique comporte trois volets :
• réaliser un bilan précis des anomalies constituant le syn-
drome, rechercher d’éventuelles complications ou maladies
associées et évaluer le risque cardiovasculaire global ;
• débuter le plus tôt possible une prise en charge hygiénodié-
tétique ;
• introduire si nécessaire une thérapeutique médicamenteuse
« ni trop tôt, ni trop tard ».
■ Diagnostic précis des anomalies
constituant le syndrome
métabolique
et de ses complications
La mesure du tour de taille (à mi-distance entre les dernières
côtes et la crête iliaque antérosupérieure) et de la pression
artérielle au repos, le bilan lipidique (incluant la mesure du
HDL-C et des triglycérides) et une glycémie à jeun sont les
examens essentiels qui permettent d’affirmer le diagnostic de
syndrome métabolique. Ils doivent être complétés par un
interrogatoire à la recherche de symptômes évocateurs de SAOS
(ronflements, somnolence diurne, nycturie, céphalées matinales,
etc.) et de signes orientant vers le diagnostic d’ovaires polykys-
tiques : irrégularité menstruelle, voire aménorrhée, infertilité,
hirsutisme. Des dosages hormonaux et une échographie ova-
rienne permettent d’étayer ce diagnostic s’il existe des points
d’appels cliniques. Les examens biologiques doivent également
comporter systématiquement un bilan hépatique à la recherche
d’une stéatose, voire d’une stéatohépatite pouvant évoluer vers
la cirrhose. Une échographie hépatique permet de documenter
une cytolyse et/ou une cholestase biologique.
■ Évaluation du risque
cardiovasculaire
Une évaluation statistique du risque cardiovasculaire chez les
patients ayant un syndrome métabolique présente un double
intérêt. D’une part, elle oriente le médecin dans ses choix
thérapeutiques, notamment dans la décision d’introduire un
hypolipémiant, un antihypertenseur ou un antiagrégant pla-
quettaire (cf. infra). D’autre part, elle a pour avantage de
sensibiliser le patient à la nécessité de mettre en œuvre des
mesures préventives, pour réduire le risque cardiovasculaire.
Divers algorithmes sont actuellement disponibles pour évaluer
le risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire à 10 ans.
Comme nous l’avons mentionné, on peut proposer l’utilisation
d’un score de risque classique dont le résultat est interprété en
tenant compte de l’existence du syndrome métabolique. Une
équipe française a proposé un score spécifiquement adapté à la
mesure du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de
syndrome métabolique [43]. Ce score a pour avantage d’être
adapté à la population française.

■ Prise en charge thérapeutique
La prise en charge thérapeutique du syndrome métabolique
est complexe pour plusieurs raisons. D’une part, l’hétérogénéité
de ce syndrome et la multiplicité des facteurs environnemen-
taux qui le favorisent impliquent que chaque patient est un cas
particulier et doit bénéficier d’une prise en charge personnalisée
tenant compte du mode de vie et de l’état psychologique.
D’autre part, le syndrome métabolique a une évolution chroni-
que avec une tendance spontanée à l’aggravation. Par consé-
quent, son traitement nécessite, plutôt qu’une polythérapie
médicamenteuse ciblant chaque anomalie d’emblée, de hiérar-
chiser les problèmes afin de les résoudre un par un, en agissant
avant tout sur le mode de vie du patient. Les traitements
médicamenteux ne sont introduits qu’en seconde intention, en
ayant toujours conscience qu’à chaque fois qu’un comprimé
supplémentaire est prescrit, cela compromet un peu plus
l’observance thérapeutique.
Nous abordons en premier lieu les principes de la prise en
charge hygiénodiététique du syndrome métabolique. Nous
traitons ensuite de l’indication des différentes classes thérapeu-
tiques utilisées dans le traitement de l’obésité et de la préven-
tion cardiovasculaire.
Mesures hygiénodiététiques
Bien que le syndrome métabolique ne se développe que chez
des patients ayant une certaine susceptibilité génétique, le mode
de vie joue un rôle primordial dans sa genèse et son évolution.
L’obésité abdominale, le manque d’activité physique et une
alimentation hypercalorique, diabétogène et athérogène sont les
principaux facteurs modifiables qui déterminent son apparition
et accélèrent son aggravation. Par conséquent, les mesures
hygiénodiététiques ont pour objectif :
• de réduire la surcharge pondérale, notamment abdominale ;
• d’augmenter l’activité physique ;
• d’améliorer la qualité des apports alimentaires.
Réduire la surcharge pondérale
Une réduction du poids et du tour de taille améliore de façon
sensible l’ensemble des anomalies qui caractérisent le syndrome
métabolique. Néanmoins, il n’est généralement pas concevable
d’obtenir, sur le long terme, une correction complète de la
surcharge pondérale. Un objectif bien plus réaliste est de réduire
l’excès pondéral en visant une diminution de 5 % à 10 % du
poids. Une telle perte de poids s’est montrée très efficace pour
diminuer la glycémie et améliorer l’hémoglobine glyquée
(HbA1c) chez le diabétique, diminuer la pression artérielle et
réduire les triglycérides plasmatiques en augmentant parallèle-
ment le taux de HDL-C. Cette perte de poids nécessite avant
tout une réduction raisonnable de l’apport calorique global. Une
enquête alimentaire approfondie doit être conduite afin de
déceler les « mauvaises habitudes alimentaires ». Les conseils
diététiques sont de deux ordres : en premier lieu ils visent à
corriger les erreurs majeures responsables d’un apport calorique
important : consommation excessive d’alcool, de fromage,
charcuterie, biscuits ou pâtisseries, etc. Une telle correction
permet parfois, à elle seule, d’amorcer une perte significative de
poids. Dans un second temps, on tente de rééquilibrer les repas
en essayant de s’approcher au mieux des recommandations
habituelles concernant les apports nutritionnels. La valorisation
des efforts réalisés par le patient est un élément majeur pour
que celui-ci puisse continuer à modifier favorablement et
durablement ses habitudes alimentaires.
Un trouble du comportement alimentaire (grignotage, bouli-
mie, etc.) doit systématiquement être dépisté et doit souvent
être pris en charge par un intervenant spécialisé.
La chirurgie de l’obésité a montré son efficacité pour faire
régresser les anomalies qui constituent le syndrome métaboli-
que [44]. Néanmoins, quelle que soit la méthode employée, il
s’agit d’une chirurgie lourde, grevée d’un taux non négligeable
Endocrinologie-Nutrition
Syndrome métabolique ¶ 10-363-A-10
de morbidité et mortalité. Elle est donc réservée aux cas les plus
graves, après vérification de l’absence de contre-indications
psychiatriques.
Augmenter l’activité physique
Divers travaux démontrent un effet bénéfique de l’activité
physique sur les anomalies qui définissent le syndrome méta-
bolique, y compris en l’absence de perte de poids [45]. Ainsi, une
augmentation de l’activité physique s’accompagne d’une
diminution du tour de taille, d’une diminution de la glycémie
et de l’insulinorésistance, d’une réduction discrète mais signifi-
cative de la pression artérielle, d’une baisse des triglycérides
plasmatiques et d’une hausse du HDL-C. La durée et la fré-
quence optimales des séances d’activité physique ne sont pas
connues. Les recommandations actuelles prônent la pratique
d’un exercice modéré quotidien équivalent à 30 minutes de
marche rapide, éventuellement fractionné sur les 24 heures par
séance de 10 minutes. Des exercices de renforcement musculaire
au moins deux fois par semaine doivent également être propo-
sés de manière complémentaire. Un programme plus intensif
d’activité physique semble toutefois souhaitable et plus efficace,
notamment sur les paramètres lipidiques et pour prévenir
l’apparition d’un diabète. Toute activité d’endurance peut être
proposée, en tenant compte des antécédents, notamment
rhumatologiques et cardiologiques, du patient. Des séances
plurihebdomadaires d’une durée de 20 minutes à 1 heure sont
conseillées. L’utilisation d’un carnet est encouragée afin d’y
inscrire chaque jour la durée et le type des activités réalisées.
Améliorer la qualité de l’alimentation
Des modifications qualitatives de l’alimentation semblent
bénéfiques, même si elles ne conduisent pas à une perte de
poids. Il est souhaitable de réduire autant que possible l’apport
en graisses saturées au profit des graisses mono- et poly-
insaturées, de limiter les aliments à fort index glycémique et
d’augmenter en contrepartie l’apport en fibres contenues dans
les légumes et céréales. Une consommation plurihebdomadaire
de poisson a pour intérêt d’assurer un apport en protéine
animale tout en favorisant l’ingestion d’acides gras poly-
insaturés (dont les omégas 3). L’apport en fruits doit se limiter
à deux, voire trois fruits par jour et les légumes ou crudités
doivent être consommés à chaque repas.
Des travaux récents suggèrent que le régime crétois a un
impact favorable sur le syndrome métabolique [46]. Il semble en
être de même avec le régime Dietary Approaches to Stop
Hypertension (DASH) initialement proposé pour réduire la
pression artérielle [47]. Ce régime consiste à limiter l’apport en
sel à 2,4 g/j, à augmenter la consommation de laitages pauvres
en graisses, ainsi que celle des fruits et légumes et des aliments
complets. À l’inverse, l’apport en graisses totales et en graisses
saturées est réduit. Azadbakht et al. ont montré que le suivi
d’un tel régime est plus efficace qu’un régime hypocalorique
classique pour corriger en partie les cinq anomalies qui définis-
sent le syndrome métabolique. Les auteurs considèrent de plus
que l’effet du régime DASH sur la pression artérielle, les lipides
sanguins et la glycémie à jeun est en partie indépendant de la
perte de poids qu’il occasionne.
Thérapeutique médicamenteuse
La plupart des classes médicamenteuses employées dans le
traitement de l’obésité ou des facteurs de risque cardiovasculaire
ont été évaluées chez des patients ayant un syndrome métabo-
lique et/ou chez des sujets insulinorésistants. La décision
d’introduire un nouveau médicament doit se faire de façon
prudente en évaluant non seulement le rapport bénéfice-risque
mais surtout en évitant une escalade thérapeutique. Celle-ci
pourrait rapidement faire occulter l’importance des modifica-
tions des habitudes de vie et réduire l’observance thérapeutique,
qui, rappelons-le, est inversement corrélée aux nombres de
prises médicamenteuses et de médicaments prescrits.
7
10-363-A-10 ¶ Syndrome métabolique
Orlistat
Seul un médicament reste disponible sur le marché français
dans le traitement de l’excès pondéral : l’orlistat. Il n’y a pas
aujourd’hui d’autorisation de mise sur le marché (AMM)
justifiant spécifiquement l’emploi de ce médicament dans le
cadre du syndrome métabolique. Son indication se limite à
l’obésité ou au surpoids associé à des facteurs de risque cardio-
vasculaire. Cet intitulé de l’AMM autorise la prescription de
l’orlistat chez la plupart des patients ayant un syndrome
métabolique.
En ce qui concerne le mécanisme d’action, l’orlistat est un
inhibiteur des lipases intestinales réduisant de 30 % l’absorption
intestinale des graisses. Une méta-analyse montre que ce
médicament entraîne, à 1 an, une perte supplémentaire d’envi-
ron 3 kg par rapport au placebo [48]. En outre, l’étude XENical
in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS), a
montré qu’un traitement par orlistat chez des patients obèses
peut réduire de 37,3 % le risque de développer un diabète à
4 ans (incidence cumulée : 6,2 % sous orlistat versus 9 % sous
placebo) [49] . Les paramètres lipides, et en particulier les
triglycérides plasmatiques et le HDL-C, ainsi que la pression
artérielle sont également discrètement mais favorablement
modifiés sous orlistat. Outre l’apparition d’une diarrhée grais-
seuse, attendue avec ce traitement compte tenu de son méca-
nisme d’action, le principal effet secondaire est une diminution
de l’absorption des vitamines liposolubles dont les valeurs
restent néanmoins dans les limites de la normale.
Hypolipémiants
La dyslipidémie du syndrome métabolique inclut typique-
ment une hypertriglycéridémie témoignant d’une surproduction
de lipoprotéine de très basse densité (very low density lipoprotein
[VLDL]), une diminution du HDL-C résultant de mécanismes
complexes, notamment une élimination accélérée des HDL et
une augmentation de la quantité de LDL petites et denses,
athérogènes [50]. La fonctionnalité, en particulier l’effet antioxy-
dant des HDL est altérée [51, 52]. Le cholestérol LDL (LDL-C) des
patients atteints de syndrome métabolique est semblable à celui
du reste de la population.
Les résultats des grandes études de morbimortalité testant
l’effet des hypolipémiants sur les évènements cardiovasculaires
permettent de guider les choix thérapeutiques.
Première cible du traitement hypolipémiant : le LDL-C
La décision d’introduire un hypolipémiant dépend en pre-
mier lieu du niveau de LDL-C. Les statines sont prescrites en
première intention. En effet, la plupart des grands essais
thérapeutiques ont montré qu’un traitement par statine chez les
sujets à risque cardiovasculaire réduit la fréquence des évène-
ments cardiovasculaires. Ce résultat est souvent retrouvé dans
les sous-groupes de patients ayant un syndrome métabolique [53,
54]. Il n’existe pas de recommandations spécifiques au syndrome
métabolique pour décider de la nécessité ou non d’introduire
une statine chez un patient donné ; l’indication est guidée par
les recommandations habituelles et dépend du risque cardiovas-
culaire global. Lorsque le patient appartient à une des trois
catégories de sujets à « haut risque cardiovasculaire » (préven-
tion secondaire, diabète compliqué ou associé à deux facteurs de
risque, risque cardiovasculaire à 10 ans > 20 %), une statine est
débutée dès lors que le LDL-C dépasse 1 g/l malgré des mesures
diététiques appropriées. Dans le cas contraire, le nombre de
facteurs de risque cardiovasculaire détermine la valeur de LDL-C
au-delà de laquelle une statine est prescrite.
Dans quel cas utiliser un fibrate ?
Le niveau de preuve de l’efficacité des fibrates en termes de
morbimortalité est inférieur à celui obtenu avec les statines. Si
l’on s’intéresse à la sous-population des patients ayant une
hyperlipidémie incluant une hypertriglycéridémie et une
hypoHDLémie, les résultats, bien que parfois contradictoires,
restent néanmoins en faveur de l’utilisation des statines en
8 Endocrinologie-Nutrition
première intention. L’intérêt des fibrates, dans certaines
circonstances, est probable, ce qui justifie parfois leur prescrip-
tion. En pratique, les recommandations françaises de l’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)
pour la prise en charge des hyperlipidémies proposent l’utilisa-
tion des fibrates en première intention, uniquement lorsque le
LDL-C est à l’objectif et en présence de l’une des deux circons-
tances suivantes :
• hypertriglycéridémie importante (> 4 g/l) malgré les mesures
diététiques ;
• hypertriglycéridémie associée à une hypoHDLémie (HDL-C
< 0,4 g/l).
L’étude FIELD [55], dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité du
fénofibrate sur la mortalité cardiovasculaire chez des patients
diabétiques ayant des caractéristiques lipidiques proches de
celles rencontrées dans le syndrome métabolique, s’est révélée
négative sur le critère principal. De plus, dans le sous-groupe des
patients ayant un authentique syndrome métabolique, il
n’existait qu’une tendance statistique en faveur de l’efficacité du
fénofibrate par rapport au placebo sur le critère principal
(p = 0,07). Il faut néanmoins signaler que dans cette étude, de
façon inattendue, le HDL-C ne s’est que très peu élevé sous
fénofibrate. Contrastant avec ces données, trois études suggèrent
l’intérêt d’une prescription d’un fibrate dans le traitement du
syndrome métabolique. L’étude VAHIT a montré chez des
patients en prévention secondaire qu’un traitement par le
gemfibrozil réduit les évènements cardiovasculaires chez des
patients hypoHDLémiques et notamment dans les sous-groupes
de sujets diabétiques ou non diabétiques mais insulinorésis-
tants [56, 57]. L’étude Bézafibrate infarctus prévention (BIP) a
évalué, en prévention secondaire, l’effet d’un traitement par
bézafibrate sur les évènements coronaires. Cette étude s’est
révélée globalement négative, les médicaments testés n’ayant
guère fait mieux que le placebo. En revanche, une analyse post-
hoc a révélé que chez les patients ayant un syndrome métabo-
lique, la prise du fibrate était associée à un moindre risque
d’infarctus du myocarde [58].
Place de l’acide nicotinique
L’acide nicotinique, sous une forme à libération prolongée
qui rend sa tolérance acceptable, est récemment réapparu sur le
marché français. L’intérêt principal de ce médicament est d’être
le plus puissant pour augmenter le HDL-C (+ 20 % en
moyenne). Il a également un effet favorable sur le LDL-C et les
triglycérides plasmatiques. Les preuves de l’efficacité de l’acide
nicotinique pour réduire la morbimortalité sont actuellement
limitées. Par conséquent, selon le libellé de son AMM, il n’a
d’indication qu’en seconde intention, soit à la place d’une
statine pour réduire le LDL-C si la statine est mal tolérée, soit
en association à une statine si l’objectif n’est pas atteint, en
particulier s’il existe une hypertriglycéridémie et/ou une
hypoHDLémie. Il faut signaler l’existence d’une possible
élévation de l’uricémie et de la glycémie secondaire au traite-
ment par l’acide nicotinique. Ces effets sont variables mais
peuvent être significatifs en cas de syndrome métabolique et/ou
de prédiabète. Chez des patients diabétiques, un traitement par
1 500 mg d’acide nicotinique a eu un effet négligeable sur
l’HbA1c mais au prix d’une adaptation du traitement antidiabé-
tique oral [59] . Le bénéfice clinique de l’acide nicotinique
pourrait être supérieur à ses effets métaboliques délétères : au
cours du Coronary Drug Project, la mortalité totale et cardio-
vasculaire était réduite dans le groupe acide nicotinique quelle
que soit la glycémie initiale [60]. Sur le plan pratique, il est donc
possible d’introduire l’acide nicotinique chez les patients ayant
un syndrome métabolique mais il est raisonnable de renforcer
la surveillance glycémique.
Conduite pratique pour l’emploi des hypolipémiants
dans le syndrome métabolique
Comme nous l’avons déjà mentionné, le premier objectif est
d’abaisser le LDL-C en dessous du seuil souhaitable tel qu’il est
défini par les recommandations générales pour la prise en

charge des dyslipidémies. Plusieurs attitudes sont ensuite
acceptables. Les recommandations françaises proposent l’emploi
d’un fibrate en association à la statine (ou seul si le LDL-C est
spontanément à l’objectif) en cas d’hypertriglycéridémie
associée à une hypoHDLémie. Chez les patients en prévention
secondaire, l’AHA et le National Heart, Lung and Blood Institute
ont proposé une conduite à tenir un peu différente, en présen-
tant par ordre d’importance les trois objectifs à atteindre chez
le patient ayant un syndrome métabolique [61]. En premier lieu
il faut abaisser le LDL-C en dessous de la valeur souhaitable
(définie comme nous l’avons vu par le niveau de risque cardio-
vasculaire). Le deuxième objectif, une fois le LDL-C diminué, est
d’abaisser le non-HDL-C (cholestérol total – HDL-C) en dessous
de la valeur souhaitable (qui est égale à la valeur souhaitable du
LDL-C à laquelle sont ajoutés 30 mg/dl). Si le non-HDL-C n’est
pas à l’objectif malgré un traitement par statine, deux options
sont proposées : soit d’augmenter la dose de statine (même si le
LDL-C est à la cible), soit d’introduire une autre molécule en
association, un fibrate (sauf le gemfibrozil) ou l’acide nicotini-
que. Le troisième objectif concerne le HDL-C qui doit être
augmenté autant que possible [62]. Il n’est pas précisé de valeur
cible à atteindre, ni les moyens médicamenteux à employer.
L’acide nicotinique et, dans une moindre mesure, les fibrates
sont les médicaments les plus efficaces pour améliorer le niveau
de HDL-C. Enfin, dans le cas particulier de l’hypertriglycéridé-
mie importante (> 5 g/l), un traitement hypotriglycéridémiant
(fibrate ou acide nicotinique) est proposé en première intention.
Antidiabétiques oraux
Parmi les antidiabétiques oraux, trois molécules ont un effet
préventif vis-à-vis de l’apparition d’un diabète : la metformine,
la troglitazone (et probablement les glitazones en général) et
l’acarbose. Ces médicaments ont en outre un effet généralement
favorable sur la dyslipidémie du syndrome métabolique et sur
les anomalies hépatiques de la NASH.
Metformine
Compte tenu de son mécanisme d’action, de son efficacité et
de son innocuité, la metformine constitue le traitement de
première intention du diabète de type 2, lorsque les mesures
hygiénodiététiques ne suffisent pas. Afin d’étudier l’intérêt
potentiel d’un traitement précoce par la metformine chez le
patient à risque de développer un diabète, le DPP [40] a comparé,
chez des patients prédiabétiques, l’effet de la metformine à celui
de deux types de prises en charge hygiénodiététiques : l’une
« usuelle », l’autre plus renforcée et personnalisée. Une réduc-
tion de 58 % de l’incidence du diabète de type 2 a été observée
chez les patients du groupe « mesures hygiénodiététiques
renforcées » par rapport au groupe témoin « mesures hygiéno-
diététiques usuelles ». Un traitement par la metformine réduisait
de 30 % le risque de survenue d’un diabète par rapport à la
prise en charge de ce groupe témoin.
Glitazones
Compte tenu de leur mécanisme d’action, les glitazones
représentent une classe thérapeutique séduisante pour le
traitement du syndrome métabolique. Les études réalisées chez
le diabétique montrent un effet bénéfique de la rosiglitazone et
de la pioglitazone sur le niveau d’insulinorésistance et une
amélioration de l’équilibre glycémique. En outre, ces molécules
ont un effet favorable sur la pression artérielle, et, en particulier
avec la pioglitazone, sur les anomalies lipidiques du syndrome
métabolique. La pioglitazone a également montré son efficacité
pour prévenir les évènements cardiovasculaires chez des patients
diabétiques en prévention secondaire [63]. Les glitazones ont été
étudiées dans une moindre mesure chez des patients prédiabé-
tiques. L’étude TRIPOD [64] a évalué dans une petite population
de femmes ayant une histoire de diabète gestationnel l’effet de
la troglitazone (retirée du marché en raison d’une toxicité
hépatique) par comparaison à un placebo. Il est montré que
l’apparition d’un diabète est diminuée de 55 % chez les femmes
traitées. Une autre petite étude randomisée mais en ouvert,
Endocrinologie-Nutrition
Syndrome métabolique ¶ 10-363-A-10
suggère que la rosiglitazone et la pioglitazone sont efficaces
dans la prévention du diabète chez le patient prédiabétique.
L’étude DREAM a évalué chez environ 5 000 patients l’intérêt de
la rosiglitazone dans la prévention du diabète [65]. Les résultats
montrent une réduction de 60 % du critère composite (surve-
nue d’un diabète et décès). De même, l’étude ACTnow avec la
pioglitazone a montré une réduction de 81 % de la survenue
d’un diabète par rapport au placebo. La prise de poids engen-
drée par les glitazones et leurs effets secondaires cardiaques
remettent en question l’intérêt de cette classe thérapeutique en
prévention du diabète.
Acarbose
L’acarbose est utilisé dans le traitement du diabète en
association aux autres antidiabétiques oraux. Son mécanisme
d’action est l’inhibition de l’a-glucosidase, réduisant ainsi
l’absorption intestinale du glucose. Dans l’étude STOP-
NIDDM [66] , un traitement précoce par l’acarbose chez des
patients intolérants au glucose réduisait de 25 % le risque de
développer un diabète. Il y était également associé une baisse de
49 % du risque d’évènement cardiovasculaire et de 34 % de
celui de développer une hypertension artérielle. Dans cet essai
clinique, l’acarbose était prescrit à la dose de 300 mg/j. Les
principaux inconvénients de ce médicament à cette dose sont
d’une part, la grande fréquence des effets secondaires digestifs
et, d’autre part, la nécessité de l’administrer en trois prises
quotidiennes, ce qui rend l’observance thérapeutique difficile.
Doit-on prescrire un antidiabétique oral pour prévenir
l’apparition d’un diabète de type 2 ?
Au vu des résultats des études précédentes, cette question se
pose, surtout si l’on considère que la prescription d’un médica-
ment est plus simple et plus réaliste qu’un suivi personnalisé et
intensif comme celui qui est réalisé dans les études d’interven-
tion comme la DPP. Néanmoins, le rapport bénéfice-risque et le
coût d’un traitement du prédiabète par des médicaments
antidiabétiques oraux sont mal évalués. Par conséquent, ces
médicaments n’ont pas aujourd’hui d’AMM en l’absence de
diabète de type 2.
Traitements antihypertenseurs
En l’absence de diabète et de maladie rénale, l’objectif est
d’avoir une pression artérielle au repos en dessous de
140 mmHg de systolique et 90 mmHg de diastolique. Au-dessus
de ce seuil, un traitement médicamenteux antihypertenseur est
indiqué. En cas de diabète et/ou de maladie rénale chronique,
les valeurs-seuils à ne pas dépasser sont abaissées à 130 mmHg
de systolique et 80 mmHg de diastolique. Au-delà de la question
de l’introduction d’un médicament pour réduire la pression
artérielle, il convient de préciser que, tout comme pour le
LDL-C, les mesures hygiénodiététiques sont toujours indiquées
pour réduire autant que possible le niveau tensionnel. Comme
nous l’avons vu précédemment, les mesures diététiques (portant
sur la quantité mais aussi la qualité des aliments) et l’activité
physique contribuent à elles seules à réduire le niveau de
pression artérielle. Le choix des traitements médicamenteux
antihypertenseurs doit se faire en tenant compte de leurs effets
métaboliques potentiels. À cet égard, il est possible de classer ces
traitements en trois catégories.
Trois catégories de molécules
Les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone
(IEC et ARA II) semblent exercer des effets métaboliques
favorables. Notamment, ils réduisent le risque d’apparition d’un
diabète [67] (cf. supra).
À l’inverse, les b-bloquants et les diurétiques favorisent
l’apparition d’un diabète chez le sujet à risque. Une méta-
analyse récente montre que le risque relatif de voir apparaître
un diabète lorsque le traitement ne comporte pas de b-bloquant
est de 0,81 (IC : 0,77 à 0,86) par rapport à une stratégie incluant
un b-bloquant [68]. De plus, les b-bloquants paraissent moins
9
10-363-A-10 ¶ Syndrome métabolique
efficaces que les autres antihypertenseurs pour réduire le risque
cardiovasculaire [69]. Pour ce qui est des diurétiques, les effets
favorables qu’ils exercent sont probablement supérieurs à leurs
effets métaboliques. Par conséquent, cette classe thérapeutique
reste utile chez le patient hypertendu, même en cas de syn-
drome métabolique, pour réduire le risque cardiovasculaire.
Les inhibiteurs calciques paraissent neutres sur le plan
métabolique. En particulier, ils ne favorisent pas, mais ne
réduisent pas non plus, le risque de développer un diabète.
L’étude Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), qui a comparé un diuréti-
que thiazidique à un IEC et à un antagoniste calcique sur une
période de 6 années a montré que l’incidence des nouveaux cas
de diabète était la plus faible dans le groupe traité par IEC et
qu’elle était la plus élevée dans celui traité par les diurétiques.
Les hypertendus traités par l’antagoniste calcique présentaient
une incidence se situant entre les deux groupes [70].
En pratique, quel(s) antihypertenseur(s) choisir en cas
de syndrome métabolique ?
Il convient d’éviter la prescription d’un b-bloquant, sauf si
cette classe thérapeutique est indiquée pour une raison particu-
lière (troubles du rythme, postinfarctus en particulier). En
présence d’une néphropathie, on choisit en première intention
un IEC (ou un ARA II). Dans le cas contraire, on introduit
préférentiellement soit un IEC (ou un ARA II), soit un inhibiteur
calcique. Les associations thérapeutiques peuvent également
comporter un diurétique thiazidique à la dose de 12,5 mg/j,
voire 25 mg/j.
Traitements antithrombotiques
Les antiagrégants plaquettaires ont fait la preuve de leur
efficacité en prévention des accidents cardiovasculaires chez les
patients à haut risque. Néanmoins, ces traitements sont poten-
tiellement dangereux en favorisant notamment les hémorragies
digestives. En dehors du cas de la prévention secondaire où ils
sont toujours indiqués, il semble raisonnable de prescrire un
traitement antiagrégant plaquettaire lorsque le risque cardiovas-
culaire l’emporte sur celui d’effets secondaires graves. Des
recommandations [71] (US Preventive Services Task Force) ont été
récemment publiées pour guider le praticien dans le choix
d’introduire ou non un antiagrégant plaquettaire en mettant en
balance le risque et le bénéfice de ce traitement.
■ Traitement des pathologies
associées
Comme nous l’avons vu, le syndrome métabolique s’associe
fréquemment à des pathologies hépatiques (NASH), respiratoires
(SAOS), et gynécologiques (SOPK). Les mesures hygiénodiététi-
ques ont montré leur efficacité pour corriger ces anomalies. Une
consultation spécialisée doit néanmoins être programmée sans
retard compte tenu des conséquences potentiellement graves
qui peuvent en résulter et de l’existence de traitements spécifi-
ques souvent efficaces.
■ Conclusion
La notion de syndrome métabolique est une avancée signifi-
cative dans le domaine de la médecine préventive. Ce syndrome
révèle, chez un patient donné, l’existence d’un risque important
de morbidité alors que les examens biologiques montrent des
anomalies qui, individuellement, attirent peu l’attention du
clinicien. La découverte d’un syndrome métabolique ne dis-
pense pas d’évaluer le risque cardiovasculaire global du patient
en utilisant des équations de risques validées, comme celle de
Framingham. Le diagnostic de syndrome métabolique permet
d’affiner l’évaluation de ce risque cardiovasculaire, mais aussi
10
d’attirer l’attention sur les risques de pathologie associée
(diabète sucré, hépatopathie métabolique, ovaires polykystiques,
apnées du sommeil, hypogonadisme) et de sensibiliser précoce-
ment le patient à la nécessité d’acquérir une meilleure hygiène
de vie. La prescription d’un traitement médicamenteux (anti-
hypertenseur, antidiabétique, hypolipémiant) doit se faire au
bon moment, ni trop tôt, ni trop tard, et doit être considérée
comme un accompagnement des modifications du mode de vie
qui restent toujours le pilier central de la prise en charge.
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B. Hansel (boris.hansel@psl.aphp.fr).
Service d’endocrinologie-métabolisme et de prévention cardiovasculaire, Unité de prise en charge du syndrome métabolique, AP-HP, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
J.-P. Bastard.
Service de biochimie et hormonologie, AP-HP, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France.
E. Bruckert.
Service d’endocrinologie-métabolisme et de prévention cardiovasculaire, Unité de prise en charge du syndrome métabolique, AP-HP, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Hansel B., Bastard J.-P., Bruckert E. Syndrome métabolique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-363-A-10, 2011.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

12 Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-363-D-10

Stéatohépatite non alcoolique

H. Castel, P. Mathurin

La définition de la stéatose est histologique. Il s’agit d’une accumulation de vacuoles lipidiques au sein des
hépatocytes. La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est, quant à elle, définie par l’association de la
stéatose à d’autres critères histologiques (une ballonnisation hépatocytaire et des lésions inflammatoires
lobulaires) et à des critères cliniques : l’absence de consommation excessive d’alcool ou d’hépatite virale B
ou C. Elle survient le plus souvent chez des patients ayant des caractéristiques du syndrome
dysmétabolique, et notamment un état d’insulinorésistance, élément clé de la physiopathologie de la
NASH. Sa prévalence réelle n’est pas connue et est en hausse du fait de l’augmentation de l’obésité dans
la population générale. Son évolution est variable, mais il existe un risque d’évolution cirrhogène et un
risque carcinologique réel, imposant le suivi et la prise en charge des malades. La place des marqueurs
non invasifs de fibrose dans l’évaluation de la fibrose est encore mal établie. Son traitement fait appel à la
prise en charge des facteurs de risque de la maladie, notamment le traitement de l’obésité et du diabète.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Stéatose ; Stéatohépatite non alcoholique ; Syndrome dysmétabolique ; Insulinorésistance ;

Marqueurs non invasifs de fibrose ; Fibrose

Plan ■ Définition
¶ Définition 1 La définition de la stéatose est histologique. La plus classi-
quement utilisée est d’une accumulation de lipides au sein des
¶ Étiologies 2
Stéatose primitive : stéatose d’origine métabolique 2
hépatocytes (principalement des triglycérides) ; elle concerne,
Stéatoses secondaires 2 selon certains auteurs, plus de 5 % des hépatocytes [1]. Pour
d’autres auteurs, le seuil de 10 % devrait être retenu. Le
¶ Physiopathologie 2 diagnostic de stéatose est donc posé si plus de 5 % à 10 % des
Insulinorésistance 2 hépatocytes apparaissent chargés de vacuoles lipidiques en
Graisse viscérale 2 microscopie optique. On distingue la stéatose macrovacuolaire
Stéatose 3
de la stéatose microvacuolaire. La stéatose macrovacuolaire
Évolution vers la stéatohépatite 3
correspond à l’accumulation de lipides au sein d’une vacuole
¶ Épidémiologie 4 unique refoulant le noyau de l’hépatocyte en périphérie, tandis
¶ Présentation clinique 5 que la stéatose microvacuolaire correspond à une accumulation
¶ Présentation biologique 5
de plusieurs microgouttelettes lipidiques, sans refoulement du
noyau de l’hépatocyte. La stéatose mixte est définie par la
¶ Diagnostic radiologique 5 cœxistence d’une stéatose micro- et macrovacuolaire sur une
¶ Diagnostic histologique 5 même biopsie. Il est possible que la stéatose microvacuolaire
¶ Évaluation de la fibrose 6 soit un stade précurseur de la stéatose macrovacuolaire.
Facteurs prédictifs de fibrose 6 Cette revue se limite aux cas de stéatose par surcharge en
Marqueurs non invasifs de fibrose 6 triglycérides, les autres types de surcharge lipidique étant
¶ Histoire naturelle 7
exceptionnels.
La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est définie par
¶ Traitement 7 l’association de la stéatose à d’autres critères histologiques
Règles hygiénodiététiques 7 (une ballonnisation hépatocytaire et des lésions inflammatoires
Prise en charge médicamenteuse 8
lobulaires) et à des critères cliniques : l’absence de consomma-
Chirurgie de l’obésité 9
tion excessive d’alcool ou d’hépatite virale B ou C [2, 3]. Le seuil
Transplantation hépatique 9
de consommation d’alcool au-delà duquel on peut parler de
¶ En pratique 9 consommation excessive d’alcool, et donc exclure la NASH
Rechercher un syndrome dysmétabolique 9 pure, n’est pas consensuel dans les différents travaux publiés sur
Éliminer une consommation excessive d’alcool 9 le sujet. En fonction des auteurs, il varie de l’abstinence totale
Éliminer les autres hépatopathies 9 à une consommation maximale de 140 g d’alcool pur par
Établir le diagnostic de gravité 9 semaine. Les experts ont fixé un seuil maximal de 140 g par
Bilan des comorbidités 9 semaine en dessous duquel on peut considérer que la stéatose
Surveillance évolutive 9 n’est pas liée à l’alcool [1].
¶ Conclusion 9 Le terme de non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) regroupe,
quant à lui, un spectre de pathologies hépatiques d’origine

Endocrinologie-Nutrition 1
10-363-D-10 ¶ Stéatohépatite non alcoolique

Tableau 1.
Définitions du syndrome dysmétabolique chez l’adulte.
Définition OMS Diabète (glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l [1,26 g/l] à deux reprises), intolérance au glucose ou HOMA élevé, et
au moins deux des critères suivants : Rapport taille/hanche > 0,9 chez l’homme et > 0,85 chez la femme
Triglycérides ≥ 1,50 g/l ou HDL < 0,35 g/l chez l’homme (< 0,39 g/l chez la femme)
Albuminurie > 20 µg/min
PA ≥ 140/90 mmHg

Définition ATP III Au moins trois des critères suivants : Tour de taille > 102 cm chez l’homme (> 88 cm chez la femme)
Triglycérides ≥ 1,50 g/l
HDL < 0,4 g/l chez l’homme (< 0,5 g/l chez la femme)
PA ≥ 130/85 mmHg
Glycémie ≥ 1,10 g/l
ATP : Adult Treatment Panel ; OMS : Organisation mondiale de la santé ; HDL : high density lipoprotein ; HOMA : homeostatic model assessment ; PA : pression artérielle.

Tableau 2. Il convient de les éliminer avant de conclure à une stéatose

Causes des stéatoses et stéatohépatites secondaires. primitive. Chacune de ces causes de stéatose peut évoluer vers
Nutritionnelles Malnutrition protéinoénergétique
une stéatohépatite.
(Kwashirkor), perte de poids rapide Cette revue ne concerne que la stéatose primitive d’origine
et importante, bypass gastro-intestinal, métabolique.
nutrition parentérale exclusive, résection
étendue du grêle
Médicamenteuses Corticoïdes, estrogènes de synthèse, ■ Physiopathologie
tamoxifène, méthotrexate, amiodarone,
nifédipine, diltiazem, isoniazide, zidovudine, La physiopathologie de la stéatohépatite non alcoolique est
valproate, tétracycline, cocaïne, aspirine, complexe et encore incomplètement élucidée. L’hypothèse des
solvants industriels two hits est la plus généralement diffusée, décrivant les facteurs
Toxiques Amanite phalloïde, solvants industriels,
concourant à la stéatose (insulinorésistance, graisse viscérale) et
Bacillus cereus, organophosphorés ceux conduisant secondairement aux lésions de stéatohépatite
(via la réaction inflammatoire). Néanmoins, cette explication
Infectieuses Hépatite C, VIH, pullulation microbienne
intestinale
reste schématique.
Autres Maladie de Wilson, dysthyroïdie,
lipodystrophie des membres, Insulinorésistance
hypo-b-lipoprotéinémie
Le foie joue un rôle majeur dans l’homéostasie du glucose. En
VIH : virus de l’immunodéficience humaine. situation physiologique, l’augmentation de la glycémie active la
sécrétion d’insuline par les cellules b des îlots de Langherans
pancréatiques. L’insuline se lie alors à la sous-unité a du
métabolique, allant de la stéatose à la stéatohépatite avec ou
récepteur de l’insuline, ubiquitaire, mais surtout présent sur les
sans fibrose, puis à la cirrhose.
cellules des tissus cibles (foie, muscle, tissu adipeux). Elle active
ainsi l’activité intrinsèque tyrosine kinase de la sous-unité b du
■ Étiologies récepteur à l’insuline. Les médiateurs principaux de l’activité
métabolique de l’insuline sont les protéines insulin receptor
On distingue la stéatose primitive, conséquence de l’insulino- substrate (IRS) 1 et 2 associées au récepteur de l’insuline.
résistance (IR), des stéatoses secondaires. L’insuline favorise l’utilisation et le stockage des sucres (glyco-
génogenèse) et des graisses (inhibition de la lipolyse), augmente
Stéatose primitive : stéatose d’origine la synthèse protéique et a une action antiapoptose.
L’insulinorésistance a un effet patent sur l’homéostasie
métabolique hépatique du glucose et un rôle clé dans le développement de
La stéatose primitive est une des conséquences de l’insulino- la stéatose [4, 5] . Dans l’hépatocyte, la glycogénolyse et la
résistance. Elle est donc associée fréquemment aux autres néoglucogenèse sont moins efficacement inhibées en réponse à
caractéristiques du syndrome dysmétabolique (Tableau 1) : l’insuline et à des niveaux pourtant adéquats de glucose
surcharge pondérale, augmentation de la masse grasse viscérale, circulant. Cela a pour conséquence une hyperinsulinémie, un
hyperglycémie, diabète de type 2, dyslipidémie, hyperuricémie relargage inapproprié de glucose par le foie et une hyperglycé-
et hypertension artérielle. mie postprandiale et à jeun. En cas d’insulinorésistance, le
signal de l’insuline est bloqué ou atténué sur la majorité des
Stéatoses secondaires cellules cibles. Cela résulte principalement de l’altération de la
phosphorylation des résidus sérine et thréonine de IRS 1 et 2,
Les autres causes de perturbation du métabolisme hépatique qui découple les protéines IRS du récepteur à l’insuline et stoppe
des acides gras sont responsables des causes de stéatose secon- la transduction du signal insulinique. Elle est modulée par une
daire. Elles sont résumées dans le Tableau 2. famille de protéines kinases : inhibitor of nuclear factor j b (IKKb),
Les mécanismes sont divers en fonction de la cause : mitogen activated protein (MAP) kinase et Jun kinase, capables de
• par défaut de transformation des acides gras (AG) en cas déphosphoryler le récepteur à l’insuline. Ces kinases sont
d’altération mitochondriale ; sensibles à l’hyperinsulinémie, ce qui autoentretient l’IRS [6].
• secondaires à l’action des particules virales de l’hépatite C
(génotype 3) qui perturbe l’oxydation mitochondriale et Graisse viscérale
l’export des AG vers les very low density lipoprotein (VLDL) ;
• par excès de synthèse en cas d’apport excessif de glucose L’obésité de type androïde, favorisée par une alimentation
(nutrition parentérale inadaptée) ; déséquilibrée ainsi que par des facteurs génétiques, joue un rôle
• par défaut d’export des AG (malnutrition ou résection clé dans l’apparition de l’insulinorésistance par le biais du tissu
intestinale) ; par hyperproduction de TNF-a (pullulation adipeux [7]. La graisse viscérale a ainsi un véritable rôle endo-
bactérienne intestinale). crine, en secrétant des médiateurs appelés adipokines [8]. D’une

2 Endocrinologie-Nutrition

Lipolyse
Insuline AG
Augmentation
de la captation
des acides gras
Tissu adipeux
Acides gras
Augmentation du cytochrome Augmentation de la ß-oxydation
P450 4A/2E1 mitochondriale
Peroxydation
lipidique
Accumulation
des acides gras
Augmentation
Diminution apo B-100 de la glycolyse
Synthèse des AG
VLDL Accumulation des TG Hyperinsulinémie
Figure 1. Mécanismes de la stéatose dans la stéatohépatite non alcoo-
lique (NASH). AG : acides gras ; TG : triglycérides ; VLDL : very low density
lipoprotein.
part, le tissu adipeux module l’effet des protéines kinases par la
production de cytokines pro-inflammatoires (interleukine 1, 6
[IL1, IL6], tumor necrosis factor alpha [TNF-a]), dont l’expression
et le relargage systémique augmentent proportionnellement à
l’importance de la masse grasse. Il a par exemple été démontré
que l’IL6 inhibe la transduction du signal du récepteur à
l’insuline au niveau des hépatocytes, par le biais de suppressor of
cytokines signalling (SOCS-3), et que le TNF-a antagonisait le
récepteur à l’insuline en augmentant la phosphorylation de la
sérine de IRS1 et IRS2. D’autre part, l’augmentation de la masse
grasse favorise le relargage excessif d’AG circulants, qui inhibent
également la réponse à l’insuline au niveau hépatique. Enfin, en
cas d’obésité, on observe une diminution de la sécrétion
d’adiponectine par le tissu adipeux et une résistance à la
leptine, hormones importantes dans la régulation du métabo-
lisme glucidique, ce qui a pour conséquence de favoriser l’IR et
l’accumulation d’AG dans les tissus.
Stéatose
La stéatose est la conséquence de l’accumulation de triglycé-
rides (TG) dans le foie. En situation normale, les AG captés par
le foie sont métabolisés dans deux voies : l’oxydation pour
former de l’adénosine triphosphate (ATP), ou l’estérification
pour former des triglycérides, eux-mêmes stockés ou exportés
sous forme de VLDL. Le métabolisme des AG est perturbé en
situation d’insulinorésistance, ce qui a pour conséquence
l’accumulation d’AG dans le foie (Fig. 1). Les AG accumulés
proviennent de différentes voies métaboliques, la lipogenèse
hépatique de novo et le relarguage d’AG stockés dans le tissu
adipeux étant les deux principales [9].
Soixante pour cent à 86 % des AG stockés dans le foie
proviennent de l’excès de lipolyse du tissu adipeux périphéri-
que, sous l’effet de l’insulinorésistance périphérique. De cet
excès de lipolyse résulte une augmentation de la libération d’AG
circulants, proportionnelle à l’importance de la masse grasse. Il
y a donc afflux d’AG au niveau hépatique et augmentation de
leur concentration hépatocytaire, la captation des AG n’étant
pas régulée.
La lipogenèse est le mécanisme clé de la formation de la
stéatose. En cas d’insulinorésistance, elle est activée par diffé-
rentes voies, et contribue à environ 20 % du stock d’AG
intrahépatocytaires. La première voie est médiée par sterol
regulatory element binding protein 1c (SREBP1c), facteur de
transcription activant la lipogenèse, dont l’expression est
Endocrinologie-Nutrition
Stéatohépatite non alcoolique ¶ 10-363-D-10
Acides gras
Altérations
de la chaîne
respiratoire
mitochondriale Voies d’oxydation
extramitochondriales
Espèces réactives
Stress oxydatif de l’oxygène
Carence en ATP Peroxydation
lipidique Cytokines
pro-inflammatoires
HNE et MAD
Lésions de l’ADN
et protéiques
Chimiotactisme
Activation des polynucléaires
Carence des cellules
en glutathion stellaires
Mort cellulaire Fibrose Inflammation
Figure 2. Mécanismes de l’inflammation et de la fibrose dans la
stéatohépatite non alcoolique (NASH). ATP : adénosine triphosphate ;
ADN : acide désoxyribonucléique ; MAD : malonédialdéhyde ; HNE :
trans-4-hydroxy-2-nonenal.
stimulée par l’hyperinsulinémie et l’hyperglycémie, ainsi que
par la production de TNF-a et de SOCS par le tissu adipeux
périphérique. SREBP1c active aussi la production de malonyl
CoA, ce qui a pour conséquence de saturer la capacité d’oxyda-
tion des mitochondries. Puisque la capacité d’oxydation
mitochondriale des AG vers la production d’ATP est dépassée,
on observe encore une accumulation hépatocytaire d’AG. Enfin,
une troisième voie d’activation de la lipogenèse est médiée par
l’hyperglycémie et un autre facteur de transcription, carbohydrate
response element binding protein (ChREBP). ChREBP active la
pyruvate kinase hépatique, enzyme clé de la glycolyse, augmen-
tant ainsi la production d’acétylCoA, utilisé pour la synthèse des
AG. SREBP1 et ChREBP activent la production des gènes de la
lipogenèse hépatique. Enfin, le rôle de peroxysome proliferator
activated receptor gamma (PPARc) est controversé : si ce facteur de
transcription favorise la lipogenèse chez l’animal, ces effets
n’ont pas été confirmés chez l’homme.
La composition intrahépatique en AG est aussi capable
d’influencer l’accumulation de triglycérides en altérant l’AMP-
activated protein kinase (AMPK), qui normalement réagit propor-
tionnellement au taux d’AMP de la cellule en stimulant la
b-oxydation des AG pour augmenter la production d’ATP, et en
inhibant la lipogenèse. Cette dérégulation de l’AMPK a donc
encore pour conséquence une augmentation relative de la
lipogenèse.
De plus, l’export hors de la cellule hépatique sous forme de
VLDL des triglycérides ainsi formés est diminué par l’hyperin-
sulinémie, par le biais d’une augmentation de la dégradation
hépatique des apolipoprotéines B.
L’augmentation de la lipolyse périphérique, de la lipogenèse
hépatique et le défaut d’export des triglycérides en VLDL, sous
l’effet de l’insulinorésistance, concourent donc à un état de
surcharge métabolique de l’hépatocyte. L’augmentation de la
concentration intrahépatique en triglycérides induit la forma-
tion de gouttelettes lipidiques, dont la fonction initiale serait la
protection des organelles contre le stress oxydatif.
Évolution vers la stéatohépatite
La présence d’une stéatose est un prérequis à l’évolution vers
la NASH. Cette évolution est inconstante. Elle est représentée
par l’apparition de lésions inflammatoires induites par différents
mécanismes (Fig. 2).
Dysfonction mitochondriale
En cas de NASH, il existe une dysfonction et des altérations
structurelles des mitochondries, et notamment de la chaîne
3
10-363-D-10 ¶ Stéatohépatite non alcoolique
respiratoire. Cela a pour conséquence, d’une part, l’accumula-
tion d’AG dans l’hépatocyte par altération de la capacité
d’oxydation mitochondriale et, d’autre part, la production de
reactive oxygen species (ROS). De nombreux facteurs semblent
concourir à cette dysfonction mitochondriale. Il s’agit d’un
cercle vicieux, puisque la surproduction de ROS entretient les
anomalies de la chaîne respiratoire. La régulation de la produc-
tion de ROS par la chaîne respiratoire mitochondriale altérée,
qui fait intervenir la protéine uncoupling protein 2, a pour
conséquence une carence en ATP. Une des conséquences de ces
altérations mitochondriales est l’activation des caspases (caspase
3), qui clivent les substrats intracellulaires comme la cytokéra-
tine 18 (CK18) et induisent ainsi l’apoptose des hépatocytes [10].
Enfin, une autre des conséquences de la saturation des capacités
d’oxydation mitochondriale est la mise en œuvre de voies
d’oxydation non mitochondriales, peroxysomale (b-oxydation)
et microsomale (x-xydation), qui induisent une production de
ROS. Il a été montré que les altérations structurelles des
mitochondries ne sont présentes que chez les patients atteints
de NASH, et pas chez ceux ayant une stéatose [4]. L’hypothèse
avancée est que, en cas d’insulinorésistance, la présence d’une
dysfonction mitochondriale est indispensable pour passer de la
stéatose à la NASH. Il a de plus été observé que plusieurs gènes
régulant la mitochondrie étaient sous-exprimés en cas de NASH,
suggérant un terrain génétique favorisant cette affection.
Stress oxydatif
Le stress oxydatif résulte d’un déséquilibre entre molécules
pro- et antioxydantes, conduisant à des lésions cellulaires. Dans
le foie stéatosique, l’oxydation des AG est une source impor-
tante de molécules pro-oxydantes, les ROS : O– , OH– , H2O2,
O2–. Ces molécules oxydantes causent des lésions cellulaires par
le biais de plusieurs mécanismes : création de lésions de l’acide
désoxyribonucléique (ADN), diminution du stock d’ATP,
altérations membranaires et relarguage de cytokines pro-
inflammatoires.
Peroxydation lipidique
Les ROS sont des molécules à demi-vie courte ayant la
capacité d’induire des lésions des membranes cellulaires par le
biais de la peroxydation lipidique des AG polyinsaturés. La
peroxydation produit des molécules (malonédialdéhyde [MAD],
trans-4-hydroxy-2-nonenal [HNE]) de demi-vie plus longue et
capables de diffusion à distance, qui amplifient l’effet du stress
oxydatif et créent inflammation et nécrose hépatocytaire, du
fait d’une altération de la synthèse protidique et nucléotidique,
d’une diminution des stocks de glutathion et du relargage de
TNF-a. De plus, ces aldéhydes favorisent la fibrogenèse en
activant les cellules stellaires. Il a ainsi été observé que, chez les
patients porteurs d’une NASH, les taux de xanthine oxydase
(générateur de ROS) sont plus élevés que ceux des contrôles,
tandis que le taux de plusieurs enzymes antioxydants étaient
abaissés [11].
Rôle des cytokines et de la pullulation
microbienne intestinale
La variabilité de l’évolutivité de la NASH vers la fibrose
pourrait en partie être expliquée par le polymorphisme des
médiateurs de la cascade de l’inflammation et de leurs récep-
teurs, comme c’est le cas pour le TNF-a. La production de TNF-a
est augmentée chez les patients présentant une stéatohépatite,
du fait de son expression proportionnelle à la masse grasse. De
plus, il serait également produit en réponse à l’augmentation de
l’endotoxinémie circulante secondaire à la translocation et à la
pullulation bactérienne [12] . Il a en effet été montré une
augmentation de la pullulation bactérienne chez les NASH
comparé aux contrôles sains [13]. Chez la souris obèse, une
augmentation de la perméabilité intestinale et de l’endotoxiné-
mie portale a été observée, et l’injection de lipopolysaccharides
chez le rat a pour conséquence le développement d’une
NASH [14] . Une autre des conséquences de la pullulation
microbienne est la production d’acéthaldéhyde en excès, qui
par un effet de premier passage hépatique peut induire des
lésions de NASH.
4 Endocrinologie-Nutrition
Rôle de la leptine, de l’adiponectine
et de la résistine
La leptine est un peptide produit par le tissu adipeux, et son
absence est associée à l’obésité massive chez l’homme. Cette
hormone induit la déphosphorylation de IRS1, ce qui a pour
conséquence une augmentation de l’insulinorésistance hépati-
que [15] . La leptine a pour action notamment d’inhiber la
stéatose. Il a été mis en évidence une augmentation de la
concentration de leptine en cas de NASH, ainsi qu’un état de
leptinorésistance hépatique.
L’adiponectine est aussi produite par le tissu adipeux, son
action a notamment un effet anti-TNF au niveau hépatique.
Une étude sur la souris obèse ob/ob mice a démontré une
amélioration significative de la stéatose après administration
d’adiponectine. De plus, la diminution du taux de cette hor-
mone est inversement corrélée à la sévérité des lésions hépati-
ques chez les patients atteints de NASH. La troisième des
protéines produites par le tissu adipeux est la résistine, qui
aurait un rôle clé dans l’insulinorésistance, comme cela a été
démontré chez la souris [8].
■ Épidémiologie
La prévalence réelle de la NASH n’est pas connue, puisque la
fréquence de cette affection varie selon l’outil de dépistage
utilisé. La prévalence rapportée par les études épidémiologiques
est en effet fondée sur des critères biologiques ou morphologi-
ques permettant d’estimer la stéatose, mais ne permettant pas
de la différencier de la NASH. La stéatose est probablement une
des affections les plus fréquentes [16], mais la prévalence réelle
de la NASH reste mal connue.
Plusieurs études de population ont été conduites, mais leur
principale limitation est la faible sensibilité des méthodes de
diagnostic non invasif. Celles fondées sur l’échographie rappor-
tent une incidence allant de 14 % au Japon [17] à 23 % en
Italie [16], tandis que la Dallas Health Study a montré que la
stéatose était présente chez un Américain sur trois en spectros-
copie IRM [18] , et que 79 % des individus présentant une
stéatose avaient des transaminases normales. La prévalence de
la NAFLD est donc élevée, même dans les régions considérées
comme à « faible risque », comme l’Asie, où elle représente
14 % des adultes dans des études de population chinoises basées
sur l’échographie et après exclusion de l’alcool et des hépatites
virales [19]. Aux États-Unis, il semble cependant y avoir une
prévalence variable en fonction de l’origine ethnique, la NAFLD
étant plus fréquente chez les Hispaniques que chez les Blancs ou
les Noirs [20].
Les transaminases ne sont pas un outil de dépistage sensible
de la NASH, avec une sensibilité de seulement 40 % dans une
population d’obèses opérés pour bypass [21]. Cela est confirmé
par la faible prévalence de la maladie dans les études utilisant
ce critère diagnostique. En ce qui concerne la fréquence de la
cytolyse chez les patients atteints de stéatose, un travail a
montré que seuls 26,7 % des patients présentant une stéatose
radiologique avaient des transaminases supérieures à la normale
(40 UI/ml) [22]. Le taux de transaminases n’est pas non plus un
outil sensible pour différencier la stéatose simple de la NASH.
L’importance du facteur métabolique dans la NASH a été
démontrée dans une étude italienne, qui retrouvait une préva-
lence de 16 % chez les sujets de poids normal (IMC < 25 kg/
m2) et de 76 % chez les obèses (IMC > 30 kg/m2) [16]. Dans la
population obèse candidate à une chirurgie bariatrique, la
prévalence de la stéatose à la biopsie hépatique varie de 71 % à
88 % et celle de la NASH de 10 % à 56 % [23-26]. Trente-quatre
pour cent à 47 % ont une fibrose à la biopsie et 2 % à 12 %
une cirrhose [27].
Chez l’enfant, la prévalence de la NASH est mal connue. Il est
cependant probable que ce soit la cause la plus fréquente
d’hépatopathie dans cette tranche d’âge [28]. Certaines séries
rapportent une prévalence de 2,6 % à 3 % tous morphotypes
confondus aux États-Unis et en Asie, et de 28 % à 53 % chez
les enfants obèses [29-31] dans des études utilisant le taux de
transaminases ou l’échographie. Une étude chez l’enfant a

évalué la NASH par biopsie hépatique et retrouve une préva-
lence de 9,6 % de stéatohépatite dans la population générale et
de 81 % chez l’enfant obèse [32]. Le principal facteur de risque
de NASH chez l’enfant est l’obésité, avec une prévalence plus
grande chez le garçon [28].
La NASH est donc une affection fréquente, qui survient dans
toutes les origines ethniques et semble plus fréquente chez
l’homme que chez la femme, dans la population générale
comme chez l’obèse [33]. Son incidence augmente avec l’âge,
avec un pic après 45 ans.
■ Présentation clinique
La NASH est une pathologie généralement asymptomatique.
Un des modes de diagnostic fréquent est la découverte d’une
cytolyse hépatique lors d’un bilan biologique, ou d’une stéatose
lors d’un bilan échographique fait par exemple dans le cadre
d’un syndrome dysmétabolique. À ce stade, si des symptômes
sont présents, il s’agit le plus souvent d’une asthénie, d’une
sensation de pesanteur épigastrique ou d’une gêne de l’hypo-
chondre droit [34]. Il existe une altération de la qualité de vie,
liée à l’état d’insulinorésistance. L’examen clinique peut alors
montrer une hépatomégalie.
L’examen clinique met en évidence les signes cliniques
évocateurs d’un état d’insulinorésistance. On note fréquemment
une surcharge pondérale de type androïde, caractérisée par une
répartition abdominale de la masse grasse, et confirmée par un
rapport de la circonférence taille/hanches supérieur à 0,9 chez
l’homme et à 0,85 chez la femme. Le périmètre abdominal est
un autre des outils diagnostiques de l’obésité androïde. Sa valeur
seuil dépend de l’ethnie [35]. En Europe, on admet qu’il existe
une obésité abdominale si le périmètre est supérieur ou égal à
94 cm chez l’homme et à 80 cm chez la femme. Enfin, on peut
noter une hypertension artérielle au repos (supérieure à 130/
85), un acanthosis nigricans (surtout chez l’enfant), un psoriasis
ou encore des signes évocateurs des autres pathologies associées
(diabète, dyslipidémie).
Enfin, étant donné le caractère asymptomatique de la mala-
die, il n’est pas rare de la diagnostiquer au stade de cirrhose
compensée ou à l’occasion d’une complication de celle-ci. La
dénutrition consécutive à la cirrhose peut rendre le diagnostic
de NASH plus difficile cliniquement, c’est pourquoi il est
important de rechercher à l’anamnèse un antécédent de sur-
charge pondérale. La présentation sous forme d’insuffisance
hépatocellulaire subaiguë est beaucoup plus rare.
■ Présentation biologique
On observe le plus souvent une cytolyse hépatique, en
général modérée, de l’ordre de 1,5 à 2 fois la normale, rarement
de plus de 5 fois la normale [23, 36]. Les ALAT sont en général
supérieures aux ASAT [37], tandis qu’une inversion du rapport
ALAT/ASAT suggère une fibrose sévère [38], et serait associée au
syndrome d’apnées du sommeil chez l’obèse atteint de
NASH [39]. Les cGT sont fréquemment modérément augmentées
(≤ 5N) et leur élévation est corrélée à l’insulinorésistance [40].
Chez l’adulte [22] comme chez l’adolescent [40], l’augmentation
des ALAT est corrélée aux facteurs de risque de NASH : obésité
androïde, taux de triglycérides, insulinorésistance. Une étude
portant sur une population féminine de plus de 60 ans (diabé-
tiques et non diabétiques) a montré que le taux d’ALT était
corrélé de façon précoce à l’insulinorésistance. Le taux d’ALAT
diminue avec la perte de poids [41]. Néanmoins, les transamina-
ses ne sont pas un marqueur fiable pour différencier la stéatose
simple de la NASH, et l’augmentation des ALAT au-delà de la
valeur normale n’est pas constante [22]. Enfin, la présence de
transaminases normales n’exclut pas l’existence d’une cir-
rhose [42]. Chez les patients ayant des transaminases normales,
il a été montré que plus le taux d’ALAT se rapproche de la
valeur supérieure de la normalité, plus le risque relatif de
stéatose augmentait chez le sujet en surpoids comme chez le
sujet de poids normal [42]. Néanmoins, bien que des transami-
nases normales n’éliminent pas l’existence d’une fibrose sévère
Endocrinologie-Nutrition
Stéatohépatite non alcoolique ¶ 10-363-D-10
et que l’importance du taux de transaminases ne permette pas
d’évaluer la gravité des lésions histologiques, la probabilité de
lésions sévères augmente si celles-ci sont supérieures à la valeur
normale.
Une hyperferritinémie inférieure à 1 000 ng/ml est souvent
constatée, le coefficient de saturation de la transferrine étant
normal. Elle peut être secondaire à la cytolyse, ou entrer dans
le cadre d’une hépatosidérose dysmétabolique et être associée à
une surcharge hépatique en fer, attestée par une concentration
hépatique en fer de plus de 36 µmol/g de foie (en IRM ou à la
biopsie). L’élévation de la ferritine est alors secondaire à
l’insulinorésistance et associée à la NAFD [43] , corrélée à la
sévérité de la fibrose, mais pas à la surcharge hépatique en
fer [44]. En effet, la moitié des patients présentant une hépato-
sidérose dysmétabolique ont une stéatose et un tiers une NASH,
ce qui va dans le sens d’une relation primaire entre métabo-
lisme du fer et insulinorésistance, et secondairement le dévelop-
pement de lésions de NAFLD.
■ Diagnostic radiologique
Les techniques d’imagerie permettent de détecter la présence
d’une surcharge en graisse dans le foie, mais ne sont pas
capables de faire le diagnostic de NASH.
L’échographie permet de déceler la présence d’une stéatose
supérieure à 30 % des hépatocytes [45]. La stéatose correspond
alors à une hyperéchogénicité du parenchyme hépatique par
rapport au rein. Mais l’échographie a de nombreuses limita-
tions : l’aspect de la stéatose n’est pas spécifique et sa sensibilité
médiocre, surtout en cas de stéatose de faible importance.
L’examen est souvent limité par la présence d’une obésité
abdominale, où sa sensibilité n’est que de 40 % pour le dia-
gnostic de NASH [46]. Son principal intérêt est la recherche
d’une dysmorphie hépatique en rapport avec une cirrhose. Le
scanner abdominal avec injection met en évidence une hypo-
densité spontanée du parenchyme avec hyperdensité relative
des structures vasculaires, et une hypodensité du foie par
rapport au rein après injection. Là encore, l’examen n’est pas
assez sensible en cas de stéatose légère, l’hypodensité n’étant
spécifique de stéatose qu’en dessous de – 20 unités Hounsfield.
Le scanner sans injection, quant à lui, ne permet pas d’exclure
la stéatose, particulièrement en cas d’obésité, avec une sensibi-
lité globale de 33 % seulement [47]. En IRM, on observe une
atténuation du signal du foie en opposition de phase. L’avan-
tage de cette technique est de pouvoir quantifier une éventuelle
surcharge en fer. L’absence de stéatose en IRM est un bon
argument, permettant d’exclure une surcharge en graisse, mais
la spécificité de la stéatose en IRM n’est que de 63 % [47]. Enfin,
la spectroscopie de résonance magnétique est le seul examen
permettant de quantifier le contenu hépatique en graisse [29].
La sensibilité et la spécificité de la combinaison des techni-
ques d’imagerie pour la détection de la stéatose sont respective-
ment de 56 % et 82 % selon une étude confrontant ces données
avec celles de l’anatomopathologie en cas de résection hépati-
que [47], ce qui confirme que le diagnostic de la stéatose ne doit
pas reposer uniquement sur l’imagerie standard.
■ Diagnostic histologique
La biopsie hépatique est l’examen de référence pour le
diagnostic de NASH. C’est le seul examen permettant de la
différencier de la stéatose simple, et elle permet aussi de
quantifier la fibrose.
Les trois critères histologiques de la stéatohépatite sont : la
stéatose, l’inflammation lobulaire polymorphe et la ballonnisa-
tion hépatocytaire. Les lésions prédominent dans la zone
centrolobulaire. Un score histologique a été proposé pour faire
le diagnostic de NASH [3], évaluant la gravité de la fibrose en
quatre stades (stade 1 : fibrose périsinusoïdale ; stade 4 :
cirrhose), complété par la suite par la même équipe [48]. Le score
NAS permet ainsi de grader la probabilité de NASH (Tableau 3) :
le diagnostic est exclu si le score est inférieur à 3 et affirmé s’il
est supérieur à 5. Sa particularité est de ne pas tenir compte du
5
10-363-D-10 ¶ Stéatohépatite non alcoolique
Tableau 3.
Non alcoholic fatty liver score (NAS) selon Kleiner et al. [1] exprimé en
nombre par champ au grossissement × 200.
Type de lésion Intensité Score
Stéatose
<5% 0 également associé au risque de fibrose septale s’il est supérieur
5 % à 33 % 1 à 1. Enfin, le diabète et l’obésité androïde, le taux de triglycéri-
33 % à 66 % 2 des, l’hypertension artérielle et la présence de corps de Mallory
> 66 % 3 ainsi que des plaquettes basses ont aussi été identifiés comme
Foyer d’inflammation lobulaire
Aucun 0
<2 1 à risque élevé de fibrose et doivent donc bénéficier d’une
2-4 2 biopsie hépatique.
>4 3
Ballonnisation
Absente 0 L’utilisation du fibroscan dans la NASH a été évaluée dans
Rare 1 une seule étude portant sur 97 cas. Sa performance diagnostique
Nombreuse 2 est bonne pour discriminer la fibrose sévère au-delà du seuil de
stade de fibrose. La concordance interobservateurs est correcte
(61 %). Le score NAS est le score le plus reproductible et devrait
être systématiquement utilisé chez les patients atteints de
NAFLD. D’autres lésions histologiques non spécifiques peuvent
être observées en cas de NASH : des corps de Mallory, des
mégamitochondries avec inclusions cristallines, des inclusions
glycogéniques intranucléaires, des corps acidophiles et fréquem-
ment une surcharge en fer hépatocytaire et kuppférienne. La
fibrose peut être périsinusoïdale ou portale, ces deux entités
pouvant coexister. Enfin, certaines lésions sont inhabituelles
dans la NASH et doivent faire rechercher d’autres diagnostics :
une stéatose microvacuolaire prédominante, une inflammation
ou une fibrose portale plus marquée que l’inflammation
lobulaire ou la fibrose périsinusoïdale, une infiltration éosino-
phile ou plasmocytaire, des lésions ductulaires ou des bouchons
biliaires, etc.
Bien que la biopsie hépatique soit l’examen de référence pour
le diagnostic et l’évaluation de la fibrose, il faut savoir qu’au
stade de cirrhose, les anomalies histologiques nécessaires au
diagnostic de NASH peuvent avoir disparu, et que l’histologie ne
permet pas de différencier la NASH de la stéatohépatite alcooli-
que. Dans ces situations, seule l’anamnèse permet de faire le
diagnostic de NASH.
■ Évaluation de la fibrose
Bien que la biopsie hépatique soit l’examen de référence pour
le diagnostic et l’évaluation de la fibrose, il faut savoir que les
lésions histologiques seraient susceptibles d’être de répartition
hétérogène au sein du parenchyme hépatique. Une étude
prospective comportant deux trajets biopsiques chez 51 patients
porteurs de NASH a montré que la valeur prédictive négative de
cette technique était mauvaise (74 %) et que d’un fragment
biopsique à l’autre, il existait des discordances notables dans
l’évaluation de la fibrose [49]. En effet, 35 % des patients ayant
une cirrhose sur un des fragments biopsiques n’avaient au plus
qu’une fibrose modérée sur l’autre fragment. Il faut souligner
que ces résultats n’ont pas été confirmés dans une autre étude
portant sur 43 patients opérés d’un bypass, où la concordance
interfragment biopsique était de 98 % pour la fibrose et de 93 %
pour le score NAS [50]. La taille de la biopsie est en tout cas un
élément important pour le diagnostic de NASH et l’évaluation
de la fibrose.
Facteurs prédictifs de fibrose
Étant donné que l’évaluation du stade de fibrose est un
élément crucial de la prise en charge et du pronostic de ces
patients, et que la biopsie hépatique comporte certaines
limitations (diagnostiques, de morbidité et de coût), l’identifi-
cation des facteurs prédictifs de fibrose est importante. Ainsi,
6 Endocrinologie-Nutrition
plusieurs données cliniques ont montré que l’âge (> 45 ou
50 ans) était associé de façon significative au risque de fibrose
sévère [37]. Le risque de fibrose lié à l’âge était associé à un odds
ratio (OR) de 14 dans une étude portant sur 93 patients atteints
de NASH, devant l’indice de masse corporelle (IMC) (OR = 5,7)
et le taux d’ALAT (OR = 4,6) [51]. Le rapport ASAT/ALAT serait
facteurs prédictifs de fibrose. En pratique, les patients de plus de
45 ans, ou présentant un diabète, une insulinorésistance, un
syndrome dysmétabolique marqué ou des plaquettes basses sont
Marqueurs non invasifs de fibrose
17,5 kPa (valeur prédictive négative [VPN] = 100 %) [52]. Mais
son utilisation est surtout limitée par l’obésité abdominale, un
IMC supérieur à 28 étant un facteur d’échec de la technique.
Plusieurs marqueurs biologiques ont été évalués afin de dépister
de façon non invasive la présence d’une fibrose sévère et ainsi
de mieux sélectionner les candidats à la biopsie. Un marqueur
biologique, l’acide hyaluronique, serait ainsi prédictif de fibrose
sévère s’il est supérieur ou égal à 50 ng/ml (VPN de 78 %) [53],
tandis qu’en utilisant un cut-off de 42 ng/ml, une autre équipe
a obtenu une valeur prédictive négative de 100 % [54]. Un travail
portant sur une cohorte de patients avec transaminases élevées
et éléments du syndrome dysmétabolique selon l’Adult Treat-
ment Panel III (ATP III) a montré qu’aucun de ceux ayant un
taux d’acide hyaluronique inférieur ou égal 15 µg/l par la
technique enzyme linked immunosorbent assay (Elisa) (ou inférieur
ou égal à 35 µg/l par la technique radioimmunoassay [RIA]) ne
présentait de fibrose égale ou supérieure à F2 [55]. Un algorithme
décisionnel a ainsi été proposé, tenant compte du taux d’acide
hyaluronique et du rapport CDT (transferrine désialylée)/
transferrine : les patients ayant un taux d’acide hyaluronique
supérieur à 15 µg/l et un rapport CDT/transferrine inférieur
à 0,9 ne sont pas susceptibles d’avoir une fibrose supérieure
à F2, ceux dont le rapport est supérieur à 0,9 devant être évalués
par une biopsie [55]. L’élévation du collagène IV de type 7S serait
aussi un marqueur biologique de fibrose supérieur à F3 en cas
de NAFLD.
Plusieurs équipes ont développé récemment des tests non
invasifs de fibrose. Le score BAAT [51] combine l’IMC (< 28 = 0 ;
≥ 28 = 1), l’âge (< 50 ans = 0 ; ≥ 50 = 1), le taux d’ALAT (< 2N
= 0 ; ≥ 2N = 1) et le taux de triglycérides (< 1,7 mmol/l = 0 ; ≥
1,7 = 1). Il est prédictif d’absence de fibrose supérieure ou égale
à F2 s’il est inférieur ou égal à 1 avec une valeur prédictive
négative de 100 %, mais sa valeur prédictive positive est moins
bonne. La valeur diagnostique du fibrotest dans cette situation
semble inadéquate chez environ un tiers des patients atteints de
NASH, mais avec un cut-off inférieur à 0,30, la valeur prédictive
négative est bonne [56]. Son utilisation dans la NASH semble
limitée par la diminution du taux d’apolipoprotéine A1 secon-
daire au syndrome dysmétabolique. Un test non invasif de
fibrose, le Original European Liver Fibrosis (OELF) Panel,
combinant l’âge, l’acide hyaluronique, le propeptide de colla-
gène de type III et le tissue inhibitor of matrix metalloproteinase
1, a une performance diagnostique acceptable dans la NASH,
mais a été évalué sur un petit nombre de patients atteints [57].
Ces performances ont été validées par la même équipe dans une
autre cohorte, dans laquelle le test enhanced liver fibrosis (ELF) a
été développé, avec une bonne performance diagnostique pour
le dépistage de la fibrose F3-F4 (VPN = 90 %), mais moindre
pour celui de fibrose modérée ou d’absence de fibrose (VPN
= 80 % et 79 %, respectivement) [58]. Enfin, un modèle établi
sur un échantillon de 773 patients adultes et comportant
comme variables l’âge, l’IMC, l’albumine, le taux de plaquettes
et le ratio ASAT/ALAT a lui aussi une bonne performance
diagnostique, avec une valeur prédictive négative de 93 % et

Tableau 4.
Marqueurs biologiques de fibrose utilisés dans la non alcoholic fatty liver
disease (NAFLD).
Test Définition AUC pour fibrose
avancée
Score BAAT IMC (< 28 = 0 ; ≥ 28 = 1) ; âge 0,84 (IC : NA)
(< 50 ans = 0 ; ≥ 50 ans = 1) ; ALAT
(< 2N = 0 ; ≥ 2N = 1) ; triglycéridémie
(< 1,7 mmol/l = 0 ; ≥ 1,7 mmol/l = 1)
OELF panel Âge, acide hyaluronique, propeptide 0,82
de collagène de type III, tissue inhibitor
of matrix metalloproteinase 1
ELF panel Acide hyaluronique, collagène 0,87 (IC 95 % :
de type IV, collagène de type VI, tissue 0,66-1)
inhibitor of matrix metalloproteinase 1,
propeptide de collagène de type III
NAFLD – 1,675 + 0,0357 × âge (années) 0,88 (IC 95 % :
fibrosis score + 0,094 × IMC (kg/m2) 0,85-0,92) – 0,82
+ 1,13 WIFG/diabète (oui = 1 ; × (IC 95 % :
non = 0) + 0,99 × ASAT/ALAT – 0,013 076-0,88)
× plaquettes (109/l) – 0,66 × albumine
(g/dl)
Fibrotest x2 macroglobuline, apoprotéine A,
haptoglobine, cGT, bilirubine
ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; IMC :
indice de masse corporelle ; IC : intervalle de confiance ; OELF : Original
European Liver Fibrosis.
une valeur prédictive positive de 90 % pour discriminer la
fibrose F3-F4. Ce score permettrait d’éviter 75 % des biopsies [59]
(Tableau 4). Il a été évalué dans une cohorte de NAFLD à faible
prévalence de fibrose sévère, dans laquelle la valeur prédictive
négative du test était de 91 %. Ces résultats intéressants
nécessitent toutefois d’être confirmés dans d’autres cohortes,
notamment chez l’enfant, et comparés aux autres stratégies non
invasives. Le principal problème posé par l’ensemble de ces tests
est leur faible performance diagnostique pour prédire la fibrose
intermédiaire.
Si l’intérêt du diagnostic de cirrhose est évident, celui de
dépister une fibrose modérée l’est tout autant dans un contexte
de développement de nouvelles molécules, afin d’initier la
thérapie et d’évaluer la réponse au traitement. Les tests non
invasifs de fibrose ont encore une performance diagnostique
insuffisante dans cette indication. Même si leur développement
doit rester un enjeu important dans la prise en charge de ces
malades, la réalisation d’une biopsie hépatique est donc
actuellement toujours la stratégie recommandée. Elle est
facultative si les scores prédictifs de fibrose permettent d’exclure
une fibrose sévère avec une bonne valeur prédictive, mais
s’impose dans les autres situations, où elle doit être si possible
complétée par le dosage d’un marqueur de fibrose afin d’élimi-
ner un éventuel faux négatif de la biopsie.
■ Histoire naturelle
La prévalence de la cirrhose métabolique en population
générale serait de 5 % [60]. Le risque d’évolution fibrosante de la
NASH est actuellement bien établi. Des études sur des patients
atteints de NASH chez lesquels des biopsies séquentielles étaient
faites tous les 3 ans ont montré une progression de la fibrose
chez un tiers environ des cas [61]. Les lésions sont, selon les
études, susceptibles de s’améliorer chez un patient sur cinq en
moyenne. L’évolution de celle-ci varie donc selon les individus.
Dans le sous-groupe de patients atteints de NAFLD et ayant des
transaminases élevées, il a été montré qu’on observait une
progression de la fibrose chez 41 % d’entre eux, et que celle-ci
était associée à une prise de poids de plus de 5 kg, à l’insulino-
résistance et à l’importance de la stéatose [62] . Malgré les
similitudes histologiques entre NASH et alcool, la vitesse
d’évolution vers la cirrhose semble plus lente en cas de NASH :
Endocrinologie-Nutrition
Stéatohépatite non alcoolique ¶ 10-363-D-10
38 % à 50 % des patients atteints d’hépatopathie alcoolique
progressent vers la cirrhose sur une période de 7 ans, alors que,
dans la NASH, ce taux est de 8 % à 26 %. Alors que la fibrose
progresse, les critères histologiques de NASH tels que la stéatose
et l’inflammation ou la ballonnisation peuvent régresser et les
transaminases se normaliser [60]. Cela montre que le diagnostic
de cirrhose dysmétabolique peut être difficile à établir sur les
données histologiques au stade de cirrhose, et explique que
ces cirrhoses aient pu auparavant être classées comme
cryptogéniques.
La vitesse de progression de la fibrose est, de façon globale,
relativement lente. Le pronostic de la maladie et la prévalence
des complications hépatiques sont cependant différents en
fonction du stade de la NAFLD. Les patients avec une stéatose
isolée semblent avoir un meilleur pronostic. Une étude danoise
ayant suivi 109 sujets obèses porteurs d’une stéatose simple a
ainsi montré que la survie globale était similaire à celle de la
population générale, avec une incidence de la cirrhose inférieure
à 1 % [63]. Il a néanmoins été montré que les porteurs d’une
stéatose isolée pouvaient, à terme, développer une fibrose
significative [62]. À l’inverse, les patients au stade de cirrhose ont
une survie de 9 % à 26 % à 4-10 ans [64]. Les patients atteints
de NASH ont une survie globale significativement moins bonne
que la population générale de même âge et de même sexe [62].
Les décès de cause hépatique sont la troisième cause de décès
dans cette population, alors qu’ils occupent le 12e rang dans la
population générale [62]. Les complications hépatiques grèvent
donc le pronostic de ces malades. Les facteurs de risque de décès
démontrés sont : la présence d’une cirrhose (risque relatif [RR]
= 3,1), l’âge (RR = 2,1) et le diabète ou l’insulinorésistance (RR
= 2,6) [60]. Les patients atteints de NAFLD sont aussi à risque
élevé de complications cardiovasculaires, notamment du fait du
diabète. La NAFLD elle-même est associée de façon significative
au risque cardiovasculaire, après ajustement au diabète et aux
éléments du syndrome dysmétabolique. La mortalité cardiovas-
culaire est la principale cause de décès dans cette popula-
tion [60]. La survenue d’une cirrhose semble déplacer le risque de
décès vers un risque hépatique plutôt que cardiovasculaire [61].
Enfin, il faut noter que la présence d’une NASH altère le
pronostic des autres hépatopathies chroniques, telles que la
maladie alcoolique ou l’hépatite C.
De façon générale, l’obésité est associée à un risque accru de
cancer de tous types et de carcinome hépatocellulaire, notam-
ment chez les patients porteurs d’une cirrhose cryptogénique et
alcoolique [65]. Le diabète est, quant à lui, un facteur de risque
indépendant de carcinome hépatocellulaire, surtout chez
l’homme. Peu d’études permettent d’estimer l’incidence de
l’hépatocarcinome chez le patient porteur d’une cirrhose NASH.
D’après les données actuelles, il varierait de 7 % à 27 % [64, 66].
Il est probable que l’incidence des hépatocarcinomes sur
cirrhose métabolique augmente dans les années à venir [66].
Comme le suggèrent des données expérimentales, il semble
probable que le stress oxydatif et l’insulinorésistance soient les
causes directes de la carcinogenèse hépatique, pouvant interve-
nir directement en l’absence de cirrhose. Si c’est le cas, la
survenue de carcinomes hépatocellulaires chez des patients
atteints de stéatose sans cirrhose pourrait augmenter.
■ Traitement
L’objectif du traitement est d’obtenir la régression ou la
limitation des lésions hépatiques et, in fine, de prévenir ou de
faire régresser la fibrose hépatique. Néanmoins, aucune théra-
peutique ne permet à ce jour de contrôler durablement la
maladie, et l’efficacité à long terme sur la survie et la prévention
des complications sont encore inconnus.
Règles hygiénodiététiques
L’équilibration du régime alimentaire et l’exercice physique
sont les deux mesures principales de la prise en charge, quelle
que soit l’atteinte histologique. Une perte de poids modérée et
l’augmentation de l’activité physique améliorent l’insulinorésis-
tance, la qualité de vie et l’atteinte histologique, et diminuent
7
10-363-D-10 ¶ Stéatohépatite non alcoolique
le taux de transaminases. Une étude randomisée récente a
souligné l’intérêt d’une prise en charge active, en démontrant
l’efficacité de la perte pondérale (7 % à 10 % du poids corporel)
sur les lésions de stéatose et d’inflammation lobulaire [67], avec
une corrélation entre le pourcentage de poids perdu et l’amélio-
ration du NAS score. La perte de poids ne devrait pas excéder
1,6 kg/semaine chez l’adulte, une perte de poids trop rapide
pouvant être associée avec une aggravation de la maladie
hépatique.
L’exercice physique est bénéfique, même en l’absence de
perte de poids. Il permet, en association au régime, de diminuer
la graisse viscérale et donc d’agir sur l’insulinorésistance. Mais
la prise en charge de cette population obèse est difficile. Un
tiers seulement des patients parviendraient à atteindre les
objectifs de la préparation physique. Néanmoins, une activité
physique même modeste permet de prévenir l’augmentation de
l’obésité abdominale.
Même chez les sujets atteints de NASH de IMC normal ou
peu augmenté, la prise en charge nutritionnelle est nécessaire,
car même si l’apport calorique est comparable à celui des sujets
sains, il a été montré des variations de qualité nutritionnelle de
la ration alimentaire dans cette population, privilégiant les AG
saturés, au détriment notamment des vitamines C et E [68]. Le
régime alimentaire hypocalorique doit idéalement être encadré
par une prise en charge diététique spécialisée. L’alimentation
doit inclure des fibres alimentaires, des graisses polyinsaturées et
être pauvre en graisses saturées et en sucres rapides. Les agents
anorexiants sont abandonnés du fait de leurs effets secondaires.
Les recommandations en termes de consommation d’alcool
ne sont pas consensuelles. Des données suggèrent un effet
protecteur de faibles quantités d’alcool (20 g/j) sur le risque
hépatique. Au-delà de 20 g d’alcool pur/jour, l’effet délétère de
l’alcool chez l’obèse est démontré [69] . En cas de cirrhose,
l’abstinence doit bien sûr être recommandée.
Prise en charge médicamenteuse
Agents hypoglycémiants
Metformine
La metformine régule la glucogénogenèse hépatique et
favorise la b-oxydation des acides gras au détriment de la
production de triglycérides. La plupart des études l’évaluant
dans le NASH portaient sur de petits groupes de patients, et
n’étaient pas toutes randomisées. Récemment, une méta-
analyse Cochrane a montré que la metformine améliorait
significativement les transaminases, comparée à la diète seule, et
diminuait la stéatose. Une étude randomisée versus vitamine E
a montré un bénéfice sur les transaminases, avec une tendance
à l’amélioration histologique [70]. Une autre étude non rando-
misée [71] n’a pas mis en évidence de bénéfice. Le bénéfice de
la metformine reste donc à démontrer dans des études contrô-
lées à plus grande échelle. Néanmoins, ce traitement est bien
toléré et pourrait améliorer l’insulinosensibilité de ces patients.
Thiazolinediones
Les thiazolinediones sont une classe d’antidiabétiques oraux
qui améliorent l’insulinosensibilité via leur action agoniste sur
les récepteurs PPARc. Ils redistribuent la graisse hépatique et
musculaire vers le tissu adipeux périphérique, améliorent
l’insulinorésistance périphérique et augmentent les taux circu-
lants d’adiponectine. Dans le NASH, ils ont été évalués chez les
patients non diabétiques.
Pioglitazone. Plusieurs études ont évalué la pioglitazone
seule ou en association avec la vitamine E dans la NASH [72-74].
Le traitement par pioglitazone était associé à une diminution
des transaminases, une amélioration de l’insulinosensibilité
hépatique et une amélioration de la stéatose [74]. Le bénéfice en
termes de régression de la fibrose et d’amélioration des lésions
histologiques inflammatoires est controversé [74]. Ces améliora-
tions semblent régresser après arrêt du traitement [75]. Dans une
étude randomisée récente, la pioglitazone améliorait la stéatose
et l’inflammation, mais pas la fibrose, et était sans amélioration
significative du score NAS global [76] . Il est possible qu’un
8 Endocrinologie-Nutrition
traitement au long cours soit nécessaire, mais la tolérance de
celui-ci reste à évaluer, notamment en ce qui concerne les effets
secondaires cardiologiques et les conséquences de la prise de
poids secondaire aux thiazolinediones.
Rosiglitazone. Une étude non contrôlée a inclus 30 patients
atteints de NASH traités par rosiglitazone (4 mg trois fois par
jour) pendant 48 semaines [77]. Elle a démontré une améliora-
tion du score histologique nécrotico-inflammatoire chez 45 %
des patients, avec parfois disparition des lésions histologiques
caractéristiques de NASH. Une étude montre aussi un effet
significatif sur les transaminases et l’amélioration de la stéatose
versus placebo, mais sans effet sur la fibrose [78]. Dans le cas de
la rosiglitazone, si un traitement prolongé (au-delà de 2 ans)
permet une amélioration continue des transaminases et de
l’insulinosensibilité, le bénéfice observé au cours de la première
année sur les lésions de stéatose ne se poursuit pas au-delà [79].
Il n’y a donc pas de bénéfice hépatique à poursuivre le traite-
ment, d’autant que les effets secondaires cardiovasculaires des
thiazolinediones sont à prendre en compte dans cette popula-
tion à haut risque.
Autres thérapeutiques
Plusieurs autres molécules ont été testées dans la NASH. La
plupart d’entre elles sont des études pilotes ou randomisées sur
de petits effectifs, dans lesquelles l’évaluation de la réponse
histologique n’était pas toujours systématique. Les résultats
préliminaires obtenus avec ces molécules n’ont pour la plupart
pas été confirmés dans de plus grandes cohortes.
Antioxydants
Le rationnel de l’utilisation de la vitamine E dans la NASH
repose sur son effet inhibiteur du stress oxydatif. Dans une
étude pilote évaluant la vitamine E en comparaison avec une
association vitamine E plus pioglitazone, on observait aussi une
amélioration des transaminases, mais sans amélioration histolo-
gique dans le bras vitamine E seule [72] . Une combinaison
vitamine C et E améliorerait quant à elle la fibrose dans une
étude contre placebo [80] . Enfin, dans une étude contrôlée
récente versus placebo et versus pioglitazone, la vitamine E
permettait une amélioration des enzymes hépatiques et des
lésions histologiques de NASH [76].
Hypolipémiants
Le probucol, agent hypolipémiant et antioxydant, permettrait
une diminution des transaminases dans la population de NASH.
Acide ursodéoxycholique
Un effet bénéfique de l’acide ursodeoxycholique a été suggéré
par une étude pilote, mais n’a pas été confirmé par une étude
contrôlée portant sur 166 patients traités pendant 2 ans [81].
Pentoxifylline
Le rationnel de l’utilisation de pentoxifylline est son effet
anti-TNF-a. Deux études pilotes ont montré une amélioration
des transaminases [82, 83]. Une amélioration du score de Brunt à
l’issue de 12 mois de traitement a été mise en évidence dans
une petite étude pilote portant sur dix cas chez 67 % des
patients [84].
Inhibiteurs de l’angiotensine II
L’angiotensine II est impliquée dans la fibrogenèse hépatique
et dans l’aggravation de l’insulinorésistance. Une étude pilote a
évalué le losartan chez sept patients atteints de NASH et a
suggéré qu’il permettait une amélioration biochimique et une
diminution des marqueurs sériques de fibrose [85]. Ces données
n’ont pas encore été confirmées par d’autres travaux.
Orlistat
L’orlistat est un inhibiteur de la lipase gastro-intestinale
utilisé dans le traitement de l’obésité. Une étude randomisée
dans la NASH a mis en évidence une diminution de la stéatose
(évaluée par l’échographie) et des transaminases [86]. Dans une
étude pilote portant sur 14 patients obèses avec NASH, une
amélioration de la fibrose a aussi été observée [87], mais ces

bénéfices ne sont pas confirmés dans une étude contrôlée
récente versus placebo, où les patients étaient stratifiés selon
leur pourcentage de perte de poids [88].
L-carnithine
La L-carnithine a une action sur le métabolisme du glucose
et des lipides, ainsi que sur le stress oxydatif. Une étude récente
versus placebo a montré une amélioration du score histologique
de NASH, ainsi qu’une diminution de l’insulinorésistance, des
taux de C reactive protein (CRP) et de TNF (malaguarena).
Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type I
Les récepteurs cannabinoïdes de type I ont été identifiés dans
le tissue adipeux et le foie, organes qui jouent un rôle clé dans
l’homéostasie du glucose. Le rimonabant, antagoniste des
récepteurs de type I, a montré une efficacité en termes de
diminution de l’insulinorésistance chez l’obèse et le diabéti-
que [89]. Son développement a été interrompu en raison d’effets
secondaires psychiatriques.
Chirurgie de l’obésité
La chirurgie bariatrique (anneau gastrique, gastroplastie ou
bypass) est indiquée chez l’obèse sévère (IMC > 40 ou > 35 en
présence de comorbidités). Elle permet l’amélioration du
syndrome dysmétabolique et de certaines de ses conséquences.
Elle a démontré son efficacité sur la diminution de la stéatose,
conditionnée par le degré d’insulinorésistance préopératoire [25,
90] . Elle est bénéfique sur le plan pondéral, la stéatose et
l’inflammation hépatique ainsi que sur la prévention des
comorbidités associées à l’obésité [91] . Enfin, elle semble
permettre une amélioration de la fibrose hépatique chez certains
patients. Son bénéfice à long terme a été démontré : elle permet
une perte de poids plus importante et plus durable que celle de
la prise en charge diététique seule, améliore les paramètres du
syndrome dysmétabolique ainsi que la qualité de vie [92] et
améliore la survie globale [92]. Plus récemment, il a été observé
que le bénéfice histologique persistait à 5 ans tant en termes
d’amélioration de la stéatose que de diminution de la nécrose.
Transplantation hépatique
La transplantation hépatique est à discuter en cas de cirrhose
décompensée ou de carcinome hépatocellulaire, selon les
mêmes indications que les autres hépatopathies. Une obésité
morbide ou les comorbidités cardiovasculaires de ces malades
peuvent constituer des contre-indications. La récidive de la
NAFLD sur le transplant hépatique n’est pas rare. La prise en
charge de la prise de poids et des effets secondaires métaboli-
ques des médicaments antirejet est primordiale.
■ En pratique
Rechercher un syndrome dysmétabolique
La recherche d’une insulinorésistance ou d’un diabète est
indispensable. Elle est évaluée par la glycémie à jeun, ou, si
celle-ci est normale, par l’hyperglycémie provoquée par voie
orale. L’indice d’homeostatic model assessment (HOMA) (glycémie
à jeun × insulinémie à jeun/22,5) permet de dépister l’insulino-
résistance si l’indice du patient est supérieur au 75e percentile
de la population de référence. Son utilisation est donc surtout
dédiée aux études de cohorte.
Les autres paramètres du syndrome dysmétabolique doivent
aussi être recherchés (Tableau 1) : mesure du tour de taille et du
tour de hanches, calcul de l’IMC et anamnèse (poids maximal
déjà atteint par le sujet), pression artérielle. Le bilan lipidique
doit être fait.
Éliminer une consommation excessive
d’alcool
L’interrogatoire évalue la consommation actuelle et s’efforce
de faire l’historique de celle-ci tout au long de la vie du sujet,
Endocrinologie-Nutrition
Stéatohépatite non alcoolique ¶ 10-363-D-10
en recherchant la consommation quotidienne et d’éventuelles
alcoolisations massives répétées (> 50 g d’alcool pur chez
l’homme sur une période de 2 heures, > 40 g chez la femme).
Le seuil de 140 g d’alcool pur par semaine devrait être utilisé.
Ce seuil pose d’ailleurs le problème des formes mixtes, car il
exclut les patients ayant une consommation supérieure à
celui-ci avec des caractéristiques du syndrome dysmétabolique.
Enfin, l’augmentation des cGT, du volume globulaire moyen,
une élévation et un rapport ASAT/ALAT > 1 sont en faveur
d’une consommation chronique, sous réserve de l’absence de
fibrose extensive.
Éliminer les autres hépatopathies
La fréquence du syndrome dysmétabolique ne doit pas faire
poser le diagnostic de NAFLD de façon systématique. Les autres
causes de maladie hépatique doivent être recherchées par un
bilan systématique. L’hémochromatose (recherchée par la recher-
che des mutations du gène HFE en cas d’élévation du coefficient
de saturation de la sidérophiline ≥ 45 %), la maladie de Wilson
et une hépatite médicamenteuse ne doivent pas être méconnus.
Établir le diagnostic de gravité
Le dépistage de la fibrose a un intérêt pronostique particulier
et permet d’orienter la prise en charge thérapeutique. Elle
permet aussi le diagnostic différentiel en cas de tableau atypi-
que. À l’heure actuelle, la biopsie hépatique reste l’examen
recommandé. Le recours à la biopsie pourrait être orienté par les
scores non invasifs d’évaluation de la fibrose. Seuls ceux ayant
une bonne valeur prédictive d’absence de fibrose évoluée
(permettant d’exclure une fibrose significative) sont utiles,
permettant de cibler les patients candidats à la biopsie. En
pratique, il s’agit surtout des patients âgés de plus de 45 ans,
ceux ayant un syndrome dysmétabolique marqué (IMC élevé,
hypertension artérielle [HTA], et particulièrement le diabète), et
ayant des transaminases élevées. Il faut cependant garder à
l’esprit qu’une fibrose évoluée peut être présente même en cas
de transaminases normales. À l’heure actuelle, les indications de
la biopsie hépatique restent mal définies, mais on ne peut
raisonnablement pas envisager de biopsier tous les patients
ayant des facteurs de risque de NASH.
Bilan des comorbidités
Les patients porteurs d’une NASH sont à risque élevé de
complications cardiovasculaires, qui conditionnent souvent le
pronostic. Leur prise en charge doit impérativement comporter
le diagnostic des comorbidités cardiaques et vasculaires, ainsi
que la prise en charge du diabète et le dépistage de ses compli-
cations viscérales. Une prise en charge multidisciplinaire est
donc indispensable.
Surveillance évolutive
L’objectif de la surveillance est de détecter les patients ayant
une évolution fibrosante rapide, et de dépister la cirrhose. Le
degré de fibrose doit être évalué périodiquement, tous les 3 à
5 ans, en utilisant les marqueurs de fibrose (voire le fibroscan
s’il est techniquement réalisable) et, si nécessaire, la biopsie
hépatique. Les patients ayant une fibrose en pont doivent faire
l’objet d’un dépistage du carcinome hépatocellulaire, en gardant
à l’esprit que le développement d’un carcinome est possible
chez ces patients même en l’absence de cirrhose (probablement
chez les sujets diabétiques).
■ Conclusion
L’incidence de la NASH est en augmentation dans la popula-
tion générale du fait de l’augmentation de la prévalence du
syndrome dysmétabolique, avec une prévalence supposée de la
cirrhose métabolique de 5 % en population générale. Les
patients de plus de 45 ans, ou présentant un diabète, une
insulinorésistance, un syndrome dysmétabolique marqué ou des
9
 10-363-D-10 ¶ Stéatohépatite non alcoolique
plaquettes basses sont à risque élevé de fibrose et doivent donc
bénéficier d’une biopsie hépatique. La place des marqueurs non
invasifs de fibrose pour sélectionner les candidats à la biopsie
hépatique reste à préciser.
Les patients atteints de NASH ont une survie globale moins
bonne que la population générale de même âge et de même
sexe. La présence d’une cirrhose, l’âge et le diabète ou l’insuli-
norésistance sont les principaux facteurs de risque de décès chez
ces malades. La prise en charge des malades doit être multidis-
ciplinaire pour prévenir les complications non hépatiques du
syndrome dysmétabolique. L’objectif du traitement est d’obtenir
la régression ou la limitation des lésions hépatiques et, in fine,
de prévenir ou de faire régresser la fibrose hépatique. Si aucune
thérapeutique médicamenteuse ne permet à ce jour de contrôler
durablement la maladie, les mesures hygiénodiététiques sont
efficaces, de même que la chirurgie bariatrique lorsqu’elle est
indiquée.
“ Points essentiels
• L’incidence de la NASH est en augmentation dans la
population générale du fait de l’augmentation de la
prévalence du syndrome dysmétabolique, avec une
prévalence supposée de la cirrhose métabolique de 5 %
en population générale.
• Le diagnostic de NASH est un diagnostic d’exclusion.
• Les patients de plus de 45 ans, ou présentant
un diabète, une insulinorésistance, un syndrome
dysmétabolique marqué ou des plaquettes basses sont à
risque élevé de fibrose et doivent donc bénéficier d’une
biopsie hépatique.
• Les patients atteints de NASH ont une survie globale
moins bonne que la population générale de même âge et
de même sexe. La présence d’une cirrhose, l’âge et le
diabète ou l’insulinorésistance sont les principaux facteurs
de risque de décès chez ces malades.
• La place des marqueurs non invasifs de fibrose pour
sélectionner les candidats à la biopsie hépatique reste à
préciser.
• La prise en charge des malades doit être multi-
disciplinaire pour prévenir les complications non
hépatiques du syndrome dysmétabolique.
.
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H. Castel (castel_h@hotmail.com).
P. Mathurin.
Service des maladies de l’appareil digestif, Hôpital Claude Huriez, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Castel H., Mathurin P. Stéatohépatite non alcoolique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-363-D-10, 2011.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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12 Endocrinologie-Nutrition

Anomalies héréditaires du métabolisme
des glucides
P. de Lonlay, S. Dubois
De nombreuses anomalies héréditaires peuvent affecter le métabolisme glucidique. Il peut s’agir de
maladies énergétiques car les glucides sont des substrats énergétiques pour la cellule (glycogénoses,
déficits de la néoglucogenèse), ou de maladies d’intoxication par effet toxique du composé accumulé en
amont du déficit enzymatique (anomalies héréditaires du galactose et du fructose). La plupart de ces
maladies sont traitables.
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Mots clés : Glucides ; Glycogénoses ; Galactosémie ; Fructosémie ; Néoglucogenèse
Plan
¶ Introduction
¶ Glycogénoses
Glycogénose de type I
Glycogénoses type III
Autres glycogénoses
Glycogène synthase ou type 0
¶ Anomalies héréditaires du métabolisme du galactose
Déficit en galactose-1-phosphate-uridyl-transférase
Déficit en uridine diphosphate-galactose-4-épimérase
Déficit en galactokinase
Traitement de la galactosémie classique et du déficit en uridine
diphosphate-galactose-4-épimérase
Complications et surveillance du déficit en GALT
¶ Anomalies héréditaires du métabolisme du fructose
Intolérance héréditaire au fructose ou fructosémie classique
Fructosurie essentielle
¶ Anomalies héréditaires de la néoglucogénèse
Déficit en fructose-1,6-bisphosphatase
Déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase
Déficit en pyruvate carboxylase
¶ Anomalies héréditaires de la glycolyse
¶ Conclusion
■ Introduction
Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) résultent le
plus souvent d’un déficit enzymatique sur l’une des nombreuses
voies métaboliques, dérivées des glucides, protides ou acides
gras ou du trafic intracellulaire [1] . Un déficit enzymatique
entraîne l’absence d’un composé situé en aval du déficit et/ou
l’accumulation d’un composé toxique situé en amont du déficit.
Un traitement est possible pour un grand nombre de ces
maladies métaboliques. L’absence de traitement entraîne des
séquelles très sévères ou le décès. Le traitement est diététique et
médicamenteux avec la suppression du composé toxique
associée à un apport énergétique suffisant pour relancer l’ana-
bolisme dans les maladies d’intoxication, l’apport d’un cofacteur
ou d’un substrat qui ne peut être synthétisé ou qui peut pallier
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-364-A-10
le déficit enzymatique, une enzymothérapie apportant l’enzyme
manquante, ou encore l’éviction du jeûne et des circonstances
1 conduisant à la décompensation du patient. Les maladies
d’intoxication et les maladies énergétiques sont dépendantes de
1 l’environnement. Les facteurs de risque pour une décompensa-
2
tion de ces MHM sont les situations de catabolisme ou des
3
charges exogènes (alimentaires). D’autres maladies métaboliques
3
ne sont pas traitables mais leur diagnostic précis est nécessaire
4
pour un conseil génétique et un diagnostic anténatal. Les MHM
4 sont le plus souvent des maladies génétiques, principalement de
4 transmission autosomique récessive.
5 Les anomalies héréditaires du métabolisme des glucides
5
peuvent être classées dans le groupe des maladies énergétiques,
comme les glycogénoses et les déficits de la néoglucogenèse
5
(déficit en pyruvate carboxylase [PC], déficit en fructose-1,6-
5
bisphosphatase), ou dans le groupe des maladies d’intoxication,
6 comme les galactosémies et la fructosémie. Elles sont résumées
6 sur la Figure 1.
8
8
8
8 ■ Glycogénoses
9
Le glycogène est un polymère de molécules de glucose
9 associées dans une structure branchée particulière qui permet la
9 libération rapide de quantités importantes de glucose à distance
des repas. Ainsi, le glycogène hépatique représente la forme de
stockage de glucose permettant le maintien de la glycémie dans
les périodes de jeûne. Présent dans de nombreux tissus, il est
surtout quantitativement important dans le foie et les muscles.
Alors que le glycogène musculaire est surtout une source
d’énergie locale, le glycogène hépatique joue un rôle fonda-
mental dans la régulation de la glycémie et la production de
glucose disponible pour les autres tissus de l’organisme lors du
jeûne. Glycogénogenèse et glycogénolyse mettent en jeu de
nombreuses enzymes. Seules les glycogénoses hépatiques
responsables d’hypoglycémies sont traitables par des mesures
diététiques. Toutes les glycogénoses ne sont pas musculaires. La
glycogénose de type I, essentiellement hépatique et non
musculaire entraîne, outre une glycogénose, un déficit de la
néoglucogenèse responsable d’hypoglycémies prolongées. La
majorité des déficits enzymatiques a un mode de transmission
récessif autosomique.
1
10-364-A-10 ¶ Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides

Lactose, macromolécules Épimérase

glycosylées Enzyme branchante
UDP-Gal UDP-Glc
Glycogène synthétase
GALT Glycogène
Galactokinase Enzyme débranchante
Galactose Gal-1-P Glc-1-P
Phosphorylase

Réticulum endoplasmique
Galactitol
Glc-6-P’ase
T T
Glc-6-P Glucose
Glucokinase
Hexokinase
Sorbitol Fru-6-P

Phosphofructokinase
Fructokinase
Fructose Fru-1-P Fru-1,6-bis-P

Aldolase B Fructose-1,6-bisphosphatase

Dihydroxyacétone-P Glycéraldéhyde-P

Glycérokinase
Glycérol Glycérol-3-P
Glycérolipides PEPCK
Phosphoénolpyruvate Oxaloacétate Malate

Mitochondrie T
Alanine
PC Oxaloacétate Malate
Lactate Pyruvate
LDH
PDH
Cycle de Krebs

Figure 1. Voie métabolique des glucides. Le glucose est métabolisé en pyruvate par la glycolyse cytosolique, lui-même transporté dans la mitochondrie et
oxydé dans le cycle de Krebs. La néoglucogenèse permet la synthèse de glucose-6-phosphate (GLc-6-P) puis glucose à partir de certains acides aminés et le
lactate, par les enzymes PC, PEPCK, fructose-1,6-bisphosphatase (Fru-1,6-bis-P) et glucose-6-phosphatase (Glc-6-P’ase). Les enzymes de la glycolyse
permettent de fournir du glucose à partir du glycogène. Le galactose provenant du lactose de l’alimentation (lait et produits laitiers) est métabolisé à partir des
enzymes galactokinase, galactose-1-phosphate (Gal-1-P) uridyltransférase et UDP-galactose-4-épimerase. Le fructose provenant du sucrose de l’alimentation
(fruits, végétaux, produits sucrés) est métabolisé par la fructokinase, puis l’aldolase B. UDP-Gal : uridine diphosphate-galactose ; UDP-Glc : UDP-glucose ;
GALT : galactose-1-phosphate-uridyl transférase ; GLc-1-P : glucose-1-phosphate ; Fru-6-P : fructose-6-phosphate ; Fru-1-P : fructose-1-phosphate ; LDH :
lacticodéshydrogénase ; PC : pyruvate carboxylase ; PDH : pyruvate déshydrogénase ; PEPCK : phosphoénolpyruvate carboxykinase.

Glycogénose de type I la surproduction de purines et d’urate provoquant, en associa-

Déficit en glucose-6-phosphatase (Glc-6-P’ase) ou maladie de
von Gierke.
Définition
Les déficits héréditaires en enzymes spécifiques de la néoglu-
cogenèse, en limitant la synthèse de glucose, provoquent des
troubles dominés par une mauvaise tolérance au jeûne, respon-
sable d’hypoglycémies graves. Parmi ceux-ci, le déficit en
glucose-6-phosphatase est responsable de la glycogénose de
type I ou maladie de von Gierke, la plus fréquente. Le dysfonc-
tionnement du système de la glucose-6-phosphatase, étape clé
de la régulation de la glycémie, est dû au déficit soit de la sous-
unité catalytique de cette enzyme (type Ia), soit du transporteur
du glucose vers le microsome (type Ib). Il provoque alors une
accumulation de glucose-6-phosphate, provoquant à son tour
une accumulation de glycogène dans le foie et les reins entraî-
nant alors une hypoglycémie et une hyperlactacidémie. L’hypo-
glycémie a un double mécanisme : la non-utilisation du
glycogène et le déficit en néoglucogenèse ; ce dernier explique
l’hyperlactacidémie en hypoglycémie.
L’accumulation de glucose-6-phosphate entraîne également
une suractivation de la voie des pentoses-phosphates et donc
une élévation de la production du ribose-5-phosphate, cause de
tion avec une résorption accrue d’acide urique au niveau du
tubule rénal, une hyperuricémie.
Manifestations cliniques et biochimiques
Le diagnostic est porté dans les premiers jours ou les premiè-
res semaines de vie devant des hypoglycémies et/ou un gros
foie. En effet, à l’origine d’un déficit tant de la glycogénolyse
que de la néoglucogenèse, cette maladie se manifeste par des
hypoglycémies survenant pour un temps de jeûne très court qui
ne dépasse habituellement pas 3 à 4 heures.
L’accumulation de glycogène dans le foie et les reins est
responsable d’une hépatomégalie sans splénomégalie, associée à
une néphromégalie.
Les malades présentent également un retard staturopondéral,
un faciès poupin et parfois une hypotonie.
Sur le plan biologique, les hypoglycémies s’accompagnent
d’une hyperlactacidémie se majorant au jeûne (liée au déficit de
la néoglucogenèse associé), d’une hypertriglycéridémie et d’une
hyperuricémie chronique.
Outre les risques aigus liés aux hypoglycémies, la maladie
peut se compliquer à long terme d’adénomes hépatiques
apparaissant souvent dans la deuxième décade de la vie. Ces
adénomes peuvent se compliquer : compression des structures
de voisinage, hémorragie intra-adénomateuse et, rarement,

2 Endocrinologie-Nutrition

hépatocarcinome. Tout cela implique une surveillance régulière
par échographie et surtout imagerie par résonance magnétique
(IRM) abdominale et un dosage régulier de l’alphafœtoprotéine
plasmatique.
Une ostéopénie, voire une ostéoporose, sont fréquentes mais
les mécanismes sont encore mal compris.
L’hyperuricémie peut entraîner des manifestations de goutte
et des lithiases rénales dès l’adolescence justifiant un traitement
hypo-uricémiant précoce.
À long terme, des complications rénales peuvent apparaître :
lithiases, néphrocalcinose, et surtout protéinurie, hypertension
artérielle et insuffisance rénale, liée à une glomérulosclérose et
une fibrose interstitielle progressive. Une microalbuminurie doit
être recherchée très régulièrement.
Les anomalies de l’hémostase primaire sont fréquentes, à type
d’allongement du temps de saignement. Elles peuvent entraîner
des saignements répétés à type d’épistaxis. Elles doivent
impérativement être corrigées avant toute intervention chirur-
gicale, même « bénigne ».
Une forme particulière de la maladie (type Ib) associe une
neutropénie et parfois un dysfonctionnement des polynucléaires
neutrophiles qui peuvent être à l’origine d’infections bactérien-
nes essentiellement cutanéomuqueuses (aphtes, gingivite
chronique, furoncles, bartholinites) mais parfois plus sévères, et
d’une maladie inflammatoire du tube digestif ressemblant à une
maladie de Crohn. Conséquences des gingivites chroniques, les
problèmes dentaires sont également fréquents, souvent dès l’âge
de 25 à 30 ans.
Diagnostic
Le diagnostic est porté devant l’association d’hypoglycémies
sévères au jeûne court ne répondant pas au glucagon (1 mg
sous-cutané), une hépatomégalie lisse à bord inférieur mou, une
hyperlactacidémie lors des hypoglycémies, une hypercholesté-
rolémie modérée, une hypertriglycéridémie, une hyperuricémie.
L’étude moléculaire du gène codant la Glc-6-P’ase (type Ia) ou
du gène G6PT (type Ib) permet dans la quasi-totalité des cas de
confirmer le diagnostic.
Traitement
Le traitement des glycogénoses est essentiellement diététique.
Le principe du régime est de proposer des apports réguliers de
glucose sous forme de repas fréquents toutes les 2-3 heures
répartis dans la journée (il est indispensable de connaître la
tolérance au jeûne de chaque patient pour déterminer la
fréquence des prises alimentaires) et une nutrition entérale à
débit constant (NEDC) la nuit chez le petit enfant. Cette NEDC
nocturne peut être mise en place à la naissance, pendant des
années, en fonction de la croissance et des paramètres de
surveillances cliniques biologiques.
Il est nécessaire d’introduire des glucides complexes (dits
« d’absorption lente ») dans la ration alimentaire. Pour les
nourrissons et jeunes enfants, les repas sont enrichis en
polymères de glucose/maltodextrine.
La nutrition entérale peut être remplacée par de l’amidon cru
de maïs (Maïzena®) donné le plus tard possible le soir et une
fois dans la nuit, en fonction de la tolérance au jeûne de
l’adolescent [2] . Elle est proposée à partir de l’âge de 12 à
18 mois afin de permettre de prolonger le jeûne de la journée.
Son introduction dans l’alimentation doit se faire progressive-
ment. Chez les adultes, il est conseillé de prendre une ou deux
collation(s) nocturne(s) en fonction de la tolérance au jeûne,
comprenant une prise d’amidon de maïs cru (Maïzena®).
Concernant le choix des autres glucides, il est recommandé
de restreindre les apports de lactose, fructose et saccharose.
Il convient de pallier les carences alimentaires par des
compléments minéraux et vitaminiques sous forme de traite-
ments médicamenteux.
La transplantation hépatique est rarement indiquée, sauf en
cas de complications hépatiques [3].
Glycogénoses type III
Le bloc enzymatique, moins fréquent, concerne l’enzyme
amylo-1,6-glucosidase qui est l’enzyme débranchante du
Endocrinologie-Nutrition
Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides ¶ 10-364-A-10
glycogène. La libération de glucose-1-phosphate à partir du
glycogène hépatique peut se faire et produire du glucose à
distance des repas. La néoglucogenèse est fonctionnelle. Ces
enfants ont donc souvent un temps de jeûne plus long. Le
traitement répond aux mêmes principes mais moins stricts que
dans la glycogénose de type I. La tolérance au jeûne plus longue
et souvent supérieure à 12 heures chez l’adulte, permet une nuit
de jeûne physiologique, souvent avec une adjonction d’une
prise de Maïzena® le soir avant le coucher. Il n’est pas nécessaire
de limiter l’apport de fructose et lactose car la néoglucogenèse
est fonctionnelle.
Les manifestations myopathiques font la gravité de la mala-
die ; elles s’aggravent avec le temps alors que la tendance
hypoglycémique s’améliore, avec une fatigabilité musculaire, et
des complications cardiaques à type de myocardiopathie et
troubles du rythme cardiaque [4].
Diagnostic
Le diagnostic est porté devant des hypoglycémies au jeûne de
durée variable, souvent 8 à 10 heures, mais parfois 3 à 4 heures
chez le tout-petit, ne répondant pas au glucagon, une hépato-
mégalie, l’absence d’acidose lactique lors d’une hypoglycémie,
une hypercholestérolémie, l’augmentation des transaminases
sériques, d’origine hépatique et musculaire, l’augmentation des
créatines phosphokinases (CPK) sériques. Le diagnostic est
confirmé par le dosage enzymatique sur lymphocytes ou
fibroblastes (ou muscle). L’étude moléculaire est longue en
raison de la taille du gène (34 exons) [5].
Clinique
Hépatomégalie modérée, lisse et molle chez le petit enfant,
pouvant devenir plus ferme chez l’adulte (fibrose possible),
parfois hypoglycémie ne répondant pas au glucagon et/ou
atteinte musculaire avec hypotonie, rarement amyotrophie,
atteinte cardiaque possible (à rechercher), à type de myocardio-
pathie hypertrophique.
Traitement
L’alimentation est normale avec quatre repas principaux et
parfois des collations, en privilégiant les sucres complexes. Il est
cependant recommandé d’enrichir l’alimentation en protéines
pour favoriser la néoglucogenèse, surtout dans les formes
myopathiques [6].
L’introduction de Maïzena® peut être indispensable pour
augmenter le temps de jeûne, voire une NEDC nocturne.
Il n’est pas nécessaire de limiter l’apport de fructose et
lactose.
Autres glycogénoses
La glycogénose de type IV (Andersen) est due à un déficit en
enzyme branchante [7]. L’atteinte hépatique sévère (cirrhose)
révèle les formes typiques du type IV, mais il existe de nom-
breuses autres manifestations cliniques en particulier neuro-
musculaires comme dans le type III, parfois dès la vie fœtale.
Une splénomégalie accompagne l’hépatomégalie. Un retard de
croissance et un retard mental peuvent s’y associer. L’évolution
se fait, outre l’atteinte cardiaque (myocardiopathie), vers une
cirrhose, voire un hépatocarcinome. La transplantation hépati-
que permet de guérir l’atteinte hépatique. Son effet sur l’atteinte
cardiomusculaire est discuté.
Les autres glycogénoses, type VI (Hers) par déficit en phos-
phorylase hépatique, type IX par déficit en phosphorylase-b-
kinase, n’entraînent que des hypoglycémies modérées survenant
au jeûne long. Une hépatomégalie prononcée est présente et
souvent révélatrice de la maladie (type VI et IX) et les trans-
aminases sont fréquemment élevées. Un retard de croissance et
une faiblesse musculaire sont associés au type V (déficit en
phosphorylase musculaire, sans aucune atteinte hépatique) et
type VII (déficit en phosphofructokinase, maladie de Tarui). Le
traitement diététique est le plus souvent inutile du fait de la
tolérance spontanée d’un jeûne prolongé, et seules des mesures
de prudence en cas de jeûne prolongé sont à recommander.
3
10-364-A-10 ¶ Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides
Glycogène synthase ou type 0
L’enzyme déficiente est la glycogène synthase (GS), enzyme
qui catalyse la synthèse du glycogène à partir de l’uridine
diphosphate (UDP)-glucose dans le foie, le muscle et les autres
tissus [8]. Le diagnostic se fait lors de l’espacement des repas dû
à l’absence de réserve de glycogène. Les hypoglycémies survien-
nent vers 9-12 mois.
Diagnostic
Hypoglycémie de jeûne court avec hypolactacidémie (néoglu-
cogenèse fonctionnelle), hyperglycémie avec hyperlactacidémie
en période postprandiale (le glucose apporté par le repas ne
pouvant pas se transformer en glycogène, se transforme en
lactate), cétose parfois majeure. Ce profil glycémique s’accom-
pagne de l’absence d’hépatomégalie (ou discrète) : c’est la seule
glycogénose hépatique qui ne s’accompagne pas d’un gros foie.
Traitement
Le temps de jeûne étant plus long entre les repas, seule une
NEDC nocturne est donc parfois nécessaire ou une prise de
Maïzena®. L’alimentation est normale dans la journée avec
quatre repas en privilégiant les sucres lents.
Diagnostics différentiels
L’association d’une glycosurie et d’une cétonurie peut être
confondue avec le diabète sucré de l’enfant ou avec une
tubulopathie proximale. Dans les causes de glycosurie rénale, le
déficit en GS peut être confondu avec le syndrome de Fanconi-
Bickel lié à une anomalie du transporteur GLUT2, qui associe
une hépatomégalie, une hyperglycémie postprandiale et une
hypoglycémie avec cétose. En revanche, dans le syndrome de
Fanconi-Bickel, il n’existe pas d’hyperlactatémie postprandiale.
■ Anomalies héréditaires
du métabolisme du galactose
La principale source alimentaire du galactose est le lactose,
disaccharide (glucose-galactose) du lait des mammifères qui,
après ingestion, est rapidement hydrolysé par la lactase intesti-
nale. Il existe aussi une synthèse endogène de galactose. Chez
l’homme, la principale voie métabolique du galactose est sa
conversion hépatique en glucose, laquelle fait intervenir quatre
étapes enzymatiques principales :
• la galactokinase transforme le galactose en galactose-1-
phosphate (Gal-1-P). Cette réaction se fait préférentiellement
vers la phosphorylation ;
• la galactose-1-phosphate-uridyltransférase (GALT), en présence
d’uridine diphosphate glucose (UDP-Glc), transforme le
galactose-1-P en UDP-galactose ;
• l’uridine diphosphate-galactose-4-épimérase isomérise l’UDP-
galactose en UDP-glucose ;
• l’UDP-glucose peut ensuite rejoindre le métabolisme du
glucose sous forme de glucose-1-phosphate, grâce à l’UDP-
glucose pyrophosphorylase.
Trois maladies sont dues à des erreurs innées du métabolisme
du galactose [9-11]. La maladie décrite sous le nom de « galacto-
sémie classique » est caractérisée par la déficience enzymatique
en GALT dans le métabolisme du galactose, qui donne lieu à
l’accumulation de galactose-1-phosphate. Les déficits enzymati-
ques en uridine diphosphate-galactose-4-épimérase et en
galactokinase sont moins fréquents mais entraînent aussi une
augmentation de la concentration plasmatique du galactose. Le
déficit en GALT à transmission récessive autosomique a une
fréquence relativement élevée (entre 1/18 000 et 1/180 000
selon les ethnies ; en France, 10 à 12 nouveaux cas chaque
année) et bénéficie dans certains pays d’un dépistage néonatal
systématique, non effectué en France.
La réversibilité des deux dernières réactions rend possible une
synthèse endogène de galactose à partir du glucose. L’existence
de voies métaboliques secondaires explique la présence de
métabolites anormaux, notamment en cas de déficit sur la voie
4 Endocrinologie-Nutrition
principale : la réduction du galactose en galactitol est essentiel-
lement le fait de l’aldose réductase présente dans de nombreux
tissus ; l’oxydation du galactose en galactonate fait intervenir
plusieurs étapes intermédiaires.
Le déficit en transférase entraîne l’accumulation de différents
métabolites dont le rôle toxique demeure discuté. L’accumula-
tion du galactitol dans le cristallin est certainement responsable
par son action osmotique de la cataracte. L’accumulation de
Gal-1-P et les carences en phosphore et en adénosine triphos-
phate (ATP) expliqueraient les lésions hépatiques et rénales.
Déficit en galactose-1-phosphate-uridyl-
transférase
La maladie décrite sous le nom de galactosémie dite « classi-
que » est due au déficit en GALT et comporte les manifestations
cliniques à long terme les plus sévères, à savoir des troubles
neurologiques et endocriniens.
Manifestations cliniques
La maladie se manifeste par une association syndromique :
atteinte hépatique, tubulopathie, cataracte. La forme aiguë
typique de cette maladie se caractérise par une symptomatologie
habituellement précoce, dès le début de l’alimentation lactée
(1re semaine de vie), associant des signes digestifs (vomisse-
ments, anorexie, diarrhée), des signes hépatiques (ictère,
hépatomégalie, ascite, œdèmes, syndrome hémorragique) liés à
une insuffisance hépatique et des infections souvent sévères et
précoces (Escherichia coli). Il existe également des formes
d’évolution subaiguë, voire chronique avec un retard staturo-
pondéral, des troubles digestifs, un ictère persistant, une
hépatomégalie, un tableau de cirrhose précoce très évocateur à
cet âge, voire la découverte d’une cataracte. Exceptionnelle-
ment, la symptomatologie est neurologique : retard psychomo-
teur, hypertension intracrânienne avec œdème cérébral. Il peut
exister une hypoglycémie après une charge en galactose, mais
associée à des troubles digestifs.
Enfin, il existe des formes peu symptomatiques et révélées
chez l’adulte par des troubles neurologiques [12] et des troubles
endocriniens affectant le système reproducteur.
Diagnostic
Il repose sur la mise en évidence de la surcharge en galactose
et galactose-1-phosphate. Le diagnostic peut être rapidement
conforté par le dosage de l’activité enzymatique GALT, réalisé en
parallèle, au niveau érythrocytaire. À l’heure actuelle, l’étude
moléculaire est effectuée d’emblée et permet de confirmer le
diagnostic. Parfois le nouveau-né a dû subir, au regard de son
état clinique grave, une exsanguinotransfusion, rendant, si
aucun prélèvement n’a pu être conservé, le diagnostic impossi-
ble chez le malade. On peut alors prélever les deux parents pour
une étude moléculaire, voire un dosage enzymatique sur
érythrocytes (activité des hétérozygotes à 50 % des valeurs
normales).
Concernant le diagnostic biologique
L’évaluation de la présence de sucres réducteurs totaux dans
les urines (Clinitest®), et notamment de galactitol, doit être
complétée par un dosage spécifique du galactose. En pratique,
on ne dose plus jamais le galactose dans les urines, la galacto-
surie peut être intermittente, et est rapidement corrigée après
l’exclusion du galactose de l’alimentation. Elle est non spécifi-
que en cas d’insuffisance hépatocellulaire.
Il existe une atteinte hépatique avec hyperbilirubinémie,
abaissement du fibrinogène et effondrement des différents
facteurs du complexe prothrombique. Les transaminases sont en
règle générale modérément augmentées.
Une atteinte tubulaire rénale est présente, qui peut se résumer
à une hyperaminoacidurie. Le plus souvent il existe aussi une
acidose hyperchlorémique et une protéinurie.
Des hypoglycémies postprandiales (pas uniquement liées à
l’atteinte hépatique) sont essentiellement rencontrées dans les
formes chroniques.

Plus rarement, le syndrome hémorragique peut être majoré
par une anémie hémolytique.
Une infection systémique à E. coli peut révéler la maladie.
Il est très important de noter que toutes ces perturbations
biologiques (excepté l’infection à E. coli) se corrigent rapidement
après exclusion du galactose de l’alimentation.
L’atteinte hépatique peut être à l’origine d’une élévation
plasmatique non spécifique de la phénylalanine, de la tyrosine
et de la méthionine sur la chromatographie des acides aminés,
ce qui peut faire discuter le diagnostic différentiel avec une
tyrosinémie de type I.
Concernant le diagnostic enzymatique
Le déficit en GALT est confirmé par le dosage de l’activité
enzymatique de la galactose-1-phosphate-uridyltransférase
érythrocytaire. Le diagnostic est d’emblée conforté par les
résultats du spot test semi-quantitatif. Une source de faux
négatifs est l’existence d’une transfusion récente. Il est alors
possible de mesurer l’activité transférase chez les parents
hétérozygotes (activité diminuée chez les hétérozygotes). Dans
tous les cas un dépistage positif doit être contrôlé immédiate-
ment par un dosage enzymatique et une étude moléculaire (qui
souvent supplante l’enzymologie à ce jour).
Dans la forme classique, le déficit enzymatique est complet et
généralisé. Du fait du dépistage de masse effectué dans certains
pays, de nombreux variants biochimiques, parfois asymptoma-
tiques, dont le variant Duarte, ont été identifiés. Leur recon-
naissance est nécessaire pour éviter un traitement abusif chez
certains de ces sujets.
Concernant le diagnostic moléculaire
La mutation Q188R est la mutation la plus fréquente (envi-
ron 57 %) dans toutes les ethnies. D’autres mutations ont été
identifiées, telles que les mutations S135L, Y209S et A320T, et
sont retrouvées dans 7 % des cas. Certaines mutations sont
spécifiques d’une population comme la mutation R148Q qui est
commune et retrouvée dans une population espagnole et
portugaise.
Déficit en uridine diphosphate-galactose-4-
épimérase
Il peut être localisé aux globules rouges et aux leucocytes et
être asymptomatique, ne nécessitant aucun traitement. Mais il
existe aussi un déficit généralisé qui est responsable de formes
très sévères de galactosémie.
Cette maladie associe deux formes distinctes :
• un déficit partiel : localisé aux globules rouges et aux leuco-
cytes sans déficit hépatique. Il paraît être totalement asymp-
tomatique et sans conséquence pour l’organisme, ne relevant
donc d’aucun traitement. Il se traduit uniquement par une
accumulation de galactose-1-phosphate sans accumulation de
galactose ni élévation de la galactosémie ;
• un déficit généralisé : il semble être à l’origine de formes
cliniques très sévères et similaires aux formes néonatales du
déficit en transférase. Un régime sans galactose strict entraîne
une amélioration des symptômes. Cependant, l’évolution se
fait inéluctablement vers un retard psychomoteur.
Déficit en galactokinase
Le déficit en galactokinase entraîne l’accumulation de
galactose sans accumulation de galactose-1-phosphate. Il est
responsable de cataractes précoces et isolées. Il bénéficie du
régime sans galactose qui permet la régression complète des
opacités cornéennes ou au mieux de les prévenir chez les sujets
dépistés dans une famille à risque.
Traitement de la galactosémie classique
et du déficit en uridine diphosphate-
galactose-4-épimérase
Le traitement repose sur l’élimination du galactose de
l’alimentation, initialement grâce à des laits infantiles sans
Endocrinologie-Nutrition
Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides ¶ 10-364-A-10
lactose puis par l’exclusion des aliments apportant du galactose.
La source alimentaire principale du galactose est le lactose,
disaccharide (glucose-galactose) du lait des mammifères qui,
après ingestion, est rapidement hydrolysé par la lactase intesti-
nale. Il faut donc supprimer le lait et tous ses dérivés et contre-
indiquer l’allaitement maternel. D’autres aliments contiennent
du galactose libre, tels que certains fruits et légumes et l’œuf, et
du galactose sous forme de molécules plus complexes, telles que
les galactolipides (abats, jaune d’œuf), les oligosaccharides
comme le stachyose, le raffinose, le verbascose que l’on trouve
dans des légumineuses (graine de soja) et certains légumes,
fruits et cacao.
Pour le nourrisson, pendant la phase d’alimentation lactée
exclusive, la suppression du galactose de l’alimentation impose
la prescription d’une formule 1er âge fortement délactosée dont
la teneur en galactose résiduel est inférieure à 5 mg pour
100 kcal tels que Enfamil O-lac®, Nutramigen®, Prégestimil®.
L’exclusion totale est impossible du fait de la présence de très
faibles quantités de galactose dans de nombreux aliments tels
que les fruits ou les légumes, les œufs, certains abats, le cacao,
le soja. De plus, il existe des controverses concernant les listes
d’aliments permis entre les différents centres de référence du
métabolisme. En effet, un régime très strict limitant le choix des
fruits et des légumes peut être prescrit. Il y a, à ce jour, deux
tables de compositions récentes publiées notifiant des teneurs
en galactose contenues dans les aliments [13, 14].
Dès la diversification de l’alimentation la supplémentation en
calcium devient indispensable. En effet, l’enfant consomme de
moins en moins de lait délactosé, principale source de calcium.
La supplémentation en vitamine D doit être prescrite comme
pour tous les enfants en bas âge.
Traitement diététique de l’adolescent
et de l’adulte
De nombreux aliments interdits pendant l’enfance sont
introduits, sans ordre défini, dès l’adolescence en tenant compte
des habitudes familiales et culturelles (produits à base de soja,
œufs en plats protidiques, abats, fruits exotiques, légumes,
chocolat) tout en évitant de consommer les aliments contenant
des traces de galactose le même jour.
Le régime de l’adulte est un régime sans lait et ses dérivés à
vie. Il permet une vie sociale avec possibilité de manger au
restaurant ou dans d’autres modes de restauration collective.
Une supplémentation en calcium et vitamine D est à prévoir.
Le régime sans lactose-galactose nécessite une grande vigi-
lance vis-à-vis des aliments industriels, ainsi que des excipients
médicamenteux. Il est très important de comprendre les
informations nutritionnelles disponibles sur les étiquettes et de
lire avec attention la liste des ingrédients qui changent
régulièrement [15].
Tolérance au galactose : actuellement il n’est pas possible de
connaître la quantité de galactose exogène tolérée par chaque
patient et d’adapter de façon très spécifique son régime. Il est
probable que la tolérance augmente avec l’âge et que la produc-
tion de galactose endogène diminue, permettant d’élargir le
régime.
Complications et surveillance du déficit
en GALT
La surveillance doit être régulière.
Diététique : éducation familiale, suivi du régime, repérer les
erreurs de régime (prévoir une consultation diététique annuelle),
prévention de la carence en calcium, etc.
Biologique : dosage du Gal-1-P intraérythrocytaire qu’il faut
maintenir entre 3 et 5 mg pour 100 ml de sang. Il est difficile
de descendre en dessous de 3 mg/100 ml de sang. Le dosage est
réalisé trois à quatre fois durant la première année de vie, puis
une fois par an par la suite si la concentration reste inférieure à
5 mg/100 ml de sang. Il faut néanmoins savoir que la concen-
tration de Gal-1-P intraérythrocytaire reflète l’équilibre métabo-
lique des 48 heures qui précèdent le dosage.
L’évolution est en principe favorable et l’éviction du galactose
étant même un excellent test thérapeutique. Passé la phase
5
10-364-A-10 ¶ Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides
aiguë, le régime strict permet en général la régression des signes
d’atteinte hépatique et rénale. La cataracte, si elle existe (elle est
le plus souvent absente), peut régresser en 2-3 mois.
En cas de formes diagnostiquées tardivement, il faut surveiller
l’état hépatique avec plus d’attention à la recherche d’une
éventuelle cirrhose.
L’évolution initiale peut cependant être défavorable du fait de
la gravité du tableau initial ou de la survenue de complications,
notamment des infections fulminantes à E. coli. Dans les formes
avec insuffisance hépatocellulaire sévère, des mesures sympto-
matiques telles que la perfusion de plasma frais congelé ou
l’exsanguinotransfusion peuvent être nécessaires.
En plus d’une surveillance biologique, des consultations de
spécialistes sont effectuées ; il faut surveiller et prévenir le
développement d’une ostéopénie, voire d’une ostéoporose, car
les risques sont accrus par le régime (carencé en calcium),
l’hypogonadisme hypergonadotrophique ; faire une surveillance
gynécologique avec prescription d’un traitement substitutif
hormonal, une surveillance ophtalmologique annuelle afin de
prévenir l’apparition d’une cataracte (examen à la lampe à
fente), et un soutien éducatif, scolaire, en orthophonie.
En effet, si le régime est très efficace sur la disparition des
signes digestifs, hépatiques, rénaux et/ou oculaires, avec un
pronostic en partie lié à sa précocité de mise en route, l’évolu-
tion à long terme montre des résultats médiocres au plan du
développement mental avec des quotients intellectuels (QI)
inférieurs aux normes dans toutes les séries [12, 16-18]. Schémati-
quement, à l’âge de 12 ans, environ 80 % des malades ont un
QI inférieur à 80. L’évolution neuropsychologique de ces
patients ne paraît corrélée ni à la précocité du régime ni à la
concentration intraérythrocytaire du galactose-1-phosphate. Le
quotient intellectuel diminue progressivement avec l’âge, plus
de la moitié des patients présentent des signes de dyspraxie
verbale, de perturbation visiospatiale et du schéma corporel.
Certains présentent une microcéphalie. Des atteintes neurologi-
ques (ataxie, syndrome cérébelleux, apraxie, voire crises convul-
sives) peuvent également apparaître tardivement. En raison de
la carence possible en UDP-galactose, métabolite indispensable
à la synthèse endogène des galactoprotéines et galactolipides
présents notamment dans les cérébrosides cérébraux, certains
auteurs avaient préconisé une supplémentation en uridine qui
n’a pas montré d’efficacité. L’existence d’une synthèse endogène
de galactose pourrait aussi expliquer l’inefficacité partielle du
régime d’exclusion du galactose en rendant possible une
intoxication endogène progressive expliquant la dégradation
neurologique progressive constatée chez certains patients. Le
Gal-1-P intraérythrocytaire pourrait enfin inhiber d’autres
enzymes et expliquer le retard mental.
Chez les filles, un hypogonadisme hypergonadotrophique est
également fréquent et doit être recherché et traité à partir de
l’âge de 10 ans [19, 20]. La physiopathogénie de ces complica-
tions à long terme est encore mal connue. L’existence d’une
altération structurale des isoformes de la follicle stimulating
hormone (FSH) plasmatique, caractérisée par une déficience en
galactose et en acide sialique, serait responsable de l’hypogona-
disme. Une élévation précoce des gonadotrophines est un
indicateur prédictif de l’apparition de l’insuffisance ovarienne.
La FSH est élevée précocement, mais fluctuante en fonction du
cycle ou des traitements substitutifs. La puberté est cependant
en général spontanée. Cinquante grossesses spontanées ou sous
traitement estroprogestatif non contraceptif ont été rapportées
entre 1971 et 2007, survenues après des périodes d’aménorrhée,
chez des femmes en moyenne très jeunes. Si ces femmes
galactosémiques sont enceintes, l’hypogonadisme étant le plus
souvent à l’origine d’une anovulation, il faut poursuivre le
régime de façon très stricte du fait de la possible intoxication du
fœtus par le Gal-1-P.
Chez les hétérozygotes, outre le conseil génétique, la surve-
nue potentielle de cataractes fait préconiser une surveillance
ophtalmologique. Des cataractes d’aggravation particulièrement
rapide ont été rapportées notamment durant la grossesse et la
période d’allaitement chez des femmes hétérozygotes.
6 Endocrinologie-Nutrition
■ Anomalies héréditaires
du métabolisme du fructose
Le fructose est un hexose largement répandu dans de nom-
breux fruits et légumes, et dans le miel. Dans l’alimentation, il est
aussi apporté par le saccharose, disaccharide (glucose-fructose).
Le foie, l’intestin grêle et le rein possèdent l’équipement
enzymatique nécessaire au métabolisme du fructose faisant
intervenir quatre étapes enzymatiques :
• la fructokinase catalyse de façon non spécifique la phospho-
rylation du fructose en fructose-1-phosphate (F1P) ;
• la fructose aldolase clive le F1P en D-glycéraldéhyde (D-GAH)
et dihydroxyacétone phosphate (DHAP). Elle catalyse aussi le
clivage du fructose-1,6-bisphosphate (F1-6diP), important
intermédiaire de la glycolyse et de la néoglucogenèse. Trois
isoenzymes tissu-spécifiques sont connues : les aldolases A
(muscle, globules rouges, fibroblastes, foie fœtal), B (foie,
intestin grêle, rein) et C (cerveau) ;
• la triosekinase phosphoryle le D-GAH en D-GAH-3-phosphate
et permet l’utilisation de ce triose par le système glycolyse-
néoglucogenèse ;
• la fructose-1,6-bisphosphatase, enzyme de la néoglucogenèse,
interfère avec ce métabolisme. Elle catalyse le clivage du
F1-6diP en F6P et P-ion, étape indispensable à l’entrée du
fructose dans la néoglucogenèse.
Trois maladies sont liées à des erreurs innées du métabolisme
du fructose :
• l’intolérance héréditaire au fructose, liée au déficit en aldolase
B, est d’expression clinique essentiellement hépatique ;
• la fructosurie essentielle, due au déficit en fructokinase, est
asymptomatique ;
• le déficit en fructose-1,6-bisphosphatase est une anomalie de
la néoglucogenèse à l’origine d’accès d’hypoglycémie de jeûne
avec hyperlactacidémie (cf. infra).
Intolérance héréditaire au fructose
ou fructosémie classique
Il s’agit du déficit en aldolase B.
Physiopathogénie
Les effets délétères du fructose sont liés à l’accumulation F1P
associée à une carence en ATP et phosphate inorganique (Pi).
L’accumulation de F1P au niveau intestinal serait directement
responsable des nausées et vomissements. La déplétion en ATP
peut, par ses effets sur la synthèse des protéines, expliquer
l’hyperaminoacidémie, la diminution des facteurs de coagula-
tion et les autres signes d’insuffisance hépatique. Les perturba-
tions complexes de la fonction rénale, ressemblant à un
syndrome de De Toni-Debré-Fanconi, seraient provoquées par la
carence rénale en ATP. L’effet hyperuricémiant résulte de la
dégradation des nucléotides en adénosine. Le fructose, sucre
non insulinosécréteur, est sans effet sur l’activation de la
pyruvate déshydrogénase (PDH), enzyme permettant l’entrée du
lactate, via le pyruvate, dans le cycle de Krebs, d’où l’hyperlac-
tacidémie induite par le fructose (y compris, à fortes doses, chez
le sujet normal). L’élévation de la magnésémie est probablement
liée à la carence en ATP qui est un puissant chélateur du
magnésium. L’acidose métabolique est due à la combinaison
d’une acidose lactique, de loin la plus importante, et d’une
acidose tubulaire proximale rénale.
Le mécanisme de l’hypoglycémie induit par le fructose associe
une diminution de la néoglucogenèse et un blocage de la
glycogénolyse mis en évidence par l’incapacité du glucagon à
corriger l’hypoglycémie.
Présentation clinique
Le déficit en aldolase B (incidence : 1/30 000) est une maladie
à transmission autosomique récessive qui se manifeste habituel-
lement dès la petite enfance par des signes digestifs (vomisse-
ments importants ; ils sont constants et souvent au premier
plan, alors que l’appétit est encore relativement conservé), des
manifestations postprandiales (à type de malaises avec sueurs,

pâleur, tremblements, nausées, troubles de conscience allant de
la somnolence jusqu’au coma, et parfois des convulsions), des
signes d’insuffisance hépatocellulaire (ictère, syndrome hémor-
ragique, œdèmes, ascite, etc.) associés à une hépatomégalie.
L’utilisation de laits sucrés au glucose a retardé l’âge d’appari-
tion des symptômes qui débutent maintenant lors de l’intro-
duction de fruits, jus de fruits, légumes et produits laitiers sucrés
au saccharose, c’est-à-dire vers l’âge de 5-6 mois. Rappelons que
le lait de mère ne contient pas de fructose.
Ces signes, bien que non spécifiques, doivent d’emblée faire
proscrire tout apport de fructose chez le patient. L’hépatoméga-
lie associée aux signes digestifs et d’hypoglycémies oriente le
diagnostic. Des épisodes d’hypoglycémies, un état de choc
brutal, des surinfections fréquentes, la constitution progressive
d’une insuffisance hépatique et d’une insuffisance rénale
peuvent menacer la vie de l’enfant.
Il existe des formes plus subaiguës, voire chroniques, et il
n’est pas rare que certains patients ayant spontanément déve-
loppé un régime autolimité en fructose demeurent relativement
asymptomatiques. Ils présentent des vomissements itératifs,
distension abdominale avec discrète hépatomégalie, anorexie ou
simple dégoût sélectif pour les aliments sucrés, diarrhée hydri-
que, stagnation pondérale, accès de pâleur, de pleurs, irritabilité,
fièvre inexpliquée, éruptions non spécifiques, apathie, somno-
lence, tremblements ou mouvements anormaux. Un ictère avec
ou sans selles décolorées peut être observé. L’hépatomégalie est
constante, une splénomégalie est plus rare. Parfois l’enfant n’est
vu qu’à l’âge scolaire devant un retard de croissance, des
troubles du comportement, un ballonnement abdominal avec
gros foie pouvant évoquer une maladie de surcharge. D’autres
patients suivant un régime autolimité en fructose demeurent
asymptomatiques jusqu’à l’âge adulte.
Tous les symptômes régressent rapidement après l’élimination
du fructose de l’alimentation ou après une perfusion intravei-
neuse n’apportant que du glucose si l’enfant n’est pas capable
de s’alimenter et/ou si la symptomatologie est sévère.
Présentation biochimique et diagnostic
Signes non spécifiques
On note des signes non spécifiques d’atteinte hépatique,
d’atteinte tubulaire rénale et de dysfonctionnement du métabo-
lisme intermédiaire.
L’atteinte hépatique se manifeste par une élévation des
transaminases en règle modérée, avec hyperbilirubinémie,
abaissement des facteurs du complexe prothrombique et du
fibrinogène, et hypoalbuminémie modérée. Un syndrome de
coagulation intravasculaire peut être observé. Comme dans
toute hépatopathie métabolique, une élévation non spécifique
de la phénylalaninémie, de la méthioninémie et de la tyrosiné-
mie peut évoquer le diagnostic différentiel de tyrosinémie de
type I qui est éliminé par le dosage de la succinylacétone.
L’atteinte rénale est une tubulopathie avec acidose métaboli-
que, hyperchlorémie, hypokaliémie, hypophosphorémie, hyper-
magnésémie. Dans les urines, on retrouve une hyperamino-
acidurie, une protéinurie, une augmentation de l’excrétion
urinaire de bicarbonates et de phosphates.
Le dysfonctionnement du métabolisme intermédiaire se
traduit par une hyperlactacidémie et lactaturie, une hyperuricé-
mie et uraturie. Des hypoglycémies postprandiales ne sont en
fait notées que dans une minorité de cas. Classiquement
considérées comme un signe majeur, elles sont souvent de
courte durée, suivant inconstamment les ingestions de fructose,
et échappent aisément à leur diagnostic.
Des signes hématologiques non spécifiques sont souvent
notés et sont parfois au premier plan : anémie, thrombopénie,
parfois présence d’acanthocytes, et peuvent s’ajouter aux
troubles de l’hémostase.
Signes spécifiques
Le diagnostic peut être cliniquement difficile du fait de la
diversité des symptômes, qui sont eux-mêmes non spécifiques.
Endocrinologie-Nutrition
Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides ¶ 10-364-A-10
La suspicion diagnostique est renforcée lorsque l’enquête
nutritionnelle minutieuse trouve un lien entre l’apparition des
symptômes et la consommation de fructose.
L’existence d’une melliturie (fructosurie et/ou glycosurie) est
un élément majeur du diagnostic qui peut cependant avoir
disparu si le dosage est fait à distance d’une prise de fructose.
Dès que le diagnostic est suspecté, l’exclusion du fructose
s’impose et constitue un véritable test diagnostique : en
quelques heures, vomissements et signes hémorragiques dispa-
raissent ; en quelques jours, troubles de l’hémostase et signes
d’atteinte tubulaire rénale se corrigent. Les nourrissons récupè-
rent plus lentement que les enfants.
Le diagnostic est actuellement le plus souvent confirmé par
les études moléculaires qui recherchent les mutations les plus
fréquentes du gène de l’aldolase B. Deux mutations ponctuelles
(A149P et A174D) représentent plus de 80 % des mutations
rencontrées dans les populations européennes. Il est également
possible d’effectuer le séquençage du gène. Ce n’est donc plus
que dans des situations exceptionnelles qu’est encore discutée
l’indication du dosage de l’aldolase B sur biopsie de foie.
Traitement
Le traitement repose sur l’éviction complète et définitive du
fructose de l’alimentation, à vie. Le fructose est un hexose
largement répandu, présent dans tous les fruits et légumes, et
dans le miel. Il est aussi apporté par le saccharose, disaccharide
(glucose-fructose). Du fait de leur pouvoir sucrant, fructose et
saccharose figurent dans de nombreuses préparations industriel-
les. Le sorbitol administré par voie intraveineuse est converti en
fructose grâce à la sorbitol déshydrogénase, alors qu’il échappe
en grande partie à l’absorption intestinale, il est donc
contre-indiqué.
Une supplémentation en vitamine C médicamenteuse sous
une forme dépourvue de fructose est nécessaire car la limitation
des fruits et légumes entraîne la carence du régime.
Toute prescription de médicaments ne doit être faite qu’après
vérification de la nature des excipients (absence de fructose,
saccharose, sorbitol et mannitol pour les formes intraveineuses).
Dans les formes sévères avec insuffisance hépatocellulaire
grave, outre l’arrêt alimentaire et une perfusion de glucose, des
mesures symptomatiques telles que perfusion de plasma frais
congelé ou exsanguinotransfusion peuvent atténuer les troubles
de coagulation.
Le fructose est retrouvé dans un grand nombre d’aliments (cf.
Consensus diététique de 1998-1999 de la Société française pour
l’étude des erreurs innées du métabolisme [SFEIM]) :
• tous les fruits : fruits oléagineux, secs, au sirop, frais, en jus,
les compotes, les petits pots de fruits ;
• tous les légumes contenant plus de 1,5 g de fructose/100 g
sont exclus : artichaut, betterave, carotte, chou blanc, chou
rave, citrouille, maïs en boîte, navet, oignon, patate douce,
poireau, topinambour, légumes secs ;
• jusqu’à 2 ans, on autorise 100 g de légumes à moins de 0,5 g
de fructose/100 g/j : avocat, bette poirée, cèpe, champignons
cultivés, chanterelle, chou de chine, chou navet, endive,
épinard, laitue, mâche, pomme de terre ancienne, pousse de
bambou, taro. Pour les légumes contenant entre 0,5 et 1,5 g
de fructose/100 g (c’est-à-dire les autres), on autorise 50 g à
partir de 2 ans puis 100 g entre 6 et 10 ans et plus après
selon la tolérance ;
• le fructose et le sucre ordinaire (saccharose), le sucre de
betterave, de canne, d’érable, le miel, les bonbons, confitures,
le nougat, les pâtes de fruits, la crème de marron, la marme-
lade, les chocolats, les poudres chocolatées, les glaces, sorbets
et entremets du commerce, les biscuits ;
• les limonades, sodas, cidre, bière, sirop de fruits, le sucrose,
les eaux aromatisés et sucrées ;
• les médicaments sucrés : sirops, granulés, dragées ;
• les laits sucrés (liquides, en poudre, concentrés, aromatisés
[chocolat, fraise, vanille]), les laitages sucrés, aux fruits,
aromatisés, les laitages au soja ;
• tous les laits infantiles contenant des prébiotiques car entre
autres prébiotiques autorisés, il y a les fructo-oligo-saccharides
(FOS) ;
7
10-364-A-10 ¶ Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides
• HN 25®, lait de croissance, Galactomin 19®, solutions de
réhydratation pour nourrisson sauf Fanolyte®. Vérifier la
composition des laits « 2 » car certains peuvent contenir du
fructose ;
• les charcuteries dont la composition n’est pas connue :
jambons, saucisses, boudins blancs, noirs, saucissons, pâtés,
etc., les viandes panées ou en conserve, les poissons panés ou
frits du commerce, les bâtonnets de crabe (5 % de saccha-
rose), les plats cuisinés à base de poisson, les quenelles, abats ;
• les céréales complètes de seigle, blé, riz, orge, soja, pâtes
complètes, chapelure, germes de blé, Ebly®, Floraline®, tous
les pains complets ou aux céréales et biscottes, tous les
produits de viennoiserie, de pâtisserie ;
• les condiments sucrés, le ketchup, la sauce soja.
Lire attentivement les listes d’ingrédients sur les emballages
des aliments industriels.
Évolution
Une fois la phase aiguë passée et au prix d’un régime correc-
tement suivi, l’évolution est sans incident, le développement
intellectuel et staturopondéral est normal. Une hépatomégalie
modérée peut persister pendant plusieurs mois, voire plusieurs
années.
Dans la fratrie d’un enfant atteint, les nouveau-nés à risque
doivent être soumis à un régime sans fructose dès la naissance,
jusqu’à confirmation du caractère atteint ou sain par l’étude
moléculaire.
Fructosurie essentielle
Le déficit en fructokinase hépatique (fréquence 1/130 000) est
à transmission récessive autosomique. Il entraîne une accumu-
lation de fructose sans accumulation de F1P. Ces sujets asymp-
tomatiques sont découverts lors d’examens urinaires de routine
mettant en évidence la présence de sucres réducteurs et posent
essentiellement le problème du diagnostic différentiel avec un
diabète. La fructosurie est confirmée par une chromatographie
des sucres. Elle est variable selon l’horaire et la quantité de
fructose absorbée. Une charge orale en fructose (1 g/kg) provo-
querait une augmentation anormale de la fructosémie et un
retour retardé (> 6 h) à la normale. Glycémie, lactate, pyruvate
et uricémie sont peu modifiés. L’excrétion urinaire de fructose
est également augmentée. Ces résultats témoignent d’une
utilisation ralentie du fructose.
Il n’y a pas de traitement (sujets asymptomatiques).
■ Anomalies héréditaires
de la néoglucogénèse
La néoglucogenèse permet la néoformation de glucose à
partir de précurseurs non glucidiques (pyruvate, lactate, glycérol,
certains acides aminés glucoformateurs comme l’alanine) dans
le foie et le rein. Elle constitue ainsi la voie métabolique
essentielle au maintien de la glycémie au jeûne, avec l’oxyda-
tion des acides gras.
Déficit en fructose-1,6-bisphosphatase
Le fructose-1,6-bisphosphatase clive le fructose-1,6-
diphosphate en fructose-6-phosphate et phosphate inorganique.
Son déficit est une anomalie rare dont une centaine de cas a été
rapportée chez l’enfant [21-23]. Il s’agit d’une des enzymes clés de
la néoglucogenèse.
Manifestations cliniques
Le déficit en fructose-1,6-bisphosphatase est un trouble sévère
de la néoglucogenèse à l’origine d’accès hypoglycémiques aigus
survenant au jeûne et mettant en jeu le pronostic vital chez des
nouveau-nés et nourrissons. La symptomatologie débute soit dès
la période néonatale, soit plus tardivement mais en général
avant l’âge de 2 ans.
Chez le nouveau-né, malaise hypoglycémique et accès d’aci-
dose métabolique sont les symptômes révélateurs les plus
8 Endocrinologie-Nutrition
habituels. Les accès d’hypoglycémie se caractérisent par : la
survenue à jeun, l’acidose lactique concomitante, l’absence de
cétose ou une cétonurie modérée, l’existence d’une hépatomé-
galie modérée, en règle associée à des signes modérés d’insuffi-
sance hépatocellulaire, la correction rapide de l’hypoglycémie et
de l’acidose sous perfusion continue de glucose.
Les premiers accès chez le nouveau-né sont rapidement
réversibles. Par la suite, les hypoglycémies sont déclenchées par
un jeûne (de 12 à 16 heures) ou précipitées lors d’une infection
fébrile. L’hépatomégalie régresse entre les accès. Le développe-
ment staturopondéral et mental est normal. Cependant, à
chaque accès, l’évolution peut devenir dramatique : hyperven-
tilation, agitation, convulsions, coma, arrêts cardiorespiratoires
peuvent survenir du fait de l’acidose profonde avec hyperlacta-
cidémie et hypoglycémie.
Ces accès d’acidose sévère peuvent aussi être provoqués par
l’ingestion de fructose.
Les perturbations du bilan hépatique sont modérées. La
fonction tubulaire rénale et la coagulation sanguine sont
normales.
Diagnostic
Le déficit en fructose-1,6-bisphosphatase doit être suspecté
chez tout enfant présentant une hypoglycémie à gros foie
déclenchée par un jeûne prolongé ou une infection fébrile. Le
diagnostic peut être confirmé par les explorations fonctionnel-
les. Lors d’une épreuve de jeûne, effectuée sous surveillance
rigoureuse, la chute de la glycémie est associée à une élévation
progressive de la lactacidémie et de l’alaninémie. L’hépatomé-
galie régresse après l’épisode aigu.
Le diagnostic de certitude est établi par la démonstration du
déficit enzymatique dans les leucocytes périphériques et par la
biologie moléculaire.
Traitement et pronostic
Le traitement des accès aigus consiste en la correction des
hypoglycémies (et de l’acidose) par perfusion intraveineuse de
glucose qui est rapidement efficace. Par la suite, la contre-
indication du jeûne évite d’autres épisodes. La tolérance au
jeûne semble augmenter avec l’âge.
L’acidose peut être telle qu’il faille la traiter, mais toujours
après avoir corrigé l’hypokaliémie (calcul de la kaliémie
corrigée).
Fructose et saccharose doivent être exclus (cf. la liste des
interdits pour l’intolérance héréditaire au fructose). Ce régime
risque d’entraîner une carence en vitamine C, il faut prévoir
une supplémentation médicamenteuse et s’assurer de l’équilibre
alimentaire. Néanmoins, le degré d’intolérance au fructose peut
varier considérablement d’un patient à l’autre, mais aussi dans
le temps chez un même individu. Ces patients ne développent
pas d’aversion pour les aliments sucrés.
Il faut limiter le jeûne nocturne chez le grand nourrisson et
le petit enfant par la prise de biberons + céréales au cours de la
nuit le plus longtemps possible. Il peut être nécessaire d’intro-
duire une prise de Maïzena® (1 à 2 g/kg) avant le coucher chez
l’enfant après 2 ans et parfois le matin si l’enfant a un petit
appétit. Le fractionnement alimentaire se fait en fonction de
l’équilibre biochimique de l’enfant, à savoir pas d’hypoglycémie
ni d’épisode d’acidose.
Une fois le diagnostic établi et la tolérance au jeûne détermi-
née, l’évolution est rapidement favorable, l’hépatomégalie
régresse, croissance staturopondérale et développement psycho-
moteur sont normaux. Les rechutes lors d’infections fébriles
sont aisément prévenues ou contrôlées par le glucose intravei-
neux, seul ou en association avec du bicarbonate de sodium.
Déficit en phosphoénolpyruvate
carboxykinase
Le déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase, ou PEPCK,
enzyme mitochondriale et cytosolique, transforme l’oxaloacétate
en phosphoénolpyruvate. Peu de patients sont connus [24, 25]. Le
tableau clinique est celui d’une hypoglycémie de jeûne avec

hyperlactacidémie, une hypotonie, un retard psychomoteur, des
troubles digestifs, une hépatomégalie, une macroglossie, une
cétose sans rapport avec l’hypoglycémie, une hyperlactacidémie,
une augmentation de l’alanine, une hyperlipidémie. Une
myocardiopathie est possible.
Le test au glucagon ou les charges en galactose ou fructose
(non utilisées aujourd’hui) entraînent une élévation de la
glycémie alors que la perfusion de lactate ou d’alanine est sans
effet sur la glycémie, et aggrave l’hyperlactacidémie, orientant
vers le diagnostic de déficit en PEPCK (mitochondrial pour la
charge en lactate et cytosolique pour la charge en alanine). En
effet, la PEPCK existe sous la forme de deux isoenzymes,
cytosolique et mitochondriale, et un déficit des deux isoformes
a été rapporté. Le dosage enzymatique est délicat, rendant
difficile ce diagnostic.
Cette enzyme est stimulée par le glucagon et inhibée par
l’insuline.
Le traitement consiste à la phase aiguë en la perfusion de
bicarbonates et glucose ; en phase chronique, le traitement
repose sur un régime assurant un apport régulier de glucose,
associé à la prévention du jeûne et des situations de catabo-
lisme, et en la limitation des substrats néoglucoformateurs
(diminution des graisses : 20-25 %, diminution des protéines :
10 %), pour ne pas accumuler le lactate.
Déficit en pyruvate carboxylase
La PC, enzyme mitochondriale biotine-dépendante, trans-
forme le pyruvate en oxaloacétate, qui participe au cycle de
Krebs. La PC aussi est une enzyme de la néoglucogenèse. Elle est
activée en période de jeûne.
Présentations cliniques
On connaît deux présentations cliniques du déficit en PC [26-28] :
• une forme néonatale : détresse néonatale sévère avec acidose
lactique majeure, hypo- ou hypertonie, coma, parfois convul-
sions, parfois hypoglycémie, parfois insuffisance hépatique ;
• une forme du nourrisson révélée par un retard des acquisi-
tions et une hyperlactacidémie pouvant être à l’origine de
décompensations aiguës par acidose, à l’occasion d’une
infection intercurrente ou d’un jeûne. Une microcéphalie, des
convulsions, une spasticité, des troubles de conscience sont
fréquents. L’évolution se fait vers un retard mental.
Diagnostic
Le diagnostic doit être systématiquement évoqué devant
toute hyperlactacidémie permanente, sans hyperpyruvicémie
(rapport lactate/pyruvtate élevé > 20). Il existe une cétose. En
période néonatale, la cétose est importante, avec un rapport
3-OH butyrate/acétoacétate bas inférieur à 1 (contrairement au
déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale). La chromato-
graphie des acides aminés (CAA) plasmatique est spécifique avec
une hypercitrullinémie et une hypoglutaminémie. Chez le
nourrisson, les caractéristiques du point Redox (notamment le
ratio des corps cétoniques) et de la CAA peuvent manquer.
Aussi, le dosage de la PC sur fibroblastes ou lymphocytes doit-il
être quasi systématique en cas d’hyperlactacidémie permanente
avec un rapport lactate/pyruvate élevé. L’étude moléculaire est
facilement réalisable, après le diagnostic enzymatique.
Traitement
La biotine (vitamine B8) est prescrite en tant que cofacteur de
la PC (10 mg/j par voie orale). L’administration de citrate est
recommandée car elle permet de compenser l’acidose et de
mieux faire fonctionner le cycle de Krebs (substrat du cycle de
Krebs, ou anaplérotique).
Dans les formes néonatales, l’entrée des glucides dans le cycle
de Krebs ne peut pas se faire du fait du déficit, il est donc
important de fournir 60 % des apports énergétiques conseillés
(AEC) sous forme de lipides.
Dans les formes tardives, le jeûne prolongé est à proscrire
puisqu’il sollicite l’enzyme PC. On préfère activer la PDH en
proposant l’administration de Maïzena® crue le soir au coucher.
Endocrinologie-Nutrition
Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides ¶ 10-364-A-10
Un nouveau traitement par triheptanoïne (TH), déjà utilisé
dans les déficits de l’oxydation des acides gras à chaîne longue,
permet l’apport d’acétyl-CoA et de succinate pour faire fonc-
tionner le cycle de Krebs [29]. Ce médicament, associé à l’admi-
nistration de citrate (autre traitement anaplérotique), a permis
d’équilibrer de façon fantastique mais transitoire la situation
métabolique chez un enfant avec un déficit en PC néonatal [30].
Cependant, ce traitement est difficile à obtenir et le patient qui
en a bénéficié est décédé.
■ Anomalies héréditaires
de la glycolyse
La glycolyse met en jeu de multiples étapes enzymatiques. Les
nombreux déficits enzymatiques correspondants ne peuvent être
détaillés ici. Le déficit en glucokinase est une cause de diabète
non insulinodépendant de l’enfant (maturity onset diabetes of the
young [MODY]). Les déficits en hexokinase, en phosphofructo-
kinase érythrocytaire, en fructose-1,6-bisphosphate aldolase, et
en pyruvate kinase sont des causes d’anémie hémolytique. Le
déficit en phosphofructokinase musculaire a été décrit avec les
glycogénoses. Le déficit en triose phosphate isomérase provoque
une cardiopathie avec myopathie, anémie hémolytique et
encéphalopathie. Le déficit en phosphoglycérate kinase entraîne
une anémie hémolytique avec myopathie et retard mental.
■ Conclusion
Les anomalies héréditaires du métabolisme des glucides
corrrespondent à un large spectre de maladies métaboliques,
énergétiques et d’intoxication. Elles sont le plus souvent
traitables alors que non traitées elles entraînent des complica-
tions sévères, voire le décès.
.
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P. de Lonlay, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
S. Dubois, diététicienne.
Centre de référence des maladies métaboliques de l’enfant et l’adulte, Hôpital Necker Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : de Lonlay P., Dubois S. Anomalies héréditaires du métabolisme des glucides. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-364-A-10, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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2005;84:305-12.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-364-E-10

Hypoglycémies de l’adulte
J. Bertherat

L’hypoglycémie correspond à une baisse anormale du taux sanguin de glucose dont les causes peuvent
être multiples. Les hypoglycémies sont responsables d’une symptomatologie polymorphe et variable
comportant des signes adrénergiques et de neuroglucopénie. L’analyse de ces symptômes et leurs
circonstances sont un élément-clé pour évoquer le diagnostic d’hypoglycémie. Les causes d’hypoglycémie
sont multiples et diverses. Les médicaments (en particulier les thérapeutiques du diabète sucré : insuline
et sulfamides) et les toxiques (alcool) sont le plus fréquemment incriminés. Le diagnostic et la conduite à
tenir chez un patient présentant une hypoglycémie médicamenteuse sont souvent faciles à déterminer.
Les causes endocrines sont dominées par l’insuffisance surrénale et l’hypopituitarisme. Les pathologies
générales (insuffisance rénale, insuffisance hépatique, choc septique, etc.) peuvent entraîner une
hypoglycémie qui est en général facile à rattacher à la maladie causale en règle déjà bien connue. Plus
rarement, l’étiologie de l’hypoglycémie peut être génétique ou auto-immune. Les causes tumorales sont
avant tout l’insulinome, beaucoup plus rarement l’hyperplasie des cellules b du pancréas endocrine ou
une volumineuse tumeur sécrétrice d’IGF-II. La démarche diagnostique doit être rigoureuse, et
l’hypoglycémie confirmée par un prélèvement veineux. Ceci peut nécessiter, en particulier pour
l’insulinome, une épreuve de jeûne pour confirmer l’hypoglycémie et en préciser le mécanisme causal. Le
traitement de l’épisode hypoglycémique repose sur sa correction rapide, souvent par l’apport oral ou
parentéral de glucose. La thérapeutique repose surtout sur la prévention de l’hypoglycémie dans le cas du
traitement du diabète sucré. Dans tous les cas le traitement de la rechute de l’hypoglycémie par le
traitement de la cause sera fondé sur le diagnostic étiologique.
© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hypoglycémie ; Insulinome ; Insuline

Plan d’hypoglycémie sont multiples et diverses. Les causes médica-

menteuses (en particulier traitement du diabète sucré) ou
¶ Introduction 1 toxiques (alcool) sont les plus fréquentes. Le diagnostic et la
conduite à tenir chez un patient présentant une hypoglycémie
¶ Définition 1
médicamenteuse, la plupart du temps chez un diabétique traité,
¶ Physiologie de l’homéostasie glucidique 2 sont le plus souvent faciles à déterminer. En pratique, en dehors
Insuline 2 de ces causes exogènes le plus souvent facilement identifiables,
Hormones de contre-régulation 2 le diagnostic d’hypoglycémie organique n’est que rarement
¶ Diagnostic 2 confirmé. Le diagnostic de « malaise hypoglycémique » est
Sur quels éléments rechercher une hypoglycémie ? 2 souvent porté par excès chez des patients présentant des
Comment retenir le diagnostic d’hypoglycémie ? 3 symptômes variables, parfois mal définis, et à l’origine desquels
¶ Causes d’hypoglycémie 3 une hypoglycémie n’a pas été prouvée. Il est donc essentiel de
Causes médicamenteuses et toxiques d’hypoglycémie 3 suivre une démarche diagnostique rigoureuse avant de retenir le
Autres causes non tumorales d’hypoglycémie 4 diagnostic d’hypoglycémie puis d’en rechercher l’étiologie.
Causes tumorales d’hypoglycémies 4
¶ Traitement 6
Malaise hypoglycémique 6 ■ Définition
Traitement à long terme des hypoglycémies organiques 6
Les symptômes cliniques d’hypoglycémie sont nombreux et
peu spécifiques. La définition de l’hypoglycémie repose donc sur

■ Introduction une mesure sur sang veineux de la glycémie et le seuil le plus

L’hypoglycémie correspond à une baisse anormale du taux
sanguin de glucose dont les causes peuvent être multiples. Les
hypoglycémies sont responsables d’une symptomatologie
polymorphe et variable et la suspicion d’hypoglycémie est une
préoccupation fréquente en consultation. De plus, les causes
souvent admis est de 0,50 g/l (2,75 mmol/l). À noter que la
mesure du taux de glucose sur sang total est à peu près 10 %
plus basse que les valeurs plasmatiques et peut être plus basse
encore sur sang capillaire. Cette dernière mesure ne peut pas
être utilisée pour porter un diagnostic de pathologie
hypoglycémiante.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-364-E-10 ¶ Hypoglycémies de l’adulte
■ Physiologie de l’homéostasie
glucidique
La régulation de la glycémie est essentielle pour l’organisme,
en particulier le système nerveux, et est contrôlée par le système
neuroendocrinien. Ce contrôle permet de maintenir la glycémie
dans une fourchette assez étroite (0,55 à 1,65 g/l ; 3 à 9 mmol/l)
sur le nycthémère malgré des variations importantes des stocks,
apports et consommation. Le système nerveux central ne peut
stocker ni produire du glucose. Le glucose étant une source
énergétique indispensable pour la cellule nerveuse toute
hypoglycémie significative peut entraîner des troubles des
fonctions cérébrales. Une baisse de la glycémie en dessous de
0,70 g/l (3,85 mmol/l) réduit l’utilisation périphérique du
glucose. Le glucose est libéré dans la circulation par la glycogé-
nolyse et la gluconéogenèse, principalement par le foie et le
rein. Le foie joue le rôle essentiel, surtout par la glycogénolyse.
Les stocks de glycogène suffisent pour 48 heures. Lors d’un
jeûne supérieur à 48 heures les stocks hépatiques s’épuisent et
la néoglucogenèse hépatique et rénale prend le relais.
Insuline
L’insuline sécrétée par la cellule b des îlots de Langerhans est
le facteur essentiel du contrôle glycémique. Il s’agit d’une
hormone indispensable à la vie jouant le rôle principal dans la
diminution de la glycémie. L’insuline inhibe la néoglucogenèse
hépatique et la glycogénolyse. Cette hormone stimule la
formation de glycogène après transport du glucose dans les
tissus périphériques. L’insulinosécrétion est contrôlée par
différents facteurs dont le principal est la glycémie. Une baisse
de cette dernière en dessous de 0,80 g/l (4,4 mmol/l) inhibe
l’insulinosécrétion. Le GIP (gastric inhibitory polypeptide) et le
GLP-1 (glucagon-like peptide) sont des peptides digestifs sécrétés
lors de l’alimentation orale et stimulant la sécrétion postpran-
diale d’insuline.
Hormones de contre-régulation
Les autres facteurs hormonaux sont hyperglycémiants et font
partie du système de la contre-régulation. Ils seront donc
sécrétés dans les situations d’hypoglycémie. Ceci permet
d’expliquer certains symptômes de l’hypoglycémie (par exemple
les manifestations adrénergiques) et certaines causes d’hypogly-
cémie (comme l’hypopituitarisme chez l’enfant). Ils peuvent en
général être stimulés lors de baisses glycémiques inférieures à
0,70 g/l (3,8 mmol/l). L’hormone de croissance (GH) hypophy-
saire entraîne une diminution de la sensibilité à l’insuline et
réduit l’utilisation périphérique de glucose. Les catécholamines,
originaires principalement de la médullosurrénale, sont hyper-
glycémiantes par plusieurs mécanismes liés globalement à la
stimulation de la néoglucogenèse et la réduction de la consom-
mation périphérique de glucose. Les catécholamines entraînent
aussi une inhibition de l’insulinosécrétion et à l’inverse une
stimulation du glucagon. Le glucagon provenant du pancréas
endocrine est un puissant hyperglycémiant. Cette hormone
peptidique stimule la néoglucogenèse et la glycogénolyse
hépatique. Cette stimulation est rapide et son efficacité justifie
l’emploi du glucagon injectable dans le traitement de l’hypo-
glycémie du diabète insulinotraité. Les glucocorticoïdes sont
hyperglycémiants. Le cortisol provient de la corticosurrénale
sous le contrôle positif de l’hormone hypophysaire ACTH et
sera sécrété comme les catécholamines lors d’un stress, dont
l’hypoglycémie. Le cortisol réduit l’utilisation périphérique de
glucose et stimule la néoglucogenèse hépatique.
■ Diagnostic
Sur quels éléments rechercher
une hypoglycémie ?
Anamnèse
L’anamnèse est une étape fondamentale pour le diagnostic
d’hypoglycémie : l’hypoglycémie est un syndrome clinique au
cours duquel la baisse de la glycémie conduit à une neuroglu-
copénie. Le clinicien se doit donc de rechercher et d’analyser
2 Endocrinologie-Nutrition
Tableau 1.
Principaux symptômes d’hypoglycémie.
Signes adrénergiques Tremblements
Palpitations
Sueurs
Anxiété
Pâleur
Signes de neuroglucopénie Troubles visuels
Faiblesse, lipothymie
Confusion
Troubles du comportement
Vertiges
Diplopie
Convulsion
Trouble de conscience
Coma
soigneusement les symptômes secondaires à cette neurogluco-
pénie pour approcher le diagnostic d’hypoglycémie. L’interro-
gatoire du patient, éventuellement complété à l’aide de
l’entourage, sera donc la première étape capitale du diagnostic.
La symptomatologie devra soigneusement être précisée. Les
symptômes d’hypoglycémie peuvent être liés d’une part à la
réponse du système nerveux autonome, d’autre part à la
souffrance du système nerveux central due à la
neuroglucopénie.
Analyse des symptômes (Tableau 1)
Les symptômes neurovégétatifs surviennent en général pour
des glycémies inférieures à 0,6 g/l (3,3 mmol/l) et les signes de
neuroglucopénie pour des glycémies inférieures à 0,5 g/l
(2,75 mmol/l). [1] Cependant, le seuil glycémique d’apparition
des symptômes et la symptomatologie sont très variables d’un
patient à l’autre. [2] En revanche, chez un patient donné ils sont
assez reproductibles d’un malaise à l’autre.
• Les principaux signes neurovégétatifs sont : sueurs, tremble-
ments, tachycardie, anxiété, nausée.
• Les principaux signes de neuroglucopénie sont : asthénie (peu
spécifique), difficulté de concentration, troubles visuels,
céphalées, difficultés de langage, troubles psychiatriques,
syndrome confusionnel, déficit neurologique, crise comitiale,
au maximum coma (avec sueurs, contractures, parfois signe
de Babinski bilatéral).
L’élément essentiel orientant le clinicien vers une hypoglycé-
mie organique est la présence de signes neuroglucopéniques,
surtout lorsqu’ils surviennent par épisodes. Leur existence, en
particulier des troubles neurologiques ou psychiatriques, doit
inciter à poursuivre les investigations. À l’inverse, lorsqu’un
interrogatoire bien conduit ne met en évidence que des signes
neurovégétatifs, sans aucun signe de neuroglucopénie, le
diagnostic d’hypoglycémie est peu probable. La note confusion-
nelle parfois observée lors d’une hypoglycémie organique rend
souvent la description de ses symptômes par le patient peu
précise. Tout doit alors être fait pour compléter l’anamnèse par
l’interrogatoire de l’entourage.
Autres arguments cliniques
Les autres arguments cliniques pour une hypoglycémie
organique sont :
• les horaires : des malaises survenant le matin à jeun ou dans
la journée à distance des repas sont évocateur d’hypoglycé-
mies organiques. Une distinction a longtemps été faite entre
les hypoglycémies survenant à jeun, et les hypoglycémies
postprandiales. Une cause organique est suspectée chez les
premières alors que les secondes sont souvent rapportées à
des troubles fonctionnels. En réalité les symptômes post-
prandiaux surviendraient fréquemment en l’absence de réelle
hypoglycémie. [3] Le diagnostic « d’hypoglycémie fonction-
nelle » porté fréquemment sans qu’aucune hypoglycémie n’ai
pu être documentée sur un prélèvement sanguin chez des
patients présentant des symptômes 2 à 5 heures après un
repas est actuellement très controversé. En dehors de situa-
tions très particulières, comme les sujets gastrectomisés, ces

malaises postprandiaux ne seraient contemporains d’une
baisse glycémique modérée mais significative que dans 5 %
des cas. [3] À l’inverse, les malaises survenant chez certains
patients présentant des hypoglycémies organiques (par
exemple certains cas d’insulinomes ou de rares cas d’hypo-
glycémies de l’adulte d’origine génétique) peuvent avoir un
horaire postprandial ; [4]
• le lien avec l’effort physique : l’aggravation ou l’apparition
des symptômes à l’effort physique est un bon argument
d’hypoglycémie organique ;
• la régression rapide des symptômes après ingestion de sucre
est un argument majeur pour rattacher les symptômes à une
hypoglycémie ;
•
•
la prise de poids : est souvent observée dans certaines
étiologies d’hypoglycémie comme l’insulinome ;
l’aggravation dans le temps des épisodes : en fréquence et en
intensité (en particulier pour les signes neurologiques), est un
argument pour une hypoglycémie organique.
Comment retenir le diagnostic
d’hypoglycémie ?
Les symptômes d’hypoglycémie étant non spécifiques, il est
important de confirmer biologiquement l’hypoglycémie avant
d’en retenir le diagnostic. Le diagnostic d’hypoglycémie organi-
que doit remplir les critères de la classique triade de Whipple
(glycémie inférieure à 0,50 g/l [2,75 mmol/l], contemporaine de
symptômes d’hypoglycémie cédant après apport de sucre). Lors
de la première consultation le clinicien dispose cependant très
rarement de ces trois éléments.
La mesure de la glycémie capillaire au doigt n’est pas fiable
pour le diagnostic d’hypoglycémie, même si elle peut en
pratique être suffisante pour la prise en charge du diabétique
traité. La mesure de la glycémie capillaire risque souvent de
sous-estimer la glycémie et de conduire au diagnostic par excès.
Une glycémie réalisée au laboratoire sur un prélèvement effectué
lors d’un malaise serait la meilleure façon de confirmer le
diagnostic. Le plus souvent ce prélèvement n’a pas pu être
effectué lors d’un malaise spontané.
La mesure systématique de la glycémie à jeun sera réalisée en
première intention ; mais cet examen simple sera souvent non
concluant car le prélèvement est habituellement effectué en
dehors d’un épisode d’hypoglycémie. Il est alors évident qu’une
glycémie normale ne permet pas d’écarter le diagnostic.
L’existence d’une histoire clinique évocatrice de malaises
hypoglycémiques, en particulier si existent des signes de
neuroglucopénie, doit inciter le clinicien à poursuivre les
explorations pour confirmer l’hypoglycémie. L’épreuve de jeûne
est alors l’exploration de référence pour prouver une hypogly-
cémie. Il est évident que sa prescription doit être faite lorsque
le clinicien estime que la symptomatologie est bien compatible
avec le diagnostic d’hypoglycémie organique, après une évalua-
tion complète des données cliniques détaillées auparavant.
L’épreuve de jeûne a surtout pour but de rechercher une
hypoglycémie survenant dans le cadre d’un insulinome. Avant
de réaliser une épreuve de jeûne il conviendra donc de recher-
cher par la clinique et éventuellement quelques examens
complémentaires simples dictés par une orientation clinique
certaines étiologies d’hypoglycémies. Ces dernières sont en
général facilement mises en évidence à la différence de
l’insulinome.
■ Causes d’hypoglycémie
Souvent, la présentation clinique permet d’emblée une
orientation étiologique, guidant ainsi les explorations. Le
problème est parfois simplement résolu chez des patients
polymédicamentés et souffrant de pathologies multiples et/ou
sévères guidant facilement le diagnostic étiologique. Une étude
a mis en évidence une hypoglycémie chez 1,2 % des sujets
hospitalisés tout-venant. [5] Ceci s’explique le plus souvent par
la coexistence de plusieurs pathologies sévères pouvant chacune
entraîner une hypoglycémie. L’analyse du terrain et des traite-
ments pris par le patient permet ainsi souvent d’orienter vers
une cause évidente d’hypoglycémie. Les médicaments pouvant
Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies de l’adulte ¶ 10-364-E-10
entraîner une hypoglycémie sont une cause fréquente, en
particulier chez le patient diabétique. L’anamnèse permet en
règle de les évoquer assez facilement.
À l’inverse, le clinicien peut se trouver à l’issue de la première
consultation face à un patient ne présentant aucune étiologie
évidente d’hypoglycémie. En l’absence d’élément d’orientation,
un certain nombre de causes, en particulier endocriniennes,
doivent être discutées et recherchées avant de poursuivre les
explorations, et d’éventuellement proposer une épreuve de
jeûne si l’hypoglycémie n’a pas à ce stade pu être prouvée.
“ Point fort
Principales étiologies des hypoglycémies
(en dehors des causes médicamenteuses)
• Insuffisance hépatocellulaire
• Insuffisance rénale sévère
• Infection sévère, état de choc
• Insuffisance cardiaque congestive
• Insuffisance surrénale primaire
• Déficit corticotrope
• Hypopituitarisme
• Insulinome
• Hyperplasie des îlots de Langherans (enfants, adultes ?)
• Volumineuse tumeur extrapancréatique (IGF-II)
• Jeûne prolongé, cachexie, anorexie
• Exercice physique intense
• Chirurgie du phéochromocytome
• Causes génétiques : PC1, glucokinase, Sur1, Kir6.2,
déficit congénital des enzymes du métabolisme des
hydrates de carbones, etc.
• Auto-immune (anticorps anti-insuline et antirécepteur
de l’insuline)
• Fonctionnelle postvagotomie ou chirurgie gastrique
(« dumping » syndrome)
Causes médicamenteuses et toxiques
d’hypoglycémie
Le surdosage et les défaillances viscérales (en particulier
hépatique) sont les principales causes d’hypoglycémies toxi-
ques. [6] L’insuline, les sulfamides et l’alcool expliquent la
majorité de ces hypoglycémies. [7]
Traitements du diabète sucré
Hypoglycémie du diabétique insulinotraité
Elle est d’autant plus fréquente qu’un équilibre optimum du
diabète est recherché pour limiter le développement des
complications chroniques de la maladie. [8] L’éducation a pour
but de prévenir ces hypoglycémies et d’en limiter l’importance.
Ces hypoglycémies peuvent être asymptomatiques et révélées
par la surveillance systématique, en particulier chez certains
patients présentant une diminution des manifestations cliniques
adrénergiques. Les facteurs favorisant l’hypoglycémie du
.
diabétique insulinotraité doivent être recherchés et prévenus :
erreur de la technique d’injection (dose, lipodystrophie, etc.),
irrégularité des apports glucidiques et/ou exercice physique.
Hypoglycémie induite par les sulfamides
Elle est observée dans 1 à 5/1000 années-patients. [7] Les
glinides peuvent aussi être cause d’une hypoglycémie. Ces
accidents iatrogènes sont plus fréquents chez le sujet âgé et
peuvent être favorisés par le jeûne, l’alcool, et l’insuffisance
rénale ou hépatique. Certains médicaments peuvent potentiali-
ser les sulfamides hypoglycémiants (antivitamine K, fibrates,
antiobiotiques, etc.). La prise de sulfamide peut être responsable
d’hypoglycémie factice. À la différence de l’insuline exogène
3
10-364-E-10 ¶ Hypoglycémies de l’adulte
que l’on pourra différencier par le dosage concomitant du
peptide C, seule la mise en évidence dans le sang ou l’urine du
sulfamide responsable peut apporter la preuve biologique d’une
hypoglycémie induite par les sulfamides.
Médicaments hors traitement du diabète
En dehors des thérapeutiques du diabète sucré de nombreux
médicaments ont pu être impliqués dans des hypoglycémies.
Citons les bétabloquants, l’acide acétylsalicylique, certains
antiarythmiques et antalgiques. [9]
“ Point fort
Principaux médicaments hypoglycémiants
• Insuline
• Sulfamides
• Glinides
• Disopyramide (Rythmodan®)
• Cibenzoline (Cipralan®)
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
• Lidocaïne
• Quinine
• Acide acétylsalicylique à forte dose
• b-bloquant
• Dextropropoxyphène (Antalvic®)
• Pentamidine
• Cotrimoxazole (Bactrim®)
Causes toxiques
L’hypoglycémie induite par l’alcool survient lorsque le stock
de glycogène est épuisé, que le jeûne soit survenu avant ou
après l’ingestion d’alcool. L’alcool inhibe la néoglucogenèse en
réduisant l’oxydation des lactates. [10] L’hypoglycémie liée à
l’alcool ne doit pas être prise pour un simple coma éthylique.
En dehors de l’alcool, les causes toxiques d’hypoglycémie
sont rares. Le mécanisme est souvent une insuffisance hépato-
cellulaire aiguë. Citons l’intoxication au tétrachlorure de
carbone, l’éthylène glycol. Certains fruits ou végétaux peuvent
aussi être responsables d’hypoglycémies : amanite phalloïde,
fruit de l’ackee, atractylis gummifera, etc.
Autres causes non tumorales
d’hypoglycémie
Pathologies générales sévères
Ces nombreuses pathologies sont en général déjà clairement
diagnostiquées au moment ou l’hypoglycémie survient et sont
donc facilement identifiées.
• L’insuffisance hépatocellulaire sévère peut entraîner une hypo-
glycémie lorsque plus de 80 % du foie est détruit. Le méca-
nisme principal est la réduction de la néoglucogenèse.
• L’insuffisance rénale sévère est une cause d’hypoglycémie chez
les patients hospitalisés. La majorité des patients hospitalisés
présentant une hypoglycémie sur la glycémie systématique de
jeûne souffrent en effet d’une insuffisance rénale. [5] Chez ces
patients cependant, à côté de l’atteinte de la néoglucogenèse
rénale une dénutrition peut jouer.
• L’état infectieux sévère ou un état de choc sont responsables
d’une consommation importante d’énergie, d’un hypercata-
bolisme protidique et lipidique avec une consommation
importante de glucose. [11] L’hypoglycémie peut alors survenir
si les capacités de compensation hépatiques et rénales sont
dépassées.
• L’insuffisance cardiaque congestive peut surtout chez l’enfant
être responsable d’une hypoglycémie.
• La cachexie et l’anorexie comme tout état de dénutrition ou
l’activité physique intense [12] peuvent aussi s’accompagner
d’une hypoglycémie.
4 Endocrinologie-Nutrition
Causes endocrines par déficit des hormones
de la contre-régulation
• L’insuffisance surrénale primaire ou secondaire est une cause
classique bien que peu fréquente d’hypoglycémie. Elle doit
être écartée par la réalisation d’un test au Synactène® immé-
diat avant réalisation d’une épreuve de jeûne. Rappelons à
cette occasion qu’il faut se méfier d’une hypoglycémie lors de
l’arrêt d’une corticothérapie ou la correction d’un hypercor-
ticisme chez un patient bénéficiant d’un traitement hypogly-
cémiant.
• L’hypopituitarisme représente, en particulier chez l’enfant, une
autre cause endocrinienne d’hypoglycémie. Cette dernière est
alors liée au manque des hormones hyperglycémiantes que
sont l’hormone de croissance et le cortisol.
• La chirurgie du phéochromocytome par la disparition brutale des
catécholamines hyperglycémiantes peut entraîner une hypo-
glycémie qu’il convient de rechercher.
Hypoglycémie d’origine auto-immune
Cette forme d’hypoglycémie est rare et est liée à la présence
d’autoanticorps antirécepteurs de l’insuline ou anti-
insuline. [13-15] On l’observe habituellement chez des patients
présentant un terrain auto-immun. [16-18]
Causes tumorales d’hypoglycémies
Insulinome
Une suspicion d’hypoglycémie organique sans argument en
faveur des causes précédentes doit inciter à rechercher un
insulinome. L’insulinome entraîne souvent des malaises inter-
mittents chez un sujet apparemment bien portant et parfois
normoglycémique en dehors des épisodes aigus. Pour cette
raison, le diagnostic d’insulinome est souvent évoqué lors d’une
première consultation pour suspicion d’hypoglycémie au cours
de laquelle aucun argument n’est retrouvé en faveur d’une des
causes d’hypoglycémie précédemment exposées. Cependant,
même si l’insulinome est la plus fréquente des tumeurs du
pancréas endocrine, il reste rare puisque son incidence est
estimée à quatre cas par million chaque année. [19, 20]
L’insulinome peut se voir à tout âge chez l’adulte, avec une
légère prédominance entre 35 et 55 ans. Il s’agit le plus souvent
de tumeur unique. Dans 10 % des cas cependant, il s’agit de
tumeurs multiples, en particulier chez les patients présentant
une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1). Dans
5 à 10 % des cas il s’agit de lésions malignes. Comme souvent
pour les tumeurs endocrines, le diagnostic histologique de
malignité des insulinomes est difficile à porter en dehors d’une
effraction capsulaire ou d’une dissémination tumorale. Pour ces
raisons, un suivi est indispensable après exérèse d’un insuli-
nome. Les récurrences sont estimées à 6 % à 10 ans et 8 % à
20 ans. [19] Les localisations ectopiques sont exceptionnelles
(moins de 1 % des cas, localisées dans l’estomac, le duodénum,
le diverticule de Meckel, mésentérique, etc.). Enfin il s’agit
fréquemment de petites lésions puisque 30 % des insulinomes
ont un diamètre inférieur à 1 cm. De plus, il n’y a pas de
corrélation entre la durée et la sévérité des symptômes et le
volume tumoral. De petites tumeurs de 0,5 gramme pouvant
être symptomatiques par une hypersécrétion d’insuline impor-
tante. Le diagnostic d’insulinome est souvent fait avec un retard
important par rapport au début des manifestations cliniques.
Comment porter le diagnostic d’insulinome (Fig. 1) ?
Le diagnostic biologique d’hypersécrétion d’insuline doit être
rigoureusement établi avant de porter le diagnostic d’insuli-
nome et d’en rechercher la localisation. Une glycémie inférieure
ou égale à 0,45 g/l (2,47 mmol/l) associée à une insulinémie
supérieure à 5 µU/ml et un peptide C en rapport avec l’insuli-
némie permettent de retenir le diagnostic d’hyperinsulinisme
endogène. [4, 21] Il est indispensable d’avoir une insulinémie
contemporaine d’une véritable hypoglycémie pour porter
correctement le diagnostic. Raisonner sur un rapport
insulinémie/glycémie en dehors d’une hypoglycémie ou sur la
normale de l’insulinémie à jeun du laboratoire effectuant le
dosage ne peut qu’induire le clinicien en erreur, l’amener à
confondre l’hyperinsulinisme adapté à l’insulinorésistance et

Démontrer l'hypoglycémie :
- glycémie lors d'un malaise
- glycémie à jeun systématique
- sinon : épreuve de jeûne
Absence d'hypoglycémie
Insulinémie inadaptée (≥ 5 µU/ml)
Peptide C effondré Peptide C non effondré
Insuline exogène Insulinome
(sulfamides ?)
(cause auto-immune ?)
l’hyperinsulinisme endogène inadapté. Une difficulté supplé-
mentaire est apparue récemment, paradoxalement liée aux
progrès dans les méthodes de dosage hormonaux avec la
diffusion des dosages IRMA d’insuline. Il apparaît en effet avec
ces dosages très sensibles et spécifiques que l’insulinémie puisse
être dans certains cas d’hyperinsulinisme endogène inférieure à
6 µU/ml lors d’une hypoglycémie. Dans ces cas difficiles le
dosage concomitant du peptide C et/ou de la pro-insuline
semble pouvoir rattraper le diagnostic d’hyperinsulinisme en
objectivant un taux non effondré. [22]
Chez certains patients l’hyperinsulinisme est facile à docu-
menter sur un prélèvement effectué lors d’un malaise ou chez
un patient présentant une histoire clinique évocatrice mais
consultant en dehors d’un malaise, sur un prélèvement le matin
à jeun. En effet, une hypoglycémie est retrouvée après 12 heures
de jeûne chez la moitié des patients présentant un insuli-
nome. [21] Dans les autres cas la réalisation d’une épreuve de
jeûne sera indispensable au diagnostic.
Épreuve de jeûne
Elle est standardisée et se réalise en hospitalisation et sous
une étroite surveillance médicale. L’épreuve se poursuivra
jusqu’à 72 heures et sera interrompue auparavant si la glycémie
est inférieure à 0,4 g/l (2,2 mmol/l) et que le patient présente
des signes ou symptômes d’hypoglycémie. L’existence de signes
cliniques lors d’une baisse de la glycémie est importante à noter
dans la mesure où certains sujets normaux, en particulier des
jeunes femmes, peuvent présenter une glycémie à 0,40 g/l
(2,2 mmol/l) en fin d’épreuve de jeûne. Dans l’hypothèse d’un
insulinome, une insulinémie non effondrée ou « inadaptée »
sera observée alors que le patient est en hypoglycémie et ne
présente pas de cétonurie. Comme évoqué précédemment, ce
seuil d’insulinémie « inadapté » varie avec la sensibilité et
spécificité des méthodes de dosage. Classiquement il est fixé à
6 µU/ml lorsque qu’un dosage ayant une sensibilité de 5 µU/ml
est utilisé. Il peut être parfois plus bas avec les dosages IRMA
actuels très sensibles (seuil de sensibilité à 0,2 mUI/l par
exemple) et spécifiques (peu de « réaction croisée » avec la pro-
insuline et le peptide C). Après 24 heures de jeûne, 75 % des
patients présentant un insulinome sont en hypoglycémie, après
48 heures de jeûne l’hypoglycémie survient dans 98 % des cas.
Moins de 0,6 % des patients ayant un insulinome ne présente-
ront pas une hypoglycémie après un jeûne prolongé de 72 heu-
res. Avec un dosage d’insulinémie « classique » à la fin de
l’épreuve de jeûne l’insulinémie reste supérieure à 10 µU/ml
dans 98 % des cas et supérieure à 5 µU/ml chez tous les
patients. [21] L’épreuve de jeûne, à condition d’une interpréta-
tion rigoureuse de la glycémie et de l’insulinémie, a donc une
excellente sensibilité pour le diagnostic d’hyperinsulinisme.
Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies de l’adulte ¶ 10-364-E-10
Figure 1. Arbre décisionnel. Schéma
général de la conduite à tenir pour le
Médicament ?
Pathologie générale ? diagnostic d’hypoglycémie.
Déficit endocrine ?
Hypoglycémie
Insulinémie adaptée (< 5 µU/ml)
Échoendoscopie
TDM
Le dosage concomitant du peptide C qui sera en rapport avec
l’insulinémie permet d’écarter des injections d’insuline exogène
mais pas une hypoglycémie factice par prise de sulfamides ou
certaines formes d’hypoglycémies auto-immunes. Le clinicien a
habituellement l’attention attirée sur ces dernières situations qui
sont assez rares par le contexte clinique (milieu médical ou
paramédical, parent d’un sujet diabétique traité). Dans le cas des
hypoglycémies induites par les sulfamides la recherche du
médicament dans le plasma ou les urines peut parfois être utile
mais est difficilement réalisable de façon systématique en
dehors des sulfamides de première génération.
Lorsque le diagnostic d’hyperinsulinisme endogène est porté
sur les explorations endocriniennes, les investigations morpho-
logiques doivent être réalisées pour localiser l’insulinome.
Localisation d’un insulinome
Cette tumeur endocrine pouvant être de très petite taille, il
est essentiel d’avoir la confirmation biologique d’une hypogly-
cémie par hyperinsulinisme endogène avant de réaliser les
explorations morphologiques.
L’échoendoscopie et l’examen tomodensitométrique avec la
technique d’acquisition hélicoïdale sont les explorations non
invasives réalisées en première intention. [23] L’échoendoscopie
doit être pratiquée par un opérateur expérimenté dans les mains
duquel la sensibilité de l’examen dépasse 90 %. Il s’agit d’une
technique d’apprentissage difficile en raison de la multiplicité
des coupes échoendoscopiques souvent obliques, marquées de
superpositions, et sources d’une séméiologie complexe. En
échoendoscopie, la plupart des insulinomes ont un aspect de
tumeurs hypoéchogènes homogènes à limites régulières. Beau-
coup plus rarement, elles sont hyperéchogènes, irrégulières, ou
encore kystiques. Le centre peut être plus échogène que le reste
de la lésion, mais dans tous les cas, les tumeurs apparaissent
assez bien délimitées. Les difficultés diagnostiques peuvent être
liées à la petite taille des lésions, ou à leur développement au
sein de remaniements parenchymateux, pancréatite chronique
notamment. La localisation exacte des petites lésions, situation
.
antérieure ou postérieure, haute ou basse, et segments de
pancréas, peut être précisée par rapport aux vaisseaux, canaux
pancréatiques, et autres éléments de voisinage.
Un examen tomodensitométrique réalisé avec une technique
rigoureuse est un élément important du bilan initial permettant
la localisation tumorale dans plus de 70 % des cas et surtout la
recherche de localisations secondaires ganglionnaires ou
hépatiques. Spontanément, le scanner met en évidence un
nodule hypo- ou isodense par rapport au parenchyme normal
avant l’injection. Les dimensions du pancréas ne sont pas
modifiées par les masses inférieures à 15 mm, seules les tumeurs
effaçant la lobulation ou déformant les contours de la glande
5
 10-364-E-10 ¶ Hypoglycémies de l’adulte
peuvent être détectées. Ces tumeurs apparaissent homogènes,
solides et contiennent parfois des calcifications. Après injection,
l’aspect de cette tumeur devient caractéristique, la prise de
contraste est intense, rapide, fugace, et apparaît dès la 20e
seconde. Cette hyperdensité est observée dans 80 % des cas.
L’exploration scanographique en mode hélicoïdal associant une
double phase, artérielle puis veineuse permet de concilier à la
fois l’étude du pancréas à la phase précoce, puis secondairement
le bilan d’extension splénoportal et enfin, la recherche de
.
lésions hépatiques secondaires au cours de la phase parenchy-
mateuse portale. [24]
La place de l’IRM reste à définir et cet examen ne peut pas
être recommandé systématiquement actuellement pour l’explo-
ration d’un insulinome. Par ailleurs, l’échographie convention-
nelle par voie transpariétale manque de sensibilité puisqu’elle
ne détecte qu’environ 60 % des insulinomes. Dans le cas de
figure rare d’un insulinome non visualisé par l’échoendoscopie
et le scanner, les explorations vasculaires invasives comme
l’artériographie, les prélèvements veineux étagés, ou le dosage
veineux sus-hépatique d’insuline après stimulation calcique
intra-artérielle, peuvent avoir leur place mais imposent le
recours à des équipes spécialisées. En pratique, les progrès dans
l’imagerie échoendoscopique en limitent beaucoup l’utilisation.
Il en est de même des scintigraphies aux analogues marqués de
la somatostatine dont la sensibilité est avec les techniques
actuelles limitée (40 à 60 %), même si l’expression des récep-
teurs de type 2 et 5 de la somatostatine est observée dans la
majorité des insulinomes. [25, 26]
Hyperplasie des îlots de Langerhans
(« nésidioblastose »)
L’hyperplasie des cellules b du pancréas endocrine est une
cause classique bien que rare d’hypoglycémie du nouveau-né.
Elle peut être observée dans une forme diffuse mais aussi focale.
Les formes familiales de ces hypoglycémies persistantes du
nouveau-né sont liées à des mutations activatrices des gènes
SUR1 et Kir6.2 codant pour les sous-unités d’un canal potassi-
que dépendant de l’ATP. [27-29] Des formes plus rares encore
d’hypoglycémie génétique par mutation de la glucokinase et de
la glutamate déshydrogénase ont aussi été décrites. [30, 31]
La possibilité d’une hyperplasie des cellules b du pancréas
endocrine chez des adultes sans insulinome détectable a
longtemps été discutée sur la base d’observations uniques.
Récemment le groupe de FJ. Service a décrit 5 adultes présentant
un tableau clinique et biologique d’hypoglycémie par hyperin-
sulinisme endogène et une hyperplasie focale des îlots du
pancréas endocrine. [32, 33] Chez ces patients, les malaises
hypoglycémiques sont volontiers postprandiaux et les dosages
d’insuline lors d’un test de stimulation calcique artériel suggè-
rent une source focale d’insuline. La difficulté de la définition
de ce syndrome repose sur la complexité du diagnostic histo-
morphométrique de l’hyperplasie du pancréas endocrine et
l’absence jusqu’à ce jour de cause moléculaire identifiée. Un
travail récent portant sur l’étude en aveugle de pièce de
pancréatectomie suggère cependant la réalité de cette entité. [34]
Dans tous les cas, il semble important en pratique de bien
documenter l’hypoglycémie et l’hyperinsulisme endogène avant
d’évoquer ce diagnostic qui peut conduire à proposer une
pancréatectomie partielle.
Hypoglycémies par tumeurs extrapancréatiques
(« non islet cell tumor hypoglycemia »)
Ces rares tumeurs entraînent des hypoglycémies souvent
sévères et itératives. [35, 36] Le diagnostic de ces hypoglycémies
est en général porté rapidement (en 3 mois dans 58 % des cas
et en 1 an dans 89 % des cas). Les tumeurs responsables sont
souvent d’origine mésenchymateuse et habituellement volumi-
neuses. Leur siège est intrathoracique dans un tiers des cas et
rétropéritonéal dans deux tiers des cas. Environ trois quarts de
ces tumeurs sont malignes. Les tumeurs les plus fréquemment
incriminées sont d’origines mésenchymateuses : fibromes ou
fibrosarcomes pleural, léiomyomes, léiomyosarcomes, rhabdo-
myomes, rhabdomyosarcomes, etc. Une étude rétrospective sur
223 tumeurs pleurales met en évidence douze cas d’hypoglycé-
mie dont neuf observés pour des tumeurs de plus de 10 centi-
mètres. [37, 38] S’agissant de volumineuses tumeurs elles sont
6 Endocrinologie-Nutrition
habituellement facilement mises en évidence par l’examen
clinique, éventuellement complété par une radiographie de
thorax et une échographie abdominale. L’hypoglycémie est liée
à l’expression par la tumeur d’IGF II (insulin-like growth factor
II) [37, 39] Par un effet de rétrocontrôle direct ou indirect, il est
observé des taux plasmatiques bas d’insuline, d’hormone de
croissance (GH) et d’IGF-I (Fig. 2) [40, 41].
■ Traitement
Le traitement de l’hypoglycémie vise, dans l’urgence parfois,
à traiter le malaise ou l’accident hypoglycémique aigu et dans
tous les cas à réaliser ensuite le traitement curatif de la cause ou
la prévention de la rechute.
Malaise hypoglycémique
Les sucres d’absorption rapide par voie orale sont utilisés lors
d’un malaise sans trouble de conscience. Un apport adapté en
sucres d’absorption lente est ensuite préconisé pour maintenir
une normoglycémie.
Le recours à une injection intraveineuse de glucose est
nécessaire lors d’un malaise avec troubles de conscience. Il est
alors impératif d’administrer sans tarder le sérum glucosé, par
exemple : sérum glucosé à 30 % (3 à 4 ampoules de 20 ml) par
voie intraveineuse stricte et lente, puis relais par perfusion de
sérum glucosé à 10 % sous surveillance médicale.
Contrairement aux hypoglycémies survenant chez le diabéti-
que insulinotraité, le recours au glucagon pour corriger une
hypoglycémie peut être inefficace si la pathologie responsable
entraîne une déplétion hépatique en glycogène. Dans certains
hyperinsulinismes, le glucagon pourrait aggraver l’insulinosé-
crétion. Pour ces raisons il est préférable, si cela est possible, de
recourir au sérum glucosé.
Une hypoglycémie sévère induite par les sulfamides hypogly-
cémiants nécessite le recours à une perfusion de sérum glucosé
sur au moins 24 heures. Ceci est lié à l’action prolongée de ces
médicaments. L’utilisation du glucagon peut aggraver l’insuli-
nosécrétion. Le traitement préventif de l’hypoglycémie liée aux
sulfamides est bien sûr important.
Traitement à long terme des hypoglycémies
organiques
Le traitement vise avant tout la cause de l’hypoglycémie
lorsque cette dernière est curable (insuffisance surrénale,
insulinome, etc.). Ceci permet évidemment la disparition des
épisodes d’hypoglycémie.
En l’attente du traitement de la cause, ou lorsque cette
dernière n’est pas curable, les mesures diététiques sont essen-
tielles. Un apport adapté en glucides est préconisé pour main-
tenir une normoglycémie. Des collations entre les repas, voire
des collations nocturnes seront instituées. Le recours à des
perfusions intraveineuses de glucose est parfois nécessaire lors
d’hypoglycémies sévères et fréquentes (par exemple dans
l’insulinome) en attendant la mise en route d’un traitement
additionnel.
Le traitement de l’insulinome sporadique ou dans le cadre
d’une néoplasie endocrine multiple de type 1 est avant tout
chirurgical. [20, 42] Celui-ci est guidé par les études morphologi-
ques préopératoires. Dans 90 % des cas, le traitement chirurgical
aboutit à la guérison des hypoglycémies. Les échecs sont
habituellement liés à l’absence de localisation de l’insulinome
ou à l’existence d’une autre localisation (cas des insulinomes
malins) ou d’une lésion inextirpable. La performance des
explorations actuelles, en particulier l’échoendoscopie, devrait
encore améliorer les résultats. Chez les patients présentant un
insulinome, le diazoxide est souvent nécessaire en l’attente de
la chirurgie ou dans les formes métastatiques.
Le diazoxide (Proglicem®) agit sur un canal potassique ATP-
dépendant et inhibe l’insulinosécrétion. Un effet périphérique
musculaire et de stimulation de la néoglucogenèse hépatique
participerait aussi à l’action hyperglycémiante. La posologie sera
progressivement augmentée jusqu’à correction des hypoglycé-
mies. Une posologie de 300 à 600 mg est parfois nécessaire.

TUMEUR
Big-IGF II
-
Diminution de la glycémie
-
- Diminution de :
- GH
- IGFII +
Diminution de : Augmentation de :
- IGF I - IGFBP-2
- IGFBP-3
- ALS
Augmentation du
complexe binaire
Diminution du
complexe ternaire
- Augmentation de la biodisponibilité
tissulaire de la Big-IGF II :
- récepteur à l'insuline
- récepteur à l'IGF de type I
- Diminution de la production
hépatique de glucose
- Diminution de la lipolyse
- Augmentation de la captation périphérique du glucose
Dans les insulinomes malins une posologie plus élevée peut être
discutée si les effets secondaires le permettent. L’efficacité
semble moindre voire nulle dans les tumeurs agranulaires. Les
effets secondaires sont la rétention hydrosodée, les nausées,
l’hypertrichose, etc. Le diazoxide doit être associé à un diuréti-
que thiazidique ce qui limite les œdèmes mais favorise l’hypo-
kaliémie. De nouveaux agonistes des canaux potassiques ATP-
dépendants sélectifs pour la cellule B pancréatique sont en cours
de développement.
Les analogues de la somatostatine ont été proposés dans les
insulinomes et les tumeurs sécrétrices d’IGF II dans un but
antisécrétoire. L’effet dans les insulinomes semble cependant
inconstant et modeste. Une aggravation des hypoglycémies est
parfois observée et pourrait être liée à une inhibition des
hormones de la contre-régulation comme le glucagon ou la
GH. [43]
Les bêtabloquants et inhibiteurs calciques ont été essayés avec
des résultats inconstants et modestes dans les insulinomes. De
même les corticoïdes à forte dose (1 mg/kg/j) peuvent aider à
stabiliser la glycémie dans certaines situations délicates.
Enfin, dans l’insulinome malin, une chimiothérapie est
souvent discutée lorsqu’une exérèse chirurgicale n’est pas
possible. [44] Cette chimiothérapie sera à discuter en fonction de
l’évolution tumorale et du bilan d’extension. L’association
streptozocine et adriamycine semble la plus efficace. [45]
Dans les tumeurs hypoglycémiantes sécrétrices d’IGF-II
l’injection de GH recombinante (quatre à douze unités) s’oppose
au rétrocontrôle négatif exercé sur l’axe somatotrope et permet-
trait une amélioration des hypoglycémies. [46, 47]
.
■ Références
[1] Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T, Kiss I, et al.
Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone
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260(1Pt1):E67-E74.
Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies de l’adulte ¶ 10-364-E-10
Figure 2. Mécanismes de l’hypogly-
cémie par les tumeurs productrices
d’IGF-II (non islet cell tumor hypoglyce-
mia).
-
-
Insuline
Augmentation du
nombre de récepteurs
à l'insuline
[2] Towler DA, Havlin CE, Craft S, Cryer P. Mechanism of awareness of
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rather than neuroglycopenic symptoms. Diabetes 1993;42:1791-8.
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Service des maladies endocriniennes et métaboliques, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bertherat J. Hypoglycémies de l’adulte. EMC (Elsevier SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-364-E-10,
2006.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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légaux au patient supplémentaires évaluations
  10-366-B-10

Épidémiologie du diabète
D. Simon

Le diabète est en expansion partout dans le monde, essentiellement du fait de la rapide croissance du
diabète de type 2 qui s’explique essentiellement par le vieillissement des populations et le développement
de l’obésité à la suite des modifications relativement récentes du mode de vie (réduction de l’activité
physique et déséquilibre de l’alimentation). Ses critères diagnostiques ont été peu modifiés depuis 1980, en
dehors de l’introduction de la mesure de l’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) parmi les outils diagnostiques
du diabète. La classification des diabètes est périodiquement réévaluée à mesure que progressent les
connaissances scientifiques, en particulier dans le domaine de la génétique. Cette réévaluation n’a pas
modifié l’écrasante prédominance du diabète de type 2 (plus de 90 % de l’ensemble des diabètes partout
dans le monde). Le diabète de type 1, très minoritaire, concernant environ 5 % des patients diabétiques,
n’en connaît pas moins une modeste croissance régulière avec des disparités géographiques importantes,
incitant à mieux préciser ses facteurs de déclenchement, en particulier environnementaux, pour trouver
des moyens de prévention et freiner sa progression. La mortalité liée au diabète, difficile à étudier car
nécessitant des études spécifiques, est nettement augmentée chez les patients diabétiques par rapport aux
sujets non diabétiques, essentiellement du fait d’un excès de décès d’origine cardiovasculaire. Le problème
majeur de santé publique est constitué aujourd’hui par l’expansion du diabète de type 2, particulièrement
en Asie et aux États-Unis où l’on parle d’« épidémie de diabète ». Si la progression en France n’atteint pas
encore un niveau épidémique, il n’en reste pas moins essentiel de développer des mesures de prévention
pour amener la population à changer son comportement alimentaire et à accroître son activité physique.
Le succès de ces mesures préventives de l’obésité est essentiel pour empêcher qu’avec le vieillissement des
populations le diabète ne soit source de lourdes complications chroniques, en particulier cardiovasculaires
et néphrologiques, avec de sévères handicaps et une moins bonne qualité de vie pour les patients, et de
lourdes dépenses de santé pour la société.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Épidémiologie ; Diabète ; Diagnostic ; Classification ; Mortalité ; Prévention

Plan  Introduction
■ Introduction 1 La dernière version de ce chapitre « Épidémiologie du diabète »,
■ Définition et critères diagnostiques du diabète 2 en 2001, prévoyait une forte augmentation de la prévalence du
■ Classification des diabètes 3 diabète dans tous les pays du monde avec des conséquences
dramatiques dans nombre de pays en développement. Cette pré-
■ Épidémiologie du diabète de type 1 3
diction bien pessimiste s’est malheureusement confirmée, faisant
Incidence du diabète de type 1 5
parler d’« épidémie de diabète » [1] et considérer actuellement que
Facteurs de risque du diabète de type 1 6
le diabète est devenu un véritable problème de santé publique,
■ Épidémiologie du diabète de type 2 7 avec un coût majeur pour les individus et pour la société [2] .
Prévalence du diabète de type 2 7 Si le diabète de type 1 est en légère augmentation, c’est avant
Incidence du diabète de type 2 11 tout le diabète de type 2 qui crée cette menace [1] . Comme pré-
Facteurs de risque du diabète de type 2 11 cisé en détail dans la suite de cet article, sa croissance est liée
■ Mortalité liée au diabète 13 au vieillissement des populations et aux changements de mode
Mortalité liée au diabète tous types confondus 13 de vie (réduction de l’activité physique, alimentation de plus en
Mortalité dans le diabète de type 1 14 plus riche en graisses saturées avec diminution des fibres), source
Mortalité dans le diabète de type 2 15 de prise de poids et d’obésité. À l’échelle planétaire, d’après les
■ Conclusion 16 chiffres de l’International Diabetes Federation (IDF), la préva-
lence du diabète chez l’adulte (de 20 à 79 ans) était de 8,3 % en

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 4 > octobre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(16)51211-6
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
2013 et devrait atteindre 10,1 % en 2035, alors que le nombre de
diabétiques adultes devrait passer de 382 à 592 millions, surtout
du fait d’une augmentation explosive dans les pays en voie de
développement [3] . Cette évolution attendue est en grande par-
tie liée à la croissance rapide du surpoids et de l’obésité depuis
une trentaine d’années, chez les adultes mais aussi chez les
enfants [4] . Cette augmentation du nombre de diabétiques dans
le monde va se poursuivre, voire même s’accentuer dans le futur.
Ainsi, l’« épidémie de diabète » peut engendrer des coûts majeurs,
humains et financiers, pour les individus et pour la société, du
fait des complications liées au diabète. Il n’est donc pas exagéré
de dire aujourd’hui que le diabète représente un véritable pro-
blème de santé publique, essentiellement du fait de l’expansion
du diabète de type 2.
Ce chapitre commencera par définir le diabète, mon-
trant en particulier l’évolution des critères diagnostiques avec
l’introduction récente de la mesure de l’hémoglobine glyquée A1c
(HbA1c) comme outil diagnostique. La classification des diabètes
sera ensuite envisagée, puis on abordera, successivement pour
le diabète de type 1, puis pour le diabète de type 2, les don-
nées épidémiologiques descriptives (statistiques de prévalence et
d’incidence), et les données épidémiologiques analytiques pré-
cisant les facteurs de risque et permettant éventuellement de
dégager des moyens de prévention. L’article se terminera par la
description des données de mortalité chez les patients diabé-
tiques. On se limitera aux données épidémiologiques concernant
les diabètes de type 1 et type 2, car ils constituent les seuls
types de diabète ayant fait l’objet d’études épidémiologiques. En
effet, l’absence de définition consensuelle du diabète gestationnel
jusqu’à une époque récente empêche de préciser ses caractéris-
tiques épidémiologiques, et la rareté des autres types de diabète
n’a pas permis de mener d’études épidémiologiques à leur propos.
Il ne sera pas ici question de l’épidémiologie des complications
chroniques du diabète. Le lecteur pourra se reporter aux chapitres
consacrés à ces complications.
 Définition et critères
diagnostiques du diabète
Le diabète est une affection métabolique caractérisée par la pré-
sence d’une hyperglycémie chronique résultant d’une déficience
de sécrétion d’insuline et/ou d’anomalies de l’action de l’insuline
sur les tissus cibles du fait d’une résistance à l’insuline.
Sans remonter aux années 1960 à 1980 où de multiples pro-
positions de critères diagnostiques du diabète ont fleuri, il
paraît intéressant de rappeler l’histoire récente de l’évolution et
des fondements des critères diagnostiques du diabète. Les cri-
tères diagnostiques actuels reprennent pour l’essentiel ceux que
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (World Health Organi-
zation [WHO]) avait proposés dès 1980 [5] . La seule modification
concernant les seuils pour la glycémie est l’abaissement de la
limite de la glycémie à jeun de 1,40 g/l (7,8 mmol/l) à 1,26 g/l
(7,0 mmol/l) décidé en 1999 [6] . La stabilité de ces critères diag-
nostiques s’explique par le fait qu’en 1980 les experts de l’OMS
s’étaient appuyés sur des bases épidémiologiques solides pour les
édicter [5] :
• d’une part, des études transversales de populations à forte pré-
disposition génétique pour le diabète et à grande prévalence
d’obésité – les Indiens Pimas d’Arizona et les Micronésiens de
Nauru – avaient mis en évidence une distribution bimodale de
la glycémie avec croisement des deux courbes se situant aux
environs de 1,40 g/l pour la glycémie à jeun et de 2,00 g/l pour
la glycémie à la deuxième heure de l’hyperglycémie provoquée
par voie orale (HGPO) après absorption de 75 g de glucose [7–9] ;
• d’autre part, les études prospectives de Bedford et de Whitehall,
en Angleterre, avaient montré que les complications microan-
giopathiques spécifiques du diabète ne se développaient que
chez les sujets dont la glycémie à jeun et la glycémie à la
deuxième heure de l’HGPO dépassaient ces chiffres de 1,40 g/l
et 2,00 g/l au début du suivi [10, 11] .
La décision de l’OMS en 1999 d’abaisser la limite de la gly-
cémie à jeun de 1,40 g/l (7,8 mmol/l) à 1,26 g/l (7,0 mmol/l) [6]
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
n’a fait qu’emboîter le pas de l’American Diabetes Association
(ADA) qui, depuis quelques années, souhaitait simplifier les pro-
cédures diagnostiques du diabète en se passant de l’HGPO [12] . En
effet, dans l’étude DECODE [13] , cet abaissement du seuil à 1,26 g/l
permettait d’obtenir avec la glycémie à jeun une prévalence du
diabète à peu près identique à celle obtenue en utilisant la gly-
cémie à la deuxième heure de l’HGPO, semblant donc autoriser
à se dispenser de l’HGPO pour le diagnostic du diabète chez les
sujets asymptomatiques. En revanche, cette étude DECODE indi-
quait par ailleurs que la glycémie à la deuxième heure de l’HGPO
prédisait mieux que la glycémie à jeun la mortalité cardiovas-
culaire [14] . C’est ce dernier point qui a justifié le maintien de
l’éventuel recours à l’HGPO pour le diagnostic du diabète, bien
que ce test ne soit guère utilisé dans la pratique clinique (en
France, environ 500 000 tests HGPO ont été remboursés durant
l’année 2013 par l’ensemble des régimes de l’assurance maladie
contre près de 32 000 000 remboursements pour la glycémie [15] ),
et que son usage pour des études épidémiologiques soit également
très limité du fait de ses contraintes en coût et en temps, difficile-
ment acceptables à grande échelle, sur de vastes échantillons de
population.
C’est ce même souci de simplifier les procédures diagnos-
tiques du diabète qui, dès la fin des années 1970, avait conduit
à envisager d’utiliser le dosage de l’HbA1c pour la détection du
diabète [16] . En effet, les caractéristiques de l’HbA1c, son mode
de biosynthèse et sa cinétique, en ont fait depuis 40 ans l’outil
majeur d’évaluation de l’équilibre glycémique des diabétiques [17]
et devaient logiquement permettre son utilisation comme outil
diagnostique du diabète. Ce sont essentiellement des problèmes
de standardisation des méthodes de mesure de l’HbA1c qui ont
retardé l’échéance jusqu’à ce que, en 2011, sous la pression de
l’ADA, l’OMS ne se décide à ajouter la mesure du taux d’HbA1c
dans les outils diagnostiques du diabète, non sans mettre en
garde vis-à-vis de facteurs, érythrocytaires en particulier, pouvant
fausser la mesure du taux d’HbA1c, sans parler des problèmes
techniques du dosage et de son coût élevé pour de nombreux
pays [18] .
Ainsi, aujourd’hui, tant pour l’OMS que pour l’ADA, le diagnos-
tic de diabète peut être retenu dans quatre situations différentes
(Tableau 1) [19] :
• glycémie (sur plasma veineux) à jeun (depuis huit heures au
moins) supérieure ou égale à 1,26 g/l (7,0 mmol/l) ;
• glycémie (sur plasma veineux) deux heures après ingestion
de 75 g de glucose (test HGPO) supérieure ou égale à 2,00 g/l
(11,1 mmol/l) ;
• présence de symptômes de diabète (polyurie, polydipsie,
amaigrissement) et glycémie (sur plasma veineux) mesurée
n’importe quand, supérieure ou égale à 2,00 g/l (11,1 mmol/l) ;
• HbA1c supérieure ou égale à 6,5 % (48 mmol/mol) en utilisant
une mesure par méthode certifiée par le National Glycohe-
moglobin Standardization Program (NGSP) et standardisée aux
normes du Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).
En pratique clinique, pour que le diagnostic de diabète soit
retenu, il convient d’obtenir confirmation par une deuxième
mesure montrant un nouveau résultat anormal, sauf s’il existe
des symptômes cliniques. Dans cette seule situation, une unique
mesure anormale suffit à porter le diagnostic de diabète.
Enfin, d’autres anomalies de la glycorégulation sont définies,
qui constituent des situations à risque de développer un diabète,
désignées également sous le terme de « prédiabète ». Il s’agit de
l’intolérance au glucose (IG), reposant sur la mesure glycémique
à la deuxième heure de l’HGPO, et de l’hyperglycémie modérée à
jeun (HMJ), reposant sur la glycémie à jeun, ou encore d’un taux
un peu élevé d’HbA1c (Tableau 1) [19] .
Les critères diagnostiques du diabète de l’OMS prennent en
compte pour la glycémie non seulement le temps de prélèvement
mais encore le type d’échantillon sanguin, comme indiqué dans
le Tableau 1.
Dans ses recommandations, l’OMS ne propose pas de modali-
tés différentes de diagnostic du diabète durant la grossesse, sinon
qu’elle considère comme atteinte de diabète gestationnel toute
femme enceinte ayant une IG. Ce point de vue est discuté, en
particulier par l’ADA [19] (sur ce sujet controversé, voir le chapitre
spécifique).

Tableau 1.
Critères diagnostiques du diabète et du prédiabète (intolérance au glucose [IG], hyperglycémie modérée à jeun [HMJ] ou hémoglobine glyquée A1c [HbA1c]
anormale) suivant le type de mesure et les conditions de prélèvement (d’après [6] ). Sera également considéré comme diabétique tout sujet ayant des
symptômes cliniques de diabète (polyurie, polydipsie, amaigrissement) avec une glycémie sur plasma veineux, mesurée n’importe quand, supérieure ou
égale à 2,00 g/l (11,1 mmol/l).
Concentration de glucose en g/l (mmol/l)
Sang total
Veineux
Diabète
Glycémie à jeun ≥ 1,10 (6,1)
ou ou
à la deuxième heure de l’HGPO ou HbA1c ≥ 1,80 (10,0)
IG
glycémie à jeun (si mesurée) < 1,10 (6,1)
et et
à la deuxième heure de l’HGPO 1,20–1,79 (6,7–9,9)
HMJ
glycémie à jeun 1,00–1,09 (5,6–6,0)
et et
à la deuxième heure de l’HGPO (si mesurée) < 1,20 (6,7)
Prédiabète
(en plus d’IG et HMJ)
HGPO : hyperglycémie provoquée par voie orale.
a
Ces valeurs d’HbA1c ne font porter le diagnostic de prédiabète que si les taux de glycémie à jeun et à la deuxième heure de l’HGPO ne permettent pas de retenir le
diagnostic de diabète.
b
Pour l’ADA (19), la limite inférieure de la glycémie sur plasma veineux définissant le prédiabète se situe à 1,00 (5,6)
 Classification des diabètes
La classification des diabètes a assez peu évolué. En 1980,
l’OMS considérait, comme la plupart des cliniciens depuis fort
longtemps, qu’il y avait deux classes principales de diabète : le
diabète insulinodépendant ou diabète de type 1, et le diabète non
insulinodépendant ou diabète de type 2. L’OMS distinguait égale-
ment des « diabètes d’autres types » et le diabète gestationnel [5] .
En 1999, les nouvelles recommandations de l’OMS proposaient
de supprimer les dénominations « insulinodépendant » et « non
insulinodépendant » pour garder uniquement les termes « type 1 »
et « type 2 », en détaillant les différentes formes de « diabètes
d’autres types », tout en continuant d’individualiser le diabète
gestationnel [6] . Depuis, peu de changements ont été apportés :
la classification étiologique des diabètes publiée récemment par
l’ADA ajoute simplement quelques nouvelles formes de diabètes
monogéniques de type maturity onset diabetes in the young (MODY),
à la suite des progrès dans le domaine de la génétique ayant per-
mis d’identifier de nouvelles mutations entraînant des troubles
héréditaires de la régulation glycémique, très rares mais avec une
forte pénétrance et une lourde atteinte familiale [19] . C’est égale-
ment l’amélioration des investigations génétiques qui ont conduit
à préciser le mécanisme des diabètes néonataux et du diabète
mitochondrial, eux aussi très rares, et à les individualiser dans la
classification des diabètes (Tableau 2) [20] . En revanche, le diabète
de malnutrition, appelé aussi diabète tropical, que l’OMS avait
identifié sans doute un peu prématurément en 1985 [21] , a disparu,
ne persistant que sous la forme de diabète lié à une pancréatite
fibrocalculeuse, dans la catégorie des diabètes liés à une maladie
du pancréas exocrine (Tableau 2) [20] .
Le diabète de type 1 reste subdivisé en une forme auto-immune
qui inclut le classique diabète juvénile et le diabète auto-immun
lent de l’adulte (LADA), et une forme idiopathique susceptible de
décompensation aiguë sur un mode cétoacidosique, rare mais un
peu plus fréquente chez les sujets d’origine africaine et asiatique,
ayant aussi été décrit comme un diabète « insulinodépendant
intermittent » chez les Africains [19] . Le rattachement de cette der-
nière forme de diabète au type 1 a cependant été contesté dans
une revue des publications relatant des cas de diabète avec cétoa-
cidose chez des Africains ou des Noirs américains, où il est conclu
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie du diabète  10-366-B-10
HbA1c
Plasma veineux
Capillaire
≥ 6,5 %
(48 mmol/mol)
≥ 1,10 (6,1) ≥ 1,26 (7,0)
ou ou
≥ 2,00 (11,1) ≥ 2,00 (11,1)
< 1,10 (6,1) < 1,26 (7,0)
et et
1,40–1,99 (7,8–11,0) 1,40–1,99 (7,8–11,0)
1,00–1,09 (5,6–6,0) 1,10 b –1,25 (6,1 b –6,9)
et et
< 1,40 (7,8) < 1,40 (7,8)
5,7–6,4 % a
(36–46 mmol/mol)
qu’il s’agit en fait plus vraisemblablement d’une forme de diabète
de type 2 [22] .
À côté des types étiologiques du diabète, depuis 1999, la classi-
fication de l’OMS a introduit des stades cliniques qui, quelle que
soit l’étiologie, reflètent l’évolution du diabète avec son histoire
naturelle, à partir de la normoglycémie [6] . Ces stades, toujours
d’actualité [20] , représentent l’évolution d’un patient diabétique
dans un sens ou dans l’autre (Fig. 1). Dans cette approche très
pragmatique, l’OMS a adopté pour la première fois le terme
d’« insulinorequérance » en indiquant que le type de « diabète
insulinorequérant pour la survie » correspond à l’ancienne caté-
gorie de « diabète insulinodépendant », ou encore « C peptide
négatif », alors que le « diabète insulinorequérant pour le contrôle
glycémique » correspond à un diabète qui garde une insulinosé-
crétion endogène suffisante pour la survie mais ne permettant
pas d’atteindre la normoglycémie sans apport d’insuline exogène.
Enfin, dans le « diabète non insulinorequérant », on peut obtenir
un contrôle glycémique satisfaisant par des méthodes non phar-
macologiques ou des médicaments autres que l’insuline. Les deux
dernières catégories, regroupées, constituent l’ancienne classe de
« diabète non insulinodépendant » [6] .
 Épidémiologie du diabète
de type 1
Le diabète de type 1 est une maladie relativement rare, repré-
sentant moins de 10 % de l’ensemble des diabètes [19] . Les
connaissances épidémiologiques sur le diabète de type 1 ont beau-
coup progressé depuis une vingtaine d’années grâce à la mise en
place d’études collaboratives internationales qui ont permis des
comparaisons précises entre pays, avec un taux d’exhaustivité des
enregistrements des nouveaux cas de diabète de type 1, validé par
plusieurs sources, supérieur à 90 %.
Dans la plupart des études, et en particulier dans l’étude EURO-
DIAB [23–26] , le souci de standardisation du recueil d’information et
la difficulté pratique à obtenir des mesures biologiques uniformes
sur de longues périodes et dans des zones géographiques étendues,
ont conduit à simplifier la définition du diabète de type 1 pour
considérer comme diabétique de type 1 tout sujet dont le diabète a
3
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète

Tableau 2.
Classification étiologique des diabètes.
Diabète de type 1 (destruction des cellules ␤, conduisant Mécanisme auto-immun
habituellement à un déficit absolu en insuline) Idiopathique
Diabète de type 2 (peut varier d’insulinorésistance
prédominante avec déficit relatif en insuline à déficit
sécrétoire prédominant avec insulinorésistance)
Autres types spécifiques Anomalies génétiques de la fonction de la cellule ␤
–MODY3 (Chromosome 12, HNF-1␣)
–MODY1 (Chromosome 20, HNF-4␣)
–MODY2 (Chromosome 7, glucokinase)
–Autres formes très rares de MODY (par exemple MODY4 : chromosome 13, insulin promoter
factor-1 ; MODY6 : chromosome 2, NeuroD1 ; MODY7 : chromosome 9, carboxyl ester lipase)
–Diabète néonatal transitoire (le plus souvent défaut d’inprinting ZAC/HYAMI sur 6q24)
–Diabète néonatal permanent (le plus souvent gène KCNJ11 codant Kir6.2, sous-unité du
canal KATP de cellule ␤)
–Mutation ADN mitochondrial
Anomalies génétiques de l’action de l’insuline
–Insulinorésistance de type A
–Lépréchaunisme
–Syndrome de Rabson-Mendenhall
–Diabète lipoatrophique
Maladies du pancréas exocrine
–Pancréatite
–Trauma/pancréatectomie
–Néoplasie
–Mucoviscidose
–Hémochromatose
–Pancréatopathie fibrocalculeuse
Endocrinopathies
–Acromégalie
–Syndrome de Cushing
–Glucagonome
–Phéochromocytome
–Hyperthyroïdie
–Somatostatinome
–Hyperaldostéronisme primaire
Secondaire à des médicaments ou des toxiques
–Vacor
–Pentamidine
–Acide nicotinique
–Glucocorticoïdes
–Hormones thyroïdiennes
–Diazoxide
–Agonistes ␤-adrénergiques
–Thiazides
–Dilantin
–␥-Interféron
–Autres
Infections
–Rubéole congénitale
–Cytomégalovirus
Formes rares de diabète d’origine auto-immune
–« Stiff-man » syndrome
–Anticorps anti-récepteurs de l’insuline
Autres syndromes génétiques
–Trisomie 21
–Syndrome de Klinefelter
–Syndrome de Turner
–Syndrome de Wolfram
–Syndrome de Lawrence-Moon-Biedl
–Syndrome de Prader-Willi
–Ataxie de Friedreich
–Chorée de Huntington
–Porphyrie
Diabète gestationnel

MODY : maturity onset diabetes in the young.

été découvert avant l’âge de 15 ans et traité d’emblée par insuline.
Aux États-Unis, la limite supérieure d’âge au moment du diag-
nostic allait jusqu’à 17 ans inclus dans l’étude DERI [27] , et jusqu’à
20 ans dans l’étude SEARCH [28] . Certes, ce mode de classification
du diabète est un peu approximatif car il peut y avoir un certain
degré de confusion avec le diabète de type 2 de l’adolescent [29] et
le diabète de type MODY [30] , mais ces types de diabète restent rares
malgré le développement de l’obésité de l’enfant et de l’adolescent
(voir infra) et, de plus, l’insulinothérapie n’y est habituellement
pas prescrite d’emblée. Ce choix apparaît donc acceptable scien-
tifiquement. En revanche, par définition, il occulte totalement
l’information sur le diabète de type 1 apparaissant à partir de l’âge
de 15 ans (ou de 18 ans ou de 20 ans suivant les études), ce qui
constitue une lacune importante et regrettable.

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition

Stades Normoglycémie Hyperglycémie
Tolérance normale Trouble de la régulation
au glucose glycémique
Types Intolérance au glucose
et/ou hyperglycémie
modérée à jeun
Type 1
– Auto-immun
– Idiopathique
Type 2a
– Insulinorésistance
prédominante
– Déficit
d’insulinosécrétion
prédominant
Autres types
spécifiquesa
Diabète gestationnela
Figure 1. Anomalies glycémiques : types étiologiques et étapes cliniques. a : dans de rares cas, les patients atteints de diabète de type 2, de diabète « type
spécifique » et de diabète gestationnel (par exemple toxicité du vacor, type 1 survenant durant la grossesse, etc.) peuvent avoir besoin d’insuline pour survivre.
Incidence du diabète de type 1
L’incidence d’une maladie représente le nombre de nouveaux
cas diagnostiqués durant une période de temps donnée (un an
le plus souvent, et on parle alors d’incidence annuelle), dans
une zone géographique précise. Le programme EURODIAB, mis
en place à la fin des années 1980, visait à tester l’existence d’un
gradient d’incidence du diabète de type 1 croissant du Sud au
Nord de l’Europe et avait été le premier à fournir des données
comparatives parfaitement fiables [23] . En effet, un protocole stan-
dardisé d’enregistrement des nouveaux cas de diabète de type 1
chez l’enfant de moins de 15 ans avait été utilisé dans 17 pays
européens, dont la France, et en Israël, avec des procédures
uniformes de vérification de la qualité des données. Malgré la
relative ancienneté de ce programme EURODIAB, aucune étude
de qualité équivalente n’a été réalisée depuis, et les quelques
données plus récentes, souvent parcellaires, vont dans le même
sens.
L’étude EURODIAB sur l’incidence du diabète de type 1 chez
les enfants de moins de 15 ans a montré une grande dispersion
des taux d’incidence annuelle observés (Fig. 2), allant pour la
période 1989 à 1998 de 3,2 pour 100 000 dans la république de
Macédoine à 40,2 pour 100 000 en Finlande [24, 25] . Les pays scandi-
naves étaient les plus touchés avec la Sardaigne faisant exception
dans le Sud de l’Europe avec une incidence annuelle de 36,6 pour
100 000, sans explication claire jusqu’à aujourd’hui. La France se
situait dans le groupe des pays les plus protégés avec une inci-
dence annuelle chez les moins de 15 ans de 10,4 pour 100 000,
très proche des taux observés dans les pays du pourtour méditer-
ranéen.
Durant les quinze années du programme EURODIAB,
entre 1989 et 2003, presque partout en Europe l’incidence
annuelle a augmenté, avec une croissance moyenne de 3,9 % par
an (intervalle de confiance [IC] 95 % : 3,6–4,2 %) ; la croissance
la plus forte ayant été observée chez les enfants de moins de
5 ans (5,4 % par an [IC 95 % : 4,8–6,1 %]) et la plus faible chez
les 10 à 14 ans (2,9 % par an [IC 95 % : 2,5–3,3 %]). Il y avait une
association inverse entre l’augmentation annuelle d’incidence
du diabète de type 1 et le taux d’incidence moyenne durant les
15 ans de l’étude, ce qui fait que les pays situés dans la partie
centrale et orientale de l’Europe (Pologne, Roumanie, République
tchèque, Slovaquie) ont connu l’augmentation la plus importante
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie du diabète  10-366-B-10
Diabète
Non Insulinorequérant Insulinorequérant
insulinorequérant pour le pour la
contrôle survie
glycémique
d’incidence, alors qu’il n’y avait pas d’augmentation significative
de l’incidence en Sardaigne et dans les pays scandinaves, à
l’exception de la Finlande [26] . Les auteurs de cette étude esti-
maient à 15 000 le nombre de nouveaux cas de diabète de type 1
chez les moins de 15 ans en Europe, prédisant que ce chiffre
passerait à 24 400 en 2020, alors que la prévalence (nombre de
sujets atteints d’une maladie à un instant donné) des diabétiques
de type 1 chez les moins de 15 ans augmenterait de 94 000 en
2005 à 160 000 en 2020 [26] .
Cette augmentation modérée de l’incidence du diabète de
type 1 a été retrouvée hors des frontières de l’Europe, en regrou-
pant 37 études réalisées dans 27 pays, sur les cinq continents [31] .
L’analyse de ces données un peu disparates (âge au diagnos-
tic allant parfois jusqu’à 19 ans et suivi variant de 8 à 32 ans)
faisait ressortir une augmentation de l’incidence du diabète de
type 1 de 3,0 % par an (IC 95 % : 2,6–3,3 %) entre 1960 et 1996,
proche du chiffre d’EURODIAB, et amenait à prévoir une inci-
dence annuelle moyenne de 13,7 pour 100 000 sujets de moins
de 15 ans sur l’ensemble du monde en 2010 [31] . Ce chiffre n’a pu
être confirmé, faute de données récentes sur l’ensemble de la pla-
nète. L’IDF indiquait en 2013 que, parmi les moins de 15 ans, il y
aurait chaque année à travers le monde 79 100 enfants supplémen-
taires qui deviendraient diabétiques de type 1 (incidence) alors
qu’il y aurait en tout 497 100 enfants diabétiques de type 1 (pré-
valence), dont 26 % vivent en Europe, 22 % en Amérique du Nord
et 22 % aux Caraïbes, tout en soulignant la difficulté d’évaluer le
nombre de diabétiques de type 1 dans de nombreux pays. Ainsi, en
Afrique subsaharienne comme dans beaucoup de pays en dévelop-
pement, bon nombre de cas restent sans doute non diagnostiqués,
et des enfants peuvent encore mourir aujourd’hui du fait de la
non-disponibilité de l’insuline [3] .
En France, on dispose de données d’incidence un peu
anciennes, datant de la première vague d’EURODIAB, sur
quatre régions (Aquitaine, Lorraine, Basse-Normandie et Haute-
Normandie), grâce aux registres mis en place de 1988 à 1997.
L’étude n’a ensuite été poursuivie qu’en Aquitaine. Le taux annuel
d’incidence du diabète de type 1 chez les sujets de moins de 20 ans
était de 9,6 pour 100 000 en 1997 contre 7,41 pour 100 000 en
1988 [32] . On avait donc observé entre 1988 et 1997 un accrois-
sement d’environ 3 % par an, très uniforme au fil du temps,
identique à l’évolution dans l’ensemble des pays du monde, éga-
lement plus marqué chez les enfants de moins de 5 ans [32] . La
5
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
14
21
20 23
22
16 13
13
19
13
7 7
10 15
Élevé 12
10 8 9
Intermédiaire
10
Bas 19 11 9.8
12 8 7
16 12 7 9
15 16 37
12
7 18
7
poursuite de l’étude en Aquitaine jusqu’en 2004 a confirmé ces
tendances : l’incidence annuelle du diabète de type 1 chez les
moins de 15 ans est passée de 8,9 pour 100 000 en 1988 à 13,5
pour 100 000 en 2004, soit une augmentation annuelle du taux
d’incidence de 3,3 % alors que l’âge moyen au diagnostic a baissé
de 10,0 ans à 8,8 ans (p = 0,01), et que l’augmentation annuelle
du taux d’incidence a été la plus forte chez les enfants les plus
jeunes (0–4 ans : 7,6 % ; 5–9 ans : 4,1 % ; 10–14 ans : 1,3 %) [33] . Par
ailleurs, les données de la Caisse nationale de l’assurance maladie
des travailleurs salariés (Cnamts) en 2005 indiquaient que le dia-
bète de type 1 représentait un peu moins de 10 % de l’ensemble
du diabète et touchait environ 150 000 sujets sur l’ensemble
de la population, soit une prévalence de l’ordre de 0,25 % en
France [34] .
La croissance du diabète de type 1 est habituellement considérée
comme la preuve de l’intervention de facteurs d’environnement
dans l’éclosion du diabète de type 1. Cependant, l’incidence du
diabète de type 1 n’a été mesurée que chez les enfants et les
adolescents (voir supra). Il n’est pas exclu que l’augmentation
de l’incidence du diabète de type 1 chez les sujets de moins de
15 ans (ou 20 ans), soit simplement due à un glissement de l’âge
de début du diabète de type 1 qui atteindrait plus précocement
les sujets prédisposés sans que le nombre total de personnes affec-
tées n’ait réellement augmenté [24] . Cette hypothèse est difficile
à vérifier, faute de données épidémiologiques consistantes sur
l’incidence du diabète de type 1 chez l’adulte. Toutefois, dans la
partie française de l’étude EURODIAB qui incluait tous les nou-
veaux cas apparus jusqu’à l’âge de 20 ans, l’incidence du diabète de
type 1 est restée stable entre 1988 et 1997 chez les sujets entre 15
et 19 ans, alors qu’une franche augmentation d’incidence était
observée pour les sujets de moins de 15 ans [32] . Ce résultat ali-
mente l’hypothèse du glissement vers le bas de l’âge d’apparition
du diabète de type 1.
Toutes ces données incitent à poursuivre les études collabo-
ratives internationales de l’incidence du diabète de type 1, en
les étendant si possible aux adultes jeunes. Pour la France en
particulier, il apparaît nécessaire de reprendre la surveillance épi-
démiologique du diabète de type 1, abandonnée depuis quelques
années. Enfin, l’augmentation de l’incidence du diabète de type 1
chez l’enfant pousse à intensifier les efforts de recherche pour
réussir à dépister cette maladie à un stade préclinique et mettre
au point des traitements préventifs efficaces, sujet difficile resté
sans solution aujourd’hui après quelques dizaines d’années de
recherches.
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Figure 2. Incidence (pour 100 000 par an) du diabète de
type 1 en Europe et dans les pays méditerranéens (0–14 ans)
en 1998 (adapté d’EURODIAB, d’après [24] ).
40
36
26
10 6
8
6
12
7
9
6 7
3 5
6
6
9
15
6 3
Facteurs de risque du diabète de type 1
Les études épidémiologiques, et en particulier l’étude EURO-
DIAB [23–26] , ont tenté de dégager les facteurs de risque du diabète
de type 1 et de préciser la responsabilité respective des facteurs
génétiques et environnementaux dans les importantes différences
géographiques notées. Ci-après sont rappelés quelques points
essentiels concernant les facteurs de risque du diabète de type 1,
dégagés par les travaux épidémiologiques (voir le chapitre consa-
cré au diabète de type 1 pour plus d’informations).
Facteurs génétiques
La grande hétérogénéité de l’incidence du diabète entre groupes
ethniques, avec une incidence plus élevée chez les Caucasiens que
chez les Mongoloïdes et les Noirs, souligne l’importance de la
susceptibilité génétique, différente d’une population à une autre.
Ainsi, aux États-Unis, en 2009, la prévalence du diabète de type 1
chez les moins de 20 ans était de 2,55 pour 1000 chez les Blancs
non hispaniques, 1,62 pour 1000 chez les Noirs, 1,29 pour 1000
chez les Hispaniques, 0,60 pour 1000 chez les sujets originaires
d’Asie ou des îles du Pacifique, et 0,35 pour 1000 chez les Indiens
d’Amérique [35] . Pourtant, la concordance pour le diabète de type 1
est seulement d’un peu moins de 20 % dans les paires de jumeaux
monozygotes, et le partage d’un même environnement explique
sans doute une partie de cette concordance, même si elle est infé-
rieure à 10 % chez les jumeaux dizygotes [36] .
Le contraste entre jumeaux monozygotes et dizygotes indique
cependant de manière incontestable que des facteurs génétiques
interviennent dans la prédisposition au diabète de type 1. Depuis
près de 40 ans, on sait que les gènes du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH) de classe II, le système human leuko-
cyte antigen (HLA), impliqués dans l’histocompatibilité et donc
l’auto-immunité, situés sur le chromosome 6, sont la source
d’environ 40 % du risque familial de diabète de type 1. En effet,
plus de 90 % des diabétiques de type 1 sont porteurs des allèles
du CMH de classe II à haut risque : DQ2, appelé aussi DQA1*0501-
DQB1*0201, sur les haplotypes DR3 de l’ancienne nosologie, ou
DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302) sur les haplotypes DR4. Trente-
cinq pour cent des diabétiques de type 1 sont hétérozygotes
DQ2/DQ8 [37] . Par ailleurs, des allèles protecteurs du diabète de
type 1 ont été identifiés, tel DQA1*0102-DQB1*0602, ainsi que
la présence d’un aminoacide aspartique (Asp) en position 57
sur la chaîne DQB1 de la classe II (ou encore, la présence d’un

acide aminé différent en cette position aurait un rôle favo-
risant) [38] . Les études écologiques d’EURODIAB ont confirmé
en partie ces notions en montrant une corrélation positive
significative entre la fréquence des génotypes HLA DQ2/DQ8
(DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0301-DQB1*0302) et HLA
DQ4/DQ8 (DQA1*0401-DQB1*0402/DQA1*0301-DQB1*0302)
au niveau de la population générale d’un pays et l’incidence
du diabète de type 1 dans chaque pays [39] . En revanche, dans
cette même étude, aucune corrélation significative n’a été mise
en évidence entre d’une part l’incidence du diabète de type 1
et d’autre part la prévalence dans la population soit des allèles
de susceptibilité (non-Asp) en position 57 de la chaîne DQB1 de
classe II, soit des allèles protecteurs DQA1*0102-DQB1*0602 [39] .
Ces données soulignent la complexité des relations entre facteurs
génétiques et diabète de type 1, les études présentant des éléments
parfois contradictoires, soit en raison d’un manque de puissance
statistique, soit surtout du fait d’interactions entre facteurs
génétiques et facteurs d’environnement dans le déclenchement
du diabète de type 1.
Par ailleurs, il a été remarqué depuis plus de 20 ans qu’un père
diabétique de type 1 avait, par rapport à une mère diabétique de
type 1, un risque deux à trois fois plus élevé de transmettre cette
affection à son enfant (environ 6 % contre 2,5 %) [40] . Cette diffé-
rence pourrait s’expliquer non par un mécanisme génétique mais
par une transmission d’anticorps protecteurs vis-à-vis du diabète
de type 1 par le placenta puis par le lait maternel [41] .
Facteurs liés au sexe, à l’âge et à l’environnement
La plupart des publications indiquent que l’incidence du dia-
bète de type 1 est légèrement plus élevée chez les garçons que
chez les filles ; cette différence en fonction du sexe, plus nette
dans les zones géographiques à haut risque, ne semble pas liée
à des facteurs génétiques mais plutôt à une susceptibilité plus
grande aux facteurs d’environnement, en particulier à certaines
infections virales, chez les garçons [42] .
Les études menées à vaste échelle montrent qu’au cours des
quinze premières années de la vie, des pics d’incidence sont obser-
vés à l’âge préscolaire et au moment de la puberté. De manière
générale, si on découpe les jeunes populations par classes d’âge
de cinq ans en cinq ans, des incidences croissantes sont observées
de la naissance jusqu’à 15 ans dans les deux sexes [23] . En revanche,
comme vu précédemment, c’est chez les plus jeunes que la crois-
sance du diabète de type 1 a été la plus rapide sur l’ensemble des
centres d’EURODIAB [24] .
Des variations saisonnières pour le moment de la première
injection d’insuline ont également été mises en évidence par
l’étude EURODIAB [24] . La courbe a une forme sinusoïdale dans les
deux sexes et dans les trois classes d’âge, moins marquée cepen-
dant chez les 0 à 4 ans, avec un pic en décembre à janvier et une
incidence minimale en juin [24] . Cette observation globale souffre
cependant des exceptions, ainsi, aucune variation saisonnière n’a
été retrouvée en Lettonie ou en Lituanie, mais le petit nombre
de cas pourrait expliquer ce résultat [43] . Il est probable que la
recrudescence d’apparition du diabète en saison froide soit liée
à des facteurs environnementaux (infections virales par exemple)
qui précipitent la survenue du diabète de type 1. Cette hypothèse
est soutenue par l’observation d’une forte corrélation négative
(r = –0,55) entre la température moyenne annuelle dans un pays et
son incidence du diabète de type 1 [27] et par le lien entre infections
virales et diabète de type 1 [44] .
L’épidémiologie a aussi contribué à mettre en évidence
l’influence de facteurs alimentaires chez le nouveau-né et le nour-
risson, voire même durant la vie fœtale ou à la conception, sur le
risque de diabète de type 1. Bien sûr, les données épidémiologiques
descriptives ne peuvent que faire naître des hypothèses sur la phy-
siopathologie du diabète. Avant de les retenir définitivement, il
faut les confirmer par des expérimentations animales, des mesures
biologiques ou, mieux encore, des études d’intervention. Ainsi, en
Islande, à partir de l’observation d’une plus grande fréquence du
diabète de type 1 chez les enfants nés vers la fin septembre ou le
début octobre, le rôle de la consommation de nitrosamines par
les parents à la période de la conception a pu être soupçonné, car
le mouton fumé, riche en nitrosamines (d’où dérive la strepto-
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie du diabète  10-366-B-10
zotocine) y est consommé essentiellement au moment des fêtes
de fin d’année [45] . Par ailleurs, l’introduction précoce de lait de
vache dans l’alimentation du nourrisson et/ou la durée réduite de
l’allaitement maternel ou son absence ont été également incrimi-
nées à partir d’études cas-témoins [46, 47] , la suspicion étant étayée
par la présence dans le lait de vache de déterminants immuno-
géniques du diabète de type 1 [48] . Certes, les études prospectives
chez des enfants génétiquement prédisposés au diabète n’ont pas
toutes confirmé cette association [49] , mais la plupart ont mis en
évidence une liaison entre un allaitement maternel prolongé et un
risque diminué de survenue de diabète de type 1 [50, 51] . Cependant,
pour certains auteurs, il semble plutôt que ce soit l’introduction
précoce, avant l’âge de 3 mois, d’aliments solides, en particulier
s’ils contiennent du gluten, qui favorise le développement des
mécanismes auto-immuns associés au diabète de type 1, spécia-
lement chez des enfants ayant un génotype HLA-DR3/DR4-DQ8,
descendants de diabétiques de type 1 [52] .
Enfin, des facteurs socio-économiques ont été dégagés par dif-
férentes études qui démontrent une association positive entre le
niveau de vie/niveau d’hygiène et le risque de diabète de type 1,
en utilisant soit des corrélations écologiques au niveau interna-
tional [25] ou régional [53] , soit des comparaisons cas-témoins [54] .
Cette association pourrait s’expliquer par un rôle protecteur vis-
à-vis du diabète de type 1 de l’exposition précoce à des agents
infectieux dans les premiers mois de la vie, jouant sur les
mécanismes d’immunomodulation [55] . Plus récemment, le rôle
éventuel d’entérovirus a aussi été évoqué [56] , sans que les tech-
niques les plus modernes de séquençage du microbiote par next
generation sequencing (NGS) n’aient apporté confirmation pour le
moment [57] .
Au total, l’ensemble des données épidémiologiques concernant
le diabète de type 1 met en évidence la croissance lente mais régu-
lière de cette pathologie dans le monde et alimente des hypothèses
intéressantes non seulement sur le plan conceptuel mais égale-
ment pour la mise en place de mesures pratiques visant à enrayer
sa progression.
 Épidémiologie du diabète
de type 2
Le diabète de type 2 représente l’essentiel du problème de santé
publique constitué par l’« épidémie de diabète » puisque plus de
90 % des diabétiques ont un diabète de type 2 dont la croissance
dans un futur proche devrait être très forte [3] . Il est donc capital de
disposer de données épidémiologiques fiables. Pourtant, ces don-
nées sont difficiles à recueillir car le diabète de type 2 est le plus
souvent asymptomatique, ce qui impose le recours à des mesures
glycémiques pour le reconnaître. Pratiquer un dosage sanguin sys-
tématique sur de vastes échantillons représentatifs pour évaluer
le nombre de diabétiques de type 2 dans une population n’est
pas aisé. Cela explique qu’on ne dispose pratiquement d’aucune
donnée d’incidence du diabète de type 2, en dehors de quelques
populations très particulières, car il est difficile de répéter des
mesures glycémiques systématiques chez des sujets ne se plai-
gnant de rien. On doit donc se contenter presque uniquement de
données de prévalence pour le diabète de type 2. De plus, il faut
souligner que les problèmes de diagnostic du diabète évoqués pré-
cédemment rendent difficiles les comparaisons temporospatiales
de prévalence du diabète de type 2 du fait de l’hétérogénéité des
méthodes employées (utilisation de la glycémie à jeun et/ou de
l’HGPO et/ou depuis peu de l’HbA1c) et des modifications des
critères diagnostiques.
Prévalence du diabète de type 2
Données internationales
À l’échelle de la planète, la prévalence du diabète de type 2
peut être assimilée en première approximation à la prévalence du
diabète tous types confondus puisque plus de 90 % des patients
diabétiques sont atteints de diabète de type 2. Pour l’IDF, la
prévalence du diabète chez l’adulte (de 20 à 79 ans) était de
7
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
Pays
Jusqu'à 1 million 1–5 millions 5–10 millions 10–20 millions
Plus de 50 millions
Pays
≤4% > 4–5 % > 5–7 % > 7–9 % > 9–12 %
8,3 % en 2013 et devrait atteindre 10,1 % en 2035. Cette aug-
mentation de 22 % en 22 ans peut apparaître relativement faible
comparativement à l’augmentation prévue de 55 % du nombre de
diabétiques adultes dans la même période, pour passer de 382 à
592 millions [3] . Ce contraste dans l’évolution du diabète de type 2
entre prévalence et nombre de patients tient en grande partie à
l’effet de la taille des populations des pays en développement où
l’urbanisation croît à très grande vitesse. En effet, si la prévalence
du diabète restera plus élevée dans les pays industrialisés, comme
actuellement, l’accroissement du nombre des diabétiques dans le
monde proviendra surtout des pays en développement [3] (Fig. 3).
Pour l’OMS, en 2030, un peu plus de 75 % des diabétiques de la
planète résideront dans les pays en développement, contre un peu
moins de 65 % en 2000 [58] .
Par ailleurs, l’allongement de l’espérance de vie dans presque
toutes les populations du monde explique aussi l’accroissement
du nombre de patients diabétiques observé depuis plusieurs
années et attendu dans le futur. Dans les pays en développement,
depuis longtemps, la plupart des diabétiques sont âgés de 45 à
64 ans, alors que dans les pays développés la majorité des diabé-
tiques ont plus de 64 ans. Cependant, en 2030, on estime que le
nombre de sujets diabétiques de plus de 64 ans devrait se situer à
environ 82 millions dans les pays en développement et 48 millions
dans les pays développés [58] . Pour l’OMS, les pays comprenant le
plus grand nombre de diabétiques étaient en 2000, dans l’ordre :
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Figure 3. Nombre de patients diabétiques par
pays en 2014 (source : International Diabetes
20–50 millions
Federation. IDF Diabetes Atlas update poster,
6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes
Federation, 2014).
Figure 4. Prévalence du diabète par pays en
> 12 % 2014 (source : International Diabetes Federation.
IDF Diabetes Atlas update poster, 6th ed. Brus-
sels, Belgium: International Diabetes Federation,
2014).
l’Inde, la Chine et les États-Unis et, d’après les prévisions, le clas-
sement devrait rester le même en 2030 [58] . Les chiffres fournis
par l’IDF sont assez différents puisque l’IDF considère que c’est
la Chine qui arrivait en tête devant l’Inde en 2013 et qu’elle le
restera en 2035 [3] . L’IDF et l’OMS s’entendent cependant pour
placer les États-Unis en troisième position, loin derrière les deux
leaders asiatiques, aussi bien aujourd’hui que dans le futur [3, 58] .
Les variations entre les estimations de l’OMS et de l’IDF peuvent
sans doute s’expliquer par des méthodologies un peu différentes.
Noter que l’OMS indique que, pour toutes les projections, elle ne
tient compte que de l’évolution démographique attendue et ne
prend pas en considération l’évolution prévisible de l’obésité dans
le monde, ce qui entraîne vraisemblablement une sous-estimation
majeure de ses chiffres de prévalence et du nombre de diabétiques
en 2030 [58] .
À partir des multiples enquêtes épidémiologiques, malgré les
importantes différences méthodologiques précédemment signa-
lées, il est possible de dégager les grandes lignes de la prévalence
du diabète de type 2 à travers le monde [3, 58] . La Figure 4 tirée de
l’atlas du diabète de l’IDF montre les grandes disparités obser-
vées à travers le monde en 2014. Elle indique, si on la compare
à la Figure 3 rapportant le nombre de diabétiques, que ce sont
de petits pays qui ont les plus fortes prévalences du diabète chez
les adultes de 20 à 79 ans, en particulier les îles du Pacifique :
Marshall (37 %), États fédérés de Micronésie (31 %), Cook (25 %),
 Épidémiologie du diabète  10-366-B-10

Kiribati (24 %), Vanuatu (21 %), mais aussi les pays du Moyen- Tableau 3.
Orient : Arabie saoudite (21 %), Koweït (18 %), Qatar (16 %). Elle Prévalence du diabète traité pharmacologiquement selon l’âge et le sexe
souligne également que c’est l’énorme masse de population qui en 2012, en France (d’après [61] ).
place la Chine et l’Inde en tête pour le nombre de diabétiques Âge atteint dans Hommes (%) Femmes (%) Total (%)
puisque la prévalence du diabète dans ces deux pays n’était l’année (ans)
que de 9 % en 2014 [3] . Ces données mettent donc en évidence
d’énormes différences de prévalence suivant les régions du monde 0–4 0,02 0,02 0,02
et entre divers groupes ethniques. Par ailleurs, à l’intérieur d’une 5–9 0,09 0,09 0,09
même ethnie, il a été observé depuis longtemps d’importantes 10–14 0,18 0,18 0,18
différences pour la prévalence du diabète en fonction du lieu 15–19 0,24 0,24 0,24
d’implantation, avec des chiffres nettement plus élevés en ville
20–24 0,29 0,31 0,30
qu’à la campagne. Si ce contraste géographique semble s’atténuer
dans les pays développés [58] , il reste important dans les pays en 25–29 0,40 0,44 0,42
voie de développement où l’urbanisation s’associe très souvent 30–34 0,56 0,61 0,59
à un régime alimentaire déséquilibré, une moindre activité phy- 35–39 0,96 0,87 0,91
sique et davantage de stress, le tout favorisant la prise de poids 40–44 1,68 1,36 1,52
et, en conséquence, le diabète [58] . On estime que, dans la plupart
45–49 3,20 2,37 2,78
des pays en voie de développement, la prévalence du diabète est
deux fois plus faible en milieu rural qu’en milieu urbain [58] , et il a 50–54 5,71 4,07 4,87
même été observé que cette réduction atteignait un quart à la cam- 55–59 9,38 6,38 7,83
pagne par rapport à la ville au Bangladesh, au Bhoutan, en Inde, 60–64 13,67 8,56 11,02
aux Maldives, au Népal et au Sri Lanka [59] . La Figure 4 montrant 65–69 17,03 10,81 13,78
la prévalence du diabète chez l’adulte par pays ne peut mettre en
70–74 18,96 12,78 15,62
évidence la plus forte prévalence du diabète au monde, observée
depuis de nombreuses années chez les Indiens Pimas d’Arizona où 75–79 19,44 13,97 16,31
elle est proche de 50 %. Ce point sera abordé dans le chapitre sur 80–84 18,09 13,51 15,29
les facteurs de risque du diabète de type 2. 85–89 14,60 11,17 12,31
Enfin, du fait de son caractère habituellement asymptomatique 90 et plus 10,29 7,93 8,54
et de la difficulté d’accès à des laboratoires d’analyse dans beau-
Total 5,13 4,08 4,58
coup de contrées, le diabète de type 2 reste bien souvent méconnu,
et la prévalence du diabète de type 2 non diagnostiqué n’est pas
facile à évaluer. L’IDF propose un chiffre de 175 000 000 sujets dia-
bétiques non diagnostiqués dans le monde en 2013 chez les sujets polypathologies ouvrant droit à l’ALD et ne sont inscrits qu’au
de 20 à 79 ans, pratiquement tous diabétiques de type 2, soit près titre d’une seule affection –, mais il est impressionnant de consta-
de la moitié du nombre des diabétiques connus. Ces diabétiques ter qu’alors que le diabète ne figurait qu’en quatrième position
non diagnostiqués se situeraient essentiellement dans la partie en 1990 pour la fréquence de prise en charge en ALD derrière le
ouest du Pacifique qui inclut la Chine (74 700 000 sujets), et en cancer, les troubles mentaux et les artériopathies, il est passé au
Asie du Sud-Est qui inclut l’Inde (35 100 000 sujets), alors que la deuxième rang en 2002 derrière le cancer, puis a pris la tête depuis
proportion de diabète méconnu serait la plus élevée dans les pays 2010, et qu’en 2013, sur un total de 9 700 000 sujets inscrits en
les plus pauvres d’Afrique (75 %) et de la partie ouest du Pacifique ALD 30, il y a 2 250 760 ALD pour diabète contre 1 992 380 ALD
(63 %) [3] . pour tumeur maligne [62] .
Par ailleurs, grâce au SNIIRAM [61] , il a été observé en 2012,
comme depuis longtemps, qu’à âge égal la prévalence du dia-
Données françaises bète était plus élevée chez l’homme (5,5 %) que chez la femme
En France, depuis 1998, la mise en place du Système (3,8 %), donnant un sex-ratio homme/femme de 1,4. Par ailleurs,
d’information de l’assurance maladie (SIAM) permet de dispo- de grandes différences de prévalence du diabète ont été mises
ser de données précises de prévalence du diabète. Initialement en évidence en fonction de l’âge (Tableau 3), puisqu’il touche
limité à la métropole et aux personnes affiliées au régime général 0,5 % des moins de 45 ans et 9,7 % des sujets âgés de 45 ans et
de l’assurance maladie, ce qui représentait tout de même environ plus. L’examen de la répartition géographique indiquait pour la
70 % de la population française, il a depuis été élargi pour deve- métropole en 2012 que la prévalence, standardisée sur l’âge et
nir, depuis 2003, le Système national d’information inter-régimes le sexe, était la plus élevée dans la région Nord-Pas-de-Calais
de l’assurance maladie (SNIIRAM) qui couvre pratiquement toute (5,50 %) suivie de la Picardie (5,46 %), de l’Alsace (5,22 %) et
la population de métropole mais aussi des départements d’outre- de la Champagne-Ardenne (5,09 %), alors que les taux les plus
mer (DOM) à l’exception de Mayotte. Le SIAM devenu SNIIRAM bas étaient observés en Bretagne (2,94 %), dans les Pays de la
est une base de données qui enregistre toutes les prestations rem- Loire (3,71 %), en Basse-Normandie (3,83 %) et en Midi-Pyrénées
boursées aux assurés sociaux, en particulier les médicaments. Dans (3,83 %) (Fig. 5). De plus, cette prévalence, standardisée sur l’âge,
la mesure où les deux types de traitement pharmacologique utili- augmentait en fonction de l’indice territorial de désavantage
sés dans le diabète – l’insuline et les antidiabétiques oraux – sont social calculé à l’échelle de la commune à partir de données socio-
spécifiques de cette maladie, il est ainsi possible de connaître la économiques issues du recensement de la population. Chez les
prévalence du diabète traité pharmacologiquement en France. moins de 60 ans, elle était un peu plus de deux fois plus élevée chez
Alors que la première estimation de cette prévalence était de les personnes bénéficiant de la couverture maladie universelle
3,06 % en 1998 [60] , elle est passée à 4,6 % en 2012, soit envi- complémentaire (CMU-C) que chez celles n’en bénéficiant pas
ron 3 000 000 diabétiques traités pharmacologiquement [61] . Cette (2,1 % versus 1,0 %). Dans les DOM, à l’inverse de la métropole,
augmentation importante semble cependant se ralentir un peu la prévalence du diabète traité pharmacologiquement était plus
puisque le taux de croissance annuel est passé de 4,7 % entre 2006 élevée chez les femmes que chez les hommes, avec un sex-ratio
et 2009 à 2,8 % entre 2010 et 2012 [61] . La progression du dia- homme/femme de 0,8 en Guadeloupe, Martinique et Guyane, et
bète en France depuis une vingtaine d’années est confirmée par de 0,9 à la Réunion. De plus, c’est dans les DOM qu’étaient notées
l’évolution du nombre d’admissions en affection de longue durée les prévalences standardisées les plus fortes, atteignant 9,80 % à la
(ALD) pour diabète, qui constitue une des 30 pathologies don- Réunion, 9,24 % à la Martinique, 8,30 % en Guadeloupe et 7,12 %
nant droit au remboursement à 100 % du coût des soins liés à en Guyane [61] .
la maladie. Certes, cette source d’information comporte une cer- Ces données de prévalence portant sur le diabète traité pharma-
taine imprécision – certains patients ne souhaitent pas bénéficier cologiquement semblent bien refléter la prévalence du diabète de
de la prise en charge en ALD diabète pour des raisons de confi- type 2 en France d’après l’étude ObÉpi qui a utilisé une métho-
dentialité vis-à-vis d’un employeur en particulier, d’autres ont des dologie très différente. Elle repose en effet sur un échantillon

EMC - Endocrinologie-Nutrition 9
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
> 4,71 %
4,15 % à 4,71 %
< 4,15 %
Figure 5. Prévalence du diabète traité pharmacologiquement standardisée sur la population française par département en 2012 (d’après [61] ).
représentatif de 20 000 foyers auxquels a été adressé par voie
postale, début 2012, un questionnaire à remplir par les adultes
de 18 ans et plus vivant à l’adresse choisie au hasard suivant
les techniques des sondages [63] . Pour interpréter correctement la
comparaison entre les données du SNIIRAM et celles d’ObÉpi,
il faut se souvenir que le SNIIRAM évalue la prévalence du
diabète dans l’ensemble de la population française, depuis les
nouveau-nés jusqu’aux centenaires, alors qu’ObÉpi fournit des
chiffres de prévalence du diabète de type 2 chez les adultes.
Avec un taux de réponse des foyers de 73,5 % (65,0 % pour
les données complètes avec poids et taille indiqués), assez
satisfaisant pour valider la représentativité de l’échantillon,
la prévalence du diabète de type 2 chez les 25 714 sujets
de 18 ans et plus ayant répondu au questionnaire était de
5,5 %.
Le traitement de ces patients diabétiques de type 2 se résu-
mait aux mesures hygiénodiététiques pour 5,3 % d’entre eux, alors
que 77,1 % étaient traités par antidiabétiques oraux uniquement,
14,5 % par insuline (seule dans un peu plus d’un tiers des cas)
et 3,0 % par analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) seul ou
associé à des antidiabétiques oraux. L’étude ObÉpi confirmait éga-
lement la prédominance masculine pour la prévalence du diabète
de type 2 (55 % d’hommes) et la grande influence de l’âge, avec
0,5 % de la population atteinte de diabète de type 2 entre 18 et
24 ans contre 14,2 % chez les sujets âgés de 65 ans et plus. Elle
montrait que la courbe de prévalence du diabète de type 2 aug-
mentait doucement avec l’âge jusqu’à la classe 45 à 54 ans où
la courbe se raidissait, plus encore chez l’homme dont la préva-
lence passait de 4,4 % à 45 à 54 ans à 10,0 % à 55 à 64 ans puis à
18,4 % à partir de 65 ans, que chez la femme où, pour les mêmes
classes d’âge, les prévalences étaient respectivement de 3,4, 7,7 et
10,8 %.
10
Guadeloupe
Martinique
Guyane
Réunion
L’étude ObÉpi retrouvait aussi un gradient géographique impor-
tant avec 4,3 % d’adultes diabétiques de type 2 dans le sud-ouest
de la France contre 9,0 % dans le Nord-Pas-de-Calais. De plus,
elle mettait en évidence des différences très significatives, après
ajustement sur l’âge et le sexe, entre les patients diabétiques de
type 2 et les sujets non diabétiques en ce qui concerne le niveau
d’éducation et les revenus financiers, les patients diabétiques
apparaissant défavorisés sur ces deux critères. Enfin, elle préci-
sait que l’indice de masse corporelle (IMC) moyen des patients
diabétiques de type 2 était de 29,9 kg/m2 contre 26,0 kg/m2 chez
les non-diabétiques après ajustement sur l’âge et le sexe, avec
chez les diabétiques 38,4 % de sujets en surpoids (IMC entre 25
et 30 kg/m2 ) et 43,1 % d’obèses (IMC ≥ 30 kg/m2 ) [63] .
Pour compléter ces connaissances sur la prévalence du diabète
de type 2 en France, il convient d’avoir une idée précise du nombre
de cas de diabète de type 2 non diagnostiqué, ce qui est difficile
en raison du caractère asymptomatique de cette pathologie. Pour-
tant, l’Étude nationale nutrition santé (ENNS) [64] menée en 2006
et 2007 permet de répondre assez bien à cette interrogation.
L’ENNS visait principalement à connaître les apports alimentaires,
l’état nutritionnel et l’activité physique d’un échantillon national
d’adultes (18–74 ans) et d’enfants vivant en France métropoli-
taine. Cette étude avait aussi, entre autres objectifs secondaires,
l’ambition de décrire la prévalence du diabète, connu et non diag-
nostiqué. L’enquête a porté sur un échantillon aléatoire d’adultes
de 18 à 74 ans avec un taux de réponse de 40 % à la fois pour le
remplissage des questionnaires et le prélèvement sanguin à jeun.
Parmi les 2328 sujets ayant répondu à la question « Un médecin ou
un autre professionnel de santé vous a-t-il dit que vous étiez diabé-
tique ? », en indiquant alors le traitement du diabète reçu, et ayant
eu la mesure de glycémie à jeun, 3,4 % avaient un diabète traité
pharmacologiquement et 0,5 % un diabète traité par mesures
EMC - Endocrinologie-Nutrition

hygiéno-diététiques uniquement, alors que 1,0 % avait une glycé-
mie à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/l (7,0 mmol/l) sans notion
préalable d’existence d’un diabète, donnant une prévalence glo-
bale de 4,9 % pour le diabète dans la population française des
18-74 ans [64] . L’ensemble de ces données est assez cohérent avec
les chiffres fournis par le SNIIRAM et par l’étude ObÉpi, et permet
donc de considérer que la prévalence du diabète non diagnos-
tiqué en France est voisine de 1 %, soit environ 600 000 sujets.
Ce chiffre se situe dans la moyenne des estimations très disper-
sées avancées précédemment, qui allaient de 200 000 à 1 000 000
pour le nombre de diabétiques de type 2 méconnus en France sui-
vant les auteurs. De plus, il faut noter que cette proportion de
20 % de sujets (0,010/0,049) dont le diabète était méconnu jusqu’à
réalisation de la glycémie à jeun, parmi l’ensemble des sujets dia-
bétiques en 2006 à 2007 en France, est proche de la proportion
de 25 % de diabète méconnu diagnostiqué par la glycémie à jeun
aux États-Unis en 2005 à 2006 dans l’enquête NHANES chez les
20 ans et plus [65] . Tous ces arguments accréditent les résultats de
l’ENNS pour la prévalence du diabète de type 2 non diagnostiqué
en France.
L’ensemble de ces données permet de conclure que la préva-
lence du diabète de type 2 en France est aujourd’hui voisine de
6 %, ce qui représente un chiffre de près de 4 000 000 de diabé-
tiques, connus ou non diagnostiqués.
Incidence du diabète de type 2
Les données d’incidence du diabète de type 2, c’est-à-dire
reposant sur des études spécifiques avec mesures glycémiques sys-
tématiques au moins à deux reprises, à distance, chez un même
sujet, ne seront pas ici détaillées. En effet, la difficulté à mener
de telles explorations a conduit à les abandonner depuis de nom-
breuses années, alors que les rares études anciennes, menées pour
la plupart entre les années 1960 et la fin des années 1980, ne
concernaient pratiquement que des populations caucasiennes ou
des populations connues pour avoir un très haut risque de dia-
bète, tels les Indiens Pimas, et que presque toutes s’intéressaient à
des sujets autour de la cinquantaine, le plus souvent des hommes
(étude prospective parisienne par exemple) et qu’elles utilisaient
des critères diagnostiques anciens. De cet ensemble hétéroclite,
on retiendra simplement que l’incidence du diabète de type 2 se
situait, il y a une vingtaine d’années, autour de 4 pour 1000 chez
les Caucasiens de la cinquantaine vivant en Europe.
Dans de nombreux pays, ce sont maintenant les grandes bases
de données issues des systèmes de santé ou de remboursement
des soins qui sont utilisées pour évaluer le nombre de nou-
veaux patients diabétiques (en étant parfois capables de préciser
« diabétiques de type 2 ») et fournir ainsi une estimation dite
« écologique » de l’incidence, en rapportant le nombre de nou-
veaux cas de diabète (ou de diabète de type 2) déclarés durant
l’année à la population générale.
Données internationales
Des données assez récentes d’incidence du diabète de type 2
proviennent du Royaume-Uni grâce au réseau de médecins géné-
ralistes du Clinical Practice Research Datalink, montrant un
taux brut d’incidence annuelle du diabète de type 2 de 515
pour 100 000 en 2010 [66] . La comparaison des taux d’incidence
depuis 1991, standardisés sur l’âge et le sexe, en prenant pour
référence l’incidence du diabète de type 2 entre 1991 et 1995,
montrait une augmentation d’un facteur multiplicatif de 1,58
pour la période 1996 à 2000, de 2,37 pour la période 2001 à 2005 et
de 2,75 pour la période 2006 à 2010. Cette croissance était encore
plus marquée chez les sujets d’âge inférieur ou égal à 40 ans avec,
toujours par rapport à la période 1991 à 1995, un facteur mul-
tiplicatif de 2,17 entre 1996 et 2000, de 3,27 entre 2001 et 2005
et de 5,98 entre 2006 et 2010. La survenue de plus en plus jeune
du diabète de type 2 était également attestée par la proportion de
sujets d’âge inférieur ou égal à 40 ans lors du diagnostic, passée de
5,9 % entre 1991 et 1995, à 8,4 % entre 1996 et 2000, puis 8,5 %
entre 2001 et 2005 et enfin 12,4 % entre 2006 et 2010 [66] .
Aux États-Unis, durant l’année 2012, 1 700 000 sujets de 20 ans
ou plus sont devenus diabétiques, soit une incidence annuelle
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie du diabète  10-366-B-10
Tableau 4.
Facteurs de risque du diabète de type 2.
Âge ≥ 45 ans
Surpoids (IMC ≥ 25 kg/m2 ), surtout si répartition abdominale de la
graisse ou si associé à l’inactivité physique
Niveau socio-économique bas
Antécédents familiaux (parents ou fratrie) de diabète de type 2
Origine ethnique non caucasienne et/ou migrant
Antécédents d’hyperglycémie modérée à jeun ou d’intolérance au
glucose
Antécédents de diabète transitoire à l’occasion d’un stress majeur ou
d’une corticothérapie
Antécédents de diabète gestationnel ou d’accouchement d’un
nouveau-né pesant plus de 4 kg
Pression artérielle (≥ 140/90) ou hypertension traitée
HDL-cholestérol ≤ 35 mg/dl (0,90 mmol/l) et/ou triglycérides
≥ 250 mg/dl (2,82 mmol/l) ou dyslipidémie traitée
Syndrome des ovaires polykystiques
IMC : indice de masse corporelle ; HDL : high-density lipoprotein.
de 780 pour 100 000. L’incidence était de 360 pour 100 000 chez
les sujets de 20 à 44 ans, de 1 200 pour 100 000 chez les 45 à 64 ans,
et de 1150 pour 100 000 à partir de l’âge de 65 ans. Chez les moins
de 20 ans, un diabète a été découvert chez 23 525 sujets, atteints
d’un diabète de type 2 pour 22 % et d’un diabète de type 1 pour
78 %. Alors que le diabète de type 1 touchait surtout les enfants et
adolescents caucasiens non hispaniques, à l’inverse le diabète de
type 2 concernait avant tout les autres populations et très peu les
enfants et adolescents caucasiens non hispaniques [67] .
Données françaises
En France, l’incidence du diabète peut être approchée à partir
des admissions en ALD pour diabète sur une année [62, 68] . En 2006,
pour la France métropolitaine, le taux brut d’incidence des ALD
pour diabète était de 289 pour 100 000 habitants, correspondant
à environ 178 000 nouveaux patients. Le taux d’incidence stan-
dardisé sur l’âge était plus élevé chez les hommes que chez les
femmes (154 versus 121/100 000) et le taux d’incidence augmen-
tait avec l’âge jusqu’à un pic à 64 à 75 ans (1011 et 670/100 000
chez les hommes et les femmes respectivement) avant de diminuer
ensuite. Par ailleurs, les disparités régionales, déjà constatées pour
la prévalence, étaient pratiquement retrouvées pour l’incidence
du diabète, avec les taux les plus élevés dans le nord-est et les plus
bas dans l’ouest de la France. Entre 2000 et 2006, à structure d’âge
comparable, le taux d’incidence du diabète a augmenté globale-
ment de 21 %, 27 % chez les hommes et 14 % chez les femmes.
Dans les DOM, les taux d’incidence, calculés globalement sur la
période 2000 à 2006, ont été retrouvés nettement plus élevés
qu’en métropole puisque, à structure d’âge et de sexe compara-
ble, ce taux était de 559/100 000 en Guadeloupe, 517/100 000 à la
Réunion, 366/100 000 en Martinique et 307/100 000 en Guyane
contre 244/100 000 en métropole sur la même période. Il faut
noter enfin que dans les DOM, les taux d’incidence du diabète
étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes, à
l’inverse de la métropole [68] .
Facteurs de risque du diabète de type 2
La liste des facteurs de risque du diabète de type 2, présentée
dans le Tableau 4, a pour intérêt de fournir des éléments pour
organiser un dépistage orienté du diabète de type 2 en population,
en identifiant les sujets à risque. En revanche, elle n’indique que
deux facteurs modifiables, susceptibles d’orienter une politique
de prévention du diabète de type 2, le surpoids et l’inactivité phy-
sique, catégorie dans laquelle on peut sans doute aussi inclure le
bas niveau socio-économique.
On ne s’attardera pas sur les facteurs de risque non modifiables,
sinon pour insister sur l’influence de l’âge mise en exergue à de
nombreuses reprises lorsqu’ont été décrites les données de pré-
valence et d’incidence du diabète de type 2. Il est certain que
l’allongement de l’espérance de vie observé pratiquement dans
11
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
Tableau 5.
Influence de la génétique et de l’environnement sur la prévalence du diabète de type 2 (d’après [70] ).
Pimas d’Arizona
(n = 888)
Indice de masse corporelle (kg/m2 ) a 34,6 ± 7,9
Apports caloriques (kcal/j) a 1 751 ± 788
Apports lipidiques (%) a 34,5 ± 9,5
Activité physique (heures/semaine) a 7±3
Prévalence du diabète de type 2 (%) 38,1
a
Moyenne ± déviation standard.
toutes les populations est la principale cause, avec les modifica-
tions du mode de vie, de l’« épidémie de diabète » en cours. En
effet, le vieillissement s’accompagne d’une légère réduction des
capacités d’insulinosécrétion et surtout d’une augmentation de
l’insulinorésistance, en particulier au niveau musculaire, par une
anomalie postrécepteur [69] .
Le rôle du mode de vie – alimentation et activité physique –
et du poids dans le risque de survenue du diabète de type 2
sont à détailler davantage puisque les données épidémiolo-
giques de prévalence et d’incidence du diabète de type 2 ont
déjà permis d’entrevoir le rôle majeur joué par la génétique et
l’environnement dans le risque de développer un diabète de
type 2. Une belle illustration de la part respective de ces facteurs
génétiques et environnementaux dans le déterminisme du diabète
de type 2 est fournie par une étude qui a comparé deux groupes
d’Indiens Pimas, ceux implantés en Arizona, qui ont la plus forte
prévalence de diabète de type 2 au monde, et leurs cousins qui
ont poursuivi leur route jusqu’au Mexique lors de la migration des
Pimas depuis le continent asiatique, à travers le détroit de Behring,
il y a plus de 700 ans [70] . Les Pimas du Mexique vivent dans une
région montagneuse difficilement accessible et gardent un mode
de vie ancestral, alors que les Pimas d’Arizona, implantés près de
Phoenix, sont très influencés par la civilisation occidentale. Un
petit groupe de Mexicains installés près de la réserve des Pimas a
également été examiné dans cette étude. Les données recueillies,
présentées dans le Tableau 5, montrent, sur des groupes appa-
riés pour l’âge et le sexe, d’impressionnantes différences entre les
deux groupes de Pimas pour l’IMC et la prévalence du diabète,
beaucoup plus élevés chez les Pimas d’Arizona. On relève égale-
ment d’importantes différences pour l’activité physique, près de
quatre fois supérieure chez les Pimas mexicains, et pour les apports
caloriques, plus faibles chez les Pimas d’Arizona mais avec une
proportion de lipides plus importante [70] . Ces comparaisons entre
Indiens Pimas illustrent l’influence du mode de vie sur le risque
de diabète de type 2 et mettent bien en évidence l’impact majeur
de l’activité physique et des apports lipidiques alimentaires. En
revanche, par rapport à la population mexicaine, les Pimas du
Mexique ont une prévalence du diabète près de trois fois plus éle-
vée en dépit d’un IMC un peu plus bas et d’apports caloriques un
peu moindres avec une proportion de lipides alimentaires à peine
plus importants, cet ensemble soulignant le rôle des facteurs géné-
tiques dans la survenue du diabète de type 2 (Tableau 5). Cette
étude observationnelle conduit à la conclusion que le mode de
vie intervient probablement plus que la prédisposition génétique
dans le déterminisme du diabète de type 2, et qu’il y a interaction
entre ces deux éléments [70] .
L’influence du mode de vie sur le risque de survenue du dia-
bète de type 2 a été démontrée de façon irréfutable par trois
études d’intervention, randomisées et contrôlées, portant sur des
sujets intolérants au glucose, qui ont toutes les trois mis en
évidence l’effet préventif majeur de l’activité physique et d’un
régime adapté sur la survenue du diabète de type 2 chez ces sujets
à haut risque (Tableau 6) [71–73] . L’étude chinoise de Da Qing a
même démontré un bénéfice résiduel de l’intervention hygiéno-
diététique à 23 ans, 17 ans après la fin de l’étude randomisée à
l’issue de laquelle tous les groupes avaient été soumis aux soins
habituels : le diabète était apparu chez 72,6 % des sujets dans
le groupe d’intervention contre 89,9 % dans le groupe témoin
(p = 0,001) avec de plus une réduction significative de la mor-
talité toutes causes (28,1 % versus 38,4 %, p = 0,049) et de la
12
Pimas du Mexique Mexicains
(n = 224) (n = 193)
25,1 ± 4,2 25,8 ± 4,4
2 485 ± 563 2 593 ± 600
26,3 ± 6,3 25,4 ± 5,8
27 ± 2 27 ± 1
7,1 2,6
Tableau 6.
Prévention du diabète de type 2 par intervention sur le mode de vie.
Réduction du risque relatif (%)
Étude Durée n Régime Exercice Régime et
(ans) exercice
Da Qing 6,0 577 31 a 46 c 42 b
Finnish DPS 3,2 522 58 c
DPP 2,8 3 234 58 c
a
p < 0,05.
b
p < 0,01.
c
p < 0,001.
mortalité cardiovasculaire (11,9 % versus 19,6 %, p = 0,033) dans
le groupe d’intervention [74] . Cela confirme sans ambiguïté ce qui
était suggéré par les enquêtes épidémiologiques d’observation
ayant montré dans tous les pays du monde une plus grande fré-
quence du diabète de type 2 en zone urbaine qu’en région rurale.
L’obésité constitue l’élément intermédiaire entre mode de vie et
diabète de type 2, en particulier en cas de répartition abdominale
de la graisse, comme l’avait noté Jean Vague dès les années 1950,
sous le terme d’« obésité androïde » [75] . Ce concept a été repris
à la fin des années 1980 par Reaven et popularisé sous le terme
de « syndrome X » ou encore « syndrome d’insulinorésistance »
ou « syndrome métabolique » [76] et précisé dans son mécanisme
physiopathologique par Björntorp [77] . La croissance galopante de
l’obésité à travers le monde est la raison majeure de l’inflation
épidémique du diabète de type 2. Une récente compilation de
1 769 études provenant de 183 pays [4] a montré qu’au niveau pla-
nétaire, entre 1980 et 2013, le nombre de sujets en surpoids ou
obèses (IMC ≥ 25 kg/m2 ) est passé de 857 000 000 à 2 100 000 000,
et la prévalence, standardisée sur l’âge, du surpoids ou de l’obésité
chez les adultes a crû de 28,8 à 36,9 % chez les hommes et de
29,8 à 38,0 % chez les femmes, alors qu’en 2013 la prévalence
de l’obésité dépassait 50 % chez les hommes à Tonga et chez les
femmes au Koweït, à Kiribati, dans les États fédérés de Micronésie,
en Libye, au Qatar, à Tonga et à Samoa. Pour les enfants et adoles-
cents, entre 1980 et 2013, la prévalence du surpoids ou de l’obésité
a également beaucoup augmenté dans les pays développés pour
passer de 16,9 à 23,8 % chez les garçons et de 16,2 à 22,6 % chez
les filles, mais elle a aussi connu une nette croissance dans les
pays en développement, de 8,1 à 12,9 % chez les garçons et de
8,4 à 13,4 % chez les filles. Seule petite note d’optimisme dans ce
sombre bilan : depuis 2005, la progression de l’obésité semble se
ralentir un peu dans le monde, et il apparaît que les jeunes géné-
rations accroissent leur IMC plus lentement que les précédentes,
mais, globalement, une diminution de la prévalence de l’obésité
n’a été observée dans aucun des 183 pays entre 1980 et 2013 [4] .
La France n’est pas épargnée dans le domaine du surpoids et de
l’obésité, et on dispose de données extrêmement précises sur ce
sujet grâce aux enquêtes ObÉpi répétées tous les trois ans de 1997 à
2012, selon une méthodologie rigoureuse décrite supra. En 2012,
avec un taux de réponse de 65 %, 25 714 questionnaires ont été
remplis par des adultes, fournissant en particulier leur poids et leur
taille [78] . Ces données montrent que, dans la population adulte
(≥ 18 ans) française, la prévalence de l’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2 )
est passée de 8,5 % en 1997 à 15,0 % en 2012, soit une augmen-
tation de 76 % en 15 ans, alors que, du fait de l’accroissement de
la population, le nombre d’obèses a pratiquement doublé dans
EMC - Endocrinologie-Nutrition

le même temps, passant d’un peu plus de 3 500 000 à un peu
moins de 7 000 000 d’obèses. Durant cette période, la prévalence
du surpoids (25 kg/m2 < IMC < 30 kg/m2 ) a également augmenté,
de 29,8 % en 1997 à 32,3 % en 2012. Il faut noter que l’obésité
apparaît de plus en plus tôt dans l’existence : la proportion de
10 % d’obèses est apparue dès l’âge de 28 ans dans la génération
des sujets nés entre 1980 et 1986, alors qu’il fallait attendre l’âge
de 49 ans pour atteindre ce seuil pour la génération née entre 1946
et 1951. Le tour de taille s’élargit également de façon progres-
sive au fil des années : par rapport aux seuils d’excès de tour de
taille fixés par le National Cholesterol Education Program (NCEP)
(102 cm chez l’homme et 88 cm chez la femme), la proportion de
sujets ayant un tour de taille excessif est passée de 21,3 % en 1997
à 35,5 % en 2012. De même qu’au niveau mondial décrit ci-dessus,
la seule note un peu rassurante tirée de cette enquête ObÉpi pro-
vient de la discrète décélération observée dans la progression des
courbes tant pour l’obésité que pour l’IMC et le tour de taille
depuis quelques années [78] . Cette relative bonne nouvelle ne suffit
cependant pas à compenser l’inquiétude provenant des données
observées chez les jeunes : en 2006, en France, un surpoids était
noté chez 18 % des enfants de 3 à 17 ans contre 5 % en 1980,
et 3,5 % de ces enfants étaient obèses [79] . En effet, cela contri-
buera sans aucun doute à accentuer la précocité de l’installation
du diabète de type 2 à l’âge adulte, sans attendre la cinquantaine
comme dans la génération précédente. Ainsi, l’augmentation de
l’espérance de vie aidant, les patients risquent fort d’être de plus
en plus touchés par les complications du diabète puisque la durée
d’exposition à l’hyperglycémie est le principal facteur de risque
de ces complications, surtout dans le domaine de la microangio-
pathie (rétinopathie, néphropathie et neuropathie).
Les données pouvant permettre la mise en évidence d’une rela-
tion entre niveau socio-économique et prévalence ou incidence
du diabète sont moins nombreuses et un peu plus discutables.
Cependant, la répartition géographique du diabète évoque un lien
entre une situation socio-économique défavorisée et un risque
accru de diabète de type 2, que les données du SNIIRAM [61]
ainsi que l’analyse orientée sur le diabète de l’enquête ObÉpi [63]
viennent conforter. De plus, le surpoids et l’obésité, grands pour-
voyeurs de diabète de type 2, semblent plus fréquents dans les
couches sociales les moins favorisées. Ainsi, depuis la première
étude en 1997, l’enquête ObÉpi a trouvé constamment une asso-
ciation négative quasi linéaire entre les revenus des ménages et la
prévalence de l’obésité en France [78] . Il est donc très vraisemblable
que le risque de diabète de type 2 soit accru en cas de situation
socio-économique défavorable, tout au moins dans les pays occi-
dentaux.
Au total, la rapide croissance du diabète de type 2 en France
et dans le monde s’explique pour l’essentiel par le vieillissement
des populations et par la fréquence grandissante de l’obésité. Cela
impose de mettre en place ou d’intensifier des campagnes de pré-
vention s’adressant en particulier aux jeunes, visant à promouvoir
l’activité physique et à réduire la surconsommation de graisses et
d’aliments à haute densité calorique.
 Mortalité liée au diabète
Les statistiques de mortalité, si on se contente des données sta-
tistiques de décès nationales, sont depuis longtemps considérées
comme un mauvais marqueur de l’importance du diabète dans
une population [80] . En effet, la notification du diabète est souvent
omise dans les certificats de décès. De plus, pour les comparaisons
internationales, l’OMS ne prenait en compte jusqu’à il y a envi-
ron dix ans que la cause initiale (principale) du décès. Or, si cette
information peut être assez pertinente dans le cadre de la morta-
lité chez les patients diabétiques de type 1, surtout en cas de décès
précoce à un âge jeune, elle sera rarement utile pour étudier la
mortalité chez les patients diabétiques de type 2, car cette patho-
logie ne sera jamais notifiée comme cause initiale chez un patient
décédé d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire
cérébral, par exemple. Malgré ces sérieuses réserves, les statistiques
de mortalité constituent un repère indispensable pour mener une
bonne politique de santé publique, et il faut inciter les nations
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie du diabète  10-366-B-10
qui en sont dépourvues à mettre en place des registres d’état civil.
Ceux-ci pourront en effet être utiles pour mener des études sur la
mortalité chez les patients diabétiques, soit en prenant en compte
toutes les causes (initiales et associées) de décès notifiées dans les
certificats, soit surtout en permettant d’évaluer le statut vital de
cohortes de patients diabétiques. De plus, ces données permet-
tront de calculer des taux standardisés de mortalité liée au diabète
qui, inclus dans des modèles statistiques avec d’autres données
telles la prévalence du diabète et la mortalité générale de la popu-
lation, pourront fournir des chiffres assez fiables concernant la
mortalité des patients diabétiques.
Mortalité liée au diabète tous types
confondus
En utilisant les techniques de modélisation décrites ci-dessus,
l’OMS a montré une nette augmentation récente de la morta-
lité liée au diabète à travers le monde. En effet, chez les sujets
de 20 à 79 ans, l’estimation de 3 960 000 décès attribuables au
diabète et 6,8 % de la mortalité totale en 2010 [81] est passée à
environ 5 100 000 décès et 8,4 % de la mortalité totale en 2013 [3] .
Cet accroissement de 29 % en trois ans provient essentiellement
de l’évolution de la mortalité par diabète dans tout le conti-
nent africain, la partie ouest du Pacifique (qui inclut la Chine)
et le Moyen-Orient, liée au fait que certains de ces pays à très
forte population, la Chine en particulier, ont vu la prévalence du
diabète monter rapidement récemment. Il faut noter que cette
évolution de la mortalité par diabète contraste avec la réduction
de la mortalité liée aux maladies non communicables dans la plu-
part des pays. Enfin, la répartition par sexe ne montre pas grande
différence globalement pour le nombre de décès par diabète [3] .
Aux États-Unis, d’après les statistiques nationales fondées sur les
certificats de décès, en 2010, le diabète arrivait au septième rang
des causes de décès, figurant dans 234 051 certificats de décès, dont
69 071 fois en cause initiale du décès, avec la notion qu’aux États-
Unis, en cas de décès chez un patient diabétique, le diabète n’est
notifié sur le certificat que dans environ 35 à 40 % des cas, dont
10 à 15 % en cause initiale [67] .
En France, concernant la mortalité liée au diabète, jusqu’à
une date récente, les seules données disponibles étaient celles
reposant sur les statistiques nationales de décès analysées par
l’Institut national de la statistique et des études économiques
(Insee) et, pour les causes de décès, par le Centre d’épidémiologie
sur les causes médicales de décès (CepiDc) de l’Institut natio-
nal de la santé et de la recherche médicale (Inserm), avec tout
le côté approximatif déjà évoqué des certificats de décès appli-
qués à l’étude de la mortalité par diabète. On citera simplement
les données de 2009 [82] où, parmi les certificats de décès de per-
sonnes résidant en France métropolitaine, 34 599 mentionnaient
un diabète parmi les causes multiples de décès (6,3 %) et 11 675
l’identifiaient comme cause initiale du décès (2,1 %). C’est dans
la classe d’âge 65 à 84 ans que le diabète figurait le plus souvent
parmi les causes multiples de décès, avec 7,9 % des certificats le
mentionnant. Le taux de décès lié au diabète en causes multiples
était en 2009, brut de 53,7 pour 100 000, et standardisé sur l’âge
de 30,3 pour 100 000, plus élevé chez l’homme (40,7 pour 100 000)
que chez la femme (22,6 pour 100 000), mais l’indice de surmor-
talité masculine diminuait avec l’âge. Il existait des différences
géographiques importantes, avec les taux annuels standardisés les
plus hauts dans le Nord-Pas-de-Calais, la Champagne-Ardenne, la
Lorraine et la Picardie ; et les plus bas en Bretagne, Île-de-France,
Corse et Basse-Normandie. Le taux de décès par diabète standar-
disé sur l’âge était nettement plus élevé dans les DOM : 96,8,
61,6, 61,2 et 54,4 pour 100 000 respectivement à la Réunion, en
Guyane, en Guadeloupe et en Martinique. En métropole, 88 %
des certificats de décès où le diabète était notifié concernaient
des sujets âgés de 65 ans et plus, et 34 % des sujets âgés de 85 ans
et plus. L’âge moyen au décès pour les patients diabétiques en
métropole était de 79 ans, plus élevé chez les femmes que chez les
hommes (81 versus 76 ans), et il était plus bas dans les DOM, entre
69 et 77 ans suivant les départements. Entre 2001 et 2009, les taux
standardisés de mortalité liée au diabète en causes multiples ont
eu tendance à diminuer chez les femmes en dehors d’un pic en
13
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète

Tableau 7. 1,76 (IC 95 % : 1,52–2,03) ; pour l’insuffisance rénale à 2,14 (IC

Cause de décès (%) de personnes diabétiques selon l’étude ENTRED 2001- 95 % : 1,77–2,56) ; pour l’insuffisance hépatique à 2,17 (IC 95 % :
2006, France. 1,52–3,00). Par ailleurs, le TSM était augmenté chez les hommes
Cause initiale Causes multiples seulement pour la septicémie à 1,56 (IC 95 % : 1,15–2,09). Il était
également significativement augmenté pour certains sites de can-
n % n % cer : cancer du foie dans les deux sexes combinés à 2,84 (IC 95 % :
Maladie cardiovasculaire : 434 32 823 60 2,06–3,81) et chez l’homme seul à 3,00 (IC 95 % : 2,10–4,15), can-
cer du pancréas dans les deux sexes combinés à 2,30 (IC 95 % :
–cardiopathie ischémique 152 11 253 18
1,60–3,20) et chez la femme seule à 3,22 (IC 95 % : 1,94–5,03) et
–accident vasculaire 106 8 192 14 cancer colorectal dans les deux sexes à 1,66 (IC 95 % : 1,28–2,12) et
cérébral chez l’homme à 1,58 (IC 95 % : 1,12–2,17) comme chez la femme
–maladie hypertensive 17 1 196 14 à 1,78 (IC 95 % : 1,16–2,61). En revanche, les TSM n’étaient pas
Diabète 171 12 480 35 significatifs pour les cancers du sein, du système respiratoire et de
Cancer 380 28 426 31 l’estomac [83] . Si on excepte le cancer du pancréas où il est tou-
jours difficile de savoir dans quel sens marche sa relation avec le
Maladies respiratoires 66 5 250 18
cancer, la fréquence assez élevée de décès par cancer et les TSM
Maladies digestives 61 4 153 11 significatifs pour plusieurs cancers digestifs n’ont sans doute pas
Maladies de l’appareil 31 2 136 10 été observés de façon fortuite, car, chez les patients diabétiques
génito-urinaire de type 2, un risque accru par rapport aux sujets non diabétiques
–dont insuffisance rénale 22 2 117 8 de développer des cancers digestifs et d’en mourir a fait l’objet
Maladies infectieuses et 26 2 124 9 depuis quelques années d’une littérature abondante, leur associa-
parasitaires tion semblant passer par l’hyperinsulinémie chronique [84] .
Maladies du système 33 2 97 7
nerveux
Mortalité dans le diabète de type 1
Troubles mentaux et du 19 1 90 7
comportement Les comparaisons établies sur les données de l’OMS ont montré
pour les sujets décédés avant l’âge de 25 ans une variation géogra-
phique de la mortalité des diabétiques de type 1, dans un rapport
de 1 à 10, entre d’une part l’Europe du Nord et de l’Ouest où la
2003 possiblement lié à la canicule, et sont restés stables chez les
mortalité était basse, et d’autre part l’Europe de l’Est et le Japon
hommes, entre 40,7 et 43 pour 100 000, alors que le diabète a été
notifié de façon croissante en causes multiples, passant de 5,5 % où la mortalité était élevée, alors que les États-Unis se situaient en
en 2001 à 6,3 % en 2009. L’âge moyen au décès s’est également position intermédiaire. De plus, elles soulignaient qu’une bonne
un peu élevé, de 77 ans en 2001 à 79 ans en 2009 [82] . partie de l’excès de risque de décès pouvait être prévenue [85] .
Plus précises sont les informations fournies par l’étude ENTRED Par ailleurs, une analyse écologique de ces données, pays par
pays, indiquait que la mortalité chez les diabétiques de type 1,
sur les causes de décès chez les patients diabétiques [83] . À par-
ajustée sur l’incidence, avait une relation négative avec l’incidence
tir de la base de données de l’assurance maladie permettant
du diabète de type 1 elle-même (r = –0,45), et une relation positive
d’identifier les sujets adultes affiliés au régime général ayant eu un
avec la mortalité infantile et l’espérance de vie à la naissance [85] .
remboursement d’un traitement antidiabétique, un échantillon
Cependant, les données les plus fiables de mortalité chez les
aléatoire de 10 000 patients diabétiques traités pharmacologique-
diabétiques de type 1 reposent sur les rares études portant sur
ment, vivant en métropole, a été constitué en 2001. Un certain
des échantillons représentatifs ou sur l’ensemble des diabétiques
nombre d’informations ont été recueillies à partir de question-
d’une population. Les résultats disponibles pour le diabète de
naires envoyés par la Poste (36 % de taux de réponse), ayant
type 1 sont avant tout tirés de l’étude DERI qui a analysé de
fait l’objet de quelques publications sur les caractéristiques des
façon standardisée les décès à partir des registres des diabétiques
patients. Ici, on s’intéresse aux données de mortalité recueillies
de type 1 implantés dans le comté d’Allegheny (en Pennsylva-
en 2006, avec 91 % de sujets dont le statut vital et les causes
du décès éventuel ont pu être précisés, permettant de considé- nie, autour de Pittsburgh, aux États-Unis), dans une grande partie
rer la représentativité de l’échantillon comme excellente. Le taux du Japon, et sur l’ensemble d’Israël et de la Finlande [86, 87] . Le
de mortalité à cinq ans était de 15 %. Le taux de mortalité stan- Tableau 8 indique la mortalité toutes causes observée dans DERI et
dardisé sur l’âge était 1,6 fois plus élevé chez les hommes que le TSM d’un diabétique de type 1 par rapport à un non-diabétique
chez les femmes (10,2 versus 6,2 pour 1000 personnes-années). de la même population. Ce tableau rapporte aussi les résultats
Par rapport à la population générale, le taux standardisé (sur l’âge d’études nationales en Norvège [88] et en Suède [89] , et de toute une
et le sexe) de mortalité (TSM) était de 1,45, sensiblement iden- partie de l’état du Wisconsin, aux États-Unis [90] . Pour interpréter
tique dans les deux sexes, et il diminuait de 1,96 chez les sujets correctement ces données au premier abord un peu contradic-
de moins de 60 ans à 1,32 chez les sujets de 80 ans et plus. Il y toires, il faut tenir compte des particularités de chaque étude.
avait en moyenne quatre causes de décès notifiées par certificat. Dans DERI, tous les sujets ont été inclus entre 1965 et 1979, lors
Le Tableau 7 indique les causes initiales et les causes associées du diagnostic de diabète ; ils devaient être âgés de moins de 18 ans
rapportées dans les 1377 certificats de décès. On remarque que le et traités d’emblée par insuline ; ils ont été suivis jusqu’en 1990
diabète ne figurait en cause initiale ou associée que dans 35 % en Israël, jusqu’en 1994 au Japon et en Finlande et jusqu’en 1999
des certificats, confirmant l’absence de fiabilité des statistiques dans le comté d’Allegheny [86, 87] . L’étude du Wisconsin a concerné
nationales d’état civil utilisées seules, pour étudier la mortalité tous les diabétiques domiciliés dans 11 comtés de cet État, ayant
liée au diabète. Les maladies cardiovasculaires représentaient la consulté un médecin en 1979 à 1980, diagnostiqués diabétiques
première cause de mortalité, notifiées dans 60 % des certificats et avant l’âge de 30 ans et traités par insuline. À l’inclusion, les
classées comme cause initiale dans 32 % des cas, dont 11 % par patients avaient un âge moyen de 28 ans ; le suivi pour l’étude
cardiopathie ischémique et 8 % par accident vasculaire cérébral. de mortalité a été de huit années, durant lesquelles 12,1 % des
Le cancer venait en seconde position, considéré comme cause patients sont décédés [90] . En Norvège et en Suède, tous les enfants
initiale dans 28 % des décès. Les sites de cancer étaient variés : diagnostiqués diabétiques avant l’âge de 15 ans ont été inclus, puis
35 cancers du pancréas, 64 cancers colorectaux, 44 cancers du foie, suivis en moyenne quatre ans et dix ans respectivement [88, 89] . Il
16 cancers de l’estomac, 22 cancers du sein, 24 cancers de la pros- est donc vraisemblable que les différences importantes observées
tate, 73 cancers de la trachée, des bronches ou des poumons. Par pour le taux de mortalité soient en grande partie liées à ces carac-
rapport à la population générale, le TSM était significativement téristiques de recrutement. Par rapport aux données de DERI, le
augmenté dans les deux sexes pour la cardiopathie ischémique taux de mortalité beaucoup plus important dans le Wisconsin
à 2,19 (IC 95 % : 1,93–2,48), davantage chez la femme (2,43) s’explique sans doute par l’âge beaucoup plus élevé et la durée
que chez l’homme (2,06) ; pour l’accident vasculaire cérébral à d’évolution du diabète de 14 ans en moyenne lors de l’inclusion.

14 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Épidémiologie du diabète  10-366-B-10

Tableau 8.
Taux de mortalité dans des cohortes représentatives de diabétiques de type 1 (d’après [85, 88–90] ).
Population Âge à l’inclusion Durée d’évolution du Durée du suivi Mortalité toutes causes a Taux de mortalité
(ans) diabète à l’inclusion (ans) (n) standardisé
(ans)
Allegheny (États-Unis) < 18 0 23 627 (170) 5,2
Finlande < 18 0 18 352 (319) 3,7
Israël < 18 0 14 158 (12) 2,8
Japon < 18 4 18 607 (137) 12,9
Norvège < 15 0 10 108 (20) 2,1
Suède < 15 0 4 75 (10) 2,1
Wisconsin (États-Unis) < 30 14 8 1 470 (145) 7,5
a
Mortalité toutes causes pour 100 000 personnes–années.

À l’inverse, les taux de mortalité faibles en Norvège et surtout en Tableau 9.

Suède sont sans doute dus à la durée de suivi relativement brève. Il Causes de décès (%) chez les diabétiques de type 1 dans l’étude DERI
en est de même en Israël pour DERI. En effet, les taux de mortalité (d’après [91] ).
ne sont guère différents chez les diabétiques de type 1 et la popu- Allegheny Finlande Israël Japon
lation générale durant les 15 premières années d’évolution de la (États-Unis) (n = 73) (n = 6) (n = 48)
maladie, avant de connaître une augmentation brutale chez les (n = 20)
diabétiques. En revanche, il faut certainement retenir comme bien
Complications aiguës 30 23 33 42
réelle la différence de taux de mortalité entre le Japon et la Fin-
lande, car les conditions de recrutement et de suivi ont été presque Mort violente (accident, 20 36 17 8
identiques dans ces deux pays [87] . Ce dernier point est confirmé suicide, rixe)
par le taux de mortalité standardisé qui apparaît remarquable- Néphropathie diabétique 10 10 0 33
ment élevé au Japon alors que les deux régions des États-Unis se Infections 15 10 0 10
situent en position intermédiaire. Ces données comparatives ont Maladie coronarienne ou 10 7 17 2
joué un rôle essentiel pour modifier la prise en charge des dia- cérébrovasculaire
bétiques de type 1, en particulier au Japon. En effet, la rareté de
la maladie n’incitait guère à y organiser l’éducation des patients
et ainsi, ce n’est que dans les années 1980 que les diabétiques y
écossais des diabétiques de type 1 a évalué l’espérance de vie de
ont été autorisés à faire eux-mêmes leurs injections d’insuline. Les
24 691 patients âgés de 20 ans et plus entre 2008 et 2010, corres-
données récentes montrent qu’à la suite des efforts pour dévelop-
pondant à 67 712 personnes–années, avec 1043 décès enregistrés,
per l’éducation des diabétiques de type 1, le taux standardisé de
en la comparant à l’espérance de vie de la population générale [92] .
mortalité a fortement diminué au Japon, passant de 15,7 pour
Chez un homme diabétique, l’espérance de vie à l’âge de 20 ans
la cohorte diagnostiquée à la période 1965 à 1969 à 6,9 pour la
est de 46,2 ans contre 57,3 ans chez un non-diabétique, soit une
cohorte diagnostiquée à la période 1975 à 1979 [87] . De même aux
perte d’espérance de vie de 11,1 ans (IC 95 % : 10,1–12,1), et chez
États-Unis, l’amélioration de la prise en charge des diabétiques de
une femme diabétique du même âge, l’espérance de vie est de
type 1 a sans doute beaucoup contribué à la franche réduction de
48,1 ans contre 61,0 ans chez une non-diabétique, soit une perte
la mortalité notée récemment : dans le comté d’Allegheny, le taux
d’espérance de vie de 12,9 ans (IC 95 % : 11,7–14,1). Même chez
de mortalité et le taux standardisé de mortalité ont baissé respec-
les diabétiques de type 1 ayant un débit de filtration glomérulaire
tivement de 903 à 299 pour 100 000 personnes-années et de 6,8 à
normal (≥ 90 ml/min/1,73 m2 ), une réduction de l’espérance de
2,8 entre la cohorte diagnostiquée durant la période 1965 à 1969
vie était observée, de 8,3 ans (IC 95 % : 6,5–10,1) chez l’homme
et celle diagnostiquée en 1975 à 1979 [86] .
et 7,9 ans (IC95 % : 5,5–10,3) chez la femme. Sur l’ensemble de
En ce qui concerne les causes de décès dans le diabète de type 1,
la cohorte, le plus fort pourcentage de perte d’espérance de vie
par définition, elles ne concernent que des pays suffisamment
était dû à la cardiopathie ischémique (36 % chez l’homme et 31 %
développés pour étudier ce sujet, et il est impossible de préci-
chez la femme), mais chez les patients de moins de 50 ans, le plus
ser aujourd’hui combien de diabétiques dans le monde meurent
grand pourcentage de perte d’espérance de vie était lié au coma
par défaut d’approvisionnement en insuline. Les données dispo-
diabétique ou à une cétoacidose diabétique (29,4 % chez l’homme
nibles sur les causes de mortalité chez les diabétiques de type 1,
et 21,7 % chez la femme) [92] . Plus réjouissantes, les données de
longtemps limitées aux données de l’étude DERI [91] se sont récem-
mortalité du DCCT, vingt ans après la fin de l’étude randomisée,
ment enrichies grâce au registre national écossais [92] et au suivi à
indiquent un modeste bénéfice significatif en termes de mortalité
long terme des patients ayant participé à l’étude randomisée du
pour les sujets qui avaient été inclus dans le groupe du traitement
DCCT dans l’étude observationnelle EDIC [93] .
intensif durant sept années en moyenne, entre 1983 et 1989, par
L’étude DERI a l’intérêt de permettre une excellente comparai-
rapport aux sujets du groupe conventionnel, alors que les deux
son géographique car la classification de la cause de décès a été
groupes ont été traités de la même manière depuis 1993 [93] . En
établie de façon homogène par un unique comité d’experts pour
effet, la différence de risque absolu de mortalité était de –109 pour
les quatre pays. En revanche, elle a l’inconvénient de dater d’une
100 000 patients–années (IC 95 % : –218 à –1, p = 0,048), avec un
époque un peu ancienne où le suivi était encore court, de cinq à
risque diminué de mortalité toutes causes dans le groupe intensif
vingt ans, les sujets les plus âgés ne dépassant pas alors 37 ans au
(hazard ratio [HR] = 0,67 [IC 95 % : 0,46–0,99]). Le risque de décès
terme de l’étude, avec un nombre restreint de décès, en particulier
était aussi associé à un taux moyen d’HbA1c plus élevé durant
en Israël et aux États-Unis [91] . On peut espérer que l’ancienneté des l’ensemble du suivi (HR = 1,56 ; IC 95 % : 1,35–1,81) pour une
données explique la fréquence relative des complications aiguës élévation relative de 10 % du taux d’HbA1c [93] .
comme cause de décès dans les quatre pays. Les points remar-
quables concernent d’une part la haute fréquence des décès par
insuffisance rénale au Japon, probablement liée à la difficulté Mortalité dans le diabète de type 2
d’accès à la dialyse et aux carences passées de l’éducation diabé-
tologique dans ce pays, et d’autre part la grande proportion des Une évaluation correcte de la mortalité liée au diabète de type 2
morts violentes chez les diabétiques finlandais [91] (Tableau 9), à impose de partir d’un échantillon représentatif des diabétiques de
rapprocher du taux élevé de suicides dans la population géné- type 2 d’une population puis de suivre ces patients et d’enregistrer
rale en Finlande. Tout récemment, une étude du registre national les décès au fil du temps, en enquêtant alors sur la cause du

EMC - Endocrinologie-Nutrition 15
10-366-B-10  Épidémiologie du diabète
décès, comme cela a été fait dans l’étude ENTRED [83] . Aux États-
Unis, la National Health Interview Survey (NHIS) a étudié, sur
des échantillons représentatifs de la population adulte de 18 ans
et plus, l’évolution du taux de mortalité à trois ans, suivant
que les sujets étaient ou non diabétiques, avec quatre périodes
consécutives d’inclusion (1997–1998, 1999–2000, 2001–2002 et
2003–2004) [94] . Chez les diabétiques, la mortalité toutes causes a
diminué de 23 % (IC 95 % : 10–35 %) et la mortalité cardiovascu-
laire de 40 % (IC 95 % : 23–54 %) entre les deux périodes extrêmes
d’inclusion, avec la même réduction chez les hommes et chez les
femmes. L’excès de mortalité toutes causes des sujets diabétiques
par rapport aux sujets non diabétiques a diminué de 44 % (de 10,8
à 6,1 décès pour 1000) et l’excès de mortalité cardiovasculaire de
60 % (de 5,8 à 2,3 décès de cause cardiovasculaire pour 1000) dans
ce même intervalle de temps [94] .
La réduction de la mortalité cardiovasculaire semble incontes-
tablement liée à la baisse du niveau des facteurs de risque de
coronaropathie, bien mise en évidence sur des échantillons repré-
sentatifs de diabétiques âgés de 30 à 79 ans dans l’étude américaine
NHANES, avec un score de l’United Kingdom Prospective Dia-
betes Study (UKPDS) de risque coronaire à dix ans passé de 21,1
à 16,4 % (p = 0,001 pour la tendance linéaire) entre 1999–2000
et 2007–2008 [95] . Cette baisse de surmortalité des patients diabé-
tiques a été retrouvée récemment dans d’autres pays, en particulier
au Danemark où le croisement du registre national exhaustif
du diabète avec le registre de mortalité a montré une impor-
tante réduction de l’écart entre patients diabétiques et sujets non
diabétiques pour la mortalité toutes causes et la mortalité cardio-
vasculaire entre 1995 et 2008 [96] . Les registres danois indiquaient
par ailleurs une réduction de l’espérance de vie pour les diabé-
tiques par rapport aux non-diabétiques, de neuf ans à l’âge de
30 ans et de trois ans à l’âge de 70 ans [96] . La diminution de la sur-
mortalité des patients diabétiques contribue aussi pour une faible
part à l’augmentation de la prévalence du diabète dans le monde
et on ne peut que s’en réjouir, mais cela souligne encore plus la
nécessité de diminuer l’émergence de nouveaux cas de diabète
pour empêcher cette affection de peser trop lourdement sur les
dépenses de santé.
Des données intéressantes sur la mortalité chez les diabétiques
de type 2 proviennent également de Vérone, en Italie [97–99] . Là,
fin 1986, 5818 diabétiques de type 2 âgés d’au moins 45 ans, sui-
vis dans les centres de diabétologie ou par un médecin généraliste
(78 % ont accepté de participer) ont été inclus, représentant 76 %
de l’ensemble des diabétiques de type 2 de la ville. Ils avaient en
moyenne 67 ans et 9,5 années d’évolution du diabète. Dix ans
plus tard, 2 328 sujets étaient décédés (40,0 %), 974 (43,3 %) de
maladie cardiovasculaire dont 343 (15,3 %) de cardiopathie isché-
mique et 235 (10,5 %) d’accident vasculaire cérébral, 517 (23,0 %)
de cancer, 324 (14,4 %) de diabète et 134 (6,0 %) de pathologie
digestive, essentiellement d’hépatopathie chronique ou de cir-
rhose. À âge égal, le risque de décès augmentait significativement
avec la durée d’évolution du diabète, mais, pour le décès par car-
diopathie ischémique, ce lien n’était pas tout à fait significatif
chez l’homme (p = 0,07) et très loin de la signification chez la
femme (p = 0,53) [97] . Une étude complémentaire portant sur un
sous-groupe de 3398 diabétiques de type 2 suivis dans le centre de
diabétologie et ayant eu des mesures cliniques et biologiques plus
complètes a mis en évidence un lien dépendant de l’âge entre
l’IMC et la mortalité dans le diabète de type 2 [98] . Les sujets de
moins de 65 ans obèses (quantile supérieur d’IMC ≥ 30,9 kg/m2 )
avaient un risque relatif de mortalité toutes causes égal à 1,74 (IC
95 % : 1,26–2,40) par rapport aux sujets du quartile inférieur (IMC
≤ 25,4 kg/m2 ), un peu réduit mais encore significativement accru
après ajustement sur la durée du diabète, l’hypertension artérielle
et la glycémie à jeun, puisqu’alors égal à 1,52 (IC 95 % : 1,10–2,11),
alors que la mortalité d’origine cardiovasculaire n’était pas signi-
ficativement liée à l’IMC. Les sujets de 65 ans et plus appartenant
au dernier quartile d’IMC (≥ 29,9 kg/m2 ) avaient à l’inverse, par
rapport au premier quartile (≤ 24,6 kg/m2 ), une réduction de la
mortalité toutes causes, avec un risque relatif de 0,78 (IC 95 % :
0,65–0,94), un peu plus important encore après ajustement sur la
durée du diabète, l’hypertension artérielle et la glycémie à jeun,
puisqu’alors égal à 0,74 (IC 95 % : 0,62–0,90) et une réduction tout
juste significative pour la mortalité cardiovasculaire après le même
16
ajustement, le risque relatif étant de 0,74 (IC 95 % : 0,55-1,00) [98] .
Enfin, par rapport à la population générale, le taux standardisé de
mortalité sur les cinq premières années de suivi était égal à 1,42
pour la mortalité toutes causes (IC 95 % : 1,35–1,50), 1,34 pour
les maladies cardiovasculaires (IC 95 % : 1,23–1,44), 1,48 pour les
accidents vasculaires cérébraux (IC 95 % : 1,25–1,73) et 1,41 pour
les cardiopathies ischémiques (IC 95 % : 1,24–1,62), et 1,83 pour
les pathologies digestives (IC 95 % : 1,50–2,21), avec un chiffre de
2,52 pour le décès par cirrhose du foie (IC 95 % : 1,96–3,20) [99] .
 Conclusion
Le diabète apparaît aujourd’hui comme une maladie par-
faitement bien définie, avec des critères diagnostiques précis
ne soulevant plus guère de discussions au niveau internatio-
nal et ayant relativement peu évolué depuis 1980, si ce n’est
l’introduction récente de la mesure d’HbA1c comme outil diag-
nostique, dont l’intérêt reste à évaluer dans cette fonction. La
classification des diabètes est en revanche moins consensuelle
et devrait connaître des remaniements au fur et à mesure que
progresseront les connaissances scientifiques.
Les données épidémiologiques indiquent une croissance régu-
lière du diabète de type 1 dont l’étiologie mérite d’être encore
approfondie. Une meilleure connaissance des facteurs favorisant
son éclosion, en particulier environnementaux, devrait en effet
permettre d’enrayer cette augmentation de la fréquence du dia-
bète de type 1 et contribuer à sa prévention.
Le diabète de type 2 constitue la préoccupation majeure en
terme de santé publique. Son expansion, en particulier en Asie et
aux États-Unis justifie aujourd’hui la qualification d’« épidémie ».
La France est maintenant concernée par ce phénomène. Sa pré-
vention passe par des mesures de modification du mode de
vie dont la mise en application n’est pas simple. Une volonté
politique se manifeste dans notre pays, comme dans beau-
coup d’autres, pour amener les populations à changer leur
comportement alimentaire et à accroître leur activité physique.
Il faut espérer le succès de ces mesures préventives pour que
l’« épidémie » soit freinée ou mieux enrayée. C’est la condition
nécessaire pour que, le vieillissement des populations aidant, le
diabète ne devienne à court terme le principal pourvoyeur des
complications chroniques les plus lourdes, cardiovasculaires et
“ Points essentiels
• Il existe une « épidémie » mondiale du diabète de
type 2 avec 382 millions de patients et une prévision de
592 millions pour 2035. Les trois pays participant le plus
à cette croissance épidémique sont la Chine, l’Inde et les
États-Unis.
• En France, on compte près de 4 millions de diabétiques
diagnostiqués dont 150 000 diabétiques de type 1 et envi-
ron 600 000 diabétiques méconnus.
• Cette augmentation n’est pas due à une révision à la
baisse des critères diagnostiques qui n’ont pas fonda-
mentalement changé, en dehors de l’ajout d’une HbA1c
supérieure ou égale à 6,5 % pour une normale comprise
entre 4 et 6 %.
• Cette augmentation de la prévalence s’explique par
le vieillissement de la population et le développement
de l’obésité et de la sédentarité, auxquels il faut ajouter
l’augmentation de deux à trois ans de l’espérance de vie
des patients diabétiques.
• Cette augmentation de l’espérance de vie s’explique par
une diminution importante (moins 40 % en dix ans) de la
mortalité cardiovasculaire des diabétiques, même si elle
reste supérieure à celle des non-diabétiques.
EMC - Endocrinologie-Nutrition

néphrologiques, sources de sévères handicaps et de dépenses de
santé majeures. C’est dire l’importance du Programme national
nutrition santé mis en place depuis une dizaine d’années en
France, dont le développement doit encore s’intensifier pour pré-
venir l’obésité dès le plus jeune âge [100] .
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
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D. Simon (dominique.simon@psl.aphp.fr).
Service de diabétologie, Institute of Cardiometabolism and Nutrition (ICAN), Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Simon D. Épidémiologie du diabète. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(4):1-19 [Article 10-366-
B-10].

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EMC - Endocrinologie-Nutrition 19
  10-366-C-10

Étiologie et physiopathologie du diabète

de type 1
L. Marchand, C. Thivolet

Le diabète de type 1 est une maladie chronique caractérisée par la destruction des cellules bêta qui
produisent l’insuline dans le cadre d’une susceptibilité génétique, probablement en réaction à un facteur
d’environnement qui reste encore inconnu. La présence d’anticorps circulants spécifiques, la susceptibilité
génétique principalement associée au système MHC (major histocompatibility complex), le rôle de
l’immunité cellulaire suggèrent fortement une participation auto-immune. Les autoanticorps circulants
permettent de prédire la survenue d’un diabète avant l’élévation de la glycémie dans les populations à
risque. De nombreuses tentatives d’intervention précoce avant ou au début du diabète clinique n’ont pas
permis de ralentir la perte des cellules bêta. L’hétérogénéité des mécanismes en cause rend nécessaire
la caractérisation de biomarqueurs avant de cibler les interventions qui devront être multifactorielles,
ciblant à la fois le système immunitaire et les cellules bêta.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Insuline ; Cellule bêta ; Auto-immunité ; Génétique ; Environnement

Plan tères de diagnostic de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

de 2006, le diabète sucré se définit notamment par deux glycémies
■ Définition – Épidémiologie – Aspects cliniques 1 à jeun supérieurs à 1,26 g/l (7 mmol/l) ou bien une glycémie supé-
Définition 1 rieure à 2 g/l (11 mmol/l) à n’importe quel moment de la journée
Épidémiologie 1 associée à des signes cliniques d’hyperglycémie (cette deuxième
Aspects cliniques 2 situation est la plus fréquente dans le cas de découverte de DT1
dans le contexte de carence insulinique). On distingue habituel-
■ Immunologie du diabète de type 1 3 lement la forme 1A définie par la présence d’autoanticorps à la
Études du pancréas 3 découverte [2] . Cette forme de diabète s’oppose à d’autres formes
Immunité humorale et cellulaire 4 de carence en insuline chez le sujet jeune comme le diabète de
Susceptibilité génétique 5 type 1B, le diabète monogénique de type MODY notamment les
■ Déterminisme du diabète et importance de l’environnement 5 formes associées à des mutations HNF1A (MODY 3) ou HNF4A
Virus 5 (MODY 1), le diabète néonatal qui correspondent à une destruc-
Microbiote intestinal 5 tion et/ou une dysfonction des cellules bêta n’impliquant pas
Vitamine D 6 l’auto-immunité, le diabète mitochondrial à transmission mater-
Autres facteurs nutritionnels dans l’enfance 6 nelle, les diabètes pancréatiques exocrines notamment au cours
Environnement périnatal 6 de la mucoviscidose. Ces différentes formes de diabète peuvent
■ Applications cliniques 6 être considérées comme des diagnostics différentiels du DT1 et ne
Dépistage du risque de diabète 1 6 seront pas traitées dans cette revue.
Immuno-interventions et protection des cellules bêta 7
Perspectives thérapeutiques 9
■ Conclusion 9
Épidémiologie
Le DT1 est la maladie chronique la plus fréquente de
l’enfance [3] . La moitié des pays européens avait en 2000 une
 Définition – Épidémiologie – incidence annuelle de DT1 de cinq à dix cas sur 100 000 sujets
de moins de 14 ans [4] . De plus fortes incidences (> 20 pour
Aspects cliniques 100 000 par an) étaient retrouvées en Finlande, Sardaigne, Nor-
vège, Portugal. Actuellement, il existe un contraste entre les pays
Définition à forte incidence comme la Finlande (> 60 cas pour 100 000 habi-
tants par an), la Sardaigne (> 40 cas pour 100 000 habitants
Le diabète de type 1 (DT1) correspond à une destruction des par an), et les pays à faible incidence comme la Chine, l’Inde
cellules bêta aboutissant à terme, à une carence de production ou le Venezuela (0,1 cas pour 100 000 habitants par an). Les
d’insuline. Il représente 5 à 10 % des cas de diabète [1] . Selon les cri- chiffres d’incidence augmentent chaque année en Europe de plus

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 4 > octobre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(16)67773-9
10-366-C-10  Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1
de 3 %, notamment dans les groupes d’âge les plus jeunes, c’est-
à-dire dans la tranche 0 à 4 ans et avant l’âge de 10 ans. Cette
augmentation correspond à un doublement du nombre de nou-
veaux cas sur une période de 25 ans [5] . Cependant, il existe
une stabilisation de l’incidence du DT1 en Finlande [6] . Parmi
les hypothèses évoquées à l’origine de cette épidémie figurent
des changements de l’immunité intestinale par la réduction de
l’exposition aux pathogènes conditionnant aussi le microbiote
intestinal, l’augmentation de la prévalence de l’obésité et de
l’insulinorésistance favorisant les anomalies fonctionnelles des
cellules ␤. En Europe, la prévalence du DT1 est de 0,2 % et
concerne deux millions de personnes [7] . Contrairement à la plu-
part des maladies auto-immunes, il n’y a pas de prédominance
féminine chez les enfants. Après la puberté, il existe une discrète
prédominance masculine avec un ratio hommes/femmes (H/F)
de 1,5 [8] . Une augmentation de la fréquence de DT1 a été notée
chez les enfants nés au printemps, notamment dans des pays de
latitude nord [9] . Cette variation saisonnière a été attribuée à une
carence maternelle en vitamine D. La survenue du DT1 est habi-
tuellement plus fréquente à l’automne et en hiver [10] , pouvant
suggérer un lien avec les infections virales. La prévalence du DT1
est probablement sous-estimée chez l’adulte, car il est estimé que
5 à 15 % des cas de diabète de type 2 sont en fait des DT1 à marche
lente [11] .
Aspects cliniques
Phénotype clinique
Le trait commun au DT1 est une carence en production
d’insuline. Elle nécessite le recours à un traitement par insu-
line exogène, de façon à prendre en charge les symptômes
liés à l’hyperglycémie, le syndrome polyuropolydipsique, la
perte de poids et la fonte musculaire, auxquels se rajoutent les
complications métaboliques associées à la lipolyse et l’acidocétose
pouvant aboutir, en l’absence de traitement, au coma et au décès.
Il est important de considérer que le phénotype clinique est très
hétérogène lors du diagnostic initial avec des besoins en insu-
line très variables. Cette hétérogénéité est souvent associée avec
l’âge de survenue, puisque la carence en insuline est plus impor-
tante chez l’enfant, l’acidocétose inaugurale étant donc plus rare
chez l’adulte [12] . La révélation d’un diabète chez l’adulte après
30 ans pose parfois la question du diagnostic différentiel avec le
diabète 2. À la différence d’un DT1 « aigu » (de forme juvénile),
il existe une forme intermédiaire caractérisée par une carence en
insuline modérée qui ne nécessite pas d’insuline dans les six pre-
miers mois du diagnostic. Cette forme de diabète à marche lente
de l’adulte ou diabète LADA (latent autoimmune diabetes in adults)
survient chez des patients avec un indice de masse corporelle plus
faible et un degré d’insulinorésistance moins marqué que lors du
diabète 2, avec des marqueurs d’auto-immunité associés avec le
diabète 1, mais souvent limité à la positivité des anticorps anti-
glutamate décarboxylase 65 (GAD65) [11] . Cet aspect suggère des
mécanismes physiopathologiques différents. Il est actuellement
suggéré qu’il existe un continuum entre les différents types de
diabètes en fonction du degré de carence en insuline (Fig. 1).
Dans ce cadre, il est souvent nécessaire de mettre en place une
insulinothérapie adaptée aux profils glycémiques. Le diagnostic
clinique d’un DT1 est parfois compliqué chez l’enfant du fait de
l’augmentation de la prévalence de l’obésité ou de particularités
ethniques [13] .
Polyendocrinopathies auto-immunes et maladies
auto-immunes associées
Dans environ 30 % des cas, le diabète 1 est associé avec d’autres
maladies auto-immunes spécifiques d’organe. Le plus souvent
il s’agit de dysthyroïdies auto-immunes, notamment thyroïdites
chroniques d’Hashimoto mais aussi maladie de Basedow. Une
hyperthyroïdie associée au diabète favorise l’instabilité glycé-
mique et a un retentissement cardiovasculaire péjoratif chez les
sujets à risque. À signaler une plus forte prévalence de thyroï-
dites du post-partum (25 %) au cours du DT1, qui nécessite un
dépistage systématique après la grossesse. D’autres manifestations
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
T1D
T1D LADA T2D
tardif
Destruction des
cellules bêta
Résistance
à l’insuline
IMC
Autoanticorps
Figure 1. Zones frontières entre les différentes formes de diabètes.
T1D : diabète de type 1 ; LADA : latent autoimmune diabetes in adults ;
T2D : diabète de type 2 ; IMC : indice de masse corporelle.
auto-immunes peuvent être associées, notamment la maladie
cœliaque dont la prévalence peut atteindre 10 % chez l’enfant.
La mise en place d’un régime sans gluten s’avère nécessaire pour
maintenir une croissance physiologique et favoriser l’équilibre
glycémique. La maladie d’Addison (insuffisance surrénalienne
périphérique par rétraction corticale auto-immune) se révèle par
la fréquence et la sévérité des hypoglycémies (dues à la carence
en cortisol). Devant la fréquence de ces associations et le carac-
tère souvent infraclinique de ces autres atteintes auto-immunes,
un dépistage de ces affections doit se faire à la découverte du
DT1 par la recherche des autoanticorps spécifiques, en particulier
chez l’enfant [14] . Par ailleurs, certaines anomalies clinicobiolo-
giques peuvent orienter vers une maladie auto-immune associée
(carence martiale révélatrice d’une maladie cœliaque, macro-
cytose/carence en vitamine B12 révélatrice d’une maladie de
Biermer).
Le dépistage systématique au diagnostic et ultérieurement (à
une fréquence non consensuelle) de certaines pathologies peut
se justifier par un risque oncologique spécifique à ces dernières
(risque de lymphome associé à la maladie cœliaque, risque de
cancer digestif pour la maladie de Biermer).
Les associations entre diabète 1 et différentes maladies endocri-
niennes auto-immunes peuvent se regrouper en syndromes : les
polyendocrinopathies auto-immunes.
La polyendocrinopathie auto-immune de type II (PEAI II)
est la plus fréquente des PEAI et se définit classiquement par
l’association de la maladie d’Addison, avec une autre affection
auto-immune, notamment thyroïdienne (la définition « élar-
gie » de la PEAI II ne fait plus de la présence d’une maladie
d’Addison une condition indispensable au diagnostic : la pré-
sence de deux endocrinopathies auto-immunes suffit [15] ). C’est
un syndrome polygénique à transmission autosomique domi-
nante et pénétrance incomplète. La présence de l’antigène
d’histocompatibilité DR3 est augmentée, notamment le sous-type
DR3-DQB1*0102.
La polyendocrinopathie auto-immune de type I, également
appelée autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dys-
trophy (APECED), est exceptionnelle et associe une candidose
chronique, une hypoparathyroïdie auto-immune et une mala-
die d’Addison. C’est un syndrome monogénique à transmission
autosomique récessive déterminé par des mutations du gène régu-
lateur de l’auto-immunité AIRE, récemment identifié, situé sur le
chromosome 21q22.3.
Le syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, X-linked) est encore plus rare. Ce syndrome se révèle
chez le nouveau-né ou dans la jeune enfance, il associe un DT1,
une entéropathie sévère et d’autres atteintes auto-immunes. Il est
rapidement mortel. Cette maladie liée à l’X est causée par des
mutations sur le gène FOX-P3 conduisant à la perte de fonction
des lymphocytes T régulateurs [16] .
 Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1  10-366-C-10

Des associations plus fréquentes avec la sclérose en plaques alpha et delta. Les données expérimentales chez la souris NOD
suggèrent également des mécanismes physiopathologiques (non obese diabetic) et après pancréatectomie segmentaire ont long-
communs. temps fait suggérer que le diabète chez l’homme correspondait à
À l’inverse, la présence d’une autre maladie auto-immune chez une perte de plus de 80 % de la masse des cellules bêta. La per-
un patient avec une découverte d’un diabète oriente vers une sistance chez l’homme de cellules bêta dans les cinq ans suivant
étiologie auto-immune au diabète. L’apparition ultérieure d’une le diagnostic suggère que les anomalies de la sécrétion d’insuline
maladie auto-immune chez un patient avec un diabète étiqueté correspondent à une réduction de la masse, mais aussi de la fonc-
de type 2 ou de nosologie indéterminée permet dans certains cas tion des cellules bêta. L’hyperglycémie chronique s’accompagne
de reclasser le diagnostic. d’un stress métabolique, oxydatif et du réticulum, pouvant favori-
ser les anomalies fonctionnelles et l’apoptose. Il est aussi possible
de retrouver chez certains sujets des îlots contenant encore des
cellules bêta marquées après plus de dix années de diabète [17] , ce
“ Point important qui est un autre aspect de l’hétérogénéité de la maladie et peut
expliquer la présence de sujets microsécréteurs d’insuline [18] . Il
n’a jamais pu être démontré de prolifération de cellules bêta. On
Anomalies biologiques et diabète de type 1 : peut donc conclure à une discordance entre les altérations de la
quelques réflexes pour rechercher une maladie sécrétion d’insuline et l’évolution de la masse des cellules bêta au
auto-immune associée cours du diabète 1 chez l’homme, avec différents profils (Fig. 2).
Hypoglycémies : insuffisance surrénalienne Les îlots sont le siège d’une infiltration appelée insulite consti-
Instabilité glycémique, avec ou sans signes digestifs et/ou tuée par des cellules mononucléées du système immunitaire
retard de croissance : maladie cœliaque principalement des lymphocytes T CD8+ , des macrophages [19] .
La présence de lymphocytes B CD20+ est associée avec une
Anémie ferriprive : maladie cœliaque, gastrite atrophique
infiltration plus sévère. En revanche, cette insulite est bien plus
Macrocytose/anémie macrocytaire : maladie de Biermer
modérée que celle observée dans les modèles animaux de dia-
Anomalies du bilan hépatique : hépatite auto-immune, bète auto-immun comme celui de la souris NOD, parfois limitée à
maladie cœliaque quelques dizaines de cellules par îlot. L’infiltration des îlots évolue
par vagues avec une atteinte régionale avec une topographie lobu-
laire, dont la signification chez l’homme est encore inconnue. Il
est possible que ce mode évolutif soit en rapport avec les particula-
rités de l’innervation et de la vascularisation tissulaire des lobules
 Immunologie du diabète pancréatiques.
Il existe une augmentation de l’expression des molécules du
de type 1 major histocompatibility complex (MHC) de classe 1 à la surface des
cellules endocrines de l’îlot, en fonction de la persistance de cel-
Études du pancréas lules bêta identifiées. Toutefois, cette anomalie n’est pas toujours
associée avec une insulite. En revanche, cette hyperexpression
Analyses histologiques de molécules du MHC de classe 1 est associée à une sécrétion
L’examen des pancréas de diabétiques de type 1 a permis de d’interféron alpha (IFN-␣) par les cellules endocrines de l’îlot
révéler plusieurs données importantes. et les cellules endothéliales. De même, des chémokines comme
Il existe une diminution du nombre de cellules contenant de CXCL10 dont l’expression est augmentée en présence d’IFN-␣,
l’insuline qui s’aggrave avec la durée de la maladie. sont fortement exprimées à la surface des cellules bêta. L’ensemble
La destruction totale des cellules bêta donne lieu à des îlots atro- est cohérent, un mécanisme inflammatoire impliquant le recru-
phiques avec une augmentation relative du nombre de cellules tement de lymphocytes T activés par les cellules bêta.

Événement Figure 2. Différents profils d’altération de la

déclencheur ? capacité de sécrétion d’insuline précédant le
Cinétique diabète 1 (prédiabète) et après la survenue du dia-
variable bète clinique (adapté du schéma de Eisenbarth).
Prédisposition
génétique

Diabète de type 1
« juvénile »
Masse et/ou fonction des cellules bêta

Diabète de type 1 à
marche lente
Découverte
du diabète
Insulinorequérance
souvent différée de
plusieurs mois après
la découverte
Découverte
du diabète
La masse bêta Insulinorequérance
résiduelle est variable immédiate
à la découverte
Les patients avec un DT1
de longue durée peuvent
garder des cellules béta

Âge

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-C-10  Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1
Le pancréas exocrine présente une infiltration par des cel-
lules inflammatoires, dont l’importance semble indépendante de
l’importance de l’insulite [20] . Ces infiltrats sont composés majo-
ritairement par des lymphocytes T CD8+ , mais aussi par des
lymphocytes CD4+ ou des macrophages et quelques cellules den-
dritiques CD11c+ . Il est aussi important de noter que la masse de
pancréas diminue de 30 % dans les cinq ans après le diagnostic
clinique. Il peut s’agit soit d’une conséquence de l’inflammation
chronique, soit d’un effet indirect de la carence progressive de
la sécrétion d’insuline qui peut jouer un facteur de croissance
paracrine. En conséquence, la fonction exocrine pancréatique est
altérée chez les patients avec DT1 en fonction de la durée de la
maladie [21] .
Au total, les données histologiques récentes obtenues chez
l’homme confirment que le DT1 est associé avec la perte progres-
sive du nombre de cellules bêta dans un contexte inflammatoire
qui touche à la fois le pancréas endocrine et exocrine et la mise en
jeu d’une réaction auto-immune au niveau des îlots de Langerhans
qui évolue par poussées.
Rôle des cellules bêta
Le rôle des cellules bêta dans le ciblage et l’activation des
cellules T autoréactives est évident. Seuls les îlots comportant
des cellules bêta avec de l’insuline sont le siège d’une insulite.
L’expression des autoantigènes, la présence de cellules den-
dritiques migrant dans les ganglions pancréatiques favorisent
l’activation des cellules effectrices. L’augmentation de l’expression
de chémokines par les cellules bêta est aussi un facteur favorisant
la migration de lymphocytes T.
Protéomique et métabolomique du pancréas et des cellules
bêta : grâce à des analyses complexes par chromatographie haute
résolution et spectrométrie de masse, le protéome des îlots et du
pancréas exocrine a été étudié. Chez l’homme, la comparaison
des analyses faites au cours du DT1, du DT2 et chez des don-
neurs d’organes présentant des autoanticorps associés avec le DT1
a révélé au cours du DT1 une augmentation de l’expression de
protéines associées avec l’inflammation et l’auto-immunité [22] .
Le contexte inflammatoire et l’hyperglycémie au début clinique
du diabète rendent difficile une approche quantitative de perte
de la masse de cellules bêta. Il est probable qu’il existe une part
importante d’anomalies fonctionnelles avec une réduction de la
sécrétion d’insuline en lien avec un stress métabolique expliquant
les possibles rémissions cliniques dans les semaines qui suivent
la normalisation glycémique. La présence de cellules bêta et du
stimulus créé par la persistance des autoantigènes explique la
persistance pendant de longues années de cellules T effectrices
mémoire.
Immunité humorale et cellulaire
Autoanticorps
La présence d’autoanticorps circulants à la découverte d’un
diabète permet de faire le diagnostic positif de DT1A. Depuis la
caractérisation initiale des anticorps anti-îlots (islet cell antibody
[ICA]) par immunofluorescence indirecte, l’utilisation de tests
dirigés contre des autoantigènes de la cellule bêta a grandement
facilité les études cliniques avec de larges populations de sujets.
Il s’agit du dosage des anticorps antiglutamate 65 (GADA-65),
anti-insulinoma associated antigen-2 (IA-2A), anti-insuline (IAA) et
antitransporteur de zinc T8 (ZnT8A) [23] . Du fait des difficultés
méthodologiques du dépistage, la recherche des autoanticorps
nécessite des outils standardisés :
• les anticorps anti-insuline. Les études expérimentales chez la
souris NOD ont mis en évidence des épitopes très immunogènes
portés par la chaîne B en position B9-23. Des titres élevés d’IAA
sont rencontrés avant l’âge de 5 ans et sont associés à une forme
agressive de destruction, contre moins de 50 % des sujets de
plus de 15 ans qui développent un diabète. D’après les études
prospectives chez les enfants de mères diabétiques, les IAA sont
les premiers autoanticorps spécifiques à se positiver ;
• les anticorps anti-GAD65. La glutamate décarboxylase est une
enzyme présente dans des microvésicules des cellules neuroen-
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
docrines. Les GADA sont présents dans 70 à 80 % des sérums
de nouveaux diabétiques de type 1 et dans 7 à 10 % des diabé-
tiques ayant un phénotype proche du diabète de type 2 (Fig. 1)
et représentant un sous-groupe de patients intitulé « diabète de
type 1 à marche lente » (diabète LADA). La valeur prédictive
des GADA positifs de façon isolée est faible. En revanche, cette
valeur prédictive augmente de façon notable en présence d’un
autre autoanticorps ;
• les anticorps anti-IA-2. L’antigène IA2 d’origine neuroendo-
crine correspond à une forme inactive de la famille de la
tyrosine phosphatase, enzyme impliquée dans la régulation
de la sécrétion d’insuline. La protéine IA2 et sa portion
transmembranaire, appelée phogrine ou IA2-␤, sont localisées
préférentiellement dans les granules de sécrétion d’insuline. Les
IA2A sont présents chez 60 à 80 % des diabétiques de type 1 ;
• les anticorps anti-ZnT8. La famille des transporteurs de zinc est
fortement exprimée dans les cellules bêta et joue un rôle phy-
siologique important, du fait de l’implication du zinc dans le
stockage de l’insuline. Le DT1 est associé avec des autoanticorps
dirigés contre la protéine du transport du zinc Slc30A8 (ZnT8).
Les ZnT8A sont retrouvés chez 60 % des patients DT1 à la décou-
verte. Leur positivité permet de classer en DT1A 10 à 20 % des
nouveaux diabétiques avec phénotype évident de DT1 et GADA
et IA2A négatifs ;
• des modifications post-translationnelles dans le cadre du stress
du réticulum endoplasmique, ou en présence de cytokines,
peuvent conduire à la synthèse de néopeptides immunogènes
donnant lieu à des autoanticorps avec de nouvelles spécificités.
Mais la significativité pathologique de la présence d’un autoan-
ticorps reste indéterminée : un cas de DT1 a été décrit en l’absence
de lymphocyte B [24] , et à la différence avec une autre atteinte
endocrine auto-immune, par exemple avec une maladie de Base-
dow, il n’y a pas d’argument prouvant qu’un transfert maternel
d’autoanticorps soit délétère sur la fonction bêta de la descen-
dance. Les anticorps ne seraient pas directement pathogènes, mais
participeraient à l’amplification de la réponse auto-immune [25] .
Leur persistance chez les patients à distance du diagnostic n’a pas
de signification établie [26] . Ces données soulignent les particu-
larités de la physiopathologie du DT1, et suggèrent que les vrais
effecteurs de la destruction seraient plutôt les cellules T CD4+ et
CD8+ .
Immunité cellulaire
Même si aucun modèle expérimental ne peut refléter parfai-
tement la complexité de la situation du DT1 chez l’homme, les
modèles animaux comme celui de la souris NOD ont permis
d’étudier différentes voies importantes de destruction des cellules
bêta impliquant l’immunité cellulaire.
La migration des cellules mononucléées comme les lym-
phocytes T autoréactifs CD4+ ou CD8+ et les macrophages
sont des étapes déterminantes. Il existe un certain nombre
d’éléments [27, 28] :
• les cellules T diabétogènes sont les agents essentiels dans la
destruction des cellules bêta et dans l’insulite. Le fait que les
molécules cibles comme GAD ou IA2 ne soient pas spécifiques,
suggère des mécanismes locaux de présentation notamment
par l’hyperexpression des molécules du système MHC et un
élargissement du répertoire cible, notamment par des néoan-
tigènes. Ceux-ci peuvent être produits par des modifications
post-translationnelles au cours du stress du réticulum endoplas-
mique ;
• il est en général admis que le répertoire T dans la circulation
reflète celui présent dans les îlots. Cela est en général le cas
dans le cadre de la souris NOD, mais les données chez l’homme
sont encore limitées.
Les lymphocytes T autoréactifs vis-à-vis de constituants de l’îlot
ne sont pas spécifiques du diabète et peuvent être retrouvés dans
d’autres maladies auto-immunes. Cela suggère un défaut de tolé-
rance périphérique au cours du diabète 1.
Un défaut de la population FOXP3 TREG CD4+ CD25+ (popula-
tion régulatrice) a été constaté chez la souris NOD et chez certains
patients porteurs d’un DT1, avec chez la souris une baisse quan-
titative et fonctionnelle au niveau de l’insulite. Parallèlement, il

existe une augmentation de la population autoréactive TH 1 (lym-
phocyte T auxiliaire activé produisant notamment l’interféron
gamma et l’interleukine 12) et TH 17 (lymphocyte T auxiliaire
activé produisant des facteurs pro-inflammatoires, notamment
l’interleukine 17 [IL-17]).
Le défaut de tolérance vis-à-vis des autoantigènes bêta est un élé-
ment majeur de la physiopathologie du DT1, et peut s’expliquer :
• par une présentation inappropriée des autoantigènes au niveau
thymique et un défaut de sélection des lymphocytes T à ce
niveau, conduisant au passage en périphérie de lymphocytes T
autoréactifs. Différents travaux chez la souris NOD et le rat
BB (rat biobreeding, modèle animal de rat de DT1) ont mis en
évidence un rôle clé du thymus pour prévenir ou induire le
diabète [29, 30] ;
• par des dysfonctions des cellules T avec absence de régulation
périphérique des cellules T effectrices et/ou des anomalies des
cellules T régulatrices [31] ;
• par un défaut de transfert et/ou de présentation des antigènes
de la cellule bêta des cellules dendritiques aux lymphocytes T
dans les ganglions péripancréatiques [32] .
La meilleure connaissance des mécanismes cellulaires associés
au diabète 1 devrait permettre d’établir une série de biomar-
queurs permettant de mettre en place et suivre les protocoles
d’immuno-intervention avec la baisse des cellules T effectrices
et/ou l’augmentation des lymphocytes T régulateurs.
Susceptibilité génétique
Le DT1 survient sur un terrain génétique prédisposant
complexe, impliquant plusieurs gènes. Cela se traduit par un
risque augmenté dans la fratrie par rapport à la population géné-
rale (6 versus 0,4 %) et une concordance de l’ordre de 40 à 50 %
entre jumeaux monozygotes, alors qu’elle n’est que de 10 % entre
jumeaux dizygotes. Le risque dans la descendance d’un diabétique
de type 1 est de 3 à 4 %. La susceptibilité est multigénique et
n’obéit pas à un modèle mendélien.
Système MHC
Une grande partie du risque génétique est associée au système
MHC sur le bras court du chromosome 6 (région 6p21). Il est admis
que certains allèles MHC de classe II (IDDM1) sont notamment
impliqués dans les mécanismes de reconnaissance de l’antigène.
Deux haplotypes sont plus fréquemment associés avec le DT1 : il
s’agit de l’haplotype DR3 (DRB1*03-DQB1*0201-DQA1*0501) et
de l’haplotype DR4 (DRB1*04-DQB1*0302-DQA1*0301). La fré-
quence des hétérozygotes DR3/DR4 est plus importante lorsque
le diabète est de survenue précoce.
Les anti-GAD65 sont plus fréquents chez les sujets DR3 et les
anti-IA2, plus fréquents chez les sujets DR4. Dans la population
générale, la combinaison de ces deux haplotypes ne s’accompagne
que de 5 % de risque absolu de diabète contre 20 % dans les
familles de diabétiques de type 1. Cela souligne l’importance
d’autres régions génétiques en dehors du système MHC. Chez les
Caucasiens, 80 à 90 % des patients avec DT1 sont porteurs de l’un
ou l’autre haplotype à risque. En revanche dans la population
générale, moins de 10 % des individus porteurs d’un génotype
MHC de susceptibilité vont développer un diabète [33] . Il est à
noter que la prévalence de ces allèles à haut risque diminue
chez les patients avec DT1, avec parfois la présence de l’allèle
MHC DQB1*0642 qualifié de protecteur, suggérant une pression
de l’environnement favorisant les modifications épigénétiques et
expliquant la hausse de l’incidence du DT1.
Susceptibilité génétique en dehors du système
MHC
De nombreux gènes, en dehors du MHC, contribuent à la
susceptibilité génétique du DT1, avec notamment la région
promoteur du gène INS (région 11p15, IDDM2) expliquant
10 % de la susceptibilité génétique, avec un allèle prédispo-
sant (classe I) et un allèle protecteur (classe III), le gène CTLA4
(région 2q33, IDDM12), et le gène LYP/PTPN22 (région 1p13). Il
existe par ailleurs plus de 40 loci de prédisposition décrits dans les
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1  10-366-C-10
études d’association pangénomique (genome-wide association study
[GWAS]) [34] . Beaucoup sont impliqués dans la réponse immuni-
taire ou dans la fonction des cellules bêta. Il a été remarqué que des
populations à faible risque génétique ont une prévalence de DT1
qui augmente après leur migration dans des zones géographiques
à fort taux d’incidence. L’importance respective des régions de
susceptibilité, le rôle des interactions entre gènes et agents de
l’environnement et la contribution respective des génotypes en
fonction de l’âge de survenue de la maladie restent à éclaircir.
Susceptibilité multigénique en fonction du terrain
Au sein des familles de diabétiques de type 1, le risque de diabète
augmente en fonction du nombre d’haplotypes en commun avec
le probant diabétique. Les allèles MHC de classe II déterminent
également le profil d’autoanticorps spécifiques détectables en péri-
phérie. Malgré la forte prédisposition génétique, la majorité des
patients qui développe un diabète n’a pas de contexte familial
(> 90 %). En raison de cette complexité et des coûts, l’utilisation
des marqueurs génétiques dans le dépistage n’est pas de pratique
courante.
Cependant, malgré un grand nombre de loci de susceptibilité, il
existe de rares formes monogéniques de DT1 qui illustrent la rela-
tion entre gènes et activation du système immunitaire. En effet,
une mutation sur le gène AIRE, sur le gène FOXP3 ou bien sur le
gène SIRT1 peut entraîner à elle seule la survenue de ce diabète
auto-immun dans le cadre d’une rupture de tolérance immuni-
taire [33] .
 Déterminisme du diabète
et importance de l’environnement
La prédisposition génétique ne peut expliquer l’augmentation
de l’incidence du DT1 observée depuis 20 ans, en particulier
chez les sujets de moins de 5 ans. L’hétérogénéité dans la dis-
tribution géographique avec des gradients européens sud-nord et
est-ouest ainsi que l’augmentation de l’incidence chez les enfants
de migrants issus de pays à faible incidence suggèrent fortement
des interactions avec l’environnement. L’influence des condi-
tions de vie avec la réduction de l’exposition précoce aux agents
pathogènes (théorie hygiéniste de l’auto-immunité et des mala-
dies allergiques) a été évoquée. Il est suggéré que l’environnement
interagit dès la vie fœtale et immédiatement après la naissance,
et pourrait agir sur différents stades de la maladie en tant que
facteur déclenchant ou modulateur de la réaction et/ou tolérance
immunitaire.
Virus
La piste virale est suspectée depuis longtemps, avec une asso-
ciation préférentielle avec les entérovirus. Une méta-analyse de
26 études utilisant des analyses moléculaires ou sérologiques a
révélé que la probabilité d’une infection par entérovirus était dix
fois plus importante chez un patient avec DT1 par rapport à un
sujet contrôle non diabétique, et quatre fois plus importante en
cas d’auto-immunité anti-cellules bêta [35] . Toutefois, il est peu
vraisemblable que les virus soient directement à l’origine de la
perte des cellules bêta par un mécanisme cytolytique. On suspecte
plutôt une inflammation chronique facilitant l’activité des cel-
lules du système immunitaire, ou bien une homologie de structure
d’un épitope de l’agent pathogène avec celui d’un autoantigène
bêta [36] .
Microbiote intestinal
La colonisation bactérienne intestinale à la naissance et
dans l’enfance est un élément clé dans le développement de
l’immunité innée et adaptative. Le contexte génétique, le mode
d’accouchement, le sevrage du lait maternel, l’introduction
des aliments solides puis le mode alimentaire, l’usage ou non
d’antibiotiques, les conditions d’hygiène sont des facteurs qui
contribuent à façonner le microbiote intestinal. La diversité de
5
10-366-C-10  Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1
la flore semble assez stable notamment en ce qui concerne le
rapport des familles Bacteroides et Firmicutes [37] . Alors que la taxo-
nomie des espèces bactériennes est stable au cours de l’enfance,
l’analyse de la flore d’enfants finlandais à haut risque génétique
de DT1 a révélé sur les trois premières années de vie une réduc-
tion de la diversité bactérienne dès l’apparition des autoanticorps
associés au DT1, puis un profil inflammatoire avec une augmenta-
tion de l’expression de la bêta-défensine 2 à la révélation clinique
du diabète [38] . Cette réponse inflammatoire peut modifier la
perméabilité de la muqueuse intestinale et la réponse immuni-
taire. D’autres études chez l’homme suggèrent l’implication d’une
modification de la composition du microbiote intestinal dans
l’apparition du diabète [39] . Il est aussi intéressant de noter que
le diabète de la souris NOD s’accompagne d’une augmentation
de la réponse du système inné vis-à-vis du microbiote, que le
changement de la flore est capable de modifier cette réponse et
de prévenir la maladie [40] .
Vitamine D
La vitamine D a des propriétés immunomodulatrices. Une étude
effectuée dans sept centres européens a indiqué que la supplémen-
tation en vitamine D s’est accompagnée d’une réduction du risque
de DT1 [41] . Une étude de cohorte finlandaise de 10 800 enfants
a révélé qu’une supplémentation à hautes doses en vitamine D
(2000 UI/j) pendant la première année de vie, s’accompagnait
d’une réduction du risque d’apparition d’un DT1 [42] . Une méta-
analyse de cinq études a indiqué qu’un apport en vitamine D
était associé avec une réduction du risque de DT1 [43] . Toutefois,
il faut noter que l’incidence du DT1 est très élevée en Europe du
Nord malgré des apports systématiques en vitamine D chez plus
de 80 % des nouveau-nés. Au cours de l’étude DAISY (Diabetes
Autoimmunity Study in the Young), l’apport en vitamine D et les
taux circulants de 25-hydroxyvitamine D (25 OH-D3) n’étaient
pas corrélés avec l’apparition d’une auto-immunité anti-cellules
bêta [44] . Cela traduit que la carence en vitamine D est un élément
facilitant, mais non causal du DT1.
Autres facteurs nutritionnels dans l’enfance
D’autres facteurs nutritionnels ont été étudiés comme
l’introduction précoce des protéines du lait de vache et la durée de
l’allaitement maternel. Chez les apparentés du premier degré de
DT1, la consommation excessive de lait de vache est associée avec
une séroconversion, mais pas avec l’apparition du DT1 [45] . Quatre
études prospectives ont évalué dans des populations à risque
génétique, l’impact de l’alimentation lactée des enfants et le déve-
loppement des autoanticorps. Dans l’étude allemande BABYDIAB
chez 1610 enfants avec au moins un parent avec un DT1, il n’y
avait pas d’association entre le développement des autoanticorps
et la durée de l’allaitement maternel, mais avec l’introduction
d’aliments contenant du gluten avant 3 mois [46] . Dans l’étude
nord-américaine DAISY, les 34 sur 1183 enfants qui ont développé
après la naissance des autoanticorps avaient une exposition pré-
coce aux céréales [47] . Dans l’étude finlandaise DIPP, l’apparition
de plusieurs autoanticorps chez 265 enfants sur 6069 était associée
avec l’introduction de légumes racines (pommes de terre, carotte,
navet) [48] . En conclusion, les preuves reliant l’alimentation du
nouveau-né et le DT1 sont parfois contradictoires. Les recomman-
dations sont de maintenir l’allaitement maternel et d’introduire
des aliments solides entre 4 et 6 mois.
Environnement périnatal
Différentes observations soulignent un rôle de l’environnement
périnatal dans le développement ultérieur d’un DT1 [49] . De
manière surprenante, un poids élevé à la naissance (> 4 kg) appa-
raît être un facteur de risque de développer ultérieurement un
DT1 [50] . D’autre part, un âge élevé maternel est aussi un facteur
de risque pour le futur enfant de développer un DT1 [51] . Les infec-
tions intra-utérines, comme la rubéole, peuvent être associées à
une augmentation du risque de DT1 chez l’enfant [52] .
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Ces expositions environnementales intra-utérines pourraient
expliquer une augmentation du risque de DT1 par une modifi-
cation de l’expression de certains gènes. L’épigénétique se définit
par l’étude des changements d’activité des gènes (via des modi-
fications de compaction de la chromatine ou des méthylations
spécifiques sur les îlots CpG) qui sont transmis au fil des divisions
cellulaires ou des générations sans faire appel à des mutations de
l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’importance des modifica-
tions épigénétiques dans la physiopathologie du DT1 est encore
largement inconnue, mais ces régulations de l’expression génique
peuvent faire le lien entre génétique et environnement. Les don-
nées expérimentales et cliniques doivent être étoffées dans ce
domaine [53] .
 Applications cliniques
Dépistage du risque de diabète 1
Il existe différents types de marqueurs de risque du DT1. Les
marqueurs les plus précoces du DT1 sont les marqueurs génétiques
(cf. supra, avec par exemple un risque plus élevé de sérocon-
version chez un enfant avec MHC à risque). Il y a également
les marqueurs immunologiques (autoanticorps et lymphocytes T
circulants) et plus tardivement les marqueurs métaboliques
(notamment la glycémie et l’insulinémie/peptide C, peptide
incorporé dans la pro-insuline, puis clivé et libéré dans la circu-
lation porte, puis dans la circulation générale et non dégradé par
le foie).
Sur le plan clinique, l’utilisation d’approches combinées avec
la recherche des différents autoanticorps est actuellement la pro-
cédure la plus performante pour apprécier le risque de diabète
dans les populations génétiquement à risque (human leukocyte
antigen [HLA] à risque ou enfant issu d’un parent DT1). La plu-
part des études familiales prospectives indiquent que la présence
d’au moins deux autoanticorps s’accompagne d’un très fort risque
de survenue de diabète.
Dans la cohorte DAISY, 89 % des enfants développant un dia-
bète avaient au moins deux autoanticorps positifs [54] . De plus,
l’âge de survenue du diabète était corrélé avec l’âge de survenue
des autoanticorps et en particulier les IAA. Dans le cadre d’une
analyse d’études prospectives finlandaises, allemandes et nord-
américaines chez des apparentés du premier degré, la majorité
des enfants présentant plusieurs autoanticorps a développé un
DT1 dans les cinq ans de suivi (en cas de positivité d’un anticorps
le risque à cinq ans de développer un diabète est de 20 à 25 %,
avec deux anticorps 50 à 60 %, 70 % avec trois anticorps positifs
et 80 % avec quatre anticorps) [55] . Dans le cadre de la cohorte
DIPP, les IAA sont apparus en premier dans les deux premières
années [56] . Cette donnée reproduit les résultats de l’étude BABY-
DIAB obtenue en Allemagne lors du suivi d’enfants de parents
avec DT1.
Il est possible d’identifier des marqueurs génétiques associés
avec l’apparition des autoanticorps. Avant l’âge de 9 ans, plu-
sieurs loci de susceptibilité sont associés avec une séroconversion
comme PTPN22, ERBB3, SH2B3 et INS [57] .
De nouvelles stratégies de dépistage utilisent des antigènes
hybrides permettant des recherches combinées d’autoanticorps,
comme GADA et IA2A, IA2A et ZnT8A, en utilisant les épitopes
les plus immunogènes et ayant la plus grande valeur prédictive [58] .
Les études protéomiques de cellules bêta exposées à des cytokines,
ainsi que l’analyse de la composition des peptides liés aux molé-
cules MHC de classe II, permettent de caractériser de nouveaux
épitopes pouvant, peut-être dans un proche avenir, donner lieu à
de nouveaux tests diagnostiques [22, 59] .
Alors que la réponse lymphocytaire T joue un rôle déterminant
dans l’attaque des cellules bêta, l’analyse du répertoire T en cli-
nique est décevante, même si des augmentations de prolifération
cellulaire ont été retrouvées chez des sujets prédiabétiques, ou au
début du diabète en présence d’insuline, de GAD ou d’IA-2. Le
faible pourcentage de CD4+ effecteurs dans le sang circulant, la
complexité des tests, qui impliquent parfois une culture cellulaire
de huit à dix jours, et l’absence de standardisation rendent dif-
ficile l’usage de tests cellulaires en pratique clinique. Toutefois,

Prévention Prévention
primaire secondaire Présence
Sujets à d’autoanticorps
risque au cours du
génétique prédiabète
Protocoles
Intolérance au
glucose et/ou
anomalies de la
sécrétion
d’insuline
Marqueurs d’activité
Stabilité du
Prévalence des peptide C
autoanticorps Prévalence du
diabète
Objectifs
Prévention de Prévention du
la maladie diabète de type 1
des tests optimisant la mesure dans le sang circulant des lympho-
cytes CD8 autoréactifs spécifiques des autoantigènes ont été mis
au point dans le cadre de la recherche clinique [60] .
Une autre problématique dans le suivi/dépistage d’un patient à
risque est l’estimation de la masse bêta résiduelle et de sa fonction-
nalité. Devant l’absence de mesure directe de la masse bêta, des
indices basés sur la glycémie et le peptide C à jeun puis une heure
après charge orale en glucose (par exemple l’indice Index60 [61] )
permettent d’estimer le risque de développer ultérieurement un
DT1. Une technique de mesure non invasive de la masse cellulaire
bêta ou la caractérisation de biomarqueurs spécifiques permet-
traient un meilleur suivi des patients à risque, et pourraient être
utilisées dans les protocoles d’intervention développés (cf. infra).
Immuno-interventions et protection
des cellules bêta
Contexte général
Depuis 30 ans, de multiples tentatives ont été entreprises pour la
prévention du diabète dans les populations à risque (soit porteur
d’un MHC à risque, soit apparenté du premier degré d’un dia-
bétique), mais aussi pour améliorer la fonction des cellules bêta
après le diagnostic du DT1 et favoriser les rémissions cliniques.
Au cours de cette période, de nombreux progrès ont été obtenus
dans la caractérisation des patients, dans l’étude des biomarqueurs
immunologiques et génétiques. Du fait de l’hétérogénéité clinique
et immunogénétique des patients porteurs d’un DT1, il n’est pas
surprenant d’observer une variabilité dans la réponse clinique aux
immunothérapies. Certaines approches apparaissent parfois plus
efficaces dans des sous-groupes de patients.
Les essais de prévention concernent différentes populations
(Fig. 3) : la prévention primaire concerne la population générale
ou une population à haut risque avec comme objectif principal
une réduction de l’incidence des autoanticorps, alors que la pré-
vention secondaire concerne des sujets présentant des marqueurs
immunologiques à risque avec comme objectif principal la pré-
vention du diabète clinique. La prévention tertiaire concerne des
diabétiques de type 1 après la découverte avec comme but la pré-
servation de la masse et fonction bêta résiduelle par la mesure du
peptide C, avec un rôle bénéfique potentiel sur le long terme,
sur la stabilité de l’équilibre glycémique, sur les complications
dégénératives du diabète (notamment microangiopathiques), sur
la fréquence des hypoglycémies sévères.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1  10-366-C-10
Figure 3. Concepts de prévention primaire,
secondaire et tertiaire dans le diabète de type 1.
Prévention
tertiaire
Après la
découverte de
la maladie
Stabilité du
peptide C
HbA1c
Stabilité
glycémique,
prévention des
complications
Une revue exhaustive de la littérature à ce sujet n’a pas été réa-
lisée, mais une sélection des essais les plus importants (Tableau 1).
Protocoles de prévention primaires et secondaires
Insuline (voies sous-cutanée et orale)
À la suite des résultats prometteurs obtenus chez la souris
NOD, plusieurs essais chez l’homme ont été réalisés. L’effet de
l’administration d’insuline a été évalué dans une très large étude
prospective randomisée (Diabetes Prevention Trial-1 [DPT-1] [42] ),
à partir d’un dépistage effectué chez presque 100 000 apparen-
tés du premier et du second degré de diabétiques de type 1.
Cette étude n’a pas retrouvé d’efficacité de l’administration sous-
cutanée de l’insuline pour la prévention du diabète clinique.
Il est possible ainsi d’extrapoler que les effets bénéfiques de
l’insulinothérapie au début du diabète sur la fonction endocrine
des cellules bêta et l’augmentation des rémissions sont plus de
nature métabolique qu’immunologique. Dans un sous-groupe
d’apparentés à plus faible risque, l’administration orale d’insuline
ne s’est pas non plus accompagnée d’effets sur l’incidence du
diabète. Toutefois, des analyses secondaires ont identifié une effi-
cacité de l’insuline orale dans un sous-groupe de sujets à fort
taux d’IAA. Cela donne lieu actuellement à un nouvel essai thé-
rapeutique de prévention dans le cadre du réseau TrialNet. La
discordance entre le modèle de la souris NOD et les études chez
l’homme s’explique en partie par un choix de doses dix fois
plus faibles et l’absence de témoins immunologiques confirmant
l’induction d’une tolérance. Cela pose, plus généralement, la ques-
tion de l’utilité du modèle murin comme préalable à la validation
des stratégies de prévention. L’administration d’insuline par voie
nasale a également été testée. Dans une étude australienne, aucun
effet métabolique n’a été retrouvé, alors qu’un effet immunolo-
gique – une réduction du taux des anticorps anti-insuline – avait
pourtant été noté.
Interventions nutritionnelles
Hydrolysat de lait de vache. Devant l’apparition très pré-
coce des autoanticorps chez les apparentés, ainsi que l’observation
de la survenue de l’insulite chez la souris NOD après le sevrage
et l’introduction des protéines alimentaires, l’hypothèse d’un
rôle de facteurs alimentaires comme déterminant et/ou accélé-
rateur de l’auto-immunité a conduit à plusieurs études cliniques,
notamment en Finlande. Dans une étude prospective randomisée,
menée chez 230 enfants présentant à la naissance des haplotypes
HLA de classe II à risque (étude TRIGR [62] ), l’administration, dans
7
10-366-C-10  Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1

Tableau 1.
Principaux essais d’intervention chez l’homme.
Traitement(s) testé(s)/nom Type de prévention Mode d’action du traitement Nombre Principaux résultats
de l’étude de sujets
Effets bénéfiques possibles
Hydrolysat de lait de Primaire Diminuer l’exposition à des antigènes 230 Réduction de l’ordre de 50 % des
vache/TRIGR autoanticorps spécifiques à 10 ans
Insuline orale/DPT-1 Secondaire Induction de tolérance par 372 Efficacité chez sujets avec
administration de l’antigène anticorps anti-insuline
Teplizumab/Protégé Tertiaire Anticorps anti-CD3, ciblent les 516 Insulino-indépendance à 1 an
lymphocytes T pour 5 % des patients
Rituximab/T1D TrialNet Tertiaire Anticorps anti-CD20, entraînent une 87 Peptide C plus élevé et HbA1c
Anti-CD20 study déplétion des lymphocytes B plus bas
Abatacept/T1D TrialNet Tertiaire Bloque l’activation des lymphocytes T 112 Peptide C plus élevé à 24 mois
Abatacept study
Transplantation autologue de Tertiaire Restauration d’une tolérance après 65 Taux d’insulino-indépendance de
CSH immuno-ablation chimique, effet 33 % à 48 mois
immunomodulateur des CSH
Absence de bénéfice
Régime sans gluten/BABYDIET Primaire et secondaire Diminuer l’exposition à des antigènes 150 Pas de bénéfice
Nicotinamide/ENDIT Secondaire Action bêta-protectrice 552 Pas de bénéfice
GAD65 Tertiaire Induction de tolérance par 334 Pas de bénéfice
administration de l’antigène
Otelixizumab/DEFEND-1 ET 2 Tertiaire Anticorps anti-CD3 281 et Pas de bénéfice
179
Antagoniste du récepteur à Tertiaire Bloque une cytokine 69 Pas de bénéfice
l’IL-1 : anakinra et pro-inflammatoire
canakinumab
Globuline antithymocyte Tertiaire Induction d’une immunorégulation 58 Pas de bénéfice
IL-2 + rapamycine Tertiaire Activation de LTreg/inhibition de LTh 9 Toxicité bêta

CHS : cellules souches hématopoïétiques ; LTreg : lymphocytes T régulateurs ; LTh : lymphocytes T helper.

les premiers mois, d’une formule de lait hydrolysé avec un retard
d’introduction des protéines de lait de vache de quelques mois,
s’est accompagnée, à 10 ans, d’une réduction de l’ordre de 50 %
de l’incidence des autoanticorps spécifiques. Une étude rando-
misée multicentrique (17 pays) est en cours afin de valider ces
premières observations (les résultats ne seront pas disponibles
avant 2017) [63] .
Régime sans gluten. Selon l’hypothèse que l’exposition pré-
coce au gluten altère l’immunotolérance, le régime sans gluten
a été testé en prévention primaire et secondaire [46, 47, 64] . Dans
l’étude BABYDIET, 150 enfants allemands avec une histoire fami-
liale de DT1 au premier degré et un génotype HLA à risque ont
été randomisés en deux groupes : exposition tardive au gluten
(à partir de 12 mois) et exposition standard (6 mois). Cependant
l’étude n’a pas montré de différence significative entre les deux
groupes sur l’apparition d’autoanticorps et sur la survenue de
diabète.
Nicotinamide. L’administration de nicotinamide qui possède
des actions anti-oxydantes et prévient le diabète expérimental, n’a
pas donné d’efficacité en prévention secondaire chez l’homme.
En effet dans l’étude multicentrique internationale European
Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT), 552 enfants
apparentés de premier degré à un patient diabétique de type 1
avec anticorps anti-îlots positifs, ont été randomisés entre nicoti-
namide et placebo pendant cinq ans sans démontrer de différence
sur l’incidence de diabète [65] .
Thérapeutiques au début du diabète
Ciclosporine
Les premiers essais de prévention tertiaire qui ont prouvé
qu’une immuno-intervention pouvait retarder la progression du
diabète remontent aux années 1980, avec notamment différentes
études impliquant la ciclosporine (antilymphocytes T) [66–68] .
Cependant il existait une toxicité néphrologique importante, et le
bénéfice du traitement ne perdurait pas après l’arrêt de ce dernier
(avec donc seulement une immunosuppression « temporaire », et
non pas une immunomodulation). Mais ces études ont ouvert la
voie à d’autres essais de prévention tertiaire.
GAD65
Fortement argumentées par des résultats probants chez la sou-
ris NOD, les stratégies vaccinales utilisant la GAD65 avec des sels
d’aluminium comme adjuvant ont été utilisées chez l’homme
dans des études de phase II et de phase III. Les études initiales
de phase II chez des patients avec un diabète LADA, ainsi qu’une
étude de phase IIb chez des diabétiques de type 1, d’âge compris
entre 10 et 18 ans, ont donné des résultats prometteurs, tant
sur le plan immunologique avec une réorientation du système
immunitaire vers une activité Th2 (réponse immunitaire de type
humoral), que métabolique avec des taux plus élevés de peptide C.
Cet enthousiasme n’a pas été confirmé par des études récentes de
phase II/III [69] , ni dans une étude randomisée de phase III contre
placebo avec deux modalités différentes d’administration. Dans
cette dernière étude, il n’y avait aucune différence pour la valeur
du peptide C à 15 mois, pour la dose d’insuline quotidienne utili-
sée et sur les valeurs d’HbA1c, alors que le profil immunitaire a été
favorablement modifié, avec une baisse de la quantité de cellules
Th1/Tc1 (lymphocytes cytotoxiques de type 1, médiateurs de la
réponse immunitaire cellulaire) circulantes [70] .
Peptides de la protéine de choc thermique Hsp60
À la suite des effets protecteurs spectaculaires observés dans
les modèles expérimentaux de diabètes auto-immuns, des essais
d’administration sous-cutanée de peptides de Hsp60 ont été initiés
en prévention tertiaire. De par la fixation de Hsp60 au TLR2 (Toll-
like receptor 2, récepteur médiateur de l’immunité innée), les effets
protecteurs ont été associés avec une orientation Th2 du système
immunitaire et une action anti-inflammatoire. Plusieurs études
ont utilisé un variant du peptide p277 dans lequel deux cystéines
sont mutées en valine afin d’améliorer la stabilité (DiaPep277® )
avec un effet marginal. L’étude récente multinationale de phase 3

8 EMC - Endocrinologie-Nutrition

DIA-AID 1 a inclus 457 sujets avec DT1 de découverte récente
(âgés de 16 à 45 ans), traités pendant deux ans par injections de
DiaPep277® ou placebo [71] . Cependant en raison de fraudes avé-
rées dans l’exploitation statistique, l’article a été rétracté, et une
analyse indépendante des résultats n’est pas encore disponible.
Anticorps anti-CD3
Les anticorps anti-CD3 ont permis des rémissions prolongées de
diabète dans des essais chez la souris NOD. Ces anticorps anti-CD3
ciblent les cellules T et induisent chez la souris une immunotolé-
rance.
Otelixizumab. Dans une étude de phase 2 multicentrique
randomisée contre placebo et ayant inclus 80 patients à la décou-
verte du diabète, l’otelixizumab (anticorps monoclonal anti-CD3)
a été administré six jours de suite [72] . À 48 mois, les besoins
en insuline étaient inférieurs dans le groupe expérimental avec
un effet plus marqué après 18 ans et chez les sujets ayant
une valeur de peptide C initial plus importante [73] . Devant la
réactivation fréquente du virus d’Epstein-Barr (EBV), les études
ultérieures de phase 3 ont utilisé des doses inférieures (DEFEND-
1 [74] , 281 patients et DEFEND-2 [75] , 179 patients), mais n’ont pas
montré de bénéfice.
Teplizumab. Le teplizumab, autre anticorps anti-CD3 huma-
nisé, a montré une efficacité dans les études de phase 1 et 2 avec
une rémission du diabète jusqu’à 18 mois [76] . Une étude multi-
centrique de phase 3 (étude Protégé) avec différentes doses contre
placebo a inclus et randomisé 516 DT1 au début du diabète (âgés
de 8 à 35 ans). Cette étude n’a pas montré de différence signi-
ficative sur le critère de jugement principal (critère composite ;
pourcentage de patients avec dose d’insuline inférieure à 0,5 UI/kg
par jour et une HbA1c inférieure à 6,5 % à un an) [77] . À deux ans, le
groupe de patients traités par teplizumab avait une perte moindre
du peptide C versus placebo [78] . Les analyses post hoc ont identifié
des facteurs prédictifs d’une meilleure réponse au produit.
Anticorps anti-CD20
Les anticorps anti-CD20 (rituximab) ciblent les lymphocytes
B (entraînant une déplétion sélective de ces derniers) et inhibent
donc l’immunité humorale (ils diminuent la présentation efficace
médiée par les lymphocytes B et induisent des cellules régulatrices
avec un effet protecteur sur les maladies auto-immunes à média-
tion cellulaire). Une étude de phase 2 chez 87 patients (8 à 40 ans)
à la découverte du DT1 a comparé quatre injections de rituximab
versus placebo. À un an, il y avait un niveau plus élevé de pep-
tide C après stimulation et un niveau inférieur d’HbA1c dans le
groupe traité par l’anticorps anti-CD20 [79] .
Abatacept
L’abatacept est une molécule qui empêche l’activation complète
des lymphocytes T (en bloquant une interaction entre la cel-
lule présentatrice d’antigène et le lymphocyte T, via une fixation
sélective sur le récepteur CD80/86 de la cellule présentatrice
d’antigène). Dans le cadre d’un essai de phase 2, 112 sujets après
la découverte d’un DT1 et âgés de 6 à 36 ans ont reçu 27 injec-
tions sur deux ans d’abatacept ou de placebo. À deux ans, l’aire
sous la courbe (AUC) moyenne ajustée du peptide C était signifi-
cativement plus élevée dans le groupe traité par abatacept [80] . Le
bénéfice était encore maintenu un an après arrêt du traitement
avec une différence toujours significative sur le critère de l’AUC
du peptide C [81] .
Antagoniste du récepteur à l’IL-1
La cytokine pro-inflammatoire interleukine 1 (IL-1) est consi-
dérée comme toxique sur la cellule bêta (via une activation des
voies pro-apoptotiques après sa fixation sur son récepteur) et pour-
rait également potentialiser la réponse immunitaire adaptative.
L’anakinra et le canakinumab, deux antagonistes du récepteur à
l’IL-1, ont été administrés respectivement pendant neuf et 12 mois
dans des études de phase 2 (69 patients inclus dans les deux essais,
âgés de 6 à 45 ans, avec DT1 récent et peptide C stimulé avec
une valeur au-dessus de 0,2 nmol/l). Cependant il n’y avait aucun
bénéfice métabolique à un an [82] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1  10-366-C-10
IL-2 et rapamycine
L’interleukine 2 (IL-2) est une cytokine qui active à faibles doses
certains sous-types de lymphocytes T régulateurs (CD25 et FoxP3
Treg). Chez la souris NOD et chez les patients diabétiques de
type 1, un défaut de production de l’IL-2 et des perturbations de la
voie de signalisation du récepteur à l’IL-2 semblent jouer un rôle
clé dans la pathogenèse. Malgré des résultats prometteurs chez
la souris NOD, une étude pilote d’administration combinée IL-2
et rapamycine a été stoppée du fait d’effets secondaires avec une
apparente toxicité sur la cellule bêta [83] . Un essai multicentrique
français est actuellement en cours utilisant uniquement de l’IL-2
à petites doses.
Alefacept
Un essai utilisant Alefacept, une protéine de fusion (LFA3Ig)
qui reconnaît la molécule de surface CD2 des lymphocytes T, est
en cours au début clinique du DT1 (T1DAL trial) à la suite des
résultats prometteurs d’une étude pilote [84] utilisée dans d’autres
maladies auto-immunes avec succès comme dans le psoriasis. Il
s’agit dans ce cas de cibler les cellules T effectrices mémoires et
d’induire une tolérance.
Autogreffes de cellules souches hématopoïétiques après
immunosuppression
Les cellules souches ont des propriétés immunomodulatrices
pouvant permettre de restaurer une tolérance vis-à-vis des
autoantigènes. L’immuno-ablation chimique suivie d’une trans-
plantation autologue de cellules souches hématopoïétiques s’est
accompagnée dans plusieurs essais cliniques d’une augmenta-
tion de la fréquence des rémissions, certaines pendant plusieurs
années [85, 86] . Cependant, malgré ces résultats favorables, les effets
secondaires étaient nombreux et parfois sévères (notamment neu-
tropénie fébrile, un décès sur un sepsis à Pseudomonas aeruginosa).
Perspectives thérapeutiques
Les résultats des différentes études d’intervention chez l’homme
n’ont pas donné les résultats escomptés d’après les données pro-
metteuses obtenues dans les modèles expérimentaux, et font poser
différentes problématiques :
• une hétérogénéité génétique et/ou environnementale dans la
susceptibilité aux interventions ;
• l’importance du stade de la maladie dans l’efficacité ;
• l’intérêt de caractériser les sous-groupes de bons répondeurs en
fonction de critères cliniques ou de biomarqueurs ;
• l’importance des doses et du ratio efficacité/toxicité dans les
approches chez l’homme ;
• l’intérêt des combinaisons de différents traitements immuno-
modulateurs ou suppresseurs et de l’addition de thérapeutiques
ciblant les cellules bêta pour augmenter les chances de réussite ;
• les hétérogénéités phénotypique, immunologique et génétique
des patients avec DT1 rendent nécessaire une approche per-
sonnalisée dans le choix de l’immuno-intervention, avec un
traitement qui doit dans l’idéal moduler le système immuni-
taire, et non pas simplement entraîner une immunosuppression
temporaire ;
• les différentes études d’immuno-interventions ainsi que la
meilleure connaissance de la physiopathologie de la maladie
suggèrent fortement des approches par étapes successives : une
réduction ou une anergie de la réponse effectrice, suivie par
une réorientation de la réponse immunitaire notamment par
l’induction de réponses régulatrices.
 Conclusion
Le DT1 s’accompagne d’une perte irréversible des cellules
bêta. L’origine auto-immune de cette atteinte est certaine. Néan-
moins, il s’agit d’un processus pathogénique évoluant par vagues,
peut-être dans le cadre de facteurs d’accélération en lien avec
l’environnement. L’ensemble aboutit à des modes d’entrée dans
la maladie hétérogènes, rendant difficile une approche unique de
prévention.
9
10-366-C-10  Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1
“ Points essentiels
Auto-immunité et diabète 1
• Ce que l’on sait :
◦ dépister les sujets à risque ;
◦ préciser le risque génétique lié au MHC ;
◦ hétérogénéité des mécanismes de destruction des cel-
lules bêta.
• Ce que l’on ne sait pas :
◦ le (ou les) facteur(s) déclenchant(s) ;
◦ l’importance de l’environnement (virus, alimentation,
obésité, etc.), du microbiote intestinal ;
◦ le rôle de l’environnement fœtomaternel.
Autoanticorps associés au diabète 1 en pratique
• À la découverte d’un diabète 1 :
◦ la recherche d’une positivité des anti-GAD65, IA-2,
ZnT8 ne doit pas retarder la mise sous insuline ;
◦ intérêt en cas d’une forme atypique avec obé-
sité, après une survenue tardive, en l’absence
d’insulinorequérance initiale ;
◦ chez l’enfant, il convient de leur associer une
recherche d’autoanticorps antithyroperoxydase, anti-
transglutaminase, anti-21-hydroxylase ;
◦ la négativité des autoanticorps doit faire rechercher
un diabète monogénique notamment chez le très
jeune enfant, ou dans le cas d’antécédents familiaux
de diabète.
• En présence d’une endocrinopathie auto-immune :
◦ la positivité des autoanticorps spécifiques augmente
le risque de diabète notamment pour ceux qui ont au
moins deux spécificités.
• Dans les familles d’un diabétique de type 1 :
◦ la recherche des autoanticorps n’est pas systéma-
tique ;
◦ en cas de positivité et d’altération de la sécrétion
d’insuline, elle permet d’éviter l’acidocétose par un
suivi rapproché ;
◦ cette recherche doit s’intégrer dans le cadre d’une
stratégie coordonnée dans des centres spécialisés
habilités à gérer les impacts psychologiques d’un test
positif et à permettre l’inclusion dans des protocoles
de prévention.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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L. Marchand.
Service d’endocrinologie, diabète, nutrition, Centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France.
C. Thivolet, Professeur (charles.thivolet@chu-lyon.fr).
Service d’endocrinologie, diabète, nutrition, Centre hospitalier Lyon-Sud, Inserm 1060, Faculté de médecine Lyon-Sud Charles-Mérieux, Université Claude-
Bernard Lyon, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Marchand L, Thivolet C. Étiologie et physiopathologie du diabète de type 1. EMC - Endocrinologie-Nutrition
2016;13(4):1-12 [Article 10-366-C-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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décisionnels supplémentaires Animations légaux
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Pour en savoir plus
Network for Pancreatic Organ Donors with diabetes (nPOD): www.
jdrfnpod.org
JDRF, the type 1 diabetes charity: www.jdrf.org
Aide aux jeunes diabétiques : www.ajd-diabete.fr/
Type 1 Diabetes TrialNet: www.diabetestrialnet.org
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-366-D-10

Étiologie et physiopathologie du diabète

de type 2
V. Rigalleau, J. Lang, H. Gin

Malgré son hétérogénéité, le diabète de type 2 présente des caractéristiques cliniques qui orientent
l’étude de ses causes. Les patients ont une histoire familiale, un surpoids prédominant au niveau de
l’abdomen, des antécédents obstétricaux pour les femmes. Longuement précédée par des troubles
apparemment mineurs de la glycorégulation, la pathologie s’aggrave au fil des décennies, sous l’effet
« toxique » du glucose et des lipides. Elle implique toujours une insulinorésistance, non spécifique, innée
et acquise, partiellement réversible, dont le rôle est essentiel dans l’expansion épidémique et les
complications macrovasculaires de la maladie. Les taux d’insulinémie, normaux en apparence, sont en
fait insuffisants si on tient compte des niveaux glycémiques et de cette insulinorésistance : une
insulinodéficience relative est indispensable pour que la glycémie s’élève, et déterminante pour
l’aggravation progressive de la maladie. Les mécanismes moléculaires de l’action et de la sécrétion de
l’insuline sont de mieux en mieux connus, ainsi que l’implication des principaux tissus en cause : le muscle
qui utilise mal le glucose, le foie qui en produit trop, le tissu adipeux dont les produits de sécrétion
influencent les autres acteurs, et la cellule b déficiente. Le défaut de chacune des enzymes ou
transporteurs de l’homéostasie glucidique et lipidique peut jouer un rôle important, éventuellement
variable selon les individus. Ceux qui sont impliqués à la fois dans la sécrétion et l’action de l’insuline,
comme les mitochondries, sont particulièrement suspects.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète de type 2 ; Étiologie ; Insulinorésistance ; Insulinodéficience ;

Production endogène de glucose ; Utilisation du glucose

Plan ¶ Défaut d’utilisation du glucose 7

Il n’est pas synonyme d’insulinorésistance 7
¶ Introduction 1 Diabétiques de type 2 utilisant mal le glucose 7
Transport et phosphorylation du glucose dans les cellules 7
¶ Facteurs apparents dès l’abord clinique 2
Oxydation ou stockage du glucose-6-phosphate 8
Hérédité 2
Oxydation du glucose 8
Obésité 2
Synthèse de glycogène 8
Âge 2
Évolutivité 2 ¶ Production excessive de glucose : rôle du foie 9
Production de glucose 9
¶ Insulinorésistance ET insulinodéficience 2
Utilisation du glucose par le foie 9
Insulinémie apparemment normale 2
Rôle des acides gras libres 9
Accroissement de l’insulinosécrétion en cas d’insulinorésistance 3
Implication des hormones de contrerégulation 3 ¶ Conclusion 10

¶ Insulinorésistance 4
Phénomène mesurable in vivo chez l’homme 4
Insulinorésistance non spécifique au diabète de type 2 4 ■ Introduction
Insulinorésistance des diabétiques de type 2 4
Rôle du tissu adipeux 5
Le diabète sucré est défini par un état d’hyperglycémie
chronique exposant à un risque de complications vasculaires. La
¶ Mécanismes moléculaires du défaut d’action de l’insuline 5 forme la plus commune, représentant 90 % des cas, est le
Jusqu’au récepteur 5 diabète de type 2, en pleine expansion. Même si elle est
Au niveau de ses substrats « IRS » 5 hétérogène, la présentation clinique de ces patients montre que
Au-delà 5 le diabète de type 2 ne survient pas chez n’importe qui,
Autres voies de signalisation importantes 5 n’importe quand et n’importe comment, et souligne l’impor-
¶ Insulinodéficience et cellules b pancréatiques 6 tance de l’hérédité, de l’obésité, de l’âge, ainsi que l’évolutivité
Cellule b : un senseur de glucose 6 de la maladie. Ses mécanismes connus, insulinorésistance et
Métabolisme, mitochondries et facteurs de couplage 6 insulinodéficience, qui entraînent une production excessive et
Couplage du métabolisme à la sécrétion de l’insuline par le canal un défaut d’utilisation du glucose circulant et donc l’hypergly-
KATP et l’influx calcique 6 cémie, échappent en revanche en grande part à cet abord
Synthèse, trafic et exocytose de l’insuline 7 clinique, et leur mise en évidence, a fortiori leur explication,
Gluco- et lipotoxicité et cellules b 7 nécessitent de mettre en œuvre des techniques de recherche.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-D-10 ¶ Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2
■ Facteurs apparents dès l’abord
clinique
Hérédité
La majorité des patients ont un parent diabétique de type 2 :
20 % de leurs apparentés au premier degré auront au cours de
leur vie un trouble de la glycorégulation [1], le risque augmente
avec le nombre de parents affectés, et la concordance chez les
jumeaux monozygotes approche 100 %. Les études génétiques
ont permis de découvrir la cause de formes monogéniques
particulières de diabètes (maturity onset diabetes of the young
[MODY]), et l’implication des gènes de PPARc, IRS1, KIR6.2, la
calpaïne [2] et plus récemment TCF7L2 [3] dans les formes
communes de diabète de type 2, mais elles sont complexes car
plusieurs gènes sont probablement impliqués. Il faut noter
qu’outre l’hérédité, l’environnement nutritionnel in utero joue
un rôle très précoce : l’hyperglycémie maternelle pendant la
grossesse, pourvoyeuse de macrosomie néonatale [4], ainsi qu’à
l’inverse le petit poids de naissance [5], favorisent le diabète de
type 2 à l’âge adulte.
“ Points essentiels
La majorité des patients diabétiques de type 2 :
• ont un parent au 1er degré diabétique de type 2,
• sont (ou ont été) en surpoids,
• sont âgés de 50 à 75 ans.
Obésité
La majorité des patients sont, ou ont été, obèses, et l’épidé-
mie actuelle d’obésité et de diabète souligne l’importance des
facteurs environnementaux : abondance alimentaire et sédenta-
rité. La prise de poids paraît un « accélérateur » crucial qui
influence aussi la survenue d’un diabète de type 1, plus précoce
chez les enfants qui ont préalablement présenté un indice de
masse corporelle (BMI) élevé [6]. L’excès ou la prise de poids
favorisent la survenue d’un trouble « mineur » de la glycorégu-
lation, son évolution vers un diabète de type 2, et une élévation
accrue de la glycémie une fois celui-ci établi, faisant du contrôle
pondéral le premier objectif thérapeutique tout au long de la
maladie. C’est l’accumulation de graisse dans le territoire
abdominal, marquée cliniquement par un tour de taille excessif,
qui entraîne une insulinorésistance. Les produits de sécrétion du
tissu adipeux en excès sont donc largement étudiés. Même si
l’organisme ne peut pas directement générer du glucose à partir
des acides gras libres, ceux-ci ont des effets délétères sur la
sensibilité à l’insuline, bien établis et détectables en quelques
heures chez l’homme. Une sécrétion excessive d’adipokines
comme le tumor necrosis factor alpha (TNF-a), l’interleukine 6, la
résistine, joue peut-être aussi un rôle [2]. À l’inverse, le tissu
adipeux sécrète moins d’adiponectine insulinosensibilisatrice au
cours de l’obésité [7].
“ Points essentiels
Prendre du poids :
• favorise la survenue d’un état prédiabétique,
• favorise sa conversion au diabète,
• élève la glycémie une fois le diabète déclaré.
Chez les patients diabétiques de type 2, la simple
intention de perdre du poids s’associe à un meilleur
pronostic.
2 Endocrinologie-Nutrition
Âge
La majorité des patients ont entre 55 et 75 ans : au-delà la
prévalence chute du fait de la surmortalité associée à la maladie.
L’allongement de l’espérance de vie joue donc un rôle dans
l’épidémie de diabète, mais son apparition récente chez l’enfant
rappelle durement l’importance des autres facteurs déjà cités [8] :
en cas d’obésité les hyperglycémies provoquées par voie orale
(HGPO) systématiques révèlent une intolérance au glucose chez
25 % des enfants, et un diabète de type 2 chez 4 % des adoles-
cents. L’âge s’accompagne physiologiquement d’une réduction
progressive de la sécrétion d’insuline, d’une réduction de la
masse maigre utilisatrice de glucose [9] et peut-être d’une
diminution de sa sensibilité à l’insuline [10] qui favorisent toutes
l’expression de la maladie. Le début tardif traduit aussi le retard
diagnostique lié à son insidiosité, et son caractère progressif,
longuement précédé d’une phase d’état « prédiabétique ».
Évolutivité
Ces troubles mineurs de la glycorégulation, comme l’hyper-
glycémie modérée à jeun et l’intolérance au glucose plus
fréquente, exposent à un risque de diabète de type 2 évalué à
environ 7 %/an [2]. Dans le cas des femmes, ils peuvent s’expri-
mer des dizaines d’années auparavant, sous la forme d’un
diabète gestationnel : même si le diagnostic n’a pas été porté à
l’époque, les patientes concernées se souviennent généralement
avoir donné naissance à des enfants de poids élevé. Les stéato-
hépatites non alcooliques exposent probablement aussi à ce
risque : un taux de transaminases plus élevé de quelques unités
est associé à une nette augmentation du risque de diabète de
type 2 ultérieur [11].
Mais surtout l’aggravation ne s’arrête pas une fois le diagnos-
tic de diabète de type 2 porté. L’étude de l’United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) a montré que, quels que
soient le type et l’intensité du traitement, l’HbA1C tend alors à
s’élever progressivement au fil des années [12], conduisant les
cliniciens à une escalade thérapeutique qui fait finalement
passer chaque année 5 à 10 % des patients sous insuline. Même
si l’inobservance thérapeutique de patients lassés par leur
régime et la prise de multiples antidiabétiques oraux existe, on
ne doit plus considérer cette explication comme suffisante,
particulièrement lorsque le contrôle pondéral est obtenu. Les
taux élevés de glucose et d’acides gras libres jouent des rôles par
leurs effets délétères sur les cellules sensibles à l’insuline et
surtout sur les cellules b : il y a une « glucotoxicité » [13], et une
« lipotoxicité » [14], responsables de troubles fonctionnels, mais
aussi d’apoptose accélérée de ces cellules. Des dépôts pancréati-
ques amyloïdes formés à partir de l’amyline qu’elles cosécrètent
avec l’insuline peuvent aussi favoriser cette aggravation [15].
“ Points essentiels
Les états qui prédisposent au diabète de type 2 sont :
• l’hyperglycémie modérée à jeun (> 1,10 g/l),
• l’intolérance au glucose (glycémie > 1,40 g/l 2 h après
prise orale de 75 g de glucose à jeun),
• le diabète gestationnel,
• et probablement les stéatohépatites non alcooliques
(NASH).
Ils s’associent aussi à un risque accru d’accident
cardiovasculaire.
■ Insulinorésistance ET
insulinodéficience (Fig. 1)
Insulinémie apparemment normale
Le dosage d’insulinémie est aujourd’hui largement répandu,
les valeurs retrouvées chez les diabétiques de type 2 sont
 Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2 ¶ 10-366-D-10

Hormones de contre régulation

Fonction de la cellule β
+ - Insulinorésistance
Production Glucose Utilisation compensée
endogène
- + +
Sécrétion
Insulinorésistance
non compensée
Tolérance
Insuline Métabolismes au glucose normale
- lipidique Intolérance au glucose
- protéique… Diabète de type 2
Figure 1. Homéostasie glucidique.
Sensibilité à l'insuline
Figure 3. Relation entre insulinosécrétion et insulinosensibilité.
β•200 %
Insulinosécrétion
R•16 décroissante (β)

40
β•100 %
“ Points essentiels
35
Insulinorésistance Comment interpréter un résultat d’insulinémie
R•16
croissante (R) chez un diabétique de type 2 ?
30
Insulinémie à jeun (mU/l)

Le chiffre ne peut être interprété qu’en fonction de la

R•8
25
20
15 R•4
10
R•2
5 R•1
R•1/2
0 R•1/2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Glycémie à jeun (mmol/l)
Figure 2. Modèle HOMA (Homeostasis Model Assessment)
normales (~10 µU/ml comme dans la population générale),
voire élevées, confirmant la persistance d’une sécrétion insuli-
nique. Interpréter ces taux pour quantifier la sécrétion et la
sensibilité à l’insuline est très délicat. L’insulinémie dépend de
la sécrétion insulinique, dont la pulsatilité entretient des
oscillations insulinémiques de 10-20 % à quelques minutes
d’intervalle [16], mais aussi de la clairance de l’insuline, altérée
au cours du diabète de type 2. La majorité de cette clairance se
produit au niveau du foie, avant même que l’insuline ne puisse
être dosée dans le sang périphérique : pour cette raison, doser
le peptide-C, cosécrété avec l’insuline et très peu dégradé par le
foie, peut offrir un meilleur reflet de la sécrétion insulinique.
Les taux doivent être confrontés à la glycémie : chez un sujet
normal l’insulinémie est multipliée par 2 ou 3 lorsque la
glycémie est expérimentalement élevée à 120 mg/dl, et par 10
à une glycémie de 225 mg/dl [17] . Des indices rapportant
l’insulinémie à la glycémie, comme le HOMA (Fig. 2), peuvent
aider à cette confrontation [18]. Mais surtout la valeur de la
sécrétion insulinique ne peut s’apprécier qu’en regard de celle
de l’insulinosensibilité.
Accroissement de l’insulinosécrétion en cas
d’insulinorésistance
Pour un niveau glycémique donné, le produit « sensibilité à
l’insuline × sécrétion insulinique » (disposition index des Anglo-
Saxons) est constant, les deux paramètres sont liés par une
relation hyperbolique comme le décrit la Figure 3 [19] . Les
mécanismes qui permettent cette adaptation de la sécrétion
glycémie, et de l’insulinosensibilité du sujet, notamment
β•50 %
reflétée par son tour de taille. Disposer de valeurs
antérieures peut être une aide importante pour évaluer
comment évoluent les capacités d’insulinosécrétion.
R•8
β•25 %
insulinique ne sont pas bien connus, on ne peut pas simple-
R•4 ment l’expliquer par des modifications de la glycémie : au cours
β•12,5 % d’insulinorésistances expérimentales (administration d’acide
R•2
R•1 nicotinique), la réponse insulinosécrétrice augmente alors que la
glycémie baisse, et à l’inverse au cours d’insulinosensibilisations
10 11 12 13 expérimentales (activité physique), la sécrétion insulinique
baisse alors que la glycémie monte [20] . En tout cas, cette
[18].
adaptation physiologique de l’insulinosécrétion au niveau de
sensibilité à l’insuline oblige à reconsidérer les conclusions de
multiples travaux qui ont conclu au rôle fondateur d’une
insulinorésistance précoce dans le diabète de type 2 : la résis-
tance à l’insuline existe bien, mais les sécrétions insuliniques de
ces sujets n’étaient normales qu’en apparence [20]. L’application
du HOMA chez les sujets inclus dans l’étude de l’UKPDS a
montré que le défaut de sécrétion insulinique jouait un rôle
majeur dans leur élévation glycémique progressive [21], mais
cette sécrétion est déjà réduite de 50 % au moment du diagnos-
tic de diabète de type 2, et anormale à des stades plus préco-
ces [22]. L’insulinodéficience, bien que relative, est donc
nécessaire au développement de l’hyperglycémie, et détermi-
nante pour sa progression. Mais l’insulinorésistance est aussi
nécessaire, jouant un rôle majeur dans l’impact des facteurs
environnementaux responsables de l’épidémie de diabète de
type 2, et dans le développement des complications macrovas-
culaires qui en font la gravité.
Implication des hormones
de contrerégulation
Il est légitime d’envisager le rôle d’hormones (glucagon,
catécholamines, cortisol, hormone de croissance) qui intervien-
nent dans l’homéostasie glycémique normale, d’autant que leur
influence hyperglycémiante rend compte des rares diabètes
secondaires à des endocrinopathies : glucagonome, phéochro-
mocytome, hypercorticisme surrénalien, acromégalie. Elles sont
mises en jeu dans la réponse à l’agression, rendant compte de
la majoration habituelle de l’hyperglycémie lorsque les patients
présentent une pathologie intercurrente. Leur implication dans
le diabète de type 2 commun est moins importante, mais elle
existe.

Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-D-10 ¶ Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2

Le glucagon stimule la production hépatique de glucose,

permettant de l’adapter lors du jeûne. La glucagonémie diminue
donc normalement après les repas, mais cette réponse ne se
produit pas chez les diabétiques de type 2 [23]. Lorsque l’on
reproduit expérimentalement chez des sujets normaux ce défaut
de suppression de la glucagonémie (par la perfusion de
somatostatine-insuline-et glucagon à débit variable), la produc-
tion hépatique est moins bien freinée après prise orale de
glucose, et la glycémie s’élève si cet effet n’est pas compensé par
une perfusion d’insuline en quantité suffisante. Ce type d’expé-
rience entraîne une hyperglycémie marquée si on le réalise chez
des diabétiques de type 2, dont les capacités d’insulinosécrétion
sont limitées [24]. Leur hyperglucagonémie contribue donc à leur
hyperglycémie postprandiale, en limitant la suppression de la
production endogène de glucose après les repas.
L’hypercorticisme surrénalien partage beaucoup des aspects
cliniques rencontrés dans le diabète de type 2 : surcharge
adipeuse abdominale, hypertension artérielle, dyslipémie. Une
recherche systématique chez les diabétiques de type 2 fait
dépister une hypersécrétion autonome avérée de glucocorticoï-
des (maladie de Cushing ou adénome cortisolique) dans 2 %
des cas, et jusqu’à 3,5 % supplémentaires pourraient être liés à
des adénomes cortisoliques [25] . Le fait que ces diagnostics
influencent significativement la prise en charge en dehors de
quelques cas isolés reste cependant à démontrer, il faut donc
avoir des arguments cliniques supplémentaires pour réaliser des
explorations de l’axe surrénalien chez les diabétiques de
type 2 en routine clinique. Indépendamment d’hypersécrétions
autonomes, l’activation de la 11b-hydroxystéroïde déshydrogé-
nase de type 1 qui transforme la cortisone inactive en cortisol
actif, peut entraîner des productions excessives de cortisol au
niveau du tissu adipeux viscéral ou du muscle [26], avec une
influence sur la sensibilité à l’insuline de ces tissus.
“ Points essentiels
Toute pathologie intercurrente tend à élever la glycémie
des patients diabétiques.
Les agressions (infectieuses, inflammatoires, vasculaires,
tumorales, voire psychologiques) mettent en effet
normalement en jeu les hormones de contrerégulation.
Seul le traitement (diététique, activité physique,
médicaments), et la résolution de l’épisode intercurrent,
peuvent faire baisser la glycémie.
■ Insulinorésistance
Phénomène mesurable in vivo
chez l’homme
La résistance à l’insuline est une diminution de son action,
inhibitrice de la production endogène et stimulatrice de
l’utilisation périphérique du glucose. La sensibilité à l’insuline
peut être étudiée par les biologistes sur les cellules cibles de son
action : hépatocytes, cellules musculaires, adipocytes. Pour
étudier l’action de l’insuline chez l’homme, il faut en adminis-
trer, mais cela entraîne une diminution de la glycémie, avec des
effets métaboliques propres, une réaction des hormones de
contrerégulation, voire un malaise hypoglycémique. Cette
difficulté a été résolue à la fin des années 1980, par la technique
du clamp hyperinsulinémique euglycémique [27]. L’insuline est
administrée à la seringue électrique pour entretenir un plateau
stable d’hyperinsulinémie, et la glycémie est maintenue au
niveau choisi par une perfusion de glucose adaptée (Fig. 4). Le
débit de cette perfusion correspond au glucose métabolisé par
l’organisme sous l’influence de l’hyperinsulinémie : plus il est
élevé, plus le sujet est sensible à l’insuline, ce qui permet une
approche quantitative.
Glycémie
Insulinémie
Perfusion d'insuline
Débit de perfusion de glucose
Sujet sensible à l'insuline
Sujet insulinorésistant
Temps (heures)
Figure 4. Le clamp hyperinsulinique euglycémique : principe.
Insulinorésistance non spécifique au diabète
de type 2
Le clamp a été très largement utilisé au cours des 25 dernières
années, permettant de confirmer l’existence d’une insulinorésis-
tance au cours du diabète de type 2, mais aussi au cours de
l’obésité, de l’hypertension artérielle, des dyslipémies. L’insuli-
norésistance est donc impliquée dans les cofacteurs de risque
cardiovasculaire fréquemment associés au diabète de type 2, et
que l’on tend à regrouper sous l’appellation de « syndrome
métabolique » : il est hautement probable qu’elle joue un rôle
déterminant dans les complications cardiovasculaires, et qu’elle
n’est pas anodine de ce point de vue même quand la glycémie
est normale. De multiples autres pathologies s’accompagnent
d’une résistance à l’insuline : insuffisance rénale, cirrhose
hépatique, insuffisance coronarienne et cardiaque, maladies de
système... celle-ci est même impliquée dans des changements
physiologiques comme la puberté et la grossesse normales, voire
le vieillissement [10]. C’est en fait un phénomène commun,
comme l’a montré Reaven : si on réalise des clamps chez
100 sujets tirés de la population générale, et dont la tolérance
au glucose est normale, 25 d’entre eux ont une sensibilité à
l’insuline faible, similaire à celle de diabétiques de type 2
établis [28]. Les conséquences de cette résistance à l’insuline
deviennent évidentes chez des sujets dont la sécrétion insulini-
que est défectueuse, avec alors une hyperglycémie.
Insulinorésistance des diabétiques de type 2
L’insulinorésistance concerne virtuellement tous les diabéti-
ques de type 2. Détectable 10 à 20 ans avant le diagnostic,
même en l’absence d’obésité [29], sa présence prédit la survenue
ultérieure de la maladie chez les sujets apparentés [30]. Les effets
(anaboliques et anticataboliques) de l’insuline en dehors du
métabolisme glucidique peuvent aussi être réduits, notamment
sa capacité à réduire la lipolyse au niveau du tissu adipeux [31],
ce qui est important car les acides gras ainsi libérés contribuent
aux perturbations de l’homéostasie glucidique. Le métabolisme
protéique a été moins étudié et paraît moins perturbé, mais un
défaut de synthèse de protéines mitochondriales pourrait jouer
un rôle clé dans les perturbations du métabolisme énergétique
de ces patients [32]. Le fait que l’insulinorésistance soit, au moins

4 Endocrinologie-Nutrition

partiellement, réversible sous l’influence de mesures hygiéno-
diététiques ou de certains antidiabétiques oraux, renforce son
intérêt pour le clinicien.
Rôle du tissu adipeux
Bien qu’il ne représente que quelques kilogrammes, c’est
surtout le tissu adipeux viscéral qui influence la sensibilité à
l’insuline : les acides gras qu’il libère dans la veine porte
fournissent au foie l’énergie nécessaire à la néoglucogenèse. Les
acyl-CoA issus d’acides gras libérés par le tissu adipeux, ou
provenant de dépôt locaux (intramusculaires, intrahépatiques,
voire présents au sein même des cellules b) peuvent aussi
réduire la captation de glucose par les tissus concernés.
Le tissu adipeux des diabétiques de type 2 sécrète aussi
davantage d’adipocytokines (TNF-a, interleukine 6, résistine) qui
inhibent la voie de signalisation de l’insuline. Sa sécrétion
d’adiponectine est en revanche réduite, or cette dernière stimule
l’utilisation musculaire du glucose par la voie de l’adénosine
monophosphate kinase (AMPK).
Le rôle fonctionnel du tissu adipeux est bien reflété par l’effet
insulinosensibilisateur des glitazones, agonistes des récepteurs
nucléaires PPARc qu’il exprime.
■ Mécanismes moléculaires
du défaut d’action de l’insuline
Jusqu’au récepteur
L’insuline doit d’abord parvenir aux tissus cibles de son
action, par la circulation : une augmentation du débit sanguin
et un recrutement capillaire participent à l’action musculaire de
l’insuline, moins efficacement en présence de TNF-a [33]. Son
transport transcapillaire met encore en jeu la fonction endothé-
liale, altérée au cours du diabète de type 2 [34]. L’insuline accède
ainsi à ses récepteurs musculaires, adipocytaires et hépatiques.
Les souris transgéniques déficientes en récepteur à l’insuline au
niveau du foie sont diabétiques [2] . Il faut noter que des
récepteurs à l’insuline sont aussi présents sur les cellules b, où
leur absence s’accompagne aussi d’un diabète [2]. Mais chez
l’homme les mutations du récepteur de l’insuline sont excep-
tionnelles, responsables de syndromes d’insulinorésistance rares.
Au cours du diabète de type 2, le nombre de récepteurs à
l’insuline présents à la surface des cellules est suffisant, en
occuper 10 % suffit pour entraîner une action maximale. Le fait
que l’insuline soit glyquée peut gêner sa liaison à son récepteur,
et jouer un rôle dans la « glucotoxicité » [35]. Mais les entraves
à l’action de l’insuline ont essentiellement été localisées en aval
de son récepteur, à l’intérieur des cellules-cibles (Fig. 5).
Au niveau de ses substrats « IRS »
Deux voies sont impliquées dans les évènements intracellu-
laires suivant la fixation de l’insuline à son récepteur, et
l’activation de la fonction tyrosine kinase de son domaine
intracellulaire : les protéines SHC, qui activent la voie des AMP
Kinases, aboutissant à la translocation des protéines ERK au
noyau et aux effets mitogéniques de l’insuline, et d’autre part
les protéines IRS (insulin receptor substrate 1 et 2), dont vont
dépendre les effets métaboliques [36, 37]. IRS1 est nécessaire pour
la transmission du message insulinique au muscle et au tissu
adipeux, les souris transgéniques déficientes en IRS1 sont
insulinorésistantes, mais pas diabétiques car elles développent
une hyperplasie des cellules b compensatrices [38]. IRS2 inter-
vient au niveau des hépatocytes et des cellules b, les souris
transgéniques déficientes en IRS2 sont insulinorésistantes et
insulinodéficientes, donc diabétiques [36]. Comme les autres
protéines, les IRS se renouvellent et sont dégradés par le
protéasome : sous l’influence de l’interleukine 6, une dégrada-
tion accrue pourrait diminuer l’action de l’insuline. Les IRS,
comme le récepteur à l’insuline, sont activées par la phospho-
rylation de leurs résidus tyrosines, à l’inverse la phosphorylation
sur des résidus sérines et thréonine les inactive. Les phospho-
Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2 ¶ 10-366-D-10
Insuline
PTP1B
a-PKC Déphosphorylation Tyr
C-JUN kinase Phosphorylations Sér
- IRS
IKKβ
Dégradation
protéasome
+
PI3kinase
TNF-α PIP3
Acides gras libres
IL6
- PKB a-PKC
Hyperglycémie
Glucosamines
Effets métaboliques
- Transport de glucose
- Synthèse de glycogène
- Lipogenèse
Figure 5. Mécanisme de la signalisation insulinique et de ses entraves.
rylations ou déphosphorylations des IRS (et du domaine
intracellulaire du récepteur à l’insuline) peuvent expliquer
d’importantes modulations du signal insulinique : des tyrosines
phosphatases (PTP1B) et des sérine kinases (c-JUN kinase,
protéines kinases C atypiques, IKKß) réduisent ainsi l’effet de
l’insuline. Ces mécanismes peuvent rendre compte des insuli-
norésistances induites par le TNF-a, les acides gras libres, les
glucocorticoïdes, donc en grande part du lien entre obésité et
résistance à l’insuline, éventuellement par l’intermédiaire de
l’accumulation intracellulaire de céramides, sphingolipides
synthétisés en excès à partir d’acides gras saturés à longue
chaîne [39].
Au-delà
Les IRS activés interagissent avec la sous-unité régula-
trice p85 de la PI3Kinase, entraînant sa translocation à proxi-
mité de la membrane cellulaire où se trouvent les phospho-
inositides substrats de sa sous-unité catalytique p110 : celle-ci les
phosphoryle, générant du phosphatidylinositol triphosphate
« PIP3 » qui active d’autres protéines kinases : PKB, PKC
atypiques. Ces dernières vont mettre en jeu des voies métaboli-
ques majeures : pénétration intracellulaire du glucose avec la
translocation membranaire de ses transporteurs GLUT4, syn-
thèse de glycogène et lipogenèse [30]. À ces niveaux encore, des
influences négatives peuvent s’exercer : l’hyperglycémie ou la
présence de glucosamine entravent l’activation de PKB, pouvant
médier les effets « toxiques » du glucose sur la sensibilité à
l’insuline [40].
Autres voies de signalisation importantes
L’étude de la voie de signalisation de l’insuline, et des
influences auxquelles elle est soumise, est essentielle pour
expliquer l’insulinorésistance ; le défaut de sécrétion d’insuline
observé dans des modèles animaux transgéniques déficients en
récepteur à l’insuline ou IRS2 montre qu’elle peut même être
impliquée dans l’insulinodéficience. D’autres voies de signalisa-
tion indépendantes, comme celles des hormones de contrerégu-
lation, sont cependant mises en jeu dans l’homéostasie
glucidique. L’activation de l’AMPKinase lorsque les besoins en
énergie de la cellule augmentent, stimule les voies métaboliques
productrices d’énergie (glycolyse, oxydation des acides gras) et
inhibe celles qui en consomment (lipogenèse) [41] : elle rend
probablement compte d’effets très importants en clinique,
comme ceux de l’exercice physique, de l’adiponectine ou de la
metformine.
5
10-366-D-10 ¶ Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2
■ Insulinodéficience et cellules β
pancréatiques
Cellule b : un senseur de glucose
La cellule b pancréatique assure la synthèse, le stockage et la
libération de l’insuline et doit incorporer une multitude de
signaux afin de libérer les quantités appropriées à un moment
donné. Avant l’arrivée du glucose, les cellules sont préparées à
la sécrétion au cours de la phase « céphalique » qui se traduit
surtout par une activation parasympathique et l’activation des
récepteurs de type M3, ainsi que par la phase « intestinale »,
médiée par le GLP-1 libéré par les cellules L de l’intestin [42, 43].
Ces mécanismes rendent compte pour environ un tiers de
l’amplitude de la sécrétion. Cependant, la particularité majeure
de la cellule b consiste dans ses facultés à analyser exactement
la concentration du glucose sanguin et à traduire ceci dans une
réponse adaptée grâce à l’architecture spécialisée de ses voies
métaboliques [44]. Son activité faible en LDH et en gluconéoge-
nèse permet d’introduire toutes les unités carbones du sucre
dans le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative afin que
la concentration en glucose soit étroitement reflétée par la
concentration de molécules de couplage générées (surtout
adénosine triphosphate [ATP]). Ceci se traduit finalement dans
une sécrétion de type biphasique avec une première phase
rapide et une deuxième phase prolongée de moindre amplitude.
Métabolisme, mitochondries et facteurs
de couplage
Le glucose, molécule polaire, est transporté par la cellule à
l’aide du GLUT2. Ce transporteur, comme les enzymes clés de
la glycolyse, possède un Km correspondant à des glycémies
supraphysiologiques ce qui permet une adaptation rapide de sa
vitesse selon la concentration physiologique du substrat, le
glucose. Cependant GLUT2 ne constitue en général pas une
étape limitante en raison de son taux d’expression considérable
et parce qu’il existe des mécanismes d’entrée de secours. Les
observations de diabètes MODY [45] au cours desquelles la
régulation de son expression par islet-brain-factor 1 est compro-
mise sont exceptionnelles. En revanche, la phosphorylation du
glucose par la glucokinase représente une étape clé et haute-
ment régulée dont les nombreuses mutations connues résultent
en diabètes MODY 2 [46] : cette enzyme est une cible thérapeu-
tique potentielle pour des activateurs allostériques. L’oxydation
aérobie et complète du glucose permet la génération d’ATP ainsi
que d’autres molécules de couplage, via le cycle de Krebs. Le
rôle de ces autres facteurs, tels que le glutamate, est cependant
incertain [47, 48] . C’est également surtout par ce cycle que
certains acides aminés (leucine surtout) peuvent stimuler la
Glucose Arginine + effet clinique au niveau du SUR1 même si d’autres interactions
∆Ψ
e Glucose
lism
bo
ta
Mé
Facteurs
Leucine
de couplage
Ca2+
Acides gras
Noyau
R
PKA
Ca2+
cAMP ATP
PLC AC
R R
+ GLP-1, ACh + GLP-1, glucagon
- adrénaline, SST
Figure 6. Mécanisme de la sécrétion insulinique.
6 Endocrinologie-Nutrition
sécrétion d’insuline et que le métabolisme de glucose est lié au
métabolisme ou à la synthèse de lipides. La majorité des
facteurs de couplages sont générés au niveau des mitochon-
dries : des cellules b déplétées de ces organites ne répondent
(Fig. 6) plus à une stimulation glucosée même si la sécrétion peut
encore être détectée par une dépolarisation directe. Le rôle des
mitochondries est aussi souligné par la symptomatologie des
MIDD (mitochondrial inherited diabetes and deafness), pathologies
rares combinant surdité et diabète. Le MIDD est dû à des
mutations du génome mitochondrial et accompagné d’une
diminution considérable de la génération de l’ATP ainsi que
d’une augmentation des ROS [49], dont le rôle pathogène a
souvent été évoqué car les cellules b ont des défenses limitées
face au stress oxydant, cependant la situation in situ est peu
connue. En effet, certaines enzymes de protection contre le
stress oxydatif semblent être surexprimées lors de l’exposition à
de hautes concentrations de glucose et le glucose lui-même peut
diminuer la génération des ROS dans la cellule b.
Couplage du métabolisme à la sécrétion
de l’insuline par le canal KATP et l’influx
calcique
Afin de mieux comprendre les mécanismes extrêmement
complexes de la signalisation dans les cellules b qui déclenchent
la sécrétion de l’insuline, une distinction entre facteurs de
déclenchement et d’amplification a été proposée [50]. Claire-
ment, le seul et unique facteur de déclenchement est, comme
lors de la neurotransmission, une augmentation du taux
intracellulaire de calcium libre passant de 100 nM à au moins
1 µM dans le cas des cellules b. Le couplage entre métabolisme
et sécrétion est achevé par le changement du ratio ATP/ADP,
induit par le métabolisme, qui permet la fermeture d’un canal
potassique de type « outward rectifying », le KATP. Celui-ci est
constitué du canal proprement dit, Kir6.2, et d’une unité
régulatrice, SUR1 [51-53]. Étant donné que le potentiel de repos
des cellules b est surtout contrôlé par le KATP, sa fermeture
induit une dépolarisation de la membrane plasmique, suivie par
l’ouverture de canaux calciques dépendants du voltage de
type L et l’influx du calcium extracellulaire dans le cytosol. Les
différentes phases de sécrétion d’insuline sont probablement
induites par l’influx calcique à travers des sous-types distincts de
canaux L. D’autres canaux calciques, tels que ceux de type R,
peuvent jouer un rôle qui reste cependant mineur. De même, le
cycle de dépolarisation-repolarisation implique plusieurs types
de canaux potassiques mais leur utilisation comme cible
thérapeutique est actuellement entravée par l’absence d’isofor-
mes spécifiques au niveau des cellules b et le KATP reste au
centre de l’événement comme démontré par maintes observa-
tions cliniques. En effet, il constitue la cible d’antidiabétiques
oraux tels que les sulfonylurées ou les glinides qui exercent leur
ont été rapportées. Plus récemment des substances qui agissent
Sulfonylurées directement au niveau du Kir6.1 ont été décrites. Outre son
importance thérapeutique, des mutations du KATP (au niveau de
ΚATP Kir6.1 ou de SUR1) sont associées à des pathologies telles que
l’hyperinsulinisme congénital de l’enfant, le diabète néonatal
permanent ou le syndrome DEND (Developmental delay, Epilepsy,
∆Ψ and Neonatal Diabetes) et une mutation du Kir6.2 (E23L) est
fortement associée avec un risque accru de développer un
Ca2+ diabète [53] . En effet, l’étude moléculaire des mutations de
Kir6.2 a permis de mieux comprendre sa fonction et très
Insuline
récemment une mutation a été décrite, qui empêche son
endocytose depuis la membrane plasmique. Cette observation
R
souligne que les perturbations du trafic intracellulaire de
protéines clés peuvent engendrer une symptomatologie
diabétique [54].
Tandis que le signal calcique déclenche la sécrétion, la
réponse même est modulée par différents signaux intracellulai-
res et surtout renforcée par l’augmentation de taux d’AMPc avec
activation de la protéine kinase A ou de l’EPAC (Exchange Protein
directly Activated by cAMP). Ce mécanisme est mis en jeu lors de
l’utilisation de GLP-1 qui n’est actif qu’en cas d’augmentation

de la glycémie, la mobilisation de calcium interne induite par
GLP-1 ou autres hormones étant insuffisante pour entraîner à
elle seule une sécrétion d’insuline [42, 55].
“ Points essentiels
Une découverte fortuite
L’activité antidiabétique des sulfonylurées a été d’abord
observée en tant qu’effet secondaire lors de
l’antibiothérapie de la diphtérie à Montpellier et publiée
en 1942 par Marcel Janbon et collègues. Le premier indice
que le récepteur de ce médicament fait partie d’un canal
potassique a été publié en 1985 dans le Lancet,
permettant ensuite de purifier et reconstituer ses
composantes en 1995.
Synthèse, trafic et exocytose de l’insuline
La régulation métabolique de l’expression de pré-pro-insuline
dans les cellules b pancréatiques à travers un réseau complexe
de facteurs de transcription permet un couplage étroit selon les
besoins physiologiques. Des mutations de ces facteurs, surtout
dans le cas du NeuroD (neurogenic differentiation), causent des
diabètes monogéniques de type MODY [56]. Cette régulation
métabolique implique également des conséquences au niveau
de l’expression de l’insuline suite à une augmentation chroni-
que de glucose ou de lipides (gluco- et lipotoxicité, cf. infra).
Des travaux récents ont permis de mieux comprendre la
physiopathologie du transport et surtout du relargage de
l’insuline. En effet, des études d’îlots de diabétiques ont
clairement montré un déficit sécrétoire non seulement suite à
une stimulation par le glucose, qui peut s’expliquer par un
défaut métabolique, mais également avec l’arginine ou le
glibenclamide [57, 58] . Tandis que l’entrée de l’acide aminé
cationique arginine provoque un courant vers l’intérieur de la
cellule et dépolarise celle-ci, la sulfonylurée glibenclamide induit
directement une fermeture des canaux K ATP . Leurs effets
sécrétoires sont donc largement indépendants du métabolisme
du glucose. Ceci suggère une altération du trafic des granules
sécrétoires et de leur exocytose dont les facteurs impliqués sont
de plus en plus élucidés [45, 59]. En effet, des études d’expression
d’ARNm et des protéines responsables des étapes finales de la
sécrétion, de l’exocytose, ont mis en évidence leur réduction
considérable dans des îlots de patients atteints de diabète de
type 2 [58], en concordance avec plusieurs études in vitro [45, 59].
Un changement de leur expression ou des événements post-
translationnels, champs encore peu explorés, pourraient donc
participer au déficit sécrétoire. Plusieurs études des dernières
années suggèrent que l’augmentation chronique de la concen-
tration de glucose pourrait être à la base de ce phénomène à
travers un réseau de facteurs de transcription.
Gluco- et lipotoxicité et cellules b
Les cellules b sont extrêmement sensibles aux concentrations
de glucose et de lipides circulants. Une certaine concentration
de ces nutriments est requise afin de préserver la fonction
physiologique et des hypoglycémies peuvent contribuer à une
altération de leur fonction, le rôle néfaste de concentrations
chroniquement élevées de glucose et d’acides gras non estérifiés
dans le dysfonctionnement des cellules b a conduit aux
concepts de glucotoxicité et lipotoxicité. Les principales
conséquences de la glucotoxicité sont une perte de la sécrétion
d’insuline en réponse au glucose et une chute du contenu en
insuline des cellules b. Le dysfonctionnement des cellules b
induit par la glucotoxicité est multifactoriel. L’observation de
modifications transcriptionnelles induites par l’exposition
prolongée des cellules b au glucose a également mené à l’hypo-
thèse d’une perte de différenciation, suite à l’inhibition de
Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2 ¶ 10-366-D-10
l’expression de gènes liés à la fonction métabolique et insulino-
sécrétoire des cellules b, tels ceux codant l’insuline, les enzymes
clés de la glycolyse, de la lipolyse et de l’oxydation des lipides.
Des concentrations chroniquement élevées de glucose induisent
en plus un stress du réticulum endoplasmique dont les consé-
quences cliniques ont surtout été élucidées dans le cadre de
deux syndromes associés à un diabète insulinodépendant, le
syndrome de Wolcott-Rallison et le syndrome de Wolfram [46,
48].
Les travaux des dernières années ont montré que les cellules
b peuvent se multiplier, comme lors de la grossesse ou l’obésité.
Ce phénomène est induit par le glucose, les acides gras, le GLP-
1 ainsi que par l’insuline même, soulevant la question d’un rôle
pathogénique d’une résistance à l’insuline au niveau des cellules
b mêmes [49]. Avec l’âge, cette capacité de régénération diminue
et on observe une sensibilité accrue des cellules b humaines aux
effets néfastes du glucose, c’est-à-dire l’induction de l’apoptose
des cellules b, par l’induction de l’expression de l’interleukine-
1b, de Fas et des caspases 3 et 8 [50]. La contribution relative
d’une diminution de la masse des îlots à la déficience sécrétrice,
par un équilibre altéré entre apoptose et régénération, reste
discutée.
■ Défaut d’utilisation du glucose
Il n’est pas synonyme d’insulinorésistance
L’utilisation du glucose circulant peut être mesurée in vivo
chez l’homme, en perfusant à débit connu et constant un
traceur (isotope radioactif ou stable du glucose) : plus l’enrichis-
sement alors mesuré est élevé, plus le débit de renouvellement,
et donc l’utilisation du glucose, est faible. Les techniques de
calorimétrie indirecte (pour mesurer l’oxydation glucidique) et
de résonance magnétique nucléaire (RMN) métabolique (pour
mesurer les contenus de certains tissus en glucose et en glyco-
gène) permettent d’étudier le devenir de ce glucose, une fois
capté par les cellules. À l’état postabsorptif (le matin à jeun), la
grande majorité du glucose produit par le foie est utilisée par
des tissus non sensibles à l’insuline (cerveau, reins, érythrocytes)
pour lesquels il est un substrat énergétique essentiel. C’est lors
de l’administration de glucose (intraveineuse lors de clamps,
orale lors d’HGPO ou de repas) que l’utilisation du glucose
augmente au niveau des tissus sensibles à l’insuline, sous
l’influence de l’insuline mais aussi de l’élévation glycémique,
dont l’effet propre peut être étudié lors de clamps hyperglycé-
miques : l’élévation glycémique rend compte de la moitié de
l’utilisation après prise orale de glucose [53]. Un défaut d’utilisa-
tion du glucose peut donc traduire une résistance à l’insuline,
mais aussi une résistance au glucose. Il faut aussi noter qu’un
défaut d’utilisation du glucose au niveau des cellules b peut
entraîner une réduction de leur sécrétion d’insuline.
Diabétiques de type 2 utilisant mal
le glucose
Mesurée au cours de clamps euglycémiques, l’utilisation du
glucose est réduite chez les diabétiques de type 2, même en
l’absence d’obésité [54] : cette dernière précision est importante,
car le défaut d’utilisation du glucose est aussi caractéristique de
l’insulinorésistance au cours de l’obésité, de l’hypertension
artérielle, des dyslipémies. Il concerne principalement l’utilisa-
tion musculaire du glucose, correspond à la fois à une résistance
à l’insuline et une résistance au glucose, et est détectable
précocement, chez des sujets à haut risque de diabète en
fonction de leur histoire familiale [60]. Chacune des étapes du
métabolisme du glucose peut être concernée (Fig. 7).
Transport et phosphorylation du glucose
dans les cellules
Les contenus musculaires en glucose et glucose-6-phosphate,
mesurés par RMN, sont réduits chez les apparentés insulinoré-
sistants de diabétiques de type 2 [61]. Molécule hydrophile, le
7
10-366-D-10 ¶ Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2
Glycogène
GGsynthase Stockage
Glucose GLUT Glucose HK G-6-P
Glycolyse anaérobie
Lactate Pyruvate
Recyclage
Oxydation
Mitochondrie
Figure 7. Devenir du glucose dans les cellules musculaires.
glucose ne traverse pas librement la bicouche phospholipidique
des membranes cellulaires : des transporteurs « GLUT » assurent
ce transport, de façon variable selon le tissu. GLUT1 est
ubiquitaire. GLUT2 est présent sur les cellules capables de
produire du glucose (foie surtout, rein, intestin) et sur les
cellules b. Ses caractéristiques cinétiques (Km élevé) font qu’il
assure ce transport proportionnellement au niveau glycémique,
rendant les tissus concernés sensibles au glucose. De rares
mutations inactivantes du gène de GLUT2 ont été décrites en
pathologie humaine (syndrome de Fanconi-Bickel), mais il ne
paraît pas impliqué dans le diabète de type 2. GLUT3 permet
l’apport de glucose indispensable dans les neurones, maximal
pour un niveau de glycémie normal, mais réduit lorsque la
glycémie descend sous 2 mmol/l, entraînant alors les consé-
quences neuroglycopéniques de l’hypoglycémie.
C’est GLUT4 qui assure le transport du glucose dans les tissus
périphériques sensibles à l’insuline : muscle (et cœur), tissu
adipeux. Son externalisation à la surface des cellules de ces
tissus est un des principaux effets induits par l’activation de la
voie de signalisation de l’insuline, cette externalisation peut
aussi être induite lors de l’exercice physique, par l’activation de
l’AMPKinase. L’étude d’animaux transgéniques déficients en
GLUT4 confirme son importance, ces souris sont insulinorésis-
tantes et intolérantes au glucose, et la surexpression de GLUT4 a
l’effet inverse [44]. La translocation de GLUT4 est réduite chez les
diabétiques de type 2, comme attendu en fonction de leur
insulinorésistance, en revanche il n’a pas été mis en évidence
d’anomalies génétiques de cette molécule. L’étude de nouveaux
transporteurs, comme GLUT10, pourrait conduire à mettre en
évidence de telles anomalies.
Une fois présent dans la cellule, le glucose doit être phospho-
rylé sous forme de glucose-6-phosphate pour y être métabolisé.
Des hexokinases présentes dans l’ensemble des cellules y
catalysent cette réaction, leur expression est réduite dans les
muscles des diabétiques de type 2 [44], sous l’effet de l’insulino-
résistance. En revanche, les variants génétiques connus de
l’hexokinase musculaire ne prédisposent pas particulièrement au
diabète de type 2. L’hexokinase présente au niveau du foie et
des cellules b, appelée glucokinase, a des caractéristiques
cinétiques particulières : son activité augmente en fonction du
taux de glucose intracellulaire. Les animaux transgéniques
hétérozygotes pour l’invalidation de son gène ont un défaut de
sécrétion insulinique et une hyperglycémie modérée [62], tableau
cohérent avec celui des diabètes MODY2 qui ont une mutation
de la glucokinase. Des mutations de protéines régulatrices de la
glucokinase pourraient rendre compte d’une réduction de son
activité chez les diabétiques de type 2 [63], elles n’ont pas été
mises en évidence jusqu’ici.
Oxydation ou stockage
du glucose-6-phosphate
Les réactions permettant de fournir de l’énergie à partir du
glucose sont d’une importance critique pour l’organisme :
8 Endocrinologie-Nutrition
certaines cellules, comme les neurones, ne peuvent pratique-
ment pas utiliser d’autre substrat énergétique. Elles permettent
de former de l’ATP, en consommant moins d’oxygène que
l’oxydation des autres substrats énergétiques. Les premières
étapes aboutissant au pyruvate n’en nécessitent même pas : c’est
la glycolyse anaérobie. Il est donc logique que l’organisme
maintienne un stock de ce substrat énergétique précieux, sous
forme de glycogène hépatique (exportable sous forme de
glucose) et musculaire (utilisable sur place). Oxydation et
stockage ne sont cependant pas les seuls devenirs possibles du
glucose ; outre la voie des pentoses, 2-3 % du glucose peut
s’engager dans la synthèse d’hexosamines comme la glucosa-
mine, dont les effets adverses sur l’action et la sécrétion
d’insuline constituent un mécanisme important de la
« glucotoxicité » [13].
La glycolyse anaérobie permet, par une série de réactions
cytoplasmiques, de générer de l’ATP et deux molécules de
pyruvate, qui seront oxydées par la mitochondrie ou libérées
sous forme de lactate, substrat de la néoglucogenèse hépatique.
Une mutation de la phosphofructokinase, et un déficit de la
pyruvate kinase secondaire à une hyperactivité de sa protéine
régulatrice, peuvent inhiber cette voie et contribuer à certains
cas de diabètes de type 2 [44].
Oxydation du glucose
La pyruvate déshydrogénase catalyse la première réaction qui
permet l’oxydation mitochondriale du glucose, en transformant
le pyruvate en acétyl-CoA ; son inhibition par l’acétyl-CoA
provenant de l’oxydation des lipides serait un point majeur
d’interaction lipides-glucides, suivant l’hypothèse proposée par
Randle il y a 40 ans [64]. Même si les oxydations lipidique et
glucidique évoluent de façon opposée dans de nombreuses
situations, une oxydation lipidique accrue ne rend pas compte
du défaut d’oxydation glucidique chez les diabétiques de
type 2 : leurs muscles captent mal les acides gras, dont l’oxyda-
tion améliore plutôt la sensibilité à l’insuline, comme on le
constate au cours de l’exercice physique. Randle a présumé que
le glucose insuffisamment oxydé à cause des lipides s’accumulait
dans les muscles, y réduisant son transport, or les taux de
glucose et de glucose-6-phosphate intramusculaires, mesurés en
RMN, sont plutôt réduits lors de perfusions lipidiques [65, 66].
L’effet des acides gras libres élevés chez les diabétiques de
type 2 passe donc par d’autres mécanismes qu’une augmenta-
tion de leur oxydation, qui n’est d’ailleurs pas constatée chez
ces patients.
Même si l’hyperglycémie tend à compenser ce défaut, l’oxy-
dation glucidique est réduite chez les diabétiques de type 2
étudiés en euglycémie. Outre le défaut de transport du glucose,
une dysfonction mitochondriale paraît y contribuer : des
altérations concernant la surface et l’activité des mitochondries,
et l’expression de gènes codant leurs protéines, ont été décrites
au cours des dernières années chez ces patients et leurs appa-
rentés [44]. Le dysfonctionnement mitochondrial peut aussi
affecter les cellules b, et constitue donc une hypothèse étiologi-
que majeure, même si les mutations proprement dites de l’ADN
mitochondrial ne rendent compte que de formes rares de
diabètes, très particulières dans leur expression phénotypique.
Synthèse de glycogène
Très rapidement, les expérimentateurs qui utilisaient la
technique du clamp euglycémique l’ont couplée avec des
mesures d’oxydation glucidique par calorimétrie indirecte, et
ont considéré que le glucose qu’ils perfusaient et qui n’était pas
oxydé devait être stocké sous forme de glycogène musculaire :
la réduction de cette utilisation non oxydative du glucose a
alors été considérée comme un phénomène majeur, invariable-
ment retrouvé chez les diabétiques de type 2, et au cours des
états d’insulinorésistance en général [67]. Les mesures de contenu
musculaire en glycogène par RMN confirment que sa synthèse
est réduite chez les diabétiques de type 2 [68], et un défaut
d’activité de la glycogène synthase musculaire a été mis en
évidence chez leurs apparentés non obèses [44] . Il peut dans
certains cas être associé à des polymorphismes particuliers du

“ Points essentiels
L’organisme ne fabrique pas de glucose à partir des
lipides.
La néoglucogenèse n’est pas possible à partir des acides
gras, même s’ils peuvent fournir de l’énergie pour la
faciliter. La lipolyse des triglycérides du tissu adipeux
fournit du glycérol, mais c’est un substrat mineur de la
néoglucogenèse. Les acides gras libres élèvent la glycémie
essentiellement en entravant l’entrée du glucose dans les
cellules musculaires.
gène de cette enzyme [69], mais les recherches de mutations du
gène de la glycogène synthase chez les diabétiques de
type 2 ont été décevantes. Le caractère primitif des anomalies
de la synthèse de glycogène musculaire reste discutable, car elles
sont très sensibles à la glycémie : son élévation à court terme
par clamp hyperglycémique, ou sa normalisation à moyen
terme par le jeûne [70] ou l’insuline [71] restaurent une glycogé-
nosynthèse normale.
■ Production excessive de glucose :
rôle du foie
Le foie est le principal organe producteur de glucose à jeun,
son rôle dans l’hyperglycémie du diabète de type 2 est cepen-
dant difficile à appréhender. L’étude directe du fonctionnement
hépatique est limitée chez l’homme, pour des raisons éthiques
évidentes. Les caractéristiques (glycémie, insulinémie, glucago-
némie) du sang arrivant au foie par la veine porte ne peuvent
qu’être présumées, et depuis les années 1960 on ne réalise plus
de biopsie hépatique dans le cadre de recherches en métabo-
lisme sauf dans le cas particulier des gastroplasties pour obésité.
Le rôle d’autres organes producteurs de glucose comme les reins
ou l’intestin ne peut donc pas être distingué lors d’études
métaboliques réalisées sur l’organisme entier. Le foie occupe
aussi une place particulière car il est producteur, mais aussi
utilisateur de glucose, et il est soumis à l’influence des acides
gras libérés par le tissu adipeux viscéral intra-abdominal.
Production de glucose
Les études réalisées dans les années 1980 rapportaient des
productions endogènes de glucose deux, voire trois fois supé-
rieures chez les diabétiques de type 2, par rapport à des sujets
normaux. Ces résultats ont ensuite été critiqués, des erreurs
méthodologiques dans l’utilisation des traceurs isotopiques du
glucose rendant compte d’une surestimation proportionnelle au
niveau d’hyperglycémie [72]. Des travaux récents font plutôt état
d’une production modérément (+ 25 %) élevée, corrélée à
l’hyperglycémie, mais « labile », revenant à la normale en
10 heures de jeûne, en fin d’après-midi [73]. Prolonger le jeûne
ne résout pas le problème : contrairement aux sujets normaux,
les diabétiques de type 2 vont en effet présenter une élévation
de leur production endogène, et de leur glycémie, pendant la
nuit [74] . Le mécanisme de cette évolution cyclique reste à
déterminer (l’élévation de la production de glucose précède de
plusieurs heures celle de la cortisolémie).
Cette hyperproduction de glucose, même modérée, marque
cependant un trouble profond de la régulation de la production
hépatique du glucose, qui est normalement inhibée de 50 %
environ lorsqu’on l’étudie chez des sujets sains aux niveaux
d’hyperinsulinémie ou d’hyperglycémie auxquels se trouvent les
diabétiques de type 2 le matin à jeun. L’effet suppresseur de
l’hyperglycémie expérimentale sur la production endogène de
glucose est effectivement aboli chez le diabétique de type 2 [75].
En revanche, la résistance à l’effet suppresseur de l’insuline sur
la production endogène de glucose a été confirmée chez les
diabétiques de type 2 obèses, mais pas en l’absence d’obésité [76].
Endocrinologie-Nutrition
Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2 ¶ 10-366-D-10
Ces défauts de régulation expliquent probablement le maintien
anormal de la production endogène après prise orale de glucose
qui contribue à l’hyperglycémie postprandiale des diabétiques
de type 2, et dont l’influence est significative dès le stade
d’intolérance au glucose [77] . L’élévation de la production
endogène de glucose a aussi été mise en évidence chez des
sujets non diabétiques apparentés au premier degré à des
diabétiques de type 2 [78], confirmant son implication précoce.
Le glucose produit en excès provient d’une néoglucogenèse
accélérée, ses précurseurs (acides aminés, lactate, glycérol) étant
plus disponibles et davantage captés par le foie. Mais cette
explication est insuffisante : la stimulation expérimentale de la
néoglucogenèse par la perfusion de précurseurs n’élève pas la
production endogène de glucose chez des sujets normaux, cette
dernière paraissant autorégulée [79]. Il semble que cette autoré-
gulation persiste chez le diabétique de type 2, mais à un niveau
plus élevé de production de glucose. En tout cas, des perturba-
tions surajoutées à la néoglucogenèse, impliquant les autres
voies métaboliques du glucose-6-phosphate (couple glucose-6-
phosphatase/glucokinase, métabolisme du glycogène hépatique),
sont nécessaires pour accroître la production endogène de
glucose.
Utilisation du glucose par le foie
Avant de parvenir à la circulation systémique, le glucose
ingéré doit traverser un double filtre, intestinal puis hépatique :
25 % du glucose ingéré est utilisé à ces niveaux. La réduction
de cette utilisation « splanchnique » du glucose ingéré peut
contribuer à l’hyperglycémie postprandiale : ce défaut a été
constaté chez les diabétiques de type 2 par certains auteurs [80].
Même dans les conditions postprandiales, il joue un rôle
quantitatif mineur par rapport à la réduction d’utilisation
périphérique du glucose. Son rôle qualitatif peut quand même
être important, car à l’inverse l’utilisation splanchnique du
glucose paraît accrue chez les sujets obèses non diabétiques, ce
qui peut les protéger de l’hyperglycémie postprandiale [81]. En
accord avec cette hypothèse, le contenu hépatique en glycogène
est accru chez l’obèse non diabétique [82], et réduit chez le
diabétique de type 2 [83]. L’activité de la glucokinase a aussi pu
être étudiée directement sur des biopsies hépatiques de diabéti-
ques de type 2 obèses lors de gastroplasties, et est réduite de
50 % [84].
Rôle des acides gras libres
Les acides gras libérés par le tissu adipeux stimulent la
néoglucogenèse. Ils n’entraînent cependant pas d’élévation de la
production endogène de glucose chez le sujet normal, ni chez
le diabétique de type 2 [85] à jeun : une réduction compensatrice
de la glycogénolyse hépatique permet alors l’autorégulation de
la production endogène de glucose, ce qui s’accorde avec l’effet
d’épargne des acides gras sur le glycogène hépatique évalué par
RMN [86]. La production endogène de glucose s’élève sous l’effet
des acides gras chez les diabétiques de type 1 ou sous somatos-
tatine, suggérant que cette autorégulation nécessite une sécré-
tion insulinique normale. Les effets hépatiques des acides gras
paraissent en revanche atténués par l’hyperglycémie, chez le
sujet normal ou diabétique de type 2 [87].
Les acides gras perturbent cependant l’inhibition de la
production endogène de glucose par l’insuline et favorisent
l’hyperglycémie postprandiale, comme cela a été mis en évi-
dence au cours de clamps hyperinsulinémiques et d’HGPO
doublement marquées [88], ou en combinant les deux techni-
ques [89]. L’effet antilipolytique de l’insuline expliquerait ainsi
une bonne part de son effet suppresseur de la production de
glucose. La réduction pharmacologique de la lipolyse permet à
l’inverse de réduire la production endogène de glucose, et
l’hyperglycémie, chez les diabétiques de type 2 obèses [90], mais
ses résultats à long terme sont décevants. Les acides gras libres
n’ont en revanche pas d’effet sur l’utilisation splanchnique du
glucose chez le sujet normal [91].
9
 10-366-D-10 ¶ Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2
■ Conclusion
La recherche des causes du diabète de type 2 est difficile.
Plusieurs facteurs, innés et acquis, y interviennent, de façon
variable selon les individus. L’hyperglycémie qui définit la
maladie joue un rôle complexe, à la fois compensateur à très
court terme, mais surtout aggravant à moyen et long terme.
Ceci justifie pleinement les efforts des cliniciens pour contrôler
la glycémie, mais beaucoup de leurs interventions majorent le
surpoids des patients, expliquant un certain malaise. La mau-
vaise accessibilité de certains tissus au rôle crucial (foie, cellules
b) rend aussi malaisé le travail des chercheurs.
Des progrès importants sont cependant perceptibles. L’abord
clinique reconnaît maintenant bien le caractère évolutif de la
maladie. Le développement des techniques de recherche permet
de mieux comprendre les dysfonctionnements des tissus acteurs
de l’homéostasie glucidique (RMN), de préciser le rôle des
enzymes et transporteurs qui y interviennent (animaux transgé-
niques), de distinguer certaines formes liées à des mutations de
leur gènes. Reconnaître que l’insulinorésistance et l’insulinodé-
ficience sont toutes les deux nécessaires au développement de
la maladie est aussi un progrès conceptuel important : le fait
que certaines molécules ou organelles (mitochondries) inter-
viennent dans les deux processus pourrait déboucher sur une
explication unificatrice.
Ces progrès sont en concurrence avec ceux d’une maladie de
plus en plus fréquente et précoce. Les changements de mode de
vie qui sous-tendent de façon évidente l’épidémie actuelle de
diabète ne sont pas que l’affaire des cliniciens et des chercheurs.
Mais mieux expliquer les mécanismes aboutissant au diabète de
type 2 n’est plus une simple exigence intellectuelle, et devient
une véritable urgence.
.
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Secretion in Isolated Normal Human Islets. Diabetes 2006;55:3470-7
(Sur le contrôle de la sécrétion de l’insuline par le glucose, les
nutriments et des antidiabétiques chez l’homme).

V. Rigalleau, Professeur des Universités, praticien hospitalier (vincent.rigalleau@chu-bordeaux.fr).

Service de nutrition-diabétologie, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, avenue de Magellan, 33600 Pessac, France.
J. Lang, Professeur des Universités, MD.
Université de Bordeaux 1, Institut européen de chimie et biologie, UMR CNRS 5248, 2, avenue Robert-Escarpit, 33607 Pessac, France.
H. Gin, Professeur des Universités, praticien hospitalier, Chef de service.
Service de nutrition-diabétologie, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, avenue de Magellan, 33600 Pessac, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Rigalleau V., Lang J., Gin H. Étiologie et physiopathologie du diabète de type 2. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-D-10, 2007.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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12 Endocrinologie-Nutrition
  10-366-D-20

Maladies du pancréas exocrine et diabète

E. Larger, A.-Y. Lemoine

Cet article présente les caractéristiques spécifiques des diabètes lorsqu’ils sont la conséquence d’une
maladie chronique du pancréas ou d’une résection pancréatique. Les causes les plus communes sont,
pour le diabétologue, la pancréatite chronique alcoolique et la chirurgie de résection du pancréas. Cet
article traite aussi des associations entre diabète et cancer du pancréas. Les particularités thérapeutiques
du diabète dans le contexte d’une maladie générale du pancréas sont discutées, ainsi que le risque très
spécifique d’hypoglycémie dans ce contexte.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Pancréatite chronique ; Cancer du pancréas ; Hémochromatose ; Maladies du pancréas exocrine ;

Diabète ; Hypoglycémie

Plan Cette classification mérite révision, puisque mucoviscidose et

diabète fibrocalculeux sont des formes cliniques de pancréatite
■ Introduction 1 chronique héréditaire et que l’hémochromatose ne devrait pro-
bablement pas figurer dans cet article.
■ Pancréatectomie et diabète 1 Dans le contexte des maladies exocrines du pancréas, le diabète
■ Pancréatite et diabète 2 est dû à la perte des cellules B des îlots de Langerhans, qui sécrètent
Pancréatite aiguë et diabète 2 l’insuline ; cette perte est proportionnelle au degré de fibrose du
Pancréatite chronique alcoolique et diabète 2 pancréas exocrine ou de réduction de la masse pancréatique totale.
Diabète de la pancréatite alcoolique : aspects cliniques 3 À l’inverse, d’autres événements, associés à la fibrose du pancréas,
Pancréatite chronique de cause génétique 4 vont retarder l’apparition du diabète :
Pancréatite tropicale, diabète fibrocalculeux 4 • perte de la sécrétion de glucagon, certains allant jusqu’à dire
Pancréatite auto-immune 4 que sans glucagon, il n’y a pas de diabète [2] , ce qui est peut-être
Autres causes de pancréatite chronique 5 vrai chez le rongeur mais probablement pas chez l’homme [3, 4] ;
■ Cancer du pancréas 5 • maldigestion–malabsorption par déficit de la sécrétion exo-
■ Hémochromatose 5 crine.
C’est pourquoi le diabète est souvent tardif dans l’histoire natu-
■ Diagnostic des maladies exocrines du pancréas 5 relle de la malade pancréatique. Pertes de la sécrétion de glucagon
■ Conséquences pratiques 6 et de la sécrétion exocrine ont par ailleurs des conséquences thé-
Chez qui rechercher une maladie du pancréas exocrine 6 rapeutiques.
Comment rechercher une maladie du pancréas exocrine 6
Conséquences thérapeutiques 6
■ Conclusion 7  Pancréatectomie et diabète
Dans le contexte de la pancréatectomie, il est difficile de déter-
miner à partir de quelle quantité de pancréas le risque de diabète
 Introduction devient significatif, car souvent le pancréas résiduel n’est pas
complètement sain [5] ; de plus, la perte de sécrétion exocrine
Dans la classification des diabètes adoptée par l’Organisation associée à la pancréatectomie pourrait avoir un effet significatif
mondiale de la santé (OMS) [1] , les diabètes associés aux mala- masquant les désordres métaboliques par maldigestion des ami-
dies du pancréas exocrine sont classés dans la catégorie des causes dons. Le débat ancien sur l’inégalité de la répartition des îlots
« autres », groupe hétérogène qui regroupe tout ce qui n’est pas de Langerhans, et au sein de ceux-ci, de la proportion relative
diabète de type 1, de type 2 ou gestationnel. Toutes les maladies des cellules B mériterait une réanalyse [6] car les données les plus
qui atteignent le pancréas de manière diffuse peuvent se compli- récentes suggèrent une répartition homogène des cellules B dans
quer de diabète. Ceci inclut les pathologies suivantes : les différentes parties du pancréas dans l’espèce humaine [7] . Dans
• pancréatite chronique, quelle qu’en soit la cause ; les modèles animaux, une pancréatectomie à 90 % cause dans tous
• pancréatectomie et traumatismes du pancréas ; les cas un diabète. Chez l’homme, les meilleures indications qu’on
• cancer du pancréas ; a sur la quantité de pancréas nécessaire à une glucorégulation nor-
• mucoviscidose ; male viennent des hémipancréatectomies qui ont été faites pour
• hémochromatose ; transplantation de pancréas chez un donneur apparenté. Dans ce
• diabète fibrocalculeux. contexte, une hémipancréatectomie augmente significativement

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 10 > n◦ 3 > juillet 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(13)50112-0
10-366-D-20  Maladies du pancréas exocrine et diabète

la glycémie à 1 an : de 4,9 ± 0,5 à 5,4 ± 0,9 mmol/l [8] . L’aire sous

la courbe d’une épreuve d’hyperglycémie provoquée augmente de
20 % et six/17 (35 %) des donneurs ont développé une intolérance
au glucose un an après l’intervention. Après un suivi moyen de
six ans, 15 des 21 sujets hémipancréatectomisés ont été réanaly-
sés. À cette date, seuls six/15 (40 %) avaient une glucorégulation
normale (trois diabètes et six anomalies modérées de la tolérance
au glucose) [9] . Ces données suggèrent que même sur pancréas
sain, une hémipancréatectomie peut déclencher un diabète. Dans
le contexte d’une chirurgie sur pancréas malade, des interven-
tions de moindre ampleur peuvent dégrader significativement la
régulation de la glycémie [10, 11] . Ainsi, l’incidence de diabète est
bien supérieure après une chirurgie pancréatique pour pancréa-
tite chronique que pour tumeur du pancréas, mais le risque de
diabète est proportionnel à la quantité de pancréas réséquée.

 Pancréatite et diabète
Pancréatite aiguë et diabète Figure 1. Diabète de type 1 : coloration hématoxyline et éosine. Tête
du pancréas. Patient mort à l’âge de 89 ans, 84 ans après le diagnos-
La pancréatite aiguë, quelle qu’en soit la cause, peut provoquer tic de diabète. Atrophie acinaire sévère avec fibrose et dégénérescence
une hyperglycémie transitoire, habituellement réversible après graisseuse. Nombreux îlots (non visibles sur cette image) dépourvus de
guérison ; c’est l’un des critères du score de Ranson qui évalue la cellules à insuline mais riches en cellules à glucagon. Projet Network for
gravité de la pancréatite aiguë. Cependant, les études à long terme Pancreatic Organ Donors with Diabetes (nPOD), cas 6085 (avec l’aimable
font état d’une prévalence de diabète voisine de 40 % [12, 13] . Cette authorisation du nPOD).
prévalence élevée de diabète paraît être le fait de la récurrence
d’épisodes de pancréatite aiguë avec développement progressif
d’une pancréatite chronique. Une forme particulière, pourtant, est
le diabète « fulminant », décrit pour la première fois en 1988 [14] ,
alors attribué à une pancréatite virale, redécouvert en 2000 [15, 16] ,
dont la plupart des cas sont survenus chez des individus ori-
ginaires de l’Extrême-Orient (Japon, Chine, Corée, Vietnam [ce
dernier pays est celui dont sont originaires les deux patients que
nous connaissons]), caractérisé par la survenue brutale d’un dia-
bète avec acidocétose, souvent pendant une grossesse, avec ou
sans pancréatite aiguë ; mais dans les cas où on a pu étudier
l’histopathologie du pancréas, c’est une inflammation diffuse du
pancréas qui a été observée. Le diabète est permanent ; on a assez
peu de données sur la fonction exocrine à long terme.

Pancréatite chronique alcoolique et diabète

Dans la pancréatite chronique, l’histoire naturelle est établie
pour la pancréatite alcoolique qui représente au moins 80 % des
cas. Le diabète est tardif ; il apparaît habituellement après dix
ans d’évolution, après la phase douloureuse de la maladie, et
simultanément au développement des calcifications et du déficit
exocrine [10, 17] . Dans le travail prospectif de Malka [10] , la préva-
lence de diabète atteint 85 % 25 ans après le diagnostic de la
pancréatite. La pancréatite alcoolique paraît associée à une pré-
valence plus élevée de diabète que la pancréatite idiopathique [18] .
Dans notre expérience (E. Larger, données non publiées), la pan-
créatite chronique rend compte du diabète chez plus de 2 % de
nos patients hospitalisés.
L’histoire naturelle des autres formes de pancréatite chronique
paraît similaire [19] . Si ces études fixent le cadre du diabète dans
le contexte d’une pancréatite chronique symptomatique, elles ne
renseignent pas sur l’histoire naturelle des formes silencieuses de
la maladie. Nos données personnelles (E. Larger, données non
publiées) indiquent qu’un tiers des patients ayant un diabète
associé à une pancréatite chronique voit la pancréatite chro-
nique diagnostiquée après le diabète, et qu’en réalité moins de
40 % de ces pancréatites compliquées de diabète ont été sympto-
matiques avant l’hyperglycémie. Des données d’autopsies faites
au Japon indiquent que la prévalence de la pancréatite chro-
nique pourrait atteindre 2 % dans la population générale [20] . Si
50 % de ces pancréatites chroniques se compliquent de diabète,
le diabète pancréatique pourrait être bien plus fréquent que ce
qu’indiquent les données anciennes. Les données sont en réalité
plus compliquées, puisqu’il apparaît qu’un pourcentage significa-
tif de diabètes de type 1 et de type 2 se compliquent de lésions
du pancréas exocrine [21, 22] ; ceci est particulièrement clairement
Figure 2. Pancréatite chronique : hématoxyline-éosine. Noter la
fibrose, les dilatations canalaires et les calculs intracanalaires (cliché du
docteur Dauge, service d’anatomie pathologique, Hôpital Bichat).
illustré par l’analyse de pancréas collectés dans le cadre du projet
Network for Pancreatic Organ Donors with Diabetes (nPOD :
www.jdrfnpod.org) (Fig. 1). La cause du déficit exocrine du pan-
créas chez les diabétiques de type 1 et de type 2 reste incertaine ;
nous avions suggéré qu’il puisse s’agir de lésions vasculaires [22] .
Anatomie pathologique du pancréas.
Physiopathologie
L’anatomie pathologique de la pancréatite chronique est carac-
téristique, faite de dilatations des canaux exocrines, et de fibrose
de l’ensemble du pancréas (Fig. 2). Des calcifications plus ou
moins extensives sont observées dans la lumière des canaux pan-
créatiques ou dans le tissu cicatriciel. Des pseudokystes, séquelle
de nécrose tryptique focale, sont observés dans 60 % des cas.
Diabète des pancréatites chroniques. Sécrétion
hormonale
Au cours de la pancréatite chronique, un déficit sécrétoire a été
montré pour la plupart des hormones des îlots de Langerhans du
pancréas.

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition

Insuline
La progression de la fibrose conduit à la réduction de la masse
des cellules B, et l’altération de la régulation glycémique est pro-
portionnelle à l’altération des capacités insulinosécrétoires. Il
semble exister une relation étroite entre le degré d’altération de
l’insulinosécrétion et la durée d’évolution de la pancréatite d’une
part et l’altération de l’insulinosécrétion et le déficit exocrine
d’autre part [23] .
Glucagon
Le défaut de sécrétion du glucagon, qui distingue les diabètes
pancréatiques des autres formes de diabète, a été décrit dès les
années 1970 [3] . C’est une cause majeure du défaut de réponse aux
hypoglycémies insuliniques chez ces patients. Il faut néanmoins
noter que l’immunoréactivité du glucagon que l’on peut doser
dans le plasma n’est pas le seul fait du glucagon pancréatique.
Plusieurs formes immunoréactives de glucagon sont générées par
apprêtement du préproglucagon par les cellules endocrines de
l’intestin. Seul le glucagon « vrai », pancréatique, a une activité
biologique [23] . La rareté des acidocétoses dans le contexte de la
pancréatite chronique peut être attribuée à la perte de la sécrétion
de glucagon.
Autres hormones
Au cours de la pancréatite chronique, un déficit en polypeptide
pancréatique a été décrit. En revanche, les taux circulants de soma-
tostatine sont normaux, ce qui suggère que les autres sources de
production de somatostatine contribuent significativement aux
taux circulants.
Diabète des pancréatites chroniques : sécrétion
exocrine
La plupart des données disponibles indiquent qu’au cours de
l’histoire naturelle de la pancréatite chronique, le diabète sur-
vient simultanément à l’apparition de la stéatorrhée, c’est-à-dire
lorsque le déficit de la sécrétion exocrine devient mesurable par
des techniques simples. Il est probable que les patients chez qui
une dissociation temporelle a été constatée sont des patients qui,
en plus du déficit insulinosécrétoire, ont une résistance à l’action
de l’insuline et voient ainsi leur diabète apparaître avant le déficit
exocrine.
Diabète de la pancréatite alcoolique : aspects
cliniques
En France, la pancréatite alcoolique rend compte de 60 à 90 %
des cas de pancréatite chronique [24] . Dans l’histoire naturelle de
la pancréatite chronique, le diabète est tardif, associé dans le
temps à la disparition des douleurs, à l’apparition des calcifica-
tions pancréatiques et à l’apparition d’un déficit de la sécrétion
exocrine [10, 17, 25] . Les calcifications pancréatiques sont pathogno-
moniques de la pancréatite chronique, et ainsi, au stade où le
diabétologue voit le malade, le diagnostic de pancréatite chro-
nique est facile.
Syndrome digestif
La douleur est épigastrique, médiane, à irradiation transfixiante,
souvent déclenchée par les repas ou l’ingestion d’alcool. Classi-
quement, cette douleur est calmée par l’aspirine. La fréquence et
l’intensité des poussées douloureuses diminuent avec le temps ;
la plupart des patients n’ont plus de douleurs lorsque apparaît le
diabète.
La plupart des patients ont, lors du diagnostic du diabète, un
déficit de la sécrétion exocrine du pancréas. Celui-ci se manifeste
par une diarrhée, souvent peu abondante, faite de selles pâteuses,
contenant des aliments non digérés, luisantes, grasses et fétides.
Diabète
Le diabète est généralement d’emblée un diabète insulinodé-
pendant, qui dans le contexte d’alcoolisme est le plus souvent
facilement rattaché à sa cause, d’autant plus que la pancréa-
tite chronique est connue depuis des années. L’importance de
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Maladies du pancréas exocrine et diabète  10-366-D-20
la dénutrition lors du diagnostic est souvent remarquable. Elle
est la conséquence de l’alcoolisme, de la maldigestion et du
diabète. Néanmoins, le tableau clinique peut être plus subtil.
Chez nos patients, près de 30 % ont vu leur diabète diagnosti-
qué avant la pancréatite chronique, y compris des patients ayant
été considérés comme ayant un diabète de type 2 pendant plu-
sieurs années. Chez un autre tiers de nos patients, diabète et
pancréatite chronique ont été diagnostiqués simultanément. Il
apparaît ainsi que la majorité de nos patients ont échappé à
l’histoire naturelle classique de la pancréatite chronique, faite
d’épisodes douloureux et de complications chirurgicales pen-
dant des années avant l’apparition du diabète [26] . Ceci et les
particularités de la prise en charge de ces patients — risque
d’hypoglycémie par poursuite de l’intoxication alcoolique, défi-
cit en glucagon, maldigestion et insuline, dénutrition, risque
carcinologique lié à l’intoxication alcoolotabagique — rendent
légitime un dépistage de la pancréatite chronique chez tout
patient ayant consommé plus de 80 g/j d’alcool à un moment de
sa vie.
Complications de micro- et macroangiopathie
Il a longtemps été écrit que les patients ayant une pancréa-
tite chronique sont protégés des complications de micro- et de
macroangiopathie. Il n’en est rien ; plusieurs publications sou-
lignent que le risque est comparable à celui mesuré chez les
patients ayant un diabète de type 1 [27, 28] . Dans ce contexte, les
choix thérapeutiques sont difficiles, entre la crainte des hypo-
glycémies, pour les raisons déjà indiquées, et la survie souvent
prolongée de ces patients, qui les expose au risque de compli-
cation. Il faut y ajouter la majoration des risques d’atteinte
visuelle par carence en vitamine A ou névrite optique rétro-
bulbaire, du risque de neuropathie, d’hypertension artérielle
et néphropathie par l’alcool, du risque de macroangiopathie
par le tabagisme habituellement associé à l’alcoolisme chez ces
patients.
Autres particularités cliniques
Cancer. L’équipe de Beaujon a montré un risque accru de
cancer du pancréas, dont l’incidence est de quatre cas pour
3800 années/patients, c’est-à-dire un risque relatif de 27 [29] ,
mais surtout, ces patients sont exposés au risque des cancers
liés au tabac et à l’alcool. Dans notre série personnelle, sur
65 patients, avec un suivi inférieur à sept ans, huit patients, soit
14 % du groupe, ont eu un cancer, pour la plupart oto-rhino-
laryngologique. Nous pensons que les carences en vitamines
liposolubles, impliquées dans la différenciation des épithéliums,
ont eu un rôle adjuvant dans la genèse de ces cancers.
Hypoglycémies. Tous les auteurs soulignent la fréquence,
le caractère imprédictible et surtout la sévérité des hypogly-
cémies. Assan soulignait que les plus sévères surviennent au
sortir de l’hospitalisation alors que l’insulinothérapie avait été
« optimisée », chez un sujet inactif dans son lit, abstinent et
recevant des repas appropriés [30] . Ces patients sont les seuls dia-
bétiques clairement exposés au risque de séquelles cérébrales ou
de décès à l’occasion d’hypoglycémies.
Fractures. Plusieurs auteurs ont noté la fréquence de
l’ostéopénie chez les patients ayant une pancréatite chronique cal-
cifiante. Y contribuent la carence en vitamine D et l’alcoolisme.
Dans notre série personnelle, sur 65 patients, avec un suivi infé-
rieur à sept ans, 13, soit 21 % du groupe, ont eu des fractures
osseuses, souvent pour un traumatisme minime.
Complications chirurgicales de la pancréatite chronique.
Lorsque le diabète apparaît, la plupart des patients ont passé
l’heure des complications chirurgicales (pseudokystes, obstruc-
tions des voies biliaires, douleurs réfractaires) [31] . Néanmoins,
des examens de surveillance périodique, échographie ou tomo-
densitométrie (TDM), paraissent nécessaires pour dépister ces
complications.
Autres complications. Dans le contexte d’alcoolisme et de
dénutrition qui caractérise ces patients, il n’est pas inutile de rap-
peler la fréquence de la tuberculose, 13 sur 65 (21 %) patients
suivis à Bichat, des maladies sexuellement transmissibles, de la
désinsertion sociale — 25 sur 65 (38 %) patients suivis à Bichat
étaient chômeurs, receveurs du revenu minimal d’insertion ou
3
10-366-D-20  Maladies du pancréas exocrine et diabète
Figure 3. Mucoviscidose : coloration hématoxyline-éosine. Tête du
pancréas d’une femme morte à 29 ans d’une mucoviscidose, 7 ans après
le diagnostic de diabète. Noter les dilatations extrêmes des canaux
pancréatiques, l’atrophie exocrine. Projet Network for Pancreatic Organ
Donors with Diabetes (nPOD), cas 6136 (avec l’aimable authorisation
du nPOD).
sans-domicile-fixe —, et surtout, ceci n’a jamais clairement été étu-
dié, des maladies psychiatriques graves, affections qui ont souvent
été la cause de l’intoxication alcoolique.
Influence de l’association à une hépatopathie. Il y a peu de
données sur la fréquence des lésions hépatiques chez les patients
ayant une pancréatite chronique. Un travail prospectif fait en Ita-
lie chez 50 patients ayant une pancréatite chronique alcoolique
indique que 56 % de ces patients ont des lésions hépatiques, dont
14 % de cirrhoses et 26 % d’hépatites alcooliques. Les patients
ayant des lésions hépatiques significatives avaient une consom-
mation d’alcool supérieure à celle des autres [32] . Un pourcentage
significatif des patients ayant une cirrhose alcoolique ont des
lésions pancréatiques ; leur fréquence est évaluée à 20 %, dont
18 % de pancréatites chroniques calcifiantes à l’autopsie [33] ; 20 %
des patients ayant une cirrhose alcoolique ont des aspects évoca-
teurs de pancréatite chronique à la pancréatographie rétrograde
et 11 % des anomalies des tests de fonction exocrine [34] . Il est
probable que la résistance à l’action de l’insuline induite par la
cirrhose précipite l’apparition du diabète chez des patients ayant
des lésions modérées du pancréas, en l’absence de calcifications,
par exemple.
Pancréatite chronique de cause génétique
Les maladies génétiques du pancréas sont autosomiques réces-
sives (mucoviscidose, mutation du trypsinogène cationique, de
son inhibiteur serine protease inhibitor Kazal type 1 [SPINK1]). Elles
représentent moins de 1 % des pancréatites chroniques, mais des
mutations sont retrouvées dans près de 40 % des pancréatites
idiopathiques. Le risque des hétérozygotes cystic fibrosis transmem-
brane conductance regulator (CFTR) est diversement estimé, mais le
risque des doubles hétérozygotes pour CFTR et SPINK1 est cer-
tain (in [35] ). De plus, des mutations à l’état hétérozygote de CFTR
et SPINK1 ont été décrites chez les patients ayant une hypertri-
glycéridémie ou une hyperparathyroïdie et qui développent une
pancréatite chronique. Enfin, il est important de signaler que plu-
sieurs des formes de maturity onset diabetes of the young (MODY)
s’accompagnent d’anomalies morphologiques ou fonctionnelles
du pancréas exocrine ; c’est le cas des MODY dus à une muta-
tion d’hepatocyte nuclear factor 1 homeobox B (HNF-1b) [36] , de la
carboxylester lipase (CEL), mais aussi de HNF-1a [37] . Le diabète est
une complication fréquente de la mucoviscidose : 20 % des ado-
lescents, 50 % des adultes [38] . En dehors d’une nette association à
l’âge, le diabète est associé à des mutations plus sévères, et à des
formes pulmonaires sévères. Le diabète s’inscrit dans le contexte
d’une pancréatite chronique due à l’obstruction des canaux pan-
créatiques (Fig. 3), avec constitution d’un déficit endocrine et
exocrine.
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Pancréatite tropicale, diabète fibrocalculeux
Le diabète fibrocalculeux, aussi appelé pancréatite tropicale,
est une forme particulière de pancréatite idiopathique, obser-
vée dans certains pays tropicaux, dont le sud de l’Inde (Kérala
et Tamil Nadu), Sri Lanka, Madagascar et les Comores, Haïti,
la Jamaïque, et lié à la malnutrition. Sa prévalence a ainsi ten-
dance à décroître dans les pays émergents comme l’Inde [39] ,
où, dans la région de Madras, il représentait 4 % des diabètes
« juvéniles » [40] . Autrefois décrit chez des patients ayant une
dénutrition sévère, la présentation a changé. La maladie est main-
tenant, au moins en Inde, diagnostiquée chez des individus
le plus souvent minces, âgés majoritairement de 10 à 30 ans,
avec la triade douleurs abdominales–diarrhée graisseuse et dia-
bète [41] . Le diagnostic est confirmé, outre la mise en évidence
du déficit exocrine, par la présence de calcifications massives
du pancréas [42] . Cette forme de diabète, habituellement insu-
linodépendante, est souvent caractérisée par sa résistance à la
cétose, pour des raisons incertaines (déficit en glucagon, défaut de
substrat).
La physiopathologie de cette forme de pancréatite chronique
reste incertaine. Si le rôle d’une malnutrition calorique ou pro-
téique pendant le développement fœtal ou l’enfance a souvent
été évoqué, si les patients se présentent habituellement, au moins
sous les tropiques, avec des signes marqués de dénutrition, le
kwashiorkor ne se complique habituellement pas de pancréatite
tropicale ; la maladie paraît très rare en Afrique, et l’état de l’Inde
où la prévalence de la maladie est la plus élevée, le Kerala, est l’un
des états les plus riches de l’Inde et celui où la mortalité infantile
est la plus basse [43] . L’hypothèse que le manioc pourrait être la
cause de la pancréatite tropicale, par défaut de détoxication des
cyanides, chez des enfants carencés en acides aminés soufrés n’est
maintenant plus retenue : cette hypothèse n’est pas confirmée par
les modèles animaux, ni par les données épidémiologiques. Le
rôle de déficit en micronutriments, d’un stress oxydant a aussi été
évoqué [43] .
Il est maintenant admis que la maladie a un déterminant géné-
tique ; elle a été associée à des mutations de SPINK1, en cause
dans les pancréatites héréditaires en Occident [44] . Ont aussi été
associées à la pancréatite tropicale des mutations du gène de la
trypsine, du chymotrypsinogène et de CFTR, faisant ainsi de la
pancréatite tropicale une forme clinique de pancréatite hérédi-
taire [45] . La malnutrition protéique pendant l’enfance a sûrement
un rôle adjuvant important, comme en témoigne le déclin de
la maladie en Inde. Cette forme de diabète est importante à
connaître, car il s’agit d’une situation à haut risque de cancer
du pancréas : dans la série de Madras, le cancer du pancréas était
responsable de 25 % des décès, sur un suivi de cinq ans, risque
100 fois supérieur à celui de la population générale [41] . Une sur-
veillance régulière par scanner, et, mais ça n’a jamais été étudié,
du CA 19.9 se discute ([46] et professeur Levy [hôpital Beaujon],
conversation avec les auteurs).
Pancréatite auto-immune
Il s’agit d’une forme de pancréatite récemment identifiée, carac-
térisée par une présentation habituelle sous la forme d’un ictère
isolé, le plus souvent après 40 ans, avec une nette prédomi-
nance chez l’homme. Cette présentation fait bien sûr discuter
le cancer du pancréas, avec au scanner une hypertrophie dif-
fuse ou focale, et d’autres caractéristiques dont les sténoses
étagées du canal pancréatique. Le diabète peut être révéla-
teur, bien particulier dans ce contexte puisqu’il peut régresser
sous corticoïdes. Le diagnostic, outre les caractéristiques mor-
phologiques, repose sur la mise en évidence d’une élévation
des taux sériques d’immunoglobulines G4 (IgG4 ), observée chez
95 % des patients avec une spécificité de 97 % [47] . En présence
d’une imagerie caractéristique et après constatation d’une élé-
vation des IgG4 , la biopsie n’est pas nécessaire au diagnostic,
mais doit être réalisée si on a le moindre doute. La rémission
spontanée est possible ; le traitement de choix repose sur les corti-
coïdes. D’autres atteintes sont possibles : glandes salivaires, fibrose
rétropéritonéale, etc.

Autres causes de pancréatite chronique
Ce sont les suivantes :
• hypercalcémie–hyperparathyroïdie ;
• hypertriglycéridémie–déficit en lipoprotéine lipase ;
• insuffisance rénale chronique ;
• infection (virus de l’immunodéficience humaine [VIH],
oreillons, coxsackie) ;
• post-traumatique ;
• pancréatopathie obstructive ;
• médicamenteuse.
On signale juste l’émergence du diabète postradique, décrit au
long terme chez les survivants de cancer de l’enfance [48] . Le risque
de diabète est proportionnel à la dose d’irradiation, ainsi qu’à l’âge
au moment de la radiothérapie [49] , pour une prévalence de 16 %
chez les individus ayant reçu une dose de plus de 10 Gy. Cette
forme de diabète paraît s’inscrire dans le contexte plus large d’une
pancréatite radique [50, 51] et dont la cause pourrait être vasculaire.
Dans la série de de Vathaire, la fonction du pancréas exocrine n’a
pas été analysée [49] .
 Cancer du pancréas
La relation entre diabète et cancer du pancréas est bijective : le
diabète peut être cause ou conséquence de diabète. La moitié des
patients qui ont un cancer du pancréas est diabétique au moment
du diagnostic, et ce pourcentage augmente au cours de l’évolution
du cancer jusqu’à 80 % [52, 53] . C’est un phénomène assez spécifique
du cancer du pancréas comparé à d’autres types de cancer [54] . Le
diabète peut ainsi révéler un cancer du pancréas. Plus de 85 % des
cas de diabète chez les patients ayant un cancer du pancréas sont
diagnostiqués dans les deux ans qui précèdent le diagnostic de
cancer ou durant l’évolution de celui-ci. Dans ce contexte, il s’agit
plus souvent de cancer de la tête que de cancer du corps ou de la
queue du pancréas. La physiopathologie du diabète reste obscure.
Il s’agit parfois d’une pancréatite due à l’obstruction canalaire
chronique, mais des données éparses, montrant que la sensibi-
lité à l’insuline peut s’améliorer après résection de la tumeur [55] ,
suggèrent aussi qu’un facteur sécrété par la tumeur pourrait être
en cause. De fait, la plupart des études suggèrent que les patients
qui ont un cancer du pancréas ont une résistance à l’action de
l’insuline. Le rôle de différents peptides sécrétés par la tumeur
a été discuté, dont l’amyline, mais aucune conclusion définitive
n’a été apportée à ce jour [52] . En ce qui concerne spécifiquement
l’amyline, ses taux circulants sont augmentés dans la pancréatite
chronique, les obstructions biliaires et d’autres cancers digestifs,
mais son expression pourrait être augmentée en périphérie de
tumeurs pancréatiques.
À l’inverse, il est maintenant clairement établi que le diabète de
type 2 est un facteur de risque de cancer du pancréas, un risque
multiplié par 2 (1,6 à 2,8) par rapport aux patients non diabé-
tiques [56, 57] . Obésité, âge et tabagisme sont trois facteurs de risque
communs au diabète et au cancer du pancréas.
Ceci pose deux questions :
• chez qui rechercher un cancer du pancréas, et pourquoi ?
• quels sont les rapports entre traitement du diabète et cancer du
pancréas ?
Des études de cohortes ont montré qu’un cancer du pancréas
n’apparaît dans les trois ans suivant le diagnostic que chez 1 %
des patients ayant un diabète diagnostiqué après 50 ans [58] , ce qui
limite clairement la place d’un dépistage, d’autant que les exa-
mens spécifiques, scanner et échoendoscopie, sont coûteux et pas
simples de réalisation en ce qui concerne l’échoendoscopie. Le
dosage du CA 19.9 n’est pas utilisable non plus ; sa valeur prédic-
tive est de moins de 1 %, ses concentrations sont proportionnelles
à la taille de la tumeur et l’hyperglycémie elle-même peut en
altérer les valeurs. Une population de diabétiques à risque peut
cependant être définie : âge supérieur à 55 ans, amaigrissement
rapide malgré un traitement bien conduit du diabète, anomalies
du bilan hépatique [55] . Néanmoins, des données indiquent que
lorsqu’on diagnostic un cancer du pancréas par dépistage systéma-
tique, on n’augmente pas les chances de survie ; les lésions ainsi
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Maladies du pancréas exocrine et diabète  10-366-D-20
découvertes sont dans la plupart des cas évoluées et inaccessibles
à une chirurgie curatrice.
La question du rapport entre thérapeutiques hypoglycémiantes
et cancer du pancréas chez les diabétiques de type 2 a été examinée
par plusieurs études dont les résultats sont divergents. Plusieurs
études épidémiologiques soulignent un risque plus faible de
cancer en général et de cancer du pancréas en particulier sous met-
formine, en comparaison aux sulfonylurées et à l’insuline [59, 60] .
Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et
les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (gliptines) sont sous
surveillance quant au risque de pancréatite, facteur de risque de
cancer du pancréas [61] . Des données expérimentales démontrent
que le GLP-1 favorise la prolifération des cellules ductales du pan-
créas [62, 63] .
 Hémochromatose
Dans l’hémochromatose, il est communément admis que les
dépôts de fer dans les cellules B des îlots de Langerhans sont la
cause d’une diminution des capacités de sécrétion de l’insuline,
et donc la cause directe du diabète [64] . Bien que classiquement
classée parmi les maladies du pancréas exocrine, il n’y a quasi-
ment aucune donnée publiée concernant la fonction exocrine du
pancréas chez les patients ayant une hémochromatose. Un tra-
vail ancien a évalué la fonction exocrine du pancréas chez des
patients ayant une hémochromatose secondaire, et des valeurs
normales ont été mesurées chez la plupart des patients [65] . De
plus, le seul travail de référence d’anatomie pathologique du pan-
créas au cours de l’hémochromatose n’a décrit que des lésions
de pancréas endocrine [66] . Pour finir, la description radiologique
du pancréas chez les patients ayant une hémochromatose n’est
pas celle de la pancréatite chronique [67, 68] . Ainsi, il n’y a aucun
argument morphologique, fonctionnel ou pathologique pour
classer l’hémochromatose dans cet article. De plus, au cours de
l’hémochromatose primitive, la survenue d’un diabète est étroite-
ment liée à la survenue d’une cirrhose : la prévalence du diabète est
de 80 % chez les individus qui ont une cirrhose, alors qu’elle n’est
que de 20 % en l’absence de cirrhose, de sorte que le diagnostic
d’hémochromatose étant fait plus précocement, la prévalence de
diabète est moindre qu’autrefois. Indépendamment de la charge
en fer, le diabète est étroitement associé au degré de fibrose hépa-
tique [69] . Lorsqu’on prend le problème dans l’autre sens, celui de
la prévalence de l’hémochromatose dans une population de dia-
bétiques, là aussi les données sont assez uniformes : la prévalence
d’hémochromatose n’est pas plus importante dans une popula-
tion diabétique que dans la population générale [70, 71] .
 Diagnostic des maladies
exocrines du pancréas
Parfois, le lien entre diabète et maladie exocrine du pancréas est
évident dans le contexte ; c’est le cas de la chirurgie du pancréas
lorsque le diabète apparaît dès l’intervention. Dans le contexte des
patients chez qui la maladie chronique du pancréas est connue, le
diagnostic devrait être fait à l’occasion d’examens de surveillance
périodiques qui doivent évaluer la fonction endocrine, par une
simple mesure de la glycémie et la fonction exocrine du pancréas.
Plus complexe est la situation où le diabète révèle la maladie chro-
nique du pancréas, qu’il faut alors rattacher à sa cause. Dans le
contexte de la pancréatite chronique, la démarche diagnostique
vise à mettre en évidence soit des calcifications pancréatiques, soit
un déficit de la fonction exocrine du pancréas.
Les calcifications du pancréas, pathognomoniques de la pan-
créatite chronique et dont la prévalence atteint 90 % dans la
pancréatite alcoolique [72] , peuvent être mises en évidence sur une
simple radiographie de l’abdomen sans préparation, mais nos
données personnelles (non publiées) indiquent que la sensibilité
de cet examen n’est que de 60 %. L’examen de référence est donc la
TDM qui met en évidence les anomalies qui définissent la pancréa-
tite chronique : calcifications du pancréas et dilatations du canal
de Wirsung (Fig. 4). En pratique de routine diabétologique, il n’est
5
10-366-D-20  Maladies du pancréas exocrine et diabète
Figure 4. Tomodensitométrie d’un patient diabétique avec pancréatite.
Sur ce cliché sans injection, les calcifications du pancréas et la dilatation
irrégulière du canal de Wirsung sont facilement visibles.
pas besoin d’avoir recours à d’autres examens morphologiques
de référence (échoendoscopie, wirsungo-imagerie par résonance
magnétique [IRM], cholangiopancréatographie rétrograde) qui
détectent des anomalies précoces. L’échographie souffre d’un pro-
blème de sensibilité, mais sa spécificité est excellente.
En ce qui concerne l’évaluation de la fonction exocrine,
l’examen de référence, le test à la sécrétine, ne fait pas partie
de la routine clinique. L’évaluation de la fonction exocrine du
pancréas fait donc appel à l’examen coprologique. La référence
est l’évaluation de la stéatorrhée, difficile en pratique courante
car nécessitant un recueil complet des selles sur 72 heures, et
une charge en lipides, pour des apports supérieurs à 100 g/j. Plus
simple est l’évaluation par le dosage de l’élastase fécale [73] , dont
les valeurs normales vont jusqu’à 200 ␮g/g, une valeur inférieure
à 100 ␮g/g signant un déficit exocrine sévère. Ce seuil de 100 ␮g/g
n’est atteint par aucun de nos patients diabétiques ayant une pan-
créatite chronique (E. Larger, données en cours de publication).
Cependant, la spécificité de ces dosages de fonction exocrine n’est
pas bonne, puisque des altérations de la fonction exocrine du pan-
créas sont observées chez un pourcentage significatif de patients
ayant un diabète « commun » de type 1 ou de type 2 [22] , sans ano-
malie morphologique caractéristique (atrophie, sans calcification
ni dilatation des canaux pancréatiques [74] ), et chez des sujets âgés
non diabétiques [75] .
 Conséquences pratiques
Plusieurs questions se posent au clinicien :
• chez qui rechercher une maladie du pancréas exocrine ?
• comment rechercher une maladie du pancréas exocrine ?
• quelles sont les conséquences thérapeutiques ?
Chez qui rechercher une maladie du pancréas
exocrine
Pancréatite chronique
Dans sa forme caractéristique, la pancréatite chronique évolue
pendant des années avec poussées douloureuses, complications
chirurgicales (faux kystes, etc.) avant l’apparition de la maldi-
gestion, se manifestant par un amaigrissement et la stéatorrhée
(diarrhée, selles huileuses) et le diabète, rendant en théorie le
diagnostic facile chez un patient ayant un long passé de consom-
mation excessive d’alcool (classiquement plus de 100 g/j d’alcool
pendant 10 ans). En réalité, le tableau est souvent différent : dans
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
notre expérience, dans deux tiers des cas, c’est le diabète qui révèle
la pancréatite (E. Larger, données non publiées), et la diarrhée est
bien souvent absente. Ainsi la pancréatite chronique doit être
recherchée systématiquement dans le contexte d’un alcoolisme
chronique ou chez des patients originaires des régions où a été
décrit le diabète fibrocalculeux ; dans notre expérience : Madagas-
car, les Comores, le sud de l’Inde et Sri Lanka, les Caraïbes non
françaises (Jamaïque et Haïti).
Cancer du pancréas
Le dépistage du cancer du pancréas n’est pas réaliste chez
les patients diabétiques sans autre critère ; rare, son diagnostic
fait appel à des examens coûteux et difficiles (échoendoscopie
et TDM), et le dépistage du cancer dans le contexte de diabète
n’améliore pas le pronostic. L’habitude est de chercher un can-
cer en présence de symptômes (ictère, cholestase, grosse vésicule,
anorexie), ou en l’absence de reprise de poids rapide après la mise
sous insuline.
Hémochromatose
Les enquêtes épidémiologiques indiquent que la prévalence
de l’hémochromatose n’est pas supérieure dans une popula-
tion de patients suivis en consultation de diabétologie que
dans la population générale. Ainsi, le dépistage systématique
de l’hémochromatose chez tout patient diabétique ne se justifie
pas [70] . Les données de la série de patients de Rennes indiquent
que le diabète est rarement révélateur de l’hémochromatose et
que le diabète est rare en l’absence de cirrhose [76] . C’est donc chez
des patients ayant une hépatomégalie ou une cirrhose qu’il est
souhaitable de rechercher une hémochromatose.
Comment rechercher une maladie
du pancréas exocrine
En ce qui concerne la pancréatite chronique, ce sont bien les
tests morphologiques qui l’emportent, puisque les tests fonc-
tionnels manquent de spécificité. La radiographie simple de
l’abdomen, très spécifique, manque de sensibilité, de même que
l’échographie. La TDM est probablement l’examen de choix. Les
tests fonctionnels ne servent qu’à confirmer le déficit exocrine ; ils
sont altérés, profondément chez 100 % de nos patients ayant une
imagerie de pancréatite chronique, radiographie simple ou scan-
ner (E. Larger, données non publiées). Personne n’a de réponse
à la question de savoir s’il faut renouveler les examens morpho-
logiques chez les patients diabétiques lorsqu’ils sont normaux.
La réponse serait plutôt non si l’on considère que diabète et
calcifications sont contemporains dans l’histoire naturelle de la
pancréatite chronique. Concernant le cancer du pancréas, il n’y a
pas de donnée non plus. La pratique courante est de faire une TDM
pour un examen de dépistage orienté par des symptômes. Le dépis-
tage de l’hémochromatose repose sur la mesure du coefficient de
saturation de la transferrine (document de la Haute Autorité de
santé [HAS] 2005, www.has-sante.fr).
Conséquences thérapeutiques
La reconnaissance que le diabète s’inscrit dans le contexte d’une
maladie globale du pancréas a des conséquences thérapeutiques. Il
faut rappeler que ces formes de diabète se caractérisent par la perte
de la sécrétion de glucagon, parallèle à celle de l’insuline, à la dif-
férence des autres formes de diabète, caractérisées par la sécrétion
augmentée de glucagon. La sécrétion exocrine du pancréas est elle
aussi altérée en parallèle de l’altération de la fonction endocrine
du pancréas, avec des conséquences sur l’état nutritionnel global
(amaigrissement, dénutrition), le risque d’hypoglycémie à cause
de la mauvaise digestion des glucides complexes, et le risque de
carence en vitamines liposolubles avec ses risques secondaires :
fractures osseuses par carence en vitamine D, troubles visuels par
carence en vitamine A. Enfin, la cause principale de la pancréatite
chronique étant l’alcoolisme, cet état ajoute un risque supplémen-
taire d’hypoglycémie.

Rattacher un diabète à une maladie du pancréas conduit donc à
être particulièrement vigilant quant au risque d’hypoglycémie, et
ainsi à fixer des objectifs en accord avec l’état clinique du patient.
Il convient aussi de supplémenter le déficit exocrine du pancréas
avec des préparations gastroprotégées à haute teneur en lipase ;
une posologie apportant 50 000 U de lipase par repas est suffi-
sante le plus souvent. Ces médicaments doivent être pris avec le
début du repas. Une supplémentation en vitamines liposolubles
est prescrite à la demande, en particulier de la vitamine D.
Le dépistage des complications — cancer du pancréas dans le
contexte d’une pancréatite quelle qu’en soit la cause — n’est pas
établi.
Insuline
La plupart des patients non insulinodépendants d’emblée le
deviennent dans les années qui suivent le diagnostic. Si un
patient peut être contrôlé avec une sulfonylurée ou un glinide,
il faut choisir une molécule à demi-vie brève en raison du risque
d’hypoglycémie chez les patients non sevrés de l’alcool. La metfor-
mine peut être envisagée en l’absence de signes patents de carence
en insuline (amaigrissement), mais sa prescription n’est pas simple
lorsque le patient a un déficit exocrine (diarrhée).
Les besoins en insuline ne diffèrent guère de ceux des diabé-
tiques de type 1. Après une phase d’insulinothérapie « intensive »
sous surveillance hospitalière, permettant aux patients de
reprendre rapidement du poids, les objectifs glycémiques doivent
être adaptés au degré de dépendance de l’alcool du patient. On
est souvent obligé de se contenter d’une insulinothérapie simpli-
fiée, basale de glargine avec des objectifs glycémiques lâches, avec
rajout d’un analogue rapide lorsque les repas sont effectivement
pris. Les réhospitalisations sont fréquentes et l’errance hospita-
lière n’est pas rare. On est alors amené à limiter ses objectifs
à la prévention des complications aiguës, hypoglycémie et aci-
docétose/coma hyperosmolaire. Dans tous les cas, surtout chez
les patients non alcooliques, il faut savoir mesurer les enjeux
à long terme et le risque d’hypoglycémie. À l’inverse, chez les
patients sevrés de l’alcool ou non alcooliques, un schéma clas-
sique d’insuline peut être proposé, avec des objectifs glycémiques
stricts, mais avec une attention particulière sur les hypoglycémies.
Il n’est pas inutile de rappeler ici qu’on ne se méfie jamais assez
des adaptations trop fines, en milieu hospitalier, des doses chez
des patients qui dès leur sortie vont retrouver des conditions de
vie difficiles, l’alcool et la sous-alimentation. Des hypoglycémies
ont été fatales à la sortie d’hospitalisation.
Autres traitements
La correction de la maldigestion fait appel aux préparations de
pancréas à forte activité enzymatique, en préférant les formes en
microgranules gastroprotégés dosés à 25 000 U de lipase (Créon® ,
Eurobiol® ) à bonne posologie ; 50 000 U de lipase par repas sont
suffisantes le plus souvent ; mais en réalité, nous constatons fré-
quemment que les posologies prescrites sont moindres et à notre
avis insuffisantes. Cette posologie peut être augmentée en cas de
diarrhée persistante ; des prises additionnelles doivent être ajou-
tées pour les collations ; ceci permet de normaliser l’excrétion
fécale chez la plupart des patients, et, associé à l’insulinothérapie,
conduit à des reprises de poids spectaculaires.
La plupart des patients avaient des carences en vitamines liposo-
lubles A, D et E (E. Larger, données en cours de publication) lorsque
celles-ci ont été dosées sous traitement. Ces carences participent
probablement au risque de fractures osseuses, au risque carcino-
logique, aux troubles de la vue. Si la correction de la carence en
vitamine E ne pose pas de problème de toxicité (mais son intérêt
n’est pas démontré), il n’en va pas de même pour la carence en
vitamine A, toxique pour le foie à forte dose, cette toxicité hépa-
tique étant favorisée par l’alcoolisme. La carence en vitamine D
peut être corrigée par les protocoles habituels de substitution, en
se rappelant cependant qu’une administration parentérale pour-
rait être préférable.
Une politique large de vaccination doit être proposée à ces
patients.
Tuberculose et cancers oto-rhino-laryngologiques doivent être
dépistés, systématiquement ou au moindre symptôme.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Maladies du pancréas exocrine et diabète  10-366-D-20
 Conclusion
Le diabète qui complique la pancréatite chronique mérite d’être
connu, pour le rattacher à sa cause. Combien de comptes-rendus
avons-nous lus qui parlaient de diabète de type 2 chez des patients
signalés par ailleurs comme porteurs d’une pancréatite chronique.
Ceci conduit à des choix thérapeutiques erronés. Le cancer du
pancréas pose lui des problèmes que nous ne savons pas résoudre,
en particulier les circonstances où un cancer doit être cherché
chez un diabétique. Les altérations du pancréas exocrine chez le
sujet diabétique au long cours est un autre sujet pour lequel nous
n’avons que des questions sans réponse à ce jour.
Conflit d’intérêt : aucun.
Remerciements : Certaines des images de ce manuscrit ont été obtenues par le
site internet du réseau « diabétiques donneurs de pancréas » (nPOD). Le nPOD
est un projet de recherche collaboratif sponsorisé par la JDRF.
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E. Larger (etienne.larger@htd.aphp.fr).
A.-Y. Lemoine.
Service de diabétologie, Hôtel Dieu, Groupe hospitalier Cochin-Hôtel Dieu-Broca, AP–HP et Université Paris René Descartes, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Larger E, Lemoine AY. Maladies du pancréas exocrine et diabète. EMC - Endocrinologie-Nutrition
2013;10(3):1-9 [Article 10-366-D-20].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Endocrinologie-Nutrition 9
 ¶ 10-366-D-21

Diabètes endocriniens
C. Baudry, C. Waintrop, H. Mosnier-Pudar

Un grand nombre de maladies endocriniennes peuvent s’accompagner d’anomalies de la tolérance

glucidique pouvant aller jusqu’au diabète, au premier rang desquelles l’acromégalie et le syndrome de
Cushing. D’autres endocrinopathies, dans lesquelles le lien physiopathologique entre l’hypersécrétion
hormonale et les anomalies du métabolisme glucidique paraît moins évident, peuvent être en cause :
phéochromocytome, hyperaldostéronisme primaire, hyperthyroïdie et hyperparathyroïdie. Dans
l’acromégalie et le syndrome de Cushing, les anomalies de la tolérance glucidique sont particulièrement
fréquentes et doivent être systématiquement recherchées. Elles participent au risque élevé de morbidité et
mortalité cardiovasculaires chez ces patients. Il faut noter que même dans les formes infracliniques
d’hypercortisolisme le diabète est fréquent. La prise en charge thérapeutique propre de la maladie
endocrinienne s’accompagne le plus souvent d’une amélioration du diabète, mais lorsque celui-ci
persiste, il nécessite le recours aux traitements antidiabétiques oraux voire à l’insuline, avec des objectifs
thérapeutiques stricts, identiques à ceux du diabète de type 2. Le choix du traitement antidiabétique doit
alors tenir compte des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les anomalies du métabolisme
glucidique dans la maladie endocrinienne en cause.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète ; Métabolisme glucidique ; Acromégalie ; Syndrome de Cushing

Plan Tableau 1.
Principales endocrinopathies pouvant être responsables d’un diabète et
examens de première intention à réaliser afin de les dépister.
¶ Introduction 1
¶ Acromégalie et insuffisance somatotrope 2 Endocrinopathie Examens à réaliser en première
Hormone de croissance, « insulin-like growth factor 1 » et intention
homéostasie glucidique 2 Acromégalie IGF1, cycle de GH (± GH sous HGPO)
Acromégalie et diabète 2 Syndrome de Cushing Freinage minute sur le cortisol (± FLU,
Insuffisance en hormone de croissance et métabolisme glucidique 3 cortisol à minuit)
¶ Syndrome de Cushing 3 Phéochromocytome Dérivés méthoxylés urinaires des
Cortisol et métabolisme glucidique 3 24 heures
Syndrome de Cushing et diabète 4 Hyperaldostéronisme primaire Aldostérone et rénine couché/debout
Syndrome de Cushing infraclinique et diabète 4 (sous traitement neutre)
Effet du traitement de l’hypercortisolisme sur le diabète 4 Hyperthyroïdie TSH, T4 libre
¶ Diabète secondaire à d’autres endocrinopathies 5 Hyperparathyroïdie primaire Calcémie totale/corrigée/ionisée (PTH)
Phéochromocytome 5 IGF : insulin-like growth factor ; GH : growth hormone ; HGPO : hyperglycémie
Hyperaldostéronisme primaire 5 provoquée par voie orale ; FLU : cortisol libre urinaire ; TSH : thyroid stimulating
Hyperthyroïdie 6 hormone ; T4 : thyroxine ; PTH : parathormone.
Hyperparathyroïdie primaire 6
Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques 6
¶ Conclusion 6 sous-estimées dans les endocrinopathies, car un dépistage par
une hyperglycémie provoquée par voie orale n’est pas systéma-
tiquement réalisé.
■ Introduction La survenue d’un diabète dans l’acromégalie comme dans le
syndrome de Cushing, et cela est probablement vrai pour les
Des anomalies de la tolérance glucidique voire un diabète autres causes plus rares de diabètes endocriniens, est d’autant
peuvent survenir au cours de nombreuses maladies endocri- plus fréquente qu’il existe une prédisposition (antécédents
niennes (Tableau 1). Elles résultent d’un effet direct ou indirect familiaux de diabète de type 2) et que le sujet est âgé.
de l’hormone présente en excès sur le métabolisme glucidique. Dans l’acromégalie et le syndrome de Cushing, le diabète
Nous nous attarderons en particulier sur l’acromégalie et le vient s’ajouter aux autres facteurs de risque cardiovasculaire qui
syndrome de Cushing, dans lesquelles la prévalence respective sont présents dans ces deux pathologies (hypertension, etc.),
du diabète est de 19 % à 56 % et de 20 % à 50 % [1, 2]. Les responsable d’une morbidité et d’une mortalité cardiovasculaires
anomalies de la tolérance glucidique sont très probablement importantes.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-D-21 ¶ Diabètes endocriniens
La guérison de la pathologie endocrinienne s’accompagne le
plus souvent d’une amélioration voire d’une disparition des
anomalies de la tolérance glucidique. Cependant, le recours à
un traitement spécifique du diabète, avec les mêmes objectifs
que dans le diabète de type 2 et le plus souvent les mêmes
outils (antidiabétiques oraux, insuline), est nécessaire lorsque la
maladie endocrinienne n’est pas contrôlée ou lorsque le diabète
persiste après la guérison, du fait de la surmortalité d’origine
cardiovasculaire de ces patients.
■ Acromégalie et insuffisance
somatotrope
Hormone de croissance, « insulin-like
growth factor 1 » et homéostasie glucidique
L’hormone de croissance (GH), sécrétée par l’antéhypophyse,
est une protéine de 191 acides aminés, de 22 kDa. La GH agit
par l’intermédiaire de son récepteur, que l’on retrouve dans de
nombreux tissus : foie, muscle, graisse, cœur, rein, cerveau,
pancréas. La sécrétion de GH est pulsatile, avec un maximum
de sécrétion en deuxième partie de nuit. Pendant le jeûne, on
observe une amplification de la sécrétion, alors qu’en présence
d’un excès de substrats (glucose, lipides), sa sécrétion est
inhibée [3].
Les effets de la GH sont en partie médiés par l’insulin-like
growth factor 1 (IGF1), hormone polypeptidique produite par le
foie en présence de nutriments suffisants, de taux élevés
d’insuline, et en réponse à une stimulation par la GH.
L’IGF1 circule lié à l’IGF-binding protein 3 (IGFBP3), et est
responsable d’un effet anabolique protéique.
La sécrétion de GH est soumise à une régulation complexe
(Fig. 1) : l’IGF1 exerce un effet inhibiteur via un rétrocontrôle
négatif, tandis que la GH-releasing hormone (GH-RH) hypothala-
mique stimule la production de la GH, de même que la grhé-
line, sécrétée par l’estomac, qui a une action sécrétagogue sur la
GH. Enfin, la somatostatine exerce un effet inhibiteur direct sur
la production de GH, et indirect en inhibant la sécrétion de
grhréline et de GH-RH.
Le maximum de sécrétion correspond à la période pubertaire,
et un lien entre l’activation de l’axe GH/IGF1 et l’augmentation
+ glucose et 15,5 % de diabète, soit 54 % d’altération du métabo-
Somatostatine GH-RH
– contrôle, avec un sexe ratio à 1.
+ + + Les facteurs de risque prédisposant à l’intolérance au glucose
– +
Ghréline
+ tence d’une hypertension artérielle [14].
– +
GH
– effet, la surmortalité des patients acromégales est liée aux
+ complications systémiques (cardiovasculaires, respiratoires,
IGF1
Métabolisme
glucidique
Glycogénolyse hépatique
Diminution de la captation musculaire
du glucose
→ insulinorésistance
Tissu
Os Muscle
adipeux
Croissance Synthèse protéique Augmentation de la lipolyse
Figure 1. Régulation physiologique de l’hormone de croissance (GH) et
principaux effets sur les tissus cibles. GH-RH : GH-releasing hormone ;
IGF : insulin-like growth factor.
2 Endocrinologie-Nutrition
concomitante de l’insulinorésistance semble exister [4]. À l’âge
adulte, on observe une diminution graduelle de la sécrétion de
GH, avec un lien marqué entre le statut sécrétoire de GH et la
graisse viscérale [5].
Le rôle de la GH dans le métabolisme glucidique a été
suspecté dès les années 1930 par Houssay qui a montré que des
chiens hypophysectomisés présentaient des hypoglycémies et
une hypersensibilité à l’insuline. Plus tard, des essais avec de la
GH extractive ont montré, chez des sujets sains, diabétiques ou
déficitaires en GH, l’augmentation de la lipolyse et l’apparition
d’une hyperglycémie. En perfusion locale dans l’artère brachiale,
on observe une inhibition de l’absorption du glucose par le
muscle [6]. Une perfusion de GH à dose physiologique réduit la
consommation du glucose dans le muscle de l’avant-bras,
diminue l’oxydation du glucose de 50 % et augmente l’utilisa-
tion non oxydative du glucose [7]. Au total, la GH diminue donc
la sensibilité à l’insuline [8].
Chez des patients diabétiques de type 1, la GH semble
contribuer à l’insulinorésistance [9-11] , a peut-être un rôle
facilitateur dans le phénomène de l’aube et a un rôle protecteur
dans les hypoglycémies [12].
En ce qui concerne le rôle propre de l’IGF1, polypeptide qui
présente près de 50 % d’homologie avec la pro-insuline, une
étude réalisée chez l’homme a montré un effet hypoglycémiant
et une amélioration de la sensiblilité à l’insuline secondaires à
la perfusion d’IGF1 couplée à l’IGFBP3 chez des sujets diabéti-
ques de type 1 [13]. Ces observations sont probablement secon-
daires à un effet direct de l’IGF1 via une liaison au récepteur de
l’insuline, mais aussi via une liaison à son propre récepteur,
ainsi qu’à des effets indirects associant une inhibition de la
sécrétion de GH et de glucagon, une diminution du tissu
adipeux.
Acromégalie et diabète
Prévalence
Dans l’acromégalie, on observe différents stades d’altération
de l’homéostasie glucidique : hyperinsulinémie ; intolérance au
glucose ; diabète.
La prévalence de l’intolérance au glucose est rapportée entre
16 % et 46 %, et celle du diabète entre 19 % et 56 % [2] .
L’hyperglycémie modérée à jeun n’a pas été décrite formelle-
ment en tant que telle dans l’acromégalie [14], mais dans une
série de 200 patients [15] on retrouve au diagnostic : 13 %
d’hyperglycémie modérée à jeun, 25,5 % d’intolérance au
lisme glucidique, comparé à 23 % dans une population
ou au diabète, chez les patients acromégales, sont : un taux plus
élevé de GH, un âge plus avancé et une durée plus longue de la
maladie [16]. D’autres études rapportent uniquement l’âge [17],
d’autres encore les antécédents familiaux de diabète et l’exis-
Le diagnostic du diabète ne présente pas de particularité par
rapport à la population générale, mais ne doit pas échapper. En
gastro-intestinales, métaboliques). Les patients acromégales avec
hypertension artérielle et diabète ont une altération plus
marquée de leur performance cardiaque [18] . La survenue
d’acidocétose a été décrite dans de rares cas [19]. La rétinopathie
diabétique sévère est rare [20], mais l’existence d’une altération
de la tolérance au glucose dans l’acromégalie est associée à un
taux élevé de microalbuminurie [21].
Physiopathologie
Le diabète observé dans l’acromégalie est secondaire au
développement d’une insulinorésistance d’une part, et à une
réduction de l’insulinosecrétion d’autre part.
Chez les patients acromégales non diabétiques, qu’ils soient
ou non intolérants au glucose, on observe une diminution de
l’absorption du glucose par le muscle de l’avant-bras, par

rapport à des sujets sains, avec une diminution du métabolisme
non oxydatif du glucose. Des taux d’insuline significativement
supérieurs sont observés chez les patients acromégales avant et
après charge en glucose comparativement à des sujets
témoins [22]. Ces observations suggèrent donc une insulinorésis-
tance précoce liée à l’excès chronique de GH, avant même
l’apparition d’une intolérance au glucose. L’apparition d’une
intolérance au glucose ou d’un diabète serait liée à la dégrada-
tion ultérieure de la fonction cellulaire bêta. En effet, l’insuli-
nosensibilité est réduite chez les patients acromégales par
rapport au reste de la population, et cela quelle que soit la
tolérance au glucose. En revanche, on observe une fonction
cellulaire bêtapancréatique significativement supérieure chez les
acromégales avec normoglucotolérance par rapport aux intolé-
rants au glucose et aux diabétiques, et même par rapport à la
population contrôle. Le maintien d’une tolérance normale au
glucose chez les acromégales semble donc lié à une hyperfonc-
tion compensatoire des cellules bêta pour contrebalancer
l’insulinorésistance [23].
On peut donc distinguer deux étapes dans le développement
du diabète de l’acromégalie :
• tout d’abord une phase d’hyperinsulinisme, avec normoglu-
cotolérance ; le pic d’insuline après charge en glucose est plus
ample et plus rapide, et revient plus tardivement à la nor-
male ;
• ensuite une phase avec réponse retardée de l’insuline au
glucose avec altération de la tolérance au glucose, réversible
après traitement [24].
Une troisième étape serait caractérisée par une réponse
pancréatique maximale dès l’état basal, ne permettant pas
d’augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse à une
charge en glucose.
Effet du traitement
Effet de la chirurgie
La guérison de l’acromégalie après traitement chirurgical
semble permettre dans la majorité des cas la guérison concomi-
tante du diabète, avec retour à la normale de la sécrétion
d’insuline, même si ce dernier peut être un peu retardé.
Dans une étude comparant des patients avant et après
chirurgie, on observe avant la chirurgie une élévation de
l’insulinémie et de la glycémie chez les acromégales, avec
normalisation de ces deux paramètres après chirurgie curatrice,
et ceci via l’augmentation de la captation périphérique du
glucose et la diminution de sa production hépatique [25] .
L’insulinosécrétion n’est pas totalement normalisée après
guérison chirurgicale, avec persistance d’une réponse plus ample
après charge en glucose, suggérant soit la persistance d’une
insulinorésistance, soit la persistance d’une augmentation de la
masse fonctionnelle cellulaire bêta [26]. On trouve ailleurs des
informations similaires qui montrent après chirurgie une
normalisation de l’insulinosensibilité mais une fonction cellu-
laire bêta inchangée [23].
Effet du traitement médical
Analogues de la somatostatine. Les analogues de la soma-
tostatine agissent sur différents aspects de l’homéostasie
glucidique : ils exercent un effet indirect par l’inhibition
recherchée de la sécrétion de GH, mais aussi un effet direct par
l’inhibition de la sécrétion d’insuline et du glucagon, ralentis-
sement de l’absorption intestinale de glucose, et diminution de
la clairance de l’insuline.
L’effet global sur le métabolisme glucidique semble non
significatif [27-29]. Divers effets, soit délétères, soit bénéfiques,
peuvent être observés : diminution des taux d’insuline, aug-
mentation des glycémies à 120 minutes de l’hyperglycémie
provoquée par voie orale, mais restant dans un intervalle
normal, élévation de l’hémoglobine A1c, normalisation de
l’insulinosensibilité [30]. Une étude montre un nombre similaire
d’améliorations et de détériorations de la tolérance au glucose
sous analogues de la somatostatine en première intention. On
observe une détérioration de la tolérance au glucose, surtout
chez des patients non contrôlés sous traitement ou ayant des
Endocrinologie-Nutrition
Diabètes endocriniens ¶ 10-366-D-21
anomalies préalables de la tolérance glucidique [31]. Dans une
autre étude, les mêmes taux de détérioration de la tolérance au
glucose sont observés à 60 mois chez des patients sous traite-
ment médical ou traités par chirurgie, avec comme principal
facteur prédictif l’augmentation de l’indice de masse
corporelle [32].
Antagoniste du récepteur de la GH. Les effets du pegviso-
mant seul semblent être une amélioration de l’insulinosensibi-
lité périphérique et hépatique [33, 34] . Une étude récente a
rapporté une diminution significative de la glycémie à jeun
chez les patients contrôlés par pegvisomant [35]. Les mêmes
constations sont faites lorsqu’on remplace les analogues de la
somatostatine par le pegvisomant [35, 36].
L’association de pegvisomant aux analogues de la somatosta-
tine semble s’accompagner d’une amélioration significative de la
réponse de l’insuline et de la glycémie lors de l’hyperglycémie
provoquée par voie orale, sans modification significative de la
glycémie à jeun, de l’hémoglobine A1c, de l’index de résistance
à l’insuline (HOMA-IR) et de l’index de fonction bêta cellulaire
(HOMA bêta %). Il n’y a pas de modification du nombre de
patients avec intolérance au glucose. L’association de pegviso-
mant aux analogues de la somatostatine ne semble donc pas
capable de restaurer des paramètres cliniques et biochimiques
normaux du métabolisme glucidique, mais améliore certains
marqueurs biochimiques intermédiaires [37]. Ailleurs, on note
une amélioration de l’insulinosensibilité avec cette
association [38].
Traitement du diabète secondaire à l’acromégalie
Les données spécifiques au traitement du diabète de l’acro-
mégalie sont rares ; l’altération initiale de l’insulinosensibilité
dans la sécrétion excessive de GH incite plutôt à l’utilisation de
molécules insulinosensibilisatrices. Sous analogues de la soma-
tostatine, une utilisation des insulinosécréteurs ou d’insuline
serait plus judicieuse [30, 39].
Insuffisance en hormone de croissance
et métabolisme glucidique
Physiopathologie
Avant traitement, les patients avec insuffisance somatotrope
sont sujets aux hypoglycémies à jeun (surtout chez les enfants
de moins de 4 ans et avec une constitution maigre). On observe
une hyperréactivité à l’insuline [40, 41]. À l’inverse, les adultes
déficients en GH présentent des altérations de la tolérance au
glucose corrélées avec l’âge, le sexe féminin et l’obésité. Les
explications, peu nombreuses, pourraient être l’augmentation
des acides gras libres circulant en rapport avec l’adiposité
viscérale, le mode de vie plus sédentaire et la coexistence
d’autres déficits hypophysaires [42, 43].
Effet du traitement
Lors du traitement substitutif par GH, on observe initiale-
ment une altération de l’insulinosensibilité et de la tolérance au
glucose. Cet effet est corrélé positivement à la dose de GH et
négativement à la durée du traitement [44, 45]. En revanche, on
note une tendance à la normalisation voire l’amélioration de
l’insulinosensibilité et de la tolérance au glucose avec la durée
du traitement, possiblement en rapport avec la diminution
progressive des doses de GH utilisées, et avec l’effet favorable
obtenu sur la composition corporelle (augmentation de la masse
maigre et diminution de la graisse viscérale) [43, 46].
■ Syndrome de Cushing
Cortisol et métabolisme glucidique
Les glucocorticoïdes endogènes et en particulier le cortisol
ont, comme leur nom l’indique, un rôle majeur dans le méta-
bolisme glucidique, mais aussi dans les métabolismes lipidique
et protidique. L’hypercortisolisme est responsable en premier
lieu d’une insulinorésistance périphérique et hépatique [47].
3
10-366-D-21 ¶ Diabètes endocriniens
Tableau 2.
Symptômes et signes cliniques du syndrome de Cushing (les signes les
plus spécifiques sont en gras) (d’après Newell-Price [1]).
Obésité/Prise de poids 95 %
Faciès lunaire 90 %
Fragilité cutanée 90 %
Irrégularités menstruelles 80 %
Hypertension artérielle 75 %
Hirsutisme 75 %
Troubles psychiques 70 %
Intolérance au glucose 60 %
Asthénie 60 %
Ostéopénie 50 %
Au plan hépatique, les glucocorticoïdes induisent une dimi-
nution de la transduction du signal en aval du récepteur de
l’insuline, en diminuant l’activité PI3kinase [48]. Les glucocorti-
coïdes sont responsables d’une augmentation de la néoglucoge-
nèse hépatique par augmentation des substrats (acides aminés,
glycérol) issus de la lipolyse et de la protéolyse, et par la
transactivation de gènes codant des enzymes clés telles que la
phosphoenolpyruvate carboxykinase.
Au plan musculaire, ils entraînent une diminution de l’utili-
sation périphérique de glucose, en interagissant là encore avec
la voie de signalisation intracellulaire en aval du récepteur de
l’insuline. Il existe en particulier une diminution de la translo-
cation à la membrane des transporteurs de glucose GLUT4 [49].
De plus, il s’y associe une diminution de l’oxydation du
glucose.
Sur le tissu adipeux, les glucocorticoïdes jouent un rôle
majeur en stimulant la différenciation et la prolifération
adipocytaire, en particulier viscérale. Des travaux ont aussi
montré qu’il existait une influence des glucocorticoïdes in vitro
sur la production d’adipokines, en particulier une diminution
d’expression de l’adiponectine [50].
Il faut noter aussi le rôle probablement important d’une
enzyme, la 11 bêta hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1
(11bêtaHSD1), qui est exprimée dans le foie, le muscle et le tissu
adipeux. Cette enzyme catalyse la transformation de cortisone
inactive en cortisol actif dans les tissus périphériques. Des
travaux réalisés chez l’animal ont permis de démontrer que la
surexpression du gène codant cette enzyme induisait une
insulinorésistance. De plus, l’administration d’un inhibiteur
pharmacologique de la 11bêtaHSD1 chez l’homme est respon-
sable d’une augmentation de la sensibilité à l’insuline [51]. Ces
travaux soulignent le lien étroit qui existe entre le cortisol
intracellulaire et le développement d’un syndrome métabolique
chez les patients présentant une obésité viscérale, mais le rôle
spécifique de cette enzyme dans le syndrome de Cushing n’est
pas établi.
Enfin, des études réalisées in vitro et in vivo ont permis de
mettre en évidence un effet direct des glucocorticoïdes sur les
cellules bêta pancréatiques, responsable d’une diminution de la
sécrétion d’insuline [52].
Syndrome de Cushing et diabète
La prévalence des anomalies de la tolérance glucidique dans
le syndrome de Cushing varie d’une série à l’autre, en fonction
des méthodes de diagnostic utilisées (réalisation ou non d’une
hyperglycémie provoquée par voie orale), et de leur caractère
systématique ou non. On peut retenir qu’environ 20 % à 50 %
des patients ont un diabète, et 30 % à 60 % une intolérance au
glucose [53].
Cliniquement, le syndrome de Cushing se manifeste par un
ensemble de signes tout à fait aspécifiques et qui recouvrent très
largement le spectre du syndrome métabolique (obésité viscé-
rale, hypertension artérielle, etc.). Mais il s’y associe des signes
plus spécifiques, secondaires à l’hypercatabolisme protidique
(amyotrophie, fragilité cutanée, vergetures, ostéoporose) [1]
(Tableau 2). Ainsi, dans le syndrome de Cushing franc, ces
4 Endocrinologie-Nutrition
signes doivent orienter vers le diagnostic et faire réaliser les tests
biologiques permettant de poser le diagnostic positif et étiolo-
gique (Fig. 2).
Il faut noter que la prévalence du diabète dans le syndrome
de Cushing est totalement indépendante de la cause de celui-ci
(Fig. 2).
Syndrome de Cushing infraclinique
et diabète
On distingue du syndrome de Cushing franc, qui se caracté-
rise par un tableau clinique complet, le syndrome de Cushing
infraclinique : cette entité se caractérise par un hypercortiso-
lisme biologique fruste en l’absence des signes cliniques
typiques du syndrome de Cushing. Contrairement au syndrome
de Cushing, très rare (incidence estimée à 0,7-2,4 patients par
million de personnes par an) [1] , le syndrome de Cushing
infraclinique est probablement relativement fréquent : par
exemple, dans les incidentalomes surrénaliens qui sont eux-
mêmes fréquents, pour lesquels une exploration hormonale
systématique est recommandée, on trouve une sécrétion auto-
nome de cortisol a minima dans 5 % à 20 % des cas. Il a été
montré que, même dans ces formes frustes, la fréquence des
anomalies de la tolérance glucidique était significativement plus
élevée en comparaison avec des sujets contrôles (35,7 % de
diabète, 28,6 % d’intolérance au glucose). Ceci s’explique par
une insulinorésistance objectivée par la mesure de l’index
HOMA-IR, et ce associé aux autres stigmates du syndrome
métabolique [54].
Du fait de cette association forte entre diabète et syndrome
de Cushing infraclinique, plusieurs études se sont intéressées au
dépistage systématique de l’hypercortisolisme infraclinique chez
les patients diabétiques de type 2. Ces études ont permis
d’objectiver un hypercortisolisme et une lésion surrénalienne ou
hypophysaire causale dans près de 2 % des cas en moyenne
selon les travaux [55-57], ce qui semble très significatif. D’autres
études avec une méthodologie et des critères d’inclusion
différents n’ont pas confirmé ces résultats [58, 59].
Si des études à plus grande échelle, contrôlées, semblent
indispensables avant d’extrapoler ces résultats à l’ensemble des
patients diabétiques de type 2, leur confirmation pourrait
conduire à un dépistage systématique. Ainsi, il faut retenir que
malgré l’absence de signes cliniques typiques, devant un diabète
de type 2 déséquilibré sans cause évidente, il faut penser à
rechercher un hypercortisolisme infraclinique. Dans ce cadre, le
test qui semble le plus performant en première intention reste
le test de freinage minute à 1 mg de dexaméthasone, avec un
seuil de cortisol à 8 h le lendemain inférieur à 18 ng/ml, seuil
qui augmente la sensibilité du test [60-62].
Effet du traitement de l’hypercortisolisme
sur le diabète
Dans les études portant sur le dépistage du syndrome de
Cushing infraclinique chez les diabétiques de type 2, les
données recueillies sur les quelques patients traités pour un
syndrome de Cushing authentifié plaident en faveur d’une nette
amélioration de la sensibilité à l’insuline et par conséquent de
la tolérance au glucose et du diabète [55, 63].
Dans plusieurs études portant sur des patients ayant un
hypercortisolisme infraclinique d’origine surrénalienne, et
comparant le traitement chirurgical (exérèse de l’adénome
surrénalien) à une simple surveillance, le groupe des patients
opérés avait une évolution favorable de tous les facteurs de
risque cardiovasculaires, et en particulier du diabète [64-66].
Bien sûr, lorsqu’il s’agit d’un syndrome de Cushing franc, la
question du traitement de l’hypercortisolisme ne se pose pas. Le
traitement de première intention, qu’il s’agisse d’un syndrome
de Cushing ACTH-indépendant ou ACTH-dépendant, est chi-
rurgical. Concernant le cas particulier de la maladie de Cushing,
il faut aussi évoquer l’intérêt spécifique théorique que pour-
raient constituer les thiazolidinediones, qui sont des ligands du
peroxisomal proliferator activated receptor gamma (PPARc). En effet,
une expression importante de PPARc a été observée dans les

Diagnostic positif
Cortisol libre urinaire des 24 heures
Freinage minute (1 mg de dexaméthasone à minuit),
dosage du cortisol plasmatique à 8 h le lendemain
Dosage du cortisol plasmatique ou salivaire à minuit
Diagnostic étiologique
Dosage de l'ACTH
ACTH normal/augmenté
Syndrome de Cushing
ACTH-dépendant
IRM hypophysaire
Tests dynamiques :
- test au CRH
- test au Minirin®
- freinage fort (8 mg dexaméthasone)
Causes :
- maladie de Cushing
- sécrétion ectopique d’ACTH
adénomes hypophysaires corticotropes. Cependant, leur effica-
cité pour contrôler de façon prolongée l’hypercortisolisme dans
la maladie de Cushing n’a pas été confirmée [67, 68].
Après correction de l’hypercortisolisme, les anomalies de la
tolérance glucidique sont la plupart du temps améliorées voire
guéries. Cependant, d’autres études réalisées chez des patients
ayant une maladie de Cushing ont montré que même après
guérison de l’hypercortisolisme, les patients restaient à haut
risque cardiovasculaire : l’athérosclérose, estimée par l’épaisseur
intima-média carotidienne, était plus sévère en comparaison
avec des sujets contrôles, soit appariés pour l’âge, soit pour
l’indice de masse corporelle. Associé à cela, des anomalies de la
tolérance glucidique persistaient avec une fréquence significati-
vement plus importante que dans les populations contrôles [69,
70].
Ainsi, le diabète n’est pas toujours guéri ou amélioré après le
traitement du syndrome de Cushing, et il faut donc traiter les
patients avec les mêmes armes thérapeutiques (antidiabétiques
oraux, en privilégiant les médicaments qui améliorent la
sensibilité à l’insuline, insuline) et surtout les mêmes objectifs
que dans le diabète de type 2, en visant un contrôle optimal de
l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire, du fait de la
surmortalité cardiovasculaire prédominante dans le syndrome
de Cushing.
■ Diabète secondaire à d’autres
endocrinopathies
Phéochromocytome
Les phéochromocytomes et paragangliomes sont des tumeurs
endocrines dérivées des cellules chromaffines, susceptibles de
sécréter des catécholamines. L’hypersécrétion de catécholamines
peut être responsable d’une intolérance au glucose ou d’un
diabète.
Endocrinologie-Nutrition
Diabètes endocriniens ¶ 10-366-D-21
Figure 2. Arbre décisionnel. Démarche dia-
gnostique en cas de suspicion de syndrome de
Cushing. ACTH : adrenocorticotrophic hor-
mone ; IRM : imagerie par résonance magnéti-
que ; CRH : corticotropin releasing hormone.
ACTH bas (freiné)
Syndrome de Cushing
ACTH-indépendant
Causes :
- adénome surrénalien
- corticosurrénalome malin
- autres
En effet, les catécholamines ont une action inhibitrice sur la
sécrétion d’insuline via les récepteurs alpha2 [71]. Cependant, cet
effet est en partie compensé par un effet stimulant via les
récepteurs bêta sur la sécrétion d’insuline. L’effet global qui en
résulte dépend en particulier du ratio entre la sécrétion de
noradrénaline et d’adrénaline.
Par ailleurs, même si les effets directs des catécholamines sur
la cellule bêta pancréatique sont prépondérants, les catéchola-
mines entraînent aussi une insulinorésistance périphérique,
comme cela a été montré dans des études chez l’animal, mais
aussi chez l’homme [72].
La prévalence du diabète dans le phéochromocytome a été
estimée, dans une étude portant sur une cohorte de
191 patients, à 35,6 %. Cette prévalence était significativement
supérieure à celle retrouvée dans la population contrôle de
sujets hypertendus. L’âge, la durée de l’hypertension, ainsi que
les taux plasmatiques d’adrénaline étaient associés au risque de
diabète chez les patients porteurs d’un phéochromocytome [73].
Après traitement chirurgical du phéochromocytome ou
paragangliome, la sensibilité à l’insuline, objectivée à l’aide d’un
clamp euglycémique hyperinsulinémique, et la tolérance au
glucose s’améliorent, et le diabète est parfois guéri [74, 75].
Hyperaldostéronisme primaire
L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente
d’hypertension artérielle secondaire. Il peut être dû à une lésion
surrénalienne unilatérale ou adénome de Conn, ou à une
hyperplasie bilatérale des surrénales.
Sur le plan physiopathologique, il est démontré que l’hypo-
kaliémie induite par l’hyperaldostéronisme peut entraîner une
diminution de la sécrétion d’insuline. De nombreux travaux
récents ont aussi permis de mettre en évidence l’implication
directe de l’aldostérone, via le récepteur des minéralocorticoïdes,
dans le développement d’une insulinorésistance périphérique
(interaction avec la voie de signalisation de l’insuline, avec la
fonction endothéliale), ainsi qu’un rôle direct de l’aldostérone
5
10-366-D-21 ¶ Diabètes endocriniens
sur la fonction bêtapancréatique [76] . Sur le tissu adipeux,
l’aldostérone, toujours via le récepteur des minéralocorticoïdes,
entraîne une modulation de la production des adipokines :
diminution de la production de l’adiponectine, augmentation
des adipokines pro-inflammatoires, concourant là encore au
développement d’une insulinorésistance [77]. Ces éléments sous-
tendent l’existence théorique d’anomalies de la tolérance au
glucose dans l’hyperaldostéronisme primaire.
Cependant, les études portant sur la prévalence du diabète et
des anomalies glucidiques dans l’hyperaldostéronisme primaire
ne sont pas univoques. Certaines ont montré une prévalence du
syndrome métabolique, et de l’hyperglycémie en particulier, de
près de 27 % dans l’hyperaldostéronisme primaire quelle qu’en
soit la cause, significativement plus élevée que chez des sujets
contrôles ayant une hypertension artérielle essentielle [78]. Une
autre portant sur une large série de plus de 400 cas d’hyperal-
dostéronisme primaire n’a pas trouvé d’augmentation de la
prévalence du diabète, en comparaison avec les patients ayant
une hypertension artérielle essentielle [79].
Inversement, l’hyperaldostéronisme primaire étant une cause
relativement fréquente d’hypertension artérielle résistante, un
dépistage systématique de cette pathologie a été réalisé dans des
populations de sujets diabétiques hypertendus : là encore, les
résultats sont discordants, avec une fréquence de l’hyperaldos-
téronisme primaire allant de 0 % à 14 % selon les études [80].
Finalement, il faut garder à l’esprit cette association possible
entre hyperaldostéronisme primaire et diabète de type 2, et
rechercher un hyperaldostéronisme primaire en cas d’hyperten-
sion artérielle résistante au traitement chez un patient
diabétique.
Le traitement de l’hyperaldostéronisme primaire, qu’il soit
chirurgical ou médical (antialdostérone) s’accompagne d’une
amélioration, en tous cas à court terme, de la tolérance au
glucose [81, 82].
.
Hyperthyroïdie
Les hormones thyroïdiennes affectent l’homéostasie glucidi-
que en augmentant la production hépatique de glucose, en
diminuant les stocks hépatiques et musculaires de glycogène, et
en modifiant l’utilisation périphérique et l’oxydation du
glucose [83-85]. Elles sont aussi responsables d’une diminution de
la production d’insuline et d’une augmentation de sa clairance
rénale. La résultante de ces différents effets est une possible
altération de la tolérance au glucose dans les situations d’hyper-
thyroïdie quelle qu’en soit la cause, mais qui entraîne rarement
un diabète [86] . Cependant, en cas de diabète préexistant,
l’hyperthyroïdie, surtout si elle est sévère, peut entraîner un
déséquilibre du diabète, voire dans des cas exceptionnels une
acidocétose [84].
Par conséquent, il est justifié de rechercher une hyperthyroï-
die en cas de décompensation de diabète, d’autant que la
fréquence de la maladie de Basedow, cause très courante
d’hyperthyroïdie, est augmentée chez les sujets diabétiques de
type 1.
Hyperparathyroïdie primaire
Des données anciennes, fondées sur quelques résultats
expérimentaux, font état d’une insulinorésistance associée à
l’hyperparathyroïdie, peut-être secondaire à l’élévation de la
concentration intracellulaire de calcium libre, qui serait respon-
sable d’une diminution de l’utilisation périphérique de glucose.
Il existe donc théoriquement un risque accru d’anomalie de la
tolérance au glucose dans l’hyperparathyroïdie primaire. En
effet, d’après certains auteurs, il existe une association entre ces
deux pathologies, avec des prévalences de l’hyperparathyoïdie
dans le diabète de type 2 de 1 %, et de diabète dans l’hyperpa-
rathyroïdie de 8 % environ, plus importantes que les prévalen-
ces respectives attendues dans la population générale [87]. Ainsi,
dans une série rétrospective portant sur 59 hyperparathyroïdies
primaires sans diabète antérieurement connu, une prévalence de
l’intolérance au glucose de plus de 40 % et de diabète de 15,3 %
a été retrouvée [88] . Cependant, ces résultats n’ont pas été
6 Endocrinologie-Nutrition
confirmés par une étude plus récente portant sur une plus large
cohorte, après stratification sur l’âge [89].
Tumeurs endocrines gastro-entéro-
pancréatiques
Il s’agit ici de causes très rares de diabète endocrinien,
puisque le glucagonome et le somatostatinome sont des
tumeurs d’une exceptionnelle rareté.
Le glucagonome, lorsqu’il est sécrétant et symptomatique, se
caractérise cliniquement par un amaigrissement important, un
diabète et une manifestation cutanée spécifique, l’érythème
nécrolytique migrateur [90]. Le somatostatinome, lorsqu’il est
fonctionnel, peut entraîner une lithiase biliaire, une diarrhée, et
là encore un diabète [91]. Ces deux types de tumeurs peuvent
être bénignes ou malignes, voire métastatiques. Elle sont le plus
souvent sporadiques, mais peuvent s’intégrer dans le cadre
d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 1. Leur traite-
ment, outre la chirurgie, et surtout dans les situations métasta-
tiques, peut faire appel aux analogues de la somatostatine (cf.
supra).
■ Conclusion
Un grand nombre d’endocrinopathies peuvent être responsa-
bles d’anomalies de la tolérance au glucose ou d’une détériora-
tion de l’équilibre glycémique en cas de diabète préexistant. En
fonction des signes cliniques d’appel associés, il faut penser à
rechercher devant un diabète de découverte récente ou déséqui-
libré une endocrinopathie sous-jacente, à l’aide des dosages de
première intention spécifiques à chacune de ces pathologies. Le
traitement spécifique de celles-ci peut entraîner un bénéfice,
plus ou moins important selon les sujets et la pathologie en
question, sur l’équilibre glycémique du patient.
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H. Mosnier-Pudar.
Service des maladies endocriniennes et métaboliques (Professeur Bertagna), Hôpital Cochin, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, 27, rue du
Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Baudry C., Waintrop C., Mosnier-Pudar H. Diabètes endocriniens. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-D-21, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
 ¶ 10-366-D-22

Diabète secondaire aux traitements

immunosuppresseurs en transplantation
d’organe
J. Zuber, N. Pallet, C. Legendre, D. Dubois-Laforgue

Le diabète sucré est une complication fréquente chez le transplanté d’organe. Certains de ses facteurs de
risque ne sont pas modifiables, tels que l’origine africaine, l’âge ou les antécédents familiaux de diabète
de type 2, d’autres au contraire sont des enjeux de prévention et traitement, comme l’infection chronique
par le virus de l’hépatite C, la surcharge pondérale, et surtout le régime d’immunosuppression. Le rôle des
immunosuppresseurs, en particulier des stéroïdes et inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus >
ciclosporine), est déterminant dans sa pathogénie. Les premiers sont associés à une insulinorésistance, les
seconds à une insulinopénie. L’individualisation du traitement immunosuppresseur repose sur la
minimisation, l’arrêt ou la conversion d’un régime d’immunosuppression diabétogène pour un autre qui
l’est moins. Si l’arrêt des stéroïdes est une procédure sans risque chez des patients ciblés, son bénéfice
métabolique par rapport à une minimisation est incertain. En cas de diabète, il est probable qu’une
conversion du tacrolimus pour la ciclosporine améliore le contrôle glycémique, mais il n’y a pas de grande
étude à ce jour qui le démontre. Le diabète post-transplantation de novo a un retentissement péjoratif sur
la survie des patients et greffons ainsi que sur la progression de la fibrose hépatique au cours des hépatites
virales. Les accidents cardiovasculaires constituent la principale cause de mortalité chez les transplantés
diabétiques.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète post-transplantation ; Facteurs de risque ; Inhibiteurs de la calcineurine ; Corticoïdes ;

Individualisation du traitement ; Pronostic vital et fonctionnel

Plan risque accru de perte tardive du greffon, mais aussi de compli-

cations cardiovasculaires et infections, principales causes de
mortalité chez le patient transplanté [1-4]. De plus, les complica-
¶ Introduction 1
tions microvasculaires du diabète peuvent survenir chez les
¶ Définition 1 patients transplantés ayant développé un diabète de novo au
¶ Épidémiologie 2 cours de la greffe [5]. Enfin, le surcoût généré au cours des
Incidence 2 2 premières années post-transplantation par tout nouveau
Facteurs de risque 2 patient diabétique a été estimé aux États-Unis à 21 500 $ [6].
¶ Physiopathologie 3 Cette revue propose une mise au point sur sa définition
Rôle des immunosuppresseurs 3 actuelle, ses caractéristiques épidémiologiques, ses facteurs de
Rôle du virus de l’hépatite C 3 risque, ses mécanismes physiopathologiques, ses implications
Prédispositions génétiques 4 pronostiques et les bénéfices métaboliques attendus de la
modulation du traitement immunosuppresseur.
¶ Impact du diabète post-transplantation de novo
sur la morbimortalité des transplantés 4
Impact sur la survie du patient et du greffon
Impact sur la progression de la fibrose hépatique
4
4
■ Définition
¶ Influence de la modulation des immunosuppresseurs 4 Une difficulté majeure à apprécier la fréquence réelle du DPT
Stéroïdes 5 a résulté de l’absence de définition consensuelle. De nombreuses
Inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus, ciclosporine) 5 études se sont fondées sur une glycémie à jeun supérieure à
7,8 mmol/l, sur un besoin prolongé en insuline (> 30 jours) ou
¶ Conclusion 5
surtout sur une combinaison de plusieurs critères [7, 8], condui-
sant à une sous-estimation de sa fréquence [9]. La nécessaire
standardisation des critères diagnostiques de DPT est pourtant
■ Introduction possible par l’adoption des définitions d’hyperglycémies
énoncées par l’American Diabetes Association (ADA) et l’Orga-
Les progrès de l’immunosuppression ont considérablement nisation mondiale de la santé (OMS) [10] . Le diagnostic de
amélioré les résultats fonctionnels à court terme en transplan- diabète est retenu chez un sujet, qu’il soit transplanté ou non,
tations d’organe. Le contrôle des comorbidités cardiovasculaires, lorsque la glycémie à jeun est supérieure à 7 mmol/l, ou lorsque
dont le diabète est une des manifestations les plus fréquentes, la glycémie est supérieure à 11,1 mmol/l à n’importe quel
est devenu par là même un nouvel enjeu. En effet, le diabète moment de la journée, ou au décours d’une hyperglycémie
post-transplantation survenant de novo (DPT) est associé à un provoquée orale. Un test de tolérance orale au glucose définit

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-D-22 ¶ Diabète secondaire aux traitements immunosuppresseurs en transplantation d’organe
l’intolérance au glucose lorsque la glycémie est comprise entre
7,8 et 11,1 mmol/l, 2 heures après la charge glucosée. La
glycémie à jeun altérée correspond à une glycémie comprise
entre 5,6 et 7 mmol/l en l’absence d’ingestat calorique au cours
des 8 dernières heures. Certains ont proposé une nouvelle
terminologie, le désordre glycémique associé à la transplanta-
tion (TAH = transplant-associated hyperglycemia), pour désigner
l’ensemble des désordres glycémiques définis ci-dessus, surve-
nant de novo après la transplantation d’organe [11].
■ Épidémiologie
Incidence
L’incidence rapportée du DPT varie considérablement selon la
définition retenue et la population d’étude. En 2002, une méta-
analyse portant sur des études observationnelles et essais
randomisés, montre une incidence de diabète de novo à 1 an
post-transplantation variant de 2 % à 53 % [12]. L’étude améri-
caine publiée en 2003 à partir des 11 659 patients bénéficiaires
du Medicare, répertoriés dans la base de données URDS (United
Renal Data System), illustre parfaitement les biais méthodologi-
ques de ce type d’analyse [3]. En ciblant les patients bénéficiaires
du Medicare, plus volontiers afroaméricains, âgés, séropositifs
pour le virus de l’hépatite C et peu instruits, les incidences du
DPT de 9,1 %, 16 % et 24 % respectivement à 3, 12 et 36 mois
après la transplantation, sont vraisemblablement supérieures à
celles de la population transplantée rénale générale [3] . A
contrario, le diagnostic de diabète reposant, dans cette étude,
sur la déclaration au Medicare sous-évalue son incidence réelle
dans cette sous-population à risque [3]. Une autre étude améri-
caine montre que l’incidence annuelle de diabète augmente
d’un facteur 3 à 5, selon le type d’immunosuppresseur, entre la
période d’hémodialyse (6 % par an) et les 2 premières années
post-transplantation [6].
À la même époque, une étude canadienne adopte plus
rigoureusement les critères de diabète selon l’OMS/ADA. L’étude
porte sur 386 patients recevant un premier greffon rénal entre
1995 et 2001, en majorité non afroaméricain (97,4 %). L’inci-
dence cumulée de DPT est de 6,7 %, 7 % et 8 % à 6, 12 et
36 mois, respectivement [13] . Enfin, une étude prospective
internationale récente met en évidence une très grande fré-
quence de désordre glycémique associé à la transplantation
(TAH) à 6 mois post-greffe, concernant entre 26 % et 34 % des
transplantés rénaux selon le régime d’immunosuppression [14].
Facteurs de risque
Une prévention individualisée du DPT nécessite au préalable
l’identification des facteurs de risque. On distingue classique-
ment les facteurs de risque modifiables, sur lesquels une action
préventive ou curative peut être engagée, des facteurs de risque
non modifiables, principalement épidémiologiques ou généti-
ques (Tableau 1).
Facteurs de risque non modifiables
Parmi ces derniers, certains sont propres au receveur tels que
l’âge supérieur à 40 ans [3, 13, 15] , le sexe mâle [3], l’origine
géographique hispanique ou africaine [3, 15], certains polymor-
phismes monogéniques (interleukine 6 [IL6] [16] ou TCF7L2 [17,
18]), et une histoire familiale de diabète [15]. D’autres sont liés à
la procédure de transplantation tels que la restauration d’une
clairance rénale de l’insuline [19] ou l’origine cadavérique d’un
greffon [13] (Tableau 1).
Facteurs de risque modifiables
Les facteurs de risque modifiables, leviers d’action et préven-
tion, sont l’objet d’une attention particulière. L’obésité (indice
de masse corporelle > 30 kg/m2) et le gain pondéral après la
greffe exposent à une insulinorésistance et sont associés à un
risque accru de diabète de novo post-transplantation [3, 9, 20]. De
manière cohérente, un taux bas d’adiponectine avant la greffe
augmente le risque de diabète au décours de la transplanta-
tion [21] . L’infection chronique par le virus de l’hépatite C
2 Endocrinologie-Nutrition
Tableau 1.
Facteurs de risque de diabète post-transplantation.
Préexistants à la transplantation Associés à la transplantation
Non modifiables Non modifiables
Âge > 40 ans Donneur décédé
Sexe masculin Restauration d’une clairance
de l’insuline
Origine africaine ou hispanique
Histoire familiale de diabète de type 2
Polymorphismes monogéniques
Potentiellement modifiables Potentiellement modifiables
Obésité (indice de masse corporelle Gain pondéral
> 30 kg/m2)
Hépatite C Corticostéroïdes (effet dose)
Intolérance au glucose Tacrolimus > ciclosporine
Pas d’accès aux études supérieures
(HCV) a également émergé comme un facteur de risque
indépendant [3, 11, 13, 22, 23] . Une méta-analyse impliquant
2 502 transplantés rénaux évalue le risque ajusté (odds ratio
[OR]) de développer un diabète après la transplantation en
rapport avec une infection par le virus HCV à 3,97 (intervalle
de confiance [IC] 95 % 1,83 à 8,61) [22]. A contrario, le contrôle
du virus HCV, avant la transplantation, par un traitement
interféron de type I permet de réduire le risque de DPT [24].
L’accès aux études supérieures (College Education) confère au
contraire une protection vis-à-vis du DPT, montrant l’impor-
tance des mesures d’éducation diététique dans sa prévention [3].
Enfin, les immunosuppresseurs jouent un rôle considérable ;
leur contribution dans la genèse du diabète post-transplantation
est estimée à 74 % [12].
Stéroïdes
Le rôle des stéroïdes est connu de longue date et dépend de
la dose et durée du traitement [9, 25]. L’incrément de 0,01 mg/kg
de la dose quotidienne augmente le risque de 5 % de dévelop-
per un diabète après transplantation [9]. Néanmoins, de nom-
breuses études récentes, à l’ère de la minimisation en stéroïdes,
ne trouvent pas d’association entre la dose cumulée de stéroïdes
et la survenue de diabète post-transplantation [12, 13, 23]. Cette
nouvelle donne émerge de protocoles actuels associant de
faibles doses de corticostéroïdes, du tacrolimus et du mycophé-
nolate mofétil, précédés d’une induction biologique par des
anticorps poly- ou monoclonaux. Ces protocoles ont permis une
réduction significative de l’incidence de DPT de 40 % à
10-20 % [23, 26, 27].
Inhibiteurs de la calcineurine
L’introduction des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine
et tacrolimus) a révolutionné le pronostic à court terme de la
greffe rénale en réduisant très significativement l’incidence des
rejets aigus. Néanmoins, le bénéfice métabolique escompté par
la réduction des stéroïdes est contrebalancé par leur propre effet
diabétogène. Les analyses de registre [3, 6] et méta-analyses [27, 28]
indiquent que le tacrolimus est significativement plus associé au
risque de diabète post-transplantation de novo, avec un risque
relatif de 1,83 et 3,86 à 1 et 3 ans [28]. Il a été suggéré que
l’utilisation de microémulsion de ciclosporine et la réduction
des posologies de tacrolimus dans les protocoles plus récents
diminuaient cette différence [27, 28]. Néanmoins deux grandes
études prospectives multicentriques récentes confirment une
plus grande fréquence de diabète sous tacrolimus [14, 29] , y
compris à faible posologie [29] . L’étude DIRECT (Diabetes
Incidence after Renal Transplantation), évaluant l’incidence
6 mois après la transplantation de désordres glycémiques selon
les critères énoncés par l’ADA/OMS montre une incidence
respective de 26 % et 34 % sous ciclosporine et tacrolimus [14].
 Diabète secondaire aux traitements immunosuppresseurs en transplantation d’organe
Origine ethnique
Obésité
Hépatite C Restauration
Stéroïdes d’un métabolisme rénal
Sirolimus de l’insuline
Clairance
Insulinorésistance
de l’insuline
Syndrome Désordre glycémique
métabolique associé
à la transplantation
HTA
Dysfonction
du greffon
Évènements
cardiovasculaires
Décès
■ Physiopathologie
De nombreux mécanismes interviennent dans la pathogénie
du DPT. La Figure 1 représente l’intrication des facteurs de
risque du DPT dans sa pathogénie, mais aussi dans l’installation
de lésions chroniques du greffon et la survenue d’évènements
cardiovasculaires [30].
Rôle des immunosuppresseurs
Les molécules impliquées dans la diabétogenèse sont les
corticostéroïdes et les inhibiteurs de la calcineurine, incluant la
ciclosporine et le tacrolimus. Les données concernant l’effet
diabétogène du sirolimus sont moins formelles, mais reposent
néanmoins sur un faisceau d’arguments cliniques et
expérimentaux.
Corticoïdes
L’effet diabétogène des stéroïdes associe une insulinorésis-
tance à une augmentation de l’efflux hépatique de glucose par
l’intermédiaire d’une augmentation de la gluconéogenèse. Plus
récemment, un effet insulinopéniant des corticostéroïdes a été
mis en évidence. Dans des modèles expérimentaux in vivo et in
vitro, plusieurs effets biologiques ont été identifiés : effet pro-
apoptotique, inhibition de la sécrétion d’insuline par activation
des récepteurs a2-adrénergiques, diminution de l’expression
membranaire du transporteur GLUT2 et de l’expression de la
glucokinase [31-40].
Inhibiteurs de la calcineurine
Le potentiel diabétogène des inhibiteurs de la calcineurine a
été reconnu dès l’introduction de la ciclosporine au début des
années 1980 et il est bien établi à l’heure actuelle que l’insuli-
nopénie en est le principal mécanisme [41-43]. Les cellules b
pancréatiques constituent une cible privilégiée de la toxicité des
inhibiteurs de la calcineurine. Des altérations ultrastructurales
notables ont été observées très tôt comme des dilatations des
citernes du réticulum endoplasmique, des vacuolisations
intracytoplasmiques et une mort des cellules b. Cette toxicité
directe et isolée au sein du pancréas des cellules b pourrait être
liée au rôle central que joue la calcineurine dans l’homéostasie
de ces cellules. En effet, la sous-unité b1 de la calcineurine
contrôle la croissance cellulaire et la délétion du gène codant
cette sous-unité est associée à une réduction de la croissance et
de la prolifération des cellules b accompagnée d’une insulino-
pénie. Les inhibiteurs de la calcineurine altèrent la fonction des
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-D-22
Figure 1. Mécanismes physiopathologiques
ICN qui lient les facteurs de risque de déséquilibre
Sirolimus glycémique à la dysfonction du greffon et au
Polymorphisme décès du patient (d’après [30]). ICN : inhibi-
de TCF7L 2 teurs de la calcineurine ; HTA : hypertension
artérielle.
Sécrétion
de l’insuline
Évènements
cardiovasculaires
cellules b et en particulier inhibent la transcription du gène
codant l’insuline en réponse à la stimulation par le glucose, qui
implique la signalisation dépendante de la calcineurine [44-46].
D’autres mécanismes impliquent une inhibition de l’activité de
la glucokinase et une inhibition de la signalisation dépendante
du calcium en réponse au glucose [47-50].
Toutes les études s’accordent sur le fait que le tacrolimus a un
effet diabétogène supérieur à celui de la ciclosporine [23, 51]. Une
des hypothèses est basée sur la différence d’expression cellulaire
des cibles de ces molécules. L’immunophiline FKBP-12, qui lie
le tacrolimus, est préférentiellement exprimée dans les cellules
b pancréatiques alors que la cyclophiline, qui lie la ciclosporine,
est peu exprimée dans ces cellules [51].
Sirolimus
Le sirolimus semble également diabétogène [52, 53] . Une
diminution de la sensibilité à l’insuline et une dysfonction des
cellules b pancréatiques ont été demontrées sous sirolimus [53].
Plusieurs mécanismes ont été impliqués. Le sirolimus bloque la
suppression de la glucogenèse hépatique par l’insuline [54]. Par
ailleurs, le sirolimus peut induire des dépôts de triglycérides
ectopiques, conduisant à l’insulinorésistance [55]. Finalement, le
sirolimus est vraisemblablement toxique pour les cellules b [56].
Dans un modèle expérimental de diabète induit, le sirolimus
comme le tacrolimus inhibent la régénération des cellules b [57].
Rôle du virus de l’hépatite C
Il n’y a pas de mécanisme connu susceptible d’expliquer
complètement la genèse du diabète au décours de la transplan-
tation chez le porteur chronique de l’hépatite C. L’hépatite C
chronique affecte le métabolisme du glucose par la destruction
des hépatocytes [58]. Des données in vitro et in vivo montrent
une association entre hépatite C et résistance à l’insuline [59-61],
impliquant différents mécanismes dont la diminution de la
signalisation du récepteur de l’insuline [61] . Chez la souris
transgénique exprimant une protéine d’enveloppe du virus
HCV, la phosphorylation tyrosine du substrat du récepteur de
l’insuline, sous l’action de l’insuline, est affectée [61]. Le virus
serait également capable de se répliquer dans le pancréas,
comme l’a suggéré une étude post-mortem [62] . De même,
l’intolérance au glucose est fréquente chez les patients avec
hépatopathie du fait d’une insulinorésistance et production
hépatique de glucose [63].
3
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Suivi (mois post-transplantation)
Figure 2.
A. Analyse Kaplan-Meier de la survie patient après transplantation des transplantés rénaux sans (ligne continue) ou avec (ligne pointillée) diabète
post-transplantation (log-rank, p < 0,0001).
B. Analyse Kaplan-Meier de l’incidence des évènements cardiovasculaires chez les transplantés rénaux sans (ligne continue) ou avec (ligne pointillée) diabète
post-transplantation (log-rank, p <0,0001). D’après [73].
Prédispositions génétiques
Le poids épidémiologique de l’origine géographique et des
antécédents familiaux dans le risque de survenue de DPT
souligne l’importance de la prédisposition génétique. Il est
vraisemblable qu’il s’agit d’une hérédité polygénique dont la
plupart des acteurs sont inconnus. Néanmoins certains gènes
sont identifiés comme celui encodant l’IL6 [16] , confortant
l’association entre inflammation (C-reactive protein), IL6 et
susceptibilité au diabète de type 2 [64, 65]. Le génotype GG du
polymorphisme en position -174 (G→C) du gène IL6 est associé
à un risque accru de DPT comparé au génotype CC [16]. Plus
récemment, le gène TCF7L2, impliqué dans la prédisposition
génétique au diabète de type 2 [66], a été associé à celui du
DPT [17, 18]. Différentes études convergentes établissent que le
polymorphisme dans TCF7L2 influe sur la sécrétion d’insu-
line [67, 68]. À notre connaissance, le dernier gène en date associé
au diabète de type 2, à savoir celui encodant le récepteur 1B de
la mélatonine (MTNR1B), n’a pas été étudié spécifiquement
dans la population transplantée [69, 70] . Enfin, nous avons
récemment rapporté deux patients porteurs d’une anomalie
génétique hétérozygote dans HNF1B, normoglycémiques lors de
la transplantation rénale et développant un diabète au
décours [71] . Une approche combinatoire de l’ensemble des
polymorphismes génétiques influant sur la glycorégulation
pourrait permettre d’affiner la prédiction de risque diabéto-
gène [72], nécessaire à une individualisation précoce du traite-
ment immunosuppresseur.
■ Impact du diabète
post-transplantation de novo
sur la morbimortalité
des transplantés
Impact sur la survie du patient
et du greffon
Plusieurs études nord-américaines ont montré un impact très
significatif du DPT sur la survie des patients (Fig. 2) et des
greffons [2, 3, 73]. Dans l’étude de registre URDS à partir des
patients bénéficiaires du Medicare, une analyse multivariée
montre que le DPT de novo est associé de façon indépendante
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A Suivi (mois post-transplantation) B
à la perte de greffon (OR [IC 95 %] = 1,63 [1,46-1,84],
p < 0,0001), à la perte de greffon après censure des décès (OR
[IC 95 %] = 1,46 [1,25-1,70], p < 0,0001), et à la mortalité (OR
[IC 95 %] = 1,87 [1,60-2,18], p < 0,0001) [3].
Les transplantés rénaux avec DPT ont une survie à 5 ans
considérablement diminuée en comparaison des autres greffés
normoglycémiques (70 versus 93 %, p < 0,0001) [73] . Cette
surmortalité est liée à une plus grande incidence d’évènements
cardiovasculaires (Fig. 2) [73]. Les évènements cardiovasculaires
constituent la principale cause de décès chez les diabétiques
(61 %) à la différence des non diabétiques (26 %) [73].
Le DPT est également associé à une diminution de la survie
du greffon à 54 % versus 82 % à 4 ans (p < 0,05) [74]. Le DPT
de novo est de fait un facteur de perte du greffon indépendant
important (OR = 3,72, p = 0,04) [20] . Le retentissement du
diabète sur la survie de l’organe est attribué à une incidence
accrue de rejet [75], mais surtout au développement de lésions
rénales d’origine diabétique [5].
Impact sur la progression de la fibrose
hépatique
Le diabète est associé à une progression plus rapide de la
fibrose hépatique et au développement de carcinome hépatocel-
lulaire, en particulier chez le porteur de l’hépatite C [76, 77].
L’altération de la réponse à l’insuline chez le diabétique peut
promouvoir la fibrogenèse hépatique par plusieurs mécanis-
mes [78]. Un des effets les plus significatifs de l’insulinorésistance
est l’excès de production hépatique du glucose [79], qui conduit
à l’hyperglycémie, l’hyperinsulinémie, qui à son tour exerce un
effet mitogène sur les cellules hépatiques [80] . Par ailleurs,
l’hyperinsulinémie stimule l’expression de tumor necrosis factor
alpha (TNF-a) et IL6, tous deux promoteurs de synthèse lipidi-
que et pourvoyeurs de stéatose [81]. Une étude récente montre
que l’insulinorésistance prédit chez le transplanté hépatique
pour hépatite C un risque de récidive plus sévère et plus
rapidement fibrosante [82].
■ Influence de la modulation
des immunosuppresseurs
L’adaptation d’un traitement immunosuppresseur pour préve-
nir ou contrôler un DPT de novo peut se traduire sous la forme
 Diabète secondaire aux traitements immunosuppresseurs en transplantation d’organe
d’une minimisation, d’un arrêt ou d’une conversion d’un régime
d’immunosuppression pour un autre, moins diabétogène.
Stéroïdes
Les glucocorticoïdes sont typiquement arrêtés ou diminués à
un dosage qui n’affecte pas l’homéostasie du glucose [83]. De
nombreuses études montrent que l’utilisation de faibles doses de
corticoïdes permet une réduction significative du risque de
DPT [27, 83]. La réduction à 5 mg/j des stéroïdes à 1 an permet
de diminuer l’intolérance au glucose de 55 % à 34 % [84] .
Néanmoins, le bénéfice de l’arrêt des stéroïdes est évident
lorsque la posologie quotidienne est de 10 mg [26], beaucoup
plus ténu lorsqu’elle est de 5 mg [83]. Cette observation suggère
qu’une réduction de dose des stéroïdes en deçà de 5 mg/j
n’apporte pas de bénéfice supplémentaire au contrôle
glycémique.
Les grands essais cliniques prospectifs ont également souligné
l’importance de la durée du traitement. L’incidence du diabète
post-transplantation est peu modifiée par l’arrêt à 3 mois des
stéroïdes [85], alors qu’elle est très significativement réduite par
leur éviction immédiate dans l’étude Carvedilol and ACE –
Inhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation (CARMEN)
(5,4 versus 0,4 % ; p = 0,003) [86]. Les résultats à 5 ans de la
première étude randomisée avec placebo, en double aveugle,
évaluant l’arrêt précoce (j7) des stéroïdes ont récemment été
rapportés [87]. Au terme de l’étude, le groupe sans stéroïdes
présente un moindre gain pondéral (5,1 versus 7,7 kg, p = 0,05),
une même incidence de diabète (21,5 % versus 20,9 %) mais un
besoin réduit en insuline (3,7 % versus 11,6 %, p = 0,05). En
contrepartie, il y a significativement plus de rejet prouvé par
biopsie. Le bénéfice/risque de l’éviction des stéroïdes est donc à
mesurer au cas par cas, en fonction du risque de rejet et de la
nécessité corollaire de fortes doses de stéroïdes. Ces derniers
peuvent en effet abroger le bénéfice métabolique escompté [12,
13].
Inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus,
ciclosporine)
Les inhibiteurs de la calcineurine constituent le squelette de
la plupart des régimes d’immunosuppression. L’étude prospec-
tive randomisée DIRECT, dont le critère principal de jugement
est l’évaluation du déséquilibre glycémique, établit formelle-
ment une plus grande fréquence de diabète et intolérance au
glucose sous tacrolimus que ciclosporine [14] . Ces résultats
suggèrent un bénéfice à remplacer le tacrolimus par de la
ciclosporine chez ceux qui développent un DPT sous tacrolimus.
Cette approche est confortée par des petites séries [88] mais n’a
pas été validée par de grandes études prospectives. A contrario,
la conversion tardive de la ciclosporine pour le tacrolimus ne
semble pas augmenter le risque de DPT [89, 90]. Par ailleurs, il
existe des données contradictoires concernant l’impact de la
posologie et des taux résiduels de tacrolimus sur l’incidence du
DPT [23]. Il semble que l’influence d’un surdosage soit plus
marquée au début de la transplantation qu’à distance [13]. La
réduction des posologies et des concentrations résiduelles de
tacrolimus, à un taux inférieur à 10 ng/ml, est néanmoins
accompagnée d’une réduction significative du risque de
DPT [28].
Enfin, l’introduction du sirolimus comme alternative ou
appoint d’un traitement réduit par inhibiteur de la calcineurine
n’est pas une solution métabolique satisfaisante. Les premières
études qui ont comparé ciclosporine et sirolimus n’ont pas mis
en évidence d’incidence différente de diabète [91, 92]. Par ailleurs,
la combinaison sirolimus-ciclosporine est associée à plus de
diabète que la ciclosporine seule [52].
■ Conclusion
Le DPT est une complication fréquente, qui grève le pronostic
vital et fonctionnel des transplantés d’organe. La surmortalité
est liée à l’incidence accrue d’évènements cardiovasculaires. Le
DPT requiert donc une approche efficace, globale et multidisci-
plinaire, fondée sur plusieurs axes. Sa prévention doit être
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-D-22
individualisée, articulée sur la connaissance des facteurs de
risque modifiables. Son diagnostic doit être précoce et fondé sur
une définition rigoureuse. Enfin, sa prise en charge globale
implique une modulation du régime d’immunosuppression en
privilégiant le moins diabétogène et le contrôle des autres
facteurs de risque.
.
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J. Zuber, Praticien hospitalier universitaire (julien.zuber@nck.aphp.fr).
N. Pallet, Chef de clinique assistant.
C. Legendre, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Transplantation rénale, Hôpital Necker, 161, rue de Sèvres, 75015 Paris, France.
D. Dubois-Laforgue, Maître de conférence, praticien hospitalier.
Diabétologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Zuber J., Pallet N., Legendre C., Dubois-Laforgue D. Diabète secondaire aux traitements
immunosuppresseurs en transplantation d’organe. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-D-22, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
7
 ¶ 10-366-D-23

Diabète et infection par le virus

de l’hépatite C
J.-M. Petit, A. Poussier, B. Bouillet, M.-C. Brindisi, P. Hillon

L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) est associée à une augmentation de l’incidence de
l’insulinorésistance et du diabète sucré. Selon le niveau de l’atteinte hépatique, on évalue entre 10 % à
30 % le nombre de patients porteurs d’une infection chronique par le VHC qui présente un diabète sucré.
Le risque augmente avec le niveau de fibrose hépatique. Les troubles métaboliques associés à l’infection
par le VHC seraient liés à une action directe du virus C sur les voies de signalisation de l’insuline.
L’infection par le VHC augmente le niveau d’insulinorésistance indépendamment des autres anomalies
du syndrome métabolique. Le VHC a également une action inhibitrice sur la microsomal transfert
triglyceride protein, une enzyme impliquée dans la synthèse et la sécrétion des very low density
lipoproteins. Cela se traduit par une hypobêtalipoprotéinémie et un taux de triglycérides normal ou bas
en cas d’infection virale C. En conséquence, les patients diabétiques séropositifs pour l’infection par le
VHC présentent un profil clinique particulier avec un poids plus faible et un profil lipidique et tensionnel
moins altéré que ceux des diabétiques séronégatifs. Les troubles métaboliques sont susceptibles
d’influencer l’histoire naturelle de l’infection par le VHC. L’obésité et l’insulinorésistance sont associées à
une progression plus rapide de la fibrose en cas d’infection par le VHC. De même, le diabète et
l’insulinorésistance sont des facteurs de mauvaise réponse aux thérapeutiques antivirales C. Des essais
thérapeutiques évaluant l’intérêt de molécules insulinosensibilisantes afin d’augmenter la réponse au
traitement antiviral par interféron-ribavirine sont actuellement en cours. Le risque de développer un
carcinome hépatocellulaire est augmenté en cas de diabète sucré chez un patient porteur d’une infection
chronique par le VHC, ce qui justifie une prise en charge préventive de ces patients. La prise en charge
thérapeutique de ces patients n’a pas bénéficié d’évaluation spécifique. Toutefois, en l’absence de fibrose
sévère, les glitazones, en augmentant les taux d’adiponectine, pourraient avoir un effet bénéfique sur la
pathologie hépatique.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hépatite C ; Fibrose ; Diabète type 2 ; Stéatose ; Hypobêtalipoprotéinémie ; Récepteurs des LDL

Plan ¶ Prise en charge métabolique proposée aux patients infectés

¶ Introduction
¶ Rappel sur l’infection par le virus de l’hépatite C
¶ Fréquence de l’infection par le virus de l’hépatite C
chez les sujets diabétiques
¶ Infection par le virus de l’hépatite C et syndrome métabolique
¶ Infection par le virus de l’hépatite C et risque iatrogène
chez le patient diabétique
¶ Troubles glucidiques et hépatite chronique C
Effet direct du virus de l’hépatite C ou simple conséquence
de la maladie hépatique ?
Mécanismes physiopathologiques de l’insulinorésistance
liée au virus de l’hépatite C
¶ Infection par le virus de l’hépatite C et métabolisme lipidique
Réplication virale du virus de l’hépatite C et métabolisme lipidique
Stéatose et infection par le virus de l’hépatite C
¶ Conséquence de l’infection par le virus de l’hépatite C
sur l’histoire naturelle du diabète sucré
¶ Influence du diabète sucré, de l’insulinorésistance
et de l’obésité sur l’infection par le virus de l’hépatite C
par le virus de l’hépatite C 5
1 ¶ Conclusion 5
2
2
3
■ Introduction
L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) est
3 une pathologie hépatique très fréquente [1]. En France, près de
3 1 % de la population a été au contact du VHC, et plus de
400 000 Français sont porteurs chroniques de cette infection.
3 Les spécialistes des maladies métaboliques peuvent être intéres-
sés par l’infection par le VHC à plusieurs titres. Les rapports
3 entre l’infection chronique par le VHC et l’insulinorésistance et
4 le diabète sont démontrés depuis de nombreuses années [2-4].
4 Les sujets porteurs d’une infection par le VHC ont un risque
4 important de présenter un diabète sucré et cela d’autant plus
qu’ils sont obèses ou atteints d’une fibrose sévère [3, 5]. L’obésité,
le diabète et l’insulinorésistance sont des facteurs de mauvaise
4 réponse aux thérapeutiques antivirales et des facteurs d’évolu-
tion défavorable de la pathologie hépatique [6]. Pour finir, de
5 nombreux acteurs du métabolisme lipidique sont impliqués de

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-D-23 ¶ Diabète et infection par le virus de l’hépatite C
façon étroite dans le cycle de réplication virale du VHC, la
présence d’une stéatose, la réponse au traitement antiviral.
■ Rappel sur l’infection par le virus
de l’hépatite C
Aux États-Unis, on évalue à 1,8 % la population ayant été en
contact avec le VHC, dont les trois quarts présentent une
infection encore active avec un acide ribonucléique (ARN) viral
plasmatique détectable [7]. Pour l’ensemble de la population des
États-Unis, on estime que 4 millions d’Américains ont été au
contact du VHC et que 3 millions ont une hépatite chronique
active. Après un contact avec le VHC, 80 % des patients
développent une infection chronique qui peut progresser vers
une fibrose sévère, voire une cirrhose et parfois vers un carci-
nome hépatocellulaire [1]. Le VHC est un virus à ARN simple
brin de la famille des Flaviviridae. Il existe plusieurs génotypes
viraux [1-9]. Le génotype 1 est celui qui répond le moins bien au
traitement. En France, le génotype 1 est le plus fréquent (50 %)
et le plus résistant. Le mode de contamination se fait essentiel-
lement par contact avec du sang humain (toxicomanie, trans-
fusion sanguine, etc.). L’hépatite aiguë C est le plus souvent
asymptomatique, ce qui explique que le diagnostic soit rare-
ment fait au stade aigu de la maladie. L’hépatite chronique est
également fréquemment asymptomatique, d’où un diagnostic
souvent porté à un stade tardif de la maladie. La guérison
spontanée de l’hépatite aiguë C n’est observée que dans 20 %
des cas, ce qui conduit 80 % des patients à développer une
hépatite chronique. On estime que 75 % des porteurs chroni-
ques présentent une hépatite minime et le quart restant une
hépatite modérée ou sévère. La cirrhose secondaire à l’infection
est longtemps asymptomatique, et parfois le diagnostic de
cirrhose n’est réalisé qu’à l’occasion de la découverte d’un
carcinome hépatocellulaire. Le traitement des patients associe
des injections d’interféron alpha à de la ribavirine. La durée du
traitement est conditionnée par le génotype viral et par la
rapidité de la réponse virologique. Le pourcentage de guérison
dépend notamment du génotype viral : 75 % à 80 % dans les
génotypes 2 et 3 et seulement 40 % à 50 % pour le génotype
1 [1].
■ Fréquence de l’infection
par le virus de l’hépatite C
chez les sujets diabétiques
La découverte d’une anomalie hépatique est une situation
fréquente chez les patients porteurs d’un diabète de type 2. Le
pourcentage de patients porteurs d’une anomalie hépatique est
variable selon le type de recrutement. Ainsi, dans une étude
regroupant plus de 6 000 patients diabétiques de type 2 inclus
dans 22 essais cliniques, 5,6 % des sujets avaient des taux de
transaminases au-dessus des normes à l’inclusion [8]. La conduite
diagnostique devant une élévation des transaminases repose sur
la connaissance des hépatopathies chroniques associées au
diabète. Si le diagnostic de stéatose est le plus fréquent (environ
Tableau 1.
Principales études sur la prévalence du diabète sucré dans les populations de sujets infectés par le virus de l’hépatite C (VHC).
Études Nombre de sujets VHC-positifs
Allison, 1994 [4] 34 cirrhoses VHC
Mason, 1999 [3] 640 VHC+
Simó, 2004 [2] 380 VHC+ sans cirrhose
Caronia, 1999 [10] 1 151 cirrhoses VHC
Wang, 2007 [11] 812 VHC+
VHB : virus de l’hépatite B.
2 Endocrinologie-Nutrition
Stéatose
non alcoolique
Alcool
Hépatites
virales
Cirrhoses
biliaires
Autres
Figure 1. Principales causes d’une élévation des transaminases chez
les patients diabétiques de type 2 (d’après [9]).
deux tiers des cas), il est important d’éliminer d’autres patholo-
gies hépatiques fréquemment associées à la maladie hépatique
et en particulier l’hépatite chronique C. Dans un travail
prospectif, Hickman et al. observaient que 28 % des patients
diabétiques de type 2 présentaient une anomalie du bilan
hépatique avec, pour 65 % d’entre eux, une stéatose, 14 % une
infection virale, et 12,6 % une hépatopathie d’origine alcooli-
que [9] (Fig. 1).
L’infection par le VHC s’accompagne d’une augmentation
significative de la prévalence du diabète sucré. Les premières
descriptions d’une association entre ces deux pathologies datent
du milieu des années 1990 [2-4]. La plupart des études observent
une prévalence du diabète sucré dans la population de porteurs
chroniques du VHC de l’ordre de 10 % à 30 % selon le niveau
d’atteinte hépatique (Tableau 1) [2-4, 10, 11] . Chez des sujets
atteints de cirrhose C en attente de transplantation hépatique,
il a même été rapporté 50 % de diabète contre seulement 10 %
chez les patients porteurs de cirrhose non liée au VHC [4] .
Mason et al., dans une cohorte de plus de 500 sujets atteints
d’hépatite C, ont diagnostiqué 21 % de diabète sucré [3]. Dans
un travail prospectif au cours duquel une population de sujets
non diabétiques a été suivie 9 ans, le risque de développer un
diabète était multiplié par 11 en cas de sérologie VHC-positive
dans le groupe de sujets à haut risque de diabète [12]. Une méta-
analyse récente révèle que le risque de développer un diabète est
1,7 fois plus élevé dans la population des patients porteurs
d’une hépatite chronique C par comparaison aux populations
contrôles séronégatives [13]. L’augmentation de la prévalence de
l’infection par le VHC a également été détectée dans la popula-
tion de sujets diabétiques ; le pourcentage de sujets séropositifs
était évalué entre 3 % et 11 % selon les études [2, 14]. Il semble
que les études les plus récentes ne confirment pas d’augmenta-
tion importante de la prévalence de l’infection par le VHC dans
la population diabétique [15, 16]. Il ne semble donc pas justifié de
proposer un dépistage systématique de l’infection par le VHC
chez les sujets diabétiques. Le dépistage doit rester ciblé aux
patients ayant présenté les risques habituels de contamination
par le VHC (transfusion avant 1992, usage de drogues) ou
Populations contrôles Pourcentage de sujets diabétiques Type d’étude
versus population contrôle
66 cirrhoses non VHC 50 % versus 9 % Rétrospectif
486 VHB chroniques 21 % versus 12 % Rétrospectif
92 hépatites non VHC 17 % versus 7 % Rétrospectif
181 cirrhoses VHB 23 % versus 9 % Rétrospectif
3 886 sujets séronégatifs 14,3 % versus 8,6 % Suivi prospectif 7 ans

porteurs d’anomalies du bilan hépatique. Le lien infection par
le VHC-diabète et insulinorésistance a également été observé
dans des populations particulières comme les transplantés
rénaux ou les patients co-infectés par le virus de l’immunodéfi-
cience humaine (VIH) [17, 18]. Les patients co-infectés par les
VIH/VHC présentent 1,8 fois plus de risque d’être diabétiques
que les patients mono-infectés par le VIH [13]. Après transplan-
tation rénale, le risque d’avoir un diabète sucré est 3,4 fois plus
élevé en cas d’infection chronique par le VHC qu’en l’absence
d’infection [18].
“ Point fort
• L’infection chronique par le VHC est associée à une
augmentation de la prévalence de l’insulinorésistance et
du diabète sucré.
• Entre 10 % à 30 % des patients porteurs d’une infection
chronique par le VHC présentent un diabète sucré.
• Le risque de développer un diabète est 1,7 fois plus
élevé dans la population des patients porteurs d’une
hépatite chronique C par comparaison aux populations
contrôles séronégatives.
• L’insulinorésistance apparaissait dès les stades précoces
de la fibrose hépatique. Les sujets avec une fibrose
modérée F2 ont une insulinorésistance significativement
plus importante que les sujets avec une fibrose minime F0-
F1.
• L’infection chronique par le VHC s’associe à une
insulinorésistance sans être accompagnée des autres
composantes du syndrome métabolique.
• Différents travaux expérimentaux ont montré que le
VHC interférait avec les voies de signalisation de l’insuline.
■ Infection par le virus
de l’hépatite C et syndrome
métabolique
Il est intéressant de noter que l’infection chronique par le
VHC s’associe à une insulinorésistance sans être accompagnée
des autres anomalies du syndrome métabolique. Dans une étude
de cohorte américaine, il a été clairement objectivé que le
niveau d’insulinorésistance mesuré par l’Homeostasis Model
Assessement (HOMA) est significativement augmenté en cas de
sérologie VHC-positive alors que, paradoxalement, les sujets
séropositifs pour le VHC présentaient un body mass index (BMI)
plus faible que celui des sujets séronégatifs [19]. De même, il a
été démontré que la fréquence du syndrome métabolique était
très différente entre les patients porteurs d’une infection
chronique C, les patients atteints de stéatohépatite non alcoo-
lique et les témoins sains (4,1 % versus 27,9 % versus 5,1 %),
alors que le niveau d’insulinorésistance mesuré par le HOMA
était similaire entre les groupes de patients atteints d’hépatite
ou de stéatohépatite non alcoolique [20]. Ces études suggèrent
que l’insulinorésistance des sujets séropositifs au VHC est liée à
une action directe du virus C sur l’insulinosensibilité et cela
indépendamment des autres composantes du syndrome
métabolique.
■ Infection par le virus
de l’hépatite C et risque iatrogène
chez le patient diabétique
L’accroissement de l’incidence de l’infection par le VHC chez
les sujets diabétiques de type 2 a été suggéré par de nombreuses
Endocrinologie-Nutrition
Diabète et infection par le virus de l’hépatite C ¶ 10-366-D-23
études qui sont résumées dans le Tableau 1, mais le lien de
causalité restait à démontrer. L’existence de cas de contamina-
tion par les virus des hépatites B ou C, de sujets diabétiques
utilisant des lecteurs de glycémie en collectivité, pouvait
suggérer que l’augmentation de l’incidence de la séroprévalence
au VHC était liée à une origine iatrogène [21]. Dans un travail
proposant à plus de 250 sujets diabétiques de bénéficier d’un
dépistage de l’infection par le VHC, il n’a pas été observé de
surrisque en cas d’antécédents d’utilisation de lecteurs de
glycémie, d’hospitalisation en service de diabétologie ou dans
d’autres services [14]. L’augmentation de l’incidence de l’infec-
tion par le VHC des sujets diabétiques est donc bien secondaire
à l’effet direct ou indirect du VHC sur le métabolisme glucidi-
que et non pas à une augmentation de la transmission iatro-
gène du VHC chez des sujets déjà diabétiques. Néanmoins, le
risque de transmission iatrogène du VHC ou du VHB par
l’utilisation de lecteurs de glycémie inadaptés à un usage
collectif est réel. Ce risque justifie les recommandations de
réactovigilance, notamment celle de n’utiliser que des lecteurs
de glycémie mentionnés dans la liste et dont l’usage partagé est
revendiqué par le fabricant.
■ Troubles glucidiques et hépatite
chronique C
Effet direct du virus de l’hépatite C
ou simple conséquence de la maladie
hépatique ?
Le lien entre diabète et maladie hépatique a pu être démontré
dans de nombreuses maladies du foie, comme la stéatohépatite
non alcoolique, l’hémochromatose ou la cirrhose. Les maladies
hépatiques, notamment la cirrhose, sont associées à une plus
grande fréquence du diabète sucré et de l’insulinorésistance [22].
La sévérité de l’atteinte hépatique s’accompagne d’une plus
grande prévalence du diabète [22]. On pouvait donc penser que
le lien entre infection par le VHC et diabète pouvait être
simplement le témoin de la gravité de l’atteinte hépatique et
non pas une complication spécifique de l’infection par le VHC.
Cependant, un certain nombre d’arguments plaident en faveur
d’un rôle diabétogène spécifique du VHC. Ainsi, la prévalence
de l’insulinorésistance et du diabète sucré est plus importante
en cas d’infection par le VHC que par le VHB et cela à un stade
de fibrose similaire [3]. Nous avons observé que l’insulinorésis-
tance apparaissait dès les stades précoces de la fibrose hépatique.
Les sujets avec une fibrose modérée F2 ont une insulinorésis-
tance significativement plus importante que les sujets avec une
fibrose minime F0-F1 [5]. De plus, les génotypes 1 et 3 du VHC,
à stade de fibrose identique, ne provoquent pas le même niveau
d’insulinorésistance, le génotype 1 ayant l’impact le plus négatif
sur l’insulinorésistance et le diabète sucré [23]. Cela conforte
donc l’hypothèse d’une action spécifique du VHC et de certains
génotypes VHC sur le métabolisme glucidique. L’augmentation
de la prévalence du diabète sucré chez les sujets porteurs d’une
infection chronique par le VHC n’est pas secondaire à des
modifications de l’auto-immunité ; la prévalence des anticorps
spécifiques du diabète (anticorps antiglutamate décarboxylase)
n’est pas modifiée en cas d’infection par le VHC. Par ailleurs,
l’étude des mécanismes physiopathologiques en cause plaide
également en faveur d’une action directe du VHC sur
l’insulinosensibilité.
Mécanismes physiopathologiques
de l’insulinorésistance liée au virus
de l’hépatite C
Différents travaux expérimentaux ont montré que le VHC
interférait avec les voies de signalisation de l’insuline. Au niveau
3
10-366-D-23 ¶ Diabète et infection par le virus de l’hépatite C
hépatique, l’infection par le VHC s’accompagne d’une altération
de la phosphorylation d’insulin receptor substrate-1 (IRS-1), en
induisant une phosphorylation anormale de l’IRS-1 sur un motif
sérine plutôt que sur un motif tyrosine [24]. Les études sur des
modèles de cultures d’hépatocytes ont montré que ce défaut
postrécepteur des voies de signalisation de l’insuline conduit à
une insulinorésistance en diminuant significativement la
phosphorylation d’AKt stimulée par l’insuline, ce qui induit une
diminution de la captation du glucose [24-26]. Ce mécanisme a
été confirmé chez l’homme à partir d’études sur des biopsies
hépatiques [24]. Aytug et al. ont montré que le tissu hépatique
de malades porteurs du VHC, par comparaison avec des prélè-
vements hépatiques de malades séronégatifs, présente un défaut
de phosphorylation de la protéine IRS-1 sur le motif tyrosine
ainsi qu’une diminution de l’activité enzymatique PI3 kinase, et
cela malgré un contenu plus élevé en récepteurs à l’insuline et
en protéine IRS-1 [24] . Sur des modèles animaux de souris
transgéniques exprimant les protéines VHC, il a été observé une
augmentation de l’insulinorésistance en relation avec une
activation du système tumor necrosis factor (TNF) [25]. Le traite-
ment de ces souris par des anticorps anti-TNF réduisait l’insuli-
norésistance secondaire à l’expression des protéines VHC [25].
L’ensemble de ces travaux expérimentaux confirme que l’insu-
linorésistance des patients porteurs d’une hépatite chronique C
est liée à une action directe du VHC sur les voies de signalisa-
tion de l’insuline et non pas à la simple évolution de
l’hépatopathie.
■ Infection par le virus
de l’hépatite C et métabolisme
lipidique
Réplication virale du virus de l’hépatite C
et métabolisme lipidique
De nombreux acteurs du métabolisme lipidique sont impli-
qués dans le cycle de réplication virale du VHC [27]. Le VHC
circule dans le plasma lié aux lipoprotéines. La pénétration
intrahépatocytaire du VHC, sa réplication et l’assemblage des
particules virales sont étroitement liés au métabolisme lipidique.
Ainsi, plusieurs récepteurs impliqués dans le métabolisme
lipidique, comme le récepteur des low density lipoproteins (LDL)
et le récepteur des high density lipoproteins (HDL) (scavenger
receptor class BI : SR-B1), permettent la pénétration virale au sein
de l’hépatocyte [28, 29]. La charge virale du VHC est corrélée à la
concentration plasmatique d’apolipoprotéine B (apoB) [30]. In
vitro, le récepteur des LDL permet la pénétration hépatocytaire
du virus par un phénomène d’endocytose [29]. Chez les patients
porteurs d’une hépatite chronique, l’expression monocytaire des
récepteurs des LDL, qui est un bon reflet de leur expression
hépatocytaire, est corrélée à la quantité de virus dans le
plasma [31] . Les récepteurs des HDL facilitent l’entrée des
particules virales en interaction avec le récepteur CD81 [28].
Récemment, il a été montré que l’action antivirale de l’interfé-
ron passait en partie par une diminution du niveau d’expression
des récepteurs des HDL [32].
Dans ce contexte d’implication forte du métabolisme lipidi-
que dans le cycle de réplication virale du VHC, le rôle des
statines a été discuté. In vitro, il a été montré que les statines
pouvaient inhiber la réplication virale du VHC en diminuant la
concentration intracellulaire de mévalonate et en géranyl-
géraniol, molécules lipidiques impliquées dans la synthèse des
particules virales [33] . Toutefois, ces résultats doivent être
tempérés par le fait que les statines augmentent l’expression
hépatique des récepteurs des LDL dont on a vu l’implication
dans la pénétration intrahépatocytaire des particules virales
VHC [34]. De même, le taux de LDL-cholestérol initial est un
facteur de réponse au traitement par interféron. Les patients
ayant un taux de LDL-cholestérol élevé sont des meilleurs
4 Endocrinologie-Nutrition
répondeurs au traitement antiviral C, et cela peut être en lien
avec une expression des récepteurs des LDL plus basse [35]. Ces
résultats incitent donc à une certaine prudence dans le manie-
ment des statines chez ces patients, et justifient des études
complémentaires pour préciser l’implication de ces hypolipé-
miants dans la réplication du VHC.
Stéatose et infection par le virus
de l’hépatite C
La stéatose hépatique macrovésiculaire est très fréquente au
cours de l’infection chronique C. Les virus génotype 3 entraî-
nent une stéatose plus importante que les virus d’autres
génotypes [36]. La stéatose secondaire à l’infection par le VHC
s’accompagne d’une hypobêtalipoprotéinémie [30, 37] . Les
particules virales VHC provoquent une inhibition de la microso-
mal transfert triglyceride protein (MTP), qui est une enzyme
impliquée dans l’assemblage des particules very low density
lipoproteins (VLDL) [27]. Cette inhibition de la MTP se traduit par
un déficit de l’incorporation des triglycérides dans les VLDL à
l’origine de la surcharge hépatique en graisse et s’accompagne
d’une diminution de la sécrétion des particules apoB des VLDL,
responsable de l’hypobêtalipoprotéinémie de ces patients [38].
Un second mécanisme concerne la stimulation de la fatty acid
synthase par les protéines virales, ce qui provoque une augmen-
tation de la synthèse des acides gras et donc une stéatose [39].
L’obésité viscérale est également un facteur de risque de stéatose
en cas d’infection chronique par le VHC [40]. De plus, la stéatose
est un facteur de développement d’une fibrose plus sévère [41].
Des altérations de la libération d’adipokines, et plus particuliè-
rement une baisse de la sécrétion d’adiponectine, sont associées
à une augmentation de la présence de stéatose [42]. Dans ce
contexte, les glitazones, qui augmentent le taux d’adiponectine,
pourraient être un apport intéressant pour la prise en charge de
ces patients.
Il semble qu’il existe une stéatose viralement induite, notam-
ment en cas de génotype 3, dont le caractère péjoratif et
l’association à l’insulinorésistance ne sont pas démontrés. À
l’inverse, la stéatose métabolique, associée à l’obésité et à
l’insulinorésistance, est beaucoup plus dangereuse et serait
associée à une augmentation du risque de fibrose et de carci-
nome hépatocellulaire et à une moindre réponse au traitement
antiviral [23, 43].
“ Point fort
• De nombreux acteurs du métabolisme lipidique sont
impliqués dans le cycle de réplication virale du VHC.
• Le récepteur des LDL et le récepteur des HDL
permettent la pénétration hépatocytaire du VHC.
• Les particules virales VHC provoquent une inhibition de
la MTP, qui est une enzyme impliquée dans l’assemblage
des particules VLDL.
• L’inhibition de la MTP s’accompagne d’une
hypobêtalipoprotéinémie et favorise la stéatose.
• L’obésité viscérale et les modifications de la sécrétion
des adipokines favorisent le développement de la stéatose.
■ Conséquence de l’infection
par le virus de l’hépatite C sur
l’histoire naturelle du diabète sucré
L’infection par le VHC s’accompagne d’une hypobêtalipopro-
téinémie et d’une stéatose secondaire à une inhibition de

l’activité de la MTP par les particules virales VHC [27]. Cela se
traduit par une diminution des paramètres lipidiques (cholesté-
rol total, LDL, HDL et triglycérides) en cas d’infection par le
VHC [30, 37] . Les patients diabétiques infectés par le VHC
présentent un profil clinique différent de celui des patients
diabétiques de type 2 classique, avec un BMI plus faible, des
paramètres lipidiques moins altérés et une tension artérielle
mieux contrôlée [44]. De plus, le diabète associé à l’infection par
le VHC pourrait s’accompagner d’une moindre prévalence des
complications microvasculaires [44]. La plus faible prévalence des
troubles lipidiques et de l’hypertension artérielle est peut-être
un début d’explication à cette protection relative contre les
complications microvasculaires. Concernant le risque macrovas-
culaire, nous ne disposons pas d’étude spécifique de population
de patients diabétiques porteurs d’une infection chronique par
le VHC. En revanche, il vient d’être démontré que dans la
population générale, l’infection par le VHC s’accompagnait d’un
risque plus élevé de coronaropathies par comparaison à la
population séronégative, et cela malgré un profil lipidique et
tensionnel plus favorable [45]. Cette augmentation du risque
serait liée à l’inflammation chronique et aux dérèglements
cytokiniques provoqués par l’infection par le VHC. Toutefois, si
cette étude a pris en compte l’existence d’un diabète sucré, dans
l’analyse multivariée, le niveau d’insulinorésistance, qui est
élevé en cas d’hépatite C chronique, n’a pas été pris en compte.
“ Point fort
• Les patients diabétiques porteurs du VHC présentent un
profil clinique différent de celui des patients diabétiques
de type 2 classique, avec un BMI plus faible, des
paramètres lipidiques et des tensions artérielles moins
altérés.
• La présence d’un diabète sucré est un facteur de risque
de développement d’un carcinome hépatocellulaire en
cas d’infection chronique par le VHC.
• Le rythme de progression de la fibrose est plus élevé
chez les sujets obèses et insulinorésistants.
• Les anomalies métaboliques influencent les réponses au
traitement antiviral.
• L’obésité et l’insulinorésistance sont associées à une
moindre réponse au traitement antiviral C.
■ Influence du diabète sucré,
de l’insulinorésistance
et de l’obésité sur l’infection
par le virus de l’hépatite C
Les risques évolutifs de l’infection chronique par le VHC sont
la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les facteurs
métaboliques sont susceptibles d’interférer avec l’histoire
naturelle de l’infection par le VHC. Ainsi, le rythme de progres-
sion de la fibrose est élevé chez les sujets obèses : 41 % des
« progresseurs » rapides ont un BMI supérieur à 30 contre
seulement 11 % des « progresseurs » lents [46]. La présence d’un
diabète sucré est un facteur de risque de développement d’un
carcinome hépatocellulaire en cas d’infection chronique par le
VHC [47]. Le risque de développer un cancer du foie est multi-
plié par 3 à 4 en cas d’obésité avec un BMI supérieur à 30, ou
en cas de diabète sucré [47]. De même, la croissance tumorale est
corrélée au niveau d’insulinémie.
Les anomalies métaboliques influencent également les répon-
ses au traitement antiviral. L’obésité avec un BMI supérieur à
Endocrinologie-Nutrition
Diabète et infection par le virus de l’hépatite C ¶ 10-366-D-23
Progression plus rapide Développement
de la fibrose hépatique d’une stéatose hépatique
Obésité - Insulinorésistance - Diabète
Diminution du taux de réponse
Augmentation du risque
aux thérapeutiques
de carcinome hépatocellulaire
antivirales C
Figure 2. Influence de l’obésité et des troubles glucidiques sur l’histoire
naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite C.
30 s’accompagne d’une réduction de 70 % de la réponse de
l’infection par le VHC au traitement par interféron [6]. De même,
l’insulinorésistance est un facteur pronostique indépendant de la
réponse au traitement antiviral C [48]. Ces résultats suggèrent
qu’une prise en charge précoce des troubles métaboliques des
patients porteurs d’une infection par le VHC pourrait permettre
de ralentir la progression de la fibrose et d’améliorer la réponse
au traitement antiviral C (Fig. 2). L’utilisation des glitazones sur
la réponse au traitement antiviral est en cours d’évaluation chez
ces patients [49].
■ Prise en charge métabolique
proposée aux patients infectés
par le virus de l’hépatite C
Le dépistage du diabète sucré et la prévention de l’obésité et
du diabète doivent faire partie de la prise en charge d’un
malade porteur chronique d’une infection virale C. La préva-
lence importante du diabète dans cette population implique un
suivi régulier de la glycémie au moins une fois par an. La
comorbidité hépatique (fibrose sévère, carcinome hépatocellu-
laire, diminution de la réponse au traitement antiviral) associée
à l’obésité et au diabète implique une prise en charge nutrition-
nelle précoce de ces patients pour prévenir ce risque. En cas de
diabète sucré, le choix des thérapeutiques hypoglycémiantes
doit prendre en compte le niveau d’insuffisance hépatocellu-
laire. L’insulinothérapie doit être privilégiée chez les patients
avec insuffisance hépatocellulaire. En présence d’une fonction
hépatocellulaire conservée, les glitazones peuvent être un
recours intéressant. Elles présentent une action favorable sur la
stéatose hépatique dont on connaît l’effet délétère chez ce type
de patient. Elles augmentent le taux d’adiponectine qui est
abaissé chez ces patients. Chez l’animal, les glitazones réduisent
le risque de carcinome hépatique [50]. Le pronostic hépatique,
notamment le risque de carcinome hépatocellulaire, doit
probablement être privilégié par rapport à celui des complica-
tions vasculaires du diabète sucré. Des protocoles d’évaluation
thérapeutique sont nécessaires afin de pouvoir préciser la
meilleure stratégie de traitement de ces patients et notamment
la place des glitazones.
■ Conclusion
Il est maintenant bien établi que l’infection par le VHC
s’associe à une augmentation du risque de diabète sucré. Cela
doit conduire les cliniciens à dépister le diabète dans cette
5
 10-366-D-23 ¶ Diabète et infection par le virus de l’hépatite C
population et surtout à proposer des actions de prévention,
notamment nutritionnelle, pour limiter ce risque. Par ailleurs,
l’obésité, l’insulinorésistance et le diabète sucré modifient
l’évolution naturelle de la maladie VHC en augmentant le
risque de développer une fibrose sévère ou un carcinome
hépatocellulaire, ce qui confirme l’intérêt d’actions concertées
entre les différents acteurs soignants. Une prise en charge
multidisciplinaire de ces patients avec, en particulier, une
évaluation métabolique et une prise en charge spécifique de ces
troubles, est indispensable pour améliorer le pronostic vasculaire
et surtout le pronostic hépatique.
.
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J.-M. Petit, Professeur des Universités, praticien hospitalier (jean-michel.petit@chu-dijon.fr).

A. Poussier, Assistante-chef de clinique.
B. Bouillet, Interne des Hôpitaux.
M.-C. Brindisi, Assistante-chef de clinique.
Service de diabétologie et d’endocrinologie, Centre hospitalier universitaire du Bocage, BP 77908, 21079 Dijon cedex, France.
P. Hillon, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service d’hépatologie, Centre hospitalier universitaire du Bocage, BP 77908, 21079 Dijon cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Petit J.-M., Poussier A., Bouillet B., Brindisi M.-C., Hillon P. Diabète et infection par le virus de l’hépatite C.
EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-D-23, 2010.

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Endocrinologie-Nutrition 7
 ¶ 10-366-D-25

Diabètes mitochondriaux
P.-J. Guillausseau, M. Laloi-Michelin, T. Meas, M. Virally, J. Bitu, P. Massin,
C. Bellanné-Chantelot, J. Timsit

Le maternally inherited diabetes and deafness (MIDD), par mutation 3243 A>G, est la forme la plus
fréquemment rencontrée de diabète par mutation ou délétion de l’acide désoxyribonucléique (ADN)
mitochondrial. Il est caractérisé par une transmission maternelle et un phénotype évocateur : indice de
masse corporelle bas, petite taille (chez les seuls patients masculins), atteintes extrapancréatiques
(surdité neurosensorielle, dystrophie maculaire réticulée, atteintes neurologiques et musculaires,
cardiomyopathie). Le diabète se présente cliniquement comme un type 1 ou un type 2 (80 % des cas), et
est lié à un déficit primitif de l’insulinosécrétion secondaire à la dysfonction de la chaîne respiratoire
mitochondriale. La rétinopathie diabétique y est moins fréquente que dans les formes habituelles de
diabète, non seulement du fait d’une moindre hyperglycémie et d’une plus faible fréquence de
l’hypertension artérielle, mais aussi grâce à la diminution des besoins énergétiques de la rétine. Une
néphropathie mitochondriale spécifique, de pronostic sévère, est présente. Le coenzyme Q10 peut être
proposé comme traitement spécifique, préventif et curatif. Le diagnostic moléculaire du MIDD est réalisé
principalement à partir de leucocytes sanguins. Près de 20 mutations et des délétions de l’ADN
mitochondrial, responsables de phénotypes comportant inconstamment un diabète, ont été rapportées à
ce jour.
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Mots clés : Diabète sucré ; Génétique du diabète ; Diabète mitochondrial ; ADN mitochondrial ; MIDD ;
Rétinopathie ; Néphropathie ; Myopathie ; Dystrophie maculaire réticulée ; MELAS

Plan qui code l’acide ribonucléique (ARN) de transfert de la leucine

¶ Introduction
¶ Rappels sur les mitochondries
¶ « Maternally inherited diabetes and deafness »
Mode de transmission
Aspects cliniques
Dépistage et diagnostic moléculaire
Traitement spécifique du « maternally inherited diabetes and
deafness »
Encéphalomyopathie mitochondriale-acidose lactique-pseudo-
accident vasculaire cérébral et « maternally inherited diabetes and
deafness »
¶ Autres formes de diabète mitochondrial
■ Introduction
Certaines formes de diabète sucré sont secondaires à des
mutations et à des délétions de l’acide désoxyribonucléique
mitochondrial (ADNmt). Le maternally inherited diabetes and
deafness (MIDD) en est la forme la plus fréquente. Isolé en
1992 [1, 2], le MIDD est caractérisé par sa transmission mater-
nelle et l’atteinte multiorgane associée : troubles de l’audition,
altérations de l’épithélium pigmentaire rétinien, troubles
neurologiques, myocardiopathie [3, 4]. Le MIDD coségrègue avec
une mutation ponctuelle A>G en position 3243 de l’ADNmt,
(ARNtLeu[UUR]), initialement trouvée dans le MELAS (encéphalo-
1 myopathie mitochondriale, acidose lactique, pseudoaccident
vasculaire cérébral) [5]. D’autres mutations et des délétions de
2
l’ADNmt ont été aussi rapportées en association avec un
2 diabète.
2
2
3
3
“ À retenir
4 Quand penser à un diabète mitochondrial
4 • Devant un diabète, le diagnostic de diabète
mitochondrial ou MIDD est évoqué lorsqu’il existe une
surdité ou une diminution de l’acuité auditive bilatérale
associée, une fois éliminées les causes de surdité
« locales », infectieuses ou autres.
• Les autres éléments évocateurs d’un diabète
mitochondrial sont une transmission maternelle de la
maladie, un indice de masse corporelle (IMC) normal ou
bas lorsque le diabète se présente comme un diabète de
type 2, c’est-à-dire non insulinodépendant d’emblée, des
manifestations musculaires à type de douleurs ou de
faiblesse, et enfin des lésions pigmentaires de l’épithélium
rétinien.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-D-25 ¶ Diabètes mitochondriaux
■ Rappels sur les mitochondries
Les mitochondries fournissent l’énergie de la cellule grâce au
métabolisme oxydatif des glucides et des acides gras. L’ADNmt
comporte deux brins circulaires de 16 569 paires de bases, sans
intron. Il code 22 ARN de transfert, deux ARN ribosomaux
(synthèse des protéines mitochondriales) et 13 sous-unités
protéiques des complexes de la chaîne respiratoire [6]. Il est
davantage exposé aux mutations que l’ADN nucléaire. Les
atteintes cliniques résultent d’une accumulation de mitochon-
dries mutées dans les organes à faible renouvellement cellulaire
(cellules b des îlots de Langerhans du pancréas, cellules muscu-
laires, nerveuses et neurosensorielles). Un nombre variable de
mitochondries mutées est présent par cellule et par organe. Leur
coexistence avec des mitochondries comportant un ADNmt
normal (sauvage) définit l’hétéroplasmie, qui explique en partie
l’hétérogénéité clinique intra- et interfamiliale des
mitochondriopathies.
■ « Maternally inherited diabetes
and deafness »
Le MIDD est le plus fréquent des diabètes mitochondriaux, et
représente 0,1 % à 0,4 % des diabétiques caucasiens [7]. La
mutation 3243 A>G est présente chez 16,3/100 000 individus de
la population générale finlandaise adulte [8].
Mode de transmission
Les mitochondries sont d’origine maternelle, d’où la trans-
mission maternelle de la maladie, mais il existe des mutations
de novo [9]. Chez les patients atteints de MIDD, un antécédent
maternel de diabète est trouvé dans 72 % des cas [3, 4]. Chez
109 porteurs néerlandais de la mutation 3243 A>G, le trouble
de la glycorégulation survient entre 20 et 40 ans, et pratique-
ment dans tous les cas avant 70 ans, ce qui implique une
pénétrance complète de la maladie à cet âge [10].
Aspects cliniques
Diabète et anomalies de la glycorégulation
Le MIDD se présente cliniquement selon deux phénoty-
pes [11]. Dans les deux formes, il est remarquable par un IMC
anormalement bas. Le MIDD1 (20 % des cas) a la présentation
d’un diabète insulinodépendant d’emblée, avec une acidocétose
inaugurale une fois sur deux, un âge de début précoce (30 ans
en moyenne) et un IMC très bas (18 kg/m2). Le MIDD2, de
découverte de dépistage systématique dans une majorité de cas,
emprunte le phénotype du diabète de type 2 dans sa forme
habituelle. Il apparaît plus tardivement que le MIDD1 (40 ans),
l’IMC est plus élevé (21 kg/m2) et, comme le diabète de type 2,
évolue vers l’insulinorequérance en 10 ans en moyenne [3]. Le
traitement du MIDD2 repose sur le régime et les sulfonylurées,
la metformine étant contre-indiquée en raison du risque
théorique d’acidose lactique. Une fréquence identique d’antécé-
dents maternels de diabète dans le MIDD1 (73 %) et le MIDD2
(71 %) [11] semble écarter le rôle de l’exposition in utero à
l’hyperglycémie dans la plus grande sévérité et la précocité de
l’insulinopénie du MIDD1. Chez les hommes, mais non chez les
femmes, atteints de MIDD, la taille est plus petite que celle des
diabétiques appariés [11].
Initialement incriminé pour expliquer l’hyperglycémie du
MIDD, le métabolisme musculaire n’est en réalité pas sévèrement
altéré [10], l’insulinosensibilité étant trouvée soit normale [4, 10,
12], soit réduite [13]. L’hyperglycémie est principalement secon-
daire à un déficit primitif de l’insulinosécrétion [1, 4, 10, 12-14]. La
mutation 3243 A>G est présente dans les cellules b des îlots de
Langerhans dans tous les cas où elle a été cherchée (un cas de
MIDD et sept cas de MELAS avec diabète) [15]. Une diminution
des cellules a et b et de la masse insulaire, sans signe d’insulite
ni d’apoptose, est observée [16]. La recherche des stigmates d’une
agression immunitaire vis-à-vis des cellules b est négative [3, 4].
2 Endocrinologie-Nutrition
Les anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale sont à
l’origine des troubles de la glycorégulation. Elles modifient le
rapport adénosine triphosphate (ATP)/adénosine diphosphate
(ADP). Elles sont ainsi susceptibles d’altérer la transduction du
signal glucose au niveau de la glucokinase, avec pour consé-
quence une élévation du seuil de sensibilité au glucose, comme
dans le maturity onset type diabetes of the young 2 (MODY 2). Le
rapport ATP/ADP conditionne aussi la probabilité d’ouverture des
canaux K+ATP, impliqués dans l’insulinosécrétion. Le rôle central
de l’ADNmt dans l’insulinosécrétion est attesté par les résultats
de travaux convergents. Dans des cellules b dont l’ADNmt a été
réduit par le bromide d’éthidium, la réponse de l’insuline au
glucose est abolie, alors que la réponse aux sulfonylurées qui
ferment directement les canaux K + ATP est conservée [17, 18] .
L’invalidation de l’ADNmt dans les cellules b abolit aussi
l’insulinosécrétion en réponse au glucose [19]. Chez la souris,
l’invalidation spécifique dans les cellules b du gène nucléaire qui
code le facteur de transcription mitochondrial A (Tfam), qui
contrôle l’expression et la protection de l’ADNmt, entraîne un
diabète insulinoprive [20]. Le déficit de l’insulinosécrétion est
absent avant l’apparition d’un trouble de la glycorégulation chez
les porteurs asymptomatiques de la mutation 3243 A>G. Les
troubles de la glycorégulation apparaissent entre 20 et 40 ans, et
s’aggravent avec l’âge [10]. Une augmentation du degré d’hétéro-
plasmie dans les cellules b pourrait être en cause. Il existe une
corrélation entre la sévérité du diabète (jugée sur le taux
d’hémoglobine glyquée [HbA1c]) et le taux d’hétéroplasmie dans
les leucocytes [21] , et une corrélation inverse entre le taux
d’hétéroplasmie dans le muscle et l’insulinosécrétion [13].
Atteintes multiorganes associées au diabète
Troubles de l’audition
Des troubles bilatéraux de l’audition d’origine neurosenso-
rielle sont présents dans 98 % des cas [1, 3, 4]. Ces troubles sont
acquis, et apparaissent précocement, entre 30 et 35 ans, voire
dans l’enfance ou l’adolescence. La sévérité du déficit auditif est
variable, avec une surdité qui nécessite un appareillage dans
35 % des cas [3]. L’audiogramme révèle, dans les formes débu-
tantes, un déficit qui porte sur les fréquences élevées (aiguës),
comparable à celui de la presbyacousie.
Atteintes oculaires
Lésions de l’épithélium pigmentaire rétinien. Le MIDD est
caractérisé par une lésion spécifique de l’épithélium pigmentaire
rétinien, la dystrophie maculaire réticulée ou pattern dystro-
phy [22, 23]. Cette lésion est définie par des dépôts pigmentés
sous-rétiniens maculaires et péripapillaires en réseau, associés à
une atrophie de l’épithélium pigmentaire du pôle postérieur
(Fig. 1). Elle évolue avec le temps, apparaissant entre 20 et
30 ans, complétée tardivement par des zones d’atrophie de
l’épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire périmaculai-
res [24]. L’atteinte du centre de la macula est rare, alors respon-
sable d’une baisse de l’acuité visuelle. Trois stades évolutifs sont
décrits [23] : dépôts pigmentés localisés (stade 1), dépôts pig-
mentés périfovéolaires et péripapillaires (stade 2), atrophie
(stade 3). La dystrophie maculaire réticulée est présente chez
77 % à 84 % des MIDD caucasiens [3, 11, 25], mais est rare chez
les Japonais (13 %) [4]. Une autofluorescence du fond d’œil est
observée au contact et entre les zones d’atrophie. Les anomalies
de l’électrorétinogramme multifocal associées à un électroréti-
nogramme plein champ (Ganzfeld) normal témoignent dans le
MIDD de lésions non uniformes de la rétine centrale, en accord
avec les résultats de l’autofluorescence. Les données électrophy-
siologiques suggèrent une perte localisée de fonction, et sont en
faveur d’une lésion des segments externes des photorécepteurs
ou d’une disparition des photorécepteurs des cônes [26]. De fait,
sur le plan histologique, une atrophie des segments externes des
photorécepteurs, des anomalies structurelles de l’épithélium
pigmentaire, avec des mitochondries anormales de grande taille
ont été décrites chez des patients atteints de MELAS [27, 28].
Rétinopathie diabétique. La fréquence de la rétinopathie
diabétique est environ quatre fois plus faible dans le MIDD que
chez les patients atteints de diabète « commun » appariés (8 %

Figure 1. Dystrophie maculaire réticulée. Forme évoluée avec dépôts
pigmentaires péripapillaires et intermaculopapillaires, et atrophie de
l’épithélium pigmentaire (stade 3).
versus 40 %) [29]. Une hyperglycémie plus modérée (HbA1c 1 %
en moyenne plus basse) et une fréquence plus faible d’hyper-
tension artérielle (HTA) (un tiers contre deux tiers) pourraient
expliquer cette différence, mais elle persiste inchangée après
ajustement sur l’HbA1c, la présence d’une HTA et la pression
artérielle systolique [29]. Le rôle protecteur de la dystrophie
maculaire réticulée, qui pourrait diminuer les besoins énergéti-
ques de la rétine, est probablement en cause [3, 30]. En faveur de
cette explication, la fréquence plus élevée de rétinopathies
diabétiques chez les Japonais atteints de MIDD (55 % des cas,
avec 20 % de formes sévères), alors que la dystrophie maculaire
est rare chez ces patients [4].
Myopathie et cardiomyopathie
Une atteinte musculaire s’observe dans 23 % à 43 % des
cas [3, 4], souvent discrète, responsable de douleurs et/ou d’une
faiblesse des membres inférieurs à la course ou à la marche
prolongée. Elle peut s’aggraver avec le temps et devenir invali-
dante. Elle est objectivée par spectroscopie par résonance
magnétique du phosphore. La biopsie musculaire révèle un
aspect de myopathie mitochondriale, avec des ragged-red fibers [3,
30] . Une cardiomyopathie, responsable d’une insuffisance
cardiaque parfois sévère, peut être observée [3, 14, 31], touchant
18 % à 34 % des patients [3, 4]. Un syndrome de Wolff-
Parkinson-White (3 % à 13 % des cas) [3, 4, 32], des troubles du
rythme cardiaque (4 %) et de la conduction auriculoventricu-
laire (9 %) [3, 4] ont aussi été rapportés.
Manifestations neurologiques et neuropsychiatriques
Dans 16 % à 18 % des cas sont présents des troubles neuro-
psychiatriques comprenant troubles du comportement, retard
mental de sévérité variable, troubles de la mémoire et de la
concentration, syndrome dépressif, au maximum démence [3, 4].
Des paralysies oculomotrices et une ataxie cérébelleuse ont été
rapportées [3, 4, 33]. Des calcifications des ganglions de la base [4],
une atrophie diffuse, de fréquentes anomalies en imagerie par
résonance magnétique à type d’atrophie et de zones d’hyperin-
tensité (78 % des cas) [33] ont été rapportées. Rare en France,
une polyneuropathie périphérique douloureuse est notée dans
50 % des cas japonais, avec dans 27 % des cas une neuropathie
autonome (vessie neurogène, hypotension orthostatique,
trouble de l’érection, diarrhée motrice) [4]. Une neuropathie
autonome cardiaque semble également fréquente [34].
Atteintes rénales
Une atteinte rénale sévère caractérise le MIDD, responsable
d’une insuffisance rénale terminale (transplantation ou épura-
tion extrarénale) dans 6,5 % des MIDD français [29]. Chez les
patients atteints de MIDD comparés à des diabétiques appariés,
on observe une augmentation de l’élimination urinaire d’albu-
mine (en moyenne 315 versus 80 mg/24 h, p = 0,035), de la
Endocrinologie-Nutrition
Diabètes mitochondriaux ¶ 10-366-D-25
créatininémie (103 versus 82 µmol/l, p = 0,0178) et une
diminution du débit de filtration glomérulaire estimé par
l’équation du modification of the diet in renal disease (MDRD)
(74,5 ± 26,9 versus 82,4 ± 18,1 ml/min). Ces différences
s’exagèrent après ajustement sur l’HbA1c, la présence d’une HTA
et la pression artérielle systolique [29]. L’atteinte rénale du MIDD
n’est pas liée au diabète mais relève d’une néphropathie
mitochondriale [35, 36]. Elle se caractérise par une hyalinose
segmentaire et focale (80 % des cas), des lésions vasculaires des
artérioles afférentes et efférentes caractéristiques et une fibrose
tubulo-interstitielle, sans glomérulopathie diabétique [37].
Macroangiopathie
Des complications macrovasculaires cliniques, insuffisance
coronaire, artériopathie des membres inférieurs, sténose carotide,
sont présentes chez 20 % des patients atteints de MIDD [3, 29].
Autres manifestations associées
Troubles endocriniens. De rares cas d’hypoparathyroïdie ont
été rapportés dans le MIDD [14, 31, 38].
Troubles digestifs. Des troubles digestifs, diarrhée et/ou
constipation, sont fréquents chez les patients atteints de
MIDD [39], avec au maximum un syndrome de pseudo-
obstruction colique mortelle [40]. Un taux élevé de mitochon-
dries mutées est observé dans la muqueuse gastrique [39, 40].
L’association pseudo-obstruction intestinale chronique et
pancréatite récidivante a été observée dans une famille [41]. Une
insuffisance pancréatique externe a été rapportée dans trois
familles [42].
Complications lors de la grossesse. La fréquence des avor-
tements spontanés serait plus importante chez les femmes
diabétiques atteintes de MIDD, 27 % contre 12 % chez des
femmes atteintes de diabète non mitochondrial [43].
Dépistage et diagnostic moléculaire
La recherche de la mutation 3243 de l’ADNmt a pour but de
confirmer le diagnostic clinique chez un patient dont le
phénotype est évocateur de la maladie. L’identification d’une
mutation de l’ADNmt permet de déduire le risque de transmis-
sion (maternelle) et de proposer un diagnostic génétique aux
apparentés. La présence de la mutation chez des apparentés
asymptomatiques permet une surveillance préventive adaptée.
En pratique, la recherche de la mutation 3243 A>G s’effectue
sur leucocytes extraits à partir d’un prélèvement sanguin. La
séquence d’ADNmt qui comprend la position 3243 est amplifiée
à l’aide d’amorces oligonucléotidiques spécifiques et la substitu-
tion A>G mise en évidence à l’aide d’une enzyme de restric-
tion [44], d’amorces oligonucléotidiques spécifiques de l’allèle A
ou G, ou par séquençage du produit amplifié. Un faible taux
d’hétéroplasmie peut être responsable de faux négatifs. En
particulier, du fait du renouvellement cellulaire rapide des
leucocytes et de l’élimination préférentielle des cellules à taux
d’hétéroplasmie élevé, les leucocytes peuvent être un matériel
biologique non informatif, en particulier chez les personnes
âgées [45] . Il faut alors, en présence d’un phénotype très
évocateur, rechercher la mutation à partir d’un frottis buccal, de
cellules de l’uroépithélium obtenues par filtrat urinaire, ou
d’une biopsie musculaire.
Les particularités des différents traits phénotypiques du MIDD
(poids, âge de découverte du diabète, surdité, dystrophie
maculaire) permettent un premier criblage pour la recherche de
la mutation 3243 A>G. Dans la série française (données non
publiées), l’absence d’excès pondéral (IMC < 27 kg/m 2 ) et
l’association surdité/dystrophie maculaire ont une sensibilité
proche de 100 %. La présence d’une dystrophie maculaire a une
spécificité de 100 %.
Traitement spécifique du « maternally
inherited diabetes and deafness »
Le coenzyme Q10 (ubiquinone), cofacteur de la chaîne
respiratoire, facilite le transfert des électrons des complexes I et
3
10-366-D-25 ¶ Diabètes mitochondriaux
II vers le complexe III. Une moindre aggravation des troubles de
l’insulinosécrétion et des troubles auditifs [46] ainsi qu’une
amélioration des manifestations musculaires [47] ont été rappor-
tées par deux essais non randomisés. Compte tenu de son
innocuité, le coenzyme Q10 pourrait être proposé en traitement
préventif aux porteurs asymptomatiques de la mutation
3243 A>G, et pourrait être utilisé en traitement curatif des
formes symptomatiques, pour éviter l’aggravation ou l’appari-
tion des atteintes sévères en termes pronostiques (diabète,
néphropathie, cardiomyopathie) ou invalidantes (troubles de
l’audition, myopathie). D’autres traitements spécifiques comme
la L-carnitine [47] et plus récemment l’arginine [48, 49] ont été
proposés, avec des résultats positifs dans de courtes séries.
Encéphalomyopathie mitochondriale-acidose
lactique-pseudo-accident vasculaire cérébral
et « maternally inherited diabetes and
deafness »
La mutation 3243 A>G est associée à deux phénotypes
distincts, MIDD et MELAS [5]. Au contraire du MIDD, le MELAS
a un pronostic défavorable par atteinte cérébrale ou cardiomyo-
pathie. La dystrophie maculaire est commune au MIDD et au
MELAS, et absente dans les diabètes liés à des mutations
différentes ou à des délétions de l’ADNmt [50]. L’hétéroplasmie
est l’une des hypothèses avancées, les patients de phénotype
MELAS ayant davantage de mitochondries mutées dans les
cellules cérébrales. Suzuki et al. [4] proposent d’expliquer la
survenue d’un MELAS par la rupture de l’apport énergétique aux
cellules cérébrales. L’atteinte cérébrale résulterait d’un déficit
sévère en ATP lié aux anomalies de la phosphorylation oxyda-
tive. Une encéphalopathie aiguë a été observée après un jeûne
glucidique de 1 à 3 jours chez huit des 14 MELAS de la série
japonaise qui avaient initialement un phénotype MIDD. Même
si cette hypothèse n’a pas reçu de confirmation, on peut (sans
risque) chercher à prévenir ces accidents en informant les
patients des risques potentiels du sevrage glucidique, en leur
remettant une carte indiquant les précautions à observer, et en
les perfusant avec du soluté glucosé en situation de jeûne.
■ Autres formes de diabète
mitochondrial
Un diabète est inconstamment associé à des maladies liées à
des délétions ou à diverses mutations de l’ADNmt, et qui
comportent le plus souvent des anomalies neurologiques et/ou
musculaires. Des délétions de l’ADNmt peuvent être associées à
un phénotype voisin du MIDD, avec un diabète de transmission
maternelle et une surdité [51]. En revanche, l’atteinte rétinienne
de ces formes est une rétinopathie « poivre et sel », et non une
dystrophie maculaire réticulée. Près de vingt mutations ponc-
tuelles de l’ADNmt, coségréguant avec des phénotypes compor-
tant un diabète sucré, ont été rapportées. Le diabète est fréquent
ou au premier plan dans une dizaine de ces formes, associé à
une surdité dans neuf d’entre elles : 3254 C>A (ARNtLeu) [52],
3256 C>T (ARNtLeu) (phénotype de MELAS ou de myoclonic
epilepsy and ragged-red fibers [MERRF]) [53], 3260 A>G (ARNt-
Leu) [54], 3264 T>C (ARNtLeu) [55], 3316 G>A [56], 3394 C>T
(nicotinamide adénine dinucléotide hydrogéné [NADH] déshy-
drogénase) [57], 3398 T>C (NADH déshydrogénase) [58],
8296 A>G (ARNtLys) [59], et 14577 T>C [60]. Ailleurs, le diabète
est au second plan, comme dans le MERRF par mutation
ponctuelle 8344 A>G [61]. Les mutations rapportées sont
3252 A>G (ARNtLeu) (encéphalomyopathie, cardiomyopathie,
rétinite poivre et sel) [62], 3271 T>C (ARNtLeu) (myopathie,
MELAS) [63], 7472 insertC [64], 8356 T>C (ARNtLys) (surdité,
MERRF) [65], 12258 C>A (ARNtSer) (surdité, cataracte, ataxie) [66],
14709 T>C (ARNtGlu) (surdité, myopathie, encéphalopathie) [67,
68], et 16189 T>C [69].
Le syndrome de Kearns-Sayre, lié à des délétions de l’ADNmt,
est défini par la triade ophtalmoplégie chronique progressive,
rétinite pigmentaire, début avant 20 ans, et l’un au moins des
4 Endocrinologie-Nutrition
troubles suivants : troubles de la conduction cardiaque, hyper-
protéinorachie (> 1 g/l), anomalies cérébelleuses. Des déficits
endocriniens (hypogonadisme, hypoparathyroïdie, déficit
somatotrope) et un diabète sucré (12 % à 15 % des cas) peuvent
être associés [70]. Un diabète a aussi été inconstamment signalé
dans le syndrome de Pearson [71] dû à des délétions de l’ADNmt
et qui associe anémie réfractaire sidéroblastique, insuffisance
pancréatique externe et tubulopathie.
.
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P.-J. Guillausseau (pierre-jean.guillausseau@lrb.aphp.fr).

M. Laloi-Michelin.
T. Meas.
M. Virally.
J. Bitu.
Service de médecine interne B, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
P. Massin.
Service d’ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
C. Bellanné-Chantelot.
Département de génétique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
J. Timsit.
Service de diabétologie, Hôtel-Dieu, 1, place du parvis Notre-Dame, 75004 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Guillausseau P.-J., Laloi-Michelin M., Meas T., Virally M., Bitu J., Massin P., Bellanné-Chantelot C., Timsit
J. Diabètes mitochondriaux. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-D-25, 2012.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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6 Endocrinologie-Nutrition
  10-366-D-40

Diabètes de type MODY

J. Timsit, C. Saint-Martin, D. Dubois-Laforgue, C. Bellanné-Chantelot

Les maturity-onset diabetes of the young (MODY) sont un groupe d’affections monogéniques respon-
sables d’anomalies primaires de la sécrétion d’insuline et de diabètes non auto-immuns de transmission
dominante. Des mutations hétérozygotes pouvant affecter six gènes différents sont responsables de
la plupart des cas de MODY. Des mutations du gène de la glucokinase (GCK) sont responsables du
GCK-MODY, trois autres sous-types sont associés à des mutations de facteurs de transcription de type
hepatocyte nuclear factor (HNF) et deux autres aux gènes ABCC8 et KCNJ11 codant les sous-unités
du canal potassique de la cellule B. Les GCK-MODY et HNF-1 alpha (HNF1A)-MODY sont les formes les
plus fréquentes. La présentation clinique des MODY diffère en fonction du gène en cause, de la sévé-
rité du défaut d’insulinosécrétion et des anomalies associées au diabète. La pénétrance et l’expressivité
d’une même anomalie moléculaire peuvent cependant être très variables d’un individu à l’autre. Le GCK-
MODY se caractérise par une hyperglycémie modérée, présente dès la naissance, asymptomatique et
stable dans le temps. Les complications de microangiopathie sont rares et un traitement est rarement
nécessaire. Chez les patients qui ont un HNF1A-MODY, dans 25 % des cas la survenue postpubertaire
d’une hyperglycémie sévère peut à tort conduire au diagnostic de diabète de type 1 (DT1). Chez les
autres patients HNF1A-MODY, la distinction avec un diabète de type 2 (DT2) précoce peut être difficile
sur des critères cliniques. La sensibilité aux sulfamides hypoglycémiants est normale mais l’aggravation
du déficit de la sécrétion d’insuline conduit souvent à instaurer une insulinothérapie. Les complications
de microangiopathie sont fréquentes au cours du HNF1A-MODY. L’HNF-1 bêta (HNF1B)-MODY, dû à
des mutations ou à des délétions complètes d’HNF1B, associe diversement un diabète de phénotype très
variable, une atrophie pancréatique, des anomalies morphologiques des reins et du tractus génital, une
insuffisance rénale chronique progressive et des anomalies des tests hépatiques. Le diagnostic de MODY
doit donc être évoqué dans diverses circonstances cliniques. La confirmation du diagnostic moléculaire a
des conséquences pronostiques, thérapeutiques et pour le dépistage familial.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : MODY ; Diabète ; Sécrétion d’insuline ; Facteur de transcription ; Mutation

Plan ■ HNF1B-MODY (MODY 5) 6

Physiopathologie 6
■ Introduction 2 Présentation clinique et diagnostic 6
Traitement et surveillance 7
■ Épidémiologie des diabètes monogéniques 2
■ MODY liés aux mutations des gènes codant les sous-unités
■ Glucokinase-MODY (MODY 2) 2 du canal potassique 7
Physiopathologie 2
■ Diabètes liés aux mutations du gène de l’insuline 8
Anomalies métaboliques, présentation clinique et diagnostic 4
Traitement et surveillance 4 ■ Diagnostic génétique des diabètes MODY : prescription,
■ HNF1A-MODY (MODY 3) 4 approches diagnostiques et interprétation 8
Physiopathologie 4 Prescription d’un diagnostic génétique 8
Présentation clinique et diagnostic 5 Approches diagnostiques 8
Traitement et surveillance 5 Interprétation des résultats 9
■ Conclusion 10
■ HNF4A-MODY (MODY 1) 6
Physiopathologie 6
Présentation clinique et traitement 6

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 2 > avril 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(16)67772-7
10-366-D-40  Diabètes de type MODY

 Introduction
▲ Attention
Le diabète de type maturity-onset diabetes of the young (MODY)
est défini sur des critères essentiellement cliniques : diabète de
survenue précoce, avant l’âge de 40 ans, non auto-immun, initia-
Situations cliniques devant faire évoquer un dia-
lement non insulinodépendant et de transmission autosomique bète monogénique
dominante [1] . Les MODY constituent un cadre génétiquement • Hyperglycémie à jeun, modérée et stable dans le temps.
hétérogène, des anomalies moléculaires d’une quinzaine de gènes • Diabète « de type 1 » sans autoanticorps, sans cétose.
pouvant être impliquées dans leur survenue, via des anomalies • Diabète « de type 1 » dont l’équilibre est « trop facile ».
primitives de l’insulinosécrétion [1–3] . Les MODY sont dus à des • Diabète « de type 2 » sans surpoids, sans marqueur
mutations hétérozygotes de ces gènes (Tableau 1). d’insulinorésistance.
Les phénotypes associés aux MODY sont en fait très divers, • Sensibilité inhabituelle aux sulfamides hypoglycé-
le diabète pouvant être isolé ou associé à des anomalies extra- miants/glinides.
pancréatiques et ne répondent pas toujours aux critères cliniques • Atteintes extrapancréatiques (notamment rénales,
initiaux du MODY ; on parle donc aujourd’hui plus volontiers de
« diabètes monogéniques ». Des corrélations génotype/phénotype
hépatiques, urogénitales).
• Forte histoire familiale de diabète, de survenue précoce
ont été établies, permettant d’évoquer le gène en cause sur les
caractéristiques des patients et conduisant à une classification cli- et en l’absence de surpoids.
nique des diabètes monogéniques (Tableau 2) [2] . Cependant, ces • Histoire familiale combinant des diabètes de phéno-
corrélations ont été en partie remises en question par la variabi- types différents.
lité du phénotype observé chez des patients porteurs de la même • Antécédent personnel ou familial de diabète néonatal.
anomalie moléculaire (y compris au sein d’une même famille) • Antécédent personnel ou familial d’hypoglycémies néo-
et par les techniques de séquençage de nouvelle génération, qui natales par hyperinsulinisme.
mettent en évidence des mutations non prédites par le phéno-
type des patients [4] . De plus, les anomalies de certains de ces gènes
peuvent être successivement responsables, chez le même individu,
d’hypoglycémies par hyperinsulinisme dans la petite enfance et
d’un diabète de phénotype variable à l’âge adulte [5] ou d’un dia-
bète néonatal puis d’un diabète MODY après une période de
 Épidémiologie des diabètes
rémission [6] . Du fait de cette variabilité phénotypique, l’ancienne monogéniques
nomenclature (MODY 1, 2, 3, etc.) tend à être remplacée par une
nomenclature désignant le gène impliqué (par exemple le gène de En l’absence d’étude épidémiologique spécifique, on estime que
la glucokinase (GCK) [GCK-MODY pour MODY 2]). les différents types de diabètes monogéniques pourraient rendre
Les questions qui se posent aujourd’hui aux cliniciens sont donc compte de 2 à 3 % des cas de diabète. Une prévalence mini-
de savoir dans quelles circonstances il est légitime de demander male de 1,1 % a été rapportée dans une population d’enfants
un génotypage à la recherche d’un diabète monogénique et quels ayant un diabète de découverte récente en Norvège [7] . De même,
bénéfices le patient et sa famille peuvent attendre de ce diagnostic. l’étude SEARCH a estimé la prévalence minimale des hepato-
cyte nuclear factor-4 alpha (HNF4A)-MODY, GCK-MODY et HNF-1
alpha (HNF1A)-MODY à 1,2 % dans une population de patients
diabétiques de moins de 20 ans [8] . Dans la population générale,
Tableau 1.
une étude menée en Grande-Bretagne a montré que la prévalence
Gènes impliqués dans le diabète maturity-onset diabetes of the young
minimale du diabète MODY est de l’ordre de 108/106 [9] . L’étude
(MODY) et prévalence relative.
Atlantic Diabetes in Pregnancy a conduit à estimer la prévalence
Gène Protéine Prévalence relative du seul GCK-MODY à 1,1/1000 [10] .
Les formes les plus fréquentes de MODY sont décrites ici : trois
GCK Glucokinase 30–60 % a
sont dues à des anomalies touchant des gènes codant des fac-
HNF1A Hepatocyte nuclear factor-1α 30–60 % a teurs de transcription de la famille des HNF, les HNF1A-MODY [11] ,
HNF4A Hepatocyte nuclear factor-4α 5–10 % HNF4A-MODY [11, 12] et HNF1B-MODY [13] , le GCK-MODY associé
HNF1B Hepatocyte nuclear factor-1β 5–10 % à des mutations du gène de la GCK [14] et les MODY associés à des
ABCC8 Sous-unité (SUR1) du canal Rare, < 1 % b,c mutations des gènes ABCC8 [15] et KCNJ11 [3] , codant respective-
potassique ATP-dépendent ment les sous-unités SUR1 et Kir6.2 du canal potassique impliqué
pancréatique dans l’insulinosécrétion par les cellules B (Fig. 1).
KCNJ11 Sous-unité (Kir6.2) du canal Très rare b,c Les GCK-MODY et HNF1A-MODY sont de loin les plus fré-
potassique ATP-dépendent quents [1] . D’autres formes de MODY, identifiées dans un petit
pancréatique nombre de familles, ont été décrites (Tableau 1). Tous les gènes
de MODY ne sont pas identifiés. Chez environ 20 % des patients
INS Insuline Rare, < 1 % b,c
qui ont une histoire clinique évocatrice de diabète monogénique,
PDX1 Pancreas/duodenum homeobox protein Très rare b,d aucune mutation des gènes connus n’est identifiée [16] . Il existe
NEUROD1 Neurogenic differentiation factor 1 Très rare b,d d’autres formes de diabètes monogéniques qui ne sont pas envisa-
CEL Carboxyl ester lipase Très rare b,d gées ici, comme le syndrome de Wolfram, les diabètes secondaires
KLF11 Kruppel-like factor 11 Très rare e aux anomalies du génome mitochondrial, les pancréatites mono-
géniques, de rares formes de diabète auto-immun [2, 17] .
PAX4 Paired box 4 Très rare e
BLK B lymphoid tyrosine kinase Très rare e

ATP : adénosine triphosphate.

a
Prévalence fonction du recrutement : GCK-MODY plus fréquent parmi les cas  Glucokinase-MODY (MODY 2)
pédiatriques, HNF1A-MODY plus fréquent parmi les cas adultes.
b
Gènes plus fréquemment associés au diabète néonatal, pouvant également Physiopathologie
être associés à un hyperinsulinisme néonatal.
c
La prévalence de ces gènes parmi les diabètes monogéniques est probablement Le GCK-MODY est la conséquence de mutations perte de fonc-
sous-estimée (cf. diagnostic moléculaire du diabète MODY par séquençage de
nouvelle génération). tion du gène de la glucokinase à l’état hétérozygote [14, 18] . Plus de
d
Moins de cinq familles de MODY associé à ces gènes ont été rapportées dans 600 mutations de la glucokinase ont été identifiées, pour la plu-
la littérature. part de type « privé », c’est-à-dire qu’une mutation différente est
e
Les preuves de la causalité de ces gènes dans le diabète MODY sont limitées. présente dans chaque famille de GCK-MODY.

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Diabètes de type MODY  10-366-D-40

Tableau 2.
Caractéristiques phénotypiques des sous-types les plus fréquents de diabète maturity-onset diabetes of the young (MODY).
Sous-type de Histoire familiale Âge au diagnostic Hyperglycémie Symptômes b Circonstances du Anomalies
MODY a diagnostic associées
GCK-MODY +++ (souvent Très précoce Très modérée Aucun Examen systématique Aucune
méconnue) (enfance) mais peut Surtout nette à jeun Diabète gestationnel
être méconnu Stable dans le temps
(découverte tardive)
HNF1A-MODY ++ (la pénétrance Habituellement Variable Le plus souvent Examen systématique Glucosurie avant
augmente avec post-pubertaire Surtout aucun Diabète gestationnel le diabète
l’âge) Âge moyen 20 ans postprandiale au Décompensation Décompensation Rares adénomes
début dans 25 % des cas hépatiques
Aggravation avec le (faux type 1)
temps
Sensibilité aux IS
HNF4A-MODY ++ (la pénétrance Habituellement Variable Aucun ou Idem à HNF1A-MODY Aucune
augmente avec postpubertaire Aggravation avec le décompensation Rares cas de macrosomie et
l’âge) Âge moyen 30 ans temps hyperinsulinisme néonatal
Sensibilité aux IS transitoire
HNF1B-MODY ± (anomalies de Très variable Variable Aucun ou Association Multiples
novo fréquentes) Aggravation avec le décompensation diabète-anomalies rénales
temps
ABCC8-MODY ++ (anomalies de Très variable Variable Aucun ou Idem à HNF1A-MODY Aucune
novo) Sensibilité aux IS décompensation Rares cas de diabète
néonatal ou
d’hyperinsulinisme
sensible au diazoxide

Dans tous les cas : absence de marqueurs d’auto-immunité anti-cellules B (anticorps anti-glutamate acide décarboxylase [GAD] et anti-tyrosine phosphatase [IA2]). IS :
insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides) ; GCK : glucokinase ; HNF : hepatocyte nuclear factor.
a
Dans environ 20 %, en dépit d’un tableau clinique évocateur de diabète monogénique aucune mutation de ces gènes n’est identifiée.
b
Dans tous les cas, l’acidocétose diabétique est très rare.

Glucose

Transporteur

Glucose Canal K+ ATP-dépendant

Glucokinase
K+
Glucose-6-P

ATP
Pyruvate Kir6.2 (KCNJ11)
SUR1 (ABCC8)

HNF4A Cycle de Krebs

HNF1A
HNF1B Dépolarisation
Ca++
Insuline
etc.

Canal Ca++
voltage-dépendant

Insuline
Anomalies hétérozygotes
Figure 1. Schéma des mécanismes de l’insulinosécrétion en réponse au glucose et du rôle des principaux gènes de maturity-onset diabetes of the young
(MODY). ATP : adénosine triphosphate ; HNF : hepatocyte nuclear factor ; K+ : potassium ; Ca++ : calcium.

La glucokinase catalyse la phosphorylation du glucose en posi-
tion 6 et se comporte, dans la cellule B, comme un « sensor » du
glucose. L’activité enzymatique des mutants de la glucokinase
associés au GCK-MODY est diminuée, avec pour conséquence une
réduction du flux glycolytique dans les cellules B [19] . Cette ano-
malie se traduit in vivo par une élévation du seuil de glycémie
à partir duquel l’insulinosécrétion est déclenchée, de 5 mmol/l
physiologiquement à environ 7 mmol/l en moyenne chez les
patients qui ont un GCK-MODY [20] . La relation dose-réponse
entre la glycémie et le niveau d’insulinosécrétion est décalée vers
la droite avec, à chaque niveau de glycémie, une réduction de
l’insulinosécrétion d’environ 60 % [20] . Dans l’hépatocyte, la glu-
cokinase est impliquée dans la première étape du stockage du
glucose sous forme de glycogène. Chez les patients qui ont un
GCK-MODY, la synthèse hépatique de glycogène est réduite, la
néoglucogenèse est augmentée [21] et la production hépatique de
glucose est insuffisamment freinée par l’hyperglycémie [22] . La glu-
cokinase est également exprimée dans l’hypothalamus où elle

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-D-40  Diabètes de type MODY
participe à la contre-régulation hormonale de l’hypoglycémie, qui
se déclenche à un niveau plus élevé chez les patients porteurs d’un
GCK-MODY [23] . En revanche, bien que la glucokinase intestinale
participe à l’effet incrétine, il n’a pas été montré d’anomalie sur
ce plan chez les patients porteurs d’un GCK-MODY [24] .
Anomalies métaboliques, présentation
clinique et diagnostic
En France, les mutations du gène de la glucokinase sont la cause
la plus fréquente de MODY (50 % des cas) lorsque le recrutement
est pédiatrique. Une étude récente suggère que la très grande
majorité des cas ne sont pas diagnostiqués et que la prévalence
du GCK-MODY dans la population générale serait de l’ordre de
0,1 % [10] .
Les anomalies métaboliques du GCK-MODY sont probablement
présentes dès la vie fœtale. En effet, dans des familles de GCK-
MODY, le poids de naissance des enfants porteurs d’une mutation
est plus faible que celui des nouveau-nés n’ayant pas de mutation,
suggérant que l’insulinosécrétion et en conséquence la croissance
puissent être réduites chez les fœtus porteurs d’une mutation de
GCK [25] .
La pénétrance du GCK-MODY est pratiquement complète. Au
sein d’une famille, tous les sujets portant la mutation sont hyper-
glycémiques et à un niveau comparable. La glycémie est peu
élevée dans la grande majorité des cas, en moyenne de l’ordre de
7 mmol/l à jeun et augmente peu au cours d’une hyperglycémie
provoquée par voie orale [26] . Sur ces critères, la moitié des sujets
porteurs d’une mutation de la glucokinase n’atteignent pas les
seuils diagnostiques du diabète selon l’Organisation mondiale de
la santé (OMS). La moyenne de l’hémoglobine glyquée (HbA1c)
est peu élevée, de l’ordre de 6,5 % avant l’âge de 40 ans [27] . Des
études longitudinales [28] et transversales [29] suggèrent également
que la glycémie augmente dans le long terme de façon similaire
à ce qui est observé chez des sujets non porteurs d’une muta-
tion de GCK. Cette élévation reste modeste et semble en rapport
avec l’insulinorésistance physiologique liée au vieillissement et
non avec une diminution de la sécrétion d’insuline [28] .
En conséquence, bien qu’une rétinopathie minime soit obser-
vée dans environ 30 % des cas de GCK-MODY après une
cinquantaine d’années d’évolution, les complications de microan-
giopathie diabétique cliniquement significatives sont très rares
chez ces patients [29] . Les patients qui ont un GCK-MODY n’ont
habituellement pas de facteur de risque cardiovasculaire asso-
cié et les complications de macroangiopathie sont également
rares [29, 30] .
Le diagnostic de GCK-MODY est généralement évoqué devant
une hyperglycémie à jeun modérée de découverte fortuite ou à
l’occasion d’un dépistage systématique, en particulier au cours de
la grossesse, donc en l’absence de tout symptôme clinique, le plus
souvent chez un sujet de poids normal. Une HbA1c supérieure
à 5,8 % mais inférieure à 7,6 % permettrait d’identifier correcte-
ment les patients porteurs d’un GCK-MODY [27] . Cependant, il est
important, comme pour les autres formes de diabète monogé-
nique, d’éliminer par une recherche d’autoanticorps un diabète
de type 1 (DT1) auto-immun à un stade tout débutant avant
d’envisager le diagnostic de GCK-MODY. L’hyperglycémie étant
très précoce, le diagnostic de GCK-MODY peut être évoqué chez
l’enfant. L’absence d’antécédent familial de diabète ne doit pas
faire réfuter le diagnostic puisque l’hyperglycémie est modeste et
a pu passer inaperçue [8] . Le diagnostic de GCK-MODY doit être
également évoqué devant une hyperglycémie à jeun dépistée au
cours de la grossesse chez une femme de poids normal, a fortiori
si elle persiste après l’accouchement [10] . Le dépistage génétique
familial peut être orienté par la mesure de la glycémie à jeun ou
de l’HbA1c [27] .
Traitement et surveillance
Le pronostic du GCK-MODY est bon et le bénéfice de son
traitement n’est pas établi. Par ailleurs, les patients GCK-MODY
ont une élévation du seuil glycémique de contre-régulation de
l’hypoglycémie [23] qui rend difficile la normalisation chronique
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
de la glycémie. Dans la plupart des cas, le traitement repose donc
sur les seules mesures diététiques [18] sans cependant que leur
bénéfice soit établi. En dehors de la grossesse, un traitement phar-
macologique de l’hyperglycémie est rarement nécessaire, car ces
patients ne sont pas symptomatiques, leur HbA1c est peu élevée et
le risque de complications du diabète est très faible. Dans certaines
séries, 2 à 30 % des patients sont pourtant traités par hypoglycé-
miants oraux, voire par l’insuline, le plus souvent parce que le
diagnostic de GCK-MODY n’a pas été fait [8] . Une étude a montré
que l’interruption d’un traitement par antidiabétiques oraux ou
par insuline n’affecte pas la qualité du contrôle glycémique [31] .
La grossesse chez une femme porteuse d’une mutation de GCK
pose un problème spécifique. Si le diagnostic n’est pas connu
avant la grossesse, le dépistage des femmes enceintes porteuses
d’un GCK-MODY peut être orienté par des critères simples : glycé-
mie à jeun supérieure ou égale à 1,00 g/l (5,5 mmol/l) et indice de
masse corporelle (IMC) inférieur à 25 kg/m2 [10] . Le pronostic de
la grossesse et la nécessité de traiter la mère dépendent du statut
génétique de l’enfant. Lorsque l’enfant est porteur de la mutation
maternelle, sa croissance est normale puisque son insulinosécré-
tion est déclenchée au même niveau que celui de sa mère ; le
traitement de l’hyperglycémie maternelle est donc inutile [32] . En
revanche, si l’enfant n’est pas porteur de la mutation, le risque de
macrosomie fœtale est élevé, de l’ordre de 50 % [33] . Bien qu’il n’y
ait pas de retentissement mesurable à long terme chez les enfants
nés macrosomes dans ce contexte [34] , la macrosomie peut être res-
ponsable de complications obstétricales [33] . À ce jour, le diagnostic
anténatal non invasif du GCK-MODY n’est pas disponible et la
décision de traiter ou pas l’hyperglycémie maternelle est difficile.
Elle pourrait être étayée par l’étude répétée de la croissance fœtale,
comme cela a été proposé au cours du diabète gestationnel [35] mais
cette attitude n’a pas encore été validée au cours du GCK-MODY.
Par ailleurs, du fait de la contre-régulation, la normalisation des
glycémies est difficile à obtenir sans hypoglycémies répétées et
exige de fortes doses d’insuline [18] . La metformine pourrait être
une alternative mais n’a pas, à ce jour, d’autorisation d’utilisation
au cours de la grossesse en France.
 HNF1A-MODY (MODY 3)
Physiopathologie
Le diabète de type HNF1A-MODY est dû à des mutations à l’état
hétérozygote du gène HNF1A [11] . Il s’agit de la forme la plus fré-
quente de MODY chez les patients dont le diabète est diagnostiqué
à l’âge adulte, représentant 30 à 70 % des cas de MODY dans des
séries européennes et nord-américaines [36] .
La physiopathologie du diabète de type HNF1A-MODY n’est
pas complètement élucidée. Le gène HNF1A est exprimé dans
divers tissus, notamment le foie, le pancréas, les reins, le tube
digestif. Comme les autres facteurs de transcription de type HNF,
la protéine comporte trois domaines : un domaine N-terminal,
impliqué dans la dimérisation de la protéine, un domaine de
liaison à l’acide désoxyribonucléique (ADN) et un domaine C-
terminal impliqué dans la transactivation [11] . La dimérisation de
la protéine sous forme d’homo- ou d’hétérodimère avec HNF1B
est nécessaire à son activité. Plus de 400 mutations du gène
HNF1A ont été caractérisées dans des familles de HNF1A-MODY
de diverses origines géographiques [36] . La plupart de ces muta-
tions sont privées, à l’exception de la mutation p.G292fs (définie
auparavant comme P291fs) dans l’exon 4 qui rend compte de 10
à 15 % des cas de HNF1A-MODY [36] . Des variants du promoteur
d’HNF1A, localisés dans des sites de fixation pour des facteurs
de transcription, ont également été associés à la survenue d’un
HNF1A-MODY [37] . De rares cas de délétion complète du gène
HNF1A ont été rapportés [38, 39] . Les mécanismes moléculaires qui
expliquent comment une mutation hétérozygote d’HNF1A peut
avoir un tel retentissement sur l’insulinosécrétion chez l’homme
sont mal compris. Le mécanisme généralement retenu est celui de
l’haplo-insuffisance [36] .
Des modèles murins de HNF1A-MODY ont été décrits. Une
hyperglycémie marquée est observée chez les souris dont les deux
allèles d’hnf-1α ont été invalidés. Elle est due à une réduction

d’environ 85 % de l’insulinosécrétion en réponse au glucose et à
l’arginine [40] . L’absence de réponse au glucose peut être due à une
anomalie de la production d’adénosine triphosphate (ATP) dans
les mitochondries [41] . HNF1A est impliqué dans la transcription de
gènes codant des protéines qui participent au transport du glucose
(GLUT2) et à son métabolisme (pyruvate kinase) dans la cellule B,
ainsi que dans la transcription du gène de l’insuline chez le rat et
chez l’homme [42] . Globalement, l’expression de nombreux gènes
impliqués dans le développement de l’îlot et dans ses fonctions
est anormale chez les souris hnf-1α (–/–) [43] . L’absence de régénéra-
tion des îlots malgré l’hyperglycémie indique probablement une
anomalie spécifique du développement de l’îlot [44] .
Chez les patients qui ont un HNF1A-MODY, l’insulinosécrétion
basale, le pic précoce et la phase d’insulinosécrétion secondaire en
réponse au glucose intraveineux et l’insulinosécrétion en réponse
à l’arginine intraveineuse sont très réduites [45, 46] . Des anomalies
de la sécrétion d’insuline sont observées chez les patients porteurs
d’une mutation mais qui n’ont pas encore un diabète, excluant
donc un phénomène de glucotoxicité. Une diminution de l’effet
incrétine a également été décrite au cours du HNF1A-MODY [24] .
Après une charge orale en glucose, la glycémie augmente beau-
coup plus chez les patients ayant un HNF1A-MODY qu’au cours
du GCK-MODY [26] . En revanche, l’insulinosécrétion en réponse
aux sulfamides hypoglycémiants est préservée chez les patients
porteurs d’une mutation d’HNF1A [47] . Les données concer-
nant la sensibilité à l’insuline sont contradictoires. Certaines
suggèrent une insulinorésistance secondaire à l’hyperglycémie
chronique [45, 46, 48] mais deux études ont rapporté une sensibi-
lité à l’insuline normale chez des sujets porteurs d’une mutation
d’HNF1A, même au stade de diabète [47, 49] .
Présentation clinique et diagnostic
L’expression clinique du HNF1A-MODY est très variable d’une
famille à l’autre, en particulier en ce qui concerne l’âge au
diagnostic de diabète. Cette variabilité est en partie due aux carac-
téristiques de la mutation d’HNF1A : les mutations tronquantes
et les mutations faux sens (substitution d’acide aminé) affectant
le domaine de dimérisation/liaison d’HNF1A sont associées à un
diabète révélé en moyenne dix ans plus tôt que les mutations
faux sens touchant le domaine de transactivation [50] . Cepen-
dant, parmi les sujets porteurs de la même mutation d’HNF1A,
y compris au sein d’une même famille, certains peuvent être
normoglycémiques alors que leurs apparentés sont très hyper-
glycémiques à un âge comparable. Ces observations suggèrent
que d’autres facteurs, génétiques ou environnementaux, contri-
buent au phénotype. Les apparentés porteurs d’une mutation
mais normoglycémiques ont déjà des anomalies franches de
l’insulinosécrétion [46, 49] . Ces sujets peuvent développer un dia-
bète si une insulinorésistance intervient, à l’occasion par exemple
d’une prise de poids ou d’une grossesse. Un antécédent de diabète
gestationnel est ainsi retrouvé chez près de 40 % des femmes ayant
un HNF1A-MODY avéré [51] . Dans des familles de HNF1A-MODY,
les sujets porteurs de la mutation mais non diabétiques sont plus
minces que les sujets diabétiques [51] . Dans le même sens, deux
études ont montré que l’apparition du diabète chez des descen-
dants de mère ayant un HNF1A-MODY et porteurs eux-mêmes
de la mutation d’HNF1A était de cinq à dix ans plus précoce
lorsque le diabète maternel avait été diagnostiqué avant la gros-
sesse, par rapport à ceux dont la mère avait eu un diabète apparu
après la grossesse [52, 53] . Ces données suggèrent que l’exposition
intra-utérine à l’hyperglycémie maternelle puisse augmenter la
pénétrance des mutations d’HNF1A. Par ailleurs, il a également
été montré que l’âge de survenue du diabète était en partie
génétiquement déterminé au sein de familles HNF1A-MODY,
suggérant l’intervention d’autres gènes (dits modificateurs) dans
l’expression du phénotype [54] . La pénétrance du diabète HNF1A-
MODY est de l’ordre de 63 % à 25 ans, 94 % à 50 ans et quasi
complète à 75 ans [55] .
Les symptômes qui révèlent le diabète sont également très varia-
bles. Dans la majorité des cas, le diabète est diagnostiqué après la
puberté, à un âge médian de 21 à 26 ans selon les séries [56] . Dans
une étude française récente portant sur 196 cas de HNF1A-MODY,
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes de type MODY  10-366-D-40
le diabète avait été découvert à l’occasion d’un syndrome polyuro-
polydipsique chez 25 % des patients et en l’absence de symptôme,
fortuitement ou à l’occasion d’un dépistage, dans la majorité des
cas [56] . Une réduction de 50 % de la réabsorption tubulaire du glu-
cose, liée à une réduction de l’expression des transporteurs du
glucose dans le tubule proximal, a été décrite chez les patients
porteurs d’une mutation d’HNF1A et participe à la glucosurie [57] .
Cette anomalie peut être observée chez des sujets porteurs d’une
mutation d’HNF1A mais encore normoglycémiques. Les patients
qui ont un HNF1A-MODY ont en moyenne un poids normal au
diagnostic de diabète (IMC : 22,3 kg/m2 dans la série française) et
ont moins fréquemment les anomalies métaboliques associées au
diabète de type 2 (DT2) (hypertension artérielle, cholestérol high
density lipoprotein [HDL] bas, hypertriglycéridémie, augmentation
des gamma glutamyl transpeptidases [␥GT] et de la ferritinémie).
Une histoire familiale de diabète sur trois générations est pré-
sente dans 55 % des cas. Le diagnostic de HNF1A-MODY peut
donc être évoqué chez des patients jeunes qui ont une histoire
familiale évocatrice et une hyperglycémie de degré très variable
(HbA1c moyenne au diagnostic, 8 % dans la série française), sans
cétose. Cependant, aucun de ces critères n’a de valeur absolue du
fait de la dispersion de tous ces critères chez les patients ayant
un HNF1A-MODY : des antécédents familiaux de diabète ne sont
pas toujours retrouvés chez les patients diabétiques porteurs d’une
mutation d’HNF1A [56] ; dans la série française, 40 % des patients
avaient plus de 25 ans au moment du diagnostic de diabète [56] ;
de très rares cas de HNF1A-MODY révélés par une authentique
acidocétose ont été également rapportés.
Le diagnostic de HNF1A-MODY peut donc être difficile dans les
deux situations cliniques qui peuvent l’évoquer. Chez des sujets
jeunes et plutôt minces, une hyperglycémie initiale sévère conduit
souvent au diagnostic de DT1. Dans ce contexte, l’absence des
marqueurs immunologiques du DT1 auto-immun est un impor-
tant élément d’orientation [58–60] . Le diagnostic différentiel avec
un DT2 est difficile car la fréquence du DT2 augmente chez
les sujets jeunes et 30 % des sujets ayant un HNF1A-MODY ont
un excès pondéral [56] . Les critères phénotypiques utilisés pour
rechercher une mutation d’HNF1A chez l’adulte (IMC, âge de sur-
venue, précocité de survenue du diabète dans la famille) ont une
bonne sensibilité mais une très faible spécificité, ce qui conduit
à de nombreux tests génétiques négatifs. Il est donc nécessaire
d’identifier de nouveaux critères cliniques ou biologiques simples
pour améliorer la rentabilité du diagnostic moléculaire. L’absence
de marqueur d’insulinorésistance pourrait constituer un critère
d’orientation chez des adultes jeunes avec un diabète suggérant un
DT2 [60] . Des scores de prédiction, fondés sur des critères simples,
ont été proposés mais ils sont imparfaits [56] . L’intérêt du dosage de
la protéine C réactive (CRP) plasmatique a également été suggéré,
car la transcription du gène de la CRP est sous le contrôle d’HNF1A
et les patients atteints de HNF1A-MODY ont des valeurs basses de
CRP [61, 62] . Cependant, ce paramètre ne permet pas de discriminer
efficacement la majorité des patients ayant un HNF1A-MODY de
ceux qui ont un DT2 de survenue précoce [63] .
Les complications microvasculaires sont fréquentes au cours du
HNF1A-MODY. Après une durée moyenne de 16 ans d’évolution
du diabète, la prévalence de la rétinopathie est de l’ordre de 30
à 50 % et les formes sévères de rétinopathie affectent 15 à 20 %
des patients [64, 65] . Une néphropathie débutante est présente chez
environ 15 à 20 % des patients. À durée du diabète et niveau de
contrôle glycémique comparables, la fréquence des complications
de microangiopathie est la même au cours du HNF1A-MODY
qu’au cours du DT1 ou du DT2 [64] . La macroangiopathie est moins
fréquente au cours du HNF1A-MODY qu’au cours du DT2 du fait
d’une fréquence plus faible de l’hypertension artérielle et de la
dyslipidémie ; elle reste cependant plus fréquente que dans une
population contrôle, justifiant des mesures préventives [66] .
Traitement et surveillance
Au moment du diagnostic, les patients sont souvent non insu-
linodépendants et, contrairement à ce qui est observé dans le
DT2, une sensibilité normale aux effets des sulfamides hypoglycé-
miants a été rapportée [47, 56] . En conséquence, chez les patients qui
5
10-366-D-40  Diabètes de type MODY
ont été traités par insuline du fait de la sévérité des symptômes
initiaux, le diagnostic de HNF1A-MODY peut conduire à tester
l’efficacité des sulfamides hypoglycémiants [67] . Des études ont
également montré le bénéfice d’un traitement par glinide, avec
une réduction du risque d’hypoglycémie [68, 69] . Plus récemment,
la possibilité d’un traitement par analogue du GLP1 a également
été proposée [70] . Cependant, l’insulinosécrétion diminue avec le
temps, comme le suggère le faible niveau de l’insulinosécrétion
endogène résiduelle chez les sujets de plus de 20 ans [71] . Cela
explique en partie le fait que près de 50 % des patients sont traités
par insuline après une vingtaine d’années d’évolution du dia-
bète [56] .
Du fait des caractéristiques cliniques du HNF1A-MODY, de l’âge
jeune de survenue du diabète et de la fréquence des complications
de microangiopathie, les patients qui ont un HNF1A-MODY
doivent être suivis comme ceux qui ont un DT1 ou un DT2. Il
est nécessaire de proposer un dépistage familial, en particulier
chez les femmes en âge de procréer pour éviter les risques d’une
hyperglycémie méconnue durant les premières semaines de la
grossesse, et plus généralement parce que l’hyperglycémie peut
rester asymptomatique mais suffisante pour favoriser la survenue
de complications de microangiopathie. Les apparentés porteurs
d’une mutation mais non diabétiques doivent être suivis réguliè-
rement. Puisque l’excès pondéral semble majorer l’hyperglycémie,
des mesures diététiques de prévention doivent être mises en place.
Le diagnostic de HNF1A-MODY a d’autres conséquences pra-
tiques. Il a été rapporté que l’inactivation biallélique d’HNF1A
au niveau du tissu hépatique est impliquée dans la survenue
d’une polyadénomatose hépatique [72] . Dans la majorité des cas,
cette affection est silencieuse. Elle peut cependant se compli-
quer d’hémorragie brutale et favoriser la survenue d’un carcinome
hépatocellulaire. La mise en évidence d’une inactivation soma-
tique du second allèle d’HNF1A dans le tissu tumoral de sujets
porteurs d’une mutation constitutionnelle et par ailleurs atteints
d’une polyadénomatose hépatique suggère que HNF1A puisse
fonctionner comme un gène suppresseur de tumeur. À ce jour,
la présence d’une polyadénomatose hépatique a été rapportée
dans quelques familles de HNF1A-MODY [72–74] . La prévalence
de la polyadénomatose hépatique et des adénomes hépatiques
au cours du HNF1A-MODY semble être de l’ordre de 5 à 10 %.
La sévérité potentielle de cette affection justifie son dépis-
tage par échographie chez les patients porteurs d’une mutation
d’HNF1A.
 HNF4A-MODY (MODY 1)
Physiopathologie
Le diabète de type HNF4A-MODY est dû à des mutations hétéro-
zygotes du gène HNF4A [12] . Le défaut primaire du HNF4A-MODY
est une diminution de l’insulinosécrétion en réponse au glucose,
également observée chez les sujets porteurs de la mutation mais
non diabétiques [75, 76] . Les mécanismes impliqués dans les anoma-
lies de l’insulinosécrétion sont probablement voisins de ceux du
HNF1A-MODY puisque HNF4A est un des facteurs impliqués dans
la transcription du gène HNF1A. La sensibilité à l’insuline est nor-
male [75, 76] . La fréquence du HNF4A-MODY est estimée à 5 à 10 %
des MODY [9, 39] .
Présentation clinique et traitement
Le phénotype du HNF4A-MODY est très proche de celui du
HNF1A-MODY, avec la même variabilité en ce qui concerne
les modes de présentation du diabète [76] . Le diabète HNF4A-
MODY peut être sensible aux sulfamides hypoglycémiants
pendant des décennies [1, 76] mais une diminution progressive de
l’insulinosécrétion endogène a été rapportée, expliquant la néces-
sité de recourir à l’insulinothérapie chez certains patients [1] .
Environ 50 % des sujets porteurs d’une mutation d’HNF4A
sont macrosomes à la naissance [77] . Dans 15 % des cas envi-
ron, les enfants porteurs d’une mutation d’HNF4A sont atteints
d’hypoglycémies néonatales, quelquefois sévères, dues à un
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
hyperinsulinisme [77, 78] . Cet hyperinsulinisme n’est pas en rap-
port avec un éventuel diabète maternel car il est également
observé chez les enfants qui ont hérité de la mutation d’HNF4A
de leur père. Il peut durer quelques jours mais dans certains
cas persister plusieurs années [79] . Il est sensible au diazoxide.
Le suivi à long terme de certains de ces enfants a montré
que l’hyperinsulinisme était spontanément résolutif et que ces
enfants pouvaient évoluer ultérieurement vers un diabète [80] . Des
modèles de souris déficientes en HNF4A reproduisent ce phéno-
type d’hyperinsulinisme [77, 81] .
La même mutation d’HNF4A peut donc être responsable, par
des mécanismes non élucidés, d’une séquence hyperinsulinisme-
rémission-diabète. Des antécédents familiaux ou personnels
d’hyperinsulinisme néonatal et/ou de macrosomie peuvent donc
orienter vers un HNF4A-MODY. Dans ces familles, une sur-
veillance particulière de la croissance fœtale et du statut de
l’enfant à la naissance doit être recommandée au cours des gros-
sesses, même si c’est le père qui est porteur de la mutation
d’HNF4A. Des séquences analogues ont été décrites pour les gènes
codant les sous-unités du canal potassique, beaucoup plus rare-
ment pour HNF1A [36, 78] .
 HNF1B-MODY (MODY 5)
Physiopathologie
Le diabète de type HNF1B-MODY est dû à des anomalies molé-
culaires hétérozygotes du gène HNF1B. Ce facteur de transcription
est exprimé très précocement dans la vie embryonnaire et joue
un rôle crucial dans le développement et la différenciation de
nombreux tissus. Il reste exprimé à l’âge adulte et gouverne la
transcription de nombreux gènes, en particulier dans le rein et le
pancréas. Les anomalies cliniques observées au cours du HNF1B-
MODY répondent en partie au rôle d’HNF1B dans les phases
précoces de l’organogenèse du tractus urinaire et génital, du foie,
des canaux biliaires et du pancréas chez la souris [82–84] et chez
l’homme [85, 86] .
Le HNF1B-MODY est une cause rare de diabète monogénique
(moins de 10 % des cas) et se caractérise sur le plan moléculaire
par deux particularités :
• l’anomalie la plus fréquente (plus de 50 % des cas) est une délé-
tion complète à l’état hétérozygote du gène HNF1B, due à une
microdélétion du chromosome 17 (17q12), d’environ 1,5 Mb
qui emporte 15 à 20 gènes dont HNF1B [87] . Dans les autres
cas, les anomalies moléculaires impliquées dans le HNF1B-
MODY sont très variées, comportant des mutations faux sens,
des décalages du cadre de lecture, des anomalies d’épissage et
des réarrangements génomiques. Plus de 100 mutations ponc-
tuelles différentes ont été rapportées [88] . À ce jour, il n’a pas
été rapporté de corrélation génotype/phénotype au cours du
HNF1B-MODY [82, 88] ;
• dans 50 % des cas pour les mutations et 75 % des cas pour
la délétion complète du gène, ces anomalies moléculaires sur-
viennent de novo, donc sans antécédent familial.
Présentation clinique et diagnostic
Le HNF1B-MODY a été initialement décrit comme l’association
d’un diabète de survenue précoce et d’une atteinte rénale [13] . Du
fait de la présence très fréquente de kystes rénaux, il a également
été décrit sous renal cysts and diabetes (RCAD) [89] .
Les descriptions de ce syndrome dépendent des biais de sélec-
tion intervenus dans le recrutement des patients. Les séries de
cas rapportées chez l’enfant mettent en avant la constance de
l’atteinte morphologique rénale, en particulier une dysplasie
rénale kystique bilatérale [90] . Dans cette population, le diabète est
très rare [90, 91] . Chez l’adulte, des tableaux beaucoup plus complets
ont été décrits, faisant du HNF1B-MODY une affection syndro-
mique, avec une grande variabilité individuelle d’une famille à
l’autre et à l’intérieur d’une même famille [82, 87, 92, 93] .
Le spectre des atteintes associées aux anomalies moléculaires
d’HNF1B peut associer :

• des anomalies rénales, quasi constantes, très variées [82] : kystes
(présents dans plus de 70 % des cas), atrophie, dilatation des
cavités pyélocalicielles, syndrome de jonction, agénésie unilaté-
rale, rein en fer à cheval [87, 94] . Les rares biopsies rénales qui ont
été rapportées montraient une maladie glomérulokystique, une
oligoméganéphronie ou des lésions non spécifiques [82] . Aux
anomalies morphologiques s’associe une insuffisance rénale,
non liée à une néphropathie diabétique, d’évolution progres-
sive avec une perte du débit de filtration glomérulaire de
2,5 ml/min/an en moyenne, à terme responsable chez la majo-
rité des patients d’une insuffisance rénale chronique sévère
ou terminale [87, 95] . L’atteinte rénale peut se révéler très tôt
dans la vie par une dysplasie diagnostiquée lors d’une écho-
graphie fœtale (hyperéchogénicité) et une insuffisance rénale
aiguë néonatale d’évolution variable [82] . Une hypomagnésé-
mie est fréquente et peut être un élément d’orientation du
diagnostic [82, 95, 96] . Une néphropathie hyperuricémique et une
goutte juvénile peuvent être présentes [97] , liées à un défaut
d’expression du gène de l’uromoduline (UMOD). Une préva-
lence accrue de l’hyperparathyroïdie primaire a également été
signalée [98] ;
• des anomalies du tractus génital : utérus bicorne, syndrome de
Rokitansky, agénésie des canaux déférents, hypospadias, cryp-
torchidie, stérilité par anomalies du spermogramme [92, 94, 99–101] ;
• des anomalies morphologiques du pancréas exocrine. Une
atrophie (due à une hypoplasie) du pancréas, totale ou cor-
poréocaudale, est fréquente, souvent associée à un déficit, le
plus souvent infraclinique, de la fonction exocrine (diminution
de l’élastase fécale, stéatorrhée modérée) [92, 102] . Des calcifica-
tions pancréatiques ont également été rapportées ainsi que des
épisodes de pancréatite aiguë [93] ;
• des anomalies des tests biologiques hépatiques, très fréquentes :
augmentation fluctuante des transaminases et de la ␥GT sans
anomalie clinique, ni morphologique, ni de la fonction hépa-
tique [87, 103] . Les rares biopsies hépatiques réalisées dans ce
contexte n’ont pas montré d’anomalie spécifique ;
• des anomalies neuropsychiatriques ont également été signalées,
essentiellement retard mental ou troubles autistiques [104–106] .
Cependant, ces anomalies ont été observées chez des enfants
porteurs de la délétion 17q12 et il n’est pas établi qu’elles soient
en rapport avec la délétion d’HNF1B ou avec celle de gènes
contigus également emportés par la délétion [107] .
La fréquence de l’association d’un diabète à l’atteinte rénale
dépend des critères de sélection utilisés pour évoquer le diagnos-
tic de HNF1B-MODY. Lorsque la porte d’entrée est néphrologique
chez l’adulte, un diabète est présent dans environ 50 % des
cas [82, 93, 95] . Les caractéristiques du diabète peuvent être décrites à
partir des données de la littérature et de la série de 204 cas français
(manuscrit en préparation). Le diabète est diagnostiqué chez des
sujets âgés de 28 ans en moyenne, au-delà de 40 ans dans 20 % des
cas, très rarement chez de jeunes enfants. Au moment du diagnos-
tic, les patients ont un poids normal dans 80 % des cas. Le diabète
est asymptomatique dans 50 % des cas. Chez les autres patients,
il est révélé par une polyurie, mais l’acidocétose est rare (5 %). La
sévérité initiale de l’hyperglycémie est très variable : l’HbA1c est
inférieure à 7 % dans un tiers des cas et supérieure à 14 % dans un
autre tiers. Une insulinosécrétion endogène stimulable persiste
dans la majorité des cas mais le déficit évolue avec le temps [92] .
Des antécédents familiaux évocateurs de MODY ne sont présents
que dans 40 % des cas. Du fait de la sévérité initiale du phéno-
type, 50 % des patients sont d’emblée traités par insuline. Il a
été rapporté que le HNF1B-MODY n’est pas sensible aux sulfa-
mides hypoglycémiants [108] mais, dans l’expérience des auteurs,
les sulfamides hypoglycémiants ou le répaglinide sont efficaces
pendant plusieurs années chez plus de 20 % des patients. Après
15 années d’évolution, 80 % des patients sont traités par insu-
line pour des raisons métaboliques et/ou du fait de la progression
de l’insuffisance rénale. Une rétinopathie et/ou une neuropathie
périphérique est présente chez 25 % des patients. La fréquence de
la macroangiopathie n’est pas documentée.
Le diagnostic de HNF1B-MODY est hautement probable chez
les patients présentant un phénotype complet, même en l’absence
d’antécédent familial de diabète. Un score de prédiction du diag-
nostic reposant sur des critères simples a été proposé [99] . Chez
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes de type MODY  10-366-D-40
un patient ayant un diabète sans marqueur d’auto-immunité,
l’existence d’une atteinte rénale morphologique ou fonction-
nelle (présente au diagnostic de diabète dans plus de 60 % des
cas) ou une hypomagnésémie peuvent être des éléments simples
d’orientation. Il existe cependant des phénotypes restreints chez
des patients porteurs d’une anomalie moléculaire d’HNF1B, en
particulier rénaux chez les enfants et des sujets jeunes. De rares
observations de diabète en apparence isolé ont été décrites.
Traitement et surveillance
Le traitement du diabète HNF1B-MODY n’a pas de spécificité. Il
semble logique, comme dans les HNF1A-MODY et HNF4A-MODY,
de faire l’essai d’un traitement par sulfamide hypoglycémiant,
tant que la fonction rénale l’autorise, ou par répaglinide. Chez
la plupart des patients, une insulinothérapie est à terme néces-
saire pour des raisons métaboliques et/ou du fait de la progression
de l’insuffisance rénale. Dans l’expérience des auteurs, un bon
contrôle glycémique peut être obtenu (médiane de l’HbA1c : 7,1 %
chez 150 patients, après 15 années d’évolution du diabète).
Les patients qui ont un diabète de type HNF1B-MODY doivent
faire l’objet d’une évaluation complète à la recherche des autres
atteintes du syndrome, qui peuvent être infracliniques. La fonc-
tion pancréatique exocrine doit être explorée régulièrement car
elle peut se détériorer avec le temps et nécessiter un traitement
substitutif. Une prise en charge multidisciplinaire est nécessaire,
impliquant en particulier un néphrologue compte tenu du pro-
nostic rénal. Un traitement néphroprotecteur et le contrôle des
facteurs de risque cardiovasculaire sont indispensables, d’autant
qu’une hypertension artérielle et une dyslipidémie sont présentes
chez la majorité des patients. La transplantation rénale ou rein-
pancréas fait partie des options thérapeutiques [109] .
Il est enfin probable qu’HNF1B puisse fonctionner comme un
gène suppresseur de tumeur car une inactivation biallélique du
gène a été observée dans des cas de cancer chromophobe du
rein et de cancer de l’ovaire [110] . Ces tumeurs semblent rares
mais justifient une surveillance morphologique régulière, dont les
modalités ne sont pas standardisées.
 MODY liés aux mutations
des gènes codant les sous-unités
du canal potassique
Dans la cellule B de l’îlot, le canal potassique dit « ATP-
dépendant » joue un rôle crucial dans le déclenchement de la
sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’augmentation du
rapport ATP/adénosine diphosphate (ADP), secondaire au méta-
bolisme intracellulaire du glucose, permet la fermeture du canal
potassique dit « ATP-dépendant » par l’intermédiaire des sous-
unités SUR1 (qui sont aussi le site de liaison des sulfamides
hypoglycémiants, des glinides et du diazoxide) qui interagissent
avec les sous-unités Kir6.2 qui constituent le pore de ce canal.
La fermeture du canal induit une dépolarisation membranaire
qui permet à son tour l’ouverture d’un canal calcique dit
« voltage-dépendant », l’entrée de calcium dans la cellule et le
déclenchement de l’expulsion de granules de sécrétion d’insuline.
Les sous-unités SUR1 et Kir6.2 sont codées, respectivement, par
les gènes ABCC8 et KCNJ11. Les mutations de ces gènes peuvent
induire soit un diabète de révélation néonatale lorsqu’elles
bloquent le canal en position « ouverte » [15, 111] , soit un hyperin-
sulinisme néonatal et donc des hypoglycémies lorsque le canal
est maintenu « fermé » indépendamment de la concentration
de glucose [112] . Ces phénotypes peuvent être particulièrement
sévères en période néonatale. Chez les patients porteurs de ce
type de mutations, des séquences ont été décrites de type diabète
néonatal-rémission-diabète définitif ou hyperinsulinisme néo-
natal avec hypoglycémies-rémission-diabète [6, 113] . Curieusement,
dans les familles d’enfants ayant eu de telles affections, des formes
beaucoup plus modérées de diabète ont été rapportées chez des
sujets pourtant porteurs de la même mutation. Il peut s’agir de
diabète évoquant un DT2, de diabète gestationnel, voire de formes
très discrètes chez certains apparentés uniquement mises en
7
10-366-D-40  Diabètes de type MODY
évidence par l’hyperglycémie provoquée par voie orale [15] . Cette
très grande variabilité du phénotype, particulièrement marquée
pour les mutations d’ABCC8, n’a pas reçu d’explication à ce jour.
Plus récemment, des mutations d’ABCC8 responsables de dia-
bète pouvant évoquer un MODY ont été décrites chez des sujets
n’ayant pas d’antécédent personnel ni familial connu de diabète
néonatal ou d’hyperinsulinisme néonatal. Chez certains de ces
patients, l’hyperglycémie peut être très modérée [114] .
Ces diabètes liés aux mutations des sous-unités du canal
potassique sont habituellement sensibles aux sulfamides hypo-
glycémiants, y compris à long terme après des décennies
d’insulinothérapie [115] . Il est par ailleurs important de les identi-
fier dans les couples qui ont une histoire personnelle ou familiale
évocatrice et qui envisagent d’avoir un enfant, du fait du risque de
transmission au fœtus et du risque potentiel d’hyperinsulinisme
ou de diabète néonatal sévère.
 Diabètes liés aux mutations
du gène de l’insuline
Les mutations de gène de l’insuline (INS) sont une cause rare
de diabète. Dans la majorité des cas décrits à ce jour, ces muta-
tions sont associées à un diabète de révélation néonatale ou
de la petite enfance et surviennent le plus souvent de novo.
Selon leur localisation et leurs conséquences fonctionnelles, elles
peuvent cependant être responsables de tableaux de sévérité
variable [116, 117] .
Les mutations localisées dans la région promotrice d’INS
peuvent conduire à une diminution d’activité du promoteur, à un
défaut d’initiation de la traduction ou à une instabilité des ARN
messagers. Elles s’expriment à l’état homozygote (ou hétérozygote
composite) sous la forme d’un retard de croissance intra-utérin
sévère et d’un diabète néonatal très précoce. Les apparentés por-
teurs de la mutation à l’état hétérozygote n’ont pas d’anomalie de
la tolérance au glucose [116] .
Les mutations affectant le peptide, signal de la pré-pro-insuline,
sont responsables d’un défaut de translocation de la protéine vers
le réticulum endoplasmique (RE) ; elles s’expriment à l’état hétéro-
zygote et sont le plus souvent responsables d’un diabète néonatal
permanent de transmission dominante. Cependant, des formes
plus modérées de diabète dit « de type 1 non auto-immun »,
de MODY/DT2 précoce, de diabète gestationnel et des cas sans
expression clinique ont été rapportés.
Les mutations affectant la séquence de la pro-insuline ont été
décrites, il y a plus de 30 ans, sous le terme d’insulinopathies et
ont été associées à une hyperinsulinémie lorsqu’elles touchent
le site de liaison de l’insuline à son récepteur ou à une
hyper-pro-insulinémie lorsqu’elles impliquent les sites de clivage
du peptide C ; elles sont asymptomatiques ou responsables de
tableaux très modérés de diabète ou d’intolérance au glucose.
D’autres mutations, les plus fréquemment décrites dans les dia-
bètes liés à INS, sont responsables de formes dominantes sévères
de diabète néonatal permanent. Elles affectent des sites impliqués
dans le repliement de la pro-insuline dans le RE, conduisant à un
stress du RE et à une apoptose des cellules B.
Les études de séquençage systématique d’INS dans des groupes
de patients ayant un DT1 non auto-immun ou un phénotype
de MODY ont montré que les mutations d’INS sont rarement en
cause [118–120] .
 Diagnostic génétique
des diabètes MODY : prescription,
approches diagnostiques
et interprétation
Prescription d’un diagnostic génétique
Elle est encadrée par les lois de bioéthique et soumise à
une réglementation concernant l’information à donner avant la
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
prescription du diagnostic génétique et les modalités de commu-
nication des résultats par le médecin prescripteur.
Deux types de diagnostic génétique doivent être distingués.
Diagnostic de confirmation chez un patient
diabétique
S’il s’agit d’un cas index (probant), le diagnostic génétique
fondé sur les analyses moléculaires d’un ou plusieurs gènes asso-
ciés au MODY (cf. Approches diagnostiques) permet de confirmer
ou d’infirmer le diagnostic de MODY.
Si le patient est apparenté à une famille MODY dans laquelle
une mutation d’un gène de MODY a été identifiée, il s’agit du
dépistage familial d’une mutation connue. Le diagnostic géné-
tique est ciblé et permet de confirmer l’étiologie du diabète.
Cette confirmation est nécessaire du fait de la grande variabilité
d’expression clinique associée au MODY, de l’augmentation de la
prévalence du DT2 dans la population générale et de sa survenue
plus précoce ; il n’est pas rare d’observer dans une même famille
une prédisposition génétique associée à un MODY et des cas de
DT2 (appelés « phénocopies »).
Diagnostic présymptomatique
Il s’agit du dépistage familial d’une mutation pathogène chez
un apparenté ne présentant aucun signe biologique ni clinique
de diabète mais à risque de développer un diabète en rai-
son des antécédents familiaux de MODY. Ce diagnostic, dit
« présymptomatique », est soumis à une réglementation spéci-
fique.
La détection de la mutation permet d’instaurer des mesures
préventives et une prise en charge précoce du diabète MODY.
L’absence de la mutation permet de rassurer le sujet, son risque
de diabète rejoignant celui de la population générale.
Approches diagnostiques
Le diagnostic génétique nécessite un prélèvement de 5 à
10 ml de sang sur éthylène-diamine-tétra-acétique (EDTA) à par-
tir duquel est extrait l’ADN leucocytaire. L’analyse moléculaire
consiste à rechercher des mutations par séquençage des régions
codantes du gène et, dans certains cas, de la région promo-
trice. Ce sont dans la plupart des cas des mutations ponctuelles
dites « privées » car rares et différentes d’une famille à une
autre. Plus rarement, l’anomalie moléculaire est une délétion
partielle/complète ou une duplication recherchée par polymerase
chain reaction (PCR) semi-quantitative. Pour tout nouveau cas
index étudié, du fait de la diversité des anomalies moléculaires
(environ 700 et 450 mutations répertoriées respectivement sur les
gènes GCK et HNF1A), l’ensemble de la séquence codante du gène
doit être analysé.
Jusqu’à très récemment, chaque gène était analysé individuel-
lement par séquençage. Les principales limites de cette approche
sont l’analyse d’un petit nombre de gènes, choisis en fonction de
leur fréquence dans le MODY (le plus souvent seuls GCK et HNF1A
sont analysés) ou d’hypothèses a priori en fonction de l’histoire
clinique et un délai de rendu de résultats très long car les analyses
sont réalisées de manière séquentielle. Dans ces conditions, un
diagnostic de MODY est confirmé dans environ 15 % des cas [9, 121] .
Le développement du séquençage de nouvelle génération
permet d’analyser simultanément plusieurs dizaines de gènes.
Plusieurs panels de gènes ciblés sur le diabète MODY ont été
développés. Les résultats préliminaires obtenus par les auteurs sur
un panel de sept gènes (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, ABCC8,
KCNJ11 et INS) appliqué à près de 1000 patients montrent un
taux de détection de mutations de l’ordre de 25 à 30 % et la
détection de mutations non suggérées par l’histoire clinique du
patient. En particulier la fréquence des mutations affectant le
canal potassique bêtapancréatique (ABCC8 et KCNJ11) est très
supérieure à la fréquence de 1 % rapportée dans la littérature.
L’approche du séquençage de nouvelle génération appliquée au
diabète MODY souligne encore plus l’hétérogénéité génétique et
clinique associée aux formes monogéniques de diabète (Bellanné-
Chantelot, données personnelles). Elle constitue une véritable
 Diabètes de type MODY  10-366-D-40

Validation d'une anomalie génétique :

la mutation identifiée est elle causale ?

Type de mutation

–Mutations non sens, mutations avec

–Mutations faux sens
décalage du cadre de lecture
(substitutions d'acides aminés)
(petites insertions/délétions)
–Insertions/délétions en phase
codon stop prématuré
(sans décalage du cadre de lecture)
–Mutations affectant un site
–Mutations dans la région promotrice
d'épissage transcrit anormal

Mutation pathogène Mutation connue avec une Nouvelle mutation : variant

causalité démontrée (étude de signification
fonctionnelle) inconnue

Il est recommandé de
confirmer le résultat sur un
deuxième prélèvement avant de Démontrer la causalité du
proposer un dépistage familial variant de signification
inconnue nécessite :
–Analyse bio-informatique
de prédiction de
pathogénicité
–Recherche du variant dans
les bases de données de
séquençage (ESP, EXAC)
–Revue de la littérature
–Étude de ségrégation
familiale

Figure 2. Arbre décisionnel. Validation d’une anomalie génétique : la causalité d’une mutation dans la survenue d’un maturity-onset diabetes of the young
(MODY). ESP : exome sequencing project ; ExAC : exome aggregation consortium.

avancée permettant en une étape unique de tester l’ensemble des
gènes associés au MODY, avec de bonnes sensibilité et spécifi-
cité et pour un coût inférieur au séquençage classique. Plusieurs
gènes étant analysés par séquençage de nouvelle génération, il est
important que le prescripteur du diagnostic génétique mentionne
sur le consentement le nom de la pathologie « diabète familial »
ou « diabète monogénique » et non un sous-type de MODY ou un
gène particulier.
Le diagnostic moléculaire du diabète MODY est aujourd’hui
disponible pour les principaux gènes impliqués dans les diabètes
monogéniques (Tableau 1). La base de données Orphanet recense
les laboratoires réalisant ces diagnostics génétiques et les gènes
analysés. En raison des dernières avancées technologiques, il peut
être utile de revoir sur le plan du diagnostic moléculaire les cas
de diabètes « atypiques » par leur présentation ou leur évolution
et restés sans étiologie identifiée.
Interprétation des résultats
La complexité du diagnostic génétique tient aujourd’hui à
l’interprétation des variants de séquence identifiés. Il s’agit de
déterminer si le variant identifié est une mutation pathogène
responsable du diabète familial ou un variant de significa-
tion inconnue nécessitant des analyses complémentaires pour
conclure sur sa causalité. Le généticien est de plus en plus souvent
confronté à cette situation avec l’analyse de panels de gènes par
séquençage de nouvelle génération. De plus, il n’est pas rare que
plusieurs variants soient identifiés, conduisant à faire l’hypothèse
d’un digénisme.
Le premier niveau d’interprétation est fonction du type de
mutations (Fig. 2). Si le variant identifié est une mutation tron-
quante (mutation non sens, insertion/délétion conduisant à un
décalage du cadre de lecture), une mutation affectant un site
consensus d’épissage ou une substitution d’acide aminé affectant
un domaine fonctionnel important, le généticien conclut, même
en l’absence d’étude fonctionnelle, à une mutation pathogène
responsable du phénotype observé. Ce résultat permet de pro-
poser un dépistage familial ciblé sur la mutation identifiée mais
il est recommandé de confirmer sur un second prélèvement le
diagnostic génétique du cas index.
Pour d’autres mutations, la nature du changement nucléoti-
dique ou protéique ne permet pas de conclure sur la pathogénicité
du variant. Aucune analyse fonctionnelle n’étant réalisable en
routine, le généticien conclut sur une pathogénicité probable ou
non du variant sur un faisceau d’arguments :
• la nature du changement nucléotidique/protéique prenant en
compte la conservation inter-espèces de l’acide aminé, l’écart
physicochimique entre la forme normale et mutée de l’acide
aminé, la localisation ou non du variant dans un domaine
fonctionnel ; cette analyse s’appuie sur l’utilisation de plusieurs
logiciels de prédiction de pathogénicité ;
• l’absence du variant dans les bases de données de polymor-
phismes issus des grands projets de séquençage dans différentes
populations ; il est donc essentiel de connaître l’origine géogra-
phique du patient (pays de naissance des parents) ;
• une revue de la littérature recherchant si le variant a déjà été
rapporté ;
• et une étude familiale chez des apparentés diabétiques et
asymptomatiques afin de déterminer si le variant identifié
ségrège uniquement avec le phénotype « diabète ».
Au terme de cette analyse, le généticien conclut à une muta-
tion causale ou à un variant de signification inconnue. Il est
important que ces commentaires, mentionnés dans le compte-
rendu du diagnostic génétique, soient pris en compte avant que
le clinicien rende un résultat de diagnostic génétique. Seules les

EMC - Endocrinologie-Nutrition 9
10-366-D-40  Diabètes de type MODY
mutations considérées comme causales peuvent donner lieu à un
diagnostic présymptomatique (cf. « Prescription d’un diagnostic
génétique »).
 Conclusion
Les diabètes monogéniques sont un bon exemple de « médecine
personnalisée ». Le diagnostic de diabète monogénique et du gène
impliqué a de nombreuses conséquences pratiques pour le patient
et sa famille. Ce diagnostic repose en premier lieu sur une ana-
lyse précise de l’histoire médicale du patient, des caractéristiques
cliniques et évolutives du diabète et d’éventuelles pathologies
associées et des antécédents familiaux. Les nouvelles techniques
de séquençage permettent d’augmenter le taux de détection des
diabètes monogéniques mais elles peuvent poser des difficultés
d’interprétation des résultats qui soulignent l’importance d’un
dialogue étroit entre cliniciens et généticiens.
“ Points essentiels
• Les MODY sont des diabètes monogéniques de sur-
venue précoce, non auto-immuns, le plus souvent non
cétosiques, de transmission autosomique dominante.
• Le diagnostic de diabète monogénique peut être évo-
qué dans des situations cliniques très diverses.
• Des anomalies moléculaires de six gènes rendent
compte de la très grande majorité des cas de diabète
monogénique mais tous les gènes de MODY ne sont pas
identifiés.
• À l’exception du GCK-MODY, dont la présentation
clinique est très homogène, il existe une très grande varia-
bilité du phénotype des diabètes monogéniques.
• Le GCK-MODY, dû à des mutations du gène de la glu-
cokinase, se caractérise par une hyperglycémie modérée,
stable et ne nécessite habituellement pas de traitement.
• Le HNF1A-MODY se révèle le plus souvent après la
puberté par un tableau pouvant évoquer un diabète de
type 1 ou un diabète de type 2 précoce. Les complications
de microangiopathie sont fréquentes.
• Le HNF1A-MODY est habituellement sensible aux sulfa-
mides hypoglycémiants ou aux glinides mais le déficit de
la sécrétion d’insuline est évolutif et impose souvent une
insulinothérapie.
• Au cours du HNF1B-MODY, de nombreuses atteintes
peuvent s’associer au diabète, en particulier une insuffi-
sance rénale lentement évolutive. Dans plus de la moitié
des cas, les anomalies moléculaires surviennent de novo,
donc en l’absence d’antécédent familial.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Eur J Hum Genet 2014;22(9).
Pour en savoir plus
Human Gene Mutation Database : www.hgmd.cf.ac.uk.
Orphanet : www.orpha.net/.

J. Timsit (jose.timsit@aphp.fr).
Service de diabétologie, Hôpital Cochin-Port-Royal, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
C. Saint-Martin.
Département de génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 63, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.
D. Dubois-Laforgue.
Service de diabétologie, Hôpital Cochin-Port-Royal, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
C. Bellanné-Chantelot.
Département de génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 63, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Timsit J, Saint-Martin C, Dubois-Laforgue D, Bellanné-Chantelot C. Diabètes de type MODY. EMC -
Endocrinologie-Nutrition 2016;13(2):1-13 [Article 10-366-D-40].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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EMC - Endocrinologie-Nutrition 13
  10-366-E-10

Traitement du diabète sucré de l’enfant

et de l’adolescent
M. Polak, J. Beltrand, J.-J. Robert

Le traitement du diabète de l’enfant vise, comme chez l’adulte, à maintenir une glycémie proche de la
normale. Les pédiatres qui assurent sa mise en route et son suivi chez l’enfant et l’adolescent, doivent en
effet avoir comme objectif principal la prévention des complications à long terme : la microangiopathie
(rétinopathie, néphropathie, neuropathie) et la macroangiopathie (athérosclérose, maladie coronarienne,
accidents vasculaires cérébraux), en sachant que, plus le diabète commence tôt, plus les effets cumulatifs
de l’hyperglycémie chronique risquent de se manifester précocement. Les pédiatres qui prennent en charge
ces enfants doivent aussi adapter le traitement à un organisme en croissance, et prendre en compte les
aspects éducatifs, psychologiques et sociaux propres à l’enfant et à l’adolescent. C’est grâce à un dialogue
permanent entre l’équipe soignante, l’enfant et sa famille que les meilleurs résultats sont obtenus.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète sucré ; Insulinothérapie ; Analogues de l’insuline ; Éducation thérapeutique

Plan étiologies rares de découverte récente faisant toutefois exception

à cette règle), les principes fondamentaux du traitement et la phy-
■ Introduction 1 siopathologie des complications.
Néanmoins, comme pour les autres pathologies chroniques, le
■ Traitement : approche multidisciplinaire 1 traitement est influencé dans une large mesure par les grandes
Insulinothérapie 1 étapes du développement et par les caractéristiques particulières
Nutrition 2 du comportement chez l’enfant et l’adolescent. Le vaste ensemble
Activités physiques 2 de caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales sus-
Surveillance 3 ceptibles de s’intriquer les unes aux autres demande à être analysé
Équilibre métabolique 3 et intégré dans les programmes thérapeutiques. Cette exigence
Éducation thérapeutique 4 suppose que des équipes de diabétologie pédiatrique extrêmement
■ Problèmes particuliers 4 spécialisées travaillent en collaboration étroite avec les centres
Enfants d’âge préscolaire 4 médicaux de première ligne.
Prise en charge pendant les événements particuliers : infection, L’incidence du diabète augmente chez les jeunes dans le monde
chirurgie 4 entier, ce qui constitue pour les soignants un vrai défi. De l’avis
Troubles des conduites alimentaires 4 de tous, les complications à distance sont liées non seulement à
■ Acidocétose diabétique 4 la qualité de l’équilibre glycémique mais aussi à l’ancienneté de la
Traitement de l’acidocétose 5 maladie. Le risque de complications est donc plus grand lorsque le
Œdème cérébral et son traitement 5 diabète débute dans l’enfance. Cependant, on dispose maintenant
Prévention de l’acidocétose 5 de stratégies efficaces pour améliorer le contrôle glycémique.
■
Nous nous concentrons ici sur le traitement du diabète sucré
Vivre avec le diabète sucré 5
de type 1, le plus fréquent chez l’enfant. Le traitement des formes
Évolution clinique initiale 5
néonatales et des formes non insulinoprives est abordé dans un
Hypoglycémie chez l’enfant 5
autre article. Nous ne traitons pas non plus de la prévention du
Aspects affectifs 6
diabète de type 1.
■ Contribution de l’environnement social et associatif 6
Séjours éducatifs pour enfants et adolescents diabétiques 6
Organisation des soins 6  Traitement : approche
multidisciplinaire
Insulinothérapie
 Introduction
Les traitements comprennent toujours une insuline d’action
Le diabète de l’enfant a de nombreux points communs avec rapide, une insuline d’action prolongée, qu’elle soit intermédiaire
le diabète insulinodépendant à début plus tardif, notamment ou lente. Dans la plupart des pays, l’insuline est utilisée en solu-
le mécanisme responsable de la destruction cellulaire (certaines tion à 100 U/ml.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 1 > janvier 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(15)67775-7
10-366-E-10  Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent
Réveil Soir
Les injections d’insuline sont de réalisation facile mais exigent
une technique rigoureuse. Les injections sont faites dans le tissu
sous-cutané [1, 2] . La rotation des points d’injection s’impose pour
prévenir l’apparition d’une lipohypertrophie. Si l’enfant est très
jeune, ce sont les parents qui font l’injection d’insuline. L’âge
auquel un enfant réalise les injections lui-même est variable, mais
ils peuvent commencer à le faire entre 8 à 12 ans, s’ils le sou-
haitent. Toutefois, il arrive que les parents de grands enfants
continuent à administrer les injections, notamment le matin.
Les schémas de traitement par l’insuline ont beaucoup évolué
récemment, du fait principalement de l’avènement des analogues
de l’insuline, à la fin des années 1990, et du remboursement de
la pompe à insuline, au début des années 2000. Les analogues
rapides ont été conçus pour surmonter les problèmes liés à la durée
d’action trop longue (6 h) des insulines rapides humaines. Leur
début d’action plus rapide permet de les injecter immédiatement
avant les repas [3] . Chez les très jeunes enfants à l’appétit erratique,
ils peuvent être injectés après les repas [4] . Leur durée d’action
plus courte (4 h) diminue les hypoglycémies nocturnes [5] . Les ana-
logues de longue durée d’action, glargine (Lantus® ) et détémir
(Levemir® ), ont une cinétique moins variable que les anciennes
insulines d’action lente, ce qui permet d’obtenir une meilleure gly-
cémie moyenne au réveil sans accroître le risque d’hypoglycémie.
Leur combinaison avec un analogue d’action rapide permet
la diminution du nombre d’hypoglycémies nocturnes [6] . La
pompe à insuline est utilisée exclusivement avec des analogues
rapides.
Dans la première moitié des années 2010, plus de 80 % des
enfants et des adolescents français sont traités par des schémas
à injections multiples (basal bolus) ou par la pompe à insuline [7] .
Les schémas utilisant deux ou trois injections par jour sont de
moins en moins utilisés, au début du traitement. Les insulines
prémélangées, faciles à injecter en stylo, ne permettent pas de
modifier le rapport insuline rapide-insuline intermédiaire (Fig. 1)
et sont associées à des valeurs plus élevées de l’hémoglobine
glyquée (HbA1c ) [8] . Elles sont donc à réserver à des cas particu-
liers. L’immense majorité des jeunes utilise des analogues rapides
et/ou lents. Plus de 80 % effectuent les injections avec un stylo
à insuline. Des études à court terme et dans des populations de
patients sélectionnés ont montré que ces stratégies permettent
d’améliorer l’équilibre glycémique. Elles sont applicables dans
toutes les classes d’âges, adolescents [9] , jeunes enfants [10] et même
nouveau-nés et nourrissons. En revanche, dans les études de popu-
lations de jeunes diabétiques non sélectionnés, l’équilibre diffère
peu avec la pompe, les injections multiples et avec deux ou trois
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Figure 1. Différents schémas d’insulinothérapie
chez l’enfant : un analogue rapide avant chaque
repas ; insuline basale : deux lentes (détémir),
figure du haut ; une lente le soir (glargine, peut
aussi être injectée au coucher), figure du milieu ;
débit de base de la pompe, figure du bas.
Réveil
injections par jour [11, 12] . Les enfants traités par injections mul-
tiples reçoivent davantage d’insuline et semblent prendre plus de
poids [8] .
À la fin de la première année de traitement, la dose d’insuline est
d’environ 0,8 unité/kg par jour. Chez l’enfant, il est souvent néces-
saire d’adapter la dose quotidienne en raison de variations dans
le mode de vie, de maladies fébriles, de variations saisonnières
et du développement somatique et affectif. Pendant la puberté,
la dose d’insuline est souvent augmentée, se situant entre 1,2 et
1,6 unité/kg par jour.
Nutrition
La prise en charge nutritionnelle des enfants qui ont un dia-
bète ne donne plus lieu aux malentendus et controverses comme
par le passé. Les apports nutritionnels nécessaires à une crois-
sance et à un développement normaux sont similaires chez les
jeunes qui ont un diabète et chez les autres jeunes. Les besoins
énergétiques quotidiens sont identiques, et l’alimentation doit
être composée de 55 % de glucides, 30 % de lipides et 15 % de
protéines. Les glucides sont principalement des glucides com-
plexes, le saccharose ou le sucre fortement raffiné étant à limiter
au maximum. Les principes de base de l’équilibre alimentaire [13] ,
identiques à ceux qui s’appliquent au diabète de l’adulte, ne
sont pas détaillés ici (Tableau 1). Toutefois, la coordination
nécessaire entre les apports alimentaires, l’activité physique et
le schéma d’insulinothérapie doit être conciliée avec la sou-
plesse et la variabilité des apports alimentaires qui caractérisent
l’enfant et l’adolescent. L’alimentation doit être ajustée pour
répondre aux besoins et aux habitudes de chaque enfant. La
régularité des apports alimentaires et de la quantité de glucides
est favorable au respect de l’équilibre alimentaire, mais c’est
l’insulinothérapie qui doit être adaptée à l’alimentation plutôt
que l’inverse. L’ajustement des doses d’insuline rapide à la compo-
sition glucidique des repas (insulinothérapie fonctionnelle) est
une pratique de plus en plus couramment employée. Elle doit
s’adapter aux problèmes spécifiques qu’elle pose chez des jeunes,
chez qui il n’a pas été formellement fait la preuve de son efficacité.
Activités physiques
Les activités physiques sont à encourager chez l’enfant qui a un
diabète, plus pour le bien-être qu’elles procurent que pour leur
effet sur l’équilibre glycémique qui n’est pas démontré dans le

diabète de type 1 des jeunes. En effet, si l’on apprend que c’est par
l’expérience que l’on peut mettre au point un schéma approprié
pour les activités physiques prévues, une des caractéristiques de
l’exercice physique chez les jeunes est d’être souvent imprévisible
et peu reproductible, faisant du sport un facteur de variation de la
glycémie, plus qu’un facteur régulateur, et rendant l’ajustement
du traitement souvent difficile. Certaines activités n’ont presque
pas besoin d’adaptation, tandis que d’autres nécessitent une dimi-
nution de la dose d’insuline de 10 % ou plus, ou une augmentation
de l’apport de glucides. L’hypoglycémie est une complication
majeure de l’activité physique, assez souvent à distance de l’effort
lui-même (la nuit par exemple pour un effort physique dans
l’après-midi). Toutefois, l’enfant et les parents doivent aussi savoir
qu’une activité physique intense peut aggraver une hyperglycé-
mie avec cétose et favoriser alors l’acidocétose.
Surveillance
La mesure de la glycémie est essentielle à la prise en charge
du diabète. La recherche de corps cétoniques urinaires ou san-
guins revêt une importance primordiale pendant les épisodes
d’hyperglycémie ou de maladie intercurrente. Il est primordial
d’avoir une technique parfaite, qui est apprise en détail dès la mise
en route de l’insulinothérapie. La glycémie doit être mesurée au
moins quatre fois par jour et les résultats sont notés dans un carnet
Tableau 1.
Alimentation de l’enfant ayant un diabète sucré.
L’enfant qui a un diabète ne doit pas être mis à l’écart des autres
L’alimentation doit assurer :
– un bon équilibre nutritionnel
– un apport régulier, pour limiter les variations de la glycémie
Les besoins nutritionnels sont les mêmes que pour les autres enfants
L’alimentation équilibrée est celle que l’on souhaiterait pour tous les
enfants ; la diététicienne corrige les erreurs nutritionnelles les plus
courantes
Le rythme de l’alimentation est adapté au schéma de traitement :
– un repas doit être pris après une injection d’insuline rapide ; ne pas
prendre de repas après l’injection, c’est l’hypoglycémie à coup sûr
– la prise des collations et du goûter dépend du type d’insuline utilisé
Chaque repas apporte une quantité régulière d’aliments glucidiques
d’un jour à l’autre
Les produits sucrés sont consommés de façon modérée, occasionnelle, et
pendant les repas
Il vaut mieux habituer l’enfant à des saveurs non sucrées qu’aux
édulcorants
En cas d’exercice physique, la prise d’aliments énergétiques est justifiée
si on n’a pas pu anticiper l’exercice, ou si l’exercice est intense et
prolongé
400
350
Niveaux de glucose (mg/dl)
300
250
200
150
100
50
04h00 08h00 12h00 16h00
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent  10-366-E-10
(papier ou électronique). Le carnet est un outil extrêmement pré-
cieux pour l’éducation de l’enfant et des parents concernant la
maladie, mais surtout pour ajuster les doses d’insuline pour obte-
nir un équilibre optimal. Cet ajustement repose sur deux principes
simples : l’adaptation rétrospective, d’après les mesures glycé-
miques effectuées la veille et les jours précédents ; et la correction
des doses d’insuline rapide en fonction de la mesure glycémique
effectuée au moment de l’injection, de la composition glucidique
des repas et de l’anticipation des activités physiques.
L’HbA1c doit être dosée tous les 2 à 3 mois. Ce paramètre consti-
tue pour le diabétologue un outil d’une valeur inestimable pour
évaluer la qualité de l’équilibre glycémique. Il est important aussi
que le malade et les parents connaissent la signification de cet
examen [14] .
La technique des capteurs glycémiques permet de surveiller
de façon continue la concentration de glucose dans le tissu
interstitiel sous-cutané et d’obtenir ainsi une courbe glycémique
sur 24 heures (Fig. 2). La glycémie moyenne obtenue avec cette
méthode est étroitement corrélée à la glycémie moyenne cal-
culée à partir de quatre dosages quotidiens de la glycémie
capillaire par la méthode classique. Néanmoins, les courbes des
24 heures montrent souvent une hyperglycémie postprandiale et
des hypoglycémies insoupçonnées. Cette technique peut aider
à améliorer l’équilibre glycémique et à prévenir la survenue
d’hypoglycémies [15, 16] , mais de façon assez dépendante de l’âge et
de la motivation. Néanmoins, l’objectif de la lecture continue de la
glycémie a toujours été d’automatiser l’administration d’insuline
(pancréas artificiel). Cette technologie, couplant capteur et pompe
à des algorithmes de délivrance de l’insuline, et qui nécessite un
accompagnement éducatif particulier, est en train de prendre sa
place dans le traitement quotidien et la délivrance des enfants et
des adolescents [17, 18] .
Équilibre métabolique
Nous avons maintenant des informations précises sur
l’équilibre glycémique dans de vastes populations d’enfants et
d’adolescents ayant un diabète de type 1. Ces données viennent
soit d’études transversales multicentriques multinationales [8] , soit
de registres de suivi à une échelle nationale ou internationale [8–19] .
Ces études montrent que les moyennes d’HbA1c sont souvent
supérieures à l’objectif [7, 8] de 7,5 % qui a été fixé par un consensus
au sein de la Société internationale pour le diabète de l’enfant et de
l’adolescent (ISPAD) [20] , qu’il y a une variabilité importante, d’un
centre à l’autre (de 7,6 à 10,2 % dans la référence [8] ), et qu’un pour-
centage élevé de jeunes a des valeurs supérieures à 9 % ou 10 % [7, 8] ,
en particulier au cours de la puberté, donc des valeurs à haut risque
de complications précoces. Les études de suivi montrent, suivant
les populations, que l’HBA1c moyenne [19] ou la fréquence des
valeurs les plus élevées [7] diminuent avec les années, sans qu’aient
été trouvées des explications très satisfaisantes à ces évolutions.
L’ensemble de ces études montre cependant que l’équilibre
glycémique est très dépendant des facteurs alimentaires, des
Figure 2. Enregistrement continu de la glycémie par le sys-
tème continuous glucose monitoring system (CGMS).
20h00
3
10-366-E-10  Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent
conditions socioéconomiques, du terrain psychologique et des
modèles de perception de la santé dans la famille et les équipes
médicales [21] . Ces facteurs jouent un rôle primordial pendant
la puberté. À cette période, la prescription autoritaire d’un pro-
gramme thérapeutique n’est pas conforme à la réalité d’une
affection chronique pour laquelle c’est le jeune qui est responsable
de son propre traitement. Dans notre expérience, il faut intro-
duire les modifications de prise en charge de façon progressive
pour qu’elles puissent être facilement intégrées dans la routine
de l’enfant et de la famille. Les objectifs doivent leur être expli-
qués et acceptés. Il a été démontré qu’une meilleure valeur pour
l’HbA1c s’accompagne d’un risque plus élevé d’hypoglycémie et
d’une tendance à prendre davantage de poids [8] . Il convient de
prévenir ces effets en améliorant les connaissances et en garantis-
sant une meilleure surveillance. Le programme éducatif doit être
adapté non seulement au niveau de développement de chaque
enfant mais aussi à son environnement socioculturel.
Éducation thérapeutique
« L’éducation thérapeutique est la pièce maîtresse de la prise
en charge du diabète. » [22] . L’éducation devrait être dispensée par
des professionnels de santé ayant une compréhension claire des
besoins spécifiques et changeants des jeunes et de leurs familles,
au fur et à mesure qu’ils passent par les différentes étapes de leur
vie. L’éducation doit être modulable et personnalisée, adaptée à
l’âge de l’enfant, à sa maturité et à son mode de vie, à sa culture
et dispensée au rythme qui lui convient. L’éducation doit être un
processus continu et répété pour être efficace. L’éducation devrait
être planifiée, documentée, suivie et évaluée régulièrement. La
recherche sur les méthodes éducatives en diabétologie est essen-
tielle pour améliorer la pratique clinique [23] .
 Problèmes particuliers
Enfants d’âge préscolaire
L’incidence du diabète augmente et la rapidité de cette augmen-
tation est maximale chez les jeunes enfants. Le pourcentage de cas
incidents avant l’âge de 5 ans est donc passé de 20 à 25 % (des cas
révélés avant 15 ans en France) en une vingtaine d’années [24, 25] .
Chez le jeune enfant, une surveillance fréquente de la glycé-
mie est d’importance cruciale pour gérer l’équilibre glycémique en
minimisant le risque d’hypoglycémie sévère ou fréquente. Habi-
tuellement, les parents ou autres adultes responsables de l’enfant
mesurent la glycémie cinq à six fois par jour. Il importe que les
parents mesurent la glycémie au moment où ils se couchent afin
de détecter les hypoglycémies asymptomatiques ou de donner
un en-cas si la glycémie est inférieure à une valeur détermi-
née, souvent inférieure à 120 mg/dl, pour prévenir la survenue
d’hypoglycémies nocturnes que l’apport systématique de glucides
au repas du soir ne prévient pas toujours.
Le meilleur moyen d’éviter les hypoglycémies est de faire appel à
un protocole d’insulinothérapie qui minimise l’hyperinsulinémie
non physiologique, surtout pendant la nuit. L’emploi généralisé
des analogues à durée d’action courte a eu plus d’effet sur la pré-
vention des hypoglycémies que sur l’amélioration de l’HbA1c . La
perfusion sous-cutanée continue à la pompe est très efficace pour
maintenir un bon équilibre glycémique sans hypoglycémies fré-
quentes ou sévères [26] . Cette technique exige bien entendu une
éducation des parents et une surveillance par une équipe spécia-
lisée dans le diabète pédiatrique. Elle est indiquée avant l’âge de
1 an, ainsi que chez l’enfant d’âge préscolaire en cas d’échec d’un
traitement classique bien conduit.
Une caractéristique frappante du diabète chez le jeune enfant
est l’instabilité de la glycémie. Les facteurs en jeu sont complexes
et difficiles à identifier chez un enfant donné. Les épisodes hypo-
glycémiques sont plus fréquents et plus sévères chez les enfants
plus jeunes. Les comportements varient de façon imprévisible
dans cette tranche d’âge, et les maladies aiguës accompagnées
d’une diminution de l’appétit sont fréquentes. Enfin, les petites
quantités d’insuline utilisées chez les enfants les plus jeunes
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
contribuent peut-être à la variabilité de la glycémie. Les jeunes
enfants ne peuvent pas décrire les symptômes qui accompa-
gnent l’élévation ou la baisse de la glycémie et ne comprennent
pas les principes qui gouvernent le traitement. Étant donné que
l’acquisition de l’indépendance par rapport aux parents constitue
un aspect normal du développement, les limites que les parents
doivent établir pour traiter le diabète peuvent constituer une
source de conflit avec leur petit enfant. Quand il commence à
rechercher une autonomie, vers l’âge de 2 à 3 ans, les parents
doivent imposer ces limites, malgré leurs sentiments de culpabilité
souvent intenses.
Ces difficultés expliquent pourquoi le diabète chez un très
jeune enfant peut affecter l’ensemble du fonctionnement de la
famille. Une étude a mis en évidence un retentissement socioé-
conomique majeur [26] , les mères des enfants de moins de 6 ans
arrêtant souvent de travailler ou réduisant leur temps de travail,
par comparaison aux mères des enfants plus âgés.
Prise en charge pendant les événements
particuliers : infection, chirurgie
Pendant les affections intercurrentes, qu’il s’agisse d’infections
ou de traumatismes, l’ajustement du traitement est difficile car
l’évolution de la glycémie est imprévisible. D’un côté, la maladie
et l’arrêt des activités physiques augmentent les besoins en insu-
line, de l’autre les parents ne savent pas ce que l’enfant va manger
et en cas de vomissements, la situation peut devenir encore plus
complexe. L’hospitalisation peut être nécessaire pour une réhy-
dratation par voie intraveineuse, l’administration d’insuline et
une surveillance étroite, mais c’est plutôt rare en pratique et la
majorité des situations peut se régler au domicile, avec l’aide télé-
phonique de l’équipe soignante. La règle essentielle est de ne
jamais arrêter l’insuline, ce qui signifie en pratique continuer à
injecter les insulines d’action prolongée ou administrer le débit de
base de la pompe, aux doses habituelles ou aux doses conseillées
par l’équipe soignante. Les doses d’analogue rapide sont ajustées à
chaque injection, en fonction de la glycémie et de l’alimentation.
Lorsqu’une intervention chirurgicale est nécessaire, il faut arrê-
ter l’alimentation orale. Cette situation peut être gérée par voie
sous-cutanée si l’anesthésie est courte (maintien des insulines
d’action prolongée ou du débit de base de la pompe, et corrections
avec les doses de rapide), mais en cas d’intervention plus longue
ou à risque, l’administration d’insuline par voie intraveineuse est
nécessaire, ainsi qu’une perfusion de glucosé à 10 %, jusqu’à ce
que l’enfant reprenne une alimentation normale.
Troubles des conduites alimentaires
La consommation d’aliments souvent sucrés, en accès compul-
sifs, est assez fréquente chez les adolescent(e)s qui ont un diabète.
Toutefois, on peut observer des comportements plus anormaux,
notamment des troubles d’allure boulimique, des vomissements
auto-induits ou une alimentation insuffisante qui peuvent par
leur intensité et leur fréquence constituer de vrais troubles des
conduites alimentaires [27] . L’association de ces troubles et du
diabète est à l’origine d’omissions ou de réductions des doses
d’insuline pour induire une glycosurie, méthode efficace pour évi-
ter une prise de poids mais qui s’accompagne, inévitablement,
de valeurs extrêmement élevées de l’HbA1c et d’un risque accru
de rétinopathie très précoce [27] . Environ 30 % des adolescentes et
femmes jeunes présentent des troubles de ce type, qui persistent
souvent plusieurs années.
 Acidocétose diabétique
Une acidocétose diabétique est souvent la manifestation inau-
gurale du diabète de type 1 chez l’enfant et l’adolescent. Sa
fréquence est variable selon les pays mais en France elle est supé-
rieure à 40 %, ce qui est particulièrement élevé [28] . L’acidocétose
peut de plus survenir à tout moment de l’évolution de la mala-
die, les facteurs favorisants étant un conseil mal avisé d’arrêter
l’insulinothérapie car l’enfant ne peut plus s’alimenter au cours

d’une infection aiguë, parfois des épisodes infectieux aigus et
surtout une mauvaise observance délibérée du traitement insu-
linique, surtout chez l’adolescent [29] .
Traitement de l’acidocétose
L’acidocétose est une urgence qui exige une prise en charge
rigoureuse et une surveillance médicale très attentive. L’admission
en réanimation s’impose chez le très jeune enfant et en cas de
coma ou d’acidocétose sévère. Le traitement repose sur la réhy-
dratation par voie intraveineuse et la perfusion intraveineuse
d’insuline pour mettre fin à la production d’acides cétoniques [30] .
La glycémie et le pH doivent être normalisés lentement afin
d’éviter une chute brutale de l’osmolalité sanguine susceptible
de favoriser un œdème cérébral. Il convient alors de modifier le
traitement en fonction de l’évolution, qui doit être surveillée de
près.
Le bilan biochimique initial doit comporter la mesure de la gly-
cémie, du pH plasmatique veineux, du sodium, du potassium, des
bicarbonates, du chlore, de l’urée et de la créatinine. L’osmolalité
est donnée par la formule 2 × [Na mEq/l + K mEq/l] + glu-
cose mmol/l + urée mmol/l. Une voie veineuse doit être assurée
immédiatement et une solution de NaCl à 0,9 % administrée à
un débit de 8 à 10 ml/kg pendant la première heure, en fonc-
tion de la sévérité de la déshydratation. La perfusion doit ensuite
être surveillée en permanence. Une fois la réhydratation débu-
tée, l’insulinothérapie est mise en route. La kaliémie doit être
mesurée toutes les deux heures et l’électrocardiogramme surveillé
en continu. L’administration de potassium doit être débutée très
tôt si la diurèse est satisfaisante. L’administration de bicarbonates
n’est pas justifiée, même en cas de pH très bas ; la seule exception
à cette règle est peut-être le choc gravissime susceptible d’altérer
la fonction myocardique. Le pH augmente et la glycémie dimi-
nue à mesure de la correction de l’acidocétose sous l’effet de
la perfusion d’insuline et de la réhydratation. La perfusion ini-
tiale de soluté physiologique doit être remplacée par une solution
glucosée au bout de deux heures au plus ou lorsque le glucose plas-
matique atteint environ 14 mmol/l, le but étant d’empêcher une
chute supplémentaire et d’apporter des substrats énergétiques à
l’organisme [30] . Le débit de la perfusion d’insuline et l’apport de
glucose sont adaptés de façon à ce que la réduction n’excède pas
5 mmol/l par heure. La perfusion d’insuline doit être poursuivie
jusqu’à la disparition de la cétonurie. Pour éviter une rechute, la
première injection sous-cutanée d’insuline doit être donnée avant
l’arrêt de l’insuline par voie intraveineuse.
Œdème cérébral et son traitement
Un œdème cérébral doit être évoqué chez un enfant qui reste
obnubilé malgré une amélioration des résultats des examens
biochimiques sanguins ou qui présente des céphalées, une brady-
cardie ou une hypertension. L’œdème cérébral est probablement
la cause de mortalité la plus fréquente dans le diabète de type
1 du sujet jeune, à l’hôpital ou au domicile (enfant trouvé mort
dans son lit). Le diagnostic repose sur l’imagerie par résonance
magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) cérébrale.
Toutefois, le traitement doit être institué aussi rapidement que
l’exige l’évolution et ne doit pas être retardé par des tentatives
d’obtention d’une preuve objective par imagerie [31] . La conduite
à tenir consiste à administrer du mannitol par voie intraveineuse
(mannitol à 20 %, 2,5 ml/kg en 15 min, répété toutes les heures si
nécessaire) et à adresser immédiatement l’enfant en réanimation,
où la prise en charge neurochirurgicale comporte la surveillance
des pressions intracrâniennes pour guider le traitement. Aucun
malade n’est décédé dans l’étude de Roberts et al., alors que dans
une récente étude multicentrique de 61 malades avec œdème céré-
bral, 21 % des enfants sont décédés et 21 % ont gardé des séquelles
neurologiques définitives [31, 32] . Dans cette dernière étude, la pré-
valence de l’œdème cérébral était de 0,9 % et les facteurs de risque
pour cette complication étaient une pression partielle basse de
dioxyde de carbone et une urée sanguine élevée à l’arrivée, ainsi
que l’administration de bicarbonates. Parmi les 61 malades, trois
avaient des signes cliniques d’œdème cérébral avant la mise en
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent  10-366-E-10
route du traitement de l’acidocétose, laissant penser que la phy-
siopathologie ne s’explique pas uniquement par les mouvements
osmotiques liquidiens à travers la membrane cellulaire. Le risque
d’œdème cérébral n’était pas plus élevé chez les enfants âgés de
5 ans ou moins, ce qui contredit des résultats antérieurs [33] .
Prévention de l’acidocétose
La meilleure stratégie thérapeutique consisterait à prévenir
l’œdème cérébral en traitant la décompensation métabolique
avant le stade d’acidocétose sévère. Ainsi, une action éducative
dispensée dans la province de Parme en Italie, aux écoles, aux
pédiatres et aux familles pour permettre un diagnostic précoce du
diabète s’est avérée extrêmement efficace dans la prévention de
l’acidocétose sévère [34] . En France, une campagne d’information a
permis une baisse significative de la fréquence de l’acidocétose [35] ,
mais les modalités de la campagne doivent être adaptées du fait
de l’organisation différente du système de soins et de l’échelle
nationale de la campagne.
 Vivre avec le diabète sucré
Évolution clinique initiale
Au moment du diagnostic de diabète, les besoins en insuline
sont corrélés à la sévérité des anomalies métaboliques. En cas
d’acidocétose, les besoins en insuline pendant les premiers jours
sont habituellement plus élevés qu’en cas de manifestations plus
discrètes. Chez la quasi-totalité des malades qui ont un diabète de
diagnostic récent, les besoins quotidiens en insuline diminuent
pendant la première semaine du traitement. Chez l’enfant, il est
habituellement nécessaire de diminuer progressivement la dose
quotidienne de 1 à 0,5 unité/kg, voire moins. Une rémission par-
tielle, définie de façon arbitraire comme un besoin en insuline
inférieur à 0,5 unité/kg avec des paramètres métaboliques nor-
maux, s’observe dans environ les deux tiers des cas.
La rémission clinique est due à une amélioration de la syn-
thèse et de la sécrétion de l’insuline, comme le démontrent les
dosages pendant cette période du peptide C sérique à l’état basal
ou après stimulation [36] . Les études faisant appel aux techniques
du clamp ont montré qu’une amélioration de la sensibilité tissu-
laire à l’insuline contribue aussi à la rémission [37] .
La rémission dure de quelques mois à un ou deux ans. Pen-
dant cette période, l’insulinothérapie doit être maintenue, et il
est exceptionnel chez l’enfant d’arriver à l’arrêt de l’insuline parce
qu’une dose quotidienne minime (< 0,1 unité/kg) est responsable
d’hypoglycémies.
Hypoglycémie chez l’enfant
Mécanismes et symptômes
Chez les personnes qui reçoivent une insulinothérapie, une
hypoglycémie peut survenir quand la concentration circulante
d’insuline est supérieure à la valeur qu’elle aurait si la glycé-
mie était régulée par la sécrétion d’insuline endogène. Ainsi, le
risque est maximal 2 à 5 heures après les repas et la nuit. D’une
façon générale, pendant la période de veille, et à l’exception
des réponses insulinique et glucagonique, les mécanismes qui
tendent à combattre l’hypoglycémie (catécholamines, hormone
de croissance, cortisol et activation du système nerveux végé-
tatif) sont de nature similaire mais d’ampleur plus importante
que chez l’adulte [38] . De plus, la réponse à la phase précoce de
l’hypoglycémie peut parfois se perdre si les personnes ont récem-
ment eu des hypoglycémies [39] . Heureusement, il est possible de
compenser cette absence de « conscience » des hypoglycémies en
ajustant le traitement de façon rigoureuse, de sorte que la glycémie
ne descende pas au-dessous de 3 mmol/l [40] .
Fréquence de l’hypoglycémie diurne et nocturne
Dans une étude internationale transversale portant sur
2873 enfants, le taux d’incidence des épisodes d’hypoglycémie
5
10-366-E-10  Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent
sévère se manifestant par une perte de connaissance ou des
convulsions était de 60 épisodes pour 100 années-patient avant
l’âge de 5 ans contre 10 à 20 épisodes pour 100 années-patient
chez les malades plus âgés [8] . Les seules variables qui influençaient
significativement l’incidence des hypoglycémies sévères étaient
l’âge, la diminution étant de 8,4 % pour chaque année supplé-
mentaire, et l’HbA1c , avec une réduction d’incidence de 21 % pour
chaque augmentation de 1 % de l’HbA1c . De plus, la fréquence
des hypoglycémies nocturnes était deux fois plus élevée avant
l’âge de 5 ans (57 %) qu’entre 5 et 9 ans (28 %) [41] . Les hypogly-
cémies nocturnes sont souvent asymptomatiques et prolongées
(3 à 9 h dans 30 % des cas), résultat qui a été confirmé dans un
groupe plus petit d’enfants étudiés à leur domicile [42] . Toutes les
études ont mis en évidence une prévalence inquiétante d’épisodes
hypoglycémiques nocturnes asymptomatiques et imprévisibles
chez les jeunes enfants, même avec une insulinothérapie clas-
sique. L’imprévisibilité du comportement chez le jeune enfant
joue un rôle de premier plan dans l’instabilité glycémique à cet
âge. Toutefois, une moindre tolérance au jeûne a été mise en
évidence chez les jeunes enfants normaux, par comparaison aux
enfants plus grands, et cette caractéristique contribue à la surve-
nue d’épisodes hypoglycémiques [43] . Bien que les hypoglycémies
nocturnes puissent être favorisées par un excès d’insuline pen-
dant la première partie de la nuit, leur nature prolongée reflète
peut-être une altération des réponses compensatrices pendant
la nuit [44] . Selon la conclusion des auteurs, l’insulinothérapie
intensive pourrait être particulièrement dangereuse chez le jeune
enfant. La même équipe a mis en évidence des altérations du som-
meil (avec un nombre accru de réveils) chez les enfants diabétiques
par comparaison à un groupe témoin sans toutefois d’effet des
hypoglycémies nocturnes sévères sur la qualité du sommeil [45] .
Ce dernier résultat pourrait s’expliquer par un ralentissement du
métabolisme cérébral du glucose pendant le sommeil profond [45] .
Malgré l’absence de preuve formelle d’un effet délétère permanent
des hypoglycémies nocturnes, il semble raisonnable de minimiser
ces épisodes.
Traitement de l’hypoglycémie
Le traitement d’une hypoglycémie discrète consiste à admi-
nistrer du glucose par voie orale (habituellement 5 g pour 20 kg
de poids). Le sucre en morceaux, les comprimés de glucose, les
sodas sucrés (sans édulcorants artificiels) ou les jus de fruits frais,
selon les aspects pratiques, font rapidement monter la glycémie ;
il convient d’ajouter un en-cas contenant des glucides lents si
l’épisode survient plusieurs heures avant le prochain repas. Il ne
faut pas administrer de glucose par voie orale chez un enfant
inconscient. Les parents doivent être capables d’administrer une
injection de glucagon (1 mg par voie sous-cutanée, 0,5 mg chez
les jeunes enfants), qui permet d’obtenir la récupération en moins
d’un quart d’heure. Un traitement parentéral n’est nécessaire que
si une obnubilation sévère expose l’enfant à des complications en
cas d’administration per os.
La prévention des hypoglycémies sévères est un point essen-
tiel. Comme nous l’avons écrit (cf. supra), cela suppose des
vérifications plus fréquentes de la glycémie chez les petits, une
participation plus active des parents, des enseignants et des autres
personnes qui ont la charge des enfants et, enfin, une meilleure
observance du schéma thérapeutique par les enfants plus grands.
Aspects affectifs
Le risque de difficultés affectives et psychiatriques est plus élevé
en cas de diabète, mais ces difficultés ne sont pas spécifiques du
diabète. Parmi les études qui ont évalué les difficultés psycholo-
giques et leurs conséquences sur le contrôle du diabète, certaines
sont en faveur d’un retard à la maturation psychologique et d’un
risque accru de problèmes psychiatriques, alors que d’autres sont
plus optimistes. Selon une étude longitudinale réalisée à Pitts-
burgh, l’apparition du diabète s’accompagne d’ajustements qui,
bien que discrets et transitoires, semblent indiquer un risque accru
de pathologie psychiatrique plus tard dans la vie, avec entre autres
une incidence accrue de difficultés psychiatriques ou d’idées sui-
cidaires à l’adolescence. Des résultats similaires ont été obtenus
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
dans d’autres pays [46] , alors que l’adaptation psychologique sem-
blait aussi bonne chez les jeunes adultes diabétiques que chez les
jeunes adultes bien portants [47] dans d’autres études longitudi-
nales. Un déni de la maladie et un comportement manipulateur
peuvent s’observer, donnant lieu à une mauvaise observance du
traitement, l’injection volontaire d’une dose excessive d’insuline
responsable d’hypoglycémie, ou l’absence d’injection d’insuline
risquant de conduire à une acidocétose. Un soutien psycholo-
gique est souvent nécessaire pour porter le diagnostic et mettre
au point la stratégie thérapeutique, toujours complexe. Le diabé-
tologue joue alors un rôle privilégié qui exige du tact vis-à-vis du
jeune et des parents.
Les recommandations de l’ISPAD insistent sur l’importance de
la prise en charge psychologique [48] : « Des professionnels de santé
mentale devraient être disponibles, pour interagir en consultation
avec les patients et les familles, mais aussi pour aider l’équipe de
diabétologie à prendre en charge les problèmes de santé mentale et
de comportement. Les consultations psychiatriques devraient être
d’accès facile pour les cas de psychopathologie sévère. Les spécia-
listes de santé mentale et du comportement devraient être formés
au diabète et à son traitement. L’évaluation du développement
dans tous les domaines de la qualité de vie (physique, intellectuel,
scolaire, émotionnel et social) devrait être menée régulière-
ment. L’identification des problèmes d’ajustement psychosocial et
d’autres troubles psychiatriques devrait être programmée à inter-
valles réguliers par les professionnels de santé mentale. L’équipe
interdisciplinaire devrait former les parents à un comportement
efficace, à des moments clés du développement, en particulier
après le diagnostic et avant l’adolescence... souligner l’importance
de l’implication et du soutien familial dans le traitement du dia-
bète. L’équipe interdisciplinaire devrait avoir l’objectif d’évaluer
le fonctionnement général de la famille et le fonctionnement lié
au diabète. Les adolescents devraient être encouragés à assumer
plus de responsabilité dans la prise en charge du diabète, mais
avec un accord mutuel sur l’implication et le soutien continus
des parents. »
 Contribution de l’environnement
social et associatif
Séjours éducatifs pour enfants et adolescents
diabétiques
Il existe dans plusieurs pays une longue tradition de séjours
de vacances pour enfants et adolescents diabétiques ; des infor-
mations peuvent habituellement être obtenues auprès des
associations nationales de parents. L’objectif principal de ces
séjours est d’offrir des programmes éducatifs adaptés dans un
environnement autre que l’hôpital, tout en passant des vacances
agréables avec des pairs confrontés aux mêmes problèmes de
santé, et en garantissant l’assistance et la sécurité médicale. Les
parents tirent souvent profit de ce répit qui leur permet de faire
une pause dans la routine incessante et angoissante de la vie
d’une famille confrontée au diabète, mais les parents de petits
enfants peuvent aussi participer à des séjours parents-enfants qui
ont l’objectif de les aider à échanger entre parents sur la gestion
des problèmes complexes qu’ils vivent au quotidien en tant que
parents d’un enfant qui a un diabète.
Organisation des soins
Le centre de diabétologie doit réunir en un seul lieu tout le
personnel médical et infirmier nécessaire pour soigner les enfants
et les adolescents qui ont un diabète. L’équipe doit comporter
notamment un pédiatre diabétologue, des infirmier(ère)s spécia-
lisé(e)s en pédiatrie, un(e) infirmier(ère) spécialisé(e) en éducation
thérapeutique, un(e) diététicien(ne), une assistante sociale et
un(e) psychologue ou pédopsychiatre. Cette approche est très effi-
cace et habituellement appréciée des parents et des malades.
Les consultations doivent être fréquentes initialement mais
peuvent ensuite être espacées en fonction des besoins du suivi.
Dans la majorité des pays, ce type de centre peut être créé dans

les grands hôpitaux universitaires. Les centres doivent travailler
de façon très étroite avec les centres plus petits et les pédiatres
généralistes de façon à permettre aux familles de recevoir un suivi
près de leur domicile.
Les associations à but non lucratif sont très utiles pour recueillir
des fonds destinés à la recherche, organiser les colonies de
vacances et promouvoir les droits fondamentaux des enfants et
des adolescents qui ont un diabète. Les jeunes, les familles et les
soignants peuvent consulter les sites de l’Aide aux jeunes dia-
bétiques (www.ajd-educ.org) et de l’ISPAD (www.ispad.org) pour
toute information sur le diabète de l’enfant et de l’adolescent.
“ Points essentiels
• L’incidence du diabète, de type 2 mais aussi de type 1,
augmente chez les jeunes, et l’augmentation de la fré-
quence du diabète de type 1 est deux fois plus rapide chez
les jeunes de moins de 5 ans, ce qui constitue pour les
soignants un vrai défi.
• Le mécanisme responsable de la destruction cellulaire
dans le diabète de type 1 est le même que celui du diabète
insulinodépendant à début plus tardif. Certaines formes
rares de diabètes monogéniques se révèlent souvent dans
l’enfance ou l’adolescence.
• Le traitement du diabète de l’enfant vise, comme
chez l’adulte, à maintenir une glycémie proche de la
normale pour prévenir les complications à long terme
(rétinopathie, néphropathie, neuropathie ; athérosclérose,
maladie coronarienne, accidents vasculaires cérébraux).
Les complications sont liées à la qualité de l’équilibre gly-
cémique, mais aussi à l’ancienneté de la maladie. Le risque
de complications est donc plus grand lorsque le diabète
débute dans l’enfance.
• Cependant, on dispose dès maintenant de straté-
gies efficaces pour améliorer le contrôle glycémique, et
d’autres apports technologiques doivent prochainement
faire aboutir les recherches des trois dernières décennies
sur l’automatisation de l’administration de l’insuline (pan-
créas artificiel).
• Les pédiatres qui prennent en charge les enfants et les
adolescents qui ont un diabète doivent adapter le traite-
ment à un organisme en croissance, et prendre en compte
les aspects éducatifs, psychologiques et sociaux propres à
l’enfant et à l’adolescent. Cette exigence suppose que des
équipes de diabétologie pédiatrique extrêmement spécia-
lisées travaillent en collaboration étroite avec les centres
médicaux de première ligne.
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Pediatr 2015;22:343–51.
M. Polak, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
J. Beltrand, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
J.-J. Robert, Professeur des Universités, praticien hospitalier (jean-jacques.robert@nck.aphp.fr).
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Polak M, Beltrand J, Robert JJ. Traitement du diabète sucré de l’enfant et de l’adolescent. EMC -
Endocrinologie-Nutrition 2016;13(1):1-8 [Article 10-366-E-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  10-366-E-15

Diabètes sucrés néonatals

K. Busiah, J. Beltrand, L. Vaivre-Douret, S. Drunat, R. Scharfmann, H. Cavé, M. Polak

Le diabète « néonatal » (DNN) est une maladie génétique rare (une naissance vivante sur 90 000 à
260 000). Il se définit par l’existence d’hyperglycémies liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline
circulante et survenant avant l’âge de 1 an. Ces hyperglycémies nécessitent un traitement soit de façon
transitoire dans environ la moitié des cas, soit de façon permanente. Deux grands groupes de mécanisme
expliquent la maladie : anomalie de développement du pancréas ou anomalie de fonction de la cellule β
pancréatique. Les causes génétiques les plus fréquentes de diabète néonatal avec anomalie de fonction
de la cellule β sont les anomalies du locus 6q24 et les mutations des gènes ABCC8, KCNJ11, codant pour
les sous-unités du canal potassique de la cellule β impliqués dans le lien entre métabolisme de celle-ci et
sécrétion d’insuline. D’autres gènes sont associés à une malformation du pancréas ou à une destruction
des cellules β. Comparés aux patients avec une mutation dans ABCC8 ou KCNJ11, les patients avec
anomalie de 6q24 ont un poids et une taille de naissance plus faibles, un âge au diagnostic et un âge
de rémission plus précoces et une fréquence plus importante de malformations. Les patients avec une
mutation dans ABCC8 ou KCNJ11 ont des troubles neurologiques et neuropsychologiques chez tous ceux
testés finement. Jusqu’à 86 % des patients ayant une rémission récidivent leur diabète à l’âge pubertaire,
sans qu’il existe une différence selon la cause génétique. Tous ces résultats plaident pour l’importance
d’un suivi au long cours par une équipe multidisciplinaire pédiatrique puis de médecins d’adultes.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète néonatal transitoire ; Diabète néonatal permanent ; Anomalie du chromosome 6q24 ;
KCNJ11 ; KIR6.2 ; ABCC8 ; SUR1 ; Diabète monogénique ; Insuline ; Rémission ; Récurrences ; Malformations ;
Retard de croissance intra-utérin ; Maladie neuroendocrine ; Dyspraxie ; Maladie neuropsychologique

Plan formes cliniques ont été individualisées en fonction de la durée

du traitement : une forme transitoire où l’insuline va pouvoir
■ Définition 1 être arrêtée et une forme permanente où l’enfant ne peut être
sevré de médicament hypoglycémiant (cf. « Traitement médica-
■ Causes génétiques 1 menteux »). Deux grands groupes de mécanisme expliquent la
Anomalie de fonction de la cellule ␤ 1 maladie : malformation du pancréas ou anomalie de fonction-
Anomalie morphologique du pancréas 3 nement de la cellule ␤ pancréatique sécrétrice d’insuline (par
■ Description clinique 3 dysfonctionnement d’un composant cellulaire ou par destruction
■ Aspects thérapeutiques 4 de la cellule ␤) (Tableau 1) [4–25] .
Traitement médicamenteux 4
Prise en charge multidisciplinaire et rééducations : une approche
holistique d’une maladie neuroendocrine 4  Causes génétiques
■ Conseil génétique 6
Transmission de type mendélien 6 Anomalie de fonction de la cellule ␤
■ Conclusion 6 Les causes génétiques les plus fréquentes de diabète néonatal
avec morphologie normale du pancréas sont les anomalies du
locus 6q24 et les mutations des gènes codant pour le canal potas-
 Définition sique adénosine triphosphate (ATP)-dépendant.

6q24 (Office de nomenclature internationale

Le diabète sucré du très jeune enfant ou diabète « néonatal » est
une maladie génétique rare (une naissance vivante sur 90 000 à
260 000) [1, 2] . Il se définit par l’existence d’hyperglycémies néces-
sitant un traitement et survenant très habituellement entre la
période néonatale et l’âge de 1 an. Ces hyperglycémies sont
liées à l’insuffisance ou à l’absence d’insuline circulante [3] . Deux
des maladies [OMIM] #601410 et 603044)
La première cause génétique identifiée a été les anomalies
du locus 6q24 qui regroupe les unidisomies paternelles de 6q24
(pUPD6), la duplication partielle de 6q24 d’origine paternelle et la
relaxation de l’empreinte maternelle du locus 6q24. Il existe dans

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 11 > n◦ 4 > octobre 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(14)67109-2
10-366-E-15  Diabètes sucrés néonatals

Tableau 1.
Causes génétiques de diabète néonatal monogénique selon les mécanismes physiopathologiques (hors anomalies du locus 6q24).
Gène/protéine Fonction Locus Mode de transmission Type de diabète
Anomalie de fonction de la cellule beta
ABCC8/SUR1 [7, 26] Canal KATP/sécrétion 11p15.1 Dominant DNNP/DNNT/iDEND/DEND
d’insuline
KCNJ11/Kir6.2 [27, 28] Canal KATP/sécrétion 11p15.1 Dominant DNNP/DNNT/iDEND/DEND
d’insuline
INS/insuline [8, 29] Hormone 11p15.5 Récessif DNNT/DNNP isolé
GCK/glucokinase [9, 30] Métabolisme du glucose 7p15.3-p15.1 Récessif/dominant Hétérozygote : MODY2
Homozygote : DNNP
SLC2A2/GLUT2 [10] Récepteur membranaire 3q26.1-q26.2 Récessif DNNP/DNNT + maladie de Fanconi-Bickel
(glycogénose)
Tubulopathie proximale + petite
taille + rachitisme + anomalie du métabolisme du
glucose et du galactose
SLC19A2 [11] Transporteur de 1q23.3 Récessif Syndrome de Rogers : anémie mégaloblastique
thiamine sensible à la thiamine + diabète + surdité de
perception ± DNNP
Maternally inherited diabetes ARNt mitochondrial de Mutation de l’ADN Surdité de perception et diabète + autres signes
and deafness (MIDD) leucine mitochondrial : cliniques des maladies mitochondriales
(OMIM #520000) [12] transmission maternelle
Anomalie de développement du pancréas endocrine
GATA6/GATA6 [13] Facteur de transcription 18q11.1-q11.2 Dominant DNNP par agénésie/hypoplasie
pancréas + cardiopathie congénitale + anomalies des
voies biliaires
GLIS3/protéine en doigt de Facteur de transcription 9p24.2 Récessif DNNP+ hypothyroïdie congénitale ± fibrose
zinc, GLIS3 [14] hépatique progressive ± dysplasie rénale
cystique ± glaucome congénital
HNF1β/HNF1␤ Facteur de transcription 17q12 Dominant MODY5 ou DNNT + hypoplasie
pancréatique + kystes rénaux
NEUROD1/bêta2 Facteur de transcription 2q31.3 Récessif/dominant Hétérozygote : MODY6
Homozygote : DNNP + hypoplasie
cérébelleuse + défaut visuel + surdité de perception
NEUROG3/neurogenin3 [15, 16] Facteur de transcription 10q21.3 Récessif Mutation hypomorphique homozygote : diarrhée
de malabsorption congénitale + diabète tardif
(8 ans)
Mutation nulle homozygote : DNNP + diarrhée de
malabsorption congénitale
PAX6/aniridia type II Facteur de transcription 11p13 Récessif DNNP + microphtalmie + malformation cérébrale
protein, Pax6 [17]
PDX1 (ou IPF1)/pancréas Facteur de transcription 13q12.1 Récessif/dominant Hétérozygote : MODY4
duodénum homeobox Mutation nulle homozygote : DNNP par
protéine 1 [18–20] agénésie/hypoplasie du pancréas
Mutation hypomorphique homozygote : DNNP par
hypoplasie du pancréas
PTF1A/pancréas Facteur de transcription 10p12.2 Récessif DNNP par agénésie du pancréas + agénésie
transcription factor 1 et cérébelleuse
élément exhausteur en
amont du gène [4, 21]
RFX6/Rfx6 Facteur de transcription 6q22.1 Récessif Syndrome de Martinez-Frias : hypoplasie
NKX2.2 et MNX1 [5, 6, 22] Facteur de transcription chr7 et chr 20 Récessif pancréatique + atrésie intestinale avec
diarrhée + agénésie/hypoplasie de la vésicule biliaire
Pancréas normal et hypoplasie du pancréas
Destruction des cellules beta
INS/insuline [31, 32] Hormone 11p15.5 Récessif DNNP
EIF2AK3/EIF2AK3 [23] Enzyme 2p11.2 Récessif Syndrome de Wolcott-Rallison : DNNP + dysplasie
épiphysaire
IER3IP1/immediate early Protéine du réticulum 18q12 Récessif DNNP + microcéphalie + lissencéphalie + épilepsie
response 3-interacting protein endoplasmique
1 [24]
FOXP3/forkhead box Facteur de transcription Xp11.23 Récessif lié à l’X Syndrome IPEX : DNNP + augmentation des IgE
protéine P3 [25] (domaine forkhead)
WFS1/wolframine (OMIM Protéine 4p16.1 Récessif Syndrome de Wolfram : DNNP + atrophie
#222300) transmembranaire du optique ± diabète insipide ± surdité (DIDMOAD)
réticulum
endoplasmique

DNN : diabète néonatal ; DNNP : diabète néonatal permanent ; DNNT : diabète néonatal transitoire ; DEND : syndrome associant retard mental, épilepsie et diabète néonatal
(developmental delay epilepsia neonatal diabetes) ; iDEND : intermediate DEND (syndrome de DEND sans épilepsie) ; MODY : diabète monogénique du jeune (maturity onset
diabetes of the young) ; IPEX : immunodysrégulation, polyendocrinopathie, entéropathie liée à l’X ; DIDMOAD : diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness ;
ADN : acide désoxyribonucléique ; IgE : immunoglobulines E ; ARN : acide ribonucléique.

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition

ce locus un îlot CpG, présentant une méthylation différentielle
selon l’origine parentale (non méthylation sur l’allèle d’origine
paternelle, méthylation sur l’allèle d’origine maternelle) [33] . À ce
jour, l’anomalie de méthylation n’a pas été retrouvée chez les
parents d’enfants atteints. La méthylation permet de réprimer
la transcription des gènes. Toutes ces anomalies conduisent à
une surexpression de gènes soumis à empreinte situés en 6q24
tels pleiomorphic adenoma gene-like 1 (PLAGL1/ZAC) et hydatiforme
mole associated and imprited transcript (HYMAI) qui sont les gènes
candidats les plus « probables » [33–35] . PLAGL-1 code pour un fac-
teur de transcription mis en jeu dans la régulation de l’arrêt du
cycle cellulaire et de l’apoptose et dans l’induction du gène du
récepteur 1 du polypeptide activateur de l’adénylate cyclase hypo-
physaire humaine (PACAP1, qui stimule fortement la sécrétion
d’insuline). La fonction du gène HYMAI n’est pas connue [36] . Le
mécanisme du diabète serait lié à un défaut de développement des
cellules ␤, mais l’existence d’une rémission du diabète fait qu’une
anomalie de fonction de la cellule ␤ ne peut être exclue [37] . Les
anomalies de 6q24 sont toujours associées à un diabète néonatal
transitoire [38, 39] .
Le gène ZFP57 (OMIM *612192) est impliqué dans le main-
tien de la méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) au
cours des stades très précoces de l’embryogenèse. Il est localisé
en 6p22.1. Des mutations homozygotes conduisant à une absence
de protéine ou une protéine non fonctionnelle sont associées à
une hypométhylation globale de l’ADN, dont une hypométhyla-
tion du locus 6q24 [40] . Cependant, il existe des patients qui ont
une anomalie de méthylation de 6q24 non due à des mutations
de ce gène [40] .
Mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11 codant
pour le canal KATP (OMIM *600509 et *600937)
Le canal potassique ATP-dépendant (canal KATP) joue un rôle
central dans la stimulation de la sécrétion d’insuline en réponse au
glucose par la cellule ␤ pancréatique. À des glycémies peu élevées
(par exemple à jeun), les canaux KATP sont ouverts (activés) et leur
activité maintient le potentiel membranaire de repos à un niveau
hyperpolarisé (autour de −70 mV). L’augmentation de la glycémie
(par exemple en période postprandiale) induit une entrée plus
importante de glucose dans la cellule ␤. Le glucose entre dans la
voie de la glycolyse qui permet l’augmentation de la concentra-
tion intracellulaire d’ATP. Cela provoque la fermeture des canaux
KATP (inhibition), ce qui entraîne une accumulation potassique
intracellulaire à l’origine d’une dépolarisation membranaire.
Cette dernière active les canaux calciques voltage-dépendants,
entraînant l’entrée de Ca2+ dans la cellule ␤, permettant alors
l’exocytose des vésicules de sécrétion et la libération d’insuline
dans la circulation sanguine.
Le canal KATP est un octamère formé de deux types de sous-
unités, les sous-unités Kir6.2 formant le canal sélectif au potassium
rectifiant entrant entouré des sous-unités régulatrices SUR1 [41, 42] .
Elles sont respectivement codées par les gènes KCNJ11 et ABCC8.
Des mutations activatrices dans l’un de ces deux gènes sont
responsables de diabète néonatal avec morphologie du pancréas
normal [26–28] . Elles entraînent une ouverture permanente du canal
KATP qui ne module plus le potentiel de membrane en réponse
au glucose et donc bloque la cascade d’événements qui conduit à
la libération d’insuline.
Mutations du gène de l’insuline (INS)
(OMIM +176730)
La troisième cause de diabète néonatal, en fréquence, est
les mutations du gène de l’insuline (INS). La majorité des
mutations sont à transmission hétérozygote et affectent la struc-
ture de la prépro-insuline ; elles sont transmises sur un mode
dominant [31, 32] . La pro-insuline anormale est dégradée dans le
réticulum endoplasmique qui est soumis à un stress, létal pour la
cellule ␤. Ce processus a été décrit dans des modèles de souris [43]
et chez l’homme [44, 45] . Certaines mutations altèrent l’expression
de la protéine. Elles sont transmises sur le mode récessif, dans la
majorité des cas dans des familles consanguines. Ces mutations
affectent le promoteur de l’insuline [29, 46] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes sucrés néonatals  10-366-E-15
Mutations du gène de la glucokinase
(OMIM *138079)
La glucokinase est responsable de la première étape du méta-
bolisme du glucose dans la cellule ␤. Il agit comme un sensor de
la glycémie, ce qui permet de contrôler la quantité d’insuline
sécrétée. Des mutations inactivatrices du gène de la glucokinase
entraînent le maturity onset diabetes in the youth type 2 (MODY-2)
qui se manifeste habituellement par une hyperglycémie modé-
rée [47] . La transmission est hétérozygote. À l’état homozygote,
ces mutations inactivatrices entraînent un diabète néonatal par
déficit complet de la glycolyse [30] . Il ne s’agit pas d’une cause
fréquente de diabète néonatal [48, 49] . Toutefois, un dosage de la
glycémie à jeun chez les deux parents est nécessaire, en particu-
lier en cas d’antécédent de diabète de la grossesse. La découverte
d’une intolérance discrète au glucose chez les deux parents doit
alors conduire à la recherche de mutations du gène de la
glucokinase.
Anomalie morphologique du pancréas
Plusieurs gènes sont associés à un diabète néonatal avec ano-
malie morphologique du pancréas (Tableau 1). Ces gènes sont
impliqués dans le développement du pancréas à un stade plus ou
moins précoce de la morphogenèse. Ces diabètes néonatals sont
éventuellement associés à une insuffisance du pancréas exocrine
selon la sévérité de l’atteinte pancréatique ou à d’autres malfor-
mations congénitales.
La conduite du diagnostic chez un enfant de moins de 1 an
atteint d’un diabète sucré est proposée (Fig. 1).
 Description clinique
Il existe deux formes cliniques de diabète néonatal selon la
durée de l’insulinorequérance. Dans la forme transitoire, le traite-
ment peut être arrêté depuis les premières semaines de vie, jusqu’à
l’âge de 5 ans [38] . Dans les formes permanentes, un traitement
médicamenteux est nécessaire à vie.
La différence clinique entre diabète néonatal transitoire et
permanent n’est pas toujours sous-tendue par des mécanismes
moléculaires distincts. Les anomalies du locus 6q24 sont associées
exclusivement à un diabète néonatal transitoire. En revanche, les
mutations des gènes ABCC8, KCNJ11, et INS peuvent être asso-
ciées à la fois à des formes permanentes et transitoires [26, 32, 46, 50] .
Les autres causes génétiques sont associées à un diabète néonatal
permanent.
Le diagnostic de diabète néonatal se fait avant l’âge de 1 an.
Cependant, l’âge au diagnostic varie en fonction des causes géné-
tiques : le diabète dû à une anomalie du locus 6q24 apparaît avant
l’âge de 1 mois dans 93 % des cas et avant l’âge de 3 mois dans
100 % des cas. Dans les mutations des gènes ABCC8 et KCNJ11,
il apparaît avant l’âge de 1 mois dans 30 % des cas et entre 1 et
6 mois dans 66 % des cas [38] .
À la naissance, les patients ont un poids de naissance inférieur
au 10e percentile dans 62 % des cas [38] , soulignant le rôle crucial
de la sécrétion d’insuline dans la croissance pondérale fœtale. Ce
retard de croissance intra-utérin est retrouvé dans tous les groupes
génétiques avec une proportion plus importante chez les patients
avec une anomalie de 6q24 que ceux porteurs d’une mutation
d’ABCC8 ou de KCNJ11 (92 % versus 48 % ; p < 0,001) [38] .
La rémission du diabète a lieu chez la moitié des patients.
Elle survient vers l’âge de 4 mois. Il existe une différence
selon les causes génétiques. Les patients avec une anomalie du
locus 6q24 sont en rémission avant l’âge de 1 an dans 97 % des
cas (âge médian de 14 semaines) alors que la rémission peut
aller jusqu’à l’âge de 5 ans chez les patients avec une mutation
d’ABCC8 ou KCNJ11 (âge médian de 39 semaines) [38] . Les patients
avec une mutation du gène INS ont une rémission à un âge
médian de 12 semaines [46] . La récidive du diabète est fréquente
(jusqu’à 86 % des cas) à l’âge péripubertaire probablement dû à
l’insulinorésistance de la puberté [38, 51] . Il n’y a pas de différence
selon les groupes génétiques.
3
10-366-E-15  Diabètes sucrés néonatals

Figure 1. Arbre décisionnel. Prise en charge diagnostique

Diabète < 1 an d’un diabète sucré chez l’enfant de moins de 1 an. ICA : anti-
corps anti-îlots (islet cell antibody) ; IA2 : islet cell antigen ; GAD :
glutamate acide décarboxylase ; Znt8 : zinc transporter 8 ; HLA :
human leucocyte antigen.
Anticorps Échographie du pancréas
ICA (sur pancréas humain)
IA2
GAD
Insuline (avant insulinothérapie)
Znt8
Typage HLA

Si négatif et âge Si négatif et âge Si anomalie :

> 6 mois : 2e dosage < 6 mois ou retard - analyse génétique
anticorps de croissance - bilan malformatif et
Analyse génétique intra-utérin dysmorphologique
(cf. infra) Analyse génétique - recherche de déficit du
pancréas
- exocrine (élastase
fécale)
Analyse génétique
ABCC8-KCNJ11
Insuline
Anomalie de 6q24
Autre gènes (selon phénotype)

Selon la cause génétique, les patients avec un diabète néonatal
ont d’autres signes cliniques associés au diabète.
Dans le cadre de diabète néonatal avec morphologie normale
du pancréas, il existe des troubles neurologiques ou des mal-
formations. Environ 25 % des patients avec une mutation des
gènes ABCC8 ou KCNJ11 ont des troubles neurologiques allant
de troubles psychomoteurs à un retard mental associé à une épi-
lepsie sévère (syndrome de developmental delay, epilepsia, neonatal
diabetes [DEND]) [52] . De plus, on vient de montrer que lorsque
les patients sont testés finement sur le plan neuropsychomoteur
et neuropsychologique, on retrouvait une dyspraxie, un trouble
de l’attention ou un trouble du langage allant jusqu’à la dyslexie
chez 100 % d’entre eux [38] .
Les patients avec anomalie du locus 6q24 peuvent avoir des
malformations (macroglossie, hernie ombilicale, malformations
cardiaques, malformations rénales et urinaires, anémies non auto-
immune, hypothyroïdie avec glande en place) et des troubles
neurologiques [38, 39] .
Dans le cadre de diabète néonatal avec morphologie anormale
du pancréas ou avec destruction des cellules ␤, les malformations
associées dépendent des causes génétiques et sont souvent regrou-
pés au sein de syndromes définis (Tableau 1).
Une stratégie de diagnostic en biologie moléculaire selon le
phénotype des patients est proposée (Fig. 2).
 Aspects thérapeutiques
Traitement médicamenteux
Du fait de la précocité du diagnostic et du retard de crois-
sance intra-utérin associé, la prise en charge initiale des patients
avec diabète néonatal se fait très souvent en néonatalogie. Le
traitement a pour objectif initial de rééquilibrer le métabolisme
glucidique. Il doit être débuté dès le diagnostic. Le traitement
consiste à maintenir l’équilibre entre les apports calorique et glu-
cidique nécessaires pour le rattrapage pondéral régulier et non
excessif afin d’éviter tout risque d’insulinorésistance future (entre
15 et 18 g/kg par jour de glucides) et une insulinothérapie suffi-
sante pour obtenir un bon équilibre métabolique.
La restriction des apports en deçà des recommandations nutri-
tionnelles des enfants avec un petit poids de naissance est inutile
au vue de la physiopathologie de la carence en insuline circulante.
L’insulinothérapie est difficile à manipuler du fait du très petit
poids. Les marges thérapeutiques sont faibles entre les hypogly-
cémies et les hyperglycémiques, néfastes tous les deux pour le
développement neurologique du nouveau-né. La pompe à insu-
line avec dilution au 10e , voire au 100e de l’insuline dans du
chlorure de sodium (NaCl) 0,9 % offre beaucoup de maniabilité.
Les lecteurs glycémiques doivent pouvoir donner une mesure
fiable de la glycémie capillaire avec la plus faible quantité de sang
possible (par exemple 0,3 ml de sang). Peu de lecteurs glycémiques
« conventionnels » répondent à ce critère. Les mesures capillaires
traditionnelles peuvent être réalisées sur le bord latéral de tous
les doigts, grâce à des autopiqueurs proposant des profondeurs
de piqûre variables. Cela offre l’avantage d’épargner le talon des
nouveau-nés. Une alternative est l’utilisation de capteurs de glu-
cose en continu isolés ou associés à une pompe à insuline. Ils
ont pour avantage de minimiser le nombre de piqûres. Utilisés
dans les conditions d’hygiène adaptée, il n’y a pas d’augmentation
d’infections cutanées. Il convient de faire appel à des équipes expé-
rimentées pour la prise en charge de l’enfant et l’utilisation de ces
techniques.
Les patients avec mutations d’ABCC8 ou de KCNJ11 sont trai-
tés avec succès par des sulfamides hypoglycémiants, dont l’action
passe par une liaison à la sous-unité régulatrice du canal potas-
sique SUR1 [53] . Les canaux mutés restent, dans la très grande
majorité des cas, sensibles aux sulfamides, qui ont un effet inhi-
biteur sur le canal potassique de la cellule ␤ pancréatique.
Un protocole est actuellement en cours à l’hôpital
Necker–Enfants malades, pour permettre aux enfants de bénéficier
de ces avancées thérapeutiques, les sulfamides hypoglycémiants
étant contre-indiqués chez l’enfant en France (clinicaltrial.gov
no NCT00610038).
Il a été montré que les sulfamides hypoglycémiants pou-
vaient améliorer les troubles neurologiques, neuropsychologiques
et visuomoteurs s’ils sont mis en place tôt dans la vie de
l’enfant [52, 54, 55] . Cela souligne l’importance d’un diagnostic géné-
tique précoce.
Prise en charge multidisciplinaire
et rééducations : une approche holistique
d’une maladie neuroendocrine
La prise en charge des patients avec diabète néonatal est multi-
disciplinaire et holistique. Au moment du diagnostic, tout patient
devrait avoir un bilan malformatif complet, à renouveler éventuel-
lement dans la petite enfance s’il persiste un doute.

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Diabètes sucrés néonatals  10-366-E-15

Figure 2. Arbre décisionnel. Approche en bio-

Analyses génétiques logie moléculaire du diabète néonatal avec
(morphologie du pancréas normale) morphologie normale du pancréas.

Âge au Formes Signes

diagnostic cliniques associés

Diabète Diabète Malformations

Avant Après Signes
néonatal néonatal cardiaques ou
1 mois 1 mois neurologiques
transitoire permanent réno-urinaire

1er 1er 1er 1er

Anomalie KCNJ11 KCNJ11 Anomalie
Anomalie
de 6q24 ABCC8 ABCC8 de 6q24
de 6q24 KCNJ11
KCNJ11 ABCC8
2e 2e ABCC8 Insuline 2e 2e
KCNJ11 Anomalie Insuline Anomalie KCNJ11
ABCC8 de 6q24 de 6q24 ABCC8
Insuline Insuline Insuline Insuline

De plus, malgré l’amélioration induite par le traitement des sul-
famides hypoglycémiants, les enfants avec mutation d’ABCC8 ou
KCNJ11 peuvent conserver un certain degré de troubles neuro-
logiques, neuropsychologiques et neuropsychomoteurs. Il existe
également des troubles neurologiques dans les autres causes de
diabète néonatal. Ils doivent donc être évalués à l’aide d’un bilan
complet qui cible la prise en charge.
Le pédiatre peut s’aider du test de Denver [56] au cours d’une
consultation simple. Les principales acquisitions de l’enfant y sont
classées en quatre rubriques : motricité globale, motricité fine, lan-
gage et contact social. Le test de Denver est facile à utiliser chez
le nourrisson puis chez l’enfant, jusqu’à 5 à 6 ans. Il permet une
évaluation rapide et sert ainsi au dépistage.
Examen neurologique
Il a pour but de confirmer et d’orienter les patients avec syn-
drome de DEND et syndrome de DEND intermédiaire (syndrome
de DEND sans épilepsie) vers une prise en charge adaptée.
En absence de troubles neurologiques majeurs, il convient de
dépister des retards mentaux modérés, une dyspraxie, des troubles
du langage, des troubles neuropsychologiques ou de la personna-
lité. Il est important de les repérer tôt dans la vie de l’enfant afin
de conseiller les parents pour le début de sa scolarité. L’évaluation
requiert souvent la réalisation de tests standardisés qui ne peuvent
être pratiqués que par des examinateurs entraînés. Les tests per-
mettent de préciser s’il s’agit d’un retard homogène (dans toutes
les rubriques du test : motricité globale, motricité fine, langage,
contact social) ou hétérogène (l’enfant échoue exclusivement cer-
taines épreuves du test).
Bilan orthophonique
Le langage doit être testé dans ces domaines : la phonologie
(les sons), le lexique (le vocabulaire), la syntaxe (la grammaire), la
pragmatique (le sens général du discours).
Dans le langage écrit, doivent être explorés la lecture et ses
mécanismes, la transcription dans différents aspects (orthogra-
phique, lexical et grammatical) et le graphisme. Un orthophoniste
s’attache à explorer le versant réceptif (compréhension) et expres-
sif (production) du langage. Le but est de dépister les troubles du
langage oral (dysphasie) ou du langage écrit (dyslexie et dysortho-
graphie). Un ou plusieurs troubles peuvent se retrouver chez les
enfants avec diabète néonatal.
L’orthophoniste peut être amené à faire un bilan logicomathé-
matique. Ce bilan vise à faire un état des lieux des structures
logiques (outils de raisonnement) et des acquisitions, déficits ou
retards, en mathématiques, de faire le lien avec la présence ou
l’absence de certaines structures logiques, de poser un diagnos-
tic de dyscalculie et, le cas échéant, de typer la dyscalculie et
d’élaborer un projet thérapeutique adapté.
Bilan orthoptique fonctionnel
Il a pour but de dépister des troubles visuels d’ordre perceptif
et/ou perceptivomoteur, même si l’acuité visuelle est normale. Son
objectif est d’évaluer la mise en œuvre de la vision dans l’action
(vision fonctionnelle) par analyse du rôle de la vision selon trois
axes : communication, saisie de l’information et organisation du
geste avec les ajustements posturaux mis en œuvre. Il s’intègre
dans la cadre d’un bilan complet, sensoriel et moteur.

Bilan psychologique
Il comprend plusieurs tests adaptés à l’âge de l’enfant permet-
tant d’évaluer le quotient de développement global, les quotients
partiels de posture, de coordination, de langage et de sociabilité
et le quotient intellectuel (QI) : global, verbal et de performance.
Bilan neuropsychomoteur et neuropsychologique
La batterie d’évaluation des fonctions neuropsychomotrices de
l’enfant est détaillée dans le Tableau 2 [57] . Le bilan neuropsycholo-
gique évalue : oculomotricité, écriture, structuration temporelle,
fonctions mnésiques, gnosies visuelles, intégration visuomotrice,
fonctions visuospatiales et visuoconstructives, fonctions exécu-
tives et attention visuospatiale, et le langage oral et écrit avec la
vitesse de lecture et compréhension
Ergothérapie
L’ergothérapeute évalue et rééduque les fonctions déficitaires
dans le but de favoriser l’autonomie et l’indépendance dans
la vie quotidienne et/ou une réadaptation de l’environnement
quotidien, scolaire et social, en trouvant des moyens de compen-
sations (par exemple aménagement du bureau scolaire, place de
l’enfant dans la classe, etc.).
Graphothérapie clinique
La graphothérapie clinique est une thérapie qui s’adresse aux
enfants dont l’écriture est difficile à lire, confuse et désagréable
au regard, ou encore trop lente. C’est une spécialité peu connue
qui a pour objectif d’acquérir de l’aisance dans le geste graphique,
d’améliorer la lisibilité et/ou la vitesse et d’accepter son écriture
par le scripteur.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 5
10-366-E-15  Diabètes sucrés néonatals

Tableau 2.
Batterie d’évaluation des fonctions neuropsychomotrices de l’enfant [57] . La batterie a été étalonnée sur une population de 452 enfants âgés de 4 ans à 8 ans
5 mois. Différentes études de fidélité (test–retest, interobservateurs) et de validité (contenu et construction) ont été réalisées.
Fonctions Tests réalisés
Tonus Ballant, extensibilité, mobilisation passive des membres, tonus de soutien (assis), tonus d’attitude, réflexes rotuliens,
tonus d’action
Motricité globale Équilibre dynamique (marches et saut), équilibre statique (pieds joints et unipodal)
Latéralité Spontanée, usuelle, « psychosociale » (pantomimes)
Praxies manuelles Pronosupination bimanuelle symétrique et asymétrique, touche pouce/index, opposition pouce/doigts
Gnosies tactiles digitales
Habileté oculomanuelle Mettre des jetons dans une boîte
Orientation spatiale Connaissance droite/gauche sur soi, sur autrui et par rapport à des objets, orientation par rapport à un plan
Rythme Tempo spontané, adaptation aux rythmes auditivo-visuo-kinesthésiques, adaptation aux rythmes
auditivo-visuo-moteurs (frappe et marche)
Attention auditive (sélective) Épreuve de frappes

Psychothérapie
Parfois, une psychothérapie peut aider l’enfant ou la famille à
verbaliser les difficultés rencontrées et aider l’enfant à améliorer
sa confiance et estime de soi.
Bilan scolaire
Il convient aussi d’ajouter un bilan scolaire au moment des
étapes clés de la scolarité (3 ans, 6 ans) afin de dépister les secteurs
d’apprentissages en difficulté et proposer un soutien personna-
lisé. Le bilan porte en particulier sur les matières demandant
une compréhension et représentation abstraite des choses. En
particulier, les secteurs les plus fréquemment touchées sont les
mathématiques (aspects spatiaux de la pose des opérations, repré-
sentation en trois dimensions [3D] en géométrie), l’apprentissage
de l’écriture (lettres cursives). Mais l’apprentissage de toutes les
matières peut être perturbé.
D’autres bilans peuvent être réalisés en fonction des besoins
et des résultats des bilans précédents. La plupart de ses bilans et
rééducations se font sous prescription médicale. Certains d’entre
eux sont peu ou pas remboursés par l’Assurance maladie. De plus,
la multiplication des rééducations peut entraver le rythme scolaire
de l’enfant. L’assistante sociale est alors une aide précieuse pour
l’accompagnement social des familles et pour faire le lien avec
les écoles et les rééducateurs. Elle participe au processus de mise
en place d’aides spécialisées (auxiliaire de vie scolaire) ou dans
l’orientation scolaire si besoin (classe pour l’intégration scolaire
[CLIS] ; unité pédagogique d’inclusion [UPI] ; section enseigne-
ment général et professionnel adaptés [SEGPA]). Elle aide aussi à la
constitution d’un dossier usager à la maison départementale des
personnes handicapées (MDPH) et/ou pour le service d’éducation
spéciale et de soins à domicile (SESSAD).
 Conseil génétique [3]
Le risque de récurrence est différent en fonction de la forme
« transitoire » ou permanente de la maladie et des mécanismes
moléculaires identifiés. Des anomalies dans la région 6q chromo-
somique entraîne une maladie liée à l’empreinte. Dans le cas d’une
disomie uniparentale, l’allèle de la mère n’est pas retrouvé chez le
propositus, le risque de récidive n’existe pas, en théorie, et il n’y a
pas de transmission par l’enfant. Des cas de disomie uniparentale
partielle ont été décrits, ils sont liés à un mécanisme postzygo-
tique. Le risque de récidive est probablement faible ou proche de
zéro, comme l’anomalie est postzygotique. S’il y a une duplica-
tion partielle chez le propositus, il y a alors un risque de récidive
de la maladie dans la famille et les parents sont à tester. Les por-
teurs de la duplication ont un risque de 50 % de transmettre le
défaut. S’il s’agit d’une mutation de novo, il n’existe a priori pas
de risque de récidive, sauf si un mosaïcisme germinal existe (non
décrit à ce jour). En ce qui concerne le risque de transmission,
les pères transmettent à la fois le défaut génétique et la maladie.
La moitié des enfants a la maladie, présente également chez les
garçons et les filles. Si la mère a l’anomalie, ses enfants n’ont pas
la maladie, mais la progéniture mâle transmet la maladie. Dans le
cas d’une anomalie d’empreinte, la logique dit que la mère devrait
transmettre, mais, jusqu’à présent, aucun cas familial n’est connu,
et le risque de transmission est inconnu. En effet, la cause de la
relaxation d’empreinte n’est pas identifiée et les enfants identifiés
avec ce type d’anomalie sont trop jeunes pour procréer.
Transmission de type mendélien
Le risque de récidive est de 25 % dans les troubles autosomiques
récessifs (EIF2AK, GLIS3, PTF1A, PDX1) (Tableau 1). Le syndrome
immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie auto-
immune liée au chromosome X (IPEX) est une maladie liée à l’X.
La mutation dans les gènes codant pour le canal potassique et ses
sous-unités sont transmises en règle général à l’état hétérozygote
d’une façon dominante, mais il existe de rares cas de récessivité.
Par ailleurs, la transmission par mosaïcisme germinal a été décrit
ici.
 Conclusion
Le diabète « néonatal »/« monogénique de la très jeune
enfance », est un modèle de maladie génétique humaine rare,
important pour comprendre le développement et la fonction de
la cellule ␤ pancréatique et aider à mieux comprendre la physio-
pathologie de diabètes plus fréquents de l’adulte tel le diabète de
type 2. Le diabète néonatal est souvent associé à des troubles neu-
ropsychologiques ou développementaux spécifiques des causes
génétiques sous-jacentes. Une approche holistique et multidisci-
plinaire est alors essentielle. Ces signes cliniques devraient être
recherchés par tous cliniciens amenés à prendre en charge un
patient avec un diabète néonatal. Connaître l’histoire naturelle
et le phénotype complet de cette maladie permet, d’une part, de
mieux prendre en charge les patients et, d’autre part, d’ouvrir le
champ des analyses génétiques vers des gènes impliqués dans le
développement et la fonction d’autres organes.
Déclaration d’intérêts : Ce travail a été financé par l’Agence nationale de la
recherche-maladies rares (ANR-MRAR) Research Program Grant #ANR-07-
MRAR-000 (Michel Polak et Martine Vaxillaire), le Transnational European
Research Grant on Rare Diseases #ERANET-09-RARE-005 (Michel Polak
et Martine Vaxillaire), la Société francophone du diabète (SFD)-Association
française du diabète (AFD) (Michel Polak). Un support financier a aussi été reçu
de l’Association française du diabète (AFD) (Raphaël Scharfamnn) et de l’Aide
aux jeunes diabétiques (AJD) (Michel Polak). Kanetee Busiah a reçu une bourse
CIFRE du ministère de l’Éducation nationale et de la Recherche, avec le soutien
de HRA-Pharma, et aussi une bourse de la Société française de pédiatrie (SFP).
Remerciements : aux Prs Paul Czernichow et Jean-Jacques Robert du ser-
vice d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique à l’Hôpital
Necker–Enfants malades, Paris, France, pour leur participation active à notre

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition

projet consacré au diabète néonatal ; à Mmes Nathalie Pouvreau et Christelle
Désirée à l’Hôpital Robert-Debré, Paris, pour le diagnostic biologique et la tenue
de la banque d’ADN ainsi qu’aux Drs Martine Vaxillaire, Amélie Bonnefond, à
Mme Aurélie Dechaume et au Pr Philippe Froguel de l’Institut Pasteur de Lille,
pour les recherches génétiques ; et aussi à l’ensemble des cliniciens en France et
à l’étranger, ainsi qu’aux enfants et à leurs familles qui nous font confiance dans
ce domaine.
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test. J Pediatr 1967;71:181–91.
[57] Vaivre-Douret L. Batterie d’évaluation des fonctions neuro-
psychomotrices (NP-MOT) de l’enfant (Tests battery of neuro-
psychomotor functions in children). Paris: Édition du Centre de
Psychologie Appliquée; 2006.

K. Busiah.
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-malades, AP–HP, Institut Imagine, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris,
France.
Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
J. Beltrand.
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-malades, AP–HP, Institut Imagine, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris,
France.
Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Inserm U1016, Institut Cochin, 22, rue Mechain, 75014 Paris, France.
L. Vaivre-Douret.
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-malades, AP–HP, Institut Imagine, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris,
France.
Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Inserm UMR-S0669, Paris, France.
S. Drunat.
Service de génétique, Unité fonctionnelle de génétique, hôpital Robert-Debré, AP–HP, 48 boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
R. Scharfmann.
Inserm U1016, Institut Cochin, 22, rue Mechain, 75014 Paris, France.
H. Cavé.
Service de génétique, Unité fonctionnelle de génétique, hôpital Robert-Debré, AP–HP, 48 boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
M. Polak (michel.polak@nck.aphp.fr).
Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-malades, AP–HP, Institut Imagine, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris,
France.
Université Paris-Descartes, Sorbonne Paris Cité, 12, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Inserm U1016, Institut Cochin, 22, rue Mechain, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Busiah K, Beltrand J, Vaivre-Douret L, Drunat S, Scharfmann R, Cavé H, et al. Diabètes sucrés néonatals.
EMC - Endocrinologie-Nutrition 2014;11(4):1-8 [Article 10-366-E-15].

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-366-F-10

Diabète du sujet âgé

B. Bauduceau, L. Bordier, O. Dupuy, H. Mayaudon

Les études épidémiologiques soulignent l’augmentation de la prévalence du diabète dans toutes les
tranches d’âge de la population. Ce fait constitue un réel problème de santé publique puisque le quart des
diabétiques est âgé de plus de 75 ans. La constitution d’un groupe de travail réunissant des
diabétologues de l’Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques
(Alfédiam) et des gériatres de la Société française de gériatrie et de gérontologie (SFGG) témoigne de
l’intérêt porté sur ce sujet. La plus grande partie des seniors présente un diabète de type 2, mais un certain
nombre de diabétiques de type 1 qui ont bien vieilli sont concernés par cette problématique. Les
complications dégénératives sont plus fréquentes, plus graves et altèrent la qualité de vie de ces malades.
La prise en charge des diabétiques âgés doit s’appuyer sur l’évaluation gériatrique qui prend en compte
toutes les composantes du diabète, des handicaps, des fonctions cognitives et de l’environnement social
du malade. Ainsi, l’attitude et les objectifs thérapeutiques diffèrent selon que le diabétique a réussi son
vieillissement ou qu’il entre dans la catégorie des sujets fragiles. L’échec fréquent des antidiabétiques
oraux et l’existence de comorbidités, notamment d’une insuffisance rénale, conduisent souvent à
proposer une insulinothérapie. L’éducation du patient et surtout de son entourage est l’une des clés de
l’efficacité et de la sécurité du traitement. Un trop grand laxisme chez un diabétique qui a réussi son
vieillissement est aussi déraisonnable que l’activisme chez des sujets particulièrement fragiles. En somme,
comme toujours, le bon sens ne peut être rédigé sous forme de recommandations, mais il demeure
essentiel à un exercice médical de qualité.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète ; Sujet âgé ; Insuline ; Complications dégénératives

Plan ■ Introduction
Le diabète des sujets âgés devient un phénomène de société
¶ Introduction 1 qui risque fort de mettre demain en péril les comptes sociaux.
¶ Épidémiologie 1 La majoration de la prévalence du diabète chez les seniors
¶ Concept de fragilité 2
procède du vieillissement de la population et de l’augmentation
générale de la fréquence du diabète en France comme dans le
¶ Circonstances de découverte du diabète des sujets âgés 2 reste de l’Europe, justifiant la rédaction de recommandations
¶ Particularités des complications du diabète 2 adaptées à cette population [1]. Face à cette situation, force est
Atteinte ophtalmologique 2 de constater que les études portant sur les seniors sont rares et
Atteinte rénale 2 incomplètes [2]. Dans le but de combler ce déficit de connais-
Complications cardiaques 2 sances, un intergroupe associant diabétologues de l’Alfédiam
Complications cérébrales 3
(Association de langue française pour l’étude du diabète et des
maladies métaboliques), épidémiologistes et gériatres de la SFGG
Pied diabétique et neuropathie 3
(Association française de gériatrie et de gérontologie) s’est
¶ Prise en charge des facteurs de risque 3 constitué en 2004 [3]. Ses travaux ont abouti à la rédaction d’un
Tabac 3 guide pratique paru en avril 2008 avant la mise en place d’une
Hypertension artérielle 3 grande étude de suivi de cohorte [4].
Dyslipidémie 4
¶ Traitement 4 ■ Épidémiologie
Objectifs glycémiques 4 La définition du sujet âgé n’est pas unanimement reconnue.
Hypoglycémies 4 Pour l’Organisation mondiale de la santé (OMS), un sujet est
Moyens thérapeutiques 4 considéré comme âgé après 65 ans. En fait, l’important réside
Stratégies thérapeutiques 5 plus dans l’âge physiologique que dans le simple état civil et les
¶ Conclusion 5 gériatres définissent désormais, comme âgés, les sujets de plus
de 75 ans, ainsi que ceux de plus de 65 ans qui présentent une
polypathologie. Ainsi, l’important réside plus dans l’âge physio-
logique que dans le simple état civil et l’on considère
aujourd’hui le sujet de 80 ans comme l’on envisageait le malade

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-F-10 ¶ Diabète du sujet âgé
de 60 ans dans les années 1970. En réalité, rien n’est plus
éloigné d’un sujet qui a bien réussi son vieillissement qu’un
vieillard fragile présentant de multiples handicaps. Ce point est
essentiel car il conditionne le mode de prise en charge et les
objectifs du traitement.
Selon les dernières estimations, plus de 600 000 Français âgés
de plus de 75 ans sont diabétiques. L’étude PAQUID montre,
qu’en France, la prévalence du diabète peut être évaluée à
10,3 % chez les seniors de plus de 65 ans [5]. Tandis que les
tranches de la population âgée augmentent régulièrement, la
prévalence du diabète de type 2 se majore avec les années,
parvenant au chiffre de 17,7 % chez les hommes et de 11,5 %
chez les femmes âgées de 70 à 79 ans [6]. Ces chiffres sont
particulièrement préoccupants en institution, où l’on estime
que 20 % des 700 000 pensionnaires sont diabétiques.
La majoration de l’espérance de vie explique en grande partie
ce phénomène puisque, pour les femmes, la durée de l’existence
est passée de 70 ans en 1950 à près de 84 ans en 2004. Si les
hommes à la naissance accusent un déficit de près de 10 ans sur
l’espérance de vie de leur compagne, ce retard est en grande
partie comblé après 75 ans. Ainsi à cet âge, les femmes ont une
espérance de vie de 13 ans et les hommes de 10 ans. La
majoration de la prévalence globale du diabète, en France
comme dans le monde, constitue la seconde composante de
l’explosion épidémique du diabète des sujets âgés. Ainsi, à
l’échelle du globe, le nombre des diabétiques âgés de plus de
65 ans devrait passer de 50 millions en 1995 à 110 millions en
2025.
Les conséquences humaines, sociales et économiques de cette
explosion épidémique du diabète des seniors sont particulière-
ment lourdes en raison des complications multiples de la
maladie. Sur ce terrain fragilisé par les années, le diabète et ses
complications altèrent la qualité de vie et concourent à la
dépendance médicale et sociale. Une prise en charge adaptée se
révèle par conséquent indispensable.
■ Concept de fragilité
Les résultats de l’étude Entred montrent clairement la fragilité
des diabétiques très âgés de plus de 85 ans [7]. Si leur surpoids
est moins fréquent, ces malades sont plus souvent inactifs sur
le plan physique, isolés et dépendants. Ces observations
témoignent de la nécessité d’une prise en charge adaptée et
illustrent le concept de fragilité qui doit nécessairement
conduire à une évaluation gérontologique. Cet état de fragilité
constitue l’état intermédiaire situé entre le vieillissement réussi
et la dépendance irréversible du vieillissement pathologique [8].
En effet, ces malades sont susceptibles de cumuler les handicaps
qui vont altérer la qualité de la prise en charge. Au vieillisse-
ment sensoriel, auditif et visuel, s’ajoutent une atteinte fré-
quente de la fonction rénale et une dégradation des fonctions
cognitives. Enfin, l’isolement social, les difficultés financières et
la multiplicité des pathologies avec les risques d’interactions
médicamenteuses que cela sous-entend compliquent encore les
soins.
Les critères de définition de la fragilité que les gériatres
connaissent beaucoup mieux que les diabétologues reposent sur
des données cliniques et sociales, mais également sur des
échelles d’évaluation explorant les fonctions cognitives, les
possibilités fonctionnelles et l’état nutritionnel [8].
■ Circonstances de découverte
du diabète des sujets âgés
Grâce aux progrès des traitements, il n’est heureusement plus
exceptionnel de rencontrer des diabétiques de type 1 parvenus
à un grand âge. Toutefois, le diabète de type 2, connu de longue
date, constitue le cas de figure le plus habituel. Cependant, ce
diabète peut se révéler brutalement chez les seniors par une
décompensation hyperosmolaire plus souvent que cétosique,
notamment à l’occasion d’une affection intercurrente vasculaire
ou infectieuse [9]. La constatation d’un amaigrissement ou d’une
polyurie, qui ne doit pas être confondue avec une incontinence,
notamment en institution, doit conduire à contrôler la
glycémie. Une corticothérapie, générale ou résultant
2 Endocrinologie-Nutrition
de multiples infiltrations locales de corticoïdes, peut générer ou
révéler un diabète latent et réaliser ainsi un mode de découverte
de la maladie.
La survenue relativement brutale et inexpliquée d’un désé-
quilibre glycémique doit amener à la réalisation d’une imagerie
pancréatique chez un malade âgé. En effet, même si beaucoup
des tumeurs ainsi découvertes se situent au-delà de toute
possibilité thérapeutique, leur caractère parfois curable et la
nécessité d’éclairer le pronostic invitent à réaliser, de façon
systématique, une échographie ou une tomodensitométrie
abdominale lorsqu’un diabète s’installe ou se déséquilibre
brutalement sans raison particulière chez un sujet âgé [10].
■ Particularités des complications
du diabète
L’âge, la multiplicité des pathologies et leur intrication
confèrent une tonalité particulière aux complications du diabète
des seniors. Ce fait mérite d’être souligné car ces nuances ont
pour conséquence de modifier la prise en charge de ces
malades.
Atteinte ophtalmologique
Particulièrement redouté des malades, le retentissement du
diabète sur la fonction visuelle est multifactoriel. En effet, outre
les atteintes spécifiques de la rétinopathie et de l’œdème
maculaire dont la fréquence augmente avec l’âge, la vision peut
être altérée par des affections associées comme un glaucome,
une cataracte ou une dégénérescence maculaire. Les anomalies
de la vision constituent une source majeure de handicap,
d’isolement et nécessitent la participation d’un aidant dans la
gestion du traitement, en particulier de l’insulinothérapie. Une
surveillance ophtalmologique régulière, au moins annuelle, est
donc indispensable afin de prendre à temps les mesures
nécessaires [11].
Atteinte rénale
Les atteintes de la fonction rénale ne se résument pas à la
néphropathie diabétique chez les sujets âgés. En effet, les rôles
joués par l’hypertension artérielle (HTA), les uropathies obstruc-
tives, notamment chez l’homme, les sténoses des artères rénales
et les causes iatrogènes sont également déterminantes. La
surveillance de la fonction rénale par le dosage annuel de la
créatinine et de la microalbuminurie est donc indispensable.
Comme chez les sujets plus jeunes, le contrôle de la glycémie
et de la pression artérielle, en particulier par les médicaments
bloquant le système rénine-angiotensine doivent être mis en
œuvre dès le diagnostic de néphropathie incipiens. L’évaluation
de la clairance de la créatinine est habituellement effectuée par
la formule de Cockcroft et Gault. Toutefois, ce mode de calcul
pénalise les sujets âgés si bien que la formule modification of the
diet in renal disease (MDRD) est préférable dans ce contexte car
plus proche de la réalité. Le déclin de la fonction rénale a pour
conséquence de limiter les possibilités thérapeutiques. Ainsi, la
metformine doit en théorie être interrompue pour une clairance
inférieure à 60 ml/min et le recours à l’insulinothérapie s’avère
fréquemment nécessaire, ce qui implique que l’évaluation de la
clairance soit bien validée. Certains diabétologues proposent de
réduire la dose de metformine à 850 ou 1 000 mg/j lorsque la
clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et
de n’arrêter ce traitement que lorsque la clairance se situe en
dessous de 30 ml/min.
Au stade de l’insuffisance rénale terminale, le contrôle de
l’état nutritionnel, de l’anémie et la prescription d’un traitement
vitaminocalcique sont indispensables. Lorsque la clairance
devient inférieure à 15 ml/min, l’indication et les modalités de
la dialyse doivent être discutées avec l’équipe de néphrologie en
fonction de l’état clinique et cognitif du malade [12].
Complications cardiaques
Coronaropathie
Le diabète et l’âge se conjuguent pour majorer la fréquence
et la gravité de la maladie coronaire, notamment chez les

femmes. En 2001, près du tiers des patients hospitalisés pour un
infarctus du myocarde était diabétique. La prévalence des
maladies coronariennes autodéclarées chez les diabétiques âgées
s’élevait de 20 % entre 65 à 74 ans, à 28 % après 85 ans.
Souvent cliniquement peu bruyante, l’insuffisance corona-
rienne diabétique se révèle volontiers au stade des complica-
tions (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou mort
subite). L’ischémie myocardique silencieuse, particulièrement
fréquente et de mauvais pronostic chez le diabétique âgé, pose
le problème de son dépistage. Sa recherche est nécessaire chez
un malade à risque lorsque l’état clinique le permet dans la
mesure où la mise en évidence d’une coronaropathie conduirait
à une modification de la prise en charge. Les moyens de
diagnostic doivent être adaptés aux possibilités pour ces malades
d’effectuer une épreuve d’effort. Chez ces sujets âgés, la
scintigraphie myocardique de perfusion constitue fréquemment
l’examen de choix. La mise en évidence d’une ischémie myo-
cardique justifie une coronarographie pour effectuer un éventuel
geste interventionnel. Pour les patients fragiles, il ne paraît plus
licite d’effectuer un dépistage systématique de l’ischémie
silencieuse.
Chez les diabétiques âgés en bonne santé apparente, la prise
en charge d’un angor invalidant ou d’un syndrome coronarien
aigu doit être la même que celle recommandée pour les sujets
plus jeunes. En revanche, chez les patients fragiles ou de plus
de 80 ans, une approche purement médicale est privilégiée en
raison du risque iatrogène élevé des procédures de cardiologie
interventionnelle [13].
Insuffisance cardiaque
Très souvent d’origine multifactorielle, l’insuffisance cardia-
que constitue une cause majeure de mortalité et d’hospitalisa-
tion chez les sujets âgés. Hypertension, maladie coronaire et
valvulopathies se conjuguent pour conférer une gravité particu-
lière à l’insuffisance cardiaque des diabétiques âgés. L’échogra-
phie permet d’identifier l’insuffisance cardiaque diastolique en
rapport avec des anomalies de la compliance sans diminution
de la fraction d’éjection du ventricule gauche. Reconnaître une
insuffisance cardiaque, même débutante, impose l’arrêt des
glitazones. En revanche, la prescription d’un régime désodé doit
être raisonnée et surveillée en raison des risques d’hyponatrémie
et de dénutrition [14].
Complications cérébrales
Les troubles cognitifs, les démences, les états dépressifs et les
accidents vasculaires cérébraux constituent un « quadriptyque »
qui handicape les diabétiques âgés et génère des conséquences
socioéconomiques considérables.
Troubles cognitifs
Les diabétiques présentent dans l’ensemble des fonctions
cognitives plus altérées qu’une population indemne de diabète,
avec une prédominance des troubles de l’attention. Cette
dégradation des fonctions cognitives semble liée à l’ancienneté
du diabète et à l’équilibre glycémique.
États démentiels
Le diabète multiplie par deux le risque de développer une
démence vasculaire et l’association HTA-diabète majore ce
risque d’un facteur 6. Le diabète pourrait aggraver une maladie
d’Alzheimer au même titre que d’autres facteurs de risque
cardiovasculaire. Les hypoglycémies profondes et récurrentes
ont un rôle néfaste sur les capacités cognitives des diabétiques
âgés. Ces démences constituent un obstacle majeur pour la prise
en charge de ces malades qui deviennent dépendants pour la
surveillance et l’adaptation des traitements notamment de
l’insulinothérapie. Ainsi, la réalisation d’un mini mental score
(MMS) est indispensable afin d’identifier et de quantifier
l’importance du déficit cognitif.
États dépressifs
Les syndromes dépressifs, qui s’avèrent plus fréquents chez les
diabétiques âgés, constituent un facteur à la fois confondant et
aggravant d’un syndrome démentiel. Dans la mesure où le
Endocrinologie-Nutrition
Diabète du sujet âgé ¶ 10-366-F-10
traitement d’un état dépressif améliore l’état fonctionnel et
affectif des diabétiques, la recherche systématique de la dépres-
sion chez les diabétiques âgés est très souhaitable.
Accidents vasculaires cérébraux
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques
constituent une complication fréquente et grave du diabète et
une cause majeure de décès. Ainsi, le risque d’AVC ischémique
qui est globalement triplé est d’autant plus élevé que le sujet est
hypertendu ou présente une fibrillation auriculaire ou une
sténose carotidienne, que le diabète est mal équilibré ou que le
malade présente déjà un antécédent d’AVC. En revanche, le
diabète semble protéger de la survenue d’accidents hémorragi-
ques. Enfin, la mise en évidence de lacunes est particulièrement
fréquente après 80 ans, mais il n’existe aucun consensus quant
à la responsabilité du diabète dans leur survenue.
La mortalité des AVC est majorée chez les diabétiques d’un
facteur 1,8 à 3 tandis que le risque de handicap à trois mois est
très élevé. Le rôle délétère de l’hyperglycémie au cours de l’AVC
a été avancé à l’instar de celui observé au cours de l’infarctus du
myocarde. Ainsi, la mortalité est triplée dès que la glycémie à
jeun lors de l’hospitalisation dépasse 1,10 g/l. Ce fait justifie de
privilégier le recours à l’insuline associée à une hydratation
correcte, à un nursing de qualité et à une rééducation
précoce [15].
Pied diabétique et neuropathie
Les atteintes des pieds chez les diabétiques âgés sont redou-
tables, fréquentes, mais méconnues. L’absence de douleur, qui
supprime ce signal d’alarme, l’artériopathie fréquemment
associée à la neuropathie et les troubles statiques d’observation
courante s’associent pour conférer à ces sujets des pieds
particulièrement à risque. Les difficultés dans les soins quoti-
diens qui sont la conséquence de la baisse de la vision et du
manque de souplesse de ces seniors expliquent le fréquent
retard de la prise en charge des plaies. Le dépistage des malades
à haut risque en ayant recours à la gradation internationale, le
recours aux aidants et la prescription de soins préventifs sont
ainsi indispensables puisque le risque d’amputation est estimé
à 0,5 % par an et par malade de plus de 80 ans [16, 17].
■ Prise en charge des facteurs
de risque
Comme chez les sujets plus jeunes, la lutte contre les facteurs
de risque est aussi importante que l’obtention d’un équilibre
glycémique acceptable.
Tabac
Beaucoup de sujets âgés ont cessé de fumer, malheureusement
souvent un peu tard. Encourager ces malades à interrompre
cette pratique est souvent difficile car les habitudes sont
fortement ancrées. Cependant, les bénéfices que l’on peut en
attendre sont importants et concernent en particulier le système
cardiovasculaire et la fonction respiratoire.
Hypertension artérielle
L’HTA qui ne se manifeste souvent que sous la forme d’une
élévation isolée de la pression systolique est très fréquemment
associée au diabète des sujets âgés. Ainsi, dans l’étude Entred,
plus de 70 % des sujets au-delà de 85 ans ont une pression
artérielle qui dépasse 140/90 mmHg. Le contrôle de la pression
artérielle constitue un objectif majeur de la prise en charge de
ces malades, permettant de diminuer l’incidence des accidents
cardiaques, des AVC et des démences. Les objectifs de pression
artérielle sont habituellement moins ambitieux que chez les
jeunes diabétiques et sont fixés à 140/80 mmHg jusqu’à 80 ans.
Au-delà de 80 ans ou chez les sujets fragiles, le but du traite-
ment est d’obtenir une pression systolique inférieure à
150 mmHg. Dans le cas de figure où la pression de départ est
très élevée, une baisse de 30 mmHg constitue déjà un objectif
raisonnable. Les mesures non médicamenteuses sont efficaces,
mais difficiles à mettre en place et le régime désodé strict doit
3
10-366-F-10 ¶ Diabète du sujet âgé
Tableau 1.
Objectifs glycémiques selon le groupe francophone Association de langue
française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques-Société
française de gériatrie et de gérontologie (Alfédiam-SFGG).
Patient âgé diabétique Patient âgé diabétique « fragile »
en « bonne santé »
Glycémie à jeun entre 0,9 Glycémie à jeun entre 1,26
et 1,26 g/l et 1,60 g/l
HbA1c entre 6,5 % et 7,5 % HbA1c entre 7,5 % et 8,5 %
HbA1c : hémoglobine glyquée.
être évité. Le traitement doit permettre une baisse progressive de
la pression artérielle en débutant par une monothérapie à faible
dose après 80 ans. La surveillance clinique à la recherche d’une
hypotension orthostatique et le contrôle biologique portant sur
la créatinine, la natrémie et la kaliémie sont indispensables. Le
choix de la monothérapie initiale dépend de la pathologie
associée et de la tolérance prévisible de la classe médicamen-
teuse. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et les
bloqueurs calciques, associés si besoin aux diurétiques, consti-
tuent les médicaments les plus souvent utilisés [18].
Dyslipidémie
La constatation d’une dyslipidémie est particulièrement
fréquente chez les sujets âgés. Le problème posé est celui de
l’opportunité et de la légitimité d’un traitement hypolipémiant.
Bien que sa valeur pronostique diminue avec l’âge, les objectifs
en termes de low density lipoprotein (LDL), que ce soit en
prévention primaire ou secondaire ne sont pas modifiés selon
les dernières recommandations. De fait, les bénéfices attendus
d’un traitement par statine sont identiques pour les sujets entre
70 et 80 ans. Au-delà de cette limite, le traitement doit être
discuté au cas par cas en fonction du terrain et du niveau de
risque. Les risques de rhabdomyolyse sous statine sont plus
élevés chez les sujets âgés, notamment en cas d’hypothyroïdie
ou d’insuffisance rénale, ce qui justifie une surveillance clinique
attentive. Enfin, en prévention primaire, il n’est pas recom-
mandé de débuter un traitement par statine après 80 ans [19].
■ Traitement
Les objectifs généraux du traitement visent à réduire les
symptômes liés à l’hyperglycémie, prévenir les complications
métaboliques aiguës, dépister et traiter à temps les complica-
tions, prendre en charge les pathologies associées et enfin
inclure le traitement dans une démarche cohérente avec
l’environnement social et familial [20].
Objectifs glycémiques
Aucune étude à ce jour ne permet de définir les objectifs
glycémiques des diabétiques âgés. Force est donc de se fonder
sur les travaux portant sur des sujets plus jeunes alors que les
bienfaits que l’on peut espérer sont en partie remis en cause par
les résultats des dernières études. Quoi qu’il en soit, les objectifs
glycémiques doivent être adaptés à l’état clinique et à l’autono-
mie fonctionnelle du diabétique âgé. Ainsi, l’évaluation gériatri-
que et le bon sens prennent ici tout leur intérêt. Chez les
malades qui ont réussi leur vieillissement, un consensus se
dégage pour rapprocher les objectifs glycémiques de ceux de la
population plus jeune. La fourchette d’HbA1c souhaitable qui
est habituellement retenue est de 6,5 % à 7,5 %. Toutefois, les
contraintes générées par un traitement agressif nécessitant un
autocontrôle rapproché et exposant à des hypoglycémies
doivent être prises en compte. Chez les sujets fragiles ou
présentant un vieillissement pathologique, ces objectifs sont
naturellement moins ambitieux et se situent entre 7,5 % et
8,5 % [21] (Tableau 1).
Hypoglycémies
Les hypoglycémies sont fréquentes en raison du caractère
aléatoire de l’alimentation des diabétiques âgés, de la prévalence
4 Endocrinologie-Nutrition
“ Point important
Modalités de l’autosurveillance glycémique selon
le groupe francophone Alfédiam-SFGG
• Chez le diabétique âgé autonome, les principes sont les
mêmes que chez le diabétique jeune :
C diabète insulinotraité : contrôle de la glycémie
capillaire au moins avant chaque injection ;
recherche d’acétonurie ou évaluation de la
cétonémie en cas d’hyperglycémie supérieure à
2,5 g/l ;
C diabète non insulinotraité : autosurveillance
glycémique facultative, contrôle glycémique en cas
d’événement intercurrent ou de traitement pouvant
entraîner une hypoglycémie.
• En cas de perte d’autonomie, la surveillance est réalisée
par une tierce personne :
C avant chaque injection d’insuline ;
C une à deux fois par semaine en cas de traitement
oral.
L’autosurveillance doit être renforcée lors de tout
événement intercurrent ou lors de l’institution d’un
traitement (médicamenteux ou non) pouvant retentir sur
l’équilibre glycémique.
de l’insuffisance rénale qui majore l’activité des hypoglycé-
miants, notamment des sulfamides et des interactions médica-
menteuses. Ces hypoglycémies sont particulièrement redoutées
dans ce contexte en raison du risque de chutes et des compli-
cations cardiologiques et neurologiques qu’elles peuvent
entraîner [22]. Cependant, ces hypoglycémies sont volontiers peu
symptomatiques surtout lorsqu’elles surviennent la nuit. Elles se
manifestent souvent par une symptomatologie neurologique ou
psychiatrique qui peut être difficile à reconnaître chez un
patient présentant un déficit cognitif. Les hypoglycémies de
l’insulinothérapie sont les plus fréquentes, mais celles qui
résultent d’un traitement par les sécrétagogues sont les plus
redoutables car elles sont volontiers de longue durée, notam-
ment chez les malades présentant une insuffisance rénale et
nécessitent un resucrage prolongé. Ce risque d’hypoglycémie ne
doit pas cependant conduire à un laxisme chez les malades
dont l’état clinique autorise une bonne prise en charge du
niveau glycémique. En effet, de façon globale, la morbidité et la
mortalité des hypoglycémies ne paraissent pas supérieures au
regard de celles de la population plus jeune. La prudence
impose donc des mesures de prévention et une éducation de
l’entourage ou des malades lorsque cela est possible [23].
Moyens thérapeutiques
Moyens non médicamenteux
Ces mesures doivent être particulièrement adaptées à la
personne âgée et doivent tenir compte des conditions de vie, de
l’isolement, de l’état cognitif, des pathologies associées et
notamment de l’état dentaire. En effet, le « régime » ne vise plus
à cet âge à réduire une surcharge pondérale puisque la majorité
des sujets âgés diabétiques ne sont pas obèses. En revanche,
toute l’attention doit être portée sur les risques de dénutrition
qui peuvent être aggravés ou déclenchés par des problèmes
dentaires [24]. Il est donc nécessaire de proscrire toute restriction
alimentaire excessive aboutissant à une ration calorique infé-
rieure à 1 500 kcal/j. Sans verser dans le laxisme, le plaisir des
repas doit être respecté car il est essentiel chez les personnes
âgées diabétiques ou non et toute frustration à ce sujet est à la
fois mal vécue et globalement inutile. La prise raisonnable de
glucides simples en fin de repas et la consommation éventuelle
d’un verre de vin au cours de celui-ci s’inscrivent dans cette
démarche.

L’activité physique doit également tenir compte de l’état
clinique du diabétique âgé. Il s’agit d’une composante essen-
tielle du traitement dont les bénéfices sont multiples, portant
sur la qualité de l’équilibre glycémique, mais également sur la
trophicité musculaire et sur le renforcement de l’estime de soi.
Enfin, la socialisation est bien améliorée, notamment dans les
exercices en groupe. La marche régulière doit être encouragée,
ainsi qu’un entraînement en endurance et en résistance lorsque
cela est possible. Un rythme de trois séances par semaine
débutant par un échauffement progressif est idéal si l’explora-
tion cardiovasculaire l’autorise. La kinésithérapie permet enfin,
chez les sujets fragiles, de maintenir la masse musculaire [25].
Moyens médicamenteux
Antidiabétiques oraux
La pharmacopée disponible s’est considérablement enrichie
ces dernières années, apportant de nouvelles classes médica-
menteuses et modernisant les insulines. Cette richesse bienve-
nue complique le choix du traitement dont l’objectif est
d’obtenir un équilibre glycémique acceptable en évitant les
effets iatrogènes et les contre-indications liées notamment à
l’insuffisance rénale.
Traitement de première ligne du diabète de type 2, la metfor-
mine nécessite des précautions d’emploi chez les diabétiques
âgés. Les effets secondaires sont marqués par des troubles
digestifs qui peuvent être gênants et nécessiter l’arrêt du
traitement. Sa prescription est en théorie contre-indiquée chez
les sujets de plus de 80 ans ou en cas d’insuffisance rénale avec
une clairance de la créatinine en dessous de 60 ml/min, ce qui
sous-entend que son évaluation est bien valide. Enfin, la prise
de la metformine doit être interrompue en cas d’affection
intercurrente et avant la réalisation d’une imagerie nécessitant
une injection de produit iodé. Ces mesures de prudence visent
à éviter la survenue d’une acidose lactique dont la gravité est
redoutée.
Les sulfonylurées sont fréquemment utilisés chez les diabéti-
ques âgés. Les risques d’hypoglycémie invitent à utiliser les
produits dont la demi-vie est courte, à débuter le traitement par
de faibles doses, à être vigilant face aux interactions médica-
menteuses et à éduquer le malade ou son entourage de façon à
les prévenir et à les corriger. Il est recommandé de proscrire les
sulfonylurées en cas d’insuffisance rénale pour une clairance se
situant entre 30 et 50 ml/min.
Le répaglinide doit être administré avant chaque repas et peut
être utilisé en cas d’insuffisance rénale modérée. Toutefois, en
l’absence d’études contrôlées, sa prescription n’est pas recom-
mandée après 75 ans.
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases ont pour intérêt de ne pas
engendrer d’hypoglycémie. Cependant, leur efficacité est
modérée et leurs effets secondaires digestifs font qu’ils sont peu
utilisés chez les diabétiques âgés, notamment en institution.
Aucune contre-indication formelle ne frappe les glitazones
quant à leur prescription chez les diabétiques âgés. L’absence de
risque d’hypoglycémie, leur utilisation possible jusqu’à une
clairance de la créatinine à 30 ml/min et les moindres consé-
quences d’une éventuelle prise de poids chez les sujets âgés sont
des arguments qui jouent en leur faveur. Toutefois, les risques
d’insuffisance cardiaque engendrés par la rétention hydrosodée
nécessitent une grande prudence et limitent beaucoup leur
prescription. Enfin, la rosiglitazone ne doit pas être prescrite en
cas de coronaropathie ou d’artériopathie ischémique.
À ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a été menée
pour évaluer la place des analogues du glucagon-like peptide 1
(GLP1) et des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)
chez les diabétiques âgés [26]. Leur intérêt potentiel réside pour
cette population dans leur faible risque hypoglycémique et dans
l’absence de nécessité de titration.
Insulines
L’insulinothérapie constitue le traitement incontournable du
diabète des sujets âgés. Ce traitement peut être indiqué de façon
temporaire à l’occasion d’un épisode aigu intercurrent, infec-
tieux notamment ou au cours d’une intervention chirurgicale.
Plus souvent, l’insulinothérapie définitive s’impose devant un
déséquilibre chronique du diabète ou en raison des contre-
indications des traitements oraux en cas d’insuffisance rénale.
Endocrinologie-Nutrition
Diabète du sujet âgé ¶ 10-366-F-10
Si le refus est habituel lors de l’annonce de l’indication chez
un diabétique âgé, il est bien rare que cette opposition résiste
bien longtemps à un argumentaire patient. Les craintes des
seniors portent sur les contraintes et la gravité imprimée dans
l’imaginaire qu’implique ce mode de traitement. Avec quelques
mois de recul, la dédramatisation des injections et le bien-être
qu’apporte l’insuline grâce en particulier à ses vertus anaboli-
santes font que l’acceptation est généralement unanime.
La mise en route d’une insulinothérapie nécessite une
éducation thérapeutique comme chez les plus jeunes. Dans
l’idéal, cette éducation doit être donnée au malade lui-même.
Lorsque les fonctions cognitives ne le permettent pas, force est
de se tourner vers l’entourage ou les aidants.
Les posologies de l’insuline doivent être adaptées à l’âge et
contrôlées grâce aux glycémies capillaires. Afin de limiter les
risques d’hypoglycémie, la dose initiale de l’insuline ne doit pas
dépasser 0,3 à 0,5 U/kg.
La mise sur le marché des analogues d’action rapide et plus
récemment des analogues lents a facilité l’utilisation de l’insu-
line chez les sujets âgés. En effet, les analogues de courte durée
d’action entraînent moins d’hypoglycémies et peuvent être
administrés après les repas et après vérification de la prise
effective de nourriture. La durée d’action prolongée et la
stabilité des analogues lents autorisent, notamment chez les
sujets fragiles, à ne recourir qu’à une seule injection par jour
tout en limitant les risques d’hypoglycémie. Dans ce cas de
figure, l’heure de l’injection importe peu et doit être définie en
fonction de la disponibilité des infirmières. Ainsi, pour les
malades dépendants restant à domicile, l’injection d’un analo-
gue lent le matin, associée au contrôle de la glycémie capillaire,
constitue la solution la plus simple et la plus commode.
Stratégies thérapeutiques
En ce domaine, l’important ne réside pas dans les moyens
utilisés, mais dans les résultats obtenus. Sous réserve de
l’absence de contre-indication notamment rénale et de la
constatation d’une HbA1c dans les objectifs, il est parfaitement
licite de poursuivre un traitement par voie orale. Dans ce
contexte, les sulfonylurées sont les plus couramment utilisées
associées, si cela est possible, à la metformine.
Les schémas d’insulinothérapie et les objectifs thérapeutiques
sont à évaluer au cas par cas. Ils sont guidés par le degré
d’autonomie, l’âge physiologique, l’espérance de vie et les
résultats du traitement. Ainsi, toutes les possibilités sont
offertes, depuis l’injection unique le matin ou au coucher,
associée éventuellement aux antidiabétiques oraux, jusqu’aux
multi-injections dans le cadre d’un schéma basal-bolus [27].
■ Conclusion
L’allongement de l’espérance de vie et l’explosion épidémique
du diabète expliquent que le diabète des sujets âgés constitue
un réel problème de santé publique [28]. La plus grande partie
des seniors présente un diabète de type 2, mais un certain
nombre de diabétiques de type 1 qui ont bien vieilli sont
concernés par cette problématique. Les complications dégénéra-
tives ne semblent pas différentes de celles de l’adulte jeune,
mais sont plus fréquentes, plus graves et altèrent la qualité de
vie de ces malades. La prise en charge de ces diabétiques âgés
doit s’appuyer sur l’évaluation gériatrique qui prend en compte
toutes les composantes du diabète, des handicaps, des fonctions
cognitives et de l’environnement social du malade. Ainsi,
l’attitude et les objectifs thérapeutiques diffèreront selon que le
diabétique a réussi son vieillissement ou s’il entre dans la
catégorie des sujets fragiles. L’échec fréquent des antidiabétiques
oraux et l’existence de comorbidités, notamment d’une insuffi-
sance rénale, conduisent souvent à proposer une insulinothéra-
pie qui a largement bénéficié des progrès technologiques, mais
ne dispense pas de l’éducation du patient ou de son entourage.
Un trop grand laxisme chez un diabétique qui a réussi son
vieillissement et un activisme excessif chez des sujets particuliè-
rement fragiles constituent deux écueils qui doivent être évités
chez ces malades âgés.
5
 10-366-F-10 ¶ Diabète du sujet âgé

[9] Constans T. Diabetic hyperosmolarity: a consequence of loss of

“ Points essentiels [10]

• La fréquence du diabète chez les sujets âgés augmente
si bien que le quart des diabétiques est âgé de plus de
75 ans.
• Les complications dégénératives sont plus fréquentes,
plus graves et altèrent la qualité de vie de ces malades.
• La prise en charge des diabétiques âgés doit s’appuyer
sur l’évaluation gériatrique.
• Les objectifs thérapeutiques diffèrent selon que le
diabétique a réussi son vieillissement ou qu’il entre dans la
catégorie des sujets fragiles.
• L’échec fréquent des antidiabétiques oraux et
l’existence de comorbidités, notamment d’une
insuffisance rénale, conduisent souvent à proposer une
insulinothérapie.
• L’éducation du patient et surtout de son entourage est
l’une des clés de l’efficacité et de la sécurité du traitement.
.
■ Références
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www.eugms.org/index.php: Available from: http://www.eugms.
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de bonne pratique. Diabetes Metab 2007;33(suppl1) (S7–S25).
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diabetes in an aging population: prevalence, incidence, mortality,
characteristics and quality of care. Diabetes Metab 2005;
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B. Bauduceau (bernard.bauduceau@wanadoo.fr).
L. Bordier.
O. Dupuy.
H. Mayaudon.
Service d’endocrinologie, Hôpital d’instruction des Armées Bégin, 69, avenue de Paris, 94160 Saint-Mandé, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bauduceau B., Bordier L., Dupuy O., Mayaudon H. Diabète du sujet âgé. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-F-10, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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6 Endocrinologie-Nutrition
  10-366-G-10

Diabètes et grossesse
O. Vérier-Mine, F. Dorey, J.-L. Bacri, H. Quiquempois

La prévalence croissante de l’obésité et du diabète de type 2 (mais aussi de type 1), associée à l’âge
tardif des grossesses, vont augmenter le nombre des femmes enceintes diabétiques. Toutes doivent être
informées de la nécessité d’un bon équilibre glycémique avant la grossesse et d’une contraception efficace.
Le souhait de grossesse impose un bilan complet des complications du diabète et l’arrêt des traitements
contre-indiqués. Les hypoglycémiants sont remplacés par l’insulinothérapie. Le diabète gestationnel prédit
un haut risque ultérieur de diabète de type 2 ou d’intolérance au glucose, multiplié par 7 (30 % à
50 % à 10 ans). La grossesse affecte la prise en charge du diabète : en cas de diabète de type 1, risque
accru d’hypoglycémies (spécialement au premier trimestre), d’acidocétose à un seuil glycémique plus
bas, par infections ou iatrogénicité, et, dans le diabète de type 2, majoration de l’insulinorésistance.
L’hyperglycémie du premier trimestre accroît le risque de malformations, de fausses couches spontanées.
Plus tard, l’hyperglycémie élève le risque de décès fœtal par acidose. Si l’hyperglycémie est plus modeste,
il y a un risque persistant de macrosomie, de prématurité et d’hypoglycémies néonatales. Ultérieurement,
on retrouve une prédisposition à l’obésité et à l’intolérance au glucose. Beaucoup d’arguments plaident
en faveur d’une programmation intra-utérine des pathologies cardiovasculaires, dont l’impact semble
supérieur à celui de l’hérédité génétique, pourtant si redoutée des parents. Ils rendent plus importante
l’obtention de la normoglycémie. Les prises en charge par des équipes multidisciplinaires, avant, pendant
et après la grossesse sont les plus performantes à court et à long terme. Le suivi régulier porte au minimum
sur l’hémoglobine glyquée (HbA1c), les glycémies, la pression artérielle et la prise de poids. L’éducation
traite non seulement de la prise en charge du diabète pendant la grossesse, mais aussi des bénéfices
de l’allaitement, de la réduction des éventuels facteurs de risque cardiovasculaire et, en cas de diabète
gestationnel, de la prévention du diabète de type 2.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Grossesse ; Diabète de type 1 ; Diabète de type 2 ; Diabète gestationnel ; Allaitement ; Contraception

Plan  Introduction
■ Introduction 1 La grossesse représente encore, pour les femmes diabétiques
■ Diabètes préexistants et grossesse 1 tout comme pour les équipes soignantes, un défi.
Préparation de la grossesse 1 Certes, il est devenu exceptionnel que la grossesse soit contre-
Prise en charge diabétologique d’une femme DT1 ou DT2 2 indiquée. La fréquence des principales complications et la
Complications 3 mortalité néonatale ont diminué. Mais chez les femmes diabé-
■
tiques de type 1 (DT1) ou celles, de plus en plus nombreuses, de
Prise en charge obstétricale 5
type 2 (DT2) [1] , la programmation de la grossesse, puis la coor-
Complications 5
dination des différents professionnels restent imparfaites, même
Accouchement 5
dans les pays développés. Le diabète est souvent banalisé ou
Complications néonatales et devenir à long terme 6
méconnu, bien que survenant chez une femme souvent à risque.
■ Diabète gestationnel 6 Cela explique la morbimortalité encore observée (Tableau 1) [1–9] .
Prévalence 6
Dépistage 6
Prise en charge durant et après la grossesse 6
■ Allaitement 7  Diabètes préexistants
■ Contraception 7 et grossesse
■ Conclusion 7
Préparation de la grossesse
L’objectif de la préparation de la grossesse est de permettre la
conception dans les meilleures conditions, afin de diminuer le
risque de malformation fœtale et d’avortement. Il est aussi de
dépister d’éventuelles complications du diabète.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)40976-3
10-366-G-10  Diabètes et grossesse

Tableau 1.
Devenir des grossesses diabétiques. Études récentes de population. Années 1991-2004 (d’après [25] ).
DPGF, 2003 [1] EVERS, 2004 [2] CDAPP, CEMACH, Lapolla, Bell, 2008 [6] Jensen, Persson,
France Pays-Bas 2004 [3] 2005 [4] 2008 [5] Italie Grande- 2009 [7] 2009 [8] Suède
2000-2001 1999-2000 Californie Grande- 1999-2003 Bretagne Danemark 1991-2003
2002-2003 Bretagne 2002-2004 1993-1999
2002-2003
n Diabète + grossesse 435 324 1 324 2 359 668 428 933 5 089
n Témoins − 200 679 − 620 841 − − 70 089 1 260 207
Malformations 4,1 versus 2,2 5,5 versus 2,6 5,6 4,6 versus 2,1 4,9 versus 6,3 4,8 versus 2,8 4,7 versus 1,8
congénitales (%) 0,86
Accouchement 38 versus 5 32 versus 7 23 37 36,5 versus − − 21 versus 5,1
prématuré (%) 5,8
Macrosomes (%) 17 > 4 kg 45 > 95 22,5 > 95 21 > 4 kg 12,5 − − 31 versus 3,6
percentile percentile
Morts-nés (%) 3,4 versus 0,6 2,8 versus 0,8 2,9 2,7 versus 0,6 1,3 versus 0,3 1,9 3,3 versus 0,7 1,5 versus 0,3
Mortalité infantile (%) 1 − − 1,0 versus 0,4 0,6 versus 0,3 − − 2 versus 0,5

Bilan préconceptionnel durant tout le premier trimestre. Le risque de malformations

La consultation préconceptionnelle est indispensable. Elle
confirme le type de diabète et apprécie le degré d’équilibre glycé-
mique (taux d’hémoglobine glyquée [HbA1c], fréquence et degré
de perception des hypoglycémies). L’objectif est d’avoir l’HbA1c
la plus proche de la normale sans hypoglycémie. Elle analyse
et essaie d’optimiser, en tenant compte du contexte psycho-
social, le comportement alimentaire, l’activité physique et, si
possible, organise le sevrage d’un tabagisme ou d’autres addic-
tions. Les patientes en surpoids ou obèses nécessitent une prise
en charge nutritionnelle. Le traitement du diabète est adapté.
Les thérapeutiques potentiellement tératogènes (notamment sta-
tines, inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC], antagonistes
du récepteur de l’angiotensine II, fibrates) sont remplacées, mais
l’objectif tensionnel reste strict. Il faut préciser et traiter les
complications liées à la microangiopathie, en particulier rénales et
oculaires qui peuvent s’aggraver. En cours de grossesse, la patiente
doit en être informée. La neuropathie, notamment neurovégéta-
tive, rend difficile l’équilibre du diabète. Quand le DT1 est ancien
ou associé à des facteurs de risque cardiovasculaire, et chez les
patientes DT2 plus âgées, il est important de vérifier l’absence
d’insuffisance coronarienne ou d’insuffisance cardiaque. Une dys-
thyroïdie est recherchée.
Souvent, la grossesse n’a pas été planifiée. Le bilan biolo-
gique minimum lors de cette première consultation comprend
HbA1c, glycémie, créatinine, thyroid stimulating hormone (TSH),
T4L, microalbuminurie/créatininurie, fond d’œil (FO) et électro-
cardiogramme (ECG).
Complications de la grossesse diabétique
au premier trimestre
Les fausses couches spontanées sont deux à cinq fois plus fré-
quentes. Les malformations majeures, liées à l’hyperglycémie,
sont deux à cinq fois plus nombreuses [10] . Elles restent la prin-
cipale cause des morts périnatales. Avec une prise en charge pré-
et postconceptionnelle intensive, grâce à l’équilibre obtenu, leur
fréquence a pu être réduite de 9 % à moins de 3 %. Les objec-
tifs de normoglycémie [11] sont difficiles à obtenir pour toutes les
patientes, ce qui explique la persistance de l’augmentation des
malformations (Tableau 1) [1–9] et des fausses couches spontanées.
Il n’y a pas d’embryopathie spécifique du diabète, en dehors du
rare syndrome de régression caudale. Les malformations peuvent
être rénales (agénésie × 15), génitales (× 4,3), cardiovasculaires
(× 3,4), neurologiques ou musculosquelettiques, diversement
associées entre elles [12] .
Prévention des malformations et avortements
spontanés précoces
La prévention des malformations et des avortements spontanés
précoces repose sur l’obtention du meilleur équilibre glycémique
possible, en évitant les hypoglycémies, en préconceptionnel et
apparaît si l’HbA1c préconceptionnelle dépasse trois déviations
standard au-delà de la moyenne (6,3 %). Le taux de malforma-
tions est inférieur à 3 % quand, lors du premier trimestre, la
glycémie est de moins de 1,10 g/l à jeun, de moins de 1,40 g/l en
postprandial et que les moyennes glycémiques sont inférieures
à 1,20 g/l [10] .
Une contraception efficace doit être poursuivie jusqu’à obten-
tion des objectifs glycémiques.
L’acide folique (400 ␮g à 5 mg/j par jour) prévient les anomalies
du tube neural aussi chez ces patientes.
Prise en charge diabétologique d’une femme
DT1 ou DT2
L’hyperglycémie maternelle a des conséquences graves au-delà
du premier trimestre chez le fœtus (Tableau 1) [1–9] , car elle sus-
cite un hyperinsulinisme fœtal induisant la macrosomie (12 % à
plus de 50 % des grossesses) et des complications néonatales. Elle
modifie leur composition corporelle [13, 14] . Enfin, l’hyperglycémie
augmente le risque de mort fœtale par hypoxie et acidose (dès
que l’HbA1c est supérieure ou égale à 6,9 %) [7] . Chez la mère,
l’hyperglycémie favorise la progression de la rétinopathie, de la
néphropathie et la survenue de prééclampsie.
Autosurveillance et objectifs glycémiques
ou comment atteindre le meilleur équilibre
glycémique possible
Physiologiquement, la glycémie à jeun s’abaisse dès le premier
trimestre. Ensuite, les glycémiques postprandiales et les moyennes
s’élèvent discrètement.
La glycémie capillaire est dosée quotidiennement avant et après
les trois repas et vers 3 heures du matin 2 à 4 fois par mois.
L’objectif avant les repas, au coucher et la nuit est entre 0,60
et 0,99 g/l. L’objectif du pic postprandial, se situe entre 1,00 et
1,29 g/l [15] (moins de 1,20 g/l 2 heures après) [16] . Si la patiente
ne perçoit plus bien ses hypoglycémies ou n’est pas capable
d’autocontrôle, les objectifs sont relevés.
L’horaire de la mesure postprandiale pourrait être fixé par le pic
glycémique. Il survient 60 à 90 minutes après le début du repas [15] ,
mais avec une grande variabilité intra- et interindividuelle ; un
repas gras ralentit la vidange gastrique. Le délai d’une heure après
la fin du repas est donc aussi proposé. Quand les patientes en sont
capables, il est intéressant de vérifier si le pic survient bien dans
ce délai.
La patiente recherche la cétonurie dès que la glycémie est supé-
rieure à 1,80 à 2 g/l, car l’acidocétose (AC) apparaît à un seuil
glycémique plus bas [17] . Le dosage dans le sang capillaire est plus
fiable, mais la méthode a été peu évaluée durant la grossesse.
Le taux d’HbA1c est inférieur à 5,7 %, en moyenne 5,3 %, au
cours de la grossesse normale (résultats préliminaires de l’étude

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition

HAPO, concordants avec deux autres études antérieures) [18] .
L’objectif durant la grossesse est inférieur à 6 % [19] . Les contrôles
sont mensuels jusqu’à atteindre l’objectif, puis tous les 2 à 3 mois.
Le dosage de fructosaminémie n’a pas fait ses preuves.
L’enregistrement continu des valeurs interstitielles de glucose a
prouvé son efficacité [20] .
Prise en charge nutritionnelle
La prise de poids optimale varie selon l’indice de masse cor-
porelle (IMC). La ration calorique, répartie en trois repas et en
une à trois collations, est adaptée à l’activité physique, à la
croissance fœtale et à la rétention éventuelle de poids après les
grossesses précédentes. Les apports en graisse sont souvent exces-
sifs et l’apport calorique peut être diminué d’environ un tiers chez
les obèses. La grossesse ne devrait pas être l’occasion de favoriser
l’obésité.
La ration protidique ne doit pas descendre sous 1,1 g/kg. La
ration glucidique, enrichie en fibres, répartie entre les différents
repas pour éviter les hypo- et les hyperglycémies, est au mini-
mum de 180 g/j. Dans les diabètes gestationnels (DG) et chez
les DT2, l’acétonurie apparaît en fin de matinée ou d’après-midi
si les apports sont inférieurs à 180 g/j. Sa recherche systéma-
tique dépiste les patientes qui se restreignent à tort. La collation
en soirée limite les hypoglycémies nocturnes et atténue la céto-
nurie matinale. La consommation de folates est recommandée,
celle d’édulcorants, en quantité modérée, possible. Un semainier
alimentaire facilite le suivi [16, 21] .
Les objectifs de prise de poids en fonction de l’IMC (recom-
mandés par l’Institut of Medecine, 2009 [22] ) sont pour une taille
de plus de 1,57 m et hors grossesse gémellaire :
• IMC normal : 11,5-16 kg ;
• surpoids : 7-11,5 kg ;
• obésité : 5-9 kg [22] .
D’autres conseillent 5 à 9 kg en cas de poids normal et 5 kg au-
delà [23] . Il n’y a pas de recommandations quant à un éventuel
amaigrissement.
Activité physique
C’est un traitement à part entière. Au moins 30 minutes par
jour d’activité physique adaptée (ne risquant pas d’induire une
perte d’équilibre, ou toute autre cause de traumatisme fœtal) sont
recommandées, aussi bien pour les patientes enceintes DT1, que
DT2 non compliquées [24] . Aucun effet néfaste ne survient lors
de la grossesse des patientes non compliquées, si elles pratiquent
les adaptations de glucides et d’insuline, ainsi que l’autocontrôle
nécessaires pour éviter les hypoglycémies.
Hors diabète gestationnel, il n’a pas été mené d’étude spécifique
chez la femme enceinte diabétique.
Insulinothérapie durant la grossesse
L’insulinothérapie durant la grossesse est de type intensifiée,
basal-bolus, en multi-injections. La pompe à insuline permet une
délivrance d’insuline plus ajustée aux besoins.
Chez les patientes DT1, après une légère baisse au premier
trimestre, les besoins augmentent (de 60 % à 200 %), avec des
variations individuelles. Ils peuvent décliner à nouveau après la
35e semaine. Chez les DT2, ils peuvent doubler, voire tripler.
Une grande régularité dans l’apport des féculents prévient
mieux les hypoglycémies, ce qui peut limiter l’utilisation de
l’insulinothérapie fonctionnelle (technique d’adaptation des
doses d’insuline aux quantités de glucides ingérés). Les ana-
logues rapides de l’insuline (asparte ou lispro) limiteraient
mieux l’élévation glycémique postprandiale et induiraient moins
d’hypoglycémies.
Les analogues rapide, glulisine, et lent, glargine, ne sont pas
indiqués pendant la grossesse, faute d’étude observationnelle suf-
fisante. In vitro, la glargine a une mitogénicité six fois plus forte
que l’insuline. La cinétique d’activité de la glargine (trop plate) la
rend moins utile que l’insuline NPH pour contrôler la glycémie à
jeun. L’analogue lent détémir est différent, moins mitogène que
l’insuline, mais lié à un acide gras. Sa demi-vie est fonction de
la dose, entre 6 à 23 heures. Une étude chez la femme enceinte
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes et grossesse  10-366-G-10
n’a pas montré la supériorité de la détémir comparée à la NPH.
L’insuline Lévémir® a l’autorisation de mise sur le marché pendant
la grossesse.
La zone d’injection doit rester la même pour limiter les
variations de cinétique d’absorption. Les hanches ou les flancs
préservent des variations induites par l’activité (à la différence des
faces antérieures des cuisses).
Antidiabétiques oraux
Chaque fois que c’est possible, avant la conception, les hypo-
glycémiants oraux sont arrêtés et l’insuline est introduite (cf.
supra). On procède de même si la patiente est enceinte sous trai-
tement oral. Elle est rapidement mise à l’insuline. Mais en cas
de difficultés, vu la tératogénicité de l’hyperglycémie, mieux vaut
poursuivre quelques jours le traitement oral jusqu’à l’introduction
de l’insuline.
L’importance du passage transplacentaire du glibenclamide et
son impact sur le fœtus sont discutés. Il n’est pas recommandé
en début de grossesse. Son efficacité aux deuxième et troisième
trimestres est en cours d’évaluation.
La metformine passe la barrière placentaire. Elle a bénéficié
d’une utilisation ancienne et d’évaluations nombreuses. Elle est
efficace aux deuxième et troisième trimestres, mais son utilisation
n’est pas recommandée en France. Elle l’est en Grande-Bretagne.
Des études sont en cours pour mieux apprécier la tératogénicité et
surtout le développement et le devenir métabolique de l’enfant.
Les autres molécules (inhibiteurs de l’alphaglucosidase, gli-
nides, glitazones, inhibiteurs de la DPP4 et analogues du GLP1)
ne sont pas autorisées. L’exenatide ne traverse pas le placenta,
l’acarbose sans doute pas.
Complications
Acidocétose
L’acidocétose (AC) se développe plus vite pendant la gros-
sesse : 10 % à 30 % des cas apparaissent dès un seuil glycémique
« bas », inférieur à 2,50 g/l [17] . Aux facteurs prédisposants habituels
s’ajoute la prise de glucocorticoïdes ou de bêtamimétiques.
La mortalité fœtale est de 9 % à 35 %, elle survient souvent avant
l’admission. Le risque disparaît dès que la mère est correctement
traitée, même si les enregistrements cardiaques fœtaux restent
anormaux. La mortalité maternelle n’a pas totalement disparu,
et le pronostic reste fonction de la rapidité du diagnostic.
La clinique est classique, mais parfois discrète. L’association
hyperglycémie-acétonémie (ou acétonurie) porte le diagnostic,
confirmé par le pH inférieur à 7,3.
S’y ajoute l’enregistrement des contractions utérines et du
rythme cardiaque fœtal dès que le fœtus est viable.
Le traitement est d’abord préventif. Il repose sur l’éducation des
patientes DT1 et « DT2 » ou « DG » mais dont l’histoire clinique les
classe à risque d’AC. Les troubles digestifs (nausées, vomissements,
douleurs abdominales, anorexie, fièvre) peuvent être trompeurs,
mais doivent faire évoquer l’AC. Une glycémie supérieure à 2 g/l
nécessite la recherche d’acétone (urines ou sang capillaire). En cas
de positivité, il faut injecter des bolus supplémentaires d’insuline
rapide au stylo et contacter très rapidement l’équipe médicale.
Hypoglycémies
En début de grossesse normale, la glycémie s’abaisse et le seuil
de contre-régulation des hypoglycémies se situe entre 0,48 et
0,57 g/l [25] . Le seuil diagnostique des hypoglycémies est fixé
à moins de 0,60 g/l [16] . L’intensification de l’insulinothérapie
en élève le risque. L’ancienneté du diabète, des doses élevées
d’insuline, l’HbA1c basse les favorisent [9] . Un tiers des patientes
ressentent de façon altérée ces hypoglycémies. Près de la moi-
tié fait une hypoglycémie sévère (nécessitant l’intervention d’un
tiers) au premier trimestre. Le pic de survenue se situe entre 2 et
3 mois [9] . Le risque de coma hypoglycémique y est multiplié par
deux (19 %) ; il persiste ultérieurement. Au troisième trimestre,
20 % des patientes avaient encore une hypoglycémie sévère [2] . Les
hypoglycémies nocturnes asymptomatiques sont fréquentes. Les
patientes DT2 semblent moins exposées.
3
10-366-G-10  Diabètes et grossesse
Les hypoglycémies modérées n’ont pas d’incidence sur le deve-
nir fœtal (malformations), sur les anomalies du rythme cardiaque
et respiratoire, sur le flux ombilical ou sur le QI [26] .
Leur prévention repose sur une bonne formation de la patiente :
prélèvements capillaires fréquents, prise de féculents régulière,
avec introduction de trois collations supplémentaires, et aussi
pendant et après l’activité physique, avant la conduite automo-
bile. En cas de mauvaise perception, il convient d’augmenter la
fréquence des contrôles glycémiques et d’éviter méticuleusement
les hypoglycémies, ce qui facilite à nouveau leur identification.
La prise d’environ 15 g de sucres simples (sucre en morceaux,
jus de fruits, confiture, etc.) traite l’hypoglycémie modérée, sans
risque de surcorrection. En cas d’hypoglycémie profonde, la
conduite à tenir est la même que hors grossesse.
Hypertension artérielle chez la diabétique
enceinte
Environ 10 % à 17 % des patientes DT1 enceintes présentent
une hypertension artérielle (HTA) chronique (1,4 % hors diabète).
La prévalence est supérieure chez les DT2 [27] . Elle croît avec l’âge,
l’ancienneté du diabète, l’obésité et les antécédents familiaux. Un
quart des hypertendues chroniques auront une prééclampsie sur-
imposée.
L’HTA gestationnelle est présente chez 3,5 % des DT1 et DT2.
Il faut traiter l’HTA sévère (stade 2) des patientes diabétiques
enceintes hypertendues chroniques (pour la préservation de la
croissance fœtale et la protection cardiovasculaire maternelle).
Les objectifs habituels sont inférieurs à 140/90. Pour l’American
Diabetes Association (ADA), ils sont entre 109/64 et 130/80
(consensus d’experts) [16] . Sont actifs et bien tolérés le labéta-
lol, la nifédipine (un peu plus étudiée que la nicardipine et
l’amlodipine), l’alphaméthyldopa, la clonidine, utilisés seuls ou
combinés. La consommation de sel doit être de l’ordre 8 g/j. Une
consommation excessive comme sa restriction restent contre-
indiquées. Ces grossesses à haut risque doivent être suivies très
tôt par une équipe obstétricale multidisciplinaire spécialisée, qui
évaluera l’impact de ces mesures sur la mère et le fœtus (retard de
croissance intra-utérin [RCIU] qui nécessite d’interpréter la bio-
métrie fœtale avec précaution). Les enregistrements en continu,
l’automesure sont utiles. Le traitement de l’HTA ne diminue pas
le risque de prééclampsie.
Néphropathie diabétique et grossesse
La microalbuminurie est assez fréquente. Dans une étude néo-
zélandaise [27] elle était présente chez 1/5 des patientes DT1 et un
tiers des DT2 enceintes. En début de grossesse, elle est un mar-
queur de surrisque de prééclampsie (jusqu’à 35-60 %) [27] . Après
20 semaines d’aménorrhée (SA), certaines patientes diabétiques,
normotendues et dont la grossesse n’est pas compliquée, ont une
élévation de la microalbuminurie (voire de la protéinurie) beau-
coup plus importante que hors diabète. En l’absence de prise en
charge intensive peut apparaître une protéinurie néphrotique. Le
mécanisme n’est pas connu (aggravation de la néphropathie dia-
bétique [ND] ou manifestations rénales de la prééclampsie ?), mais
cette protéinurie régresse généralement en post-partum [26] .
La ND patente est affirmée si la macroalbuminurie ou la protéi-
nurie est permanente avant 20 SA. Sa prévalence est de 5,3-6,4 %
dans le DT1 et de 1-4 % dans le DT2 [2] . La ND contribue à
l’aggravation de la morbidité maternelle et fœtale, d’autant plus
si la fonction rénale est altérée : elle induit une prévalence accrue
de prééclampsie ajoutée, de naissance prématurée et de RCIU.
L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale durant la gros-
sesse est rare. En cas de dialyse, le risque est moins à la
surmortalité maternelle qu’au devenir fœtal (plus d’un quart des
fœtus décèdent).
La grossesse en elle-même n’augmente pas la prévalence de la
microalbuminurie ultérieure [28] ni celle de la macroalbuminurie.
Elle n’accélère pas l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
Voici les propositions thérapeutiques [16] :
• avant et pendant la grossesse : optimiser l’équilibre glycémique
et tensionnel pour réduire la ND ; utiliser les antihypertenseurs
autorisés ;
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
• pendant la grossesse : en cas de ND patente, réduire les apports
protéiques à 1,1 g/kg de poids (sans être inférieurs à 60 g/j) ; trai-
ter l’anémie ;
• prendre un avis néphrologique si le taux de filtration gloméru-
laire est inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ou si l’HTA est sévère, ou
en cas de protéinurie néphrotique ;
• le décubitus latéral peut améliorer la perfusion.
Rétinopathie diabétique et grossesse
Prévalence
Dans l’étude multicentrique française [1] , la prévalence de la réti-
nopathie diabétique (RD) était de 34 % chez les DT1 et de 2,7 %
chez les DT2 ; au Danemark, de 10,4 % et 0 % [29] respectivement.
Chez les DT2, les cas de rétinopathie floride sont rarement rap-
portés. L’œdème maculaire n’est pas fréquent, souvent associé
à une ND, à une RD proliférante (RDP) ou à une prééclampsie
surimposée.
Évolution de la rétinopathie diabétique pendant la grossesse :
facteurs de risque de progression
Ces facteurs sont la préexistence de la RD, la durée du diabète,
l’HbA1c élevée en début de grossesse, l’HTA avant la grossesse et
la prééclampsie.
L’amélioration brutale de la glycémie en début de grossesse peut
aussi accélérer le développement d’une RD. Mais dans l’étude du
DCCT, la grossesse n’a pas entraîné plus d’aggravation dans le
groupe intensif [30] . Il est donc difficile d’évaluer l’impact du dés-
équilibre glycémique seul chez les patientes ayant déjà une RD.
Le risque d’aggravation varie de 1,3 % à 29,4 % selon l’état
rétinien initial. Elle survient souvent au deuxième trimestre,
exceptionnellement en fin de grossesse. Il est maximal si la RDP
n’a pas été photocoagulée avant la conception [31] .
Prise en charge
En préconceptionnel, chez les patientes avec rétinopathie non
proliférante (RDNP) ou RDP, il est très souhaitable de traiter
l’éventuelle HTA et de normaliser pendant 6 mois au moins les
glycémies avant de concevoir.
Au premier trimestre, toutes les patientes doivent équilibrer
rapidement leur diabète, quels que soient leur HbA1c et leur fond
d’œil (FO).
Le suivi comporte un FO au premier trimestre. Ensuite, au-delà
du stade de RD minime, le FO est trimestriel. En cas de RDNP
modérée ou sévère, de RDP, il est mensuel.
L’accouchement par voie vaginale induit un risque, mal évalué,
d’hémorragies rétiniennes ou du vitré ; par prudence en cas de
RDP non traitée, une césarienne peut être indiquée.
La grossesse, en elle-même, n’élève pas le risque ou l’aggravation
de la RD après l’accouchement [28] . Le FO annuel est nécessaire.
Comment traiter ? Quand photocoaguler ? Les recommandations
sont analogues à celles hors grossesse.
En cas de RD avancée, une prise en charge plutôt agressive par
des ophtalmologues expérimentés est recommandée. Les néovais-
seaux de fin de grossesse méritent toujours un traitement rapide.
Parfois, l’aggravation de la RD peut cesser et même s’améliorer en
post-partum.
La vitrectomie est possible durant toute la grossesse. L’œdème
maculaire peut nécessiter la prise de corticoïdes ou de diurétiques,
mais régresse habituellement en post-partum.
Dyslipidémies
La grossesse normale s’accompagne de modifications notables
des constantes lipidiques, rapportées depuis longtemps.
Les triglycérides (TG) s’élèvent tout au long de la grossesse
normale, jusqu’à doubler, voire quadrupler y compris lors d’une
hypertriglycéridémie (hyper-TG) préexistante. Le risque de pan-
créatite survient dès que les TG sont supérieurs à 10 g/l. Au-delà
de 20 g/l, le risque de pancréatite aiguë est de 1/1 000 au troi-
sième trimestre. L’hyper-TG est prédictrice de macrosomie fœtale
dans le DG et par extension dans la grossesse DT2 et sans
doute DT1.
En pratique, la dyslipidémie doit être diagnostiquée et traitée
avant la grossesse. Sinon, il faut la rechercher dès que possible,

avant la fin du deuxième trimestre. Les statines, tératogènes,
doivent être arrêtées avant la conception. Les résines abaissent
modestement (10 % à 20 %) le low density lipoprotein cholesterol
(LDL-C). La diététique est la même que hors grossesse.
Pathologies cardiovasculaires
Les pathologies cardiovasculaires concernent les patientes DT1
et de plus en plus de patientes DT2 (prévalence croissante combi-
née à un âge plus tardif des grossesses). Aux États-Unis, pendant la
grossesse et le post-partum, hors diabète, le taux d’infarctus est de
6,6/100 000. Le diabète multiplie ce risque par 3,6 (James, 2006,
in [26] ) ; le taux d’infarctus ancien ou survenu pendant la grossesse
est de 1/10 000, et de 1/350 en cas de diabète (Leguizamon, 2004,
in [26] ). Rappelons que la coronaropathie non revascularisée est
une contre-indication à la grossesse. Le diagnostic de l’infarctus est
porté par le dosage de la troponine ; les taux de créatines phospho-
kinases (CPK) et de transaminases sont modifiés par l’état gravide.
Le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique (9,2/100 000
pendant la grossesse hors diabète aux États-Unis) est plus que
doublé (tous diabètes confondus) [26] .
Obésité, diabète et grossesse : diabésité
La prévalence croissante de l’obésité chez les femmes en âge de
procréer élève le nombre de patientes qui seront atteintes d’un
DT2 ou d’un DG. Elle accentue toutes les complications liées au
diabète. Le taux de mort-nés est proportionnel à l’IMC. L’obésité
est un facteur indépendant de malformations et rend difficile
leur diagnostic échographique. Elle contribue à la macrosomie et
double le taux de prééclampsies.
Dysthyroïdies
Pendant la grossesse diabétique, la prévalence des hypothy-
roïdies varie entre 5 % et 16 %. Chez les DT1 des Pays-Bas,
elle est de 4,9 % et celle de l’hypothyroïdie infraclinique de
18,3 % ; 20,7 % des patientes avaient des anticorps antithyroïdiens
positifs ; 13 % ont développé une hypothyroïdie durant la gros-
sesse [32] . L’hyperthyroïdie est retrouvée chez 1,7 % des DT1 et
0,3 % des DT2 (0,1 % à 0,6 % hors diabète). Elle aggrave le pro-
nostic fœtal en déséquilibrant le diabète.
Avant et en début de grossesse, il faut doser la TSH et les
anticorps antithyroïdiens. Il n’y a pas d’autre mesure à envisa-
ger si les anticorps sont négatifs et la TSH normale (inférieure
à 4,5 ␮U/ml avant la grossesse et inférieure à 2,5 ␮U/ml au premier
trimestre).
La thyroïdite, recherchée 3 à 6 mois post-partum, est retrouvée
dans 18 % à 51 % des DT1 (5 % à 7 % hors diabète), souvent sous
forme d’hypothyroïdie infraclinique. Le risque des patientes DT2
et DG est intermédiaire.
 Prise en charge obstétricale
Complications
Le suivi de la grossesse est analogue à celui hors diabète.
L’échographie du premier trimestre confirme la vitalité et recti-
fie le terme, plus souvent inexact. Celles des deuxième et troisième
trimestres apprécient la biométrie et dépistent les malformations,
complétées par une échocardiographie en cas de haut risque.
La macrosomie fœtale, induite par le mauvais équilibre
glycémique, est la complication de loin la plus fréquente. La cir-
conférence abdominale, qui apprécie le tissu adipeux sous-cutané,
est excessive (supérieur au 75e percentile pour l’âge), plus souvent
chez le garçon. Un équilibre médiocre induit un hydramnios. La
prédiction échographique de la macrosomie et de la dystocie des
épaules n’est ni très sensible ni très spécifique, mais reste meilleure
que celle clinique, surtout chez l’obèse. La valeur prédictive néga-
tive de l’échographie (répétée) apparaît meilleure aussi.
La microangiopathie et l’HTA favorisent le retard de croissance
intra-utérin.
L’enregistrement cardiotocographique dès 32 semaines 1 à 2
fois par semaine vérifie la vitalité fœtale.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes et grossesse  10-366-G-10
Il n’y a pas plus de pyélonéphrite.
La prééclampsie est trois à sept fois plus fréquente en cas de
diabète [33] . Les facteurs favorisants sont la nulliparité, l’HbA1c
élevée, l’HTA chronique, la micro- ou macroprotéinurie. La prise
en charge ne diffère pas de celle hors diabète. L’objectif de
la pression artérielle (PA) systolique est alors inférieur à 155-
160 mmHg et celui de la pression diastolique est inférieur
à 110 mmHg.
L’accouchement prématuré est trois à six fois plus fré-
quent (Tableau 1) [1–9] . Les causes sont l’accouchement spontané
et la prééclampsie. Les bêtamimétiques sont contre-indiqués
pour la tocolyse, car ils sont potentiellement responsables
d’hyperglycémie majeure. Il faut utiliser les inhibiteurs calciques
(en l’absence de contre-indication) ou l’atosiban. Le bénéfice
néonatal des glucocorticoïdes pour accélérer la maturation pul-
monaire n’a pas été démontré en cas de diabète. En cas de
risque de grande prématurité (moins de 33 SA), leur utilisation est
licite. L’augmentation des doses d’insuline les jours qui suivent
l’injection de glucocorticoïdes de 27 % le 1er jour, 45 % le 2e jour,
40 % le 3e jour, 31 % le 4e jour et 11 % le 5e jour est efficace pour
limiter l’hyperglycémie [34] .
La césarienne augmente le risque thromboembolique des dia-
bétiques (DT1, DT2, DG).
Accouchement
Conduite obstétricale
Les patientes dont le diabète est récent, très bien équilibré, qui
ont des grossesses non compliquées, peuvent attendre leur tra-
vail spontané à 39-40 semaines. Chez les DT1, l’accouchement
est proposé entre 38 et 39 SA (37-38 si le diabète est déséquili-
bré). La prise en charge de la douleur améliore la PA et l’équilibre
glycémique.
Le principal risque est celui de la dystocie des épaules liées à
la macrosomie (4,7 % à 11,4 %) (risque × 2,4 à 6) [35] . La dystocie
reste difficile à prédire. Elle peut se compliquer de fracture de la
clavicule ou de l’humérus, de paralysie radiale et d’étirement du
plexus brachial.
Le consensus suivant tente de la prévenir [36] :
• si le poids estimé est supérieur ou égal à 4,5 kg, en fonction des
antécédents : césarienne à 39 SA ;
• entre 4 et 4,5 kg à 37-38 semaines : travail induit à ce terme ou
césarienne à 39 SA.
• entre 3,5 et 4 kg : accouchement par voie basse (dystocie encore
possible).
Les antécédents de la patiente modulent ces propositions.
La césarienne est donc fréquente (50 % à 60 %). Son risque
d’infection doublé, non lié à l’équilibre glycémique, nécessite,
pour certains, une antibiothérapie prophylactique.
Maintien de l’euglycémie
Durant le travail, le risque d’hypoxie fœtale apparaît au-delà
de 1,50 g/l. Un risque moindre d’hypoglycémies néonatales est
obtenu si les glycémies maternelles sont inférieures à 1 g/l. Cela
définit les objectifs glycémiques.
Les besoins en insuline, quasi nuls lors de la première phase
du travail, réaugmentent ensuite. Une autosurveillance horaire
est indispensable. Elle est réalisée dès le début du travail. La
dernière dose d’insuline intermédiaire est donnée, si possible,
la veille du travail en soirée. Au début du travail, une perfusion
intraveineuse d’insuline est installée au débit de 1,25 U/h si la
glycémie est supérieure à 1,00 g/l. Quand le travail se met en
route, ou que la glycémie descend sous 0,70 g/l, du glucosé à
5 % est administré, 100 à 150 ml/h, pour maintenir la glycémie
maternelle vers 1 g/l (sous 1,30 g/l) (protocole de l’American
College of Obstetricians and Gynecologists [ACOG]) [36] .
D’autres préfèrent l’administration systématique de glucosé
à 5 %.
Après la délivrance, les glycémies chutent brutalement pendant
quelques heures puis se relèvent, mais n’atteignent que 30 % à
50 % des besoins de fin de grossesse [37] . Les objectifs glycémiques
sont élargis.
5
10-366-G-10  Diabètes et grossesse
Complications néonatales et devenir à long
terme
Les complications néonatales sont aussi fréquentes en cas de
DT1 qu’en cas de DT2 et nécessitent la présence du pédiatre.
Dans les 48 premières heures peuvent survenir des hypoglycémies
(délétères si elles sont inférieures à 0,40 g/l chez le nouveau-né
à terme et inférieures à 0,35 g/l chez le prématuré dysmature).
Le nadir physiologique des glycémies (0,45-0,60 g/l) survenant
entre 30 et 40 minutes de vie, le nouveau-né doit être alimenté
le plus tôt possible. La surveillance glycémique commence après
le premier repas et avant le suivant. Une détresse respiratoire,
une tachypnée transitoire, une difficulté à la succion peuvent
survenir. Le bilan morphologique, la recherche de polycythé-
mie, d’hyperbilirubinémie, d’hypocalcémie sont orientés par la
clinique. Le pronostic fœtal des cardiopathies hypertrophiques
n’est pas bien évalué. Le diabète maternel quadruple le risque de
convulsions néonatales.
À long terme, les enfants des mères bien équilibrées n’ont
pas de troubles psychomoteurs ni de réduction du QI [38] . Mais
beaucoup plus préoccupante est la survenue de syndrome méta-
bolique, d’intolérance au glucose et d’obésité [38, 39] , de DT2 [40] , de
DT1 (2,1 % d’incidence cumulative après 20 ans de suivi) [41] .
 Diabète gestationnel
Le DG est un trouble de la tolérance glycémique découvert pour
la première fois lors de la grossesse.
Prévalence
Sa prévalence en France (1991) était de 6,1 % [42] ; elle s’élève
au fil des années [43] , de par l’obésité de plus en plus souvent
intriquée au DG. Les populations latino- et afro-américaine,
indienne, asiatique, des îles du Pacifique sont plus touchées,
jusqu’à 19 %.
Les gènes de susceptibilité du DT2 y sont retrouvés à la même
fréquence [44] .
Dépistage
Le DG est une entité cliniquement hétérogène. Chez certaines,
le DG va éclore à mi-grossesse. Mais chez d’autres femmes, il s’agit
de DT2 négligé ou méconnu avant la grossesse. Le diagnostic n’est
possible que par des glycémies précoces.
C’est ce que permet la nouvelle stratégie de dépistage du consen-
sus international fondé [45] sur l’étude HAPO [46] . Il comporte, dès
le premier trimestre, le dosage d’une glycémie à jeun. Le diagnos-
tic est posé si elle est supérieure ou égale à 0,92 g/l. Diagnostic
et prise en charge sont urgents, car la morbimortalité est quasi-
ment celle du DT2. Le trouble de la tolérance glucidique persiste
souvent post-partum.
Si la glycémie du premier trimestre est normale, le dépistage à
24-28 semaines est réalisé par une hyperglycémie provoquée par
voie orale (HPO) 75 g sur 2 heures en un seul temps. Une seule
valeur supérieure ou égale à 0,92 g/l à jeun, à 1,80 g/l à la pre-
mière heure et de 1,53 g/l à la deuxième heure, diagnostique le
DG (Tableau 2).
Le consensus français [47] recommande un dépistage ciblé en
présence d’au moins un facteur de risque :
• âge supérieur ou égal à 35 ans ;
• IMC supérieur ou égal à 25 ;
• antécédents personnels de DG ou d’enfant macrosome ;
• antécédent de diabète chez les apparentés au premier degré.
Il reste possible, en zone de forte prévalence, de proposer un
dépistage universel [47] .
La morbimortalité est un peu moins prononcée qu’en cas de
diabète préexistant. La relation entre la glycémie maternelle et les
complications maternofœtales est continue [46] . Le DG disparaît à
l’expulsion du placenta, mais ces patientes conservent un risque
élevé de trouble de la tolérance glucidique.
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Tableau 2.
Dépistage du diabète gestationnel (DG) [47] . Rappel des facteurs de
risque : âge > 35 ans ; indice de masse corporelle (IMC) > 25 ; antécédents
personnels de DG ou d’enfant macrosome ; antécédent de diabète chez
les apparentés au premier degré.
Premier trimestre DG affirmé si glycémie à
jeun ≥ 0,92 g/l
À 24-28 SA, si la patiente avait HPO : 75 g de glucose le matin, à
une glycémie < 0,92 g/l au premier jeun (depuis au moins 8 heures)
trimestre
DG affirmé si une seule valeur est :
-à jeun ≥ 0,92 g/l
-1 h ≥ 1,80 g/l
-2 h ≥ 1,53 g/l
HPO : hyperglycémie provoquée par voie orale ; SA : semaine d’aménorrhée.
Prise en charge durant et après la grossesse
La prise en charge obstétricale [47] , ainsi que diététique et dia-
bétologique [48] , est proche de celle décrite supra et infra pour
les diabètes prégestationnels, sans oublier l’activité physique [49] .
L’insuline est introduite dès que les objectifs glycémiques sont
dépassés (0,95 g/l à jeun ; 1,20 g/l 2 heures après le repas, 1,30 g/l
1 heure après) [48] . La metformine est une alternative [50] non
encore introduite en France (devenir à 2 et 5 ans des enfants en
attente). Si la titration en insuline est bien faite, elle prévient effi-
cacement la macrosomie et les complications néonatales [51, 52] ).
Si l’IMC est supérieur à 35, l’insulinothérapie systéma-
tique semble plus efficace [53] . L’insuline est arrêtée pour
l’accouchement. Après celui-ci, l’alimentation équilibrée,
l’activité physique restent conseillées pour toutes les femmes
en raison des risques ultérieurs de dysglycémie. Un hypo-
glycémiant oral peut être indiqué si le diabète (glycémie à
jeun ≥ 1,26 g/l) persiste en post-partum immédiat, malgré les
mesures hygiénodiététiques.
Un trouble de la tolérance glycémique doit être recherché 6 à 12
semaines post-partum [47] . Le rappel de ce dépistage par l’équipe
obstétricale, avec remise de l’ordonnance de dépistage à la mater-
nité, est la mesure qui conditionne le plus sa réalisation. Si l’HPO
(75 g/2 heures) est la méthode la plus sensible, c’est aussi la moins
acceptée. Le dosage de l’HbA1c, proposé par l’Organisation mon-
diale de la santé (OMS), est le plus simple (notons que la Société
francophone du diabète n’avait pas encore validé l’usage diagnos-
tique de l’HbA1c en 2011). Une valeur de 6,5 % affirme le diabète,
une valeur entre 5,7 % et 6,5 % l’intolérance au glucose. La glycé-
mie à jeun manque de sensibilité [54] .
Le dépistage doit être renouvelé annuellement [47] . La pré-
sence de facteurs de risque permet de cibler les femmes les plus
exposées, chez lesquelles il faut concentrer les efforts de dépis-
tage (IMC supérieur à 30, découverte précoce du DG, glycémies
diagnostiques du DG élevées, nécessité d’une insulinothérapie,
antécédent familial de diabète) [54] . Il semble s’y ajouter l’HTA
avant la grossesse [55] .
Il est très important de noter qu’une perte modeste de poids
(5 kg) prévient le DG [56] et sans doute sa récidive, de même que
l’activité physique [57] .
Le risque de DT2 est multiplié par 7 et s’élève avec le temps [54] ;
6,7 ans après l’accouchement, 39,9 % ont un trouble de la tolé-
rance glycémique [55] . L’activité physique et le traitement par
metformine réduisent de 50 % la survenue d’un DT2 chez les
femmes déjà intolérantes au glucose [58] , mais ce traitement n’a
pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Le
surrisque cardiovasculaire est certain [54] .
La prévention du DT2 est indispensable. L’instauration par ces
mères de famille d’un environnement bénéfique (alimentation
équilibrée, sans induire de restriction cognitive, activité phy-
sique) peut contrebalancer la prédisposition génétique familiale,
car leurs enfants sont aussi à risque de syndrome métabolique [38] ,
sans doute en lien avec l’adiposité néonatale [59] , tout comme la
descendance des DT1 et DT2. Une seule étude jusqu’à présent
semble suggérer que la prise en charge intensive du DG pourrait
limiter l’obésité chez ces enfants [60] .

 Allaitement
Le lait de la patiente diabétique bien équilibrée (à jeun : moins
de 1,21 g/l ; en postprandial : moins de 1,60 g/l) n’est pas différent
de celui de femmes témoins. Ni la glycémie (au-delà de la première
semaine de vie) ni l’HbA1C ne sont corrélées au taux de glucose
dans le lait.
Le coût énergétique net maternel est calculé à 454 kcal/j. L’effet
sur le métabolisme lipidique est quasi neutre (baisse discrète des
TG, augmentation légère du high density lipoprotein cholesterol
[HDL-C]). La demande calorique se fait en postprandial à par-
tir du glucose sanguin et, durant le jeûne, via la glycogénolyse.
Les besoins en insuline baissent chez les DT1 (à 0,2 U/kg/j) [61] ,
pouvant favoriser les hypoglycémies maternelles (vérifier la gly-
cémie nocturne). L’apport minimal de 1 800 kcal est augmenté
de 500 kcal, par exemple par des collations de 15 g de glucides
à chaque tétée.
La mise au sein rapide (dès 30 minutes) et le contact peau à peau
préviennent les hypoglycémies néonatales. Le retard de succion,
au-delà de 12 heures post-partum, compromet la montée laiteuse
si le lait n’est pas tiré.
Le glipizide, le glibenclamide, (tous deux non transférés dans
le lait maternel), l’acarbose et la metformine (passage faible à
très faible) sont compatibles avec l’allaitement, bien qu’ils soient
encore tous contre-indiqués en France (Vidal® ).
L’allaitement semble protéger l’enfant de l’obésité à court [62] et
à long terme [63] . Il favorise la perte de poids post-partum. Il dimi-
nue le risque de syndrome métabolique maternel après DG. Chez
les femmes normales, il réduit le risque de DT2. Mais les patientes
DG ne semblent pas bénéficier ni de cette protection du DT2, ni
de la récurrence du DG : sans doute les anomalies sont-elles plus
profondes. L’activité physique est encouragée, car, combinée à la
diététique, elle favorise la perte de poids. En cas de surcharge pon-
dérale, une perte de poids d’environ 2 kg par mois est compatible
avec l’allaitement.
 Contraception
Dès l’adolescence, médecin de famille, diabétologue, gynéco-
logue, rappellent que la contraception est indispensable.
La contraception mécanique utilisée seule (diaphragme, sper-
micides et préservatifs) induit un taux d’échecs assez élevé.
En post-partum, l’allaitement exclusif, combiné aux préser-
vatifs, est une méthode très efficace. Sinon, les contraceptifs
microdosés sont utilisables (passage dans le lait insignifiant). Les
stérilets (sauf celui au lévonorgestrel) peuvent être insérés dans les
48 heures post-partum. Sinon, il faut attendre 4 semaines, ou le
cadre d’une contraception d’urgence. La ligature tubaire bilatérale
répond à un contexte particulier.
Les contraceptifs oraux-estroprogestatifs (CO-OP) plus récents,
les patchs Evra® , anneaux vaginaux (Nuvaring® ), ont de faibles
effets métaboliques. Ils peuvent être prescrits, dès la sixième
semaine du post-partum, chez les patientes sans aucun facteur
de risque et non compliquées, et ayant moins de vingt années de
diabète.
Toute forme de dyslipidémie non contrôlée est une contre-
indication aux CO-OP. Si l’hyper-TG apparaît sous CO-OP, le
passage à une forme moins dosée (20 ␥ d’éthinyl-estradiol) peut la
faire disparaître. Les CO-OP seront arrêtés en cas de persistance de
taux de TG élevé (au-delà de 2 g/l). Toute HTA ou atteinte cardio-
vasculaire ou un tabagisme est une contre-indication aux CO-OP
(effets procoagulants). Chez les femmes sans aucun facteur de
risque cardiovasculaire, le tabac n’est pas une contre-indication
aux CO-OP seulement avant 35 ans et si la consommation est de
moins de 15 cigarettes par jour. En présence de lésions de microan-
giopathie, même débutante, les CO-OP ne sont pas recommandés
non plus (augmentation de la micro- et macroalbuminurie).
Les microprogestatifs n’ont aucune répercussion métabolique.
Sous réserve d’une grande régularité de leur prise (sinon risque de
spotting), ils sont toujours utilisables, de même que la pilule du
lendemain. L’implant progestatif est bien toléré ; il est utilisable
dès la quatrième semaine.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabètes et grossesse  10-366-G-10
Le stérilet (y compris au lévonorgestrel) reste très souvent la
meilleure solution, car il n’a pas de retentissement métabolique.
Il a peu de contre-indications qui doivent être respectées (maladie
sexuellement transmissible, pathologie pelvienne inflamma-
toire récente, grossesse extra-utérine). La nulliparité n’en est
plus une.
 Conclusion
Des progrès importants ont été accomplis. Ces patientes
commencent leur grossesse avec moins de complications, elles
maîtrisent mieux l’autocontrôle glycémique dont le rôle cru-
cial a été reconnu. Les progrès généraux de l’obstétrique, de la
néonatalogie ont diminué la mortalité périnatale. Les conduites
à tenir sont mieux codifiées. La contraception semble plus
simple et plus sûre. La grossesse, en elle-même, n’aggrave pas
les complications de microangiopathie dans le post-partum
lointain.
Et pourtant, toutes les femmes ne sont pas concernées par
ces avancées, notamment celles que les difficultés sociales et/ou
psychologiques éloignent des soignants. Les solutions pourraient
siéger dans des offres de soins de proximité plus innovantes
(équipes mobiles, réseaux, etc.). Mais pour celles dont le DT2
ou le DG n’est pas reconnu à temps, celles toujours plus
nombreuses dont le diabète s’intrique à l’obésité, les deux
pathologies s’aggravant mutuellement (« diabésité ») et augmen-
tant les risques de transmission de l’obésité et du diabète, que
proposer ?
Pour notre part, nous pensons que la présence d’équipes
multidisciplinaires, dédiées et clairement identifiées à proximité
des maternités, alliant suivi pré- et postconceptionnel, doit se
généraliser. Le partage des connaissances récentes et leur trans-
mission (notamment vers les médecins généralistes) doivent être
intensifiés.
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O. Vérier-Mine, Praticien hospitalier (veriermine-o@ch-valenciennes.fr).

F. Dorey, Praticien hospitalier.
J.-L. Bacri, Praticien hospitalier.
H. Quiquempois, Praticien hospitalier.
Service d’endocrinologie, Hôpital Jean-Bernard, avenue Désandrouin, 59322 Valenciennes cedex, France.
Service de néphrologie, hémodialyse et médecine interne, Hôpital Jean-Bernard, avenue Désandrouin, 59322 Valenciennes cedex, France.
Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Jean-Bernard, avenue Désandrouin, 59322 Valenciennes cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Vérier-Mine O, Dorey F, Bacri JL, Quiquempois H. Diabètes et grossesse. EMC - Endocrinologie-Nutrition
2012;9(3):1-9 [Article 10-366-G-10].

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EMC - Endocrinologie-Nutrition 9
  10-366-G-50

Diabétique en période périopératoire

M. Raucoules-Aimé

Les complications du diabète, en particulier dans le diabète de type 2, en font une maladie dont la mor-
bidité et le recours à la chirurgie sont fortement accrus par rapport à la population générale. Le risque
opératoire est essentiellement lié aux complications dégénératives du diabète. Un taux d’hémoglobine
glyquée supérieur à 7 % est associé à un risque accru de comorbidités et de complications en postopéra-
toire. La consultation d’anesthésie, outre le bilan des lésions dégénératives, permet d’évaluer la qualité
de l’équilibre glycémique, d’identifier les patients à risque d’hypoglycémie, d’adapter les traitements et
de demander les examens complémentaires nécessaires. Il n’y a aucun agent anesthésique indiqué ou
contre-indiqué chez le diabétique. Les données de la littérature et les pratiques en anesthésie, en par-
ticulier dans le cadre de l’ambulatoire, sont en faveur de l’anesthésie locorégionale. Pour des patients
diabétiques dont les comorbidités sont stabilisées, le maintien en périopératoire d’une glycémie inférieure
à 10 mmol/l (1,8 g/l) est un objectif recommandé. Les prises en charge dans certaines situations parti-
culières sont envisagées dans cet article (ambulatoire, urgence, examens radiologiques, corticothérapie,
grossesse et accouchement).
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète ; Évaluation préopératoire ; Risque opératoire ; Anesthésie ; Complications postopératoires ;

Grossesse ; Accouchement

Plan ■ Objectifs glycémiques en périopératoire 8

Monitorage de la glycémie 8
■ Introduction 1 ■ Prise en charge dans des circonstances particulières 8
■ Diagnostic, classification et épidémiologie du diabète 2 Ambulatoire 8
En urgence 9
■ Principales complications dégénératives liées ou associées Examens radiologiques avec produits de contraste iodés 9
au diabète 2 Précautions à prendre lors d’une corticothérapie 9
Atteinte cardiovasculaire 2 Gestion des accidents hypoglycémiques 9
Neuropathie sensitivomotrice 2 Grossesse et diabète 9
Néphropathie diabétique 3
■ Conclusion 13
Atteinte articulaire 3
■ Conséquences en termes de risques opératoires 4
Risque infectieux 4
Risque respiratoire postopératoire
Risque lié à la neuropathie dysautonomique
4
4
 Introduction
Risque rénal périopératoire 4
Risque neurologique 5 Le diabète constitue un problème de santé publique dont le
Risque lié à l’atteinte vasculaire périphérique 5 poids humain et économique va croissant. La prévalence du dia-
Défauts de cicatrisation 5 bète traité pharmacologiquement en France est estimée à 4,7 %
Relations diabète de type 2, obésité et syndrome d’apnées en 2013, tous régimes d’assurance maladie confondus [1] , soit
obstructives 5 plus de trois millions de personnes traitées pour un diabète. Ses
complications en font une maladie dont la morbidité et le recours
■ Adaptation des traitements médicamenteux du diabète à la chirurgie sont fortement accrus par rapport à la popula-
en périopératoire 6 tion générale. Le risque opératoire est essentiellement lié aux
En préopératoire 6 complications dégénératives du diabète, en particulier cardiovas-
En peropératoire 6 culaires ou affectant le système nerveux autonome.
En postopératoire 6 Le diabète de type 2 est le plus fréquent et le délai moyen entre
■ Prise en charge anesthésique 7 les premiers troubles biologiques et le diagnostic clinique de dia-
Examens complémentaires 7 bète de type 2 serait en moyenne de sept ans. Dans ces conditions,
Consignes pour le jeûne préopératoire 7 les complications micro- et macrovasculaires commencent à se
Antibioprophylaxie 7 développer avant que le diagnostic de diabète n’ait été porté,
Prémédication à visée anxiolytique 7 expliquant en grande partie la morbidité importante dans cette
Choix du type d’anesthésie 7 population [2] . Le diabète de type 2 est fréquemment associé à

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 3 > juillet 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(16)51213-X
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
d’autres facteurs de risque comme l’obésité (aux États-Unis, 90 %
des diabétiques de type 2 sont en surpoids et/ou ont un syndrome
d’apnées obstructives du sommeil [SAOS] ; 23 % des patients avec
un SAOS ont un diabète de type 2), facteurs qui peuvent ajouter
des contraintes dans la prise en charge périopératoire [3, 4] .
La place de l’anesthésie locorégionale (ALR) est aujourd’hui
réhabilitée et les niveaux du contrôle glycémique en per- et post-
opératoire sont bien définis. L’anesthésie ambulatoire est possible
mais aussi souhaitable chez les patients équilibrés. L’évaluation
préopératoire est fondamentale : elle permet de recenser les princi-
pales complications dégénératives liées et/ou associées au diabète,
de déterminer les conséquences éventuelles en termes de risque
opératoire, et d’adapter ainsi les traitements et la prise en charge
anesthésique.
 Diagnostic, classification
et épidémiologie du diabète
Classiquement, le diagnostic du diabète est basé sur des cri-
tères de glycémie plasmatique : la glycémie à jeun ou deux heures
après une charge orale en glucose de 75 g. En 2009, l’utilisation
de l’hémoglobine A1c (HbA1c) pour le diagnostic de diabète a
été recommandée par un comité international d’expert (valeur
seuil d’HbA1c ≥ 6,5 %) (Tableau 1) [5] . Le dosage de l’HbA1c pré-
sente plusieurs avantages, en particulier au cours de la période
opératoire : il ne nécessite pas que le patient soit à jeun, il est
moins sensible au stress ou à la maladie et un taux élevé (> 7 %) est
associé à un risque accru de comorbidités et de complications post-
opératoires [6] (cf. paragraphe infra). Certains auteurs préconisent
des mesures préventives vis-à-vis de la survenue d’un diabète
pour les patients dont l’HbA1c est comprise entre 5,5 et 6,5 %
(Tableau 2) [6] .
 Principales complications
dégénératives liées ou associées
au diabète
Atteinte cardiovasculaire
Maladie coronaire
La maladie coronaire du diabétique est fréquente et sa préva-
lence est supérieure à celle de la population non diabétique, même
en l’absence d’autres facteurs de risque. Elle est liée à des lésions le
Tableau 1.
Critères diagnostiques du diabète.
Critères diagnostiques du sujet diabétique
Glycémie à jeun (au moins 8 h de jeûne) ≥ 7 mmol/l (1,26 g/l) et vérifiée
à 2 reprises [2] ou
Présence de symptômes du diabète (polyurie, polydipsie,
amaigrissement) associés à une glycémie (sur plasma veineux)
≥ 11,1 mmol/l (2 g/l) [2] ou
Glycémie (sur plasma veineux) 2 h après la prise orale (charge) de 75 g
de glucose ≥ 11,1 mmol/l (2 g/l) [2] ou
HbA1c ≥ 6,5 % [5]
HbA1c : hémoglobine glyquée.
Tableau 2.
Différents seuils pour le diagnostic et la prévention du diabète [6] .
Diagnostic Glycémie à jeun
Pas de diabète < 6,1 mmol/l (< 1,11 g/l)
Glycémie à jeun altérée 6,1–7,0 mmol/l (1,11–1,26 g/l)
Intolérance au glucose < 7,0 mmol/l (< 1,26 g/l)
Diabète > 7,0 mmol/l (> 1,26 g/l)
Hb : hémoglobine ; HGPO : hyperglycémie provoquée par voie orale ; HbA1c : hémoglobine glyquée.
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
plus souvent pluritronculaires et distales, associées fréquemment
à des sténoses modérées et à des anomalies de la microcirculation
coronaire.
Une des caractéristiques du patient diabétique est la fré-
quence (de l’ordre de 30 %) de l’ischémie myocardique silencieuse
(IMS), en particulier quand d’autres facteurs de risque vasculaire
s’associent au diabète [7] . Cependant, le dépistage systématique
chez les patients diabétiques de type 2 avec un électrocardio-
gramme (ECG) normal est actuellement discuté quant à son
intérêt en clinique et son éventuel intérêt pronostique [8] . La réa-
lisation systématique d’un angioscanner coronarien est discutée
en termes de rapport bénéfices/risques, même si les diabétiques
de type 2 avec des lésions objectivées à l’angioscanner auraient
à distance plus d’événements cardiaques [9] . La réalisation éven-
tuelle d’une coronarographie et les gestes et/ou les traitements
liés à une revascularisation ne doivent pas retarder inutilement la
chirurgie. La coronarographie justifie des précautions d’emploi,
tant en ce qui concerne la prévention des épisodes d’insuffisance
rénale aiguë (IRA) iatrogénique que l’utilisation des antidiabé-
tiques oraux (ADO) (cf. infra).
Hypertension artérielle
L’hypertension artérielle (HTA) (pression artérielle systolique
[PAS]/diastolique [PAD] ≥ 140/90 mmHg [10] ) affecte 40 à 60 % des
patients diabétiques. Le contrôle de cette HTA est indispensable
en préopératoire pour éviter, en association avec une neuropathie
dysautonomique, une instabilité hémodynamique peropératoire
et des complications coronariennes et rénales. Les antihyperten-
seurs sont continués en périopératoire et peuvent être donnés lors
de la prémédication.
Cardiomyopathie diabétique
Il est décrit, en peropératoire, des tableaux de défaillance
cardiaque gauche avec troubles du rythme en l’absence de
toute cardiopathie hypertensive ou ischémique. Ce tableau doit
évoquer l’existence d’une cardiomyopathie diabétique [11] . La car-
diomyopathie diabétique est caractérisée par une atteinte de la
fonction diastolique, avec une préservation de la fonction systo-
lique, et évolue progressivement vers une insuffisance cardiaque
globale. La diminution de la performance du ventricule gauche
est davantage secondaire à un défaut de remplissage ventricu-
laire gauche qu’à une diminution de la contractilité ou à une
augmentation de la postcharge. L’importance des anomalies de
la performance du ventricule gauche est corrélée à la sévérité de
la microangiopathie au niveau de la rétine du patient ainsi qu’à
la qualité de l’équilibre glycémique [12] .
Insuffisance cardiaque congestive
Elle est deux fois plus fréquente chez le diabétique de sexe
masculin et cinq fois plus fréquente chez la femme diabétique
comparativement à la population non diabétique, d’où la néces-
sité d’une évaluation soigneuse en préopératoire.
Neuropathie sensitivomotrice
Les atteintes périphériques (mono- ou polynévrites) sont obser-
vées chez environ 50 % des patients diabétiques après 15 ans
d’évolution. Le dépistage en préopératoire de cette neuropathie
périphérique est aussi important en raison des implications pos-
sibles avec l’ALR (cf. infra).
2 h après HGPO HbA1c
< 7,8 mmol/l (< 1,4 g/l) < 5,5 %
< 7,8 mmol/l (< 1,4 g/l) < 6,0 %
> 7,8 mmol/l (> 1,4 g/l) 6,0 %–< 6,5 %
> 11,1 mmol/l (> 2,0 g/l) ≥ 6,5 %
 Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50

A B
Figure 1. Au niveau du rachis cervical, il existe une fixation de l’articulation atlanto-occipitale (A) et un défaut d’extension et de flexion de la tête sur les
premières vertèbres cervicales, rendant difficile, voire impossible, l’intubation. Toute tentative pour mettre la tête en hyperextension entraîne une voussure
antérieure de la colonne cervicale (B) et un déplacement dans le même sens du larynx, diminuant l’exposition des cordes vocales [14] .

Néphropathie diabétique
L’évolution de la néphropathie diabétique se fait en quelques
années vers l’insuffisance rénale chronique (IRC), et le diabète
représente près de 20 % des mises en hémodialyse en France. Une
microalbuminurie persistante comprise entre 30 et 299 mg/24 h
est la première étape de la néphropathie diabétique chez le
diabétique de type 1 et un marqueur du développement de la
néphropathie chez le diabétique de type 2 [2, 5] . C’est aussi un mar-
queur d’augmentation du risque cardiovasculaire. Les patients
dont la microalbuminurie progresse au-delà de 300 mg/24 h
sont susceptibles de développer une IRC. La progression vers
l’IRC est ralentie par une amélioration du contrôle glycémique
(HbA1c < 8 %) et surtout une diminution de la pression artérielle
(PAS < 130 mmHg). Chez ces patients, les IEC sont fréquemment
prescrits, seuls ou en association à un traitement antihyperten-
seur. Sauf contre-indication spécifique, ils sont aussi maintenus
avant la chirurgie.

Atteinte articulaire
L’intubation trachéale est considérée comme plus difficile chez
le patient diabétique. Warner et al. observent une incidence de
4,8 % de laryngoscopie difficile [13] . Les difficultés d’intubation
sont liées à une fibrose interstitielle para-articulaire avec un
réseau collagène anormalement résistant en raison d’une glyca-
tion non enzymatique (même principe que pour l’hémoglobine
glyquée), l’hyperglycémie favorisant la constitution d’un réseau
de collagène anormalement résistant au niveau articulaire. Au
niveau du rachis cervical, il existe une fixation de l’articulation Figure 2. Signe de la prière.
atlanto-occipitale et un défaut d’extension et de flexion de la
tête sur les premières vertèbres cervicales, rendant difficile, voire
impossible, l’intubation (Fig. 1). Toute tentative pour mettre la
tête en hyperextension entraîne une voussure antérieure de la patient ne peut pas joindre les mains) doit être considérée comme
colonne cervicale, et un déplacement dans le même sens du prédictive d’intubation difficile (Fig. 2). Si l’examen est néga-
larynx, diminuant l’exposition des cordes vocales [14] . La rai- tif, le meilleur rapport sensibilité/spécificité est l’ancienneté du
deur para-articulaire débutant et prédominant aux mains avec diabète. Au-delà de dix ans, le risque d’intubation difficile est
une pseudosclérodactylie responsable du signe de la prière (le accru [13] .

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
 Conséquences en termes
de risques opératoires
Risque infectieux
Chez le diabétique, les infections représentent les deux tiers
des complications postopératoires et 20 % des décès en périopé-
ratoire. Après une chirurgie non cardiaque tout venant, chez les
diabétiques de type 2, le taux d’infection postopératoire est accru
qu’il s’agisse de pneumonies (12,1 % versus 5,4 %), d’infections
du site opératoire (5 % versus 2,3 %), de septicémies (3,6 % ver-
sus 1,1 %) ou d’infections urinaires (4,5 % versus 1,4 %) [15] . En
chirurgie propre (classe I d’Altemeier), il a longtemps été affirmé
que les patients diabétiques étaient plus sujets aux infections
(× 5). Cependant, lorsque l’on tient compte de l’âge et des
atteintes dégénératives préexistantes, il n’existe plus de diffé-
rence. En chirurgie de résection colorectale (chirurgie propre
contaminée, classe II d’Altemeier), la fréquence d’infection peut
atteindre dans certaines études jusqu’à 15 %. L’hyperglycémie,
l’utilisation de drains et une durée d’antibioprophylaxie supé-
rieure à 24 heures sont les facteurs associés à ces infections
du site opératoire [16] . En chirurgie cardiaque après sternoto-
mie, le taux d’infections de la paroi est retrouvé plus élevé
chez les patients diabétiques, mais l’incidence de l’infection est
réduite par un contrôle strict de la glycémie [17] . Actuellement,
les recommandations de la Société françaises d’anesthésie et de
réanimation (SFAR) et de la Société française du diabète (SFD)
sont de maintenir la glycémie au-dessus de 5 mmol/l et au-dessous
10 mmol/l, afin de réduire le risque d’infection tout en limi-
tant le risque d’hypoglycémie. Enfin, l’infection urinaire étant
l’infection la plus fréquente en postopératoire, la prescription
d’une cytobactériologie urinaire (CBU) en préopératoire doit être
large, et même obligatoire en présence d’une vessie dysauto-
nomique. Le sondage urinaire doit toujours être réfléchi et la
recherche d’un globe vésical doit être systématique en post-
opératoire. Le taux d’infections nosocomiales doit pouvoir être
diminué grâce à un développement plus large de l’anesthésie
ambulatoire (et des hospitalisations courtes) chez les patients dia-
bétiques.
Risque respiratoire postopératoire
Le diabète est un facteur de risque de survenue de complications
respiratoires en postopératoire immédiat : il semble que cer-
tains diabétiques dysautonomiques aient une diminution de
leur réponse ventilatoire à l’hypoxie et à l’hypercapnie ; il est
observé une diminution, voire une absence, de réactivité bron-
chique et du réflexe de toux lors de l’instillation trachéale d’acide
citrique chez ces mêmes patients ; en dehors de la dysautono-
mie, il a été décrit, chez des patients diabétiques de types 1 et
2, une perte des propriétés élastiques du poumon. Un certain
nombre des morts subites d’origine hypoxique périodiquement
rapportées dans la littérature sont donc possiblement en rap-
port avec les effets respiratoires résiduels de l’anesthésie ou
avec des régurgitations passées inaperçues en raison de l’atteinte
du réflexe de toux chez ces patients. Il n’est pas exclu qu’en
postopératoire immédiat ces altérations, associées aux effets rési-
duels de l’anesthésie et au retentissement respiratoire d’une
chirurgie abdominale ou thoracique, puissent expliquer une fré-
quence plus élevée de complications respiratoires chez les patients
diabétiques.
Risque lié à la neuropathie dysautonomique
Dysautonomie cardiaque
La neuropathie diabétique dysautonomique est retrouvée chez
20 à 40 % des patients diabétiques hospitalisés. Cette fréquence
est encore plus élevée chez les diabétiques hypertendus (50 %).
La présence d’une neuropathie dysautonomique diabétique a une
valeur prédictive quant à la survenue d’une instabilité hémody-
namique périopératoire et de complications postopératoires (× 2
à 3) [18] .
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Les causes de morts subites périopératoires sont bien connues
chez ce type de patients. En dehors des problèmes respiratoires
décrits au chapitre précédent, les diabétiques dysautonomiques
sont exposés à la survenue d’infarctus du myocarde indolores,
de défaillance myocardique, de mort subite et de troubles du
rythme, en particulier de fibrillations auriculaires et ventricu-
laires. Ces risques et leur association ont surtout été étudiés en
chirurgie vasculaire. Ces anomalies du rythme sont liées à un dés-
équilibre entre le système vagal, dont l’activité est réduite, et le
système sympathique, dont l’activité est maintenue. Ce déséqui-
libre peut être mis en évidence par une diminution de la variabilité
de la fréquence cardiaque et plus tardivement par une tachy-
cardie sinusale de repos (> 100 b/min) [19] . L’intervalle QT, sous
contrôle du système nerveux autonome, semble aussi un mar-
queur prédictif de l’instabilité myocardique périopératoire [20] . Il
a été montré que la variabilité de la durée du QT (dispersion du
QT) est aussi corrélée au risque d’arythmie ventriculaire et qu’il
existe une relation directe entre l’importance de la dispersion des
valeurs du QT et la survenue d’une mort subite [21] . Cette disper-
sion est le reflet des modifications du tonus autonome. Elle affecte
particulièrement les patients diabétiques insuffisants rénaux et
dysautonomiques [20] .
Par ailleurs, les patients diabétiques dysautonomiques
sont exposés à un risque accru d’instabilité tensionnelle
périopératoire [18] . Ces modifications traduisent la difficulté
d’adaptation hémodynamique du patient dysautonomique soit à
l’hypovolémie, soit à l’administration de produits vasoplégiants
ou modifiant le baroréflexe. Ces perturbations s’associent à
une absence de variations des taux circulants de noradrénaline.
Cependant, l’étude de Keyl et al. se veut rassurante [21] . Chez
des patients diabétiques, coronariens bêtabloqués et dysautono-
miques, ces auteurs n’observent pas d’instabilité hémodynamique
en peropératoire. Il faut cependant noter que ces patients avaient
une bonne fonction ventriculaire gauche, ne présentaient pas
d’hypovolémie en pré- et peropératoire, et étaient endormis avec
de l’étomidate.
Enfin, la dysautonomie cardiaque expose au risque
d’hypothermie en peropératoire. L’hypothermie s’installe
pour des durées d’anesthésie supérieures à deux heures et
serait en rapport avec des altérations de la vasoconstriction
périphérique [22] .
Risques liés à la gastroparésie diabétique
L’atteinte dysautonomique gastrique, souvent associée à des
altérations de la motricité œsophagienne avec diminution du
tonus du sphincter inférieur de l’œsophage, pourrait augmenter
le risque potentiel de régurgitation à l’induction et en postopé-
ratoire (Fig. 3) [23] . Le diagnostic est essentiellement clinique et
doit être suspecté devant des pesanteurs, voire des douleurs, post-
prandiales, des nausées, des vomissements, des hypoglycémies
postprandiales d’horaire inhabituel, une distension épigastrique.
L’érythromycine, qui possède un effet agoniste de la motiline,
permet de restaurer une activité motrice gastrique et de vider ces
gros estomacs dysautonomiques en deux heures (200 mg par voie
intraveineuse, 2 h avant l’induction anesthésique). La vérification
échographique de la vacuité antrale n’a pas été encore validée en
préopératoire chez le patient diabétique.
Risque rénal périopératoire
Le risque d’IRA dans la période périopératoire est accru
chez les diabétiques, et tout particulièrement après la chi-
rurgie valvulaire ou pontage aortocoronarien. Cette IRA peut
compliquer l’administration d’iode lors d’un bilan artériogra-
phique préopératoire ou être la conséquence fonctionnelle d’une
hyperglycémie importante responsable d’une hypovolémie par
diurèse osmotique, non ou insuffisamment compensée par les
apports hydrosodés. Lors d’une transplantation rénale, le pro-
nostic postopératoire immédiat des patients diabétiques n’est pas
différent de celui des patients non diabétiques, qu’il s’agisse du
pourcentage de complications, de décès ou de rejet du greffon.
En revanche, et à distance, la mortalité cardiovasculaire est plus
élevée [24] .

100
Liquides et éléments solides dans l'estomac
(% du total consommé)
Vidange
50 normale
de nutriments
liquides ou
de solides
homogénéisés
Vidange
normale
de liquides
0
0 1
Heures
Risque neurologique
Le diabète est identifié comme facteur de risque de surve-
nue d’une neuropathie postopératoire indépendamment de la
chirurgie ou de la technique anesthésique [25] . L’hyperglycémie
périopératoire serait un des facteurs en cause. L’hyperglycémie
aiguë diminue la conduction nerveuse périphérique alors que
l’hyperglycémie chronique s’associe à une perte en fibres myéli-
nisées et non myélinisées [26] . L’atteinte des fibres nerveuses étant
précoce au cours de la maladie diabétique, il est possible que
l’hyperglycémie aiguë observée en périopératoire démasque et
aggrave une atteinte nerveuse sensitive infraclinique préexistante.
Cela est important à savoir de façon à ne pas faussement attribuer
l’apparition de lésions neurologiques sensitives à une mauvaise
position ou à une compression en peropératoire.
Risque lié à l’atteinte vasculaire périphérique
Les patients diabétiques avec sténose carotidienne asymptoma-
tique ont spontanément un risque élevé d’infarctus du myocarde
ou de mort subite, y compris en dehors de tout antécédent de
coronaropathie. Au cours de la chirurgie vasculaire périphérique,
tous les patients, qu’ils soient ou non diabétiques, sont à risque
élevé de complications, qui sont pour 30 à 40 % des cas d’origine
cardiovasculaire. Dans l’étude de Sprung et al. menée après chi-
rurgie majeure, le diabète n’est cependant pas identifié comme
un facteur indépendant de risque [27] . De même, le diabète n’est
pas identifié comme un facteur de risque d’accident vasculaire en
postopératoire immédiat après endartériectomie carotidienne et
la morbidité périopératoire, neurologique et cardiaque n’est pas
augmentée. En revanche, ces auteurs retrouvent, après endarté-
riectomie, une mortalité plus élevée chez les patients diabétiques
à j30 et à un an (3,2 % versus 1,4 %). Enfin, sur un suivi de dix
ans et malgré les progrès médicaux réalisés, aucune réduction de
la mortalité n’est observée chez les diabétiques contrairement à la
population de patients non diabétiques pour laquelle la mortalité
a baissé de 50 % [28] .
En ce qui concerne la pose de stents au niveau cérébral ou caro-
tidien et sur les premières études publiées, il n’est pas retrouvé
de différence dans le pronostic à court et moyen termes entre
diabétiques et non-diabétiques [29, 30] .
Défauts de cicatrisation
La présence d’une macroangiopathie, voire d’une microan-
giopathie, peut contribuer à une mauvaise cicatrisation. Des
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50
Figure 3. Vidange gastrique chez les personnes saines et chez
les patients avec gastroparésie diabétique [23] .
Vidange d'éléments
solides dans la
gastroparésie diabétique
Vidange normale
d'éléments solides
2 3 4
études expérimentales suggèrent que l’hyperglycémie en elle-
même pourrait altérer la réparation tissulaire. Chez l’animal
diabétique hyperglycémique, la cicatrisation est retardée, avec
une diminution de la synthèse de collagène et, en corol-
laire, une mauvaise consolidation de la plaie. Ces anomalies
sont corrigées par l’administration d’insuline. L’administration
d’insuline est cruciale pour le développement du granulome
inflammatoire et, secondairement, pour la croissance des fibro-
blastes et la synthèse du collagène. Cependant, si l’insuline est
nécessaire dans les phases précoces de la réaction inflamma-
toire, elle ne semble plus avoir d’effet après les dix premiers
jours.
Dans les plaies de cornée, des taux de cicatrisation comparables
ont été rapportés, que les patients soient ou non diabétiques. En
fait, la cicatrisation des plaies épithéliales n’entraîne pas d’afflux
leucocytaire, contrairement aux plaies profondes, et la récupé-
ration de l’intégrité tissulaire ne repose pas sur la synthèse de
collagène. La réparation épithéliale n’est donc pas altérée chez
le diabétique, alors que la cicatrisation des plaies profondes l’est,
en raison des problèmes de synthèse de collagène et de défense
vis-à-vis de l’infection.
La fréquence des fractures est plus élevée chez les diabétiques
(× 6,6 chez les diabétiques de type 1 et 1,7 chez ceux de type 2) [5]
en raison à la fois de la fréquence accrue de l’ostéoporose et des
chutes dues à un trouble statique induit par la neuropathie diabé-
tique, ou plus rarement par une hypotension orthostatique. En ce
qui concerne les fractures de cheville déplacées, la fréquence de
complications est élevée (> 40 %) [31] chez les diabétiques (nécrose
cutanée, défaut de cicatrisation et de consolidation, infection
ostéocutanée, voire nécessité d’amputation). Ces complications
sont significativement plus fréquentes après traitement chirurgi-
cal. De même, la présence d’un diabète est un facteur de risque de
complications postopératoires après la pose d’une prothèse totale
du genou. Le risque de descellement aseptique est par exemple
multiplié par un facteur 9 [32] .
Relations diabète de type 2, obésité
et syndrome d’apnées obstructives
Relations entre obésité et diabète de type 2
Les relations entre obésité et diabète de type 2 ne se limitent plus
à une simple association sur le plan épidémiologique : l’obésité
et le diabète sont deux des composantes du syndrome métabo-
lique [3] ; le diabète et l’état de résistance à l’insuline sont fortement
associés à l’obésité ; la présence d’une obésité chez les patients
5
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
diabétiques semble être associée de manière indépendante à une
augmentation significative du risque de complications postopéra-
toires [33, 34] .
L’impact de la chirurgie bariatrique sur le diabète de type 2 est
important tant sur le plan clinique que biologique (glycémie à
jeun, glycémie postprandiale et HbA1c) [35, 36] . La méta-analyse
de Buchwald et al. [37] confirme cette efficacité de la chirurgie
sur l’amélioration ou la régression du diabète, même si le taux
de rémission du diabète diminue de façon significative avec le
temps [38, 39] . L’intensité de la perte de poids et l’amélioration
du diabète sont liées au type d’intervention chirurgicale [40] . Le
court-circuit gastrique (bypass gastrique), qui associe réduction du
volume gastrique et malabsorption, est considéré actuellement
comme la référence. L’amélioration de la sensibilité à l’insuline
et la diminution de l’insulinorésistance surviennent avant que la
perte pondérale ait lieu. Dès les premiers jours postopératoires,
une chute des besoins en insuline parfois drastique peut être
observée. L’effet sur la glycémie serait d’autant plus important
que le patient était traité antérieurement par ADO plutôt que
par insuline et que l’ancienneté du diabète était inférieure à trois
ans [40] .
Initialement, l’amélioration du contrôle métabolique a été
attribuée à la perte de poids et la diminution importante
de l’insulinorésistance qui lui est associée. En fait, des effets
endocrinométaboliques propres peuvent être attendus de la chi-
rurgie bariatrique, en particulier par diverses actions sur la
sécrétion d’hormones gastro-intestinales qui, non seulement
contribuent à augmenter la satiété (ou réduire l’appétit), mais
aussi à améliorer l’homéostasie glycémique. Sur le plan phy-
siologique, les techniques de dérivation et/ou la gastrectomie
longitudinale (sleeve gastrectomie) modulent l’activité de l’axe
entéro-insulaire, notamment au niveau des incrétines, respon-
sables de l’amélioration du profil glucidique [41, 42] . Certains
auteurs ont proposé de traiter le diabète de type 2 par la chirur-
gie (chirurgie métabolique) [40–42] . S’il existe un consensus chez les
patients avec un IMC supérieur à 35 kg/m2 et/ou des comorbidités,
et/ou un diabète difficile à équilibrer par le traitement et l’hygiène
de vie, la légitimité de ce type de chirurgie chez les patients avec un
IMC inférieur à 30 kg/m2 est discutée, le rapport bénéfice/risques
n’étant pour l’instant pas favorable et le recul insuffisant en par-
ticulier pour la gastrectomie longitudinale moins pourvoyeuse de
complications [42, 43] . Par ailleurs, l’étude SOS montre que, 15 ans
après la chirurgie, seulement 30,4 % des patients sont encore en
rémission de leur diabète pour 72,3 % à deux ans [38] . Cet aspect
de la prise en charge est amené à évoluer très rapidement dans
les années à venir, en particulier en raison de l’évolution favo-
rable de la morbimortalité des nouvelles techniques chirurgi-
cales.
Diabète associé à la présence d’un syndrome
d’apnées obstructives
La présence d’un SAOS semble un facteur de risque impor-
tant de survenue d’un diabète, et cela indépendamment du
poids [44] . Des études ont montré les effets bénéfiques de la venti-
lation non invasive (VNI) sur l’hyperglycémie chez les patients
diabétiques souffrant d’un SAOS [45] . Après trois mois de trai-
tement, les glycémies postprandiales à une heure et les taux
d’HbA1c étaient réduits de manière significative chez les patients
utilisant la VNI, y compris chez les patients qui avaient une
valeur initiale d’HbA1c supérieure à 7 % [46] . La mise en place
d’une VNI augmente la sensibilité à l’insuline de façon signi-
ficative chez les patients non diabétiques souffrant d’un SAOS
après deux nuits du traitement. Ces effets bénéfiques sont encore
retrouvés après trois mois de VNI. Lorsque celle-ci est utilisée
régulièrement, avec des pressions efficaces, l’amélioration de la
sensibilité à l’insuline a été observée sur des périodes de temps
plus longues (en moyenne 2,9 ans) [46] . Enfin, la chirurgie baria-
trique diminue la sévérité du SAOS. À l’inverse, la persistance
d’un SAOS limite l’impact de la perte de poids sur les per-
formances myocardiques et le syndrome inflammatoire sous-
jacent [47] .
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Adaptation des traitements
médicamenteux du diabète
en périopératoire
En préopératoire
En chirurgie, la veille au soir, il est conseillé aux patients de
prendre un repas léger sans gras. Le matin de la chirurgie, le patient
est soit à jeun, soit a pris per os des liquides clairs jusqu’à deux
heures avant l’anesthésie. Cette modification des habitudes ali-
mentaires va souvent nécessiter une adaptation des médicaments
antidiabétiques dès la veille au soir.
La plupart des patients sous insuline vont devoir ajuster leur
dosage le jour précédant la chirurgie. Les patients diabétiques
de type 1 connaissent bien leur propre sensibilité à l’insuline et
peuvent aider l’anesthésiste-réanimateur dans la prise en charge
pré- et postopératoire. La dose d’insuline rapide du dîner de la
veille doit être réduite, adaptée aux apports glucidiques du repas et
au taux de la glycémie capillaire préprandiale. En revanche, chez
les patients qui ne présentent pas d’hypoglycémies nocturnes, la
dose d’insuline retard (insuline de base) doit être maintenue ou
légèrement diminuée (10 à 20 %). Les pompes à insuline doivent
être programmées pour délivrer la dose habituelle. Chez les dia-
bétiques de type 2 sous insuline retard uniquement, la dose doit
être maintenue ou légèrement réduite (10 à 20 %) [48] .
Pour les traitements oraux et les traitements injectables non
insuliniques, la dernière prise de sulfamides hypoglycémiants (SH)
se fait 24 heures avant la chirurgie [49] . Sont aussi arrêtés les ADO
non indispensables en périopératoire comme : les biguanides (24 h
avant), les inhibiteurs des alphaglucosidases et les analogues des
GLP-1/bloqueurs DPP-4. La prise par inadvertance de ces ADO ne
constitue pas une contre-indication à l’anesthésie et à la chirurgie,
y compris pour la metformine (en dehors d’un acte de radiologie
nécessitant l’administration d’iode) [49] .
En peropératoire
Pour les diabétiques de type 1 et les diabétiques de type 2 diffi-
ciles à équilibrer et/ou soumis à une chirurgie majeure, l’apport
à la seringue autopousseuse (SAP) d’une insuline intraveineuse
d’action rapide et brève à faible dose est la technique de choix.
L’insulinothérapie est associée à un apport continu et contrôlé
de glucose (soluté glucosé à 5 % 125 ml/h par exemple) jusqu’à
la reprise de l’alimentation. Pour le diabétique de type 2 dont
l’HbA1c est inférieure à 7 %, on pourra utiliser soit la même tech-
nique d’insulinothérapie, soit un protocole « pas d’insuline-pas de
glucose ».
Pour les diabétiques de types 1 et 2 bien équilibrés et avec un
acte court réalisé en début de programme opératoire (par exemple
en chirurgie ambulatoire) :
• le traitement habituel hypoglycémiant peut être donné le matin
de l’intervention, en totalité ou partiellement. La prise de
liquides clairs sucrés jusqu’à deux heures avant l’anesthésie
peut remplacer le petit-déjeuner ;
• la prise du médicament hypoglycémiant (insuline ou ADO)
peut aussi être décalée et administrée lors de la collation après
chirurgie ;
• un apport continu et contrôlé de glucose par voie intraveineuse
est associé jusqu’à la reprise de l’alimentation [49] .
Une surveillance glycémique peropératoire et lors du réveil per-
met d’ajuster le protocole d’insulinothérapie et/ou d’administrer
un bolus d’insuline rapide si besoin. Il faut se méfier en pério-
pératoire des apports cachés en glucose ou en précurseurs du
glucose qui alimentent la néoglucogenèse (NGG) : solutés conte-
nant du lactate, colloïdes, transfusion sanguine, plasma frais, etc.,
en particulier chez les diabétiques de type 2 qui ont une activation
importante de la NGG hépatique.
En postopératoire
Si le patient doit rester à jeun, l’apport de glucose et d’insuline
en continu à la SAP est poursuivi comme en peropératoire.

Une fois arrêtée, les effets d’une perfusion d’insuline se dis-
sipent en quelques minutes et une insuline de base doit être
utilisée en remplacement, tout en sachant que la transition
vers l’injection sous-cutanée d’une insuline de base (insuline
retard) peut nécessiter deux à trois heures. La voie sous-cutanée
et l’utilisation d’insuline d’action courte sont une alternative à
l’apport d’insuline en continu à la SAP, dont la gestion en service
de chirurgie n’est pas toujours aisée. Les ADO et l’insulinothérapie
sous-cutanée peuvent être repris en postopératoire lorsque le
patient s’alimente. Le patient, et son médecin traitant, sont infor-
més du risque de majoration de la glycémie dans les jours qui
suivent la chirurgie. Dans tous les cas, il importe de multiplier les
contrôles de glycémies capillaires de toutes les heures en postopé-
ratoire (voire de façon plus rapprochée en cas d’hypoglycémie) à
toutes les trois à quatre heures après la reprise de l’alimentation
afin de faire des bolus supplémentaires d’insuline rapide quand
la glycémie dépasse 10 mmol/l (1,8 g/l), sachant que la durée
d’action d’un bolus d’insuline rapide est d’une heure par voie
intraveineuse et de trois à quatre heures par voie sous-cutanée.
 Prise en charge anesthésique
Examens complémentaires
Une glycémie à jeun, un ionogramme, une créatininémie, une
HbA1c récente et un ECG permettent de dépister les principales
comorbidités associées. Le cas particulier de l’IMS a été envisagé
précédemment. Plus le taux d’HbA1c est élevé, plus les risques de
voir survenir des complications en postopératoire (infection du
site opératoire par exemple ou mauvaise cicatrisation) sont impor-
tants. En chirurgie vasculaire, les patients diabétiques avec un taux
d’HbA1c supérieur à 7 % ont une augmentation significative de la
morbidité à 30 jours postopératoires par comparaison aux diabé-
tiques bien équilibrés. Le pourcentage de complications semble
croître avec l’augmentation du taux d’HbA1c [6, 50–53] . L’intérêt
d’essayer de diminuer le taux d’HbA1c avant la chirurgie n’a
cependant jamais été démontré et une valeur élevée ne doit pas
être le seul argument pour reporter une intervention chirurgicale.
La prescription d’une CBU en préopératoire est faite au moindre
doute, et même obligatoire en présence d’une vessie dysautono-
mique.
Consignes pour le jeûne préopératoire
Le jeûne préopératoire était recommandé pour les patients dia-
bétiques en début de programme opératoire. Un jeûne prolongé
chez un diabétique de type 1 est possible à la condition de main-
tenir une insulinothérapie basale continue assurant une glycémie
entre 5 et 10 mmol/l. Toute carence insulinique entraîne, en effet,
très rapidement, particulièrement en période de stress, la survenue
d’une hypercétonémie et d’une élévation du taux d’acides gras
libres susceptible d’induire une plus grande fréquence d’arythmies
ventriculaires à l’induction anesthésique.
Pour tous les patients, un apport de 400 ml d’hydrates de
carbone (HC) à 12,5 % en préopératoire permettrait de réduire
l’insulinorésistance postopératoire et d’améliorer le confort du
patient. Il n’existe pas suffisamment d’études chez le patient dia-
bétique pour systématiquement recommander cette charge d’HC
en préopératoire. En revanche, le patient diabétique, en l’absence
de signes cliniques évoquant une gastroparésie, peut bénéficier
d’un apport de liquides clairs jusqu’à deux heures avant la chirur-
gie car sa vidange gastrique ne semble pas modifiée par rapport
au sujet sain [54] . Ces liquides clairs sont absorbés avec ou sans
glucides selon l’administration ou non des ADO ou de l’insuline
rapide sous-cutanée le matin de l’intervention. Pour les colosco-
pies, et là aussi en l’absence de signes cliniques de gastroparésie,
la dernière prise de la préparation colique se fait, comme pour
le patient non diabétique, trois heures avant l’anesthésie (recom-
mandations SFED/SFAR), la vacuité gastrique étant obtenue dès
la deuxième heure. En présence de signes évoquant une gas-
troparésie, le patient est considéré comme ayant un estomac
plein.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50
Antibioprophylaxie
La pratique de l’antibioprophylaxie doit être rigoureuse dans la
mesure où l’infection représente les deux tiers des complications
postopératoires. Le risque d’infection postopératoire est surtout
élevé après dix ans d’évolution du diabète et plus largement chez
les diabétiques mal équilibrés. En revanche, il n’existe pas de
recommandations spécifiques pour le patient diabétique quant
aux modalités de cette antibioprophylaxie.
Prémédication à visée anxiolytique
En présence d’une anxiété importante, la prémédication fait
appel aux benzodiazépines qui, par leur action anxiolytique, sont
capables de diminuer les taux sanguins de catécholamines, res-
ponsables de l’initiation de la réaction hyperglycémiante au stress
chirurgical. La clonidine donnée en prémédication à la dose
de 4 mg/kg a montré son efficacité pour améliorer l’équilibre
glycémique peropératoire tout en réduisant les besoins insuli-
niques [55] . La gabapentine peut être théoriquement à l’origine
d’hypoglycémies sévères, y compris chez les diabétiques [56] . À ce
jour, aucun cas n’a été rapporté pour une administration en dose
unique en prémédication.
Choix du type d’anesthésie
La plupart des agents anesthésiques généraux sont responsables
d’hyperglycémie mais ces perturbations restent très discrètes, lar-
gement occultées par celles de l’acte chirurgical. Il n’y a donc
aucun agent anesthésique indiqué ou contre-indiqué chez le dia-
bétique. Le choix du type d’anesthésie, locorégionale ou générale,
est encore débattu. Les données de la littérature et les pratiques
en anesthésie, en particulier dans le cadre de l’ambulatoire, sont
en faveur de l’ALR. Les raisons sont un risque opératoire accru
avec l’anesthésie générale et l’obtention d’un meilleur équilibre
métabolique périopératoire chez les patients diabétiques ayant
bénéficié d’une ALR.
L’anesthésie générale expose au risque de compressions cutanée
et nerveuse en per- et postopératoire immédiat. En périopéra-
toire, le diabétique a un risque plus élevé de lésions nerveuses en
rapport avec l’atteinte microvasculaire et l’hypoxie nerveuse chro-
nique [25, 26] . Le nerf cubital au niveau du coude, le nerf médian au
niveau du canal carpien et le sciatique poplité externe sont les
plus exposés. Une étude réalisée à partir des plaintes reçues pour
déficit neurologique lié à l’anesthésie montre que la compression
du nerf cubital est associée dans 85 % des cas à une anesthésie
générale. Ces données sont confirmées par l’étude de Warner et al.
menée sur plus de 1 000 000 de patients anesthésiés [25] . Les auteurs
retrouvent une fréquence du diabète quatre fois plus élevée que
chez les témoins. Quoi qu’il en soit, pour une anesthésie géné-
rale ou locorégionale, un soin tout particulier est apporté durant
la période opératoire à la protection des points d’appui.
Sous ALR, l’équilibre métabolique périopératoire est plus facile à
obtenir. L’équilibre métabolique périopératoire dépend en grande
partie de la réponse neuroendocrinienne à la chirurgie. Les tech-
niques d’ALR rachidienne ou par bloc nerveux périphérique
peuvent réduire cette réponse hormonale hyperglycémiante,
notamment en réduisant la sécrétion de catécholamines inhibant
l’insulinosécrétion endogène résiduelle. L’intérêt de l’AL ou de
l’ALR par rapport à une anesthésie générale a été démontré en
chirurgie de la cataracte chez des diabétiques de type 2. Il existe
un bénéfice concernant une reprise plus précoce de l’alimentation
en postopératoire permettant ainsi un meilleur équilibre méta-
bolique et hormonal durant cette période [57] . Les mêmes effets
bénéfiques ont été observés chez des patients diabétiques de type 2
bénéficiant d’une rachianesthésie pour une chirurgie mineure
vésicoprostatique (données personnelles non publiées).
Il n’existe pas de travaux ayant démontré l’existence d’un
risque particulier lié à l’utilisation d’une technique d’ALR chez le
patient diabétique. Certaines études rapportent un taux de réus-
site des blocs périphériques plus important (× 3) chez ces patients
sans que les raisons soient claires (neuropathie subclinique pré-
existante, sensibilité accrue des structures nerveuses, injections
7
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
intraneurales plus facilement méconnues). Quoi qu’il en soit, cer-
taines précautions doivent être prises, en particulier vis-à-vis d’une
neuropathie sensitivomotrice préexistante et de la dysautonomie
diabétique.
Pour une chirurgie des extrémités effectuée sous bloc plexique
ou tronculaire, une altération neurologique préexistante doit
être recherchée impérativement (parésies, paresthésies doulou-
reuses, fonte musculaire). En effet, quelques cas rapportés de
complications neurologiques posent la question de l’utilisation
d’un bloc périphérique en présence d’une neuropathie péri-
phérique et de sa contribution aux lésions postopératoires.
Néanmoins, il est difficile d’imputer les altérations neurolo-
giques postopératoires à la technique anesthésique utilisée plutôt
qu’à une cause positionnelle, ischémique (garrot pneumatique),
inflammatoire, ou à l’exacerbation d’une neuropathie préexis-
tante. Des études cliniques et expérimentales suggèrent, en
présence d’une neuropathie diabétique, une toxicité et/ou une
sensibilité accrues aux AL y compris en absence de tout adju-
vant [58–61] et l’American Society of Regional Anesthesia considère
l’existence d’un diabète comme un facteur théorique de risque
de survenue d’une neuropathie ou d’aggravation d’une neuro-
pathie préexistante [62] . Cela nécessite souvent l’utilisation de
doses inférieures à celles généralement utilisées et l’utilisation de
vasoconstricteurs associés aux AL doit être discutée. Le repérage
échographique des nerfs pourrait représenter un avantage.
L’existence d’une neuropathie périphérique peut retarder le
diagnostic de complication nerveuse, en particulier lors d’une
perfusion continue par un cathéter, péridural ou périphérique.
L’existence d’une neuropathie après une ALR représente une
contre-indication à une nouvelle ALR car une complication neu-
rologique à type de déficit sensitivomoteur récidivant a déjà été
rapportée chez le diabétique [63] . Enfin, devant un déficit neuro-
logique postopératoire, il est impératif de réaliser rapidement un
bilan électromyographique à la recherche d’une neuropathie pré-
existante afin de ne pas imputer à tort ce déficit à la réalisation du
bloc.
La réalisation d’un bloc médullaire chez le patient diabétique
présente quelques spécificités. Le délai d’installation peut être
plus court et la durée d’action prolongée. Cela pourrait être
en rapport avec des modifications de composition observées au
niveau du liquide cérébrospinal [64] et/ou une diminution de la
clairance hépatique de la lidocaïne décrite lors du diabète ges-
tationnel (DG) [65] . Bien que les répercussions hémodynamiques
aient été rapportées uniquement lors de l’anesthésie générale,
l’indication d’une anesthésie médullaire chez les patients dysau-
tonomiques présentant une atteinte cardiovasculaire importante
doit être discutée. La vasoplégie induite par le bloc médullaire
pourrait induire plus volontiers une hypotension car le système
nerveux autonome est altéré de façon diffuse dans la dysautono-
mie diabétique. La conjonction d’une cardiomyopathie et d’une
dysautonomie avec un bloc sympathique médullaire pourrait
contribuer à aggraver une instabilité hémodynamique et à pro-
voquer une ischémie (souvent silencieuse), ainsi que des troubles
du rythme. En revanche, une chirurgie sous bloc nerveux péri-
phérique peut tout à fait se concevoir, y compris en ambulatoire,
chez un patient dysautonomique.
 Objectifs glycémiques
en périopératoire
Le contrôle glycémique commence en préopératoire en
n’acceptant en chirurgie programmée que des patients dont le
profil glycémique est stable. Pour des patients diabétiques dont
les comorbidités sont stabilisées, le maintien en périopératoire
d’une glycémie inférieure à 10 mmol/l (1,8 g/l) est un objectif
suffisant [66] . Une glycémie nettement supérieure à 10 mmol/l pro-
voque une diurèse osmotique (glycémie au-dessus du seuil de
réabsorption rénale du glucose) qui peut conduire à une déshydra-
tation et des désordres ioniques et/ou acidobasiques. En revanche,
viser l’euglycémie expose au risque d’hypoglycémie dont la
gravité est accrue chez le patient diabétique ancien, âgé, dysauto-
nomique et mal équilibré antérieurement. Le contrôle glycémique
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
strict en périopératoire a été l’objet de controverses depuis la
publication de Van den Berghe qui retrouvait une réduction signi-
ficative de la mortalité et de la morbidité chez les patients de soins
intensifs soumis à une insulinothérapie avec une cible de glycémie
inférieure à 6,1 mmol/l [67] , mais au prix d’un nombre impor-
tant d’épisodes d’hypoglycémie. Un vaste essai multicentrique
(NICE-SUGAR [Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and
Surviving Using Glucose Algorithm Regulation]) a trouvé une
cible de glycémie intermédiaire (1,4–1,8 g/l ou 7,8–10 mmol/l)
plus sûr (moins d’épisodes hypoglycémiques) que de cibler une
glycémie normale [68, 69] . Dans une analyse Cochrane de 2012,
regroupant tout type de patients diabétiques opérés, le contrôle
intensif de la glycémie ne réduit pas le risque de complications
postopératoires (infections, mortalité, complications cardiovas-
culaires, insuffisance rénale, durée d’hospitalisation et séjours
en soins intensifs ou en réanimation). En revanche, ce contrôle
intensif semblerait aussi augmenter le risque d’épisodes hypo-
glycémiques (analyse posthoc) [70] . Il n’existe plus actuellement
d’argument formel pour imposer au patient chirurgical diabétique
un contrôle glycémique strict en périopératoire. La plupart des
protocoles d’apport en insuline sont complexes, nécessitant des
équipes médicales et infirmières entraînées. C’est l’appropriation
de ces protocoles par les équipes, en particulier infirmières, qui
diminue le nombre d’hypoglycémies. Le niveau optimal de gly-
cémie en périopératoire dépend probablement de la pathologie
concernée. Pour des patients diabétiques sans antécédents par-
ticuliers et pour une chirurgie non à risque, il est recommandé
de maintenir une glycémie en pratique supérieure à 5 mmol/l et
inférieure à 10 mmol/l. Cependant, il semble important d’éviter
les variations et les fluctuations de la glycémie en périopératoire
(avec pour conséquence une aggravation du stress oxydatif et
des lésions cellulaires) [66, 71] . Les patients qui ont une hyperglycé-
mie chronique doivent être maintenus autour de 10 à 11 mmol/l
durant la période périopératoire en évitant toute baisse brutale de
la glycémie et toute hypoglycémie.
Monitorage de la glycémie
La mesure de la glycémie capillaire est effectuée à l’arrivée au
bloc opératoire, durant la chirurgie, toutes les heures ou toutes les
deux heures (selon le type de chirurgie et sa durée) et en salle de
surveillance postinterventionnelle. Quand un patient est hypo-
glycémique, certains appareils de mesure de la glycémie capillaire
surestiment le niveau de la glycémie [72] .
 Prise en charge dans
des circonstances particulières
Ambulatoire
La prise en charge en chirurgie ambulatoire est possible dans
la mesure où les lésions dégénératives sont correctement évaluées
et stabilisées. En revanche, la présence de comorbidités associées,
comme un SAOS, peut contre-indiquer la prise en charge en ambu-
latoire d’un patient après anesthésie générale ou sédation. Les
biguanides sont classiquement arrêtés 24 heures avant l’acte en
ambulatoire mais leur prise intempestive le matin de l’acte ne
contre-indique pas la réalisation de la chirurgie [49] . L’injection
d’insuline ou la prise du sulfamide hypoglycémiant se fait le matin
de l’intervention, le petit-déjeuner étant remplacé par un apport
glucidique intraveineux de substitution (soluté glucosé à 5 %,
125 ml/h) ou la prise de liquides clairs sucrés, jusqu’à la reprise
de l’alimentation. Si l’intervention est de durée courte et réali-
sée en début de programme opératoire, l’horaire d’administration
de l’insuline ou du SH peut être décalé et celle-ci est administrée
avant la collation. Chez le diabétique de type 2 bien équilibré, un
protocole « pas d’insuline-pas de glucose » est possible. La réali-
sation de l’intervention en début de programme opératoire doit
permettre la prise d’une collation à l’heure du déjeuner et la
sortie du patient en fin d’après-midi, après un ultime contrôle
glycémique. L’existence de vomissements ou d’une hyperglycé-
mie importante contre-indique le retour au domicile. Dans ce

contexte, la prévention des nausées et vomissement postopéra-
toires est importante. Leur prévention et leur traitement ne sont
pas différents que ceux appliqués à des patients non diabétiques.
La seule difficulté concerne l’utilisation de la dexaméthasone qui
augmente la glycémie de manière significative (20 % en moyenne
pour 10 mg de dexaméthasone [73] ). Cette augmentation persiste
durant quatre heures environ, avec un pic à la deuxième heure.
Les recommandations chez le diabétique sont d’utiliser la dose
de 4 mg (aussi efficace) de renforcer la surveillance de la glycé-
mie et de corriger si nécessaire une hyperglycémie importante par
de l’insuline par voie intraveineuse en bolus [73] . Les patients sont
informés d’avoir à disposition des liquides clairs sucrés pour trai-
ter l’hypoglycémie à la venue ou au retour de l’unité de chirurgie
ambulatoire.
En urgence
En urgence, l’obtention d’un contrôle glycémique vraiment
satisfaisant est illusoire tant que l’origine de l’état moti-
vant l’intervention n’a pas été traitée. On s’efforce cependant
de réduire une hyperglycémie importante avant l’induction
de l’anesthésie (sans retarder l’heure de la chirurgie) par
l’administration par voie intraveineuse d’insuline en essayant de
ramener progressivement la glycémie en dessous de 11 mmol/l,
avec un contrôle glycémique initial renforcé. En parallèle, on
commence aussi à corriger une éventuelle déshydratation, une
hyperosmolarité, voire une acidocétose. À la surveillance régu-
lière de la glycémie s’ajoutent le contrôle de l’osmolarité, de la
natrémie et de la kaliémie, de la créatininémie, des lactates, la
recherche d’une élévation du trou anionique et la détermination
des gaz du sang. Si le patient est traité par metformine, ou si une
réduction du débit circulatoire ou une hypoxie sont constatées en
per- ou en postopératoire, des dosages répétés de la concentration
en bicarbonates, en lactates artériels et la mesure des gaz du sang
s’avèrent nécessaires.
Examens radiologiques avec produits
de contraste iodés
Toute injection de produit de contraste iodé est, chez le diabé-
tique, une situation à risque de survenue d’IRA iatrogénique. La
prévention repose sur :
• la limitation aux seuls examens strictement nécessaires ;
• une hydratation adéquate ;
• l’utilisation élective de produits de contraste non ioniques, de
faible osmolarité [74] .
Un contrôle de la créatininémie à la recherche d’une altéra-
tion de la fonction rénale est recommandé après la réalisation
de l’examen. Une dégradation rapide de la fonction rénale
risque d’entraîner, chez les patients traités par metformine,
une acidose lactique dont le pronostic est gravissime. Plusieurs
observations documentées dans la littérature et des relevés de
pharmacovigilance ont montré la réalité de cette succession
d’événements indésirables. Dans ce contexte, la metformine sera
arrêtée 48 heures avant l’examen. Sa réintroduction se fait après
vérification de la normalité de la fonction rénale à la 72e heure [49] .
De même, une altération transitoire de la fonction rénale peut
entraîner une hypoglycémie iatrogène prolongée liée à la prise
des sulfamides hypoglycémiants. Ce risque peut être prévenu par
l’arrêt temporaire, le jour de l’examen, de la prise de ces médica-
ments et la surveillance rapprochée de la glycémie.
Précautions à prendre lors
d’une corticothérapie
Les corticoïdes ont un effet hyperglycémiant dose-dépendant,
réversible et transitoire, qu’ils soient administrés par voie orale,
intraveineuse, intramusculaire ou intra-articulaire. La conduite à
tenir dépend du risque de déséquilibre glycémique apprécié par
la dose, la durée, le type de corticoïde et la voie d’administration.
Dans tous les cas, le renforcement de la surveillance de la gly-
cémie capillaire est indispensable dès la mise en place de la
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50
corticothérapie. Une insulinothérapie temporaire peut être mise
en route, en fonction des glycémies capillaires. L’insuline est
habituellement nécessaire en cas de doses élevées (≥ 1 mg/kg de
prednisone ou prednisolone).
Gestion des accidents hypoglycémiques
L’hypoglycémie est un risque réel en périopératoire [75, 76] . La
survenue d’une hypoglycémie modifie durablement (environ
24 heures) l’équilibre glycémique et altère les mécanismes phy-
siologiques de contre-régulation pendant quatre à cinq jours [77] .
Dépistage des patients à risque
En consultation d’anesthésie, on recherche :
• les sujets à risque (contrôle très strict de la glycémie avec un taux
bas d’HbA1c, variabilité importante de la glycémie, épisodes fré-
quents d’hypoglycémie, patient âgé, patients dysautonomiques
en raison de la difficulté du diagnostic et l’altération des méca-
nismes de contre-régulation) [76] ;
• des signes évocateurs de « petites » hypoglycémies à distance des
repas, se traduisant par des fringales ou des malaises mineurs.
Ces hypoglycémies nécessitent une adaptation des doses des
hypoglycémiants, la recherche d’une interaction médicamen-
teuse ou d’une insuffisance rénale. Chez ces patients peut
s’installer une peur de l’hypoglycémie les conduisant à ne
jamais faire baisser leur glycémie en dessous d’un certain seuil.
Cette attitude peut expliquer une prise de poids par prise ali-
mentaire inadéquate ;
• leur capacité à maîtriser l’autosurveillance glycémique et à gérer
eux-mêmes leur glycémie. Cette capacité d’autotraitement est
généralement bonne chez les patients diabétiques de type 1 qui
bénéficient d’une éducation thérapeutique systématique et pré-
coce dès la découverte de la maladie ;
• la présence d’une dysautonomie qui nécessite un renforcement
de la surveillance clinique et des glycémies capillaires au cours
de l’hospitalisation.
Traitement des hypoglycémies
Au cours du jeûne, le traitement de l’hypoglycémie est possible
par l’ingestion de liquides clairs sucrés sans pulpe jusqu’à deux
heures avant l’anesthésie (par exemple 30 ml de jus de pomme).
Les tablettes de glucose se présentant sous forme particulaire
doivent être évitées au cours du jeûne. Si le patient ne peut rece-
voir de glucose par voie orale, le traitement de l’hypoglycémie
repose sur l’administration de 30 à 50 ml de glucosé 30 %, renou-
velable si besoin [77] . Le relais par une perfusion de sérum glucosé
10 % peut s’imposer en particulier avec les SH et/ou en pré-
sence d’une insuffisance rénale. Il faut garder à l’esprit qu’une
hyperglycémie liée à l’administration de glucose peut avoir des
effets délétères, en particulier dans le cadre d’une ischémie céré-
brale périopératoire. Une surveillance accrue de la correction de
l’hypoglycémie est mise en place dans ce contexte [77] .
En per- et postopératoire pour les patients recevant un apport
par voie intraveineuse d’insuline, il ne faut pas arrêter l’insuline
mais réduire les doses de façon à éviter une variation glycémique
importante, avec toutes les conséquences précédemment décrites.
Grossesse et diabète
Définitions, épidémiologie et facteurs de risque
liés au diabète
Les diabètes connus avant la grossesse, de type 1 ou 2, sont
rares. Ces femmes bénéficient de conseils et d’une prise en charge
préconceptionnelle (Tableau 3). Le DG est la forme la plus fré-
quemment observée.
Le DG est défini par l’Organisation mondiale de la santé comme
un trouble de la tolérance glucidique conduisant à une hyper-
glycémie de sévérité variable, débutant ou diagnostiqué pour la
première fois pendant la grossesse, quels que soient le traitement
nécessaire et l’évolution dans le post-partum. Cette définition
englobe en fait deux entités différentes qu’il convient de distin-
guer :
9
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
Tableau 3.
Recommandations de l’American Diabetes Association avant la concep-
tion chez les diabétiques de types 1 et 2 [5] .
Avant la conception, il est important de contrôler de manière étroite le
diabète afin de réduire le risque d’anomalies fœtales en insistant sur la
nécessité de réduire l’HbA1c en dessous de 7 % si cela est réalisable sans
hypoglycémies (grade B)
Les médicaments potentiellement tératogènes (IEC, ARA, statines, etc.)
devraient être évités chez les femmes sexuellement actives en âge de
procréer et qui n’utilisent pas de méthode fiable de contraception
(grade B)
Un examen ophtalmologique de référence est souhaitable
HbA1c : hémoglobine glyquée ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine ; ARA : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine.
• un diabète patent, le plus souvent de type 2, préexistant à la
grossesse et découvert seulement à l’occasion de celle-ci, qui
persiste après l’accouchement ;
• une anomalie de la tolérance glucidique réellement apparue en
cours de grossesse, généralement en deuxième partie, disparais-
sant, au moins temporairement, en post-partum.
Dans les conditions actuelles de dépistage, la prévalence du DG
est estimée entre 2 et 6 %, mais peut être beaucoup plus élevée
dans des populations spécifiques ; la tendance actuelle va vers
une augmentation de cette prévalence. Le problème se pose en
fait pour le dépistage du DG. Le diagnostic est simple en pré-
sence d’une hyperglycémie. Sinon, le diagnostic et le dépistage
reposent sur une épreuve d’hyperglycémie provoquée. Le Col-
lège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF)
recommande le dépistage du DG en présence d’au moins un
des critères suivants : âge maternel supérieur à 35 ans, IMC supé-
rieur à 25 kg/m2 , antécédents de diabète chez les apparentés au
premier degré, antécédents personnels de DG ou d’enfant macro-
some [78] . Les modalités de l’épreuve et les chiffres anormaux ne
font toujours pas l’objet d’un consensus [5, 78, 79] . Les stratégies en
un temps sont basées sur la réalisation, dans la population cible,
d’une charge en glucose de 75 g. Les stratégies en deux temps sont
basées sur la réalisation d’un test de dépistage (charge de 50 g,
dit « test de O’Sullivan ») sur la population cible, puis d’un test
diagnostique (charge de 100 g ou 75 g) qui confirme ou non le
diagnostic de DG chez les femmes dépistées positives. Chez les
patientes non diagnostiquées préalablement, le CNGOF recom-
mande comme critères diagnostiques (critères de l’International
Association of Diabetes Pregnancy Study Group [IADPSG]) entre
24 et 28 semaines d’aménorrhée (SA), date à laquelle la tolérance
au glucose se détériore au cours de la grossesse (charge en glu-
cose de 75 g) : glycémie à jeun supérieure ou égale à 5,1 mmol/l
(0,92 g/l) et/ou glycémie une heure après une charge orale de 75 g
de glucose supérieure ou égale à 10,0 mmol/l (1,80 g/l) et/ou glycé-
mie deux heures après la charge supérieure ou égale à 8,5 mmol/l
(1,53 g/l). En cas de normalité du dépistage entre 24 et 28 SA, il
n’y a pas pour le CNOGF d’arguments pour répéter ultérieure-
ment le dépistage à titre systématique. Chez les femmes ayant
des facteurs de risque mais qui n’ont pas eu de dépistage du
DG, celui-ci peut être fait au troisième trimestre, au minimum
par une glycémie à jeun. La mise en évidence de biométries
fœtales supérieures au 97e percentile ou d’un hydramnios chez
une femme sans facteurs de risque doit aussi faire rechercher
un DG.
Évolution du diabète au cours de la grossesse
Les hypoglycémies sont fréquentes au premier trimestre
(absorption non insulinodépendante du glucose par le placenta) ;
puis, à partir de 17 à 20 SA, les besoins en insuline augmentent,
soit progressivement, soit par paliers (hormones placentaires dia-
bétogènes et augmentation de la résistance à l’insuline de manière
exponentielle au cours du deuxième trimestre, se stabilisant vers
la fin du troisième trimestre) ; ils diminuent brutalement (environ
de moitié) dès l’accouchement [5] . L’autosurveillance glycémique
permet de surveiller les patientes, et d’indiquer et de guider
l’insulinothérapie.
10
Tableau 4.
Objectifs glycémiques au cours de la grossesse.
Recommandations nord-américaines (in [5] )
Diabète gestationnel :
- glycémies capillaires en préprandial ≤ 0,95 g/l (5,3 mmol/l)
- 1 h après le repas ≤ 1,40 g/l (7,8 mmol/l)
- 2 h après le repas ≤ 1,20 g/l (6,7 mmol/l)
Pour les femmes diabétiques de type 1 ou 2 antérieur à la grossesse, les
objectifs glycémiques suivants sont recommandés s’ils peuvent être
atteints sans hypoglycémies excessives :
- avant le repas, au coucher et durant la nuit : glycémie comprise entre
0,60 et 0,99 g/l (3,3 à 5,4 mmol/l)
- pic de glycémie en postprandial entre 1,0–1,29 g/l (de 5,4 à 7,1 mmol/l)
- HbA1C < 6,0 %
Recommandations du CNGOF [78]
L’objectif est d’obtenir une glycémie à jeun < 0,95 g/l. Il n’existe pas de
données suggérant de privilégier la mesure postprandiale à 1 h ou 2 h, ni
les seuils à retenir : 1,30 g/l ou 1,40 g/l à 1 h ou 1,20 g/l à 2 h, ce dernier
seuil étant actuellement à conseiller
CNGOF : Collège national des gynécologues et obstétriciens français.
Pendant la grossesse
L’insuline est préférée pendant la grossesse en raison de
l’absence de données sur la sécurité à long terme des ADO. Des
études contrôlées et randomisées sont en faveur d’une effica-
cité et d’une sécurité à court terme du glibenclamide et de la
metformine [80–83] . Cependant, ces deux agents traversent le pla-
centa et il n’existe pas de données sur leur innocuité à long
terme [5, 83] . En France, les ADO n’ont pas d’autorisation de mise
sur le marché pendant la grossesse et ne sont pas recomman-
dés. Les modifications physiologiques de la grossesse, comme
on l’a vu précédemment, imposent souvent une modification
de l’insuline pour suivre l’évolution des besoins en insuline.
Durant le premier trimestre, une diminution de la dose totale
journalière est nécessaire. Au deuxième trimestre de la gros-
sesse, l’augmentation rapide de l’insulinorésistance nécessite une
augmentation hebdomadaire ou bihebdomadaire des doses afin
d’atteindre les objectifs glycémiques fixés. D’une manière géné-
rale, une faible proportion du total de la dose quotidienne est
administrée en base et une plus grande proportion en post-
prandial. Les données disponibles sont rassurantes concernant la
sécurité et l’efficacité durant la grossesse des analogues rapides de
l’insuline lispro et aspart. Il y aurait, dans certaines études, moins
d’hypoglycémies qu’avec les insulines humaines [79] . Il n’existe pas
de données ou l’on dispose de données limitées pour les insu-
lines les plus récentes (glargine et glulisine) pendant la grossesse.
Si une insuline d’action lente est nécessaire, il faut privilégier
l’insuline NPH [78] . Il n’existe pas de consensus sur les objec-
tifs glycémiques au cours de la grossesse (Tableau 4). En raison
de la complexité de gestion de l’insuline pendant la grossesse,
l’orientation et la prise en charge par un centre spécialisé sont
recommandées.
Diabète gestationnel. La prise en charge diététique est la
pierre angulaire du traitement du DG. L’apport calorique est
déterminé selon l’IMC préconceptionnel, la prise de poids ges-
tationnelle et les habitudes alimentaires. L’apport recommandé
est compris entre 25 et 35 kcal/kg par jour. Une activité physique
régulière, en l’absence de contre-indication obstétricale, est aussi
recommandée. Ces mesures hygiénodiététiques permettraient un
bon contrôle de la glycémie chez 70 à 80 % des parturientes [5] .
L’insuline est envisagée si les objectifs glycémiques ne sont pas
atteints après sept à dix jours de règles hygiénodiététiques. Le
schéma d’insulinothérapie est adapté en fonction des profils gly-
cémiques.
Gestion pendant la grossesse des diabétiques de types 1 et 2
préexistant à la grossesse. Pour les femmes avec un diabète de
type 1, il existe un risque accru d’hypoglycémie durant le premier
trimestre. Des hypoglycémies fréquentes peuvent être associées
à un retard de croissance intra-utérin. La correction rapide de la
glycémie avec une insulinothérapie intensive dans le cadre de la
rétinopathie est associée à une aggravation de celle-ci [84] . La résis-
tance à l’insuline diminue rapidement après la délivrance et les
EMC - Endocrinologie-Nutrition

femmes deviennent très sensibles à l’insuline, nécessitant beau-
coup moins d’insuline que dans le période pré-partum. Le devenir
maternofœtal et le contrôle glycémique ne semblent pas différents
selon que les femmes bénéficient d’une pompe à insuline ou d’une
administration discontinue d’insuline [85] . En revanche, des études
de cohortes retrouvent une évolution favorable de la grossesse et
de la glycémie avec une pompe à insuline chez des femmes diffi-
ciles à équilibrer sous insuline en discontinu [79] . Étant donné la
gravité avec le risque de mort fœtale des épisodes d’acidocétose
chez la femme enceinte, des vérifications itératives du bon fonc-
tionnement de la pompe sont indispensables.
Les femmes avec un diabète de type 2 prégestationnel ont sou-
vent une obésité associée. La prise de poids conseillée pendant la
grossesse pour les femmes en surpoids est de 7 à 12 kg, et pour
les femmes obèses de 5 à 9 kg. Le contrôle glycémique est souvent
plus facile à obtenir dans le type 2, mais l’hypertension et d’autres
comorbidités associées au type 2 prégestationnel augmentent les
risques liés à la grossesse par rapport au type 1 [86, 87] .
Pendant l’accouchement
L’hyperglycémie maternelle per-partum contribue à une hyper-
capnie et une acidose fœtale. Cette acidose réduit la délivrance
d’oxygène au fœtus. Cet effet est aggravé s’il existe une mau-
vaise vascularisation utéroplacentaire qui diminue d’autant la
délivrance d’oxygène et de substrats au fœtus [79] . L’hyperglycémie
maternelle, au moment de l’accouchement, est à l’origine
d’hypoglycémies chez le nouveau-né, via l’hyperinsulinisme
fœtale. Le nouveau-né est en effet incapable de mobiliser ses
réserves en glucose pour lutter contre l’hypoglycémie.
En pratique, la veille au soir de l’accouchement, il est recom-
mandé de prescrire une insuline intermédiaire plutôt qu’une
insuline lente. Le matin de l’accouchement (début de travail ou
césarienne), l’insuline est omise. En revanche, la cible glycémique
pendant l’accouchement n’est pas clairement définie dans la litté-
rature. Une glycémie supérieure à 6,5 mmol/l semble associée à des
glycémies néonatales inférieures à 2,2 mmol/l mais n’est pas cor-
rélée à la sévérité des hypoglycémies [88] . En revanche, une HbA1c
supérieure à 6,5 mmol/l en pré-partum est prédictif de la survenue
d’hypoglycémies fœtales sévères et de besoins en insuline impor-
tants lors de l’accouchement. Le Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists propose de maintenir la glycémie entre 4,0
et 7,0 mmol/l, d’amener du glucose pendant l’accouchement à la
pompe (500 ml de soluté glucosé à 10 % : 100 ml/h), de monitorer
la glycémie toutes les heures, d’apporter de l’insuline à la pompe
lorsque la glycémie est supérieure à 7 mmol/l et de mettre alors
en place un protocole glucose-insuline [79] . Pour les parturientes
avec un diabète de type 1, le protocole glucose-insuline est mis en
place dès le début du travail [89, 90] . En post-partum, en raison de
la baisse des besoins en insuline, la surveillance de la glycémie est
renforcée et poursuivie pendant 24 à 48 heures par des glycémies
capillaires postprandiales.
Prise en charge néonatale
Selon les recommandations du CNGOF, le risque
d’hypoglycémie sévère est faible en cas de DG. La macroso-
mie augmente le risque d’hypoglycémie. La surveillance de
la glycémie est recommandée pour les nouveau-nés de mère
avec DG traité par insuline ou dont le poids de naissance est
inférieur au dixième percentile ou supérieur au 90e percentile.
Les nouveau-nés doivent être nourris le plus tôt possible après
la naissance (environ 30 min) et à intervalles fréquents (au
moins toutes les 2–3 h). La surveillance de la glycémie ne doit
débuter, en l’absence de signes cliniques, qu’après la première
tétée et juste avant la deuxième. La présence de signes cli-
niques d’hypoglycémie impose une surveillance plus précoce
de la glycémie. Le contrôle de la glycémie doit être réalisé par
un lecteur le plus adapté aux caractéristiques du nouveau-né
et régulièrement étalonné ; il est recommandé de confirmer
les hypoglycémies dépistées à la bandelette par un dosage au
laboratoire [78] .
Pour les mères diabétiques de types 1 et 2, la glycémie est
mesurée chez le nouveau-né (glycémie à la naissance < 2 mmol/l
ou 0,35 g/l chez un enfant à terme) puis à une heure de vie,
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50
puis toutes les deux heures durant les 24 premières heures. En
parallèle, sont recherchés les signes cliniques (non spécifiques)
pouvant évoquer une hypoglycémie : hypotonie, pâleur, apnée,
détresse respiratoire, léthargie, hypothermie, voire convulsions.
Les hypoglycémies sont liées à deux causes principales : cer-
tains développent un état d’hyperinsulinisme en relation avec
un passage excessif de glucose transplacentaire chez les patientes
au diabète mal équilibré ; d’autres nouveau-nés n’ont pas déve-
loppé d’hyperinsulinisme durant la période fœtale et peuvent
répondre à une hyperglycémie durant le travail par une produc-
tion d’insuline durant une à deux heures après l’accouchement et
à l’origine d’une hypoglycémie transitoire [79] . L’alimentation est
commencée là aussi dès la naissance.
Dans le post-partum
La sensibilité à l’insuline dans le diabète de type 1 aug-
mente dans le post-partum immédiat puis se normalise au
cours des une à deux semaines suivantes. Pour de nombreuses
femmes, il faut beaucoup moins d’insuline qu’au cours de la
période précédant l’accouchement. L’allaitement maternel peut
provoquer une hypoglycémie, qui peut être prévenue par une
collation.
Parce que le DG peut avoir révélé un diabète de type 2 méconnu,
les femmes doivent être recontrôlées dans les 6 à 12 semaines
post-partum en utilisant pour le diagnostic les critères biologiques
validés hors grossesse. En fonction des facteurs de risques éven-
tuellement associés, ces femmes sont réévaluées tous les un à
trois ans. Les parturientes avec une histoire de DG ont un risque
considérablement augmenté de survenue à distance d’un diabète
de type 2 et pas seulement dans les 6 à 12 semaines du post-
partum [91] .
L’allaitement est conseillé chez les femmes, quel que soit le type
de diabètes, et pourrait avoir à long terme un effet positif sur la sur-
venue ou l’évolution d’un diabète de type 2 [92, 93] chez la mère et
l’enfant. Le risque de développer un diabète dans les 30 premières
années de la vie est de l’ordre de 1 % (risque multiplié par 5 à 10
par rapport à un enfant de mère non diabétique). Si le père et la
mère ont un diabète de type 1, le risque pour l’enfant serait proche
de 25 %.
Prise en charge anesthésique pour l’accouchement
La prise en charge anesthésique repose sur :
• la consultation d’anesthésie systématique, réalisée en fin de
grossesse (idéalement dans le courant du troisième trimestre
à distance de l’accouchement). Certaines complications sont
plus fréquentes au cours de la grossesse diabétique. Les
complications possibles sont décrites au Tableau 5 ;
• une technique d’anesthésie adaptée aux diverses situations pos-
sibles ;
• un bon contrôle glycémique.
Consultation d’anesthésie
La consultation d’anesthésie de la parturiente diabétique
inclut l’évaluation de la sévérité du diabète, la recherche de
lésions dégénératives (rénales, cardiaques, neurologiques, ocu-
laires ou vasculaires) et l’examen des voies aériennes. L’évaluation
concerne aussi l’état fœtal (rythme cardiaque fœtal, biométrie,
maturité et poids estimé) (Tableau 6). La consultation d’anesthésie
permet de mieux cerner les différents « scénarios » anesthésiques
pour l’accouchement (analgésie pendant le travail, anesthésie
en urgence). Toutes les données sont colligées dans un dossier
d’anesthésie, joint au dossier obstétrical.
Analgésie et anesthésie du travail et de l’accouchement
La prise en charge de ces patientes doit être multidisciplinaire :
diabétologue, obstétricien, anesthésiste-réanimateur et pédiatre.
En cas de DG bien équilibré avec un fœtus eutrophique, aucune
précaution particulière n’est à prendre. Il faut considérer cette
patiente comme lors d’un accouchement normal. En cas de DG
avec macrosomie ou une pathologie associée, l’accouchement
doit être programmé, tant en ce qui concerne sa date que sa
modalité : déclenchement ou césarienne. Le choix est fonction des
conditions obstétricales, du déroulement de la grossesse ou des
11
10-366-G-50  Diabétique en période périopératoire
Tableau 5.
Complications maternofœtales pouvant survenir au cours de la grossesse.
Complications fréquentes au cours de la grossesse diabétique
Infection urinaire prédisposant, lorsqu’elle est patente, à la cétose et à
l’acidocétose diabétique, qui sont graves pour la mère et peuvent
entraîner la mort du fœtus in utero
Hydramnios qui s’observe surtout en cas de macrosomie fœtale
Hypertension artérielle : chronique, antérieure à la grossesse, ou induite
par la grossesse, compliquée parfois de protéinurie et pouvant s’intégrer
dans un tableau de toxémie gravidique a
Lors de l’accouchement : disproportion fœtopelvienne à l’origine d’un
taux élevé de césariennes a , allongement de la durée du travail ;
hémorragie de la délivrance par atonie utérine, en particulier en
présence d’une macrosomie
Complications fœtales
Avortements spontanés : plus fréquents lorsque le diabète est mal
contrôlé
Malformations fœtales : la fréquence des malformations graves et létales
est plus élevée que dans la population générale. Leur survenue est plus
fréquente lorsque le diabète est mal contrôlé dans les premières
semaines de la vie embryonnaire. Leur fréquence est diminuée chez les
femmes qui ont un contrôle correct du diabète, secondaire à une prise
en charge avant la conception
Le bon contrôle du diabète diminue mais ne supprime pas la
macrosomie qui persiste chez 20 à 30 % des nouveau-nés de mère
diabétique. Elle est à l’origine de difficultés obstétricales comme la
dystocie des épaules
Mortalité in utero : survient le plus souvent chez des femmes dont le
diabète est mal contrôlé, le fœtus gros, hydramniotique, et la plupart du
temps dans les dernières semaines de la grossesse
Complications néonatales
Macrosomie, principale complication néonatale démontrée d’un diabète
gestationnel (DG) [94]
Détresse respiratoire : des détresses respiratoires transitoires (24–48 h)
par retard de résorption du liquide intrapulmonaire ont été rapportées.
Cependant, le risque de décès périnatal n’est pas augmenté et il n’existe
pas assez de données pour établir un lien entre le diabète gestationnel et
les troubles respiratoires néonataux [78]
Myocardiopathie hypertrophique transitoire : il n’y a pas de données de
la littérature qui permettent d’estimer l’incidence et le risque exact de
cardiomyopathie en cas de diabète gestationnel, ni le lien avec
l’hyperglycémie maternelle
Troubles métaboliques : l’hypoglycémie est fréquente et transitoire
(quelques jours) ; en revanche, le risque d’hypocalcémie en cas de DG
est comparable à celui de la population générale ; la polyglobulie est due
vraisemblablement à une hypoxie chronique modérée. Elle peut
entraîner une hyperviscosité et un ictère
La mortalité néonatale est basse, due essentiellement aux malformations
congénitales et à la grande prématurité, parfois induite dans les
néphropathies diabétiques
a
Ces risques sont corrélés de façon positive et linéaire au degré de
l’hyperglycémie initiale. Le surpoids, défini par un indice de masse corpo-
relle (IMC) ≥ 25 kg/m2 , et l’obésité, définie par un IMC ≥ 30 kg/m2 , sont des
facteurs de risque de prééclampsie et de césarienne, indépendamment de
l’hyperglycémie maternelle. Leur association avec le diabète gestationnel aug-
mente les risques de prééclampsie et de césarienne par rapport aux femmes
diabétiques ayant un IMC normal [78] .
complications liées au diabète. L’accouchement s’effectue dans
des maternités adaptées au niveaux des soins pour le nouveau-né
(type II ou III).
En cas de déclenchement. Il s’agit très souvent d’un déclen-
chement artificiel du travail permettant que l’accouchement ait
lieu de jour en présence de toute l’équipe médicale, améliorant
ainsi la sécurité maternofœtale. L’analgésie péridurale fait partie
intégrante de cette méthode d’accouchement qui représente une
situation obstétricale à haut risque de manœuvres au moment
de l’expulsion (la disponibilité de l’anesthésiste-réanimateur au
moment de l’expulsion est recommandée), voire de césarienne
urgente tout au long du travail. L’anesthésie péridurale (APD) est
particulièrement indiquée dans ce contexte. Elle permet de réduire
les taux circulants de catécholamines et de cortisol, et facilite
la perfusion utéroplacentaire et l’équilibre glycémique. La sur-
veillance glycémique est renforcée car les besoins en insuline vont
12
Tableau 6.
Consultation d’anesthésie de la parturiente diabétique.
Patiente
Évaluation de l’équilibre glycémique
Recherche des lésions dégénératives rénales :
- la néphropathie est beaucoup plus rare, mais des complications en
particulier fœtales sont à prévoir au cours de la grossesse (retard de
croissance intra-utérin, souffrance fœtale, mort fœtale in utero ou la
prématurité induite pour éviter la mort du fœtus in utero). La
protéinurie augmente dans la seconde moitié de la grossesse et une
hypertension artérielle apparaît presque toujours, ou s’aggrave si elle
était présente avant la grossesse
Recherche des lésions cardiovasculaires (ischémie myocardique) :
- neuropathie dysautonomique : chez la parturiente diabétique, la
tachycardie sinusale n’est pas toujours un bon reflet de la dysautonomie
car l’augmentation de la fréquence cardiaque liée aux modifications
physiologiques de la grossesse est moindre. L’hypotension orthostatique
est fréquente au cours de la grossesse normale. La gastroparésie
diabétique est exceptionnelle
- neuropathies sensitivomotrices : leur recherche doit être systématique.
Des atteintes peuvent s’observer lors du passage du mobile fœtal dans le
pelvis, lors de la mise en place de forceps ou la simple position
gynécologique lors de l’accouchement. Les nerfs les plus fréquemment
atteints sont le tronc lombosacré, le crural, le cutané fémoral externe et
le sciatique poplité externe
Recherche des lésions oculaires : une flambée de la rétinopathie peut
survenir, surtout lorsque existent déjà des lésions en début de grossesse.
Dans certains cas, une régression partielle peut s’observer dans le
post-partum
Prééclampsie
Modalités d’accouchement : césarienne, voie basse, instrumentale,
possibilité d’une dystocie des épaules
Fœtus et nouveau-né
Maturité pulmonaire
Retard de croissance intra-utérin
Macrosomie
Acidose
Hypoglycémie néonatale
Traumatisme à la naissance
diminuer d’autant. Par ailleurs, l’anesthésie péridurale procure
une excellente analgésie sans dépression néonatale, permet un
bon relâchement de la musculature périnéale et les manœuvres
obstétricales sont possibles à tout moment, permet de transformer
cette APD analgésique en APD anesthésique pour la réalisation
d’une césarienne. Si la technique de péridurale ne diffère pas de la
technique habituelle, il existe quelques particularités à respecter :
réalisation de l’APD très tôt, en tout début de travail ; uniquement
du sérum physiologique pour le remplissage préalable et comme
garde veine (soluté ne comprenant pas de précurseurs de la NGG) ;
les doses d’anesthésiques locaux nécessaires sont classiquement
plus faibles que pour les parturientes non diabétiques sans que
la raison en soit connue (la parturiente diabétique étant souvent
comparée à la personne âgée en termes de réponse et de tolérance
à l’APD).
En cas de césarienne. Si les précautions précédemment énon-
cées sont observées, il n’existe pas plus de risque maternel ou fœtal
à réaliser une anesthésie générale ou anesthésie médullaire (APD
ou rachianesthésie). Le statut acidobasique des nouveau-nés, après
césarienne sous anesthésie générale, n’est pas différent que les
mères soient diabétiques ou non. Cependant, l’Apgar à la première
minute est significativement plus bas (< 7). Le risque d’acidose
néonatale au cours de la césarienne sous anesthésie médullaire
est négligeable à condition de contrôler la glycémie maternelle,
de réaliser un remplissage par sérum physiologique, de traiter
immédiatement toute hypotension artérielle.
Problèmes spécifiques
Complications métaboliques
L’acidocétose diabétique est rare mais expose au risque de décès
maternel et/ou fœtal [79] . Elle est observée essentiellement chez
les femmes diabétiques de type 1 mais aussi dans le type 2 et le
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Tableau 7.
Causes d’acidocétose diabétique au cours de la grossesse.
Mauvaise compliance au traitement
Mode d’entrée dans la maladie
Utilisation de bêtamimétiques ou de corticoïdes
Problème sur la pompe à insuline : panne, occlusion ou déconnexion du
cathéter
Vomissements, erreurs diététiques
Sepsis
Non-suivi de la grossesse
Toxicomanie
DG. Les causes sont multiples (Tableau 7). Les symptômes sont :
nausées et vomissements, malaise, troubles de la conscience, poly-
dipsie, polyurie, douleurs abdominales. L’examen retrouve une
hyperventilation de type Kussmaul, une odeur acétonique de
l’haleine, une déshydratation, plus rarement une hypotension.
Le diagnostic est confirmé par l’association d’une glycémie éle-
vée (> 13,7 mmol/l [2,5 g/l], souvent plus basse chez la femme
enceinte), un CO2 T inférieur à 15 mmol/l, un pH inférieur à
7,3, la présence d’une glycosurie et d’une cétonurie élevées, de
corps cétoniques plasmatiques élevés. Dès que le diagnostic est
confirmé, le traitement doit être entrepris sans délais et la sur-
veillance fœtale par monitoring doit être continue. Le traitement
n’a pas de spécificité par rapport à la grossesse. Le déficit hydrique
peut atteindre dix litres.
Tocolyse et diabète
En cas de menace d’accouchement prématuré, les inhibiteurs
calciques et les antagonistes de l’ocytocine peuvent être utilisés ;
les bêtamimétiques ne doivent être utilisés qu’en dernier recours
et avec une surveillance glycémique rapprochée, avec un ajuste-
ment permanent des apports en insuline (par voie intraveineuse
à la SAP).
 Conclusion
La prise en charge anesthésique du patient diabétique est
conditionnée par les comorbidités associées. La consultation
d’anesthésie, outre le bilan de ces lésions dégénératives, permet
d’évaluer la qualité de l’équilibre métabolique, d’adapter les traite-
ments et de demander les examens complémentaires nécessaires.
La consultation permet aussi d’identifier les patients à risque
d’hypoglycémie, en particulier les patients âgés et/ou présentant
une neuropathie dysautonomique. La prise en charge en chirurgie
ambulatoire est possible dans la mesure où les lésions dégéné-
ratives sont correctement évaluées et stabilisées. En revanche, la
“ Points essentiels
• Le risque opératoire est essentiellement lié aux
complications dégénératives du diabète, en particulier car-
diovasculaires ou affectant le système nerveux autonome.
• Un taux d’hémoglobine glyquée (ou HbA1c) supérieur
à 7 % est associé à un risque accru de comorbidités et de
complications en postopératoire.
• La metformine est classiquement arrêtée 24 heures
avant l’acte mais sa prise par inadvertance le matin de
l’intervention ne contre-indique pas la chirurgie.
• Dès lors que le patient diabétique et les comorbidités
associées au diabète sont équilibrés, la réalisation d’actes
interventionnels en ambulatoire est non seulement pos-
sible mais aussi souhaitable.
• Pour des patients diabétiques dont les comorbidités sont
stabilisées, le maintien d’une glycémie comprise entre 5 et
10 mmol/l en périopératoire est recommandé.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Diabétique en période périopératoire  10-366-G-50
présence de comorbidités associées comme un SAOS peut contre-
indiquer la prise en charge en ambulatoire d’un patient après
anesthésie générale ou sédation. Il n’y a aucun agent anesthé-
sique indiqué ou contre-indiqué chez le diabétique. Les données
de la littérature et les pratiques en anesthésie, en particulier dans le
cadre de l’ambulatoire, sont en faveur de l’ALR. Pour des patients
diabétiques dont les comorbidités sont stabilisées, le maintien
d’une glycémie inférieure à 10 mmol/l (1,8 g/l) est un objectif suf-
fisant. Viser l’euglycémie expose au risque d’hypoglycémie dont
la gravité est accrue chez le patient diabétique ancien, âgé, dysau-
tonomique et mal équilibré antérieurement. En périopératoire, il
est important d’éviter autant que faire se peut les variations et les
fluctuations importantes de la glycémie.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Raucoules-Aimé M. Diabétique en période périopératoire. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(3):1-15
[Article 10-366-G-50].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Cétoacidose diabétique
S. Kury-Paulin, V. Cachot, A. Penfornis

La cétoacidose diabétique est une complication aiguë du diabète qui survient le plus souvent chez les
patients diabétiques de type 1, mais pouvant survenir également chez les diabétiques de type 2,
notamment les patients noirs africains. Cette complication se caractérise par une hyperglycémie, une
cétose et une acidose. Son pronostic peut être sévère avec un taux de mortalité estimé à 5 %. La
physiopathologie est liée à la combinaison de deux anomalies : une insulinopénie (favorisée par une
éventuelle infection, une prise médicamenteuse ou une pathologie endocrinienne, etc.) et une élévation
des hormones de la contre-régulation. D’un point de vue clinique, l’évolution est marquée par deux
étapes : une phase de cétose simple, suivie de la phase d’acidocétose, dont le diagnostic repose sur des
analyses sanguine et urinaire mettant en évidence une hyperglycémie, une cétonémie et une cétonurie. Le
pH artériel, le taux de bicarbonates et l’osmolalité plasmatique confirment le diagnostic. Le traitement
repose sur l’insulinothérapie, la réhydratation et la correction des troubles hydroélectrolytiques (en
particulier du potassium). Les complications de la cétoacidose diabétique, comme l’œdème cérébral et de
l’hypokaliémie, résultent le plus souvent d’un traitement mal conduit. Pour conclure, la cétoacidose
diabétique, en survenant dans la majorité des cas chez des patients diabétiques connus, pourrait être
largement prévenue par la réalisation d’un diagnostic précoce et l’éducation des patients diabétiques de
type 1.
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Mots clés : Hyperglycémie ; Cétose ; Acidose ; Potassium ; Œdème cérébral

Plan Cétoacidose des patients porteurs de pompe à insuline

sous-cutanée 6
Cétoacidose du sujet âgé et du sujet jeune 6
¶ Introduction 2
¶ Diagnostics différentiels 6
¶ Physiopathologie 2
Acidocétose alcoolique 6
Anomalies du métabolisme glucidique 2
Anomalies du métabolisme lipidique 2 Coma hyperosmolaire 6
Coma hypoglycémique 6
¶ Clinique 2 Acidose lactique 6
Phase de cétose simple 2
Cétose de jeûne 6
Phase de cétoacidose 3
Acidose survenant au cours d’intoxications 6
¶ Biologie 3
¶ Traitement 6
Hyperglycémie 3
Restauration de l’hémodynamique 6
Cétonémie élevée 3
Insulinothérapie 6
pH artériel 3
Apport de potassium 7
Kaliémie 3
Apport de bicarbonates 8
Natrémie 4
Apport de phosphore 8
Osmolalité plasmatique 4
Apport de magnésium 8
Trou anionique 4
Urée et créatinine 4 Anticoagulation préventive 8
Phosphorémie 4 ¶ Surveillance du traitement 8
Protidémie et hématocrite 4 Surveillance clinique 8
Numération formule sanguine 4 Surveillance biologique 8
Transaminases, CPK, amylases et lipases 4 Surveillance paraclinique 8
Hypertriglycéridémie 4 ¶ Complications de la cétoacidose diabétique 8
¶ Étiologies 4 Complications liées au traitement 8
Situations d’insulinopénie absolue 4 Complications évolutives 9
Situations d’insulinopénie relative 5 Prévention 10
¶ Formes cliniques particulières 5 ¶ Conclusion 10
Cétoacidose chez la femme enceinte 5
Cétoacidose du sujet noir africain 5

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-H-10 ¶ Cétoacidose diabétique
Insuline ↑ Hormones de la contre-régulation
↑ Lipolyse ↑ Néoglucogenèse et Acides aminés
glycogénolyse
↑ Acides gras Hyperglycémie
↑ Cétogenèse → Glycosurie
→ Diurèse osmotique
Cétonémie Acidose
■ Introduction
La cétoacidose diabétique représente l’une des complications
aiguës les plus sérieuses du diabète. Elle survient le plus souvent
au cours du diabète de type 1 et peut, dans un certain nombre
de cas, constituer le mode d’entrée dans la maladie (dans 15 %
à 67 % des cas) [1]. Cependant, il est possible de l’observer au
cours du diabète de type 2, notamment chez les patients noirs
africains obèses [2].
La mortalité liée à cette complication apparaît relativement
stable depuis les années 1970, elle est inférieure à 5 % dans la
majorité des pays développés [3] , bien que son incidence
annuelle tende à augmenter (par exemple aux États-Unis avec
12,5/1 000 personnes diabétiques en 1987 contre 0,4 à 3,1/
1 000 personnes diabétiques en 2001) [4].
Chez les patients présentant un diabète établi, la fréquence de
survenue d’un épisode de cétoacidose est de l’ordre de 1 à 10 %
patients/années [1].
Le pronostic lié à cette pathologie dépend de la capacité du
patient à réagir devant une hyperglycémie aiguë et de la rapidité
d’instauration du traitement qui repose sur l’association d’une
insulinothérapie, d’une réhydratation et d’une correction des
troubles hydroélectrolytiques (surtout du potassium).
Communément appelée « acidocétose », le terme de « cétoa-
cidose » semble toutefois plus approprié, puisque d’un point de
vue physiopathologique, la cétose précède l’apparition de
l’acidose. L’emploi de « coma acidocétosique », apparaît, quant
à lui, le plus souvent inadapté, le coma ne s’observant que dans
moins de 10 % des cas. Ce terme reste néanmoins attribué aux
formes sévères de la maladie.
■ Physiopathologie (Fig. 1)
La cétoacidose diabétique se définit comme un déséquilibre
métabolique résultant de l’association d’une carence insulinique
(relative ou absolue) et d’une augmentation des hormones de la
contre-régulation représentées par le glucagon, les catécholami-
nes, l’hormone de croissance et le cortisol [2].
Anomalies du métabolisme glucidique
La carence insulinique, en empêchant la pénétration du
glucose à l’intérieur des cellules, ne permet pas de satisfaire les
besoins en glucose des organes insulinodépendants. Elle
entraîne également une augmentation de la néoglucogenèse
hépatique et de la glycogénolyse associée à une élévation des
hormones de la contre-régulation. L’augmentation de la corti-
solémie stimule la protéolyse et produit des précurseurs de la
néoglucogenèse sous forme d’acides aminés. La production de
glucose qui en découle et sa non-utilisation par les tissus
périphériques (muscles, tissu adipeux, foie), favorisées par
l’élévation des catécholamines, sont responsables d’une
hyperglycémie.
2 Endocrinologie-Nutrition
Figure 1. Physiopathologie de la cétoacidose
diabétique.
↑ Protéolyse
Déshydratation
Cette hyperglycémie entraîne, à son tour, une glycosurie, une
diurèse osmotique et une déshydratation (en moyenne 5 à
7 litres pour un adulte). Il en résulte une diminution de la
perfusion rénale et une limitation de l’élimination urinaire du
glucose, ce qui tend à aggraver l’hyperglycémie [5].
Anomalies du métabolisme lipidique
En l’absence de substrat énergétique glucosé, la cellule se
tourne vers le métabolisme des acides gras. L’élévation des
hormones de la contre-régulation retentit sur le métabolisme
lipidique en entraînant l’activation de la lipase, enzyme respon-
sable de la transformation des triglycérides en acides gras libres
(lipolyse). Ces derniers sont pris en charge par le foie pour y
être transformés (dans les mitochondries) en corps cétoniques
(produits que l’on ne trouve pas à l’état normal). En effet, en
présence d’apport cellulaire normal de glucose, la mitochondrie
est capable de dégrader la totalité des acides gras sans produire
de corps cétoniques. En revanche, lorsqu’elle ne dispose plus
suffisamment de glucose, la dégradation mitochondriale des
corps cétoniques s’arrête à l’acétylcoenzyme A, qui ne peut
rentrer dans le cycle de Krebs. Cette cétogenèse, stimulée par le
glucagon et les catécholamines (effet a2), aboutit à la synthèse
de deux acides : l’acide b-hydroxybutyrique, présent en quantité
deux à trois fois plus importante que le second, représenté par
l’acide acétoacétique. Ces acides, libérés dans la circulation
périphérique, sont ensuite filtrés par le rein puis partiellement
excrétés dans les urines. L’acétone, qui provient de la décar-
boxylation non enzymatique de l’acide acétoacétique, est
éliminée par voie respiratoire et confère à l’haleine une odeur
caractéristique. La rétention de ces corps cétoniques est aggravée
par la déshydratation et contribue à l’installation d’une acidose
métabolique qui induit une hyperventilation par stimulation de
chémorécepteurs cérébraux. Il s’ensuit une diminution de la
pression partielle en CO2, susceptible de corriger partiellement
l’acidose [2].
■ Clinique
Dans la majorité des cas, la cétoacidose diabétique se met en
place progressivement (quelques jours), à l’exception de celle
survenant chez les enfants, les femmes enceintes et les sujets
âgés, ou à l’occasion du dysfonctionnement de la pompe à
insuline. Dans ces derniers cas, le début est le plus souvent
brutal et la phase de « cétose simple » ou « précoma » est
court-circuitée.
Phase de cétose simple
Au cours de cette phase, les manifestations cliniques secon-
daires aux anomalies biologiques apparaissent :
• l’hyperglycémie : elle s’accompagne d’un syndrome polyuro-
polydipsique et d’une soif intense, plus rarement de crampes
nocturnes ou encore de troubles visuels. La présence et

l’intensité de ces symptômes dépendent de la sévérité et de
l’ancienneté de l’hyperglycémie ;
• la cétose : elle se manifeste par un tableau digestif plus ou
moins complet associant douleurs abdominales, nausées et
vomissements ;
• l’haleine présente une odeur caractéristique d’acétone.
Cette phase est généralement reconnue par le patient diabé-
tique bien éduqué et impose l’instauration rapide d’un traite-
ment adapté ainsi qu’une surveillance accrue des différents
paramètres biologiques. Malheureusement, elle semble fré-
quemment négligée par les patients, et tend à évoluer vers la
cétoacidose. Cette première phase n’est pas reconnue chez les
patients dont le diabète est méconnu.
Phase de cétoacidose
Elle se caractérise par l’intensification des symptômes
préexistants et l’apparition de nouvelles manifestations
cliniques.
Déshydratation
Elle est secondaire à l’hyperglycémie et à la diurèse osmoti-
que. Elle prédomine sur le secteur extracellulaire et associe pli
cutané, tachycardie et hypotension artérielle. L’évolution vers
un collapsus cardiovasculaire est à craindre. Une déshydratation
intracellulaire, caractérisée par une sécheresse des muqueuses,
une soif intense et une hypotonie des globes oculaires, peut s’y
associer. Malgré l’importance de cette déshydratation, la diurèse
reste conservée. C’est la raison pour laquelle l’existence d’une
anurie impose la recherche d’une cause organique et l’instaura-
tion prudente d’une réhydratation.
Dyspnée
La dyspnée à deux ou quatre temps de Kussmaul correspond
à une tachypolypnée dont la fréquence apparaît supérieure à
20 cycles respiratoires par minute. Ce signe clinique caractéris-
tique peut être toutefois absent dans les situations d’acidose
sévère déprimant les centres respiratoires. La surveillance de la
fréquence respiratoire représente donc un élément fondamental
de la prise en charge thérapeutique.
Tableau digestif
Un tableau digestif pouvant mimer une urgence chirurgicale
(notamment chez l’enfant) associe des nausées, des vomisse-
ments ou des douleurs abdominales susceptibles d’aggraver la
déshydratation. Une pancréatite aiguë peut être mise en
évidence dans certains cas (étiologie de l’acidocétose dans 10 %
des cas) [6]. Une hématémèse peut également s’observer dans un
contexte de gastrite hémorragique ou d’ulcères de
Mallory-Weiss.
Tableau neurologique
Les troubles de la conscience concernent uniquement 10 %
des patients. Ceci tend à démontrer le caractère inadapté de
l’emploi du terme de coma acidocétosique. Cependant, lorsqu’il
existe, ce coma est calme, associé à une aréflexie ostéotendi-
neuse et sans aucun signe de localisation à l’examen neurologi-
que. La quasi-totalité des patients (70 %) se présentent dans un
état stuporeux et les 20 % restants ont une conscience tout à
fait normale.
Hypothermie
L’hypothermie est fréquente, favorisée par l’acidose et la
vasodilatation périphérique. Il est toutefois nécessaire de
rechercher un syndrome infectieux sous-jacent, notamment
lorsque la température est inférieure à 35 °C.
■ Biologie
La cétoacidose se caractérise par une triade de signes
biologiques.
Hyperglycémie
La glycémie se révèle généralement supérieure à 2,5 g/l
(14 mmol/l). Dans la majorité des épisodes hyperglycémiques,
Endocrinologie-Nutrition
Cétoacidose diabétique ¶ 10-366-H-10
“ Points forts
Critères diagnostiques cliniques de cétoacidose
• Déshydratation.
• Tachypolypnée.
• Troubles digestifs (douleurs abdominales, vomisse-
ments).
• Tableau neurologique : conscience normale (20 %),
état stuporeux (70 %), coma (10 %).
• Hypothermie.
la cétose et l’acidose ne sont pas retrouvées systématiquement.
Inversement, il existe de véritables cétoacidoses avec des
glycémies peu élevées. C’est notamment le cas dans les dys-
fonctionnements de la pompe à insuline sous-cutanée, l’ob-
struction de cathéter ou la grossesse.
Cétonémie élevée
La cétonémie normale est inférieure à 0,5 mmol/l, ce dosage
correspond à celui de l’acide b-hydroxybutyrique. La cétonémie
et la cétonurie permettent d’identifier l’accumulation des corps
cétoniques dans l’organisme. Le corps cétonique majoritaire est
représenté par l’acide b-hydroxybutyrique, présent en quantité
deux à trois fois plus importante que l’acide acétoacétique. Les
bandelettes urinaires (en utilisant la méthode colorimétrique
semi-quantitative au nitroprussiate), ne détectent que l’acide
acétoacétique, ce qui tend à sous-estimer la cétonurie. Ces
bandelettes sont également susceptibles de se positiver en
présence de substances possédant un groupe sulfhydryle
(captopril, pénicillamine [7], N-acétylcystéine [8]) et d’être ainsi à
l’origine de faux positifs. Des faux négatifs peuvent s’observer
lorsque les bandelettes ont été conservées dans de mauvaises
conditions ou utilisées sur des urines non fraîches. Afin d’éviter
ces différentes erreurs, il est actuellement recommandé de doser
l’acide b-hydroxybutyrique sanguin (cétonémie) à l’aide d’un
lecteur combinant glycémie et cétonémie. Au cours de la
cétoacidose, la concentration de b-hydroxybutyrique est en
moyenne de 5 mmol/l mais elle peut atteindre jusqu’à
30 mmol/l. Cette mesure s’avère plus précise que la cétonurie
pour le diagnostic de la cétoacidose (apparition retardée des
corps cétoniques urinaires par rapport aux corps cétoniques
sanguins) et pour la surveillance de l’évolution (normalisation
plus rapide de la cétonémie par rapport à la cétonurie).
pH artériel
L’acidose se caractérise par un pH artériel inférieur à 7,30. La
réserve alcaline apparaît abaissée, inférieure à 15 mmol/l, voire
inférieure à 10 mmol/l dans les formes sévères (pH inférieur
à 7).
Les deux premiers critères biologiques diagnostiques sont
facilement réalisables au lit du patient, notamment à domicile,
et peuvent être renouvelés fréquemment afin d’adapter au
mieux le traitement. Le troisième critère nécessite le recours au
prélèvement artériel (pH sanguin).
Il existe d’autres examens biologiques permettant d’étudier la
gravité de la cétoacidose et la surveillance de son évolution.
Il apparaît également nécessaire d’évaluer le pronostic de la
cétoacidose diabétique en contrôlant les paramètres biologiques
suivants.
Kaliémie
Initialement, la kaliémie est le plus souvent normale ou
augmentée (dans 30 % des cas). Il s’agit cependant d’une fausse
hyperkaliémie secondaire d’une part à la carence insulinique
entraînant le blocage de la pompe sodium-potassium à l’origine
de la sortie du potassium des cellules vers le plasma, et d’autre
part à l’acidose qui s’accompagne d’une augmentation de
1 mmol/l de kaliémie par 0,1 point de pH situé en dessous de
7,40. Dans des cas plus rares, la kaliémie initiale peut être
3
10-366-H-10 ¶ Cétoacidose diabétique
▲ Mise en garde
Mesures de la cétonémie et de la cétonurie
Mesure de la cétonémie (technique à privilégier)
Simple et rapide (à l’aide d’un lecteur combinant
glycémie-cétonémie capillaires).
Précise (l’acide b-hydroxybutyrique est pris en compte).
Reproductible.
Permet un diagnostic plus précoce.
Permet de confirmer la guérison plus rapidement que la
cétonurie.
Mesure de la cétonurie (à défaut)
Contraignante (bandelettes urinaires + urines).
Imprécise (ne mesure que l’acide acétoacétique d’où
résultat sous-estimé).
Risque d’erreurs liées aux bandelettes périmées ou mal
stockées, à l’utilisation d’urines non fraîches, aux
interactions médicamenteuses (résultat faussement positif
ou négatif).
Diagnostic retardé (élimination urinaire des corps
cétoniques retardée par rapport à la cétonémie).
Confirmation de la guérison retardée (risque de « sur-
traitement »).
abaissée. Elle est liée à des vomissements, une diurèse impor-
tante et à une éventuelle prise de diurétiques. Dans tous les cas,
et quelle que soit la kaliémie initiale, il existe une hypokalicys-
tie constante.
La kaliémie constitue un critère indispensable à la sur-
veillance du traitement de la cétoacidose diabétique, en raison
du risque de survenue d’une hypokaliémie, qui apparaît maxi-
mal à la 4e heure. En effet, la mise en route de l’insulinothéra-
pie va rétablir la pompe sodium-potassium et ainsi faire rentrer
le potassium du plasma dans les cellules. Le dosage de la
kaliémie doit être couplé à la réalisation systématique d’un
électrocardiogramme afin d’étudier le retentissement cardiaque
d’une éventuelle hypokaliémie (allongement de l’espace QT,
diminution d’amplitude de l’onde T et apparition de l’onde U).
Natrémie
Elle reflète les pertes hydrosodées. Elle peut dans certains cas
se révéler normale ou haute mais s’avère le plus souvent
abaissée. Il est toutefois nécessaire de vérifier qu’il ne s’agit pas
d’une fausse hyponatrémie liée à une hyperglycémie ou à une
hypertriglycéridémie. Le calcul de la natrémie corrigée apparaît
donc indispensable. Sa formule est la suivante :
Natrémie corrigée = natrémie mesurée + 1,6 × (glycémie g/l)
Une natrémie corrigée élevée témoigne d’une déshydratation
intracellulaire associée.
Osmolalité plasmatique
L’osmolalité plasmatique est le plus souvent modérément
augmentée, entre 300 et 325 mOsm/kg. Ce facteur de gravité se
calcule selon la formule suivante :
Osmolalité (mOsm/kg d’eau) = 2 × (natrémie (mmol/l) + 13)
+ glycémie (mmol/l).
Trou anionique
Il se calcule selon la formule suivante : [Na – (Cl + HCO3)]. Il
est généralement supérieur à 12 meq/l, ce qui traduit la pré-
sence de corps cétoniques non dosés. L’intensité du trou
anionique varie parallèlement à la diminution du taux de
bicarbonates.
Urée et créatinine
Elles sont élevées et témoignent d’une insuffisance rénale
fonctionnelle.
Bien que non indispensables au diagnostic, quelques paramè-
tres biologiques peuvent également préciser la gravité de la
cétoacidose et orienter la prise en charge thérapeutique.
4 Endocrinologie-Nutrition
Phosphorémie
Elle est initialement élevée en raison de l’insulinopénie, de
l’acidose, de l’hyperosmolalité et d’une part d’insuffisance
rénale fonctionnelle ; elle tend à diminuer lors de la mise en
route du traitement entraînant une entrée de phosphore dans
la cellule.
Protidémie et hématocrite
La protidémie et l’hématocrite reflètent l’intensité de la
déshydratation extracellulaire.
Numération formule sanguine
Il est fréquent d’observer une hyperleucocytose à polynu-
cléaires neutrophiles au cours de l’acidocétose, liée à la démar-
gination des leucocytes secondaires à l’acidose.
Elle ne témoigne pas pour autant de l’existence d’un syn-
drome infectieux sous-jacent.
Transaminases, CPK, amylases et lipases
Leurs taux sont fréquemment augmentés mais ils ne possè-
dent aucune valeur diagnostique. Les amylases et lipases ont des
taux parfois supérieurs à trois fois la normale en dehors de tout
contexte de pathologie pancréatique. Elles rendent le diagnostic
de pancréatite particulièrement difficile et n’ont d’intérêt qu’en
présence d’une forte suspicion clinique de pancréatite. En
dehors d’une imagerie pancréatique évocatrice, la régression de
la symptomatologie abdominale lors de la correction de l’acido-
cétose est le seul moyen de rassurer le clinicien sur l’absence de
pancréatite associée.
Hypertriglycéridémie
Elle est la conséquence d’un défaut de clairance des lipopro-
téines riches en triglycérides (VLDL et chylomicrons) en réponse
à l’inactivation de la lipoprotéine lipase ou d’une augmentation
de la synthèse hépatique de VLDL. Elle peut entraîner une
éruption xanthémateuse et une pancréatite aiguë.
“ Points forts
Critères diagnostiques biologiques de cétoacidose
• Hyperglycémie (> 2,55 g/l).
• Cétonémie (< 5 mmol/l).
• Glycosurie ++++.
• Cétonurie ++ à ++++.
• Taux de bicarbonates abaissé (< 18 mmol/l).
• pH artériel inférieur à 7,30.
■ Étiologies
La cétoacidose est une complication qui concerne essentielle-
ment les patients diabétiques de type 1. Elle peut révéler la
maladie ou survenir au cours de son évolution. Les sujets noirs
africains obèses constituent une population particulière de
patients diabétiques de type 2, susceptibles, de manière non
exceptionnelle, de présenter une cétoacidose au cours de leur
maladie.
Situations d’insulinopénie absolue
L’acidocétose survient chez des patients diabétiques de type
1 au décours de plusieurs situations :
• le diabète est méconnu (30 % des cas). L’acidocétose révèle la
maladie ;
• le diabète est connu et traité de façon inadaptée. Un facteur
favorisant est retrouvé dans 20 % des cas. Il s’agit essentiel-
lement de troubles du comportement alimentaire (concernent
surtout les filles), de difficultés socioéconomiques et du déni
de la maladie. Ces facteurs s’observent notamment dans les

épisodes récidivants d’acidocétose. La carence insulinique,
dans ces cas, est secondaire à l’arrêt « plus ou moins »
volontaire de l’insulinothérapie par le patient ;
• le diabète est connu et traité de façon adaptée. La carence
insulinique est alors liée à un dysfonctionnement de l’insuli-
nothérapie (problème de pompe ou de stylo à insuline, ou
inefficacité d’une insuline). On assiste toutefois à une
diminution de l’incidence de l’acidocétose chez les patients
porteurs de pompe (3 épisodes pour 100 patients diabétiques
actuellement contre 6 épisodes pour 100 diabétiques en
1990), amélioration qui repose sur une meilleure prise en
charge thérapeutique et surtout sur l’intensification de
l’éducation du patient diabétique de type 1 traité par pompe ;
• le diabète est connu ou méconnu et associé à la prise d’agents
pharmacologiques pourvoyeurs d’acidocétose. C’est le cas du
tacrolimus [9] ou de la pentamidine [10] , de la
L-asparaginase [11] et des antipsychotiques atypiques [12] qui
agissent par un effet toxique sur les cellules b des îlots de
Langerhans.
Situations d’insulinopénie relative
Ces situations s’observent fréquemment et concernent les
patients diabétiques connus. Elles sont responsables de l’aug-
mentation brutale et parfois imprévisible des besoins en insuline
non ou insuffisamment compensés.
Les syndromes infectieux correspondent à l’étiologie la plus
fréquente (30 à 50 %). Il s’agit essentiellement de pneumopa-
thies et d’infections urinaires hautes (pyélonéphrites) [13]. Les
signes généraux, tels que l’hyperthermie, l’anorexie ou l’asthé-
nie, limitent la prise alimentaire, et le patient diminue ou arrête
son traitement insulinique de peur de la survenue d’une
hypoglycémie.
Les pathologies intercurrentes, en générant un stress (trauma-
tismes, interventions chirurgicales même minimes, pathologie
médicale dont les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus
du myocarde, etc.), favorisent la survenue de cette complication
métabolique. C’est la raison pour laquelle il apparaît nécessaire
de les rechercher systématiquement lors du diagnostic d’acido-
cétose, afin d’initier un traitement adapté le plus précocement
possible.
Les pathologies hormonales (hyperthyroïdie [14], phéochro-
mocytomes [15], maladie de Cushing [16], etc.) sont susceptibles
de favoriser la survenue d’une cétoacidose chez des patients
diabétiques.
Les médicaments tels que les corticoïdes [10] , les
b2-mimétiques [17] et les diurétiques thiazidiques, sont égale-
ment de fréquents pourvoyeurs de cétoacidose. Tout patient
diabétique bénéficiant d’un tel traitement doit être prévenu du
risque de survenue d’une hyperglycémie voire d’une
cétoacidose.
La grossesse est une situation à risque de cétoacidose chez les
femmes diabétiques. Cette situation particulière est développée
ci-dessous. Les suivis gynécologiques et diabétologique réguliers
devraient limiter l’incidence de cette complication dont le
pronostic maternofœtal reste péjoratif [18].
Dans 2 à 10 % des cas on observe une absence de facteur
déclenchant.
■ Formes cliniques particulières
Cétoacidose chez la femme enceinte
La survenue d’une acidocétose au cours de la grossesse est
une complication sérieuse mettant en jeu le pronostic vital du
fœtus et de la mère. Elle survient généralement en fin de
grossesse et concerne essentiellement les patientes diabétiques
de type 1, inaugurant parfois le diabète. De façon moins
fréquente mais cependant non exceptionnelle, cette complica-
tion peut s’observer au cours d’un diabète de type 2, voire d’un
diabète gestationnel, notamment lorsque la femme suit un
traitement par corticostéroïdes (utilisés pour la maturation
pulmonaire en cas de menace d’accouchement prématuré) ou,
encore plus, par b-2 mimétiques (utilisés pour la tocolyse).
Elle tend à apparaître plus rapidement que chez les patientes
non enceintes et pour des glycémies plus basses (inférieures à
Endocrinologie-Nutrition
Cétoacidose diabétique ¶ 10-366-H-10
“ Points forts
Facteurs favorisants ou déclenchants de la
cétoacidose
Méconnaissance du diabète (30 %).
Inobservance thérapeutique (20 %) ou traitement
inadapté.
Arrêt accidentel de l’insulinothérapie (dysfonctionnement
d’une pompe à insuline ou inefficacité d’une insuline).
Facteur médicamenteux (tacrolimus, pentamidine,
L-asparaginase, antipsychotiques atypiques, etc.).
Infections (30 à 50 %), surtout pulmonaires et urinaires.
Pathologies intercurrentes (stress, traumatisme, infarctus
du myocarde, etc.).
Pathologie hormonale (phéochromocytome, hyper-
thyroïdie, syndrome de Cushing).
Grossesse.
Facteur médicamenteux (corticoïdes, b2-mimétiques,
etc.).
Aucun facteur retrouvé (2 à 10 %).
2 g/l). Depuis le dépistage systématique du diabète et la
surveillance accrue des grossesses, l’incidence de l’acidocétose
diabétique a nettement diminué (22 % en 1976-81 et 2 % en
1985-95 [19]). La mortalité apparaît très élevée dès lors que le
diagnostic est tardif (dans 9 à 35 % des cas). Selon la dernière
étude réalisée par Cullen et al. sur la période de 1985 à 1995,
l’incidence de l’acidocétose est de 1 à 3 %, avec une mortalité
fœtale de 9 % et une mortalité maternelle de l’ordre de 4 à
15 % [20].
Au cours de la grossesse, plusieurs facteurs de risque sont
susceptibles de favoriser la survenue d’une acidocétose :
• l’augmentation de l’insulinorésistance (2e et 3e trimestres),
ainsi que l’élévation de certaines hormones (progestérone,
cortisol et prolactine), favorisent l’hyperglycémie ;
• le fœtus, en utilisant le glucose maternel, est responsable de
l’augmentation de production d’acides gras libres et de corps
cétoniques hépatiques par la mère ;
• les nausées et vomissements favorisent la déshydratation ;
• l’alcalose respiratoire de la femme enceinte est compensée par
une augmentation de l’excrétion rénale de bicarbonates ;
• une mauvaise observance du traitement, un dysfonctionne-
ment de la pompe à insuline, une infection, peuvent consti-
tuer d’éventuels facteurs déclenchants.
Le passage des corps cétoniques à travers la barrière placen-
taire est responsable d’une hypoxie à l’origine d’une souffrance
fœtale, pouvant évoluer vers la mort in utero.
Le traitement et la surveillance sont identiques à ceux mis en
place chez la femme non enceinte, mais il est cependant
nécessaire d’ajouter une surveillance fœtale par monitoring. Si
une tocolyse pour menace d’accouchement prématuré s’avère
indispensable, il est préférable d’utiliser les inhibiteurs calciques
(absence d’autorisation de mise sur le marché dans cette
indication) ou les antagonistes de l’ocytocine, plutôt que les
b2-mimétiques, grands pourvoyeurs d’hyperglycémie et de
cétoacidose. La prévention constitue un élément primordial. Elle
repose sur une surveillance accrue obstétricale et diabétologique,
à débuter dès la période préconceptionnelle, en association avec
un contrôle métabolique intensif et à une éducation de la
patiente et de son entourage [21].
Cétoacidose du sujet noir africain [2]
Les caractéristiques du diabète des sujets noirs africains
présentant une cétoacidose diffèrent de celles du diabète de type
1 classique et se rapprochent plus d’un diabète de type 2. Elles
associent :
• une sécrétion insulinique élevée ;
• une association plus fréquente au HLA-DR3 et DR4 ;
• l’absence d’anticorps anti-GAD et anti-IA2 ;
• une obésité dans 15 % des cas ;
5
10-366-H-10 ¶ Cétoacidose diabétique
• une phase de rémission fréquemment observée au cours de
son évolution naturelle ;
• un traitement, après la phase aiguë, qui repose sur l’associa-
tion de la diététique et d’antidiabétiques oraux.
Ce diabète, situé à la frontière des diabètes de type 1 et de
type 2, représente la forme de diabète la plus fréquemment
rencontrée chez les sujets africains. Il est désigné sous le nom
de diabète atypique avec « tendance à la cétose » ou diabète
idiopathique de type 1B. Il coexiste avec un autre diabète
atypique représenté par le « diabète tropical ».
Cétoacidose des patients porteurs
de pompe à insuline sous-cutanée
Cette cétoacidose se caractérise par une nette augmentation
de son incidence depuis quelques années, en raison de la
généralisation de l’utilisation des pompes à insuline dans le
traitement du diabète de type 1. Elle se manifeste par la
survenue très rapide de différents signes cliniques et semble liée,
dans la majorité des cas, à un dysfonctionnement de la pompe
ou, cas de loin le plus fréquent, à une obstruction de cathéter,
responsable de l’interruption brutale du flux d’insuline au
niveau sous-cutané [22]. La diminution de l’incidence de cette
complication repose sur l’éducation du patient et de son
entourage, et, en particulier, sur la réalisation d’une glycémie
capillaire, d’une cétonémie ou d’une cétonurie au moindre
doute (symptômes d’hyperglycémie, suspicion d’un dysfonc-
tionnement de la pompe, etc.). Dès lors qu’un dysfonctionne-
ment de la pompe est suspecté, le patient doit être en mesure
de changer immédiatement son cathéter ou, à défaut, de
reprendre son schéma par injections sous-cutanées d’insuline.
Cétoacidose du sujet âgé et du sujet
jeune [23]
Il apparaît que les patients âgés de plus de 65 ans sont moins
fréquemment traités par insuline avant leur hospitalisation pour
cétoacidose que les sujets jeunes. Il en est de même pour les
antécédents de cétoacidose qui s’avèrent plus fréquents chez les
jeunes. Les doses d’insuline utilisées au cours du traitement de
la cétoacidose de la personne âgée sont plus importantes que
celles utilisées chez les sujets jeunes ; le temps nécessaire à la
normalisation glycémique apparaît également allongé chez le
sujet âgé. Concernant la mortalité, il existe une différence
significative entre les sujets âgés et les jeunes (22 % vs 2 %)
ainsi qu’une corrélation entre la mortalité et l’existence d’une
infection et/ou d’une pathologie rénale sous-jacente.
Le traitement de la cétoacidose, bien que similaire chez les
deux types de sujets, repose sur l’adaptation précise des quanti-
tés de solutés de réhydratation au poids du patient (enfant),
indispensable compte tenu du risque élevé de survenue d’un
œdème cérébral.
■ Diagnostics différentiels
Acidocétose alcoolique [24]
Cette complication métabolique aiguë survient dans un
contexte d’alcoolisme chronique et/ou d’antécédent de pan-
créatite aigue ou chronique. Elle se caractérise par une glycémie
inférieure à celle observée dans la cétoacidose diabétique et
peut, dans certaines situations, être normale voire basse. Les
corps cétoniques, constitués en grande majorité d’acide
b-hydroxybutyrique, sont responsables d’une cétose plus ou
moins importante.
Coma hyperosmolaire
Il s’agit d’une complication métabolique aiguë, survenant
dans la majorité des cas dans un contexte de facteur déclen-
chant (infection dans 30 à 60 % des cas), chez des patients âgés,
présentant un diabète de type 2 méconnu ou négligé, et non
traité par insuline. La sévérité de la déshydratation, l’absence
d’acidose (pH > 7,3) et l’importance de l’hyperglycémie et de
l’osmolalité plasmatique orientent le diagnostic. Il n’est toute-
fois pas exceptionnel d’observer une cétose modérée associée.
6 Endocrinologie-Nutrition
Coma hypoglycémique
Cette complication se caractérise par une glycémie basse en
l’absence d’acidose et de cétose. Ce coma apparaît généralement
agité et l’examen clinique peut mettre en évidence des signes en
foyer. La réalisation d’une glycémie capillaire confirme le
diagnostic et impose un traitement par resucrage.
Acidose lactique
L’acidose lactique doit être évoquée devant l’existence, dans
un contexte de pathologie hypoxique et de déshydratation
modérée, d’un coma de stade I ou II, d’une tachypolypnée et
d’une asthénie globale. D’un point de vue biologique, on
observe une acidose (pH > 7,3) associée à des taux artériels
élevés de lactates.
Cétose de jeûne
Un patient diabétique peut présenter une discrète cétose, lors
d’un jeûne prolongé, mais elle ne s’accompagne pas d’acidose.
Il est toutefois possible d’observer une cétoacidose chez un
patient non diabétique, suivant un régime pauvre en hydrates
de carbone (< 20 g/j). La baisse de l’insulinémie et l’augmenta-
tion du glucagon sont responsables d’une lipolyse qui conduit
à la mise en place d’une cétose. Celle-ci peut évoluer vers un
véritable état d’acidocétose (hyperglycémie, cétonurie et
acidose), notamment lorsque le régime hypoglucidique se
prolonge [25].
Acidose survenant au cours d’intoxications
Certains toxiques sont responsables d’une acidose à trou
anionique élevé. Il s’agit des salicylés, du méthanol ou de
l’éthylène glycol [26]. Aucune cétose n’est associée.
■ Traitement (Fig. 2)
L’acidocétose diabétique est une urgence médicale dont le
traitement repose sur :
• la restauration de l’hémodynamique ;
• une insulinothérapie adaptée, pour la correction de l’hyper-
glycémie, de l’acidose métabolique et de la cétonémie ;
• la correction des troubles hydroélectrolytiques ;
• le traitement d’un éventuel facteur déclenchant.
Ce traitement doit être réalisé dans une unité de soins
intensifs si le patient présente des critères de gravité :
• un pH inférieur à 7 (témoin de la sévérité de l’acidose) ;
.
• une kaliémie initiale inférieure à 4 mmol/l ;
• des troubles de la conscience ;
• une défaillance viscérale [27].
Restauration de l’hémodynamique
La correction des volumes extracellulaire et intracellulaire et
la restauration de la perfusion rénale constituent les trois
principaux objectifs de la réhydratation. En l’absence de
pathologies cardiaque ou rénale sous-jacentes, il est recom-
mandé de débuter la réhydratation à l’aide de soluté de chlorure
de sodium à 0,9 % à la dose de 15-20 ml/kg au cours de la
première heure (soit 1 à 1,5 l pour un adulte) puis de diminuer
les doses de 4 à 14 ml/kg/h au cours des 2 heures suivantes.
Il est possible d’utiliser du chlorure de sodium à 0,45 %
lorsque la natrémie initiale est normale ou élevée [27].
Il est nécessaire, le plus souvent rapidement, de remplacer le
soluté de chlorure de sodium par un sérum glucosé à 5 %
(associé à 4 à 5 g de NaCl/l) dès que la glycémie atteint les
2,5 g/l.
Insulinothérapie [28]
Le consensus actuel repose sur l’utilisation d’une pompe à
insuline permettant d’administrer, de façon continue et par voie
intraveineuse, de faibles doses d’insuline. Cette technique
apparaît plus physiologique que les injections intramusculaires
ou sous-cutanées d’insuline. Elle minimise le risque de survenue
de complications telles que l’hypoglycémie, l’hypokaliémie ou
l’œdème cérébral, en permettant de corriger de manière plus
lente et plus précise la glycémie.
 Cétoacidose diabétique ¶ 10-366-H-10

Figure 2. Arbre décisionnel.

Prise en charge thérapeutique de
Cétoacidose diabétique
la cétoacidose diabétique.

Facteurs de gravité
- K ≤ 4 mmol/l
- pH ≤ 7
- troubles de la
Service conscience Absence de Service
réanimation - collapsus facteurs de gravité conventionnel

Insulinopénie Réhydratation Électrolytes Anticoagulation

Insuline NaCl 0,9 % K≥5:0 Si facteurs de

rapide (PSE) : 4 ≤ K ≤ 4 : 0,5 g/h risque
ou 3,3 ≤ K ≤ 4 : 2 g/h - sujet âgé
0,1 UI/kg/h K ≤ 3,3 : 3 g/h - antécédents de
Si glycémie ≤ 2,5 g/l : G5 % thromboses
Objectif : Si glycémie ≤ 2 g/l : G10 % Bicarbonates si pH ≤ 7 - hyperosmolarité
glycémie ≤ 2,5 g/l Si pH ≤ 7 : bicarbonates et/ou bicarbonates ≤ 10 +++

Surveillance

Clinique Biologique

- pression artérielle Toutes les 4 heures

- pouls - kaliémie
- fréquence Paraclinique - gaz du sang
respiratoire ECG - créatinine
- état de conscience - ionogramme sanguin

Toutes les 30 min Toutes les heures :

pendant 4 h puis glycémie
toutes les 60 min
pendant 4 h puis
toutes les 4 h

L’insulinothérapie peut être débutée à la dose de 0,1 UI/kg/h Apport de potassium

(ce qui permet une diminution de la glycémie de 0,5 g/l/h, soit
3 à 4 mmol/l/h), à l’exception des situations où la kaliémie
initiale est inférieure à 3,3 mmol/l. La réalisation d’un bolus
d’insuline avant la mise en place de la pompe est possible mais
son efficacité n’a jamais été démontrée. Lorsque la glycémie
passe en dessous du seuil de 2,5 g/l, il est nécessaire de réduire
de 50 % le débit d’insuline et de lui associer une perfusion de
soluté glucosé à 5 %. Le débit d’insuline doit également être
ajusté en fonction de l’évolution de l’acidose (évaluée clinique-
ment par la mesure de la fréquence respiratoire et biologique-
ment par l’évolution des bicarbonates) et augmenté si l’acidose
ne régresse pas. L’insulinothérapie doit être poursuivie tant que
persiste l’acétonémie (la correction de l’hyperglycémie étant
plus rapide que la disparition de l’acétonémie), en maintenant
une glycémie aux alentours de 2 g/l. Outre ces critères, le relais
par voie sous-cutanée ne peut s’envisager que si le patient est à
nouveau capable de se réalimenter correctement et si :
• bicarbonates supérieurs à 18 mmol/l ;
• pH supérieur à 7,3 ;
• trou anionique inférieur à 12 mmol/l ;
• glycémie inférieure à 2 g/l (11 mmol/l) ;
• cétonurie négative ou acétonémie inférieure à 0,5 mmol/l à
deux reprises.
On assiste à une diminution rapide de la kaliémie au cours
des premières heures du traitement de l’acidocétose. Cette
hypokaliémie, responsable de troubles du rythme cardiaque
potentiellement mortels, est liée à plusieurs facteurs :
• l’insulinothérapie, qui entraîne l’entrée du potassium dans les
cellules ;
• l’expansion du volume extracellulaire, secondaire à la réhy-
dratation ;
• la correction de l’acidose ;
• la perte urinaire de potassium, constante, liée à la diurèse
osmotique.
Compte tenu de la rapidité à laquelle l’hypokaliémie s’ins-
talle, il est recommandé d’ajouter précocement du potassium
dans les solutés de perfusion et de réaliser un contrôle de la
kaliémie 4 heures après l’instauration du traitement.
Les recommandations sont les suivantes :
• l’ajout de potassium est réalisé dès lors que la kaliémie est
inférieure à 5 mmol/l, et uniquement après s’être assuré du
maintien de la diurèse ;
• l’apport de soluté de réhydratation est de 1,5 à 2 g/l afin de
maintenir une kaliémie entre 4 et 5 mmol/l ;
• si la kaliémie s’avère initialement inférieure à 3,3 mmol/l, il
est impératif de retarder l’insulinothérapie et d’instaurer

Endocrinologie-Nutrition 7
10-366-H-10 ¶ Cétoacidose diabétique
immédiatement un traitement par potassium au pousse-
seringue électrique (PSE), sur une voie veineuse centrale, afin
d’obtenir une kaliémie supérieure à 3,3 mmol/l.
En l’absence d’hypokaliémie ou de critères de gravité, le
contrôle initial de la kaliémie est réalisé 4 heures après le début
du traitement. Une surveillance du rythme cardiaque est
indispensable lorsque la kaliémie est inférieure à 4 mmol/l
(scope).
Apport de bicarbonates
L’utilisation de bicarbonates reste controversée malgré les
complications possibles dues à une acidose sévère (défaillance
cardiaque, hépatique, cérébrale, etc.). Les bicarbonates semblent
favoriser l’apparition d’une hypokaliémie et la survenue d’une
acidose paradoxale du système nerveux central.
Néanmoins, il est recommandé d’utiliser une perfusion de
bicarbonate de sodium à 14/1 000 (1 l maximum) lorsque le pH
artériel est inférieur à 7 après une heure de réhydratation
correcte, ou si le patient est en choc cardiogénique [29].
Apport de phosphore
L’apport de phosphore au cours du traitement de l’acidocé-
tose apparaît théorique. L’hypophosphatémie s’accompagne de
plusieurs manifestations cliniques lorsqu’elle est sévère (infé-
rieure à 0,32 mmol/l) : une détresse respiratoire, une faiblesse
musculaire, un dysfonctionnement cardiaque et une éventuelle
anémie hémolytique.
Les différentes études n’ont cependant démontré aucun effet
bénéfique de la correction du déficit en phosphore, mais, au
contraire, un risque accru de survenue d’une hypocalcémie
responsable de crises de tétanie.
Néanmoins, certains auteurs recommandent de coupler la
correction de l’hypophosphatémie et de l’hypokaliémie, par
utilisation de phosphate de potassium [28].
Apport de magnésium
Il est fréquent d’observer une diminution du taux de magné-
sium dans le sang au cours de la cétoacidose. Les symptômes
liés à cette hypomagnésémie sont difficilement reconnaissables
et sont souvent noyés dans la symptomatologie liée aux autres
déficits électrolytiques. Certains auteurs, peu nombreux,
préconisent un dosage systématique de magnésium et une
supplémentation dès lors que le taux apparaît inférieur à
0,5 mmol/l [30].
Anticoagulation préventive
La prescription d’une héparine de bas poids moléculaire, bien
que non démontrée, est recommandée par certains auteurs, chez
les patients présentant des facteurs de risque thromboemboli-
ques (sujet âgé, hyperosmolalité, antécédents de thromboses
vasculaires).
■ Surveillance du traitement
Surveillance clinique
Les signes suivants : tension artérielle, pouls, saturation en
oxygène, température, fréquence respiratoire et état de cons-
cience, sont étudiés toutes les 30 minutes au cours de la
première heure puis une fois par heure au cours des 4 heures
suivantes et enfin toutes les 2 à 4 heures jusqu’à résolution
complète de l’épisode de cétoacidose.
Il est impératif de surveiller la survenue éventuelle de
symptômes neurologiques, symptômes faisant suspecter un
œdème cérébral (céphalées, vomissements répétés, modification
de l’état neurologique) [31].
Surveillance biologique
Un bilan sanguin, comportant glycémie, créatininémie,
urémie, ionogramme, bicarbonates, kaliémie, cétonémie [32], pH
artériel et calcul de l’osmolalité plasmatique, est réalisé à
l’admission. Il est complété, dès que possible, par un bilan
urinaire associant glycosurie et cétonurie. Une uroculture doit
également être envisagée à titre systématique.
8 Endocrinologie-Nutrition
L’ionogramme sanguin, la kaliémie et la réserve alcaline sont
contrôlés toutes les 4 heures jusqu’à normalisation des
paramètres.
La glycémie veineuse, rapidement remplacée par une glycé-
mie capillaire, est surveillée toutes les heures afin de permettre
le relais chlorure de sodium/sérum glucosé dès que la glycémie
atteint 2,5 g/l.
Surveillance paraclinique
Un électrocardiogramme doit être réalisé à l’arrivée du patient
et contrôlé régulièrement en présence d’anomalies de la
kaliémie.
Il est important de préciser que la cétoacidose diabétique doit
se corriger rapidement, en quelques heures (en dehors de
l’hyperglycémie) et que, si elle ne l’est pas entre la 6e et la 8e
heure, c’est qu’il existe une pathologie sous-jacente grave à
rechercher (principalement infectieuse) ou une réanimation mal
conduite.
■ Complications de la cétoacidose
diabétique (Fig. 3)
Complications liées au traitement
Les complications de la cétoacidose diabétique sont rares et
résultent le plus souvent du traitement lui-même.
Œdème cérébral
L’œdème cérébral symptomatique est une complication non
classique (incidence de 5,1 épisodes pour 1 000 cas d’acidocé-
tose au Canada) mais sérieuse de la cétoacidose, et qui survient
généralement chez les enfants, notamment au décours de la
découverte d’un diabète de type 1 [1]. Il se définit comme la
survenue, dans un contexte de diabète et de cétonurie, d’une
détérioration inattendue ou soudaine du niveau de conscience
associée à un pH inférieur à 7,30 et/ou un taux abaissé de
bicarbonates (< 15 mmol/l). Les formes subcliniques asympto-
matiques, mises en évidence par un électroencéphalogramme ou
un scanner cérébral, semblent plus fréquentes [28]. De récentes
études réalisées en 2001 en Angleterre et aux États-Unis révèlent
un taux de mortalité de l’ordre de 21 à 24 % avec un risque de
séquelles neurologiques variant de 21 à 35 %.
L’œdème cérébral apparaît, en règle générale, au cours des
24 premières heures de traitement (moyenne de 3,5 heures avec
des chiffres variant de 1,5 à 20 heures).
Bien qu’il n’existe à l’heure actuelle aucun facteur prédictif
formel, les enfants en bas âge, la découverte du diabète, la
quantité et le type de substances administrées au cours du
Complications
de la
cétoacidose
Liées au traitement Évolutives
- œdème cérébral - infections +++
- détresse respiratoire aiguë - thromboses vasculaires
- acidose hyperchlorémique - pancréatite aiguë
- hypoglycémie - gastrite hémorragique
- hypokaliémie - mouvements anormaux
- hypophosphorémie
Grossesse
- mort fœtale in utero
- prématurité
- mort maternelle
Figure 3. Complications de la cétoacidose.

traitement (notamment la réhydratation excessive ou la dimi-
nution trop rapide de la glycémie), augmenteraient le risque de
survenue de cette complication. Les patients présentant une
acidose sévère (pH < 7 et/ou bicarbonates < 10 mmol/l) et une
déshydratation marquée semblent également plus à risque de
développer un œdème [33]. À l’inverse, des glycémies très élevées
n’exposent pas à un risque supplémentaire.
L’apparition de céphalées ou la modification de l’examen
neurologique au cours du traitement de la cétoacidose diabéti-
que sont à considérer comme deux signes cliniques évocateurs
de l’installation d’un œdème cérébral et nécessitent l’instaura-
tion rapide d’un traitement adapté reposant sur l’injection
intraveineuse de Mannitol (1 à 2 g/kg sur 15 minutes) [27, 31]. En
effet, l’augmentation de l’osmolalité liée à la présence des corps
cétoniques et à l’hyperglycémie, entraîne une sortie d’eau du
secteur intracellulaire vers le secteur extracellulaire. Lors de la
mise en place du traitement, la normalisation brutale de la
glycémie et la disparition des corps cétoniques sont à l’origine
d’une entrée d’eau du secteur extracellulaire vers le secteur
intracellulaire, responsable de l’œdème. Afin de minimiser au
mieux ce risque, il est recommandé de ne corriger les déficits en
eau et en électrolytes que de façon très progressive et d’abaisser
la glycémie le plus lentement possible [28].
Syndrome de détresse respiratoire aigu
Un œdème aigu pulmonaire peut être observé au cours du
traitement de l’acidocétose diabétique ; il se traduit par une
extravasation d’eau dans les poumons, responsable d’une
diminution de la compliance pulmonaire et de l’apparition de
la détresse respiratoire. Le mécanisme mis en jeu est similaire à
celui observé dans l’œdème cérébral [2] . Les patients âgés,
présentant une altération de leur fonction rénale ou cardiaque,
sont plus à risque de développer cette complication. Ce syn-
drome de détresse respiratoire peut cependant s’observer chez
des patients indemnes de toutes pathologies rénale, cardiaque
ou pulmonaire sous-jacentes.
Une réhydratation lente et la surveillance de certains para-
mètres (auscultation pulmonaire, tension artérielle, pouls,
diurèse et saturation en oxygène) s’avèrent nécessaires afin de
limiter au mieux le risque de survenue de cette complication.
Acidose métabolique hyperchlorémique
L’acidose métabolique hyperchlorémique à trou anionique
normal est une complication rare qui s’observe typiquement
après la résolution de la cétonémie [28]. Le mécanisme physio-
pathologique principal est représenté par la perte, dans les
urines, de kétoanions, substrats nécessaires à la régénération des
bicarbonates. D’autres mécanismes entrent en jeu, notamment
l’utilisation excessive de solutés de réhydratation riches en
chlorures ou pauvres en bicarbonates [34]. Cette acidose ne
s’accompagne, en règle générale, d’aucun symptôme et se
corrige spontanément en 24 à 48 heures par élimination rénale
des acides.
Hypoglycémie
Ce risque peut être observé au cours du traitement lorsque
l’insulinothérapie n’est pas correctement adaptée à la glycémie.
Il semble toutefois limité depuis l’utilisation quasi systématique
des pompes à insuline. Ces dernières permettent une adaptation
précise de la glycémie grâce à l’administration intraveineuse de
faibles doses d’insuline.
Afin de limiter la survenue de cette complication, il est
nécessaire de réaliser une surveillance horaire de la glycémie et
une perfusion de soluté glucosé à 5 % dès que la glycémie est
inférieure à 2,5 g/l (14 mmol/l).
Hypokaliémie
La survenue d’une hypokaliémie est une complication à
redouter compte tenu de ses effets secondaires potentiellement
fatals, représentés par de graves troubles du rythme cardiaque.
Sa prévention repose sur une surveillance régulière de la
kaliémie et une supplémentation potassique dès que la kaliémie
est inférieure à 5 mmol/l.
Hypophosphorémie
Elle se manifeste par des signes cliniques neurologiques tels
que des paresthésies, des tremblements, une confusion mentale,
Endocrinologie-Nutrition
Cétoacidose diabétique ¶ 10-366-H-10
ou par des symptômes musculaires tels qu’une asthénie ou des
myalgies. Cette hypophosphorémie apparaît lors de la correc-
tion de l’acidose et de la mise en place de l’insulinothérapie.
Complications évolutives
Complications thromboemboliques
Au cours de la cétoacidose diabétique, plusieurs facteurs
prédisposent le patient à la survenue de thromboses vasculaires :
• la déshydratation, l’hyperosmolalité et le bas débit cardiaque
entraînent une augmentation de la viscosité sanguine ;
• des troubles de la coagulabilité sont fréquemment observés
(élévation du fibrinogène et de l’activité plaquettaire, dimi-
nution de l’antithrombine III).
L’utilisation de faibles doses d’héparine de bas poids molécu-
laire peut être envisagée à titre prophylactique lorsque les
patients présentent des facteurs de risque (insuffisance veineuse,
antécédents thromboemboliques). Cependant, aucune étude n’a
clairement démontré l’efficacité d’un tel traitement.
Complications infectieuses
Ces complications s’observent fréquemment chez les patients
présentant une déshydratation, notamment lorsqu’il existe des
troubles neurologiques associés. Les pneumopathies et les
infections urinaires sont les principales complications infectieu-
ses rencontrées au cours de la cétoacidose. Des œsophagites, le
plus souvent mycotiques, secondaires aux reflux et aux vomis-
sements, eux-mêmes favorisés par la neuropathie végétative,
surviennent le plus souvent dans les cas de diabète ancien. Les
mycoses, non exceptionnelles, semblent favorisées par le terrain
immunodéprimé sous-jacent fréquemment associé. L’une
d’entre elles est représentée par la mucormycose, infection
fungique rare mais grave de l’acidocétose diabétique. Cette
infection opportuniste se manifeste cliniquement par une
atteinte de la sphère ORL, associant une sinusite à une rhinor-
rhée mucosanguinolante. Son affinité particulière pour le
système nerveux central en fait toute la gravité et implique un
diagnostic et une prise en charge précoces et rapides (traitement
antifungique par amphotéricine B) [35].
Complications digestives
L’acidocétose peut compliquer une pancréatite aiguë dans
environ 10 % des cas [36], dont l’hypertriglycéridémie représente
l’étiologie la plus fréquente. Le diagnostic de pancréatite reste
difficile compte tenu de l’absence de critères biologiques
typiques. Au cours de la cétoacidose on observe une augmenta-
tion non spécifique des amylases (origine parotidienne et non
pancréatique). La lipase est généralement à un taux normal ou
faiblement augmenté. Il est cependant recommandé d’évoquer
ce diagnostic lorsqu’au moins un des critères suivants est
présent :
• hyperamylasémie supérieure à trois fois la normale ;
• hyperlipasémie supérieure à trois fois la normale ;
• hypertriglycéridémie supérieure à 10 g/l.
Le diagnostic de certitude de pancréatite ne pourra être
obtenu qu’après réalisation d’un scanner abdominal (surtout
chez les enfants) [37], en mettant en évidence un élargissement
de la glande pancréatique associé à une ou plusieurs coulées
nécrotiques.
Des œsophagites et une gastrite hémorragique accompagnée
d’hématémèse peuvent également s’observer au cours de la
cétoacidose.
Complications rares
L’acidocétose peut se compliquer de mouvements anormaux
mimant un syndrome parkinsonien et de manifestations à type
de spasmes de l’hémiface.
Ces différents symptômes, exceptionnels, régressent dès la
mise en route du traitement.
Complications au cours de la grossesse
La survenue d’une cétoacidose chez une femme enceinte
compromet surtout la survie du fœtus (risque accru de mort
fœtale in utero et de prématurité) mais également celle de la
mère [21].
9
10-366-H-10 ¶ Cétoacidose diabétique

Tableau 1.
Suggestion d’algorithme pour moduler les besoins en insuline rapide ou en analogue en fonction de la cétonémie.
Cétonémie Glycémie ≤ 2,5 g/l 2,5 g/l ≤ glycémie ≤ 4 g/l Glycémie ≥ 4 g/l
0,6 à 0,9 mmol/l Recontrôler dans 2 à 4 heures Recontrôler dans 2 à 4 heures Recontrôler dans 2 à 4 heures
≤ 1,0 mmol/l Aucune modification +5 % +10 %
1,0 à 1,4 mmol/l +5 % +10 % +15 %
≥ 1,5 mmol/l +10 % +15 % +20 %

Tableau 2.
Suggestion d’algorithme pour moduler les besoins en insuline rapide ou
analogue en fonction de la cétonurie. “ Conduite à tenir
Cétonurie Glycémie 2,5 g/l Glycémie
≤ 2,5 g/l ≤ glycémie ≤ 4 g/l ≥ 4 g/l Prévention de la cétoacidose par l’éducation du
Traces ou + Surveillance Surveillance Surveillance
patient diabétique de type 1
++ +5 % +10 % +15 %
Savoir :
• reconnaître les situations à risque de cétoacidose :
+++ +10 % +15 % +20 %
infections, traumatismes physique ou psychologique, tout
épisode médical ou chirurgical intercurrent ;
• maintenir son insulinothérapie même si on a des
Prévention difficultés pour manger ;
L’éducation représente une étape fondamentale dans la prise • reconnaître les manifestations cliniques précoces de
en charge du patient diabétique, et doit être réalisée précoce- cétoacidose : polyurie, polydipsie, hyperglycémie,
ment dans l’évolution de la maladie afin de limiter au mieux la nausées, vomissements, polypnée, douleurs abdominales,
survenue des complications. Une campagne de sensibilisation troubles de la conscience, etc. ;
de jeunes enfants diabétiques dans une école américaine a • accroître la surveillance : glycémie capillaire (toutes les
permis de diminuer l’incidence de la cétoacidose de 78 % à 0 %
heures), cétonémie, ou à défaut, cétonurie (toutes les
en 6 ans.
heures) ;
Les effets bénéfiques de certains programmes de sensibilisa-
tion et d’assistance téléphonique ont également été démontrés • adapter (augmenter) les doses d’insuline en fonction de
au cours de plusieurs études, en diminuant l’incidence de la la glycémie et de la cétonémie/cétonurie ;
cétoacidose diabétique. • appeler son médecin ou son diabétologue en cas de
Le programme éducatif s’applique essentiellement aux persistance d’une cétonémie ou d’une cétonurie.
patients diabétiques de type 1 (2/3 des cétoacidoses surviennent
chez des patients diabétiques de type 1) et repose sur trois
étapes :
• ne jamais arrêter l’insulinothérapie même s’il existe des ■ Conclusion
difficultés pour s’alimenter (gastroentérite, etc.). Ces conseils
L’éducation de tout sujet diabétique de type 1 et la prise en
éducatifs sont maintenant facilités par les schémas basal-
charge thérapeutique précoce s’avèrent être des éléments
bolus (que tout diabétique de type 1 devrait avoir) : ne jamais
essentiels dans la diminution de l’incidence de cette complica-
arrêter le débit de base (pour ceux traités par pompe) ou
tion potentiellement grave qu’est la cétoacidose.
l’analogue lent de l’insuline ;
• reconnaître les différentes manifestations cliniques de la
cétoacidose, afin de réaliser un diagnostic précoce ;
.

• connaître les modifications de traitement à réaliser pour

corriger le déséquilibre métabolique (Tableaux 1 et 2).
Il est également important d’insister auprès des patients sur
l’intérêt d’appeler rapidement leur médecin ou leur diabétolo-
gue pour la suite de la prise en charge, en cas de persistance de
l’acétonémie ou de l’acétonurie.
Une surveillance accrue de la glycémie capillaire et de la
cétonémie doit être envisagée dans les situations susceptibles de
favoriser la survenue de la cétoacidose :
• épisodes d’hyperglycémies (soif, polyurie, polydipsie) ;
• pathologies intercurrentes (infections, traumatisme, interven-
tion chirurgicale) ;
• grossesse ;
• insulinothérapie par pompe sous-cutanée (la survenue d’un
dysfonctionnement de la pompe implique pour le patient
d’utiliser un schéma de substitution par injection sous-
cutanée conventionnelle jusqu’à résolution complète de
l’épisode d’hyperglycémie et/ou de cétose).
Les récidives de cétoacidose constituent un problème majeur
et concernent surtout les sujets jeunes. Une étude anglaise
récente a montré que 22,5 % des cétoacidoses survenaient chez
4,8 % des patients sur une période de 3 ans. L’inobservance
thérapeutique en représente le principal facteur déclenchant.
Afin de réduire cette incidence, il semble que l’éducation, le
suivi psychologique et la surveillance de l’administration du
traitement insulinique par un adulte constituent des solutions
potentielles.
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S. Kury-Paulin (stephaniepaulinkury@yahoo.fr).
V. Cachot.
A. Penfornis.
Service de diabétologie-endocrinologie, Hôpital Jean Minjoz, 1 boulevard Fleming, 25000 Besançon, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Kury-Paulin S., Cachot V., Penfornis A. Cétoacidose diabétique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-H-10, 2007.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
11
 ¶ 10-366-H-30

Coma hyperosmolaire
S. Borot, C. Kleinclauss, A. Penfornis

Le coma hyperosmolaire est une forme grave de décompensation du diabète sucré définie par une
hyperglycémie supérieure à 6 g/l (33 mmol/l), une déshydratation majeure avec hyperosmolarité
plasmatique supérieure à 320 mOsm/l et des troubles de la conscience, sans cétose. Cet état se développe
surtout chez des personnes diabétiques de type 2, dont le diabète était connu ou non et qui, pour
différentes raisons, ne parviennent pas à compenser les pertes hydriques liées à la diurèse osmotique de
l’hyperglycémie. Les facteurs déclenchants sont multiples (infection, affection médicochirurgicale aiguë,
médicament). Un état de déshydratation sévère s’installe entraînant des troubles de la conscience,
pouvant aller jusqu’au coma avec collapsus. La mortalité est de 15 à 20 %, plus élevée chez les personnes
âgées. Le traitement consiste d’abord en une correction de la volémie (sérum physiologique) puis en une
réhydratation (solutés glucosés enrichis en sodium et potassium). L’insulinothérapie ne doit pas être trop
précoce, elle n’a pour but que de stopper la polyurie en ramenant les glycémies à un taux inférieur à 3 g/l.
Une réhydratation trop hypotonique ou une insulinothérapie trop précoce peuvent entraîner un œdème
cérébral. La prévention est efficace à condition de bien dépister les personnes à risque, d’informer le
patient et son entourage des signes d’alerte et de privilégier l’insulinothérapie pour le traitement du
diabète chez ces patients à risque.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Coma hyperosmolaire ; Hyperosmolarité ; Hyperglycémie ; Complications aiguës ;

Diabète de type 2

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Le coma hyperosmolaire constitue une forme grave de
décompensation du diabète sucré. Sa description, caractérisée
¶ Étiologies 2
par l’association d’une hyperglycémie et d’une déshydratation
Facteurs favorisants : terrain 2
majeures avec troubles de la conscience sans cétose, a été isolée
Cause déclenchante 2
sous ce vocable en 1957 [1]. Sa définition est celle d’un syn-
¶ Biochimie, physiopathologie 2 drome clinicobiologique [2-6] associant :
Hyperglycémie sans cétose majeure 2 • une hyperglycémie supérieure ou égale à 6 g/l (33 mmol/l) ;
Polyurie osmotique responsable d’une perte hypotonique d’eau et • une osmolalité plasmatique supérieure ou égale à 320
de sodium 3
– 350 mOsm/kg selon les critères retenus par les auteurs ;
Mouvements d’eau du secteur intracellulaire vers le secteur
• l’absence d’acidose (pH supérieur ou égal à 7,30, HCO3- >
extracellulaire, installation de l’hyperosmolarité 4
15 mEq/l) et de cétonémie (corps cétoniques < 5 mmol/l)
Adaptation du système nerveux central à l’hyperosmolalité
notables.
plasmatique 4
Il s’agit d’une situation métabolique dont la gravité tient à la
¶ Clinique 4 fois du terrain sur lequel elle survient (le plus souvent chez des
Période d’installation 4 malades âgés), et des complications secondaires (infections,
Stade de coma hyperosmolaire installé 4 collapsus), parfois iatrogènes (œdème cérébral). En l’absence
¶ Diagnostic biologique 4 d’étude prospective, il existe peu de données fiables sur l’inci-
¶ Évolution, complications 5 dence du coma hyperosmolaire. La mortalité au cours du coma
Naturelles 5 hyperosmolaire est élevée et, si au cours des 25 dernières années
Iatrogènes 5 elle semble avoir diminué de près de 60 % à environ 15 % [2, 7,
8], c’est probablement le résultat d’un diagnostic plus précoce et
¶ Pronostic 5
d’une meilleure prise en charge de la réanimation hydroélectro-
¶ Traitement 6 lytique et des pathologies associées.
Traitement curatif 6
Il s’agit d’une entité dont les frontières ne sont pas absolu-
Surveillance clinique et biologique 7
ment tranchées : il existe en effet un continuum entre une
Prévention 7
simple hyperglycémie marquée sans réelle déshydratation et le
¶ Cas particuliers du coma hyperosmolaire en pédiatrie 7 coma hyperosmolaire se caractérisant par ces deux éléments. Les

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-H-30 ¶ Coma hyperosmolaire

critères retenus pour définir l’état d’hyperosmolalité correspon- Plus récemment ont été rapportés des cas de comas hyperos-
dent effectivement à un tournant clinique sur le plan de la molaires avec ou sans cétose chez les patients africains souvent
conscience et à un tournant pronostique [7]. âgés de moins de 40 ans, par ailleurs grands buveurs de boissons
De même, si l’on oppose classiquement la situation du coma sucrées.
hyperosmolaire à celle de l’acidocétose quant au terrain, au
degré de l’hyperglycémie et à la déshydratation, et à la présence
ou l’absence d’une acidose ou d’une cétonémie, il existe là aussi Cause déclenchante
des situations moins tranchées. Dans une étude portant sur plus Cet état d’urgence métabolique survient de façon aiguë, sur
de 600 cas de diabètes décompensés, 22 % des sujets présen- un terrain prédisposé, sous l’influence d’un facteur déclenchant
taient une acidocétose, 45 % un coma hyperosmolaire et 33 % (Tableau 1) qui va aggraver l’hyperglycémie et/ou la déshydra-
des sujets avaient des profils cliniques et biologiques mixtes [8]. tation. Le bilan hydrique se négative (besoins hydriques sous-
Dans le coma hyperosmolaire, une acidose modérée est fré- estimés, pertes non ou insuffisamment compensées), étape
quente par hypercétonémie, hyperlactatémie ou insuffisance initiale du développement d’un coma hyperosmolaire.
rénale. C’est la raison pour laquelle le terme anglais d’« hyper-
Les infections sont les causes les plus fréquemment retrouvées
glycemic hyperosmolar nonketotic coma » a été remplacé par
(entre 32 % et 60 % des cas) [7, 9] avec en première ligne les
« hyperglycemic hyperosmolar state ».
infections pulmonaires et urinaires. Viennent ensuite l’infarctus
de myocarde, l’accident vasculaire cérébral (AVC), l’infarctus
■ Étiologies mésentérique et la pancréatite aiguë. Un facteur déclenchant est
retrouvé dans 80 % des cas [7] mais il peut parfois être difficile
Facteurs favorisants : terrain de séparer la cause de la conséquence du coma hyperosmolaire.
Certaines pathologies peuvent en effet être induites par l’état de
Au premier plan des facteurs étiologiques (Tableau 1), il faut déshydratation sévère, les troubles de la perfusion tissulaire ou
mettre en avant le terrain, ou le profil des sujets à risque de les anomalies de l’hémostase observés au cours de ce syndrome
développer un jour un coma hyperosmolaire. C’est la connais- (infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, pancréatite
sance de ce profil qui offre la possibilité d’une prévention par aiguë...).
l’éducation des malades, de leur famille, ou des soignants sur les
Un certain nombre de médicaments ont pu être associés au
circonstances de survenue devant appeler à leur vigilance.
développement d’un coma hyperosmolaire ; c’est le cas en
Le développement d’un coma hyperosmolaire nécessite
particulier des diurétiques, corticoïdes ou hydantoïnes qui
plusieurs conditions en lien avec le processus physiopathologi-
favorisent un état d’hyperglycémie et/ou de déshydratation. La
que d’hyperglycémie et de déshydratation non compensée sans
responsabilité directe d’un médicament en particulier est le plus
insulinopénie majeure.
souvent difficile à établir, sauf lorsqu’il y a coïncidence entre le
Les sujets prédisposés à cette complication sont donc les
début de la thérapeutique et le déclenchement du coma hyper-
personnes :
osmolaire. Le plus souvent, ces médications, prescrites antérieu-
• avec un diabète de type 2 méconnu (30 à 50 %) [7, 9] ou
rement, jouent un rôle de facteur favorisant dans la genèse du
négligé ;
coma hyperosmolaire.
• sous antidiabétiques oraux plus que sous insuline ;
L’alimentation entérale, avec un fort pouvoir hyperglycé-
• ne pouvant pas « ressentir, exprimer ou satisfaire » [12] leur
miant (20 à 30 % d’hyperglycémies), peut être retrouvée comme
soif : personnes âgées, aux capacités physiques et mentales
facteur étiologique et ce d’autant plus qu’elle est utilisée chez
diminuées, rendant l’apport hydrique dépendant d’une tierce
des personnes prédisposées (post-AVC, sujet âgé, néoplasie) [13].
personne.
La prédominance du sexe féminin dans certaines études [7, 9]
illustre la présence majoritaire des femmes au sein de cette
population âgée, le plus souvent en institution. ■ Biochimie, physiopathologie
Tableau 1.
Facteurs favorisants et déclenchants du coma hyperosmolaire [2, 7, 9-11].
Hyperglycémie sans cétose majeure (Fig. 1)
Comme dans l’acidocétose, il existe un déficit en insuline
Facteurs favorisants
parallèlement à une augmentation des taux d’hormones de la
Âge > 70 ans > 50 %
contre-régulation (cortisol, growth hormone [GH], catécholami-
Démence 30 % nes, glucagon), diminuant l’utilisation périphérique du glucose
Résidence en maison de retraite ou institution 30 % et stimulant la glycogénolyse. La protéolyse est activée, facili-
Diabète antérieur méconnu 50 à 60 % tant la néoglucogenèse hépatique à partir des acides aminés
Diabète non traité par insuline 30 à 85 % glucoformateurs libérés. Ces trois mécanismes (diminution de la
Facteurs médicamenteux 1,5 % sensibilité périphérique au glucose, glycogénolyse, néoglucoge-
nèse) participent à la constitution d’une hyperglycémie majeure.
- b-bloquants
La lipolyse, avec formation d’acides gras circulants, vient
- diurétiques
pallier le déficit énergétique dû à la non-utilisation du glucose.
- corticoïdes
Au cours de la décompensation hyperosmolaire, l’hyperglycé-
- immunosuppresseurs mie apparaît prédominante sur la cétogenèse qui reste modérée,
- hydantoïne même en tenant compte des taux de b-hydroxybutyrate qui
- nutrition parentérale sont augmentés, mais environ dix fois inférieurs à ceux observés
Facteurs déclenchants dans l’acidocétose [14, 15].
Infections aiguës 32 à 60 % Il n’est pas clairement établi si le caractère modéré de la
- pneumopathies
cétogenèse est le résultat de taux moins élevés des hormones de
la contre-régulation ou des acides gras libres [16, 17], ou d’une
- infections de l’appareil urinaire
insulinémie portale plus élevée que dans l’acidocétose. Cepen-
- sepsis à Gram - dant, une étude mesurant les concentrations des hormones de
Accident vasculaire cérébral la contre-régulation chez des patients en décompensation aiguë
Infarctus du myocarde de leur diabète ne retrouve pas de différence significative entre
Infarctus mésentérique les taux observés lors du coma hyperosmolaire et ceux retrouvés
Pancréatite aiguë lors de l’acidocétose. En revanche, le degré de cétonémie est
Occlusion digestive
corrélé positivement au taux d’acides gras et négativement au
taux de C peptidémie. Le degré de l’hyperglycémie est, quant à
Hématome sous-dural
lui, corrélé aux taux de cortisol et de glucagon [18].

2 Endocrinologie-Nutrition
 Coma hyperosmolaire ¶ 10-366-H-30

Stress, infection

Glucagon
Carence insulinique absolue Carence insulinique relative
Catécholamines
Cortisol
GH

Lipolyse
Acides gras libres Cétogenèse absente
Cétogenèse ou minime
Protéolyse
Réserve alcaline
Protéosynthèse

Substrats de la
néoglucogenèse
Acidocétose

Utilisation
du glucose Néoglucogenèse Glycogénolyse

Triglycérides

Hyperlipidémie
Hyperglycémie

Glycosurie

Déplétion hydrosodée

Déshydratation Hyperosmolarité

Insuffisance rénale fonctionnelle

Coma hyperosmolaire

Acidocétose

Figure 1. Physiopathologie du coma hyperosmolaire et de l’acidocétose [10]. GH : growth hormone.

L’absence de carence absolue en insuline [14] est probable-
ment la raison principale pour laquelle la décompensation du
diabète s’exprime de façon préférentielle par une hyperglycémie
et une hyperosmolarité sévères sans cétose marquée. Si l’insuli-
némie au cours du coma hyperosmolaire ne parvient pas à
contrôler l’hyperglycémie produite par la néoglucogenèse, elle
est suffisante pour limiter le recours à la lipolyse et donc la
cétogenèse.
Le rôle joué par les médiateurs de l’inflammation et de
l’infection, les prostaglandines et les cytokines, est encore mal
connu, mais probablement important [19-21].
L’hyperglycémie apparaît primitivement ; elle augmente
l’osmolalité extracellulaire et crée un gradient osmotique qui va
avoir plusieurs conséquences.
Polyurie osmotique responsable d’une perte
hypotonique d’eau et de sodium
Au niveau du tubule proximal et dans l’anse de Henle, la
concentration élevée du glucose dans l’urine primitive, consé-
quence de la saturation du mécanisme de réabsorption tubulaire
du glucose, entraîne, par son pouvoir osmotique, une diminu-
tion des mouvements d’eau. La concentration de sodium dans
le compartiment urinaire est donc réduite par dilution, le
gradient de concentration de sodium contre lequel se fait cette
réabsorption augmente, diminuant ainsi la réabsorption tubu-
laire du sodium et, par conséquent, le gradient corticomédul-
laire. La réabsorption d’eau au niveau du tube collecteur est
donc moindre, d’autant plus que le glucose en excès ne stimule

Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-H-30 ¶ Coma hyperosmolaire
pas la sécrétion de l’hormone antidiurétique (HAD) et peut
même l’inhiber lorsque l’hyperglycémie entraîne une fausse
hyponatrémie de dilution. Il y a globalement perte d’eau et de
sodium par augmentation du volume urinaire, polyurie norma-
lement compensée par une polydipsie.
Mouvements d’eau du secteur intracellulaire
vers le secteur extracellulaire, installation
de l’hyperosmolarité
Ce mouvement d’eau du secteur intra- vers le secteur extra-
cellulaire contribue au début à la préservation des volumes
extracellulaires et de la filtration glomérulaire, et à l’entretien de
la polyurie. Tant que l’apport de liquides compense la polyurie,
l’osmolalité plasmatique reste peu augmentée. En revanche, si la
compensation des pertes urinaires n’est plus assurée, ou si elle
l’est par des boissons sucrées, une hyperosmolalité plasmatique
va progressivement s’installer. La contraction des volumes
extracellulaires entraîne une insuffisance rénale fonctionnelle
qui, en limitant la glycosurie, va contribuer à majorer considé-
rablement la concentration de glucose, puis la déplétion sodée
et la contraction des volumes extracellulaires jusqu’au collapsus.
Adaptation du système nerveux central
à l’hyperosmolalité plasmatique
Le mouvement d’eau vers l’espace extracellulaire s’accompa-
gne d’une augmentation de l’osmolalité intracellulaire. Le
système nerveux central possède des mécanismes spécifiques
d’adaptation à l’hyperosmolalité qui permettent de restaurer
partiellement l’eau intracellulaire perdue. Le cerveau s’adapte en
produisant des osmoles « idiogéniques » dont le rôle est de
retenir l’eau et de restaurer le volume cellulaire sensiblement
normal. Expérimentalement chez l’animal, cette adaptation
apparaît après environ 4 heures [22, 23]. Le mécanisme précis
n’est pas absolument élucidé, et les substances engendrées
responsables de la correction partielle du gradient hyperosmo-
tique ne sont pas clairement identifiées. Environ la moitié des
substances osmotiquement actives contient du potassium et
pourrait provenir d’une dissociation de complexes protéines-
ions [1]. L’autre moitié est probablement constituée d’acides
aminés que l’on désigne par le terme d’« osmoles idiogéni-
ques ». Cette restauration du volume cellulaire au niveau du
système nerveux central se fait au prix d’une hyperosmolalité
intracellulaire. La dissipation des osmoles idiogéniques après
correction de l’hyperosmolalité plasmatique demande plusieurs
heures. Le cerveau ne peut donc pas s’adapter à une diminution
rapide de l’hyperosmolalité extracellulaire.
■ Clinique
Période d’installation
Le coma hyperosmolaire est précédé d’une longue phase
d’installation de plusieurs jours, au cours desquels vont se
développer progressivement hyperglycémie, polyurie osmotique
et déshydratation. L’absence de cétose et d’acidose métabolique
explique la longueur de la phase d’installation et l’intensité de
la déshydratation. Sur plusieurs jours, le patient évolue d’une
asthénie progressivement intense vers un état de torpeur
parallèlement à l’aggravation de la déshydratation dont témoi-
gne la perte pondérale rapide.
Stade de coma hyperosmolaire installé
Signes neurologiques
C’est une altération constante, parfois profonde, de la
conscience dans un tableau de déshydratation globale chez une
personne âgée. Il s’agit le plus souvent d’un état stuporeux qui,
en l’absence de diagnostic, évolue rapidement vers un coma
profond de mauvais pronostic.
La sévérité des troubles de la conscience est corrélée avec
l’hyperosmolalité [7] ; leur présence avec une osmolarité calculée
4 Endocrinologie-Nutrition
inférieure à 350 mOsm/l doit faire rechercher une autre patho-
logie, en particulier neurologique. Sur une série de 132 patients
en « coma hyperosmolaire », seuls 8 % étaient en état de coma
à l’entrée et 43 % en état stuporeux [7].
Les troubles neurologiques focaux ne sont pas rares, essen-
tiellement crises convulsives partielles ou généralisées ; leur
survenue est un facteur de complications et de mauvais
pronostic.
Déshydratation globale
Elle est souvent impressionnante ; la notion d’une perte de
poids importante de plus de 5 kg est la règle, traduisant une
déshydratation intracellulaire qui est au premier plan. Il y a
fréquemment une hyperthermie. La déshydratation extracellu-
laire (pli cutané, hypotonie des globes oculaires...) est constante,
et même sévère, dans plus de 50 % des cas [7], et elle constitue
le principal facteur de gravité à court terme. L’hypotension
artérielle, parfois aggravée par la poursuite d’une thérapeutique
antihypertensive, peut évoluer rapidement et brutalement vers
un collapsus cardiovasculaire puis un état de choc.
Contrairement à l’acidocétose, on ne retrouve pas ici de
signes d’acidose métabolique, pas de dyspnée de Kussmaul.
Polyurie et absence de cétose
C’est une polyurie osmotique qui contraste avec l’état de
déshydratation du patient. Longtemps conservée, elle ne cesse
qu’avec la survenue du collapsus. La réalisation d’une bande-
lette urinaire objective la glycosurie massive et l’absence de
cétose notable (inférieure à une croix).
■ Diagnostic biologique
La glycémie est toujours très élevée, en règle supérieure à
6 g/l (33 mmol/l) et peut parfois dépasser 15 g/l (83 mmol/l).
La natrémie peut être faussement normale ou abaissée au
départ en raison du flux osmotique constitué par les taux élevés
de glucose. Il est donc nécessaire de calculer la natrémie corrigée
par la formule de Katz :
natrémie corrigée = natrémie mesurée + 1,6 (glycémie en g/l-1)
À la phase d’état, la natrémie s’élève pour dépasser
150 mEq/l, traduisant le déficit hydrique et masquant le déficit
sodé. Une natrémie normale ou élevée ne doit pas tromper : il
existe toujours une déplétion sodée.
L’élévation de l’hématocrite et de la protidémie reflète
l’hémoconcentration.
L’osmolalité est élevée, supérieure ou égale à 320 mOsm/kg
pour une normale inférieure à 290 mOsm/kg. Elle est calculée à
partir de la glycémie et de la natrémie :
osmolarité (mOsm/l) = (Na [mEq/l] + 13) × 2 + glycémie (mmol/l)
Cette formule permet de calculer l’osmolarité plasmatique
(mOsm/l) qui peut être considérée comme équivalente à
l’osmolalité (mOsm/kg).
“ À retenir
Osmolarité ou osmolalité ?
L’osmolarité est la concentration de particules
osmotiquement actives par litre de solvant. Elle met en jeu
des volumes et dépend par conséquent de la température
et de la place occupée par les substances dissoutes. Il est
plus satisfaisant d’employer le terme d’osmolalité, qui
tient compte de la masse de solvant, mesurée par
l’osmométrie. Cependant, dans les conditions stables de
température, ces deux termes peuvent être employés
indifféremment.

Il est également possible de tenir compte du taux d’urée
sanguine (mmol/l) en l’ajoutant à la glycémie, expliquant les
différents seuils d’osmolalité suivant la formule utilisée (320 ou
350 mOsm/kg). Mais cette formule ne tient pas compte de la
présence de substances dissoutes perméantes (dont la concen-
tration s’équilibre rapidement de part et d’autre des membranes
cellulaires), sous-estimant ainsi l’hyperosmolalité plasmatique
réelle (mannitol, sorbitol, glycérol, acides aminés, substances du
trou osmotique) [24] . Cette osmolalité réelle ne peut être
déterminée que par mesure du delta cryoscopique : plus le
plasma est hyperosmolaire et plus son point de congélation est
bas. L’osmolalité est déduite en comparant le point de congéla-
tion du plasma testé avec celui du plasma de référence. Cette
technique est disponible en urgence dans un délai de 15 minu-
tes dans les laboratoires de biochimie et peut être réalisée en
même temps que les ionogrammes sanguins. Dans le coma
hyperosmolaire installé, l’osmolalité mesurée à l’osmomètre
dépasse les 350 mOsm/kg.
Une insuffisance rénale est retrouvée de façon constante, au
moins fonctionnelle, conséquence de la contraction volémique
avec augmentation de la créatininémie, et encore plus, de l’urée
sanguine.
La kaliémie est variable, mais là aussi il existe toujours une
déplétion potassique par pertes urinaires, même si la kaliémie
est élevée. Le potassium est également véhiculé du secteur
intracellulaire vers le secteur extracellulaire parallèlement au
flux osmotique hydrique.
Il n’existe pas, en revanche, d’acidose métabolique sévère à
moins que celle-ci n’accompagne l’étiologie du coma hyperos-
molaire. On retrouve fréquemment (50 %) [25] une augmenta-
tion des lactates ou des corps cétoniques plasmatiques (taux de
3-hydroxybutyrate, qui n’est pas mesuré par les bandelettes
urinaires Kétodiabur®) mais de façon modérée, provoquant une
élévation du trou anionique sans acidose majeure comme le
veut la définition du coma hyperosmolaire (pH > = 7,3 et
bicarbonates > 18 mEq/l).
■ Évolution, complications
Naturelles
Collapsus
Il menace le patient à très court terme. Il peut s’installer
brutalement lorsque les mécanismes de compensation sont
dépassés. Il conditionne le pronostic du coma hyperosmolaire
en entraînant des défaillances multiviscérales par bas débit,
comme des insuffisances rénales oligoanuriques par tubulopa-
thie aiguë.
Déplétion potassique
Il existe toujours une déplétion potassique par diurèse
osmotique.
Infections
En plus des infections ayant déclenché le syndrome survien-
nent les infections de décubitus, les infections pulmonaires liées
aux troubles de la conscience.
Autres complications
Les complications thromboemboliques sont fréquentes. Il
existe également des obstructions canalaires dues à l’épaississe-
ment des sécrétions entraînant des bouchons muqueux, au
niveau bronchique, responsables d’atélectasies, et au niveau
pancréatique, responsables de quelques cas de pancréatite aiguë
secondaire, ainsi qu’au niveau des glandes salivaires.
Une rhabdomyolyse biologique, plus rarement clinique, est
parfois observée [26].
Endocrinologie-Nutrition
Coma hyperosmolaire ¶ 10-366-H-30
Iatrogènes
Collapsus
Il peut être précipité par une insulinothérapie trop brutale si
la correction de la déplétion sodée a été insuffisante. L’insuline,
en favorisant l’entrée du glucose dans la cellule, entraîne
également un déplacement d’eau vers le secteur intracellulaire
aggravant l’hypovolémie efficace [27, 28].
Œdème cérébral
Il est aussi la conséquence d’une réduction trop rapide de
l’hyperglycémie et de l’hyperosmolalité sous l’effet de l’insuli-
nothérapie et surtout de l’administration trop importante de
solutés hypotoniques. Les osmoles idiogéniques engendrées par
le système nerveux central en réponse à l’hyperosmolalité
plasmatique mettent en effet plusieurs heures à se dissiper [19,
23].
Déplétion potassique
Elle est majorée par une insulinothérapie à forte dose.
Infections
L’hyperglycémie majeure favorise les infections secondaires
sur sonde urinaire, cathéter central ou périphérique.
Hypoglycémie
C’est une complication fréquente iatrogène, qui se produit
surtout en cas de surdosage en insuline et de contrôles glycé-
miques trop espacés. Elle doit être prévenue par l’utilisation de
solutés glucosés à 5, voire 10 % en cas de glycémie inférieure à
2,5 g/l dans les 24 premières heures et par une adaptation du
débit d’insuline aux glycémies capillaires.
Autres
Une hémolyse intravasculaire, toujours iatrogène, peut se voir
dans les cas de réhydratation en trop grande quantité de soluté
hypotonique [29].
■ Pronostic
Le pronostic d’ensemble reste sombre même si la mortalité
semble être passée de plus de 50 % il y a 20 ans [1, 6], à près de
15 à 20 % dans les séries les plus récentes [7, 8]. La gravité tient
en grande partie à l’âge et au terrain souvent fragilisé des
patients, ainsi qu’à la cause déclenchante (Tableau 2) [7, 8, 30].
Les facteurs de mortalité clinicobiologiques sans rapport avec le
terrain et la cause sont : une pression artérielle basse, un taux
élevé d’urée et d’osmolalité. Mais seul l’âge élevé est retrouvé
comme facteur indépendant de mortalité lors d’analyses
multivariées.
Après la phase aiguë, les décès surviennent plus par compli-
cations infectieuses ou thromboemboliques.
Tableau 2.
Facteurs de mortalité du coma hyperosmolaire [7, 8, 30].
Liés au facteur déclenchant
- Choc septique (30 % des décès)
- Accident vasculaire cérébral
- Infarctus du myocarde
Liés au terrain
- Âge
- Terrain cardiovasculaire précaire
Liés au coma hyperosmolaire
- Hypotension
- Coma
- Hyperosmolalité importante (> 370 mOsm/kg)
- Urée sanguine élevée
5
10-366-H-30 ¶ Coma hyperosmolaire
■ Traitement
Traitement curatif (Tableau 3)
Conduite pratique
Il faut mettre en place une voie veineuse sûre car plusieurs
litres de solutés sont en effet à perfuser au cours des 24 premiè-
res heures. En cas de difficulté, il faut poser une voie veineuse
centrale. Une sonde urinaire est mise en place pour la sur-
veillance de la diurèse en cas de difficulté de recueil urinaire ;
une sonde nasogastrique est nécessaire en cas de troubles de la
conscience. Chez les patients insuffisants cardiaques, la réani-
mation peut être conduite sous la surveillance de la pression
veineuse centrale.
Réanimation hydroélectrolytique
La priorité est la correction rapide de l’hypovolémie et la
prévention du collapsus. La réduction de l’hyperosmolalité et de
l’hyperglycémie survient dans un deuxième temps par correc-
tion lente du déficit hydrique.
Tableau 3.
[11].
Traitement du coma hyperosmolaire
Apports liquidiens
• 0-4 heures :
-750 à 1 000 ml/h de sérum salé isotonique à 0,9 %
en cas de déshydratation sévère
-500 ml/h en cas de déshydratation modérée
-dont 1 l sur la 1re heure pour une correction rapide de l’hypotension
-puis 3 l sur 3 heures en cas de déshydratation sévère
-1 l sur 3 heures en cas de déshydratation modérée
• 4 heures :
-250 ml/h (soit 1 l sur 4 h) à adapter en fonction de la diurèse
et de la clinique
-sérum salé à 0,9 % ou à 0,45 %
-sérum glucosé isotonique à 5 % contenant 4 à 5 g/l de NaCl
dès que la glycémie atteint 2,5 g/l
• Correction sur les 8 premières heures de 50 % de la perte liquidienne
estimée (soit 3 à 6 l)
Électrolytes
• Potassium : il faut l’introduire dans les solutés de perfusion
en fonction de la kaliémie de départ, mais en général après restauration
des conditions hémodynamiques, reprise de la diurèse et correction
de l’insuffisance rénale fonctionnelle
• Bicarbonates : ils n’ont pas d’indication
Insuline
• Insuline rapide intraveineuse administrée à la seringue électrique avec
un débit initial de 2 à 3 U/h à adapter en fonction de l’évolution de la
glycémie. Celle-ci ne doit pas s’abaisser en dessous de 2,5 g/l au cours
des 12 premières heures
• Après correction de la déshydratation et reprise de l’alimentation,
passage à la voie sous-cutanée
Mesures générales
• Examen clinique au début, recherche de collapsus
• Électrocardiogramme
• Prise de tension artérielle, du pouls, mesure de la diurèse toutes
les heures
• Sonde urinaire, sonde nasogastrique en cas de troubles
de la conscience
• Mesure de la pression veineuse centrale chez les patients ayant
des antécédents de décompensation cardiaque pour améliorer
le remplissage
Surveillance biologique
• Calcul ou mesure initiale de l’osmolalité
• Ionogramme sanguin toutes les 4 heures, avec calcul ou mesure
de l’osmolalité plasmatique
• Mesure de la glycémie capillaire toutes les heures
6 Endocrinologie-Nutrition
Rétablir rapidement la volémie
Ce but est obtenu en administrant du sérum salé isotonique
à 0,9 % au cours des 4 premières heures : 500 ml/h si la
déshydratation est modeste, 750 à 1 000 ml/h si elle apparaît
plus sévère [3, 27, 31-33]. Le premier litre peut être passé sur
1 heure, suivi de 1 à 3 l sur les 3 heures suivantes (soit de 2 à
4 l sur les 4 premières heures).
En cas de collapsus, il faut avoir recours aux solutés de
remplissage de type macromolécules et à l’administration
d’agents dopaminergiques si la correction volémique ne restaure
pas une hémodynamique suffisante.
Poursuivre la réhydratation en comblant le déficit hydrique
Le débit est d’environ 250 ml/h à 500 ml/h, soit 1 à 2 l de la
4e à la 8e heure. La nature des solutés à injecter fait l’objet de
nombreuses discussions et controverses, mais de façon générale,
l’utilisation de solutés trop hypotoniques (sérum glucosé 2,5 %
ou 5 % sans électrolytes, eau distillée) est à éviter en raison des
risques d’œdème cérébral. On peut donc utiliser, tant qu’il
existe une hyperglycémie importante, du sérum salé isotonique
à 0,9 % ou hypotonique à 0,45 % sans qu’il n’y ait, a priori, de
différence de pronostic. Le relais peut ensuite être pris par des
solutés glucosés à 5 % contenant 4 à 5 g/l de NaCl quand la
glycémie s’abaisse au-dessous de 2,5 g/l. Ceci a le double
avantage d’apporter de l’eau tout en évitant une baisse trop
rapide de la glycémie. La diminution de l’hypernatrémie ne doit
pas dépasser 0,5 mmol/l/h. Il faut tenir compte de la natrémie
corrigée par la glycémie, puisqu’en introduisant une insulino-
thérapie, on assiste à une augmentation ou à une faible dimi-
nution de la natrémie alors que l’osmolalité a baissé de façon
plus franche [27]. Il est ainsi beaucoup plus intéressant de suivre
l’osmolalité plasmatique qui comprend les variations de ces
deux paramètres. Pour une natrémie réelle de 160 mmol/l, avec
une glycémie à 6 g/l, la natrémie est mesurée à 152 mmol/l.
Après insulinothérapie abaissant la glycémie à 2 g/l, la natrémie
mesurée est de 158,4 mmol/l alors que la natrémie réelle,
corrigée par la glycémie, est toujours de 160 mmol/l.
Au total, 6 à 10 l seront perfusés au cours des 24 premières
heures, dont la moitié (3 à 5 l) sur 8 heures.
Électrolytes [10, 28, 29, 34, 35]
• Potassium : il existe toujours un déficit potassique. Cepen-
dant, l’absence d’acidose rend le problème moins crucial que
dans l’acidocétose, avec un risque moindre d’hypokaliémie
brutale. Les apports sont à adapter en fonction de l’iono-
gramme après correction de la volémie et de l’insuffisance
rénale fonctionnelle (après les 2 premières heures), surtout si
la kaliémie initiale est supérieure à 5,5 mEq/l.
• Phosphates : contrairement à l’acidose, il n’existe pas de
données concernant l’hypophosphatémie dont la supplé-
mentation n’a pas montré d’intérêt significatif au cours de
l’acidocétose [28, 29]. Certains auteurs proposent de doser la
phosphatémie [10] et de ne la supplémenter qu’en cas de
déficit sévère authentifié, par 20 à 30 mEq/l de phosphate de
potassium. Il est alors indispensable de surveiller la calcémie
en raison des risques d’hypocalcémie [35].
• Autres : il n’existe pas d’indication à l’utilisation de solutés de
bicarbonates.
Insulinothérapie
Elle est importante mais doit être secondaire à la réhydrata-
tion hydroélectrolytique initiale. Il est préférable de l’adminis-
trer en perfusion intraveineuse continue par seringue électrique.
Il ne faut pas, au début, l’administrer par voie sous-cutanée car,
en raison de la déshydratation extracellulaire, elle est mal
résorbée. Les débits sont moindres que ceux utilisés dans
l’acidocétose, le but étant de corriger lentement l’hyperglycémie
avec des objectifs entre 2,5 g/l et 3 g/l dans les 12 premières
heures pour éviter une aggravation de la déplétion extracellu-
laire initiale et un œdème cérébral [4]. Contrairement à l’acido-
cétose, il n’existe pas de carence absolue en insuline et il n’y a
donc pas besoin de maintenir des débits élevés pour faire

disparaître la cétose alors que la glycémie s’est normalisée. Un
débit de 2 à 3 U/h est le plus souvent approprié et est à adapter
en fonction de la glycémie.
Mesures thérapeutiques générales
Il faut par ailleurs traiter la cause déclenchante et prévenir les
complications. L’administration d’héparine de bas poids molé-
culaire ou d’héparine non fractionnée sous-cutanée (en cas
d’insuffisance rénale) à dose préventive est nécessaire en
l’absence de toute contre-indication (hémorragie digestive...).
Les mesures de prévention contre la sécheresse buccale
(compresses humides, soins de bouche) et conjonctivale (collyre
ou gel ophtalmiques) ainsi que la lutte contre l’obstruction
bronchique sont indispensables. Les risques d’escarres sont très
élevés et imposent des soins de nursing : changement de
posture toutes les 3 heures avec préférence pour la position
semi-assise, utilisation d’un matelas à gonflement d’air alterna-
tif, kinésithérapie préventive respiratoire et de mobilisation
passive avec massage circulatoire, soins d’hygiène fréquents.
Surveillance clinique et biologique
Une mesure des constantes hémodynamiques est nécessaire
de façon horaire, voire de façon plus rapprochée en cas d’ano-
malies au départ. Un monitoring cardiaque n’est nécessaire
qu’en cas de troubles du rythme préexistants ou de troubles de
la kaliémie. Le suivi de la pression veineuse centrale est utile
chez les patients en instabilité hémodynamique ou insuffisants
cardiaques. Le recueil de la diurèse doit être fiable avec une
mesure de la diurèse horaire.
Sur le plan biologique, un ionogramme sanguin est nécessaire
toutes les 4 heures pendant les 24 premières heures avec un
calcul ou une mesure de l’osmolalité plasmatique. Une glycémie
capillaire doit être effectuée de façon horaire.
Prévention
Nous ne disposons pas de données fiables sur l’incidence du
coma hyperosmolaire ni sur l’impact des mesures préventives,
mais il est raisonnable de penser qu’elles sont efficaces si elles
sont entreprises selon trois directions.
• Prise en compte du risque du coma hyperosmolaire. Il faut
prendre en compte ce risque devant toute affection médicale
ou chirurgicale chez le sujet diabétique de plus de 50 ans et
réaliser systématiquement une glycémie chez les autres,
permettant le diagnostic d’un diabète méconnu susceptible
d’évoluer à cette occasion vers cette complication.
• Information des patients et de leurs proches.
Il faut éduquer les patients, les soignants et les familles à être
vigilants en de telles circonstances et veiller à ce que l’apport
en boissons soit assuré et les besoins compensés. La période
de canicule de l’été 2003 a souligné dramatiquement la
difficulté pour les personnes âgées de compenser les pertes
hydriques lorsque celles-ci sont majorées, même lorsque ce
.
besoin paraît évident. La déshydratation par diurèse osmoti-
que dans l’état d’hyperosmolarité est, en revanche, moins
évidente et les pertes sont presque toujours sous-estimées.
• Choix thérapeutiques dans le diabète du sujet âgé. La préven-
tion suppose aussi une réflexion quant aux choix thérapeuti-
ques dans le diabète du sujet âgé. La survenue d’une
circonstance favorisant la survenue d’un coma hyperosmo-
laire doit faire systématiquement remplacer un traitement
oral devenant inefficace par une insulinothérapie. Dans
nombre de cas, le recours à l’insuline plutôt qu’au traitement
oral est préférable. Il s’agit le plus souvent d’une insulinothé-
rapie de sauvegarde, peu contraignante, qui suppose le
concours d’une infirmière à domicile. Celle-ci va ainsi
procéder à un contrôle glycémique quotidien et exercer une
surveillance précieuse participant au maintien à domicile.
N’oublions pas que la phase d’installation de la décompensa-
tion hyperosmolaire est longue, en moyenne 12 jours [7].
L’infirmière dépiste les prémices de la décompensation et
donne l’alerte. Une nouvelle prestation (Journal officiel
27/02/2003) concernant la prise en charge par des infirmières
Endocrinologie-Nutrition
Coma hyperosmolaire ¶ 10-366-H-30
libérales des patients diabétiques de plus de 75 ans nécessi-
tant un traitement par insuline à domicile ne peut que
favoriser la mise en place d’une insulinothérapie de sécurité
chez les personnes à risque de coma hyperosmolaire.
■ Cas particuliers du coma
hyperosmolaire en pédiatrie
Les premiers cas pédiatriques de coma hyperosmolaire fatal
ont été décrits en 1969 par Rubin [36] chez des enfants handi-
capés mentaux, ou lors de la primodécouverte d’un diabète de
type 1 avec une réserve insulinique suffisante pour éviter
l’acidocétose.
Depuis 2 ans, la littérature rapporte une trentaine de cas
pédiatriques de décompensation hyperosmolaire lors de la
découverte d’un diabète de type 2 chez des enfants non
déficients mentaux ou physiques. Il s’agit dans la totalité des cas
d’enfants âgés de 10 à 18 ans, obèses avec un body mass index
(BMI) supérieur au 90e percentile, avec des antécédents fami-
liaux de diabète de type 2 et d’origine afro-américaine [37]. Le
tableau clinique est dominé par les troubles de la conscience et
les signes de déshydratation. La glycémie lors de la prise en
charge est souvent plus élevée que chez les adultes âgés (entre
10 et 20 g/l) avec une hyperosmolarité plus marquée. Ceci vient
probablement du fait que la compensation de la polyurie se fait
avec des boissons sucrées et/ou salées (soda, boissons énergéti-
ques), aggravant l’hyperglycémie et la natrémie [38]. La réhydra-
tation doit se faire d’abord avec du sérum physiologique et
l’insulinothérapie doit être différée de quelques heures pour
éviter la constitution d’un œdème cérébral, dont l’incidence
semble plus importante chez les enfants. La distinction avec
une acidocétose est donc importante, tant du point de vue
pronostique que thérapeutique.
La prévention passe par un dépistage précoce. L’American
Diabetes Association (ADA) recommande ainsi, depuis 2000, la
réalisation d’une glycémie veineuse à jeun chez tout enfant de
plus de 10 ans, aux antécédents familiaux de diabète de type 2
(1er et/ou 2e degré), d’origine afro-américaine, hispanique, ou
des îles du Pacifique, présentant des signes d’insulinorésistance
(acanthosis nigricans, hypertension artérielle, dyslipidémie,
syndrome des ovaires polykystiques) [39].
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A. Penfornis (alfred.penfornis@ufc-chu.univ-fcomte.fr).
Service de diabétologie, Hôpital Jean Minjoz, centre hospitalier universitaire de Besançon, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Borot S., Kleinclauss C., Penfornis A. Coma hyperosmolaire. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-H-30, 2007.
Disponibles sur www.emc-consulte.com
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Documents Information Informations Auto-
légaux au patient supplémentaires évaluations
 10-366-I-10
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-366-I-10 (2004)

Épidémiologie et physiopathologie
des complications dégénératives
du diabète sucré
D. Raccah

Résumé. – La physiopathologie des complications dégénératives du diabète sucré met en jeu des facteurs
métaboliques vasculaires et génétiques qui interagissent les uns avec les autres. L’hyperglycémie chronique
est à l’origine des anomalies métaboliques et vasculaires. Parmi les facteurs, l’on distingue l’accélération de la
voie des polyols, la glycation des protéines, des anomalies du métabolisme des acides gras essentiels,
l’augmentation de la voie oxydative, la carence en peptide-C et l’augmentation de production de facteurs de
croissance. Les facteurs vasculaires sont représentés par la diminution de synthèse de l’oxyde nitrique et
l’augmentation de l’activité de la protéine-kinase C. Les facteurs génétiques impliqués concernent
principalement la néphropathie, avec en particulier un polymorphisme du gène de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, et la neuropathie avec un polymorphisme du gène de la Na/K ATPase, qui pourraient expliquer
la prédisposition ou la protection de certains patients vis-à-vis de ces complications.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète ; Complications dégénératives ; Épidémiologie ; Physiopathologie

Introduction capillaire et finalement de la sclérose vasculaire [1, 2]. L’ischémie par

Les complications chroniques du diabète, aussi bien du type 1, que
du type 2, comprennent deux composantes : la microangiopathie et
la macroangiopathie. Si le diabète n’est qu’un facteur de risque de la
macroangiopathie, au même titre que l’hypertension artérielle,
l’hyperlipidémie ou le tabagisme, la microangiopathie apparaît
spécifique de l’hyperglycémie, et elle est responsable des
complications dites « dégénératives » du diabète sucré. Trois tissus
sont particulièrement le siège de cette microangiopathie : la rétine,
le glomérule rénal et le nerf périphérique. Il existe aussi une
myocardiopathie diabétique par microangiopathie, mais celle-ci est
moins étudiée. La microangiopathie correspond à l’atteinte des
artérioles et des capillaires avec pour lésion fondamentale
l’épaississement de la membrane basale. Néanmoins, cette lésion se
retrouve également au cours du vieillissement physiologique, d’où
l’intervention, pour expliquer son expression dans certains organes,
d’autres mécanismes, tels que la perte de l’autorégulation du flux
sanguin artériolaire et la dysfonction endothéliale. Ainsi, l’expression
et l’évolution de la microangiopathie présentent une spécificité
d’organe. Dans la rétinopathie, la disparition des péricytes rétiniens
semble jouer un rôle majeur avec pour conséquences une altération
de la vasomotricité et une prolifération endothéliale, à l’origine
d’une augmentation de la perméabilité capillaire et de la formation
des microanévrysmes. Ultérieurement, l’occlusion capillaire avec
ischémie rétinienne serait à l’origine du développement des
néovaisseaux. Dans la néphropathie, c’est l’expansion mésangiale
qui, associée à l’altération des capillaires, est responsable d’une perte
de la filtration glomérulaire, de l’altération de la perméabilité
D. Raccah (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Adresse e-mail: denis.raccah@ap-hm.fr
Service de nutrition, maladies métaboliques et endocrinologie, Hôpital de La Timone, boulevard Jean-
Moulin, 13385 Marseille cedex 05, France.
atteinte des vasa nervorum est prédominante dans la neuropathie
que l’on rattache néanmoins à la microangiopathie [ 3 ] .
L’hyperglycémie apparaît comme le grand inculpé de la
microangiopathie. En effet, les deux grandes études d’intervention
thérapeutique réalisées aussi bien dans le diabète de type 1 :
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), que de type 2 :
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), ont bien
montré l’intérêt du contrôle glycémique sur la survenue de ces
complications [4, 5, 6]. En effet, dans le DCCT, le traitement insulinique
intensif comparativement au traitement conventionnel permet une
diminution de la survenue de la rétinopathie, de la néphropathie et
de la neuropathie à 5 ans (respectivement de 75, 40 et 70 %). De
même, il est noté une diminution de la progression de ces
complications de plus de 50 % à 5 ans (respectivement 54, 56 et
57 %) [4]. Des résultats similaires, quoique de signification statistique
moindre, ont été apportés par l’UKPDS avec une diminution de 29 %
de la survenue de toutes les complications microangiopathiques à
10 ans de traitement intensif [ 5 , 6 ] . Plusieurs mécanismes
physiopathologiques sont évoqués pour expliquer la toxicité
cellulaire du glucose : les plus anciens sont représentés par la voie
des polyols, impliquée essentiellement dans la neuropathie, et la
voie de la glycation des protéines plus impliquée dans la
rétinopathie et la néphropathie. Plus récemment, d’autres voies ont
été identifiées telles que le stress oxydatif, la production de facteurs
de croissance, l’activation d’enzymes impliquées dans la
transduction du signal et le déficit en peptide C. Il y aurait une
interaction entre ces différentes voies dont le produit final serait la
dysfonction endothéliale ou « endothéliopathie » . À ces mécanismes
biochimiques, il faut ajouter l’existence d’autres facteurs, en
particulier génétiques bien décrits dans la néphropathie mais
également dans la neuropathie, et qui pourraient intervenir dans la
rétinopathie. Ces derniers pourraient expliquer que certains patients
soient protégés de ces complications malgré un mauvais contrôle
glycémique. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de
la microangiopathie pourrait ouvrir de nouvelles perspectives
thérapeutiques, en plus du contrôle glycémique souvent difficile à
obtenir.
 Épidémiologie et physiopathologie
10-366-I-10
des complications dégénératives du diabète sucré
Épidémiologie des complications
dégénératives du diabète sucré
RÉTINOPATHIE
Le diabète est la principale cause de cécité de l’adulte dans les pays
développés. Il est responsable de 10 % des nouveaux cas de cécité et
d’environ 20 % des cas de cécité entre 45 et 74 ans. L’incidence de la
rétinopathie est plus élevée en cas de diabète de type 1 que de
diabète de type 2. Après 15 ans d’évolution, presque 100 % des
patients diabétiques de type 1 ont une rétinopathie. Au bout de
20 ans, 60 % ont une rétinopathie proliférante [7]. Dans le diabète de
type 2, au moment du diagnostic, environ 20 % des patients ont une
rétinopathie et on pense qu’elle a débuté au moins 6,5 ans avant la
découverte du diabète [8]. Après 20 ans de diabète, 60 % des patients
diabétiques de type 2 ont une rétinopathie, 10 à 20 % une forme
proliférante.
La prévalence des complications oculaires en France a été rapportée
au congrès de l’International Diabetes Federation (IDF) à Kobe en
1994. Sur 5 000 patients examinés sur une période de 20 ans (44 %
de diabétiques type 1), 36 % avaient une rétinopathie « de fond » ou
non proliférante («background retinopathy »), 20 % une cataracte, 7 %
un œdème maculaire, 3 % une rétinopathie proliférante, 1 % des
hémorragies du vitré et 0,32 % un décollement de rétine. Ces
complications étaient plus fréquentes dans le diabète de type 1,
notamment la rétinopathie proliférante (6,5 % versus 0,8 % chez les
diabétiques type 2) et l’œdème maculaire (11,9 % versus 3,1 %). Fait
intéressant, la fréquence des complications était plus faible chez les
sujets examinés après 1984, surtout pour les formes sévères
(rétinopathie proliférante 2,7 versus 4,3 % ; hémorragie du vitré 0,7
versus 1,6 % ; décollement de rétine 0,2 versus 0,5 % ; œdème
maculaire 5,7 versus 9,4 %). Cette diminution de fréquence pourrait
s’expliquer par la meilleure prise en charge des diabétiques, que ce
soit sur le plan de l’équilibre glycémique ou de la surveillance
ophtalmologique et du traitement précoce des lésions.
NÉPHROPATHIE
Depuis une trentaine d’années, la prévalence de la néphropathie
diabétique ne s’est pas modifiée dans le type 1 où elle est de l’ordre
de 30 % après 35 ans d’évolution de la maladie [9], alors que la
prévalence de la néphropathie est évaluée à 15-20 % dans le cadre
du diabète de type 2 [10]. Au Japon, une étude récente montre que
l’incidence de la néphropathie dépend de l’âge du sujet au moment
de la survenue du diabète. Dans cette population, après 30 ans de
recul d’un diabète de début postpubertaire, il apparaît que
l’incidence cumulée de la néphropathie diabétique est
significativement plus élevée dans le type 2 (44 %) que dans le type
1 (20 %) [11]. La prévalence de la microalbuminurie dans le type 2 est
estimée à 34 % [12].
NEUROPATHIE
La prévalence de la neuropathie diabétique varie de 0 à 93 % selon
les études [13]. Plusieurs raisons expliquent cette disparité : les
symptômes cliniques ne sont pas spécifiques de la neuropathie
diabétique, la prévalence dépend des critères diagnostiques utilisés
et de l’utilisation ou non des tests électrophysiologiques dont la
sensibilité est variable, les vitesses de conduction nerveuse
diminuent physiologiquement avec l’âge, des fibres nerveuses de
types différents peuvent être atteintes. L’étude de Pirart [14], bien que
plus ancienne, fait toujours référence. Elle porte sur environ
4 500 patients et la neuropathie est définie par l’absence de réflexes
achilléens associée à des symptômes ou à des signes objectifs de
polynévrite. La prévalence de la neuropathie augmente avec la
durée d’évolution du diabète : 7 % lorsque la découverte du diabète
remonte à moins de 1 an, 50 % après 20 ans d’évolution du diabète.
Ces données ont été confirmées par Young et al. [15]. Quel que soit
l’équilibre glycémique, environ 50 % des patients ne développent
pas de neuropathie clinique, même après 20 ans d’évolution. Par
2
Endocrinologie-Nutrition
ailleurs, des patients ayant un bon contrôle métabolique peuvent
présenter une neuropathie invalidante précocement après le
diagnostic du diabète. Cela suggère l’existence de facteurs
indépendants de l’état d’hyperglycémie dans la physiopathologie de
la neuropathie. Ces facteurs pourraient être génétiques, mais
également liés à l’environnement, et notamment nutritionnels. La
prévalence de la neuropathie est importante dans certaines
populations (Indiens, Nord-Africains).
Mécanismes physiopathologiques
des complications dégénératives
du diabète sucré
FACTEURS MÉTABOLIQUES
¶ Voie des polyols
En présence d’un excès de glucose, une fraction non oxydée de ce
substrat est dirigée vers la voie des polyols. Sous l’effet de l’aldose
réductase, le glucose est réduit en sorbitol par le nicotinamide-
adénosine-dinucléotide phosphate (NADPH). Le sorbitol est ensuite
oxydé en fructose en présence de NAD+ par la sorbitol-
déshydrogénase. L’accumulation de sorbitol et de fructose, peu
diffusibles à travers la membrane cellulaire, a pour conséquences :
– une augmentation de la pression osmotique intracellulaire ;
– une déplétion en myo-inositol responsable d’une perturbation du
turnover des phospho-inositides de la membrane et en particulier de
la production des seconds messagers, inositol triphosphate et
diacylglycérol (DAG) à partir du phosphatidyl-inositol. Le DAG
permet l’activation de la protéine kinase C, indispensable à
l’activation de la Na+ /K+ -ATPase. La diminution de la production
de DAG conduit à une réduction de l’activité de la Na+
/K+ -ATPase impliquée dans les mouvements de sodium, et dont le
rôle est important dans la conduction nerveuse [3, 16] ;
– une augmentation du rapport NADH/NAD+ , responsable d’une
activation de la protéine kinase C via la biosynthèse de novo de
diacylglycérol et la production accrue de radicaux libres (rétine, rein,
vaisseaux) [17].
¶ Glycosylation non enzymatique des protéines
La glycation ou glycosylation non enzymatique des protéines est une
réaction covalente qui attache, sans l’intervention d’enzyme, des
résidus glucose aux NH2 libres des protéines. La réaction peut
s’effectuer dans le milieu extracellulaire, dépendante exclusivement
du glucose, mais également dans le milieu intracellulaire, faisant
intervenir d’autres sucres tels que le fructose ou des intermédiaires
de la glycolyse comme le glycéraldéhyde 3-phosphate dont la vitesse
de glycation est beaucoup plus rapide que le glucose. In vivo, c’est
la réaction d’Amadori qui est la principale voie de production des
produits de glycation. En revanche, in vivo, elle ne représenterait
que 50 %, d’autres voies interviendraient comme l’auto-oxydation
des sucres avec comme intermédiaires très réactifs le glyoxal et
l’arabinose, mais également une voie non oxydative. La réaction
d’Amadori s’effectue en plusieurs étapes : la première étape aboutit
à la formation d’une base de Schiff, résultat de la liaison entre le
groupement aldéhyde du glucose et le résidu aminé d’une protéine,
puis une deuxième étape conduit à la formation de produits de
glycation précoce par une réaction d’Amadori. Ces deux premières
étapes sont réversibles alors que les étapes ultérieures sont
irréversibles. Les composés d’Amadori peuvent réagir entre eux
aboutissant aux produits de Maillard ou produits avancés de la
glycation (AGE ou advanced glycation end products) [18, 19] . Les
produits intermédiaires peuvent également être réduits en
métabolites inactifs par une réductase [18]. La glycation n’est pas
seulement liée à la concentration de glucose, mais également à
l’activité des réductases qui ont un rôle de détoxification de ces
 Épidémiologie et physiopathologie
Endocrinologie-Nutrition
des complications dégénératives du diabète sucré
AGE. Les différences d’activité de ces réductases pourraient
expliquer l’inégalité dans la survenue des complications
indépendamment du contrôle glycémique [18].
Ces produits, très réactifs, sont responsables d’anomalies via les trois
mécanismes suivants [20].
– L’élévation rapide des AGE à l’intérieur des cellules conduit à
l’altération des protéines de fonction.
– Au niveau extracellulaire, ces produits vont altérer les propriétés
fonctionnelles des protéines de la matrice extracellulaire, en
particulier du collagène, avec création de réactions croisées entre ce
dernier et des protéines solubles telles que la fraction protéique des
low density lipoproteins (LDL) et les immunoglobulines G (IgG). Ces
anomalies conduisent à une altération des interactions entre matrices
extracellulaires avec augmentation de la perméabilité, retrouvée au
niveau du glomérule. Il existe également une altération des
interactions matrice extracellulaire-cellules avec modification de
l’adhésion des cellules endothéliales, disparition des péricytes et
prolifération des cellules endothéliales au niveau rétinien [21]. La
conséquence est une dysfonction vasculaire majorée par le
déséquilibre en facteurs vasoactifs (endothéline, oxyde nitrique,
angiotensine) [20].
– L’interaction des AGE avec des récepteurs spécifiques induit des
modifications dans l’expression de certains gènes. Deux récepteurs
(60 kDa et 90 kDa) spécifiques ont été identifiés pour les AGE au
niveau des macrophages et des monocytes, mais également au
niveau des cellules mésangiales des glomérules appelés « RAGE » [18,
19]
. La liaison des AGE à ses récepteurs induit la production de
cytokines (interleukine 1, insulin growth factor 1, tumor necrosis factor
a), capables de stimuler la prolifération des cellules mésangiales
glomérulaires, des cellules musculaires lisses, d’augmenter la
synthèse glomérulaire du collagène, la production et l’activation du
NFkB, facteur de transcription régulant l’expression de différents
gènes [18, 19, 20]. Les cellules endothéliales expriment également des
récepteurs spécifiques. Deux ont été isolés : l’un de 35 kDa contenant
une séquence NH2-terminale commune avec la lactoferrine et un de
46 kDa identifié comme un nouveau membre de la superfamille des
immunoglobulines. Ces deux protéines sont étroitement associées à
la surface cellulaire. La liaison des AGE au niveau des cellules
endothéliales induit des modifications dans les activités
procoagulantes : en particulier une diminution de l’activité de la
thrombomoduline et une augmentation de facteurs tissulaires qui
activent les facteurs de coagulation tels que les facteurs X, IX et VIIa.
Outre ces modifications dans l’activité procoagulante, il y a une
production accrue de facteurs vasoconstricteurs tels que
l’endothéline. La transduction du signal de ces AGE via leurs
récepteurs implique la production de radicaux libres d’oxygène
responsables d’un stress oxydatif que nous décrirons plus loin [18, 20].
¶ Anomalies du métabolisme des acides gras essentiels
Elles ont été impliquées essentiellement dans la physiopathologie
de la neuropathie. L’acide linoléique est un acide gras poly-insaturé
oméga 6, essentiel pour l’homme, c’est-à-dire qu’il ne peut être
synthétisé et doit être apporté par l’alimentation. Son métabolisme
est primordial puisqu’il conduit à la formation de la famille des
acides gras poly-insaturés oméga 6, dont l’acide arachidonique, qui
sont des composants majeurs des phospholipides membranaires.
D’autre part, il est le précurseur des eicosanoïdes : les leucotriènes
par la voie de la lipo-oxygénase et les prostaglandines par la voie de
la cyclo-oxygénase. La transformation de l’acide linoléique en acide
arachidonique nécessite un système de désaturation et d’élongation
impliquant des désaturases et des élongases. La première étape
consiste en une D6 désaturation qui transforme l’acide linoléique en
acide gamma linoléique. Ce dernier est transformé en acide dihomo-
gamma-linolénique sous l’effet d’une élongase. L’acide
arachidonique est enfin formé sous l’action d’une D5 désaturase, à
partir de l’acide dihomo-gamma-linolénique [3]. L’hyperglycémie,
l’hypo-insulinisme, mais également le stress oxydatif, sont
responsables d’une réduction de l’activité des désaturases D5, mais
10-366-I-10
surtout D6. Les conséquences sont doubles : d’une part la diminution
de la production des acides gras poly-insaturés oméga 6, qui modifie
l’ordre lipidique de la membrane et gêne l’activité d’enzymes
membranaires comme la Na+/K+-ATPase [3, 22] ; d’autre part, un
déséquilibre de la production des prostaglandines avec une
augmentation des thromboxanes, vasoconstrictrices et proagrégantes
plaquettaires, comme la thromboxane A2 et une diminution des
prostaglandines E 1 et E 2 , vasodilatatrices et antiagrégantes
plaquettaires. Dans le nerf périphérique, ces anomalies sont à
l’origine d’une réduction du flux sanguin nerveux et d’une hypoxie
endoneurale. De même, des anomalies du métabolisme de l’acide
linolénique, acide gras essentiel oméga 3, sont décrites dans le
diabète [23].
¶ Stress oxydatif
L’implication du stress oxydatif dans la genèse des complications de
microangiopathie diabétique est classique, mais son interaction avec
les différents mécanismes physiopathologiques est de connaissance
récente.
Qu’est-ce que le stress oxydatif ?
Le stress oxydatif se définit comme un déséquilibre entre la
production d’espèces réactives d’oxygène appelées radicaux libres
et les défenses antioxydantes, dont la conséquence est une ischémie
tissulaire.
Les radicaux libres peuvent être définis comme des molécules
contenant un nombre impair d’électrons, ce qui modifie leur
réactivité chimique. Parmi les radicaux libres, on peut citer : le
radical hydroxyle (.OH), le plus réactif, capable d’attaquer beaucoup
de molécules, l’anion superoxyde (O.2– ), moins réactif, formé
lorsqu’une molécule d’oxygène cède un électron, le peroxyde
d’hydrogène (H 2 O [2] ) et l’oxyde nitrique (NO . ), un radical
physiologique intervenant dans le tonus vasculaire. Ces radicaux
libres peuvent être produits par différentes réactions biochimiques.
Ces molécules instables vont céder ou capter un électron à d’autres
molécules non radicalaires (lipides, protéines, acides nucléiques) afin
d’obtenir un état plus stable. Il en résulte une réaction en chaîne
responsable de la production de nouveaux radicaux libres, capables
de réagir avec d’autres molécules. La peroxydation des lipides
résulte de l’attaque par des radicaux libres des acides gras [8]. Cette
réaction est à l’origine de dommages tissulaires responsables de
cancers, de maladies inflammatoires, du vieillissement et de lésions
vasculaires comme l’athérosclérose. Elle constitue l’archétype de la
réaction d’oxydation : la première étape consiste en l’attaque d’un
groupement méthyle (RH) de la chaîne d’acides gras par un radical
hydroxyle (.OH) à l’origine d’un radical libre méthyle (R.). Ce sont
les acides gras poly-insaturés qui sont les plus sensibles à l’attaque
des radicaux libres du fait de leur double liaison. Le radical libre
méthyle porteur d’un nombre impair d’électrons se réarrange en
formant un conjugué diène. Ce dernier peut se combiner avec un
oxygène pour former un radical peroxyde (ROO.) puis attaquer un
groupement méthyle d’un autre acide gras à l’origine de la réaction
en chaîne (ROOH + R.). Cette réaction se poursuit jusqu’à ce que le
substrat soit totalement consommé ou jusqu’à ce qu’un antioxydant
vienne casser la chaîne. Les composés peroxydiques issus des lipides
sont relativement stables, mais leur décomposition peut être
catalysée par des ions métalliques ou des complexes métalliques
conduisant à la formation de radicaux peroxyles et alkoxyles qui
peuvent à leur tour induire la réaction de peroxydation des lipides.
Cette peroxydation des lipides est très dommageable pour les
cellules tant au niveau de leur fonction que sur les propriétés de
leurs membranes (altération de la fluidité membranaire,
augmentation de leur perméabilité, diminution du potentiel de
membrane, voire rupture) [24] :
RH + · OH → R· + H2 O
R· + O2 → ROO· ROO· + RH → R
OOH + R·
3
 Épidémiologie et physiopathologie
10-366-I-10
des complications dégénératives du diabète sucré
Quels sont les moyens de défense de l’organisme pour lutter contre
ces radicaux libres ?
Compte tenu du caractère toxique de ces radicaux libres, l’organisme
a mis en place des systèmes de défense (cellulaires, membranaires
et extracellulaires) pour se protéger de leur attaque : ce sont les
antioxydants. Gutteridge définit l’antioxydant comme toute
substance capable à faible dose de retarder ou d’inhiber l’oxydation
des substrats [25] . Les antioxydants cellulaires comprennent la
superoxyde dismutase (SOD), les peroxydases et les catalases. Ainsi,
la SOD dans le cytosol et dans la mitochondrie catalyse la
dismutation du peroxyde d’hydrogène en oxygène :
2O 2. + 2H + → H2O2 + O2
Le peroxyde d’hydrogène, produit de la réaction, est un oxydant
faible et stable. Néanmoins, à la différence du radical superoxyde, le
peroxyde d’hydrogène peut diffuser à travers les membranes
cellulaires et, en présence d’un ion métal, être converti en radical
hydroxyle via la réaction de Fenton :
Fe2 + + H2O2 − → Fe3 + + . OH + OH–
Deux enzymes sont capables de casser le peroxyde d’hydrogène :
les glutathion peroxydases (GSH) localisées dans le cytosol et dans
la mitochondrie et les catalases présentes dans les peroxysomes de
nombreux tissus. Les glutathion peroxydases par une réaction
d’oxydation jouent un rôle majeur dans la destruction du peroxyde
d’hydrogène formé par la SOD :
2 GSH + H2 O2 → GSSG + 2H2O
De même, les catalases sont capables d’éliminer le peroxyde
d’hydrogène lorsqu’il est produit en excès par la réaction suivante :
2H2O2 → O2 + 2H2O
D’autres antioxydants comme la vitamine E a-tocophérol, le
b-carotène et la coenzyme Q10 sont présents dans les membranes
cellulaires et capables de piéger les radicaux libres [26]. La vitamine E
est un puissant antioxydant lorsqu’elle est incorporée dans la partie
lipidique de la membrane. Elle est capable de piéger les radicaux
peroxydes, interrompant ainsi la chaîne de réaction d’oxydation. Le
radical tocophérol formé (T.) est beaucoup moins réactif. Il est
reconverti en a-tocophérol par la vitamine C [27]. Par ailleurs, outre
la présence de ces antioxydants cellulaires, la structure membranaire
est également un important moyen de résistance aux radicaux libres.
Parmi les antioxydants extracellulaires, les plus importants sont les
protéines liant les ions métalliques. En effet, les ions libres fer et
cuivre peuvent induire la production de radicaux libres toxiques en
accélérant le processus de peroxydation des lipides et en catalysant
la formation de radicaux hydroxyles. Des protéines liant ces ions
(transferrine, lactoferrine et céruloplasmine) sont capables de
protéger l’organisme en les maintenant dans un état stable. En plus
des protéines liant les ions métalliques, d’autres molécules, telles
que la bilirubine et la vitamine C, auraient des propriétés
antioxydantes. De plus, des formes extracellulaires spécifiques de
glutathion peroxydases et de superoxyde dismutases ont été
décrites.
Rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie
de la micro-angiopathie diabétique
L’implication du stress oxydatif dans la survenue des complications
de microangiopathie est connue depuis de nombreuses années.
L’accélération de cette voie au cours du diabète résulte d’une part
de l’augmentation de la production de radicaux libres et d’autre part
d’une diminution des antioxydants permettant de les éliminer.
L’augmentation de la production des radicaux libres résulte de
plusieurs mécanismes [28] :
– l’hyperglycémie par la glycosylation auto-oxydative, terme
introduit par Wolff pour décrire l’effet catalyseur des sucres réduits
sur les réactions d’oxydation avec secondairement interaction avec
des protéines [29]. L’auto-oxydation est débutée par l’oxydation d’un
aldose aboutissant à la formation d’une espèce plus réactive, un
sucre dicarbonylé appelé gluycosone, qui pourrait interagir avec une
protéine pour former un produit rattaché aux produits d’Amadori
mais plus réactif appelé kétoïmine ;
4
Endocrinologie-Nutrition
– les protéines glyquées, contenues dans le collagène en particulier,
peuvent réagir avec l’oxygène pour former des radicaux libres : c’est
la glyco-oxydation ;
– l’augmentation du rapport NADH/NAD + induit par
l’hyperglycémie est également une cause de production accrue de
radicaux libres, qui vont induire une altération des protéines, la
peroxydation des lipides membranaires, et des lésions de l’ADN [17,
28, 30]
;
– l’interaction des AGE avec leurs récepteurs induit la production
de radicaux libres.
Dans la rétinopathie, le stress oxydatif interviendrait dans la genèse
et dans l’évolution vers une forme proliférative. En effet,
l’administration chez le lapin dans l’humeur vitrée d’hydroperoxyde
linoléique, produit final de la réaction d’oxydation, conduit au
développement d’une néovascularisation de la surface rétinienne au
niveau de la cavité vitréenne [31] . Chez l’homme, l’utilisation
d’antioxydants (vitamine E) peut normaliser les anomalies
hémodynamiques présentes au stade préclinique [ 3 2 ] .
L’hyperglycémie induit un processus d’hypoxie par déséquilibre de
la balance NADH/NAD+ à l’origine de la production de radicaux
libres, en particulier d’anion superoxyde. Ce dernier va d’une part
stimuler la production de facteurs de croissance, en particulier le
vascular endothelial growth factor (VEGF) qui possède des propriétés
angiogéniques, stimuler les réactions d’auto-oxydation des sucres, à
l’origine d’intermédiaires oxydés, réactifs qui vont induire la
réaction en chaîne, enfin stimuler la peroxydation des lipides qui
ont eux-mêmes des propriétés angiogéniques. Par ailleurs, les
défenses antioxydantes sont diminuées, en particulier la glutathion
peroxydase [33].
Dans la neuropathie, le stress oxydatif résulte également d’une
augmentation de la production d’espèces radicalaires réactives et
d’une diminution des défenses antioxydantes. L’hyperglycémie, via
les mécanismes décrits précédemment, va augmenter directement la
production de radicaux libres, mais également induire une hypoxie
endoneurale consécutive à la diminution du flux sanguin par
augmentation des résistances vasculaires [34]. Ces conséquences
rhéologiques résulteraient d’une diminution de l’oxyde nitrique
(NO), puissant vasodilatateur synthétisé par les cellules
endothéliales endoneurales, les cellules musculaires lisses, mais
également les péricytes, qui régulent le flux sanguin régional. La
production de NO provient de la conversion d’arginine en citrulline
via une enzyme appelée l’oxyde nitrique synthase (NOs) qui utilise
comme cofacteur le NADPH comme l’aldose réductase [35]. Ainsi,
l’accélération de la voie des polyols au cours de l’hyperglycémie est
responsable d’un déséquilibre dans la balance NADP+/NADPH,
bloquant la synthèse de NO. Cet état d’hypoxie majore la production
de radicaux libres. Ces derniers vont stimuler la peroxydation des
lipides au niveau des nerfs périphériques. Par ailleurs, le déficit en
glutathion peroxydase retrouvé dans les nerfs périphériques laisse
la réaction en chaîne de peroxydation se poursuivre. Ces radicaux
libres vont également induire des lésions au niveau de l’ADN
mitochondrial à l’origine d’une dysfonction mitochondriale majorant
la production de radicaux libres [34].
Dans la néphropathie, l’hyperglycémie induit une production accrue
de radicaux libres majorant la peroxydation des lipides. Comme
pour l’athérosclérose, les LDL oxydés stimulent le recrutement des
macrophages au niveau du mésangium via la sécrétion de facteurs
de croissance, stimulent la production de collagène à l’origine de la
glomérulosclérose diabétique par épaississement des membranes
basales glomérulaires et tubulaires avec prolifération de la matrice
extracellulaire [36].
¶ Carence en peptide C
Le peptide C est un petit peptide de 33 acides aminés qui résulte du
clivage de la pro-insuline par des enzymes, au niveau de l’appareil
de Golgi des cellules des îlots de Langerhans. L’insuline et le peptide
C sont libérés en quantité stœchiométrique dans la circulation
portale [37]. Jusqu’à ces dernières années, le peptide C avait pour rôle
connu la mise en place de la structure tertiaire de l’insuline et peut-
être une protection de l’insuline contre les enzymes protéolytiques
 Épidémiologie et physiopathologie
Endocrinologie-Nutrition
des complications dégénératives du diabète sucré
de la cellule [38]. Des travaux récents ont suggéré que le déficit en
peptide C pouvait intervenir dans la survenue des complications de
microangiopathie chez des patients porteurs d’un diabète de type 1,
traités par insuline seule [39-42], en particulier la neuropathie et la
néphropathie. L’administration de peptide C améliore les
perturbations induites par le diabète au niveau de la filtration
glomérulaire, du flux sanguin et de la diffusion capillaire au niveau
du muscle squelettique, enfin de la fonction nerveuse [39–42]. Ces effets
passeraient par la restauration de l’activité de la Na+/K+-ATPase
qui joue un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie
cellulaire [43]. De plus, il a été montré une relation directe entre les
concentrations de peptide C plasmatique et l’amélioration de la
neuropathie après 3 ans de transplantation d’îlots chez des patients
diabétiques de type 1 [44].
FACTEURS DE CROISSANCE
¶ Vascular endothelial growth factor
Le VEGF est une glycoprotéine de 45kDa, connue pour ses
propriétés par la perméabilité et le tonus vasculaire. Le VEGF est
essentiellement mitogénique pour les cellules endothéliales et son
expression est surtout augmentée dans les tissus tumoraux [23]. La
production de VEGF est stimulée par les situations d’hypoxie. Les
effets du VEGF sont médiés par des récepteurs tyrosine kinase et la
transduction du signal passe par l’activation de la protéine kinase C
que nous détaillerons plus loin. Les deux récepteurs les plus connus
sont fms-like tyrosine kinase (Flt ou VEGFR1) et fetal liver kinase (Flk-1
ou VEGFR2). Le VEGF et ses récepteurs sont indispensables au
développement embryonnaire normal. En effet, l’invalidation, même
d’un seul allèle de ces gènes, a des conséquences vasculaires
mortelles [45].
La rétinopathie diabétique est caractérisée par plusieurs anomalies
comprenant l’œdème rétinien, les hémorragies, l’ischémie, les
microanévrismes et les néovaisseaux. L’identification de taux élevés
intraoculaires de VEGF chez les sujets diabétiques, corrélés au
développement de l’œdème et la néovascularisation, la prévention
de la néovascularisation oculaire, dans les modèles animaux, par
l’inhibition spécifique du VEGF et l’induction des anomalies
oculaires chez les primates par injection de VEGF plaident pour son
rôle clé dans la pathogénie de la rétinopathie [45, 46]. Beaucoup de
types cellulaires sont capables de produire le VEGF, tels que les
cellules épithéliales rétiniennes, les péricytes, les cellules
endothéliales et les cellules gliales [45, 47, 48]. Dans ces cellules,
l’expression du VEGF est considérablement augmentée par les
situations d’hypoxie. Par ailleurs, les cellules endothéliales des
microvaisseaux rétiniens expriment un grand nombre de récepteurs
aux VEGF. Le stress oxydatif induit par l’hyperglycémie stimule la
production de VEGF. De plus, les produits avancés de la glycation
(AGE) sont aussi capables de stimuler directement l’expression du
VEGF et de son récepteur. Les conséquences au niveau rétinien de
cette production accrue de VEGF sont d’une part la
néovascularisation et d’autre part l’œdème maculaire.
L’implication du VEGF dans la pathogénie de la neuropathie et de
la néphropathie est moins évidente. Néanmoins, plusieurs travaux
ont montré une augmentation de l’expression du VEGF et de son
récepteur VEGFR2 chez le rat et chez l’homme, au niveau des
cellules épithéliales du glomérule, des podocytes, des tubes
collecteurs et des cellules endothéliales. Outre l’hyperglycémie via
le stress oxydatif et les produits avancés de la glycation, d’autres
facteurs peuvent promouvoir l’expression du VEGF et de son
récepteur comme l’angiotensine II et certaines cytokines comme le
transforming growth factor bêta (TGFb) retrouvé en grande quantité
en cas de glomérulosclérose diabétique [48, 49, 50]. Les effets sur la
perméabilité vasculaire et les effets angiogéniques du VEGF au
niveau du rein reste à ce jour controversée. L’augmentation de
l’expression du niveau du rein reste à ce jour controversée.
L’augmentation de l’expression du VEGF au niveau des nerfs
périphériques plaide pour son rôle dans la neuropathie [45].
10-366-I-10
¶ Insulin-like growth factor 1 (IGF1)
L’IGF1 est un polypeptide qui partage une homologie structurale
avec l’insuline. Il régule la prolifération et la différenciation de
plusieurs types cellulaires. In vivo, l’IGF1 agit comme un facteur
paracrine/autocrine, médiant les effets physiologiques de l’hormone
de croissance (GH). L’activité de l’IGF1 dans les milieux
extracellulaires est régulée par des protéines de transport, les insulin
growth factor binding proteins (IGFBP) qui prolongent leur demi-vie
dans la circulation et servent de réservoir aux IGF. Par ailleurs, les
IGFBP règlent l’action des IGF au niveau des cellules cibles [51].
Plusieurs études cliniques ont suggéré le rôle du complexe GH/IGF
dans le développement de la rétinopathie diabétique : les souris
diabétiques déficientes en hormone de croissance [52] et les patients
diabétiques porteurs d’une hémochromatose ou d’une maladie
infiltrative [53] ne développent pas de rétinopathie. Inversement, la
rétinopathie diabétique proliférante peut être améliorée après
hypophysectomie [54]. L’IGF1 a été impliqué dans l’aggravation de la
rétinopathie observée au cours de la puberté et de la grossesse, deux
situations où son élévation est physiologique [51]. Par ailleurs, l’IGF1
a été impliqué dans l’aggravation d’une rétinopathie préexistante
après amélioration rapide de l’équilibre glycémique par traitement
insulinique intensif [55]. Les taux d’IGF et d’IGFBP ont été retrouvés
élevés dans l’humeur vitrée de patients porteurs d’une rétinopathie
proliférante. L’origine des IGF et des IGFBP peut être intrarétinienne
par synthèse locale. En effet, l’IGF1 aussi bien que ses récepteurs
sont exprimés constitutionnellement chez l’homme par les cellules
endothéliales de la rétine, mais également par l’épithélium
pigmentaire. L’élévation des taux des IGF peut également résulter
de leur diffusion à partir du sérum par altération de la barrière
hématorétinienne. Les études mesurant les taux IGF1 dans l’humeur
vitrée rapportés aux taux de protéines plaident pour le rôle
prédominant de l’IGF1 d’origine sérique. Les IGFBP 1 et 3 également
retrouvées élevées dans l’humeur vitrée de patients porteurs d’une
rétinopathie proliférante auraient pour origine principale une
diffusion à partir du sérum. L’activité angiogénique de l’IGF1
résulterait d’un déséquilibre entre l’IGF1 et le rapport
IGFBP1/IGFBP3. De plus, d’autres facteurs angiogéniques, tels que
le fibroblast growth factor (FGF) et le VEGF, auraient des effets
additifs avec l’IGF1 [51, 56].
Les IGF et les IGFBP ont également été impliqués dans la
neuropathie. En effet, ce facteur interviendrait dans la croissance et
la différenciation des neurones. Les récepteurs aux IGF sont
exprimés dans le tissu nerveux. Leur production est régulée par
l’insuline et l’état d’hyperglycémie. Ainsi, des anomalies du
métabolisme de ces facteurs semblent intervenir dans la pathogénie
de la neuropathie.
L’augmentation des taux d’IGF1 et de ses récepteurs dans les
glomérules de rats diabétiques et leur activité profibrosante in vitro
plaident pour son rôle dans le développement de la
glomérulosclérose diabétique. En effet, l’IGF1 stimule la production
de la matrice extracellulaire par les cellules fibroblastiques et
diminue l’activité de MMP2, une métalloprotéase de cette matrice.
Ainsi, par augmentation du volume glomérulaire, l’IGF1 peut
stimuler la prolifération des cellules mésangiales et stimuler la
production de TGFb. Néanmoins, des souris transgéniques qui
surexpriment le gène de l’IGF1 ont des glomérules plus gros, mais
ne développent pas une glomérulosclérose [57]. On peut donc penser
que l’IGF1 ne déclenche pas la réaction de fibrose, mais la débute.
¶ Transforming growth factor b
Le TGFb, cytokine produite par la plupart des types cellulaires, est
un polypeptide dimérique de 112 acides aminés reliés par un pont
disulfure. Il est sécrété dans le milieu extracellulaire sous une forme
inactive, le pro-TGFb. Celui-ci est coupé dans sa partie N-terminale
pour former la forme mature. Celle-ci est associée de façon covalente
à une protéine appelée latency associated protein (LAP) qui masque
son activité, formant le petit complexe latent. La LAP peut être
associée par un pont disulfure aux latent-TGFb-binding proteins
(LTBP) formant le grand complexe latent. Ces protéines stabilisent
5
 Épidémiologie et physiopathologie
10-366-I-10
des complications dégénératives du diabète sucré
le TGFb et le maintiennent à la surface des cellules et dans la matrice
extracellulaire. L’activation du TGFb implique certains facteurs
comme la thrombospondine-1, la cathepsine, la plasmine et la
calpaïne. Les effets du TGFb passent par des récepteurs
transmembranaires appartenant à la famille des récepteurs
sérine/thréonine kinases. Deux types de récepteurs sont impliqués
pour la transduction du signal : le type II lie le TGFb, puis le type
1 reconnaît le complexe formé induisant la phosphorylation des
résidus sérine et thréonine du type 1. Le second messager implique
les protéines Smad à l’origine de la transcription des gènes cibles du
TGFb [50].
In vitro, le TGFb stimule la prolifération des fibroblastes, est à
l’origine de la production des protéines de la matrice extracellulaire
comme le collagène de type 1, et inhibe la dégradation de la matrice
extracellulaire par diminution des métalloprotéases et augmentation
de la synthèse d’inhibiteurs de ces mêmes métalloprotéases. Ces
effets in vitro en font une des principales cytokines profibrosantes.
Ainsi, les données des études in vitro, mais également in vivo,
suggèrent que cette cytokine joue un rôle clé dans la pathogénie de
la néphropathie diabétique [ 5 0 , 5 8 , 5 9 ] . En effet, in vitro, des
concentrations élevées de glucose augmentent la production des
composants de la matrice extracellulaire, mais également la
production de TGFb et de ses récepteurs de type I et II. De plus,
l’utilisation d’anticorps anti-TGFb, ou la transfection
d’oligonucléotides antisens codant pour le TGFb diminuent la
synthèse des protéines de la matrice extracellulaire, confirmant
l’action autocrine du TGFb. In vivo, l’analyse de biopsies de patients
atteints de néphropathie retrouve une expression accrue d’ARNm
du TGFb et de la protéine correspondante [60]. Les voies liant le
diabète et la production de TGFb impliqueraient la voie du
diacylglycérol-protéine kinase C, qui stimulerait l’expression du
TGFb au niveau du glomérule [61] mais également la production du
VEGF, reliant étroitement la pathogénie de la néphropathie et de la
rétinopathie comme l’ont montré les travaux réalisés sur les
inhibiteurs de la protéine kinase C62. Une autre voie possible est
celle des hexosamines avec la glucosamine et ses métabolites. La
voie des polyols pourrait également induire la production du TGFb
via l’activation de la protéine kinase C qui résulterait d’une
production accrue de diacylglycérol en réponse à un déséquilibre de
la balance NADH/NAD+. Les produits avancés de la glycation et
leurs intermédiaires constituent d’autres candidats possibles au lien
entre l’hyperglycémie et le TGFb. Ces produits pourraient avoir des
effets profibrosants sur le glomérule via l’augmentation de la
production de TGFb et de ses récepteurs.
Au niveau oculaire, le TGFb a des effets anti-angiogéniques. En effet,
sur des cocultures de péricytes rétiniens et de cellules endothéliales,
le TGFb est produit par les péricytes, un type cellulaire
correspondant fonctionnellement à des cellules musculaires lisses de
la paroi des microvaisseaux rétiniens. Il inhibe la croissance des
cellules endothéliales. La diminution des péricytes observée au cours
de la rétinopathie entraîne une diminution de la production de TGFb
induisant la prolifération des cellules endothéliales, à l’origine des
processus de néovascularisation [56].
¶ Endothéline (ET)
La famille des endothélines regroupe trois peptides de 21 acides
aminés désignés comme ET1, ET2 et ET3. Les effets des endothélines
sont médiés par deux types de récepteurs membranaires couplés aux
protéines G : ETA et ETB. Les endothélines sont synthétisées par les
cellules endothéliales sous forme de précurseurs puis transformées
en formes biologiquement actives. Les effets des endothélines sont
d’une part autocrines sur les cellules endothéliales, avec une action
vasodilatatrice par activation des récepteurs ETA, et d’autre part
paracrines sur les cellules musculaires lisses adjacentes avec des
activités vasoconstrictives et mitogéniques par activation des
récepteurs ETA et ETB. L’ET1 est la forme circulante prédominante.
Ainsi, la réponse fonctionnelle à l’ET varie en fonction des tissus et
des territoires vasculaires en raison des différences d’expression de
distribution des types de récepteurs. L’ET apparaît comme un
modulateur du tonus vasculaire.
6
Endocrinologie-Nutrition
Les anomalies de la libération et de l’action de l’ET retrouvées chez
les animaux et les patients diabétiques suggèrent son rôle dans la
physiopathologie de la microangiopathie. Les facteurs en cause dans
la survenue de ces anomalies restent discutés. Les effets de
l’hyperglycémie sur la production et sur l’action de l’ET sont
controversés. Il en est de même pour l’expression des récepteurs
ETA et ETB. Il semble que la durée d’exposition à l’hyperglycémie
explique ces discordances. L’hyperinsulinisme et l’hyperlipidémie
interviendraient également dans la production et l’action de l’ET.
Dans la neuropathie, l’ET interviendrait sur la diminution du flux
sanguin à l’origine de l’hypoxie par vasoconstriction [63].
Le tissu oculaire est riche en ET dont le rôle est de maintenir le flux
sanguin rétinien. En conséquence, il a été évoqué des anomalies à la
fois de la production et de la réponse à l’ET dans la rétinopathie [63,
64]
.
Le rein est également un site important de synthèse et d’action de
l’ET. Les glomérules, les cellules mésangiales et les cellules
épithéliales sécrètent de l’ET. Celle-ci, par un effet vasoconstricteur
et mitogénique, induit la vasoconstriction des vaisseaux rénaux et
une contractilité des cellules mésangiales, inhibe la réabsorption
d’eau et de sel, stimule la prolifération de la matrice extracellulaire.
Malgré un effet modeste sur le tonus vasculaire rénal, des
concentrations supraphysiologiques d’ET induisent une
vasoconstriction rénale sans effet systémique [50]. Les études faites
sur les antagonistes des récepteurs de l’ET ont montré leur rôle dans
la physiopathologie de la néphropathie diabétique. Ainsi,
l’administration d’un antagoniste des récepteur ETA, le FR139317,
pendant 24 semaines, chez des rats rendus diabétiques par
administration de streptozocine, atténue l’altération de la clairance
de la créatinine, diminue l’excrétion urinaire d’albumine et
l’expression de l’ARNm des composants de la matrice extracellulaire
et des facteurs de croissance [65]. Des études faites chez l’homme ont
confirmé ce rôle. En effet, l’endothéline est retrouvée à des
concentrations élevées dans les urines de diabétiques de type 2 avec
microalbuminurie [66]. De plus, cette élévation semble précéder la
microalbuminurie [67].
¶ Autres facteurs de croissance
Nerve growth factor (NGF) : c’est un membre de la famille des
facteurs neurotrophiques. Il intervient pour maintenir la trophicité
nerveuse. Un déficit de ce facteur serait impliqué dans la pathogénie
de la neuropathie [68].
Le fibroblast growth factor (FGF), l’epidermal growth factor (EGF), le
platelet derived growth factor (PDGF) seraient impliqués dans la
pathogénie de la microangiopathie, plus particulièrement dans la
néphropathie et la rétinopathie [50, 56].
FACTEURS VASCULAIRES
Des anomalies vasculaires ont été identifiées dans plusieurs organes
d’animaux ou de patients diabétiques incluant le rein, les artères
périphériques et les microvaisseaux des nerfs périphériques. Ces
anomalies vasculaires résultent de la dysfonction endothéliale
induite par l’hyperglycémie.
¶ Diminution de la synthèse d’oxyde nitrique (NO)
Comme nous l’avons dit précédemment, l’oxyde nitrique est un
puissant vasodilatateur, synthétisé par les cellules endothéliales
endoneurales musculaires lisses, les péricytes et les ganglions
sympathiques. La sécrétion d’oxyde nitrique par la
microvascularisation exerce un effet vasodilatateur puissant qui
régule le flux sanguin régional. L’enzyme qui catalyse la conversion
de la L-arginine en citrulline et oxyde nitrique est la NO synthase.
Cette enzyme utilise comme cofacteur le NADPH, comme l’aldose
réductase [3, 35]. L’effet de relaxation endothélium dépendant des
cellules musculaires lisses est altéré dans le diabète humain et
expérimental. Ses mécanismes pourraient impliquer une déplétion
en oxyde nitrique, soit par défaut de synthèse, soit par défaut de
 Épidémiologie et physiopathologie
Endocrinologie-Nutrition
des complications dégénératives du diabète sucré
sécrétion, ou bien une diminution de la sensibilité à l’oxyde nitrique
des cellules musculaires lisses [ 2 6 , 6 9 ] . Dans tous les cas, la
conséquence est une vasoconstriction permanente des
microvaisseaux et donc une hypoxie tissulaire.
¶ Protéine kinase C
Plusieurs études ont montré que l’activation de la protéine kinase C,
induite par l’hyperglycémie, est à l’origine d’anomalies vasculaires
chez les patients diabétiques [62, 70] . Douze isoformes ont été
identifiées : les isoformes b et d apparaissent plus particulièrement
impliquées dans les anomalies vasculaires, mais d’autres isoformes
ont été identifiées dans la rétinite et au niveau des glomérules.
L’hyperglycémie chronique stimule la protéine kinase C via le
diacylglycérol, le stress oxydatif (la glycosylation auto-oxydative, la
glyco-oxydation, le déséquilibre NADH/NAD+, l’interaction des
AGE avec leurs récepteurs) et le VEGF.
Les conséquences vasculaires de cette activation sont multiples.
– Modification de la réactivité vasculaire ; dès le début de la
maladie, il a été montré une modification des flux sanguins en raison
d’une anomalie de l’autorégulation qui résulterait :
– d’une hyperexpression de l’endothéline, puissant
vasoconstricteur ;
– d’une modification de la réponse à l’oxyde nitrique ;
– d’une augmentation de l’activité du système rénine-
angiotensine et de la sensibilité vasculaire à l’angiotensine II ;
– d’une augmentation de la production de prostaglandines.
– Modification de la perméabilité vasculaire par activation directe
de la protéine kinase C ou via l’expression de facteurs de
coagulation et diminution de facteurs de fibrinolyse, tels que
l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA).
– Stimulation de la synthèse des protéines de la matrice
extracellulaire (collagène, fibronectine, hyperexpression du TGFb).
– Inhibition de l’activité de la pompe Na+/K+-ATPase impliquée
dans les mouvements ioniques participant au maintien de l’intégrité
cellulaire.
– Dans la rétine, il a été décrit un phénomène de vasoconstriction
aux stades précoces de la maladie avec pour conséquence une
diminution du flux sanguin rétinien. Ces modifications du tonus
vasculaire sont liées à l’activation de la protéine kinase C qui induit
la production d’endothéline et une moindre réactivité à l’oxyde
nitrique. Cette diminution du flux sanguin rétinien induit une
hypoxie qui stimule la production de VEGF responsable de la
progression de la rétinopathie. De plus, les effets mitogéniques et
d’augmentation de la perméabilité du VEGF passent par la voie de
la protéine kinase C conduisant à la rétinopathie proliférante.
Dans le rein, le premier stade de la maladie correspond à
l’hyperfiltration glomérulaire. Celle-ci est surtout liée à des facteurs
hémodynamiques comme l’augmentation du flux sanguin rénal et
la modification du tonus artériolaire, prédominant au niveau de
l’artériole afférente et augmentant la pression de filtration
glomérulaire. Ces effets semblent médiés par l’angiotensine II, les
prostacyclines et l’oxyde nitrique via l’activation de la protéine
kinase C. L’augmentation de la perméabilité vasculaire et la
prolifération de la matrice extracellulaire, également rencontrées
dans la néphropathie, impliqueraient l’activation de la protéine
kinase C, soit par effet direct, soit par l’hyperexpression du TGFb.
Dans la neuropathie diabétique, il semble que différentes isoformes
de la protéine kinase C soient impliquées comme le confirment les
travaux utilisant un inhibiteur spécifique de l’isoforme b [71] .
L’activation de l’isoforme interviendrait au niveau des
microvaisseaux des nerfs périphériques par un effet vasoconstricteur
responsable d’une diminution du flux sanguin à l’origine de
l’ischémie. Les autres isoformes interviendraient sur la voie des
polyols avec diminution de la Na+/K+-ATPase.
¶ Mitogen-activated protein kinases (MAP kinases)
Il s’agit d’un groupe de sérine/thréonine kinases spécifiques. Il
existe trois principaux groupes de MAP kinases : l’extracellular
10-366-I-10
signal-regulated kinase (ERK) impliquée dans la voie de transduction
des facteurs de croissance, la c-Jun-N-terminal kinase (JNK) impliquée
dans la réponse à certains stress cellulaires et les p38 kinases qui
constituent un élément de réponse osmotique. Ces MAP kinases
seraient des transducteurs de glucose impliquant les différentes
voies métaboliques. L’activation de la protéine kinase C serait
également un effecteur de ce groupe d’enzymes. La conséquence de
cette activation est la transcription de certains gènes [72].
FACTEURS GÉNÉTIQUES
Les facteurs génétiques ont été initialement suggérés dans la
néphropathie diabétique, à partir d’études de suivi de cohorte et
d’études familiales. En effet, à peine la moitié des diabétiques de
type 1 porteurs de rétinopathie développent une néphropathie et le
risque relatif de néphropathie pour un germain de sujet affecté est
de trois environ. Plusieurs gènes candidats ont été proposés : ceux
qui affectent le métabolisme du glucose comme celui de l’aldose
réductase, impliqué non seulement dans la néphropathie, mais
également dans la rétinopathie avec un polymorphisme de sa partie
5’, ceux qui modifient la réponse rénale à l’hyperglycémie avec le
rôle du système rénine-angiotensine. L’angiotensine II provient
d’une série de réactions enzymatiques. Son action passe par un
récepteur membranaire dont le sous-type 1 (ATR1) est intéressant.
Plusieurs composants de ce système peuvent présenter un
polymorphisme génétique. Il a été décrit deux polymorphismes pour
l’angiotensinogène (M235T et T174M), substrat de la rénine donnant
l’angiotensine 1 et un polymorphisme d’insertion/délétion pour
l’enzyme de conversion, transformant l’angiotensine I en
angiotensine II, mais également la kallicréine en bradykinine,
localisé sur l’intron 16 du gène. De plus, il a été décrit un
polymorphisme pour ATR1 (A1166C) impliqué dans l’hypertension
artérielle essentielle [73].
La rétinopathie proliférante impliquerait également des facteurs
génétiques. En effet, bien que 97,5 % des patients diabétiques avec
plus de 15 ans d’évolution aient une rétinopathie, une rétinopathie
proliférante n’est observée que chez 67 % des patients diabétiques,
depuis plus de 35 ans [74, 75]. Les concentrations de rénine, prorénine
et d’enzyme de conversion sont augmentées chez les diabétiques de
type 1 présentant une rétinopathie [75]. De plus, l’étude EUCLID
(EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin-dependent diabetes
mellitus) a montré la réduction significative de la rétinopathie
proliférante chez le diabétique de type 1 non hypertendu traité par
inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) [76]. Les concentrations
plasmatiques d’enzyme de conversion sont associées au gène codant
pour l’enzyme de conversion : le polymorphisme d’insertion/
délétion situé sur l’intron 16 du gène serait responsable de 50 % des
variations individuelles de la concentration d’enzyme de conversion
et le génotype délétion/délétion est associé à des concentrations
élevées d’enzyme de conversion et une prédisposition à la
néphropathie [75]. L’HLADR4 a également été identifié comme un
marqueur de prédisposition génétique à la rétinopathie proliférante :
ainsi les diabétiques HLADR4+ et HLADR3+ ont cinq fois plus de
risque de développer une rétinopathie proliférante [74].
Un facteur génétique est également retrouvé dans la neuropathie :
un polymorphisme de l’intron 1 du gène ATP1 A1 codant pour
l’isoforme alpha 1 de la pompe Na+/K+-ATPase est associé à une
diminution constitutionnelle de son activité, et à un risque de
neuropathie [77] de 6,5.
INTERACTION ENTRE LES DIFFÉRENTS FACTEURS
PHYSIOPATHOLOGIQUES
Tout au long de cet exposé, nous avons cité à plusieurs reprises les
liens entre les différents mécanismes pathogènes de la
microangiopathie. Pour les illustrer clairement, nous expliquerons
l’interaction entre un facteur métabolique : la voie des polyols et un
facteur vasculaire : la production de NO ; puis nous terminerons par
l’exposé d’une hypothèse unifiant quasiment tous les facteurs.
7
 Épidémiologie et physiopathologie
10-366-I-10
des complications dégénératives du diabète sucré
¶ Diminution de la production d’oxyde nitrique et/ou
de la réponse vasculaire en condition d’hyperglycémie
Comme nous l’avons décrit précédemment, la synthèse d’oxyde
nitrique nécessite comme cofacteur le NADPH tout comme
l’activation de l’aldose réductase, première enzyme de la voie des
polyols. En condition d’hyperglycémie, l’activité de l’aldose
réductase est très augmentée ainsi que l’utilisation de la NADPH.
Cette surconsommation de NADPH par l’aldose réductase joue un
rôle véritablement inhibiteur compétitif de la production d’oxyde
nitrique [3]. Ceci confirme l’interaction entre la production d’oxyde
nitrique et la voie des polyols en condition d’hyperglycémie.
De même, toujours en condition d’hyperglycémie, l’activation de la
protéine kinase C modifie la réactivité vasculaire à l’oxyde nitrique.
Or, celle-ci passe par différentes voies (le DAG, le stress oxydatif,
l’augmentation du rapport NADH/NAD+, l’interaction des AGE
avec leurs récepteurs et le VEGF) [62, 70].
Ces modifications de l’oxyde nitrique concourent aux altérations du
flux sanguin régional responsable de l’hypoxie tissulaire.
¶ Une nouvelle hypothèse : un mécanisme
physiopathologique unique pour les complications
de microangiopathie [78]
L’hyperglycémie est responsable d’une élévation de la concentration
intracellulaire de glucose dans les cellules exprimant le transporteur
du glucose, Glut 1, c’est-à-dire là où le transport de glucose n’est
pas «down-régulé ». Cette élévation des concentrations
intracellulaires de glucose entraîne une augmentation de la glycolyse
intracellulaire avec augmentation de la production de pyruvate. Ce
pyruvate en excès conduit à une production accrue de lactate et à
l’augmentation du transport du pyruvate dans la mitochondrie avec
pour conséquence une majoration du flux d’électrons dans la
mitochondrie. Ceci génère un gradient électrochimique au niveau
de la membrane mitochondriale qui, lorsqu’il dépasse un seuil
critique, bloque le transport d’électrons. Cette particularité est à
Endocrinologie-Nutrition
l’origine de la production accrue de radicaux libres oxygénés
intracellulaires, en particulier l’ion superoxyde (O. 2– ). Ceci a été
montré dans les cellules endothéliales qui expriment Glut 1, alors
que ce phénomène est absent dans les cellules musculaires lisses qui
ne l’expriment pas.
Cette hypothèse a été vérifiée :
– en utilisant des inhibiteurs du transport du pyruvate au niveau
mitochondrial qui préviennent l’augmentation des radicaux libres
oxygénés induits par l’hyperglycémie ;
– en utilisant des inhibiteurs mitochondriaux qui agissent à
différents niveaux du processus, soit par inhibition chimique, soit
en surexprimant l’uncoupling protein UCP1 et la superoxyde
dismutase mitochondriale (Mn-SOD).
L’utilisation de ces inhibiteurs prévient l’augmentation de l’activité
de la protéine kinase Cb, la production accrue des AGE et
l’augmentation de l’activité de l’aldose réductase.
Il existe par ailleurs, un polymorphisme mitochondrial avec des
«tight-couplers » qui produisent un haut niveau de radicaux libres et
des «loose-couplers » qui en produisent peu. Ceci pourrait expliquer
la différence de susceptibilité aux complications de la
microangiopathie [79].
Conclusion
Les mécanismes impliqués dans la microangiopathie diabétique sont
complexes et beaucoup d’interrogations persistent. Néanmoins, la
lésion fondamentale semble être « l’endothéliopathie » diabétique dont
l’hyperglycémie est à l’origine. Plusieurs facteurs physiopathologiques
interviennent et interagissent entre eux : facteurs métaboliques,
facteurs vasculaires, facteurs de croissance et facteurs génétiques qui
expliquent la prédisposition ou la protection de certains patients à ces
complications.

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 ¶ 10-366-J-10

Diabète et hypertension artérielle

C. Draunet-Busson, S. Laboureau-Soares Barbosa, P. Rodien, F. Illouz, V. Rohmer,
B. Bouhanick

L’association diabète-hypertension artérielle est fréquente. Elle augmente le risque cardiovasculaire et

accélère la survenue des complications dégénératives du diabète. Dans le diabète de type 1,
l’hypertension est plutôt la conséquence d’une atteinte rénale, dans le diabète de type 2, l’hypertension
artérielle précède le diabète et accélère l’atteinte rénale. Le contrôle optimal des chiffres tensionnels et la
lutte contre les autres facteurs de risque associés (obésité, dyslipidémie, tabagisme, sédentarité) sont
nécessaires. Chez le diabétique, la pression artérielle doit être inférieure à 130/80 mmHg. Toutes les
classes thérapeutiques peuvent être utilisées. Néanmoins, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine
sont prescrits en première intention en cas de néphropathie, suivis des diurétiques thiazidiques.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hypertension artérielle ; Diabète ; Traitement du diabète

Plan prévention, le dépistage précoce et le traitement intensif des

autres facteurs de risque associés [2]. Parmi ces derniers, l’hyper-
tension artérielle (HTA) a une place prédominante du fait de sa
¶ Introduction 1
fréquence, car elle augmente significativement le risque vascu-
¶ Épidémiologie 1 laire et favorise les complications dégénératives. Son diagnostic
¶ Physiopathologie 2 précoce et son traitement intensif font partie intégrante de la
Diabète de type 1 2 prise en charge du patient diabétique. Le contrôle de l’HTA
Diabète de type 2 2 permet de diminuer le nombre des complications, d’augmenter
¶ Diagnostic de l’hypertension artérielle chez le patient
la survie et de réduire le coût des complications [3]. Par ailleurs,
2 325 000 patients ont été pris en charge en France par l’Assu-
diabétique 2
rance maladie en 2006, 79 % au titre d’une affection de longue
Mesure de la pression artérielle 3
durée (ALD), ce qui représente un coût annuel de 1,8 milliard
Automesure tensionnelle (AMT) et mesure ambulatoire de la
d’euros, deux fois plus qu’en 2000. Toutefois, le coût inhérent
pression artérielle sur 24 heures (MAPA) chez le diabétique 3
au contrôle de la pression artérielle (PA) est tolérable dans une
Évaluation du patient hypertendu diabétique 3
politique de soins et de prévention sachant que cette évaluation
¶ Conséquences de l’association diabète - hypertension artérielle 4 date de 1998 [4].
Sur la macroangiopathie 4
Sur la microangiopathie 4
¶ Intérêt du contrôle de l’hypertension artérielle 5 ■ Épidémiologie
Sur la macroangiopathie 5
Sur la microangiopathie 5 Toutes les études épidémiologiques ont montré la plus grande
prévalence de l’HTA chez les sujets diabétiques (de type 1 ou
¶ Traitement de l’hypertension artérielle 5
non) par rapport aux non diabétiques de même âge et de même
Méthodes non pharmacologiques 5
sexe : elle est supérieure à 50 % chez le diabétique de plus de
Moyens médicamenteux 6
45 ans (PA ≥ 160/95 mmHg) [5]. L’HTA systolique (PA systolique
¶ Conclusion 8 [PAS] ≥ 160 mmHg) est trois fois plus fréquente chez les
hommes diabétiques âgés de 35 à 57 ans que chez les hommes
non diabétiques de même âge et de même sexe [6]. Chez les
diabétiques de type 1, la prévalence de l’HTA (≥ 160/95 mmHg)
■ Introduction est de 14,7 % contre 4,4 % dans la population générale, d’âge
identique (p < 0,00001) [7]. Les seuils définissant l’HTA (160/
95 mmHg) retenus dans les études précitées correspondent aux
Le diabète, et notamment le diabète de type 2, est une anciens critères de l’OMS. Si l’on prend comme critères des
pathologie en pleine expansion liée au vieillissement de la valeurs ≥ 140/90 mmHg [8, 9], la prévalence de l’HTA chez les
population, la sédentarité et l’obésité. Selon l’Organisation diabétiques s’en trouve majorée, estimée à 51 % pour les
mondiale de la santé (OMS), la prévalence mondiale du diabète diabétiques de type 1 et 80 % pour les diabétiques de type 2 [10].
chez l’adulte est de 4 % en 1995 et atteindra 5,4 % en 2025 [1]. Dans l’étude ENTRED, les médecins interrogés répondent même
Le diabète à lui seul est un véritable facteur de risque cardiovas- qu’au moins 87 % des patients diabétiques traités par antidia-
culaire, nécessitant une prise en charge globale incluant la bétiques oraux ont des PA > 130/80 mmHg. Par ailleurs dans

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-J-10 ¶ Diabète et hypertension artérielle

cette étude, 93 % des patients interrogés déclarent avoir au ■ Diagnostic de l’hypertension

moins un autre facteur de risque cardiovasculaire associé au
diabète, 69 % en signalent au moins deux et 31 % au moins
trois [11].
■ Physiopathologie
Diabète de type 1
L’HTA chez le diabétique de type 1 est souvent secondaire à
une néphropathie sous-jacente : le rein est la cause et la non-
victime de l’élévation de la PA [12]. Les facteurs hémodynami-
ques joueraient un rôle prédominant dans la survenue de la
microangiopathie rénale, par rapport aux facteurs métaboliques.
Chez le diabétique, dès le début de la maladie, il existe une
hyperfiltration glomérulaire, une augmentation du débit
cardiaque et du débit plasmatique capillaire intraglomérulaire.
La transmission des PA systémiques dans le glomérule, y
compris lorsque les PA sont encore normales, est favorisée par
un déséquilibre entre les résistances au niveau des artérioles
afférentes du rein qui sont trop basses par rapport aux résistan-
ces des artérioles efférentes ; il en résulte une augmentation de
la pression hydraulique intraglomérulaire. L’extravasation des
protéines plasmatiques à travers les parois vasculaires s’en
trouve majorée, source d’œdème, favorisée par l’hyperglycémie,
parallèlement à l’occlusion d’une partie des capillaires résistants.
Plusieurs substances interviennent dans la vasodilatation
artériolaire, dont probablement le glucose, mais il existe
possiblement une prédisposition génétique (plus grande fré-
quence de la néphropathie diabétique chez les sujets noirs,
polymorphisme de l’enzyme de conversion) [13].
Diabète de type 2
L’HTA précède fréquemment la découverte du diabète. Elle est
souvent essentielle et ne peut être expliquée par l’atteinte rénale
seule car 7 % seulement des diabétiques de type 2 développent
une néphropathie diabétique clinique. En cas de microalbumi-
nurie, l’hypertension n’est responsable que dans un tiers des cas
de l’atteinte rénale [12]. Or le diabète de type 2 s’inscrit fré-
quemment dans le cadre d’un syndrome métabolique, caracté-
risé par une HTA, un diabète ou une intolérance au glucose, une
obésité, une hypertriglycéridémie et une hypo-high density
lipoprotein (HDL)émie [14]. Le syndrome métabolique est attribué
à une insulinorésistance qui interviendrait dans la physiopatho-
logie de l’HTA essentielle [15] . L’insulinorésistance, source
d’hyperinsulinémie, pourrait contribuer au développement
d’une HTA par rétention sodée [16]. En effet, Skott et al. ont
montré, chez le sujet sain, que l’insuline diminue la clairance
rénale du sodium sans altérer la filtration glomérulaire
rénale [17]. L’insuline est responsable d’une rétention sodée (en
stimulant la réabsorption du sodium au niveau du tube
contourné distal) aux concentrations physiologiques postpran-
diales, par effet antinatriurétique, sans action sur le système
rénine-angiotensine et peut ainsi augmenter la PA. Parallèle-
ment, l’hyperinsulinisme peut amplifier l’hyperactivité sympa-
thique relative et l’insuline ne peut, également, exercer son effet
vasodilatateur normal ; le déséquilibre entre activation sympa-
thique et défaut de vasodilatation contribue à élever les niveaux
tensionnels.
L’insulinorésistance et l’hyperinsulinisme préexistants au
diabète pourraient expliquer que l’HTA soit fréquemment
découverte avant l’apparition du diabète. Pourtant la perfusion
d’insuline chez des sujets sains n’induit pas d’HTA, ce qui n’est
pas en faveur d’un effet direct de l’insuline dans la genèse de
l’HTA.
artérielle chez le patient diabétique
Selon les recommandations de l’OMS [18], du JNC-VII [19], de
la Haute Autorité de santé (HAS) et de l’ESH/ESC [20], l’HTA dans
la population générale est définie par une PAS ≥ 140 mmHg
mesurée(s) au cabinet médical et confirmée(s) par deux mesures
par consultation, au cours de trois consultations successives, sur
une période de 3 à 6 mois (en excluant les patients de moins
de 18 ans et les femmes enceintes) [18-20]. Si la PA est ≥ 180/
110 mmHg, une prise en charge rapide en moins de 15 jours est
recommandée après avoir multiplié les mesures sur une consul-
tation. À la différence des recommandations américaines, les
recommandations européennes comme celles de l’OMS insistent
sur la détermination des facteurs de risque cardiovasculaires
permettant l’évaluation du niveau de risque cardiovasculaire
global [18-20]. En effet, cette classification des patients permet de
déterminer les seuils d’intervention thérapeutique et les diffé-
rentes étapes successives d’intervention, sachant que seuil
d’intervention et valeur cible sont confondus. Le patient
diabétique appartient à la catégorie niveau de risque élevé : ainsi
le niveau tensionnel cible est défini comme inférieur à 130/
80 mmHg, seuil également adopté en France et aux États-Unis
(Tableaux 1 à 4) [21-23] . En cas de protéinurie
> 1 g/24 h, la valeur seuil est de 130/80 mmHg en France
Tableau 1.
Définition et classification des niveaux de pression artérielle (mmHg),
d’après l’European Society of Hypertension (ESH)/European Society of
Cardiology (ESC) 2007 [20].
Catégorie PAS PAD
Optimale < 120 et < 80
Normale 120-129 et/ou 80-84
Normale haute 130-139 et/ou 85-89
HTA grade 1 140-159 et/ou 90-99
HTA grade 2 160-179 et/ou 100-109
HTA grade 3 ≥ 180 et/ou ≥ 110
HTA systolique isolée ≥ 140 et < 90
PAS : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique ; HTA :
hypertension artérielle.
Tableau 2.
Facteurs de risque cardiovasculaires utilisés pour estimer le risque
cardiovasculaire global chez le patient hypertendu issu de la Haute
Autorité de santé (HAS).
Âge (> 50 ans chez l’homme et > 60 ans chez la femme)
Tabagisme (actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans)
Antécédents familiaux d’accident cardiovasculaire précoce
- Infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 55 ans chez le
père ou chez un parent du premier degré de sexe masculin
- Infarctus du myocarde ou mort subite avant l’âge de 65 ans chez la
mère ou chez un parent du premier degré de sexe féminin
- Accident vasculaire cérébral précoce (< 45 ans)
Diabète (traité ou non)
Dyslipidémie
- LDL-cholestérol ≥ 1,60 g/l (4,1 mmol/l)
- HDL-cholestérol ≤ 0,40 g/l (1 mmol/l) quel que soit le sexe
Autres paramètres à prendre en compte lors de la prise en charge du
patient hypertendu
- Obésité abdominale (> 102 cm chez l’homme et > 88 cm chez la
femme) ou obésité (IMC ≥ 30 kg/m2)
- Sédentarité (absence d’activité physique régulière, soit 30 minutes
3 fois par semaine)
- Consommation excessive d’alcool (> 3 verres de vin/j chez l’homme
et > 2 verres/j chez la femme)
LDL : low density lipoprotein ; HDL ; high density lipoprotein ; IMC : indice de masse
corporelle.

2 Endocrinologie-Nutrition
 Diabète et hypertension artérielle ¶ 10-366-J-10

Tableau 3.
Stratification des niveaux de risque cardiovasculaires selon la Haute Autorité de santé, issue de l’European Society of Hypertension (ESH)/European Society of
Cardiology (ESC) [20].
HTA grade 1 HTA grade 2 HTA grade 3
PA 140-159/90-99 PA 160-179/100-109 PA ≥ 180/110
O FDR associé Risque faible Risque moyen Risque élevé
1 à 2 FDR associés Risque moyen
≥ 3 FDR et/ou AOC et/ou diabète Risque élevé Risque élevé
Maladies cardiovasculaires/rénales
PA : pression artérielle (en mmHg) ; HTA : hypertension artérielle ; FDR : facteur de risque ; AOC : atteinte d’organe cible (hypertrophie ventriculaire gauche ; microalbuminurie
[30 à 300 mg/j ou 20 à 200 mg/l] ; maladies cardiovasculaires/rénales : insuffisance rénale [débit de filtration glomérulaire < 60 ml/min ou protéinurie > 500 mg/j], accident
ischémique transitoire et accident vasculaire cérébral, insuffisance coronarienne, artériopathie des membres inférieurs et aorto-iliaque).

Tableau 4. Tableau 5.
Sujets à haut/très haut risque selon l’European Society of Hypertension Seuils de pression artérielle définissant une hypertension artérielle (HTA)
(ESH)/European Society of Cardiology (ESC) [20]. pour les mesures au cabinet médical et hors cabinet médical (moyenne
des mesures).
PAS ≥ 180 mmHg et/ou PAD ≥ 110 mmHg
PAS > 160 mmHg avec PAD basse (< 70 mmHg) Cabinet médical 140/90 mmHg
Diabète Automesure 135/85 mmHg
Syndrome métabolique (selon les critères NCEP-ATP III [14]) MAPA éveil 135/85 mmHg
≥ trois facteurs de risque cardiovasculaires MAPA sommeil 120/70 mmHg
Une ou plus des atteintes des organes cibles suivants : MAPA 24h 130/80 mmHg
- hypertrophie ventriculaire gauche électrique (surtout avec MAPA : mesure ambulatoire de la pression artérielle.
contrainte) ou échographique (surtout concentrique)
- épaisseur intima-média augmentée (> 0,9 mm) ou plaque
carotidienne Automesure tensionnelle (AMT) et mesure
- rigidité artérielle augmentée ambulatoire de la pression artérielle
- augmentation même discrète de la créatininémie (> 115 µmol/l chez sur 24 heures (MAPA) chez le diabétique
l’homme, > 107 µmol/l chez la femme)
Ces alternatives à la mesure de la PA en cabinet médical sont
- diminution de la filtration glomérulaire ou de la clairance de la
recommandées en cas d’HTA résistante, pour rechercher une
créatinine estimée (< 60 ml/min)
HTA « masquée » (PA normale au cabinet et élevée à domicile)
- microalbuminurie ou protéinurie
plus fréquente en cas de diabète, pour s’affranchir d’un effet
Maladie cardiovasculaire ou rénale avérée (accident vasculaire cérébral, « blouse blanche » chez le sujet diabétique de plus de 65 ans
cardiaque [cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque], rénale dont la variabilité tensionnelle est augmentée. Par ailleurs, la
[néphropathie diabétique, fonction rénale altérée : créatininémie chez
survenue de malaises sous traitement consécutifs à des hypo-
l’homme > 133 µmol/l, chez la femme > 124 µmol/l, protéinurie >
tensions et/ou liés à la présence d’une dysautonomie, l’appré-
300 mg/j], artérite des membres inférieurs, rétinopathie sévère
[hémorragies, exsudats, œdème papillaire]) ciation du mode de variations des PA nocturnes (pour
rechercher l’absence de baisse de la PA de 10 à 20 % majorant
PAS : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique ; NCEP- alors le risque d’événements cardiovasculaires [24]) sont autant
ATP III : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel.
de situations qui bénéficient de ces méthodes de mesures.
L’utilisation de l’AMT est encouragée pour ses vertus éducatives
mais nécessite... l’éducation du patient. Les conditions d’AMT
avec comme autre but une réduction de cette protéinurie ainsi que les critères diagnostiques d’HTA qui sont plus bas que
< 0,5 g/24 h mais elle peut être plus basse dans ce contexte, ceux utilisés en cabinet de consultation sont toutefois identi-
ques à ceux de l’hypertendu non diabétique (Tableau 5).
< 125/75 mmHg, seuil souvent proposé par les néphrologues.
Évaluation du patient hypertendu
Mesure de la pression artérielle diabétique
Les objectifs définis par la HAS chez l’hypertendu en général
La méthode de référence de mesure de la PA est la mesure
s’appliquent au patient diabétique et comportent plusieurs
occasionnelle à l’aide d’un sphygmomanomètre à mercure
sachant qu’il est possible d’utiliser un appareil électronique
validé avec un brassard huméral adapté à la taille du bras
(surtout en cas d’obésité, plus fréquente chez les diabétiques
de type 2). La mesure s’effectue après quelques minutes de “ Point fort
repos chez un patient couché ou assis, le bras placé à hauteur
du cœur ; deux mesures minimum sont nécessaires ; la PA Conditions d’automesures tensionnelles
retenue est la moyenne de ces mesures. Il est recommandé proposées par le Comité français de lutte contre
d’effectuer une mesure à chaque bras à la première consulta- l’hypertension artérielle
tion pour dépister une asymétrie tensionnelle et d’effectuer les Règle des trois
mesures suivantes au niveau du bras qui présente la valeur • Trois mesures consécutives en position assise le matin
tensionnelle la plus élevée. Il est recommandé de rechercher (entre le lever et le petit-déjeuner)
une hypotension orthostatique (chute de la PAS de plus de • Trois mesures consécutives en position assise le soir
20 mmHg et/ou de la PA diastolique [PAD] de plus de (entre le dîner et le coucher)
10 mmHg chez le sujet diabétique) ; sa présence suggérant une • À effectuer 3 jours de suite en période d’activité
dysautonomie en l’absence de facteurs iatrogènes ou étant liée habituelle
à l’âge.

Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-J-10 ¶ Diabète et hypertension artérielle
étapes : rechercher les facteurs de risque cardiovasculaires
associés, faire le point d’une atteinte des organes cibles, d’une
éventuelle maladie cardiovasculaire associée et surtout ne pas
méconnaître une HTA secondaire (Tableau 3). Les seuils d’inter-
vention des PA chez le patient diabétique restent en France à
moins de 130/80 mmHg quel que soit le nombre des autres
facteurs de risque associés et les lister permet de prendre en
compte l’individu dans sa globalité. Colliger l’atteinte des
organes cibles rend plus pertinent le choix des traitements
antihypertenseurs.
Examens complémentaires recommandés lors
de la prise en charge initiale
• HbA1c.
• Créatininémie et estimation du débit de filtration gloméru-
laire (par la formule de Cockcroft et Gault d’après les recom-
mandations, même si des travaux plus récents privilégient la
formule modification of the diet in renal disease [MDRD]).
• Bandelette urinaire (protéinurie, hématurie) avec quantifica-
tion si positive.
• Kaliémie (sans garrot).
• Prélèvements à jeun : glycémie, cholestérol total, HDL-
cholestérol, triglycérides, calcul du low density lipoprotein
(LDL)-cholestérol par la formule de Friedewald.
• Électrocardiogramme de repos.
Examens complémentaires conseillés
pour la recherche d’atteinte d’organes cibles
• Échographie cardiaque.
• Échodoppler des troncs supra-aortiques et des artères des
membres inférieurs.
• Microalbuminurie des 24 heures (positive entre 30 à
300 mg/24 h ou 20 à 200 mg/l ; en cas de positivité une
vérification est à effectuer à quelques mois d’intervalle et la
microalbuminurie est confirmée sur plus de deux résultats
positifs sur les urines des 24 h).
• Fond d’œil en cas d’HTA sévère grade 3 (indispensable
toutefois pour rechercher une rétinopathie diabétique).
À la différence de l’ESH/ESC [20], la HAS ne recommande pas
tous ces examens de façon systématique mais ces recommanda-
tions concernent l’hypertendu essentiel et ne sont pas ciblées
sur la population diabétique. La HAS propose de faire une
recherche de microalbuminurie chez le diabétique tandis que le
fond d’œil est préconisé dans les recommandations spécifiques
concernant la prise en charge du patient diabétique [21].
Recherche d’une hypertension artérielle
secondaire
Non codifiée de façon spécifique dans la population diabéti-
que, c’est l’existence d’un faisceau d’arguments cliniques et/ou
biologiques qui oriente sa recherche. La recherche d’une HTA
secondaire est recommandée si l’HTA est sévère d’emblée
(≥ 180/110 mmHg), si elle s’aggrave rapidement, si elle survient
chez un sujet de moins de 30 ans ou si elle est résistante aux
traitements : c’est-à-dire non contrôlée malgré trois antihyper-
tenseurs dont un diurétique thiazidique [20].
Un manque d’observance thérapeutique et des apports sodés
excessifs sont fréquents. Une cause iatrogène (prise d’anti-
inflammatoires non stéroïdiens [AINS], de corticoïdes, d’œstro-
progestatifs, de ciclosporine ou tacrolimus, de vasoconstricteurs
nasaux, de certains antidépresseurs...), la prise de toxiques
(réglisse, ecstasy, amphétamines, cocaïne, ...), la prise d’alcool en
quantité excessive, la présence d’un syndrome d’apnées du
sommeil sont dépistées à l’interrogatoire. Une pathologie
endocrinienne (phéochromocytome, syndrome de Cushing,
hyperaldostéronisme primaire), rénale ou vasculaire (coarctation
de l’aorte, sténose de l’artère rénale) sont à évoquer. L’HTA
rénovasculaire est l’étiologie la plus fréquente d’HTA secondaire
dans la population diabétique de type 2 (environ 20 % des
cas) [25].
4 Endocrinologie-Nutrition
■ Conséquences de l’association
diabète - hypertension artérielle
Sur la macroangiopathie
Le patient diabétique est à haut risque cardiovasculaire : le
risque relatif (RR) de la maladie cardiovasculaire est multiplié
par trois chez l’homme diabétique et par cinq chez la femme
diabétique qui perd en partie sa protection naturelle après la
ménopause [26]. Le risque absolu de décès par maladies cardio-
vasculaires est multiplié lui aussi par trois chez l’homme
diabétique par rapport à celui qui ne l’est pas [26]. L’espérance
de vie est diminuée de 8 ans chez le diabétique entre 55 et
64 ans et de 4 ans entre 65 et 74 ans [27] . L’insuffisance
coronaire est la première cause de morbimortalité chez le
diabétique (60 % des décès) [28]. Le risque de nécrose myocardi-
que serait le même chez les sujets diabétiques ayant plus de
10 ans de diabète n’ayant pas fait d’infarctus du myocarde que
chez les sujets non diabétiques aux antécédents d’infarctus du
myocarde, quels que soient l’âge et le sexe [29, 30].
L’HTA est présente chez 80 % environ des patients diabéti-
ques de type 2 le plus souvent au diagnostic [31] et multiplie par
7 le taux de mortalité des patients diabétiques par rapport aux
patients non diabétiques ; c’est également un important facteur
de risque d’accident vasculaire cérébral. Des pressions artérielles
≥ 150/90 mmHg constituent un facteur de mortalité précoce [32].
L’augmentation de la PA est un facteur de risque majeur de la
maladie coronarienne chez les sujets diabétiques : ainsi, une
augmentation de la PAS de 10 mmHg est associée à une aug-
mentation de 15 % du risque [33].
Sur la microangiopathie
Néphropathie
Dans les pays industrialisés, le diabète représente la première
cause d’insuffisance rénale chronique. Le RR d’insuffisance
rénale est de 33,7 pour un diabétique de type 1 et de 7 pour un
diabétique de type 2, par rapport à un sujet non diabétique [34].
Le RR augmente avec la durée d’évolution du diabète. La
néphropathie diabétique est glomérulaire. Le dépistage précoce
de l’atteinte rénale repose sur la mesure de l’excrétion urinaire
d’albumine. L’HTA contribue à la dégradation de la fonction
rénale et intervient dans l’histoire de la maladie diabétique de
façon différente selon le type de diabète. Dans le diabète de
type 1, L’HTA est la conséquence de la néphropathie et une
microalbuminurie permanente a une forte valeur prédictive
dans la survenue d’une néphropathie et sur l’évolution vers une
insuffisance rénale terminale : 80 % des diabétiques de type
1 présentant une microalbuminurie développent une néphropa-
thie dans les 10 à 15 ans. L’HTA est un facteur de progression
de la néphropathie [35] et de la mortalité cardiovasculaire [36]. Le
nombre de diabétiques de type 2 en constante augmentation
explique une fréquence accrue en hémodialyse. Dans le diabète
de type 2, l’HTA est souvent contemporaine, voire antérieure à
la découverte du diabète. L’ensemble des facteurs de risque
cardiovasculaires contribue au développement de l’atteinte
rénale et accélère l’évolution vers l’insuffisance rénale [37]. Les
malades qui développent une microalbuminurie évolutive ont
des chiffres de PAS et PAD plus élevés [38]. En fait, c’est surtout
la PAS qui intervient dans l’évolution de la néphropathie : une
élévation de 20 mmHg double la vitesse de progression [39, 40].
À noter que chez le diabétique de type 2, l’existence d’une
microalbuminurie est un facteur de risque cardiovasculaire
indépendant [41] et est un marqueur précoce du risque de
complications rénales et cardiovasculaires chez les diabétiques
hypertendus [42].
Rétinopathie
La PAS contribue majoritairement au développement d’une
rétinopathie [43, 44]. Chez le diabétique de type 1, l’existence

d’une HTA favorise la rétinopathie proliférative ; chez le
diabétique de type 2, elle est responsable de la rétinopathie
exsudative [45] . De plus, chez ceux-ci, l’augmentation de
l’excrétion urinaire d’albumine est associée à une plus grande
fréquence de rétinopathie [46].
Neuropathie
L’étude européenne EURODIAB a mis en avant le rôle prédic-
teur de l’HTA dans l’apparition d’une neuropathie chez le
patient diabétique de type 1, associée à d’autres facteurs de
risque comme l’HbA1C, le profil lipidique entre autres [47].
■ Intérêt du contrôle
de l’hypertension artérielle
Sur la macroangiopathie
Plusieurs grandes études (HDFP, SHEP, STOP-H, SYST-EUR)
mais également ABCD, FACET étudient l’impact du traitement
antihypertenseur chez le diabétique (principalement de type 2)
sur les complications cardiovasculaires [48-53]. Mais, ce sont
surtout les études UKPDS, HOT et plus récemment ADVANCE
qui mettent en évidence le bénéfice apporté de valeurs cibles de
pressions artérielles systolique et diastolique sur la mortalité et
les complications cardiovasculaires [3, 54-56]. Dans l’UKPDS, une
baisse de la PAS de 10 mmHg est associée à une diminution de
12 % du risque de complications liées au diabète, de 17 % du
risque de décès, de 12 % du risque d’infarctus du myocarde, de
19 % du risque d’accident vasculaire cérébral et de 13 % du
risque de complications microangiopathiques. Cette étude
montre une relation linéaire et continue entre les niveaux de
PAS et l’incidence des complications (le risque le plus faible
étant observé pour des PAS < 120 mmHg) tandis que le bénéfice
sur la prévention des complications cardiovasculaires conféré
par la baisse de la PA semble plus important que celui lié à la
baisse de l’hémoglobine glyquée [54].
L’étude HOT, quant à elle, montre dans le sous-groupe
diabétique, une réduction de 51 % d’événements cardiovascu-
laires majeurs et une réduction significative de la mortalité
cardiovasculaire pour des PAD ≤ 80 mmHg. L’incidence la plus
basse d’événements cardiovasculaires majeurs était observée
pour toute la population pour des PA moyennes de
138,5/82,6 mmHg sans préjudice en cas d’abaissement de la PA
en dessous de ces valeurs [55] . L’étude ADVANCE dont la
stratégie originale consiste à utiliser une bithérapie d’emblée
quelles que soient les PA initiales (PA moyennes à la randomi-
sation de 145/81 mmHg) fait baisser les PAS/PAD en moyenne
de 5,6 mmHg et 2,2 mmHg dans le groupe actif par rapport au
groupe placebo et réduit le risque relatif d’événements macro-
et microvasculaires majeurs de 9 % (p = 0,041). Une réduction
de risque relatif de mortalité de 18 % est notée (p = 0,027) ; il y
a eu moins d’événements coronariens dans le groupe actif
tandis qu’aucune différence pour la survenue des événements
cérébrovasculaires ou l’insuffisance cardiaque n’est notée [56].
Le bénéfice d’un traitement antihypertenseur est d’autant
plus net qu’il est associé à une prise en charge multifactorielle
des facteurs de risque cardiovasculaires, qu’il se poursuit sur une
période de plus de 13 ans avec surtout nécessité d’un maintien
de la baisse des chiffres de PA (qui est d’au moins 6 mmHg dans
l’extension de l’étude STENO) [57]. À l’inverse, dans le cas où les
PA dérivent et échappent au contrôle, le bénéfice observé sur la
macro- ou la microangiopathie disparaît et il ne semble pas y
avoir d’effet rémanent du contrôle des PA : il s’agit plutôt d’un
effet on-off [58]. Le contrôle tensionnel doit être poursuivi au
long cours au risque sinon de voir disparaître la plupart des
bénéfices [58].
Endocrinologie-Nutrition
Diabète et hypertension artérielle ¶ 10-366-J-10
Sur la microangiopathie
Un traitement intensif des facteurs de risque associés au
diabète de type 2 permet une diminution de la progression de
la néphropathie par rapport au traitement conventionnel (RR :
0,31 ; p = 0,01) [59].
Néphropathie
Il est actuellement admis que le contrôle tensionnel du
malade diabétique permet de protéger le rein et évite l’évolution
vers une néphropathie. Chez le diabétique de type 1, le traite-
ment antihypertenseur précoce et prolongé réduit la protéinurie
et la vitesse de dégradation glomérulaire [60]. Chez le diabétique
de type 2 présentant une microalbuminurie supérieure à
50 mg/l, le contrôle tensionnel permet une diminution de
l’évolution de la néphropathie de 29 % (p = 0,009). Pour ceux
dont la protéinurie est supérieure ou égale à 300 mg/l, la
diminution de 39 % n’est plus significative (p = 0,061) [3]. Dans
ADVANCE, une réduction significative de 21 % pour tous les
événements rénaux est relevée, avec une réduction significative
dans l’apparition d’une microalbuminurie. Sur 5 ans, un
événement rénal est évité pour 20 patients traités, les auteurs
signalant que la plupart du temps il s’agit de la survenue d’une
microalbuminurie. Une baisse dans la survenue ou une absence
de détérioration d’une néphropathie est à la limite de la
significativité en faveur du bras actif (p = 0,055) [56].
Rétinopathie
Le contrôle de l’HTA (PA moyenne de 144/82 mmHg) permet
une réduction de 47 % du risque de baisse de l’acuité visuelle
(p = 0,004), de 34 % de la progression de la rétinopathie selon
les données de l’UKPDS. Il permet en outre le contrôle de la
maculopathie chez les diabétiques de type 2 [3]. À l’inverse dans
ADVANCE, aucune action sur la vision, la rétinopathie diabéti-
que, n’est relevée [56].
■ Traitement de l’hypertension
artérielle
Méthodes non pharmacologiques
Toutes les dernières recommandations internationales et
nationales s’accordent à préconiser l’utilisation systématique de
mesures hygiénodiététiques intensives pour la population
diabétique quelle que soit la valeur de PA. Ces règles hygiéno-
diététiques peuvent être instaurées seules initialement (pendant
1 à 3 mois) en cas d’HTA normale haute (et même de grade
1 pour l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments et
produits de santé [AFSSAPS/HAS]) mais ne pas pas retarder
l’initiation d’un traitement pharmacologique [18-22].
Ces mesures hygiénodiététiques comprennent :
• la limitation de la consommation en sel jusqu’à 6 g/l ;
• une réduction du poids en cas de surcharge pondérale afin de
maintenir l’indice de masse corporelle (IMC) inférieur à
25 kg/m2 ou d’obtenir une perte de 10 % du poids initial ;
• la pratique d’une activité physique régulière surtout à type
d’endurance (idéalement 30 minutes 3 fois par semaine)
selon les capacités physiques du patient ;
• la limitation de la consommation d’alcool (< trois verres/j
chez l’homme et < deux verres/j chez la femme) ;
• l’arrêt du tabac avec si besoin une aide au sevrage tabagique
(les substituts nicotiniques ne sont pas contre-indiqués chez
le patient diabétique) ;
• un régime alimentaire riche en fruits, légumes, produits frais,
poissons et pauvre en graisses saturées avec une répartition
identique à la population diabétique non hypertendue (50 %
des glucides, 35 % des lipides et 15 % des protides), le
« régime DASH » [61].
L’étude INTERHEART a démontré qu’un régime alimentaire
riche en fruits et légumes, l’activité physique, l’arrêt du tabac
5
10-366-J-10 ¶ Diabète et hypertension artérielle
sont associés à un risque plus faible de développer un infarctus
du myocarde et particulièrement dans la population diabéti-
que [62]. Par ailleurs, l’intoxication tabagique multiplie par trois
le risque cardiovasculaire absolu chez les diabétiques par rapport
aux non-diabétiques [26]. Enfin, une perte de 4 kg se traduit par
une baisse de la PAS de 2,3 mmHg et de la PAD de
2,9 mmHg [63]. Ces mesures s’inscrivent donc dans la prise en
charge globale des facteurs de risque et restent très difficiles à
entreprendre en pratique clinique, si bien que la mise en place
d’objectifs réalistes et réalisables par le patient est nécessaire.
Moyens médicamenteux
Bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA)
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
Il est clairement admis que les IEC permettent la réduction
des événements cardiovasculaires dans la population diabéti-
que : l’étude HOPE portant sur environ 9 000 patients à haut
risque vasculaire dont le tiers était diabétique a démontré
l’efficacité du ramipril (10 mg) versus placebo avec une diminu-
tion du risque d’événements cardiovasculaires majeurs de 25 %,
de celui des infarctus du myocarde de 22 %, des accidents
vasculaires cérébraux de 33 %, de la mortalité cardiovasculaire
de 37 %, de la mortalité totale de 24 %, des néphropathies de
24 % avec un bénéfique propre de ce traitement chez le
diabétique, indépendamment du simple contrôle tensionnel [64].
Une revue de la littérature [65] a effectué la synthèse de plusieurs
grands essais cliniques randomisés (ABCD, CAPPP, FACET)
comparant les IEC (énalapril, captopril, fosinopril) avec d’autres
traitements antihypertenseurs conventionnels (diurétiques,
bêtabloquants, inhibiteurs calciques) révélant un bénéfice
combiné des IEC sur la morbimortalité cardiovasculaire en
dehors des accidents vasculaires cérébraux [52, 53, 66, 67]. De plus,
l’étude MICRO-HOPE a mis en évidence un bénéfice sur la
réduction des complications cardiovasculaires par une baisse
additionnelle de la PA chez des diabétiques de type 2 à haut
risque vasculaire normotendus sous traitement (ramipril
10 mg/j) avec une baisse de la PAS de 10 mmHg et de la PAD
de 4 mmHg [64, 68].
Chez le diabétique de type 1, protéinurique ou microalbumi-
nurique, non hypertendu, l’énalapril et le captopril permettent
une diminution de la progression de l’insuffisance rénale, en cas
de néphropathie établie, et préviennent l’apparition d’une
protéinurie clinique, en cas de néphropathie débutante, indé-
pendamment du contrôle tensionnel [60, 69, 70]. Chez le diabéti-
que de type 2 normotendu, l’énalapril versus placebo retarde
l’augmentation de la créatinine en cas de micro- ou macroalbu-
minurie, suggérant l’intérêt de ce traitement chez le diabétique
de type 2 non hypertendu, afin d’éviter les complications
microangiopathiques [71, 72]. MICRO-HOPE a prouvé que l’utili-
sation du ramipril chez un diabétique normotendu malgré une
réduction négligeable de la PA réduit l’apparition de la microal-
buminurie [64, 68] . Dans l’étude BENEDICT, l’utilisation de
trandolapril chez un diabétique hypertendu retarde de façon
significative l’apparition de la microalbuminurie [73].
L’association des IEC à des diurétiques thiazidiques baisse les
événements macro- et microvasculaires, la récidive des accidents
vasculaires cérébraux et l’apparition d’une microalbuminurie [56,
74]. Un essai qui compare le ramipril au telmisartan chez des
patients à haut risque cardiovasculaire parmi lesquels des
patients diabétiques démontre l’équivalence des deux traite-
ments sur la survenue de la néphropathie, mais au détriment
d’une moindre tolérance du ramipril [75] ; de même, cette étude
ONTARGET, dans la même population, démontre que ces deux
traitements sont équivalents sur la survenue des complications
cardiovasculaires et que leur association n’entraîne pas de
bénéfice mais majore les effets secondaires [76]. Au final, une
méta-analyse conclut à l’efficacité des IEC comme des sartans
pour baisser le temps de doublement de la créatininémie chez
les diabétiques tandis qu’aucune des deux classes ne parvient à
réduire la mortalité toutes causes [77].
6 Endocrinologie-Nutrition
Les IEC sont actuellement préconisés en première intention
chez le patient diabétique et particulièrement en cas de diabète
de type 1, surtout au stade de néphropathie.
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)
L’étude LIFE a indiqué que le losartan était supérieur à
l’aténolol pour la réduction des événements cardiovasculaires
majeurs, la mortalité cardiovasculaire (-37 %) et la mortalité
totale (-39 %) dans le sous-groupe de patients diabétiques
hypertendus avec une hypertrophie ventriculaire gauche et ce
pour un même contrôle de PA. Concernant l’évolution de la
fonction rénale, les deux traitements sont identiques [78].
Plusieurs études ont prouvé que l’utilisation d’un ARA II
(losartan 50 à 100 mg/j, valsartan 80 mg/j, irbésartan 150 à
300 mg/j) chez un diabétique hypertendu avec micro- ou
macroalbuminurie retarde la progression de l’albuminurie et
l’apparition et la progression de la néphropathie diabétique,
effet en partie indépendant de la baisse de PA [79-82]. Les études
RENAAL et IDNT effectuées chez des patients hypertendus avec
macroprotéinurie ont démontré un effet néphroprotecteur des
sartans (losartan 50 à 100 mg/j et irbésartan 300 mg/j) confir-
mant que les valeurs cibles de PA pour la néphroprotection
étaient inférieures à 130/80 mmHg [79, 83]. Une autre étude a
révélé que le telmisartan (80 mg/j) offre une néphroprotection
identique à l’énalapril 20 mg/j chez les patients diabétiques de
type 2 [84] , cet effet équivalent entre ARA II et IEC sur la
microalbuminurie avait également été noté dans une autre
étude [85].
Le bénéfice de l’association IEC-ARA II (candésartan + lisino-
pril) observé dans l’étude CALM avec une baisse de 50 % de la
microalbuminurie sous association plus importante que sous les
traitements utilisés en monothérapie n’est pas confirmé par
l’étude de grande ampleur ONTARGET qui au contraire démon-
tre que si la protéinurie baisse plus sous l’association telmisartan
+ ramipril que sous monothérapie, en revanche les événements
rénaux majeurs sont plus fréquents et la tolérance moins bonne
sous association [75, 86]. Ainsi, les associations IEC-ARA2 impo-
sent l’avis spécialisé du néphrologue.
Pour la rétinopathie, le candésartan sur 3 ans réduit l’inci-
dence de sa survenue mais pas de sa progression dans le diabète
de type 1 tandis que le risque de progression de la rétinopathie
baisse mais de façon non significative dans le diabète de
type 2, avec toutefois une tendance à la régression du stade de
rétinopathie [87, 88].
À l’heure actuelle, les ARA II sont recommandés chez le
patient diabétique de type 2 hypertendu surtout au stade de
néphropathie [18] . Toutefois, la HAS souligne l’absence de
différence en termes d’efficacité entre les IEC et les ARA2 dans
l’HTA essentielle et préconise l’utilisation des IEC en première
intention dans cette indication. Cela ne concerne pour l’instant
pas les diabétiques.
Inhibiteurs de la rénine
Classe thérapeutique très récente et bientôt commercialisée en
France, son chef de file et unique représentant est l’aliskiren.
Réservé en seconde intention chez l’hypertendu, il assure une
baisse des PA comparable à celles observées sous inhibiteurs du
système rénine-angiotensine et pourrait avoir un effet néphro-
protecteur chez les patients diabétiques de type 2 [89]. Sa place
dans la stratégie thérapeutique n’est pas codifiée car il est trop
récent.
Diurétiques
Les diurétiques sont efficaces chez le diabétique hypertendu
qui présente souvent une hypervolémie [90]. L’étude SHEP a
montré une diminution des événements cardiovasculaires
majeurs de 34 % sous chlortalidone, diurétique thiazidique à
faibles doses versus placebo chez les diabétiques présentant une
HTA systolique (PAS > 160 mmHg) [91]. L’étude ALLHAT menée
sur 5 ans et portant sur 33 000 patients hypertendus dont

11 000 diabétiques a comparé les effets de trois classes théra-
peutiques sur la morbimortalité cardiovasculaire (la chlortali-
done [diurétique thiazidique], le lisinopril [IEC] et l’amlodipine
[inhibiteur calcique]) qui sont comparables avec même une
supériorité du diurétique thiazidique sur la prévention de
l’insuffisance cardiaque, tout en sachant que les trois bras
n’étaient pas strictement comparables, au départ en termes de
niveau tensionnel. De plus, dans cette étude, aucun des trois
traitements n’est supérieur à un autre pour la prévention de
l’insuffisance rénale [92].
L’association indapamide/périndopril permet une diminution
plus importante de la microalbuminurie qui persiste après
ajustement des chiffres de PA versus l’énalapril [93]. L’étude
ADVANCE a montré le bénéfice de l’association indapamide/
périndopril avec une baisse tensionnelle versus placebo [56].
Les diurétiques thiazidiques, à des posologies équivalentes
d’hydrochlorothiazide supérieures à 25 mg/j, sont source d’effets
métaboliques indésirables : hypokaliémie, diminution de la
tolérance glucidique, augmentation du LDL-cholestérol, des
triglycérides et de l’uricémie [94] . Afin d’éviter leurs effets
secondaires, les thiazidiques sont utilisés à des doses inférieures
ou égales à des posologies équivalentes à 25 mg/j d’hydrochlo-
rothiazide. Une étude récente note que les diurétiques thiazidi-
ques pourraient augmenter l’incidence de diabète chez l’hyper-
tendu via l’hypokaliémie (favorisant l’insulinorésistance muscu-
laire et l’altération de l’insulinosécrétion) mais également par
augmentation de la stéatose hépatique ; d’autres études restent
nécessaires pour confirmer ou non cette hypothèse [95].
Les diurétiques de l’anse, bien tolérés, sont employés en cas
d’insuffisance rénale qui contre-indique l’utilisation des thiazi-
diques (si clairance glomérulaire < 30 ml/min) ou d’insuffisance
cardiaque.
Les épargneurs potassiques sont également utilisables, bien
que leur mécanisme d’action (réduction de 30 % du risque de
décès) soit spéculatif (action propre sur la fibrose pour les
spironolactones ?). Ils sont surtout préconisés en cas d’insuffi-
sance cardiaque, sont à utiliser avec prudence en association
avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine et restent
contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale [96].
Chez le diabétique hypertendu, les diurétiques thiazidiques
sont préconisés peut-être dès le stade de bithérapie, sûrement en
trithérapie [23].
Bêtabloquants
Ils ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de
l’HTA [97]. Ils permettent une réduction de la mortalité cardia-
que et ont une place thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque
et la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde.
L’UKPDS a démontré pour les diabétiques de type 2 qu’un
bêtabloquant cardiosélectif, l’aténolol, permettait une diminu-
tion significative des chiffres tensionnels, des complications
dégénératives microangiopathiques et de la mortalité et morbi-
dité cardiovasculaire. Son efficacité est comparable à celle de
l’IEC [3].
Une étude a montré l’augmentation du risque de développer
un diabète chez les malades hypertendus traités par bêtablo-
quants mais le patient diabétique n’est plus concerné par cette
éventuelle restriction de prescription [98]. Classiquement, les
bêtabloquants sont responsables d’une atténuation des symptô-
mes adrénergiques de l’hypoglycémie chez les patients sous
sulfamides hypoglycémiants ou insuline, rendant leur emploi
parfois discuté. Dans l’UKPDS, cependant, le nombre d’hypo-
glycémies sévères n’est pas plus important dans le groupe de
patients traités par aténolol [3]. Le RR d’hypoglycémies sévères
sous bêtabloquants est de 1 contre 3 sous IEC [99]. Cette crainte
ne doit donc pas occulter les bénéfices observés chez les
diabétiques d’autant qu’ils sont coronariens. L’utilisation des
bêtabloquants est également parfois limitée par l’aggravation
d’une artérite des membres inférieurs, d’un bronchospasme ou
l’apparition d’une impuissance [3].
Endocrinologie-Nutrition
Diabète et hypertension artérielle ¶ 10-366-J-10
Antagonistes calciques
Ils sont bien tolérés, n’ont pas d’effets métaboliques délétères
et sont indiqués dans l’HTA et, pour certains, dans l’insuffisance
cardiaque. Une controverse maintenant ancienne avec les
inhibiteurs calciques à courte durée d’action (augmentation de
5,5 du RR d’infarctus du myocarde sous nisoldipine par rapport
à un traitement par énalapril, entraînant l’arrêt précoce de
l’étude) ne doit plus occulter le bénéfice sur la baisse des PA
démontrée au cours d’études de grande ampleur dans la popu-
lation d’hypertendus [52, 55, 100, 101]. De la même façon, l’étude
SYST-EUR montre une diminution de la mortalité cardiovascu-
laire, des événements cardiovasculaires et des accidents vascu-
laires cérébraux sous nitrendipine versus placebo chez des
patients diabétiques [51]. Toutefois, plusieurs études ont révélé
l’absence de supériorité, voire une efficacité moindre concernant
l’effet néphroprotecteur par rapport notamment aux bloqueurs
du système rénine-angiotensine [81, 102, 103].
Les antagonistes calciques non dihydropyridines (vérapamil et
diltiazem) restent aussi une alternative efficace pour le traite-
ment de l’HTA chez les diabétiques de type 2, en particulier en
cas de contre-indication aux bêtabloquants.
Ainsi, les antagonistes calciques font partie de l’arsenal
thérapeutique de première intention et se retrouvent bien
souvent dans la bi- ou la trithérapie antihypertensive du patient
diabétique.
Alphabloquants
Ils ne modifient pas le métabolisme glucidique mais ne sont
pas recommandés en première intention du fait des risques
d’hypotension orthostatique chez les patients prédisposés [90].
Ceci d’autant qu’un des bras de l’étude ALLHAT comportant la
doxazosine a été arrêté prématurément devant un nombre plus
important d’événements cardiovasculaires [104].
Antihypertenseurs centraux
Ce sont des traitements qui ont des effets secondaires
(hypotension orthostatique, impuissance) nettement moins
présents pour les nouvelles molécules type rilménidine ou
moxonidine. Leur indication est plutôt réservée en deuxième
intention chez le patient diabétique, avec un effet dépresseur de
l’activité sympathique, et peut aider à atteindre l’objectif
tensionnel [6].
Stratégie thérapeutique
Chez le patient diabétique, le choix du traitement médical est
guidé par deux objectifs principaux : la prévention cardiovascu-
laire et la néphroprotection. La stratégie de prise en charge de
l’HTA du diabétique se fait au sein d’une prise en charge globale
du risque vasculaire ainsi que d’un bon contrôle glycémique.
Associées aux moyens non médicamenteux avec importance des
règles hygiénodiététiques et obtention d’une réduction pondé-
rale dans le diabète de type 2, les cinq classes thérapeutiques
(IEC, ARA 2, diurétiques thiazidiques, bêtabloquants cardiosé-
lectifs, inhibiteurs calciques) peuvent être utilisées en première
intention chez le diabétique [21]. Mais ceci est à moduler en
fonction du « profil » du patient : un patient diabétique de type
1 sera traité préférentiellement en première intention par un
IEC, ce d’autant qu’il existe une néphropathie au stade de
microalbuminurie ; un patient diabétique de type 2 avec une
néphropathie incipiens ou avérée, par un bloqueur du système
rénine-angiotensine également, et plutôt un ARA II. Toute
bithérapie doit comporter un diurétique thiazidique en
l’absence de contre-indication. Lors d’une insuffisance corona-
rienne, les bêtabloquants sont à privilégier. Une polythérapie est
souvent nécessaire pour obtenir des PA dans les objectifs
souhaités. De même, la décision d’augmenter une monothérapie
ou d’utiliser d’emblée une bithérapie est laissée au choix du
prescripteur. Une réévaluation de l’observance, de l’efficacité et
de la tolérance des traitements est un élément clé de la consul-
tation de suivi.
7
10-366-J-10 ¶ Diabète et hypertension artérielle
.
Par ailleurs, rappelons qu’une prise en charge de tous les
facteurs de risque cardiovasculaires s’impose pour améliorer le
pronostic du patient : ainsi, la prescription de statines doit
s’envisager en prévention primaire (objectif de LDL inférieur à
1,3 g/l s’abaissant à moins de 1 g/l dès qu’il existe deux facteurs
de risque cardiovasculaires) ou secondaire, tandis que la prise
d’aspirine à faible dose (75 à 100 mg/j) antérieurement recom-
mandée chez le diabétique hypertendu avec un autre facteur de
risque cardiovasculaire est très controversée à l’heure
actuelle [105, 106]. L’arrêt du tabac et un bon contrôle glycémique
complètent la prise en charge.
“ Point fort
Traitement du patient diabétique hypertendu
Il comporte :
• l’utilisation intensive des règles hygiénodiététiques ;
• un objectif de réduction pondérale dans le diabète de
type 2 avec surpoids et/ou obésité ;
• un bloqueur du système rénine-angiotensine, d’autant
qu’il existe une néphropathie ;
• le recours fréquent à une polythérapie anti-
hypertensive ;
• un contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires.
■ Conclusion
L’HTA est fréquente chez le patient diabétique entraînant un
risque cardiovasculaire et de néphropathie élevé. Son traitement
s’envisage dans une prise en charge globale de la pathologie
diabétique d’une part, dont le contrôle pondéral surtout chez le
diabétique de type 2, et d’autre part dans l’utilisation des
médicaments antihypertenseurs souvent multiples, avec une
cible tensionnelle inférieure à 130/80 mmHg.
“ Point fort
Dans la population diabétique
• l’HTA est fréquente ;
• l’HTA augmente la mortalité et le risque cardio-
vasculaire ;
• l’HTA favorise les complications dégénératives ;
• le traitement de l’HTA nécessite une prise en charge
globale de l’ensemble des facteurs de risque cardio-
vasculaires.
“ Point fort
Le patient diabétique hypertendu :
• appartient à la catégorie niveau de risque élevé selon la
HAS ;
• a comme niveau tensionnel cible une PA
< 130/80 mmHg ;
• en cas de protéinurie, a un seuil tensionnel cible
proposé < 125/75 mmHg dans certaines
recommandations.
8 Endocrinologie-Nutrition
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Pour en savoir plus
www.has-sante.fr.
www.alfediam.org.
Prise en charge des patients adultes atteints d’hypertension artérielle essen-
tielle. Actualisation 2005. Recommandations HAS (Haute Autorité de
santé), juillet 2005.
Diabetes Statistics. National diabetes information clearing-house (NDCI).
National institute of diabetes and digestive and kidney disease. NIH
Publication 2005; 06-3892.
HAS. Bon usage des médicaments. Les inhibiteurs du système rénine-
angiotensine dans l’HTAessentielle non compliquée. Comment choisir
entre IEC et sartans? 2008. www.has-sante.fr.

C. Draunet-Busson.
Service d’endocrinologie, diabétologie, Centre hospitalier de Cholet, 1, rue Marengo, 49325 Cholet cedex, France.
Département d’endocrinologie, diabétologie, nutrition (professeur V. Rohmer), Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex
09, France.
S. Laboureau-Soares Barbosa (sasoares@chu-angers.fr).
Département d’endocrinologie, diabétologie, nutrition (professeur V. Rohmer), Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex
09, France.
Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 09, France.
P. Rodien.
Département d’endocrinologie, diabétologie, nutrition (professeur V. Rohmer), Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex
09, France.
Université d’Angers, rue Haute-de-Reculée, 49035 Angers, France.
Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 09, France.
F. Illouz.
Département d’endocrinologie, diabétologie, nutrition (professeur V. Rohmer), Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex
09, France.
Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 09, France.
V. Rohmer.
Département d’endocrinologie, diabétologie, nutrition (professeur V. Rohmer), Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex
09, France.
Université d’Angers, rue Haute-de-Reculée, 49035 Angers, France.
Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale, Centre hospitalier universitaire d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 09, France.
B. Bouhanick.
Service de médecine interne et HTA, Centre hospitalier universitaire Rangueil, TSA 50032, 31059 Toulouse cedex 9, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Draunet-Busson C., Laboureau-Soares Barbosa S., Rodien P., Illouz F., Rohmer V., Bouhanick B. Diabète et
hypertension artérielle. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-J-10, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Endocrinologie-Nutrition 11
 ¶ 10-366-J-20

Insuffisance coronaire, cardiomyopathie

et neuropathie autonome
chez le diabétique
X. Chanudet, M.-C. Chenilleau, P. Schiano, B. Bauduceau

Les atteintes cardiaques sont fréquentes et sévères chez le diabétique, se plaçant au premier rang des
causes de décès. L’insuffisance coronaire, la cardiomyopathie, la neuropathie autonome en représentent
les principaux mécanismes. La difficulté de prise en charge de la coronaropathie réside dans son caractère
silencieux, imposant un dépistage adapté. Les mesures de prévention de l’athérome sont au moins aussi
efficaces chez le diabétique que chez le non-diabétique, elles doivent être intégrées aux actions éducatives
indispensables chez ces patients. L’insuffisance cardiaque est une complication fréquente, sous-estimée.
Sa prise en charge est souvent rendue difficile par les conditions de terrain. La neuropathie autonome
modifie la symptomatologie classique de l’insuffisance coronarienne, complique la prise en charge des
patients à travers l’hypotension orthostatique et constitue probablement un facteur de surmortalité.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Coronaropathie ; Cardiomyopathie ; Insuffisance cardiaque ; Neuropathie autonome ; Diabète

Plan ■ Insuffisance coronaire

¶ Introduction 1 Les cardiopathies ischémiques constituent la principale cause
¶ Insuffisance coronaire 1
de décès des diabétiques dans les pays occidentaux [1]. Le risque
Risque cardiovasculaire et diabète 1 des diabétiques n’est toutefois pas uniforme et mérite d’être
Anatomie. Pathogénie 2 évalué individuellement. La prise en charge est fondée sur la
Symptomatologie 2 prévention et un dépistage orienté de la coronaropathie. Au
Prise en charge 2 stade de l’accident coronarien constitué, le traitement a large-
ment bénéficié des grands essais conduits ces dernières années.
¶ Cardiomyopathie 4
Mécanismes et conséquences 4
Aspects thérapeutiques 4 Risque cardiovasculaire et diabète
¶ Neuropathie autonome cardiaque 5 Les liens étroits unissant cardiopathie ischémique et diabète
Histoire naturelle. Pathogénie 5 doivent conduire à rechercher une éventuelle coronaropathie
Diagnostic 5 chez tout diabétique à risque tandis que devant toute cardiopa-
Conséquences 5 thie ischémique doivent être dépistées des anomalies du
¶ Conclusion 6 métabolisme glucidique.

Anomalies du métabolisme glucidique au cours

■ Introduction
Les diabétiques sont tout particulièrement exposés à différen-
tes complications cardiaques. La maladie coronaire pèse ainsi
très lourdement sur la morbidité et la mortalité de ces malades
comme le montrent toutes les enquêtes épidémiologiques. Le
caractère fréquemment silencieux de la maladie coronaire
constitue un facteur aggravant indiscutable puisqu’il prive le
malade et le médecin de tout symptôme d’alarme. Ainsi, la
coronaropathie diabétique ne demeure silencieuse que pendant
la période précédant une manifestation souvent spectaculaire
comme une mort subite, un infarctus du myocarde ou une
insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque et la neuropa-
thie autonome cardiaque sont sous-estimées alors qu’elles sont
également fréquentes et qu’elles aggravent le pronostic des
diabétiques. Toutes ces considérations rendent compte de
l’importance d’un partenariat efficace entre diabétologues et
cardiologues.
des coronaropathies
L’existence d’une anomalie du métabolisme glucidique est
une éventualité fréquente au cours des cardiopathies ischémi-
ques. Ces anomalies, qui sont trop souvent méconnues car
asymptomatiques, constituent un facteur de pronostic péjoratif.
Un tiers des patients qui ont constitué un infarctus du myo-
carde développera dans les 3,5 années qui suivent soit un état
d’hyperglycémie modérée à jeun, soit un diabète, de telle sorte
que l’infarctus du myocarde est considéré comme un état
prédiabétique [2]. Il est peu probable que l’infarctus par lui-
même prédispose au diabète. Ce sont plutôt les facteurs de
risque cardiovasculaire associés qui font le lit de l’anomalie
métabolique.
Coronaropathie et diabète
Données épidémiologiques
La maladie diabétique touche plus de 150 millions de
patients dans le monde. Elle est appelée à se développer,

Endocrinologie-Nutrition 1
 10-366-J-20 ¶ Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et neuropathie autonome chez le diabétique
évoluant dans le sillage du syndrome métabolique. Le diabète
de type 2 représente 95 % des patients. Bien que le taux
d’événements cardiovasculaires ait été réduit de moitié ces
dernières années, l’incidence reste encore très élevée (1,4
événements/100 années-patients chez les diabétiques contre
0,5 chez les non-diabétiques) [3]. Un diabétique sur deux décède
d’une atteinte cardiovasculaire, au premier rang desquelles se
situe la maladie coronaire. Les diabétiques d’âge moyen ont
deux à quatre fois plus de risque de développer une coronaro-
pathie que les non-diabétiques [4]. Le risque augmente avec
l’ancienneté du diabète et avec l’âge, amenant les diabétiques
âgés à payer un plus lourd tribut à la coronaropathie [5]. Le
risque lié à l’atteinte coronaire est plus élevé chez la femme
diabétique que chez l’homme, cela semble être en partie lié à
une disparité de traitement [6].
Estimation du risque cardiovasculaire
L’excès de risque des diabétiques a conduit le National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
(NCEP-ATP III) à considérer le diabète comme un équivalent de
maladie coronarienne, c’est-à-dire à créditer ces patients d’un
risque de survenue d’événement coronarien à 10 ans > 20 % [7].
Cette approche globale masque des situations individuelles très
hétérogènes. Le diabète ne constitue en effet un équivalent de
maladie coronaire que chez les patients exposés à de multiples
facteurs de risque concomitants [8]. Une juste évaluation du
risque est nécessaire à l’échelon individuel afin d’adapter la
prévention et le dépistage aux patients qui en ont réellement
besoin. Différentes méthodes d’évaluation ont été proposées [9].
Elles prennent en compte les facteurs de risque classiques, ainsi
qu’un certain nombre de caractéristiques spécifiques aux
diabétiques car les seuls facteurs classiques sous-estiment le
risque. Ces caractéristiques sont :
• l’âge, avec un risque devenant significatif à partir de 40 ans ;
• le sexe, avec un risque plus élevé chez la femme ;
• le type de diabète, avec un risque ajusté sur l’âge plus élevé
dans le diabète de type 1 ;
• l’ancienneté du diabète ;
• la qualité du contrôle glycémique ;
• l’existence de signes d’atteinte vasculaire (microangiopathie,
artériopathie périphérique) ;
• une atteinte rénale (néphropathie incipiens, insuffisance
rénale).
L’existence d’un syndrome métabolique (tel qu’il est défini
par le NCEP-ATP III) qui est présent chez 90 % des diabétiques
. de type 2 identifie bien des patients à haut risque [10], mais sans
apporter plus à la prédiction du risque que les facteurs de risque
classiques [11].
D’autres marqueurs sont en cours d’évaluation comme la
recherche de calcifications coronaires [12].
Anatomie. Pathogénie
Les sujets diabétiques présentent, par rapport aux non
diabétiques, des lésions coronariennes plus diffuses et plus
sévères avec davantage de lésions du tronc commun, des lésions
pluritronculaires et une atteinte artérielle diffuse. Les lésions
sont en outre plus calcifiées, la lumière artérielle des segments
artériels adjacents aux vaisseaux occlus ou sténosés est plus
petite, les lésions occlusives sont plus sévères. Outre l’impor-
tante diffusion de l’athérosclérose, les diabétiques présentent
une plus grande quantité de plaques riches en lipides à risque
de rupture. Les mécanismes physiopathologiques qui concou-
rent à l’athérothrombose du diabétique sont dominés par : la
dysfonction endothéliale induite par l’hyperglycémie, l’altéra-
. tion de la fibrinolyse, une hyperagrégabilité plaquettaire, des
plaques instables, un remodelage artériel inadapté, des artères
coronaires calcifiées et fibreuses [13].
2 Endocrinologie-Nutrition
Symptomatologie
Une caractéristique majeure de la coronaropathie diabétique
est son caractère volontiers silencieux. L’absence de symptoma-
tologie supprime tout signe d’alerte et expose à une reconnais-
sance tardive de la maladie, au stade des complications. Cela
justifie le dépistage systématique de l’ischémie silencieuse chez
les diabétiques à haut risque.
Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse
L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) est importante à
dépister car c’est la seule expression d’une pathologie aux
conséquences potentiellement graves. Elle se définit comme une
anomalie électrocardiographique (et/ou scintigraphique et/ou
échocardiographique), silencieuse et transitoire, observée à
l’occasion d’un stress chez des sujets dont l’électrocardiogramme
de repos est normal. Elle concerne 20 à 36 % des diabétiques [14,
15] ; elle prédit la survenue d’événements cardiaques, particuliè-
rement après 60 ans avec un hazard ratio (HR) de 2,89 (IC
95 % : 1,32-6,40) [15].
Le dépistage fait appel aux moyens d’investigation classiques
reposant sur l’épreuve d’effort ou, lorsque celle-ci n’est pas
réalisable, sur l’échographie de stress et/ou la scintigraphie
myocardique. Compte tenu de son coût, le problème est de
définir la population de patients susceptibles d’en bénéficier.
L’étude Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics
(DIAD) a montré qu’une sélection fondée sur une approche
traditionnelle (diabétiques avec au moins deux facteurs de
risques associés) aboutissait à méconnaître 40 % des coronaro-
. pathies [14]. Des constatations du même ordre ont été faites en
France, elles ont conduit à affiner les critères de haut risque
pour améliorer le dépistage [16].
Syndromes coronariens aigus
Ils s’opposent à l’angor stable et traduisent un remaniement
des plaques d’athérome. Environ 20 % des patients hospitalisés
pour angor instable sont diabétiques. Le fait d’être diabétique
confère un risque comparable à celui d’un sujet non-diabétique
ayant 10 ans de plus [17].
La présentation clinique et le pronostic dépendent de l’âge
des patients, de l’étendue et de la sévérité de la zone ischémi-
que. Le caractère atypique de la symptomatologie explique que
le diagnostic puisse parfois être totalement méconnu. Il est alors
fait rétrospectivement devant la constatation d’une cicatrice de
nécrose sur l’électrocardiogramme (ECG) ou à l’occasion d’une
échographie. L’affection peut également se révéler au stade des
complications qui sont plus fréquentes chez le diabétique. La
mortalité en particulier est deux fois plus élevée que chez le
non-diabétique [18].
Prise en charge
La prise en charge vise à réduire le risque cardiovasculaire et
à traiter l’ischémie myocardique lorsqu’elle est avérée.
Réduction du risque cardiovasculaire
Les mesures de prévention ne diffèrent pas fondamentale-
ment selon que l’on se trouve en situation de prévention
primaire ou secondaire. Seuls les objectifs sont plus exigeants en
prévention secondaire. La prévention passe par l’amélioration
de l’hygiène de vie, l’optimisation du contrôle glycémique, le
traitement médicamenteux de la dyslipidémie et de l’hyperten-
sion artérielle, l’utilisation de l’aspirine. Ces différentes mesures
ont fait l’objet de recommandations récentes [9, 13].
Amélioration de l’hygiène de vie
L’augmentation de l’activité physique et la réduction de la
surcharge pondérale sont à la base des mesures de prévention et
de traitement du diabète de type 2 [19]. Il est conseillé 30 minu-
tes d’activité physique au moins 5 fois par semaine, une
 Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et neuropathie autonome chez le diabétique
limitation des ingestats à 1 500 kcal/j, une consommation de
corps gras ne dépassant pas 30 % de la ration énergétique
journalière (dont 10 % d’acides gras mono-insaturés, de type
huile d’olive), la consommation de 30 g/j de fibres, la limitation
des mono- et disaccharides sous forme liquide. Ces recomman-
dations doivent s’inscrire dans le cadre d’une prise en charge
éducative conduisant en outre à l’autocontrôle de la glycémie et
de la pression artérielle (PA) [20] . Une éventuelle surcharge
pondérale doit être réduite avec l’objectif de perdre 5 à 10 % du
poids initial. L’arrêt du tabac constitue une nécessité absolue
dans la mesure où celui-ci amplifie fortement les effets athéro-
gènes du diabète [21].
Contrôle glycémique
L’élévation de la glycémie par elle-même expose à un excès
de risque de cardiopathie ischémique. Celui-ci existe dès le stade
des troubles de glycorégulation prédiabétique (hyperglycémie
modérée à jeun, intolérance aux hydrates de carbone) [22]. Le
risque paraît être plus fortement lié à l’élévation de la glycémie
postprandiale qu’à l’augmentation de la glycémie à jeun [23].
Autant il est bien établi que la microangiopathie et la
neuropathie autonome peuvent être réduites par un bon
contrôle glycémique dans les diabètes de type 1 et 2 [24, 25],
autant le bénéfice sur la macroangiopathie est plus difficile à
démontrer. Dans une méta-analyse récente portant sur 6 300
patients diabétiques de type 1 et 2, il apparaît qu’un bon
équilibre glycémique réduit la survenue de complications
macroangiopathiques (artériopathies périphériques, coronaro-
pathies, accident vasculaire cérébral [AVC]) chez les diabétiques
de type 1 alors que le bénéfice ne porte que sur les artériopa-
thies périphériques et les AVC, mais pas sur la coronaropathie
dans le diabète de type 2. Cette méta-analyse montre de plus
l’absence de corrélation entre le taux de l’hémoglobine glyquée
A1C (HbA1C) et la survenue d’une macroangiopathie chez les
diabétiques de type 2 [26]. Malgré ces données, l’objectif d’un
contrôle glycémique optimal est essentiel et la cible reste un
taux d’HbA1c inférieur à 6,5 % [13].
Le choix du traitement n’est probablement pas indifférent.
Un éventuel accroissement du risque cardiovasculaire sous
l’influence des sulfamides de première génération reste contro-
versé [27]. Les thiazolidinediones qui avaient suscité beaucoup
d’intérêt font l’objet d’une forte réserve en raison de leur rôle
aggravant dans les insuffisances cardiaques et du fait d’un excès
d’infarctus du myocarde observé avec la rosiglitazone [28].
Dans le cadre des syndromes coronariens aigus ou au décours
d’une procédure interventionnelle ou chirurgicale, l’optimisa-
tion du contrôle glycémique représente un enjeu majeur en
termes de pronostic cardiovasculaire [29, 30]. L’objectif dans ces
situations est de normaliser la glycémie quel que soit le
médicament utilisé.
Traitement de la dyslipidémie
Constitutive du syndrome métabolique, une dyslipidémie
existe chez la plupart des diabétiques de type 2 au moment du
diagnostic. Elle est qualitative : augmentation de la fraction des
low density lipoprotein (LDL) petites et denses qui sont particu-
lièrement athérogènes et quantitative : hypertriglycéridémie
modérée, baisse du high density lipoprotein (HDL) cholestérol,
tandis que les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol
(LDLc) sont peu modifiés. L’excès de risque associé à l’hypertri-
glycéridémie est discuté, il paraît plus lié à l’abaissement
concomitant du HDL cholestérol [31]. L’augmentation du LDL
cholestérol, même si ce n’est pas la caractéristique principale de
ces patients, est particulièrement délétère. Dans l’United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), toute augmenta-
tion de 1 mmol/l (39 mg/l) était associée à un accroissement de
57 % des événements cardiovasculaires [32].
Les traitements par statines, que ce soit en prévention
secondaire ou en prévention primaire [13] , se sont montrés
particulièrement efficaces pour réduire la survenue des événe-
ments cardiovasculaires et la mortalité chez les diabétiques. Le
bénéfice est proportionnel à la réduction du LDLc.
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-J-20
Les fibrates et notamment le fénofibrate, qui a fait l’objet
d’une étude spécifique chez les diabétiques [33] , n’ont pas
montré d’effet favorable sur la réduction des événements
. cardiovasculaires et la mortalité chez ces malades.
Les modalités pratiques du traitement font l’objet de recom-
mandations spécifiques [13].
Traitement de l’hypertension artérielle
Quel que soit le type de diabète, l’apparition d’une hyperten-
sion amplifie fortement son rôle pathogène. Un traitement
intensif de la maladie hypertensive réduit l’incidence des
complications cardiovasculaires avec un bénéfice plus important
chez le diabétique que chez le non-diabétique. L’objectif chez le
diabétique est de ramener le niveau de la PA au-dessous de 130/
80 mmHg [34]. Ce but est difficile à atteindre, il passe par des
mesures hygiénodiététiques et par une plurithérapie. Celle-ci
doit obligatoirement comporter un agent bloquant le système
rénine-angiotensine-aldostérone du fait d’un bénéfice particulier
démontré chez les diabétiques, que ce soit en termes de protec-
tion rénale ou cardiovasculaire [13, 34]. Les médicaments du
système rénine-angiotensine (inhibiteurs de l’enzyme de
conversion [IEC], antagonistes des récepteurs de l’angiotensine,
spironolactone) sont susceptibles de provoquer des insuffisances
rénales sévères et des hyperkaliémies chez les diabétiques âgés
dès lors que ces patients ont une altération préexistante de leur
fonction rénale, sont sous diurétiques ou déshydratés. L’emploi
de ces produits doit donc respecter les contre-indications
formulées par l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et
impose une surveillance régulière du ionogramme et de la
fonction rénale. Les modalités pratiques du traitement font
l’objet de recommandations détaillées [34].
Traitement antiagrégant plaquettaire
L’intérêt d’un traitement antiagrégant plaquettaire par
aspirine en prévention secondaire n’est pas discuté chez le
diabétique. Il doit être utilisé dans les mêmes conditions que
chez le non-diabétique à la dose de 75 mg/j [13].
Le bénéfice de ce traitement en situation de prévention
primaire fait en revanche l’objet de discussions. Les recomman-
dations européennes ne mentionnent pas son utilisation en
prévention primaire des cardiopathies ischémiques [13] alors que
les auteurs américains la recommandent à la dose de
75-162 mg/j chez les diabétiques de plus de 40 ans qui ont des
facteurs de risque associés (antécédents familiaux de maladie
cardiovasculaire, hypertension artérielle [HTA], tabagisme,
dyslipidémie, protéinurie). Les évidences sur lesquelles repose
cette recommandation sont incertaines [35].
Effet de ces interventions
Le bénéfice de ce type d’intervention a été évalué dans
l’étude STENO 2. Dans cette étude danoise, 160 diabétiques de
type 2, microalbuminuriques, âgés d’en moyenne 55 ans ont été
suivis pendant 7,8 ans, en bénéficiant soit d’un traitement
conventionnel, soit de mesures interventionnelles intensives
visant à modifier le style de vie, à optimiser l’équilibre du
diabète, à traiter l’HTA et la dyslipidémie associées à la prise
d’aspirine. Ces mesures ont permis de réduire le risque d’événe-
ments cardiovasculaires et microvasculaires d’environ 50 % [36].
Traitement des événements coronariens
Les patients diabétiques restent moins bien traités que les
non diabétiques en raison d’un diagnostic souvent tardif du fait
du caractère volontiers silencieux de l’ischémie et parce qu’ils
sont considérés comme plus vulnérables et moins susceptibles
de recevoir les traitements classiques. Néanmoins, les procédures
de revascularisation sont au moins aussi efficaces chez eux que
chez les non-diabétiques.
Le traitement des événements repose sur les mêmes principes
que chez le non-diabétique. Il a pour objet d’évaluer le risque,
de traiter l’ischémie et ses complications, de revasculariser le
myocarde, de stabiliser les plaques et de prévenir l’évolution des
phénomènes athérothrombotiques.
3
10-366-J-20 ¶ Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et neuropathie autonome chez le diabétique
Traitements anti-ischémiques
L’utilisation des dérivés nitrés et des inhibiteurs calciques ne
modifie pas le pronostic bien que des effets favorables aient été
décrits avec le diltiazem dans les infarctus non transmuraux. Ils
ne sont pas recommandés en traitement de fond, mais peuvent
être utiles à titre symptomatique.
Les b-bloquants réduisent la mortalité après un infarctus du
myocarde. Ils en préviennent les récidives, ainsi que les aryth-
mies graves et la mort subite. En l’absence de contre-indication,
ils doivent être prescrits chez tous les diabétiques ayant
constitué un syndrome coronarien aigu. Certains d’entre eux
exercent également des effets favorables dans l’insuffisance
cardiaque (IC). Le choix est à individualiser en fonction du
terrain. On donnera la préférence aux antagonistes b1 chez les
patients sous insuline, aux composés ayant des propriétés
vasodilatatrices en cas d’insulinorésistance et/ou d’artériopathie
périphérique. Ces médicaments sont sous-utilisés chez les
diabétiques coronariens, ce qui prive ces patients d’un traite-
ment susceptible d’améliorer leur survie.
Revascularisation myocardique
Elle est essentiellement indiquée en cas de syndrome corona-
rien aigu. Sa place dans le cadre d’une maladie coronaire stable
est plus discutée [37]. Elle fait appel à l’angioplastie translumi-
nale et à la chirurgie de pontage. La thrombolyse est également
proposée dans le cadre de l’infarctus du myocarde.
Malgré des progrès substantiels ces dernières années, les
résultats sont globalement moins bons que chez le non-
diabétique et le devenir moins favorable.
Thrombolyse. La thrombolyse peut être indiquée pour
restaurer la perméabilité artérielle à la phase aiguë de l’infarctus.
Elle est aussi efficace chez le diabétique que chez le non-
diabétique. Son utilisation doit respecter les contre-indications
classiques. Elle est sous-utilisée chez le diabétique en raison de
l’opinion qu’il existerait un risque accru de saignement oculaire
ou cérébral. Cette position est contestée dans les recommanda-
tions européennes qui conseillent son utilisation chez les
diabétiques sur les mêmes bases que chez le non-diabétique [13].
Lorsque c’est possible, on lui préférera la revascularisation par
angioplastie qui donne de meilleurs résultats à terme dans la
population générale et chez les diabétiques [38].
Angioplastie transluminale. Pratiquée seule, ses résultats
sont décevants. Comparativement à la chirurgie, l’étude Bypass
Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) [39] montre,
dans une analyse a posteriori du sous-groupe diabétique, une
surmortalité à 5 ans de l’angioplastie par rapport à la chirurgie
de pontage mammaire (35,5 % versus 19 %). Ces résultats
diffèrent de ce que l’on observe dans la population générale, où
il n’existe pas de différence entre les deux procédures en termes
de survie à long terme.
Différentes évolutions techniques ont fait évoluer ces résul-
tats. L’emploi des antiplaquettaires anti-GpIIb/IIIa pendant la
procédure a amélioré le pronostic des patients [40]. L’utilisation
de stents nus a permis d’améliorer la perméabilité des angio-
plasties, mais ils exposent à un risque de resténose particulière-
ment élevé chez le diabétique [41]. Les stents actifs ont permis
de réduire ce risque de façon importante (80 % de réduction par
rapport aux stents nus à 1 an chez le diabétique) avec des
résultats qui paraissent meilleurs chez les diabétiques traités par
médications orales par rapport aux patients insulinorequérants.
Ces résultats sont néanmoins moins bons que ceux obtenus
chez les non-diabétiques [41]. Contrairement à la population
générale, il ne semble pas exister de différence d’efficacité entre
les stents au sirolimus et au paclitaxel [42]. Les stents actifs,
contrairement aux stents nus, exposent à un risque de throm-
bose tardive qui ne semble pas diminuer avec le temps (de 1,3
à 1,8 % personne-année). Le diabétique y est particulièrement
prédisposé. Cela pose la question de la durée du traitement par
l’association aspirine clopidogrel chez les patients porteurs de
stents actifs [43].
Pontage aortocoronarien. Dans une étude de cohorte
comparant 467 diabétiques à 664 non-diabétiques d’âge moyen
4 Endocrinologie-Nutrition
62 ans présentant une coronaropathie revascularisée chirurgica-
lement, il apparaît que la mortalité postopératoire précoce est
comparable entre les deux groupes et qu’elle n’est pas différente
selon que les patients ont bénéficié d’un ou de deux pontages
mammaires. La survie à 10 ans est un peu meilleure chez les
non-diabétiques (79,5 %) que chez les diabétiques (76,8 %)
(p = 0,06). Chez les diabétiques, la survie à 6 ans n’est pas
différente selon qu’ils aient bénéficié d’un ou de deux pontages
mammaires. En revanche, à 10 ans, la survie est meilleure dans
le sous-groupe ayant eu deux pontages mammaires (80,2 versus
75,4 % ; p = 0,046) [44].
Le choix de la meilleure méthode de revascularisation entre
angioplastie et chirurgie reste incertain. Les données dont nous
disposons ne prennent pas en compte les nouveaux moyens
pharmacologiques, les stents actifs et l’évolution des techniques
chirurgicales. Des essais comparant chirurgie et angioplastie
avec stents actifs sont en cours et devraient répondre à cette
question.
■ Cardiomyopathie
Stricto sensu, la cardiomyopathie diabétique est une condi-
tion clinique diagnostiquée quand une dysfonction ventriculaire
se développe chez des patients diabétiques en l’absence d’athé-
rosclérose coronaire et d’hypertension artérielle [45]. Dans les
faits, ces conditions paraissent quelque peu théoriques tant les
mécanismes conduisant à l’IC sont multiples et intriqués chez
le diabétique. Il ne fait néanmoins aucun doute que le diabète
conduit à l’IC par des mécanismes spécifiques justifiant le
concept de cardiomyopathie diabétique [45, 46].
L’étude de Framingham montre que les diabétiques ont deux
fois plus de risque de développer une IC pour ce qui concerne
les hommes et cinq fois plus pour ce qui concerne les fem-
mes [47]. Toute augmentation de 1 % du taux de l’HbA1c est
responsable d’une majoration de 8 % de l’incidence de l’IC [48].
Dans les essais et les registres, 20 à 40 % des insuffisants
cardiaques sont diabétiques [49]. La prévalence du diabète est
équivalente dans les insuffisances cardiaques systoliques et à
fonction systolique conservée [49].
Mécanismes et conséquences
Les mécanismes en cause dans la cardiomyopathie ne sont
que partiellement connus. Ils ont été récemment passés en
revue [45, 46]. L’accumulation de triglycérides et d’acides gras
non estérifiés jouerait un rôle central en induisant l’insulinoré-
sistance, en affectant directement la contractilité cellulaire
myocardique et en promouvant dans certaines circonstances
l’apoptose cellulaire. L’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie
induiraient l’hypertrophie des cardiomyocytes et le développe-
ment de la matrice extracellulaire à l’origine de l’hypertrophie
myocardique. L’hyperglycémie induit la génération de radicaux
superoxydes cytotoxiques. Le rôle de l’accumulation de produits
de glycation est également à prendre en compte. Ces différents
mécanismes sont à l’origine d’une hypertrophie myocardique et
d’une dysfonction diastolique puis systolique.
La symptomatologie de la cardiomyophie diabétique n’a pas
de caractère spécifique. L’IC diastolique qui se présente habi-
tuellement sous forme d’épisodes intermittents paroxystiques
aurait chez ces patients un caractère plus chronique [49].
Aspects thérapeutiques
Le traitement de l’IC chez le diabétique repose sur les
principes habituels. La manipulation des médicaments se heurte
toutefois, en particulier chez le diabétique âgé, à des difficultés
liées au terrain et aux pathologies concomitantes (néphropathie,
hypotension orthostatique). L’IC modifie les conditions
d’emploi des traitements hypoglycémiants.
Traitement de l’insuffisance cardiaque
Les b-bloquants sont sous-utilisés dans le traitement de l’IC
du diabétique bien que leur bénéfice dans l’IC chronique par
 Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et neuropathie autonome chez le diabétique
dysfonction systolique soit comparable à celui observé chez le
non-diabétique. Leur place en cas d’IC à fonction systolique
conservée est mal définie faute d’études, mais ils sont potentiel-
lement intéressants dans cette situation. Le choix de la molécule
doit être adapté au terrain (voir supra).
Les IEC procurent le même bénéfice chez les diabétiques et
les non-diabétiques en cas d’IC systolique et sont probablement
bénéfiques en cas d’IC à fonction systolique conservée. L’effet
des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II apparaît
moindre chez les diabétiques. Ces deux classes médicamenteuses
suscitent un intérêt particulier chez ces patients car elles
préviennent l’apparition de nouveaux cas de diabète chez des
patients non diabétiques, exercent des effets de néphroprotec-
tion et améliorent le pronostic en cas de cardiopathie ischémi-
que sévère. Il n’existe pas de données spécifiques aux
diabétiques avec les antagonistes de l’aldostérone. L’utilisation
des inhibiteurs du système rénine-angiotensine impose une
prudence toute particulière chez les diabétiques en raison du
risque d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale et nécessite une
surveillance régulière.
Des perspectives de traitement spécifique s’ouvrent avec le
développement de molécules capables de rompre les produits de
glycation dont l’accumulation est impliquée dans la pathogénie
de la cardiomyopathie [50].
Contrôle glycémique
Le maintien de l’équilibre glycémique est de nature à prévenir
l’installation de l’IC [48].
En présence d’une IC avérée, certains traitements sont
susceptibles de modifier le pronostic de la maladie :
• la metformine, utilisée seule ou en association, diminue la
morbidité et la mortalité des diabétiques insuffisants cardia-
ques comparativement au traitement par sulfamides [51]. Son
utilisation doit cependant faire l’objet de précautions
d’emploi lors des épisodes de décompensation ;
• les thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) sont
responsables d’épisodes de rétention hydrosodée (œdèmes
périphériques) et d’IC chez les patients prédisposés dont le
mécanisme reste mal compris. La prévalence de ce phéno-
mène reste modeste, mais elle a conduit à leur contre-
indication en cas d’IC.
■ Neuropathie autonome
cardiaque
La neuropathie autonome cardiaque (NAC) est une complica-
tion fréquente [52]. Sa caractérisation est moins aisée qu’il n’y
paraît. En effet, cette atteinte reste longtemps silencieuse et n’a
une expression clinique que tardivement. Cela explique que sa
prévalence et ses conséquences dépendent largement du stade
auquel elle est diagnostiquée et donc de la sensibilité des
méthodes diagnostiques utilisées. Dans la population générale,
la prévalence varie de 7,7 à 90 % [52]. Au-delà de ces chiffres, il
convient de considérer qu’il s’agit, au moins au stade infracli-
nique, de la complication dégénérative la plus fréquente. Toute
la question est d’établir les conséquences qui en résultent.
Histoire naturelle. Pathogénie
L’atteinte du système nerveux autonome est fréquente au
cours du diabète et apparaît précocement. Elle est d’autant plus
fréquente que le diabète est plus ancien et que les patients sont
plus âgés. Sa présence est significativement associée à la
microangiopathie et singulièrement à la néphropathie et à
l’obésité chez les diabétiques de type 2. En revanche, elle n’est
pas corrélée à l’existence de la macroangiopathie [53].
Les fibres les plus longues sont les premières affectées, ce qui
explique que l’atteinte débute par le système parasympathique
et que l’atteinte sympathique soit plus tardive.
Pendant longtemps, les conséquences restent infracliniques.
L’expression clinique est inconstante et n’apparaît qu’à un stade
de dénervation avancée.
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-J-20
Les hypothèses pathogéniques font intervenir une souffrance
d’origine métabolique des fibres nerveuses à travers l’accumula-
tion de sorbitol, résultant d’une activation de la voie des
polyols, des mécanismes de nature ischémique en rapport avec
des phénomènes de vasoconstriction consécutifs à l’activation
de la protéine kinase C et à l’accumulation de radicaux libres,
des phénomènes auto-immuns et un déficit en facteurs de
croissance neurohormonaux [52].
Diagnostic
Les méthodes diagnostiques utilisées pour mettre en évidence
la NAC ont évolué ces dernières années. Ewing, le premier, a
proposé dans les années 1970 une batterie de tests qui a pour
objet d’évaluer la réponse réflexe du système cardiovasculaire à
des stimuli mettant en jeu les systèmes parasympathique et
sympathique [54]. Ces tests représentent la méthode de réfé-
rence, ils ont permis de standardiser l’approche diagnostique de
la NAC. D’autres méthodes se sont développées. Certaines
appartiennent au domaine de la recherche : dosage des catécho-
lamines plasmatiques, scintigraphie à la MIBG (I123-méta-iodo-
benzyl-guanidine), tomographie à émission de positons [55].
Seule l’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (FC),
à partir d’un enregistrement Holter, est utilisée en clinique. Son
étude repose sur le fait que la FC est modulée par des oscilla-
tions de haute fréquence (HF : 0,18-0,40 Hz) dépendantes de la
respiration qui constituent un marqueur d’activité parasympa-
thique et par des oscillations de basse fréquence (BF : 0,03-
0,15 Hz) qui sont en partie influencées par le système nerveux
sympathique. Le rapport BF/HF constitue un indicateur accep-
table de l’équilibre vagosympathique. Les résultats sont globa-
lement bien corrélés aux tests d’Ewing [56] , elle présente
toutefois l’inconvénient de ne pas discriminer de façon précise
les situations limites. Elle n’est pas applicable chez les patients
arythmiques.
Conséquences
Les conséquences de la NAC dépendent de la sévérité de la
dénervation et des conditions de terrain qui lui sont associées.
Il convient de distinguer la neuropathie infraclinique qui est
dépistée à travers les tests évoqués précédemment et la NAC
exprimée cliniquement. L’existence d’une NAC constitue un
facteur de surmortalité cardiovasculaire, mais de nombreuses
incertitudes persistent quant à la relation entre la sévérité de la
neuropathie et l’excès de mortalité et quant aux mécanismes en
cause [55].
Neuropathie infraclinique
Au stade infraclinique, l’existence d’une NAC se manifeste
par une tachycardie permanente avec diminution de la variabi-
lité sinusale, une altération de la sensibilité du baroréflexe avec
augmentation de la variabilité de la pression artérielle. La
détection de ces anomalies repose exclusivement sur les tests
mentionnés précédemment. Il est probable que l’excès de risque
associé à l’existence de la NAC progresse en fonction de la
sévérité de l’atteinte, il est difficile d’établir ce qu’il en est à un
stade précoce. Il est possible qu’un traitement intensif ralentisse
sa progression [57].
Neuropathie clinique
Lorsqu’elle s’exprime cliniquement, la NAC est rendue
responsable d’une intolérance à l’effort, d’anomalies de la
régulation tensionnelle avec d’éventuels phénomènes d’hypo-
tension orthostatique, d’ischémie myocardique silencieuse, d’un
excès d’événements cardiovasculaires majeurs et de
mortalité [52].
L’intolérance à l’effort résulterait d’une moindre capacité du
diabétique à accélérer sa FC et d’une diminution de la capacité
contractile de son myocarde [58].
5
10-366-J-20 ¶ Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et neuropathie autonome chez le diabétique
.
Les anomalies de la régulation tensionnelle sont détectées au
mieux par la mesure ambulatoire de la pression artérielle. Dans
les situations les plus typiques, celle-ci met en évidence une
augmentation de la variabilité de la PA et une inversion du
rythme nycthéméral de la PA avec des valeurs nocturnes plus
élevées que les valeurs diurnes. La sévérité de l’anomalie est
directement corrélée à la gravité de la NAC [59]. L’inversion du
rythme tensionnel nycthéméral est fréquemment associée à
l’existence d’une néphropathie. Lorsque la neuropathie est très
évoluée, certains patients peuvent présenter des manifestations
d’hypotension en orthostatisme, traduisant une dénervation
sympathique. L’hypotension orthostatique entraîne au mini-
mum un inconfort, mais peut être responsable de manifesta-
tions angineuses et de pertes de connaissance. Elle s’associe
volontiers à des épisodes d’hypertension nocturne.
L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) qui est une condi-
tion fréquente chez le diabétique serait favorisée par la déner-
vation végétative. Dans une méta-analyse portant sur 12 études,
l’existence d’une NAC chez le diabétique confère un excès de
risque d’IMS de 96 % (RR : 1,96 ; IC 95 % : 1,53-2,51 ;
p < 0,001) par rapport au diabétique indemne [52].
La relation entre l’existence d’une NAC et la survenue
d’événements cardiovasculaires majeurs a été évaluée dans deux
études prospectives portant sur de petits effectifs. Ces études ont
relevé la survenue d’un événement cardiovasculaire fatal ou non
fatal à type d’angor, d’infarctus du myocarde, d’IC, de tachycar-
die ou de fibrillation ventriculaire ressuscitée, de revascularisa-
tion myocardique chez des diabétiques présentant ou non une
NAC. Les résultats sont à la limite de la significativité, ils
indiquent que la présence d’une NAC confère un excès de
risque compris entre 2,2 et 3,4 [60, 61].
Quinze études portant sur 2 900 diabétiques suivis de 1 à
16 ans ont mis en évidence une surmortalité chez les diabéti-
ques présentant une NAC par rapport à ceux qui en sont
indemnes avec un excès de risque variant de 0,91 à 9,20. Elles
ont fait l’objet d’une méta-analyse qui estime l’excès de risque
à 2,14 ; IC 95 % : 1,83-2,51 ; p < 0,0001 [52]. Les raisons de cette
surmortalité font l’objet de discussion. Il a été évoqué la
responsabilité d’anomalies du contrôle neurovégétatif de la
respiration avec une moindre sensibilité à l’hypoxie, de la
diminution de sensibilité aux épisodes hypoglycémiques, des
complications microvasculaires évoluant en parallèle à la
neuropathie et d’un excès de mort subite d’origine rythmique.
Cet excès de mort subite rythmique serait favorisé par un
allongement de l’intervalle QT dont la durée est un reflet des
influences neurovégétatives qui s’exercent sur le cœur. Plusieurs
travaux ont mis en évidence une relation entre la durée de
l’intervalle QT et la sévérité de la neuropathie autonome [62, 63].
Les diabétiques présentent également une augmentation de la
dispersion du QT, mais le lien entre cette anomalie et la NAC
est discuté [63]. La responsabilité de la NAC en tant que telle
dans l’excès de mortalité des diabétiques n’est toutefois pas
unanimement admise. C’est ainsi que dans la Rochester Diabe-
tic Neuropathy Study, les investigateurs ont montré que tous les
patients, diabétiques et non diabétiques, qui ont présenté des
morts subites, avaient des coronaropathies sévères ou une
dysfonction ventriculaire gauche. Ils suggèrent que la neuropa-
thie pourrait être, au plus, un contributeur, mais pas une cause
indépendante de décès [64].
Le traitement de la neuropathie est purement symptomati-
que. Un bon équilibre du diabète est susceptible d’en ralentir
l’évolution [57].
■ Conclusion
Le diabétique paye un lourd tribut aux complications cardia-
ques. L’importance de certaines d’entre elles, telle l’insuffisance
cardiaque, reste encore largement sous-estimée. Ces patients
restent trop souvent sous-traités du fait de concepts erronés. Les
mesures de prévention doivent être développées et s’intégrer à
part entière dans le cadre des programmes d’éducation.
6 Endocrinologie-Nutrition
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X. Chanudet, Professeur agrégé (xavier.chanudet@wanadoo.fr).

M.-C. Chenilleau, Interne des Hôpitaux.
Service de cardiologie, Hôpital d’instruction des Armées Bégin, 69, avenue de Paris, 94160 Saint-Mandé, France.
P. Schiano, Médecin des Hôpitaux.
Service de cardiologie, Hôpital d’instruction des Armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, France.
B. Bauduceau, Professeur agrégé.
Service d’endocrinologie, Hôpital d’instruction des Armées Bégin, 69, avenue de Paris, 94160 Saint-Mandé, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Chanudet X., Chenilleau M.-C., Schiano P., Bauduceau B. Insuffisance coronaire, cardiomyopathie et
neuropathie autonome chez le diabétique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-J-20, 2008.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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8 Endocrinologie-Nutrition
  10-366-J-30

Dépistage de l’ischémie myocardique

silencieuse des patients diabétiques :
modalités et enjeux
M. Moret, P. Moulin

L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) est plus fréquente chez les diabétiques. Néanmoins, sa préva-
lence varie selon le niveau du risque cardiovasculaire global. Bien qu’il s’agisse d’un facteur de risque
de surmortalité, l’intérêt de son dépistage reste débattu. En effet, au-delà de la question de la meilleure
modalité de dépistage, l’enjeu fondamental demeure la démonstration du bénéfice d’une prise en charge
conduisant à revasculariser d’emblée toute lésion sténosante chez un malade silencieux. En effet, les
études récentes ne rapportent pas de bénéfice de la revascularisation par angioplastie par rapport au
traitement médical chez des patients porteurs d’une coronaropathie stable en population générale ou
chez les malades diabétiques. Ainsi, le dépistage de l’IMS devrait être réservé à des patients diabétiques
ayant une très forte probabilité d’atteinte pluritronculaire ou d’atteinte du tronc commun gauche puisque
ce sont eux qui peuvent tirer un bénéfice d’une revascularisation chirurgicale. Pour les autres diabétiques,
il paraît raisonnable que seuls ceux dont les facteurs de risque cardiovasculaires ne sont pas contrôlés
par le traitement médical soient soumis à une stratégie de dépistage dont les modalités optimales restent
débattues.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Ischémie myocardique silencieuse ; Diabète ; Risque cardiovasculaire ;

Revascularisation endovasculaire ; Revascularisation chirurgicale

Plan  Introduction
■ Introduction 1 La pathologie coronarienne ischémique représente dans cer-
■ L’ischémie myocardique silencieuse est-elle une pathologie taines études jusqu’à 65 % à 80 % des décès des patients
fréquente et grave ? 2 diabétiques [1] . Parallèlement, l’incidence du diabète de type 2 pro-
Prévalence 2 gressant de façon exponentielle, la prise en charge optimale de la
Pronostic de l’ischémie myocardique silencieuse 2 pathologie cardiovasculaire ischémique est un enjeu important
■
mais elle reste mal définie. L’ischémie myocardique est défi-
Les techniques de dépistage de l’ischémie myocardique
nie comme une diminution transitoire et réversible de l’apport
silencieuse sont-elles simples, fiables, reproductibles
en oxygène au myocarde conduisant à une inadéquation entre
et acceptables ? 2
apports et besoins en oxygène. Ceci induit un retentissement
Électrocardiogramme d’effort ou épreuve d’effort 2
hémodynamique, puis métabolique (augmentation des lactates),
Scintigraphie myocardique de perfusion 2
avec ensuite des signes électriques et enfin cliniques [2] . L’ischémie
Échographie de stress 3
myocardique silencieuse (IMS) est caractérisée par l’absence de
Coroscanner multibarrette 3
symptomatologie douloureuse. Sa prévalence affecte dans cer-
■ Le dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse taines séries jusqu’à un tiers des patients diabétiques. Plusieurs
modifie-t-il l’histoire naturelle de la pathologie coronarienne ? 3 mécanismes sont impliqués, entre autres :
■ Le traitement de l’ischémie myocardique silencieuse • une dysfonction endothéliale secondaire au diabète conduisant
apporte-t-il un bénéfice au patient ? 4 à une réponse inappropriée du flux coronarien par rapport aux
Effets sur la morbimortalité cardiovasculaire 4 besoins croissants en oxygène ;
Qualité de vie 6 • un accroissement spécifique des bêtaendorphines diminuant
■ Qui dépister ? 6 l’intensité de la symptomatologie angineuse.
Ces deux anomalies sont associées à une dysfonction du sys-
tème nerveux autonome.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)58118-7
10-366-J-30  Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux
En pratique clinique, selon les recommandations françaises
en vigueur, l’IMS est repérée, chez un patient asymptomatique,
devant une anomalie cardiaque lors d’un électrocardiogramme
de repos ou d’effort, s’il est réalisable ou interprétable, complété
par une scintigraphie myocardique ou une échocardiogra-
phie de stress. En cas de suspicion d’IMS significative, une
coronarographie est réalisée pour rechercher des lésions coro-
nariennes. Devant des lésions sténosantes, la majorité des
diabétiques « bénéficient » d’une angioplastie et une mino-
rité est revascularisée chirurgicalement [3] . Cette stratégie a pris
une ampleur considérable alors que le rapport bénéfice/effets
collatéraux est manifestement bien moins important que ce
qui était escompté initialement. Compte tenu de ces incer-
titudes et au vu des essais cliniques montrant des résultats
sensiblement équivalents sous traitement médical premier, les
recommandations étrangères sont devenues progressivement plus
circonspectes [4–6] .
 L’ischémie myocardique
silencieuse est-elle une pathologie
fréquente et grave ?
Prévalence
L’IMS chez les diabétiques est au moins deux fois plus fré-
quente que dans la population générale. Dans l’étude de De
Luca et al. [7] , chez près de 200 patients diabétiques appariés à
près de 200 témoins, l’IMS est présente chez 33 % des patients
diabétiques versus 15 % des patients non diabétiques. Sa préva-
lence varie selon les études en fonction du risque cardiovasculaire
global ; ainsi elle passe de 6 % à 23 % chez les patients à faible
risque pour atteindre plus de 60 % chez les patients à haut risque
cardiovasculaire [8, 9] . Dans une cohorte française de patients
diabétiques avec deux ou plus facteurs de risque cardiovascu-
laires, l’IMS est présente chez 30 % des patients [10] . Dans cette
étude, les patients avec neuropathie autonome cardiaque ont
un risque plus élevé d’événement même après ajustement sur
la présence d’une IMS. Dans l’étude Detection of Silent Myo-
cardial Ischaemia in Asymptomatic Diabetic subjects (DIAD) [11]
concernant 522 patients diabétiques de type 2 dont seulement
60 % avaient deux ou plus facteurs de risque cardiovasculaires
associés, la prévalence de l’IMS est de 22 % avec à nouveau
un caractère fortement prédictif de la neuropathie autonome
cardiaque.
La prévalence de l’IMS augmente de même avec le dés-
équilibre glycémique : ainsi elle affecte 50 % des patients
ayant une hémoglobine glyquée (HbA1C ) à plus de 7,6 % ver-
sus 28 % des patients diabétiques ayant une HbA1c à moins
de 7,6 % [12] .
Pronostic de l’ischémie myocardique
silencieuse
L’IMS est un facteur de mauvais pronostic, prédictif de la
survenue d’événements cardiaques ischémiques majeurs [13] en
particulier chez les patients diabétiques [14] . Chez les patients dia-
bétiques présentant une IMS, il existe un surrisque d’événement
cardiovasculaire (risque annuel de 3 %) [15] . Il est toutefois
moindre que chez les patients symptomatiques [16] . Cependant,
il n’y a pas de corrélation étroite entre IMS et pathologie
coronarienne athéromateuse sténosante. En effet, des sténoses
coronariennes significatives ne sont retrouvées que chez 30 %
à 60 % des patients avec une IMS. Cette discordance pour-
rait provenir de la dysfonction endothéliale responsable d’une
diminution du flux coronarien chez plus de 50 % des patients
présentant une IMS avec des coronaires angiographiquement
saines [17] . Ceci expliquerait le caractère peu reproductible des
scintigraphies myocardiques comme cela a été constaté lors de
l’étude DIAD [11] .
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Les techniques de dépistage
de l’ischémie myocardique
silencieuse sont-elles simples,
fiables, reproductibles
et acceptables ?
Électrocardiogramme d’effort ou épreuve
d’effort
D’après les recommandations françaises de 2004 [3] , l’épreuve
d’effort sur tapis roulant ou bicyclette est considérée comme
l’examen de première intention alors que sa place est considéra-
blement réduite dans les recommandations de 2010 sur la prise en
charge de la revascularisation myocardique [18] . Cet examen doit
être réalisé chez des patients diabétiques à haut risque cardiovas-
culaire, asymptomatiques, présentant un électrocardiogramme de
repos normal et capables de mener un effort suffisamment impor-
tant. Il est nécessaire au préalable de s’assurer de l’absence de
rétrécissement aortique serré. Elle doit être démaquillée (arrêt
des traitements à visée anti-ischémique) et l’électrocardiogramme
doit pouvoir être interprétable (absence de bloc de branche
gauche, absence de trouble conductif empêchant l’accélération
du rythme cardiaque). Cet examen relativement peu onéreux est
performant pour dépister le haut risque myocardique, à savoir
les atteintes pluritronculaires et les sténoses du tronc commun
gauche. Il a une bonne valeur prédictive négative. On distingue
quatre situations [3] :
• épreuve d’effort maximale négative : définie par l’absence de
modifications électriques après un effort correspondant à une
fréquence maximale atteignant 220 battements par minute
moins l’âge. La probabilité d’une atteinte coronaire sévère est
très faible ;
• épreuve d’effort fortement positive avec sous-décalage du seg-
ment ST supérieur à 2 mm pour une puissance inférieure à
75 W ou avec survenue de troubles du rythme cardiaque ou de
troubles hémodynamiques : le risque d’une atteinte coronaire
sévère est très élevé ; une coronarographie s’impose ;
• épreuve d’effort faiblement positive ou douteuse : un autre test
fonctionnel est indiqué ;
• épreuve d’effort sous-maximal négative : l’incapacité à mener
un effort de plus de 440 secondes est associé à un risque impor-
tant d’événements coronariens. La réalisation d’un autre test
fonctionnel avec stress pharmacologique est fortement recom-
mandée.
Bien qu’étant l’examen de première intention, ce test est sou-
vent non concluant car sous-maximal dans la population de
patients diabétiques de type 2 souvent obèses, âgés, présen-
tant fréquemment une pathologie rhumatismale dégénérative, un
déconditionnement à l’effort ou une artériopathie des membres
inférieurs. Dans les séries publiées, jusqu’à 58 % des patients
diabétiques sont incapables d’atteindre un niveau de puissance
suffisant [19] . La sensibilité et la spécificité de cet examen chez les
patients diabétiques asymptomatiques ont peu été étudiées. On
dispose de données chez des diabétiques symptomatiques avec
une sensibilité de 47 % à 75 % et une spécificité de 77 % à 84 % [19] .
Globalement dans les études les mieux contrôlées prenant en
compte les biais de sélection, l’électrocardiogramme d’effort chez
les malades diabétiques offre une sensibilité 30 % plus faible que
la scintigraphie myocardique et l’échographie de stress, mais une
spécificité 30 % meilleure, proche de 80 % [20] .
Scintigraphie myocardique de perfusion
La scintigraphie myocardique est couplée à un test de pro-
vocation de l’ischémie, soit ergométrique, soit pharmacologique
au dipyridamole. Elle peut diagnostiquer une ischémie myocar-
dique tout en précisant son étendue, sa topographie et sa sévérité.
En comparaison avec l’épreuve d’effort, cet examen apporte des
informations quantitatives : elle est considérée comme patholo-
gique si le trouble de perfusion concerne plus de 10 % de la masse
 Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux  10-366-J-30
ventriculaire gauche ; ceci doit alors conduire à la réalisation d’une
coronarographie. Les reconstructions en trois dimensions par
tomoscintigraphie de dernière génération (single-photon emission
computed tomography [SPECT]) permettent d’améliorer le repérage
topographique des zones ischémiées, de se prémunir des artefacts
d’extinction liés à l’obésité dans le territoire inférieur et de repé-
rer les atteintes multitronculaires via l’analyse concomitante de
la fonction ventriculaire gauche. C’est la modalité diagnostique
de l’IMS qui a été la plus étudiée dans la littérature en termes de
diagnostic et de pronostic dans la population diabétique.
Cependant, la performance diagnostique de la scintigraphie
est moins bonne chez les diabétiques [11] ; en effet, elle ne peut
s’affranchir d’une dysfonction endothéliale ou d’une altération
de la microcirculation, plus fréquente chez le diabétique, qui
induisent un trouble de perfusion sans sténose coronarienne
focalisée. Dans la plus grosse série prospective de diabétiques
silencieux, la spécificité (versus les lésions sténosantes en corona-
rographie) n’atteignait pas 70 % [21] . Enfin, la scintigraphie reste
un examen onéreux comportant une irradiation comparable à
celle d’une coronarographie ou d’un coroscanner multibarrette.
Échographie de stress
Cet examen de deuxième intention explore lui aussi le
retentissement fonctionnel en analysant la cinétique systolique
segmentaire lors d’un stress provoqué par une injection de
dobutamine. En dehors des insuffisances d’échogénicité, les
performances de l’échographie de stress sont globalement équi-
valentes à la scintigraphie. La sensibilité serait de 81 % à 89 %
et la spécificité varie de 52 % à 85 % [19] ; la sensibilité paraît
donc meilleure que l’électrocardiogramme d’effort avec une spé-
cificité probablement moindre [20] . Dans une étude prospective
randomisée française récente, comparant un groupe de patients
diabétiques de type 2 dépistés par scintigraphie myocardique et un
groupe de patients diabétiques de type 2 dépistés par échographie
de stress, la prévalence de l’IMS était similaire [22] .
Le choix entre scintigraphie myocardique de perfusion et
échographie de stress dépend de l’échogénicité du patient, de
l’expérience des opérateurs et de la disponibilité du plateau tech-
nique. Lors de l’évaluation globale des outils de stratification du
risque cardiovasculaire, l’American College of Cardiology (ACC)
et l’American Heart Association (AHA) ont considéré que la scin-
tigraphie myocardique fournissait un service rendu de grade IIb
pour un niveau de preuve C (IIb/C) alors que le coroscanner mul-
tibarrette avec score calcique était coté de grade IIa pour un niveau
de preuve B (IIa/B). Par ailleurs, le recours à l’épreuve d’effort ou à
l’échographie de stress en population générale à haut risque était
coté respectivement IIb/B et III/C [23] .
Coroscanner multibarrette [24, 25]
Cet examen de développement plus récent ne fait pas partie
intégrante des recommandations françaises [3] . Son intégration
est désormais évoquée par les recommandations américaines
plus récentes [4] . L’approche la plus simple, ne nécessitant pas
d’injection d’iode avec une durée d’acquisition de quelques
secondes, permet d’établir un score calcique exprimé en unités
Agatston ; l’irradiation dans ce cadre est très faible [26] . Il quantifie
les calcifications athéromateuses coronariennes mais ne visualise
pas les plaques non calcifiées. Cet indicateur morphologique est
prédictif du risque d’ischémie de stress et d’événements corona-
riens. Il peut être recentré sur un réseau coronarien et permettre
de dépister un surrisque d’atteinte tritronculaire [27] ou du tronc
commun gauche. En effet pour un score calcique supérieur à 1 000
au niveau du tronc commun, le taux de mortalité annuelle est de
7,7 % versus moins de 1 % lorsque le score calcique est à moins de
400 [28] .
Une étude chez des diabétiques de type 2 asymptomatiques
a montré que c’était le meilleur critère prédictif de mortalité
toute cause dans cette population [29] . Lors du suivi de l’étude
Veterans’ Affairs Diabetes Trial (VADT), les malades diabétiques
ayant un score calcique inférieur à 100 (38 % de la population)
avaient un risque cardiovasculaire faible alors que ceux ayant un
EMC - Endocrinologie-Nutrition
score calcique supérieur à 400 avaient un risque cardiovasculaire
élevé proche de 10 %/an [30] . Dans l’étude Prospective Evaluation
of Diabetic Ischemic Heart Disease by Computed Tomography
(PREDICT) [31] , le score calcique est un facteur prédictif indé-
pendant de survenues d’événements coronariens : le doublement
de ce score est associé à une augmentation de 30 % du risque
d’événements coronariens. Les recommandations américaines de
2007 [4] suggèrent d’approfondir les explorations coronariennes
(scintigraphie ou échographie de stress) si ce score est supérieur
à 400 (en pondérant ce seuil selon l’âge du patient et une éven-
tuelle altération de la fonction rénale qui contribuent à majorer
ce score).
La mesure du score calcique ne doit pas être confondue avec
l’angioscanner coronaire qui permet de visualiser après injec-
tion d’iode directement les plaques (mêmes non calcifiées) sur les
troncs coronariens. Il s’agit davantage d’un examen d’évaluation
de lésions potentiellement sténosantes qu’une étape de dépistage.
Sa sensibilité peut atteindre 86 % et sa spécificité 96 % [32] . Il peut
être pris en défaut pour l’inventaire des lésions athéromateuses
distales d’autant plus que chez les diabétiques, la paroi des coro-
naires est souvent calcifiée avec des artères grêles et des lésions
diffuses. Son interprétation est également délicate pour les lésions
proximales fortement calcifiées.
À l’issue de la réalisation de ces examens, leur positivité conduit
à la réalisation d’une coronarographie qui demeure le gold stan-
dard dans une stratégie consistant à revasculariser l’aval des
plaques sténosantes. Actuellement dans la majorité des cas, le
repérage de lésions sténosantes conduit à une angioplastie avec
pose de stents actifs chez le patient diabétique. L’intérêt d’une
telle attitude est bien établi en situation de syndrome corona-
rien aigu ou chez les malades ayant des douleurs angineuses. La
conjonction des essais d’intervention chez le coronarien stable et
en particulier chez le diabétique suggère que l’angioplastie sys-
tématique d’emblée n’apporte pas de bénéfice décisif face à un
traitement médical optimisé avec un geste de revascularisation
différé en cas de déstabilisation.
 Le dépistage de l’ischémie
myocardique silencieuse
modifie-t-il l’histoire naturelle
de la pathologie coronarienne ?
L’étude DIAD, dont les résultats ont été publiés dans JAMA en
2009 [33] , visait à répondre à cette question. Elle avait pour objectif
d’établir si le dépistage systématique de l’IMS chez des patients
diabétiques de type 2 affectait la mortalité cardiovasculaire et
la survenue d’infarctus du myocarde. Cette étude randomisée
contrôlée a concerné 1 123 patients diabétiques de type 2. La moi-
tié a eu un dépistage de l’IMS par scintigraphie myocardique de
perfusion et au besoin une coronarographie avec revascularisation
éventuelle. Le groupe dépisté et le groupe non dépisté avaient un
risque cardiovasculaire similaire. À l’issue de 4,8 années de suivi
moyen, la morbimortalité cardiovasculaire était similaire (2,7 %
dans le groupe dépisté versus 3 % dans le groupe non dépisté)
(Fig. 1). Des données similaires ont été observées lors de l’essai
clinique Do You Need to Assess Myocardial Ischemia in Type 2
diabetes (DYNAMIT) [34] qui suivait le même design chez des sujets
ayant un risque cardiovasculaire plus élevé mais avec un effectif
plus faible (n = 639) et un suivi moyen de 3,5 ans. Le risque rela-
tif (RR) de complications cardiovasculaires majeures ou de décès
toutes causes s’est avéré neutre (RR = 1,00 [0,59-1,71] ; p = ns).
Le dépistage systématique de l’IMS avec les procédures actuelles
n’améliore donc pas le pronostic cardiovasculaire des patients dia-
bétiques de type 2 à moyen terme, le nombre de malades ayant
un dépistage positif s’avérant faible dans ces deux études (12 % et
21,5 % respectivement), le risque cardiovasculaire étant plus faible
lors du suivi de la cohorte DIAD par comparaison à DYNAMIT.
La négativité de ces essais cliniques peu probants provient pour
partie de la faible incidence des complications sur une période
de 5 années, des limites intrinsèques des outils de repérage des
3
10-366-J-30  Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux
0,06
Dépistés
événements cardiaques
Incidence cumulée des
Non dépistés
0,04
0,02
0
0 1 2 3 4 5
Figure 1. Incidence des événements cardiovasculaires dans le groupe
« dépistés » et le groupe « non dépistés ». Hazard ratio (HR) : 0,88 ; inter-
valle de confiance 95 % : 0,44-1,88 ; p = 0,73.
malades susceptibles de présenter une complication ischémique,
du taux de revascularisation qui est modeste après dépistage posi-
tif et surtout du bénéfice limité qu’apportent les angioplasties dans
l’insuffisance coronarienne stable. De nouveaux essais visant à
tester l’intérêt pratique de la stratégie de dépistage systématique
sont en cours avec par exemple l’étude muticentrique italienne
Does Coronary Atherosclerosis Deserve to be Diagnosed and Trea-
ted Early in Diabetics (DADDY-D), un bénéfice du dépistage étant
apparu lors d’une étude pilote randomisée portant sur un faible
effectif [35, 36] .
 Le traitement de l’ischémie
myocardique silencieuse
apporte-t-il un bénéfice
au patient ?
En cas de syndrome coronarien aigu, le bénéfice de la
revascularisation conduite en urgence est incontestable. La revas-
cularisation, notamment endovasculaire, a largement fait ses
preuves en termes de morbimortalité cardiovasculaire, même chez
les malades diabétiques. En revanche, en situation stable, chez
un malade silencieux, il est légitime de s’interroger sur l’intérêt
d’une stratégie consistant à dilater des lésions hémodynamique-
ment significatives. En effet, lors des syndromes coronariens aigus,
il est apparu que ce sont des plaques vulnérables très souvent non
sténosantes qui sont impliquées alors qu’elles échappent souvent
au repérage par le coronarogramme en partie du fait du remode-
lage pariétal concomitant [37, 38] . De surcroît, le développement de
vaisseaux collatéraux au fil du temps [37, 39] peut fournir une pro-
tection additionnelle. Ainsi, plusieurs essais cliniques ont montré
une absence de supériorité de l’angioplastie face au traitement
médical optimal, et une supériorité de la chirurgie seulement pour
un contingent limité de malades diabétiques.
Effets sur la morbimortalité cardiovasculaire
En population générale, une première méta-analyse de 11 essais
randomisés [40] chez des patients avec une coronaropathie stable
suggérait dès 2005 que l’angioplastie n’apportait pas de bénéfice
par rapport au traitement médical en termes de mortalité ou de
survenue d’un infarctus du myocarde. Une autre méta-analyse
complémentaire a rapporté les mêmes résultats [41] . Il s’agissait
cependant de petites séries, les stents n’étaient pas systématique-
ment actifs, les données étaient parfois anciennes et les durées de
suivi souvent limitées. Des études prospectives de grande ampleur
publiées lors des 3 dernières années ont par la suite conforté ces
données préliminaires.
Lors de l’étude d’intervention Clinical Outcomes Uti-
lizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation
(COURAGE) [42] , 2 287 patients coronariens avérés (dont un
tiers de diabétiques) ont été randomisés pour bénéficier soit
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
d’une revascularisation endovasculaire, soit d’un traitement
médical optimal. À l’issue de 4,6 années de suivi, la surve-
nue du critère principal (critère composite comprenant décès
toutes causes et infarctus non fatal) était similaire dans les
deux groupes : 19 % dans le groupe revascularisé et 18,5 % dans
le groupe traitement médical. Des résultats similaires ont été
observés dans le sous-groupe des diabétiques. Les malades inclus
dans le groupe traitement médical avaient un taux de couverture
thérapeutique très élevé, ce qui a pu participer à la stabilisation
des plaques [36, 43] . Dans le groupe randomisé pour le traitement
médical, une angioplastie différée a été nécessaire dans 30 % des
cas alors qu’une angioplastie itérative n’a été réalisée dans le
groupe angioplastie que chez 20 % des malades inclus (RR = 1,6,
intervalle de confiance [IC] [1,29-1,49] ; p = 0,001).
L’étude Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in
Type 2 Diabetes (BARI 2D) [44] est venue confirmer ces résul-
tats dans une cohorte exclusivement composée de diabétiques
de type 2. Cette étude concernait 2 368 patients diabétiques de
type 2 avec pathologie coronarienne avérée dont les facteurs de
risque cardiovasculaires modifiables (diabète, tension artérielle
et low density lipoprotein [LDL]-cholestérol) n’étaient pas intégra-
lement contrôlés chez 87 % d’entre eux. Les patients devaient
avoir bénéficié d’une coronarographie retrouvant soit une sté-
nose d’une coronaire principale à plus de 50 % avec un test
de stress positif, soit une sténose d’une coronaire principale à
plus de 70 % avec une douleur angineuse typique. Selon l’aspect
coronarographique, les malades étaient dans deux tiers des cas
randomisés au sein du sous-groupe « angioplastie versus traite-
ment médical intensifié » ou dans un tiers des cas, devant des
lésions multiples ou proximales, dans le sous-groupe « chirurgie
versus traitement médical intensifié ». Après 5 ans de suivi,
la survie était identique dans les groupes « revascularisation »
et « traitement médical intensif » (88 %). Des événements car-
diovasculaires majeurs sont survenus dans les deux groupes
dans un peu moins de 25 % des cas. Une moindre survenue
d’événements cardiovasculaires majeurs apparaissait uniquement
dans le groupe pontage (22,4 %) versus le groupe traitement
médical (30,5 %). BARI 2 a donc confirmé l’absence de supério-
rité de l’angioplastie sur le traitement médical pour la majorité
des diabétiques et a conforté la notion ancienne que pour des
lésions sévères chez des malades ayant une fonction ventriculaire
gauche dégradée, une chirurgie de revascularisation est préfé-
rable à des angioplasties multiples [45] . Ainsi dans l’étude BARI,
pour le sous-groupe des patients ayant une atteinte corona-
rienne multivaisseaux, la mortalité à 5 ans atteint 8 % dans le
groupe « traitement endovasculaire » versus 4,9 % dans le groupe
« pontage » [45] . Un essai clinique consistant à comparer direc-
tement angioplastie et revascularisation chirurgicale en cas de
lésions sévères est venu compléter les données de médecine
fondées sur les preuves. L’essai SYNTAX [46] concernait exclusi-
vement des patients avec atteinte coronarienne multivaisseaux
(n = 1 800) dont 25 % de diabétiques. La survenue du critère
composite (décès toutes causes, accident vasculaire cérébral,
infarctus du myocarde, nouvelle revascularisation) a été plus
fréquente dans le groupe « traitement endovasculaire » (17,8 %)
que dans le groupe « revascularisation chirurgicale » (12,4 %).
L’essai Coronary Artery Revascularization in Diabetes (CARDia)
ne concernait, quant à lui, que des diabétiques avec un design
similaire [47] : 510 patients diabétiques avec atteinte coronarienne
multivaisseaux ont été inclus avec une durée de suivi de 1 an seule-
ment puisque la non-infériorité du traitement endovasculaire par
rapport à la revascularisation chirurgicale n’a pas été démontrée.
Cependant, une incidence plus élevée d’infarctus a été constatée
dans le groupe angioplastie et le critère secondaire composite a
montré une supériorité de la chirurgie (RR = 1,77, IC [1,17-2,82] ;
p = 0,016).
L’une des hypothèses face à ces constatations convergentes
serait que le pontage, à la différence de l’angioplastie, permet, via
le branchement sur la partie moyenne de la coronaire, de traiter
non seulement la lésion coupable mais d’éviter les conséquen-
ces d’une progression de l’athérosclérose en amont sur la partie
proximale de la coronaire [48] . D’autre part, à l’issue de la revas-
cularisation endovasculaire, on observe d’une part des resténoses
coronariennes survenant de façon plus fréquente avec les stents
 Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux  10-366-J-30

Estimation annuelle du risque vasculaire

Faible risque Haut risque ECG

ischémique

Recherche IMS

EE possible EE impossible

Négative Positive faible Positive forte

ou douteuse
Scintigraphie
myocardique ou ES

Négative Positive

Suivi clinique annuel Nouvelle recherche IMS à 2 ans Coronarographie

Figure 2. Arbre décisionnel. Stratégie diagnostique de l’ischémie myocardique silencieuse (IMS). ECG : électrocardiogramme ; EE : épreuve d’effort ;
ES : échographie de stress à la dobutamine.

Selon FRCV Selon complications dégénératives

Patient diabétique de type 2 : Patient diabétique de type 1 ou 2 avec :
- âgé de plus de 60 ans ou ayant - artériopathie des membres inférieurs
un diabète connu depuis plus de et/ou
10 ans - athérome carotidien
et et/ou
- au moins deux FRCV - macroprotéinurie

Patient diabétique de type 1 : Patient diabétique de type 1 ou 2

- âgé de plus de 45 ans, ayant plus avec :
de 15 ans d’évolution de son diabète - microalbuminurie
et et
- au moins deux FRCV - deux autres FRCV

Figure 3. Recommandations pour le dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse, Association de langue française pour l’étude du diabète et des
maladies métaboliques (Alfediam) 2004 [3] . Facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) : cholestérol total supérieur à 2,5 g/l et/ou low density lipoprotein
(LDL)-cholestérol supérieur à 1,60 g/l et/ou high density lipoprotein (HDL)-cholestérol inférieur à 0,35 g/l et/ou triglycérides supérieurs à 2 g/l et/ou traitement
hypolipémiant prescrit dans le cadre d’une dyslipidémie ; tension artérielle supérieure à 140/90 ou traitement antihypertenseur ; tabagisme actif ou sevré
depuis moins de 3 ans ; accident cardiovasculaire majeur avant 60 ans chez un apparenté de premier degré.

nus chez les diabétiques et d’autre part des thromboses de stents
plus fréquentes avec les stents actifs chez les diabétiques [49] . Ainsi,
lors de l’essai FAME (25 % de diabétiques), lorsque l’on ne traite
que les lésions entraînant une perte de charge substantielle, mise
en évidence par la mesure de la fraction du flux de réserve coro-
naire, on constate qu’en posant moins de stents, les résultats sont
paradoxalement meilleurs [50] .
L’étude Future Revascularization Evaluation in Patients with
Diabetes Mellitus : Optimal Management of Multivessel Disease
(FREEDOM), essai prospectif randomisé en cours, comparant
revascularisation endovasculaire et pontage coronarien chez des
patients diabétiques avec atteinte pluritronculaire, permettra de
conforter l’hypothèse de la supériorité du pontage dans cette
population [51] .
Actuellement, la seule situation à notre connaissance où un
essai clinique a suggéré un bénéfice du traitement endovasculaire
de l’IMS concernait l’IMS résiduelle après un infarctus, essai criti-
quable du fait de sa puissance limitée à 201 malades randomisés
seulement mais suivis sur 10 ans [52] .
L’ensemble de ces résultats suggère qu’en situation de préven-
tion primaire, la stratégie de dépistage systématique de l’IMS,
dans une perspective de revascularisation, n’apporte pas de béné-
fice dans la majorité des lésions simples, en face d’un traitement
médical, à condition que celui-ci soit conduit intensivement, et
en sachant pratiquer une angioplastie différée, réalisée de façon
pragmatique lorsqu’une déstabilisation survient. Cette nouvelle
attitude moins agressive conduit à redistribuer les ressources de
santé sur la prévention et le traitement médical à condition que
celui-ci soit conforme à ce qui est obtenu lors des essais cli-
niques en termes de taux de couverture et d’observance. Une
des limites du traitement médical intensif est en effet la qua-
lité de l’observance [39] . Cependant, en cas de revascularisation

EMC - Endocrinologie-Nutrition 5
10-366-J-30  Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux

endovasculaire par stent actif, l’observance de la double anti- Qualité de vie

agrégation plaquettaire est également primordiale pour éviter une
thrombose de stent. La question de la qualité de vie reste un enjeu. Dans
La question de l’intérêt d’un traitement médical anti- l’étude COURAGE comme dans d’autres essais cliniques [42, 54] ,
ischémique chez des malades non angineux n’est pas résolue l’amélioration de la qualité de vie était supérieure dans le groupe
en l’absence de niveau de preuve clairement établi chez ces revascularisé au début du suivi mais elle devenait identique dans
malades silencieux. Les bêtabloquants sont néanmoins commu- les deux groupes à 3 ans de suivi. Cependant, la problématique
nément employés. Ainsi, lors de l’étude Atenolol Silent Ischemia concerne ici des malades asymptomatiques et l’argument de
Study (ASIST) qui testait l’intérêt de l’adjonction d’aténolol l’amélioration des signes angineux n’est pas opérant. La stratégie
chez des insuffisants coronariens (dont seulement un tiers était de revascularisation chirurgicale peut induire une détérioration
symptomatique), l’amélioration du critère combiné sous bêtablo- de la qualité de vie en lien avec une augmentation significative
quant a correspondu essentiellement à la réduction du critère des troubles neurologiques attribués à des séquelles ischémiques
« aggravation de l’angine de poitrine » ; il est donc douteux qu’il postopératoires [54, 55] .
y ait eu un bénéfice dans le sous-groupe des malades silencieux
s’il avait été individualisé [53] . La place des autres anti-ischémiques
n’est pas établie.
 Qui dépister ?
La stratégie de traitement médical premier implique de
Selon complications s’efforcer d’améliorer le repérage des malades ayant un risque
Selon FRCV dégénératives élevé d’atteinte tritronculaire à mauvais ventricule gauche ou de
Diabétiques ne Diabétiques âgés Diabétiques avec : sténose du tronc commun puisque ces patients pourraient tirer
parvenant pas à de plus de 35 ans - artériopathie des un bénéfice partiel d’une revascularisation chirurgicale d’emblée
atteindre les et souhaitant membres inférieurs (pas de preuve en termes de mortalité). Il n’existe pas de méthode
objectifs de reprendre une ou de dépistage validée permettant de repérer avec certitude cette
contrôle optimal activité physique - athérome carotidien population restreinte de malades.
des FRCV soutenue sténosant Ces malades se caractérisent par un risque de cardiopathie
ischémique plus élevé : âge de plus de 60 ans, sexe masculin,
avec présence concomitante d’une atteinte microvasculaire [45, 56] ,
Figure 4. Recommandations pour le dépistage de l’ischémie myo- de marqueurs morphologiques plus péjoratifs (hypertrophie ou
cardique silencieuse, American Diabetes Association (ADA) 2007 [4] . hypokinésie du ventricule gauche), d’un score calcique dans le
FRCV : facteurs de risque cardiovasculaires. dernier quartile, d’une épaisseur intima-média très élevée [57] et/ou

Estimation annuelle du risque vasculaire

Autres situations Diabète de type 2 depuis plus de 10 ans ECG

+ ischémique
Âge > 60 ans
+
3 FRCV

Recherche IMS

Scintigraphie
Score calcique myocardique

Score calcique Score calcique

< 100 > 400

Scintigraphie
myocardique

Négative Positive

Dépistage IMS Coronarographie ou

Nouvelle recherche
seulement si angioscanner
IMS à 2 ans
absence de contrôle des FRCV coronarien

Figure 5. Arbre décisionnel. Proposition de stratégie alternative prenant en compte des explorations avec un niveau de preuve relativement bon.
IMS : ischémie myocardique silencieuse ; ECG : électrocardiogramme ; FRCV : facteurs de risque cardiovasculaires.

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités et enjeux  10-366-J-30
des tests fonctionnels suspects (ischémie étendue à la scintigra-
phie, épreuve d’effort positive pour une très faible charge) [58] .
Il paraît en effet aussi important de s’intéresser non seule-
ment à la morphologie coronarienne mais aussi à la fonction
coronarienne.
En attendant d’établir un profil type de patient avec l’ensemble
de ces marqueurs, à côté de l’arbre décisionnel classique (Fig. 2)
concernant une population dont la composition est variable selon
les recommandations antérieures (Fig. 3, 4), un arbre alternatif
qui restreint le dépistage aux diabétiques de type 2 de plus de
10 ans d’évolution, âgés de plus de 60 ans et cumulant trois fac-
teurs de risque cardiovasculaires mal contrôlés, peut être proposé
(avis d’experts) (Fig. 5). La stratégie pour ces malades pourrait
comporter, en complément de l’évaluation fonctionnelle, une
coronarographie pour le repérage des modalités du pontage,
voire un angioscanner coronaire pour valider l’atteinte proxi-
male multiple et sévère. Cette stratégie incluant un tri reposant
sur le profil de risque est défendable pour améliorer l’efficience
(enrichissement du groupe soumis au dépistage) mais elle laisse
statistiquement hors du champ du dépistage plus de malades tri-
tronculaires que de malades dépistés.
Pour les autres diabétiques, les essais randomisés de revascula-
risation par angioplastie n’ayant pas montré de supériorité face
à un traitement médical optimisé, le dépistage n’est proposé que
pour les malades chez lesquels le strict contrôle des facteurs de
risque cardiovasculaires ne peut être obtenu (typiquement un
fumeur conservant une microalbuminurie élevée et un effondre-
ment du high density lipoprotein [HDL]-cholestérol ou syndrome
métabolique sévère). La question du contrôle glycémique opti-
mal est un enjeu marginal puisque l’HbA1c s’avère être un facteur
de risque cardiovasculaire entraînant un gradient de risque faible.
En effet, dans les essais ayant montré l’absence de supériorité du
contrôle glycémique, l’HbA1c se situait en moyenne à l’inclusion
autour de 8 % [59] .
“ Point fort
Compte tenu de la négativité des essais cliniques ayant
évalué les procédures d’angioplastie dans l’insuffisance
coronaire stable, le dépistage systématique de l’IMS dans
la population diabétique doit être restreint aux patients
à très haut risque cardiovasculaire ayant une forte proba-
bilité de lésions relevant d’un traitement chirurgical ou à
ceux dont les facteurs de risque cardiovasculaires ne sont
pas contrôlés alors qu’un traitement médical permettant
un contrôle efficace des facteurs de risque cardiovascu-
laires est en place.
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M. Moret, Chef de clinique-assistant (myriam.moret@chu-lyon.fr).
P. Moulin, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Fédération d’endocrinologie, Hôpital cardiovasculaire Louis Pradel, Groupement hospitalier Est, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Moret M, Moulin P. Dépistage de l’ischémie myocardique silencieuse des patients diabétiques : modalités
et enjeux. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2012;9(3):1-8 [Article 10-366-J-30].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  10-366-J-40

Artériopathie diabétique des membres

inférieurs
I. Got

L’artériopathie périphérique est une complication fréquente du diabète, d’autant plus fréquente que le
diabète est ancien, couplé à d’autres facteurs de risque vasculaire ou compliqué d’insuffisance rénale.
Elle est souvent peu ou pas symptomatique quand une neuropathie périphérique lui est associée. Son
dépistage est basé sur la clinique, complétée par la réalisation d’explorations vasculaires fonctionnelles.
Le diagnostic d’artériopathie est parfois posé devant une plaie du pied qui ne cicatrise pas ou devant
une gangrène d’orteil venant compliquer un traumatisme minime. La surinfection de la lésion du pied est
fréquente sur un terrain mal vascularisé et vient aggraver le pronostic. Le risque d’amputation est alors
élevé. En cas de troubles trophiques du pied, l’artériopathie doit être systématiquement recherchée si elle
n’est pas déjà connue et faire l’objet d’un bilan complet pour établir la topographie lésionnelle, quanti-
fier l’ischémie tissulaire, rechercher d’autres localisations athéromateuses. La prise en charge du patient
diabétique vasculaire doit être multidisciplinaire pour être optimale. Les facteurs de risque vasculaire sont
traités avec les mêmes objectifs chez l’artéritique que chez le coronarien. Les possibilités de revasculari-
sation de plus en plus distales ont permis de réduire les taux d’amputation et les niveaux d’amputation
dans de nombreux centres. La réduction des amputations passe également par une prévention des plaies,
d’où l’importance de l’éducation thérapeutique des patients diabétiques portant sur l’hygiène des pieds,
le chaussage et l’éviction des comportements à risque podologique.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Artériopathie périphérique ; Diabète sucré ; Ischémie tissulaire ; Plaie neuro-ischémique

Plan ■ Importance de l’AOMI comme facteur de risque podologique 6

■ Traitement médical de l’AOMI 7
■ Introduction 1 Contrôle des facteurs de risque : tabac, hyperglycémie,
■ Rôle de l’hyperglycémie et des autres facteurs HTA et dyslipidémies 7
de risque dans le développement de l’AOMI 2 Traitement antiagrégant plaquettaire 8
Rééducation à la marche 8
■ Particularités de l’AOMI chez le diabétique 2 Traitements pharmacologiques 8
Histologie 2
■ Prévention : éducation des patients et des soignants 8
Déficit de la collatéralité 2
Localisations lésionnelles 2 ■ Conclusion 9
Pronostic des patients diabétiques avec AOMI 2
■ Dépistage de l’AOMI 3
Identification d’un patient à risque cardiovasculaire 3
Clinique : interrogatoire et examen clinique 3
Limites de la clinique et intérêts des examens vasculaires
non invasifs 3  Introduction
■ Examens vasculaires non invasifs 4 L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) chez
Pression systolique de cheville et calcul de l’IPS 4 le diabétique est une complication fréquente, trop souvent sous-
Courbes vélocimétriques 4 diagnostiquée ou négligée en termes de prise en charge. Les
Épreuve de marche sur tapis roulant 4 recommandations traitant de son dépistage sont anciennes ou peu
Pression d’orteil 4 suivies [1, 2] . Son traitement médical fait encore trop souvent appel
Pression transcutanée en oxygène 4 à des vasoactifs qui n’ont pas fait leurs preuves et ne tient pas assez
Pole test 5 compte des objectifs à atteindre chez un patient vasculaire, donc
Échodoppler artériel 5 en prévention secondaire, ou des recommandations existantes [3] .
■ Épidémiologie : prévalence de l’AOMI chez les patients En cas de plaie du pied, une évaluation systématique de l’AOMI
diabétiques 5 est nécessaire pour juger de sa responsabilité dans la survenue de

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)56364-X
10-366-J-40  Artériopathie diabétique des membres inférieurs
la lésion ou du retard de cicatrisation de celle-ci. Les possibili-
tés de revascularisation doivent être discutées précocement, sans
attendre que les troubles trophiques s’étendent ou se surinfectent,
ce qui augmenterait le risque d’amputation et d’un niveau plus
proximal d’amputation. Les efforts ne doivent pas porter unique-
ment sur l’optimisation de la prise en charge multidisciplinaire du
patient diabétique en ischémie critique mais impliquer davantage
soignants et patients dans la prévention des plaies. La reconnais-
sance de l’éducation thérapeutique doit conduire à une meilleure
formation des diabétiques, et notamment des patients vasculaires,
en matière de soins des pieds.
 Rôle de l’hyperglycémie
et des autres facteurs de risque
dans le développement de l’AOMI
Le diabète sucré est un facteur de risque cardiovasculaire capable
de léser les artères de tout calibre. Le diabète augmente le risque
d’athérogenèse par le biais d’effets délétères sur la paroi vasculaire,
mais aussi sur les cellules sanguines et les phénomènes rhéolo-
giques. Les altérations des cellules endothéliales sont très précoces
et apparaissent dès les stades d’hyperglycémie modérée à jeun
et de diminution de la tolérance au glucose [4] . Le diabète et le
tabac sont les deux principaux facteurs de risque d’artériopathie
oblitérante des membres inférieurs. D’autres facteurs peuvent être
associés comme l’âge, l’hypertension artérielle (HTA) et les hyper-
lipoprotéinémies. Une étude de suivi de patients [5] s’est intéressée
à un groupe de 130 diabétiques de type 2, dont 21 (16 %) étaient
porteurs d’une AOMI à l’inclusion. Au terme d’une période de
11 ans, 29 patients étaient décédés, dont 21 de cause cardiovascu-
laire, et 21 avaient développé une AOMI. Un excès de mortalité
était noté chez les artéritiques comparés aux patients sans AOMI
(58 % versus 16 %). L’analyse en régression logistique montrait
qu’au départ l’existence d’une AOMI était liée à l’âge, à la durée du
diabète, au tabac et à la présence d’une microalbuminurie. Durant
la période de suivi, les patients qui avaient développé une AOMI
se distinguaient des autres par un âge plus avancé, un taux plus
élevé de cholestérol low density lipoproteins (LDL-C) et plus bas de
cholestérol high density lipoproteins (HDL-C).
 Particularités de l’AOMI
chez le diabétique
Histologie
L’histologie ne permet pas d’isoler des lésions artérielles spéci-
fiques du diabète. Néanmoins, l’artériopathie périphérique chez
le patient diabétique présente des particularités lésionnelles qui
influencent les moyens diagnostiques, les possibilités de trai-
tement et le pronostic. La macroangiopathie développée sous
l’influence du diabète associe une athéromatose à une artériosclé-
rose souvent étendue et sévère. L’atteinte artérielle est plus distale
que chez les non-diabétiques, plus diffuse et plus souvent bilaté-
rale. Les lésions impliquent souvent l’artère fémorale profonde et
plusieurs des axes de jambe. La médiacalcose est fréquente chez
le sujet diabétique et habituellement associée à la neuropathie
périphérique.
Elle s’observe aussi en cas d’insuffisance rénale chronique. La
médiacalcose est un facteur de risque indépendant de mortalité
cardiovasculaire et de décès toute cause. Les remaniements de
la paroi vasculaire ne se limitent pas aux calcifications dans la
média, mais peuvent inclure des formations osseuses. Le lien avec
la neuropathie passerait par le déficit en neuropeptides, tel que le
peptide lié au gène de la calcitonine (calcitonin gene-related peptide
[CGRP]) [6] .
Déficit de la collatéralité
Le développement d’une collatéralité est très inconstant chez
le diabétique. L’hyperglycémie est associée à une dysfonction des
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
cellules endothéliales et une diminution de la néovascularisation
en réponse à l’ischémie tissulaire, ces processus étant essentiels
pour la cicatrisation des plaies et la prévention de l’ischémie
cardiovasculaire. La néovascularisation ne repose pas unique-
ment sur la prolifération des cellules endothéliales locales, mais
implique également des cellules souches circulantes provenant
de la moelle osseuse. Ces cellules, nommées cellules progéni-
trices endothéliales (endothelial progenitor cells [EPC]), contribuent
jusqu’à 25 % des cellules endothéliales dans les vaisseaux nouvel-
lement formés dans les modèles animaux. L’injection d’EPC dans
des sites ischémiques aboutit à l’incorporation des EPC dans les
capillaires néoformés et à une augmentation de la néovasculari-
sation. L’étude des cellules prélevées à des patients avec diabète
de type 1 et mises en culture a montré une réduction de 44 %
du nombre des EPC par rapport à des sujets contrôles appariés
sur l’âge et le sexe [7] . Le nombre des EPC était inversement cor-
rélé au taux d’HbA1c, démontrant que le degré d’hyperglycémie
affecte la prolifération et la différenciation des EPC. En cultivant
les EPC dans des conditions de normoglycémie, il subsiste des dif-
férences fonctionnelles entre cellules de patients diabétiques et de
contrôles. L’étude de cellules provenant de patients avec diabète
de type 2 observe une réduction de 48 % de la prolifération des EPC
des diabétiques par rapport aux contrôles, inversement corrélée
au taux d’HbA1c des patients [8] . Les EPC des diabétiques étaient
altérées dans leur capacité d’adhésion à l’endothélium, de proli-
fération et de tubulisation, cette fonction étant nécessaire pour
la création de nouvelles structures vasculaires. De telles anoma-
lies pourraient rendre compte des déficits de néovascularisation
observés chez les patients diabétiques artéritiques.
Localisations lésionnelles
La notion clinique que l’artériopathie des membres inférieurs
chez le diabétique est plus fréquente et plus sévère en distalité,
tandis que les axes proximaux sont moins touchés que dans les
artériopathies athéromateuses d’autres origines, a été confirmée
par des données autopsiques et de nombreuses études artériogra-
phiques [9] . L’analyse des artériographies ne reflète que les formes
les plus graves d’AOMI. Une série d’artériographies réalisées chez
417 sujets en ischémie critique et porteurs d’un ulcère du pied [10]
indique des lésions obstructives des membres inférieurs extrê-
mement diffuses et préférentiellement localisées sur les artères
de jambe (74 % sur 2 893 lésions répertoriées). Comparés aux
segments proximaux, les vaisseaux sous-poplités présentent des
lésions plus souvent occlusives que sténosantes, souvent longues
(> 10 cm). Cela est particulièrement vrai pour les artères tibiales
antérieure et postérieure. En cas d’occlusion de toutes les artères
de jambe, la majorité des patients a au moins une artère du pied
perméable qui peut être utilisée pour une anastomose distale en
cas de pontage.
Les localisations lésionnelles sont associées au pronostic géné-
ral des patients. Une étude menée sur 400 patients artéritiques
avec angiographie confirme la différence des facteurs de risque et
comorbidité rencontrés : sexe masculin et tabac apparaissent plus
fréquents dans les atteintes proximales tandis que âge, diabète,
HTA, insuffisance rénale et insuffisance cardiaque sont plus fré-
quents pour les artériopathies distales. La localisation proximale
est associée de manière significative à une plus faible survie et un
pronostic cardiovasculaire plus sombre (survenue d’événements
odds ratio [OR] : 3,28 ; décès OR : 3,18–p < 0,002 versus AOMI dis-
tale) [11] .
Pronostic des patients diabétiques avec AOMI
Le pronostic des patients diabétiques avec AOMI est globale-
ment plus sombre que celui des artéritiques non-diabétiques.
Les localisations artériographiques des atteintes artérielles sont
différentes de celles observées chez des non-diabétiques. L’atteinte
artérielle s’avère plus sévère au niveau de la fémorale profonde et
de tous les axes artériels sous le genou chez les patients diabé-
tiques [12] .
La maladie athéroscléreuse chez le patient diabétique peut
impliquer les artères des membres inférieurs, mais également les

coronaires et les vaisseaux à visée cérébrale [13] . Les patients avec
un diabète de type 2 avec l’atteinte d’un territoire vasculaire ont
un risque accru d’avoir une atteinte d’un autre territoire. L’atteinte
d’un seul territoire vasculaire est plus rare en cas d’AOMI (22 %)
que lors d’une ischémie myocardique (40 %) ou d’une atteinte
carotidienne (52 %) chez les patients avec un diabète de type 2 [14] .
Un indice de pression systolique (IPS) supérieur à 0,9 chez un
homme diabétique s’accompagne de la survenue plus fréquente
d’événements cardiaques [15] .
Peu de données sont disponibles sur l’impact qu’a le dia-
bète à court terme et à long terme sur la mortalité des
patients artéritiques. La mortalité de patients diabétiques sortant
d’hospitalisation avec un diagnostic d’AOMI commence à aug-
menter significativement à 6 mois de la sortie par rapport à celle
des artéritiques non-diabétiques et continue à augmenter dans le
temps [16] .
Une étude prospective de cohorte, avec un suivi supérieur à
20 ans, a permis d’évaluer les risques de décès dans un contexte
d’AOMI, de diabète, ou d’association des deux pathologies [17] . Le
risque de décès des patients avec AOMI et diabète est 2,2 fois celui
observé avec l’AOMI seule. La mortalité a été encore plus impor-
tante pour les patients diabétiques chez qui a été mise en évidence
une progression de l’AOMI. Le risque de décès des sujets avec une
progression de l’AOMI à 4 ans est de 46 % plus important que pour
ceux sans progression de l’AOMI. Cette étude illustre l’importance
du dépistage de l’AOMI par la clinique et des examens comme
l’IPS chez les patients diabétiques et l’intérêt de réévaluer réguliè-
rement la progression de l’AOMI.
 Dépistage de l’AOMI
Identification d’un patient à risque
cardiovasculaire
Le dépistage de l’AOMI chez le patient diabétique a un double
intérêt. Il permet d’identifier un individu à très haut risque
d’événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde [IDM] ou
accident vasculaire cérébral [AVC]), que l’AOMI soit ou non symp-
tomatique. Il conduit à proposer un traitement de l’AOMI pour
éviter l’évolution vers un handicap fonctionnel et une ampu-
tation de membre inférieur. La traduction clinique de l’AOMI
est souvent plus discrète chez le diabétique que chez le non-
diabétique. Cela tient à la localisation des lésions, plus diffuses
et plus distales, ainsi qu’à l’association fréquente à la neuropathie
périphérique, qui altère les perceptions sensitives. La claudication
intermittente à la marche est rare. L’AOMI entraîne plus souvent
une fatigabilité à la marche et conduit le patient à ralentir son
pas, mettant sur le compte de l’âge la dégradation de la capacité à
marcher. Les patients diabétiques avec AOMI voient les fonctions
de leurs membres inférieurs s’altérer davantage que les patients
artéritiques sans diabète. Cette dégradation fonctionnelle est bien
documentée par l’étude de Dolan [18] qui compare deux groupes de
patients avec AOMI, avec ou sans diabète, sur différentes épreuves
de marche. Les patients diabétiques avec AOMI souffrent moins
souvent de claudication typique et rapportent plus souvent des
douleurs de jambe variables à l’effort et débutant parfois au repos.
Leurs performances sont plus médiocres qu’en l’absence de dia-
bète, avec une distance de marche à 6 minutes plus courte et une
vitesse de déplacement plus lente. Les patients artéritiques diabé-
tiques présentent des troubles de l’équilibre, une endurance à la
marche réduite et une moindre vitesse de déplacement par rapport
aux artéritiques non-diabétiques, les différences entre les deux
groupes étant expliquées par l’existence d’une neuropathie péri-
phérique chez les diabétiques, une modification des symptômes
ressentis à l’effort au niveau des jambes et la présence d’autres
complications cardiovasculaires.
Un patient diabétique identifié comme artéritique a plus de
risque de faire une ischémie brutale ou une thrombose artérielle,
ou encore de développer une ulcération neuro-ischémique ou
une infection, aboutissant rapidement à un tableau d’ischémie
critique et de risque d’amputation. Le dépistage de ces patients
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Artériopathie diabétique des membres inférieurs  10-366-J-40
à risque permet de mettre en place des mesures préventives, visant
à éviter l’ischémie menaçant la conservation du membre.
Clinique : interrogatoire et examen clinique
Le dépistage d’une atteinte artérielle périphérique, chez le dia-
bétique, commence par un relevé méticuleux des antécédents
médicaux, la recherche de symptômes cliniques évocateurs et un
examen clinique soigneux. Le diagnostic différentiel vise à exclure
les autres causes de douleurs dans les jambes à l’effort, comme
le canal lombaire étroit. La présentation clinique est variable :
absence de symptômes, ou claudication intermittente, ou dou-
leurs de repos, ou encore plaie qui ne cicatrise pas ou gangrène au
niveau du pied. Le patient doit être interrogé sur les symptômes
survenant à la marche, tout en lui faisant préciser ses habitudes
de marche (fréquence, distance, type de terrain). Un patient qui
ne marche pas du tout, handicapé sur le plan respiratoire ou
locomoteur par exemple, ne se mettra pas en situation de pré-
senter une claudication intermittente. Beaucoup de patients font
leurs courses et autres déplacements en voiture et ne font pas des
efforts de marche suffisants pour que la douleur des membres
inférieurs à l’effort se manifeste. L’examen physique comporte
deux temps importants, l’inspection du pied et la palpation des
pouls périphériques. L’examinateur recherche une variation de
couleur du pied avec le changement de position (rougeâtre en
déclivité et pâlissant à l’élévation), une dépilation du pied et
de la jambe, une dystrophie des ongles, une froideur des tégu-
ments, une peau sèche et fissurée, tous ces signes orientant vers
une insuffisance artérielle. Le pied, sans oublier les espaces inter-
digitaux, est examiné à la recherche d’un trouble trophique tel
que fissure, crevasse, ulcération, lésion mycosique, etc. La pal-
pation des pouls périphériques devrait être un acte de routine
dans l’examen clinique d’un patient diabétique. Elle recherche
les pouls fémoraux, poplités, tibiaux postérieurs et pédieux des
deux côtés. La recherche des pouls nécessite de l’expérience et
ses résultats font l’objet d’une importante variabilité interindivi-
duelle, d’où des taux élevés de faux positifs et de faux négatifs. Il
faut par ailleurs tenir compte des variantes anatomiques présen-
tées par les individus. Le pouls pédieux est rapporté être absent
chez 8,1 % des sujets sains. Le pouls tibial postérieur est absent
chez 2 % des sujets sains. Néanmoins, l’absence des deux pouls
distaux suggère fortement l’existence d’une AOMI, surtout quand
l’examen est réalisé par un médecin expérimenté. Une étude ori-
ginale a été réalisée à l’Université du Kentucky en 1992 pour
évaluer les performances de l’examen clinique et l’interprétation
des données cliniques vasculaires chez des étudiants en méde-
cine et des internes d’un service de chirurgie vasculaire [19] . Un
patient présentant une occlusion d’artère fémorale superficielle a
été examiné par 20 étudiants en 3e année, 23 internes débutants et
sept internes en fin d’internat. Un score a été établi sur l’examen
clinique et un autre sur l’interprétation des données. Les perfor-
mances sont médiocres pour les trois groupes. Le score global
donne 43 % de résultats corrects pour les étudiants, 39 % pour
les jeunes internes et 62 % pour les vieux internes. La collecte des
données est meilleure que leur interprétation. La palpation des
pouls est l’examen le mieux réalisé de toute la clinique, le meilleur
score étant obtenu par les internes en fin d’internat, donc les plus
expérimentés.
Limites de la clinique et intérêts des examens
vasculaires non invasifs
L’interrogatoire et l’examen clinique chez le patient diabétique
connaissent des limites dans le dépistage de l’AOMI, bien démon-
trées depuis plus de 30 ans. Marinelli et al. [20] ont réalisé une étude
prospective sur 458 patients diabétiques pour comparer les résul-
tats d’investigations vasculaires non invasives aux données issues
de l’interrogatoire et de l’examen clinique. L’âge moyen de cette
population était de 52,6 ans et incluait 49 % d’hommes. Tous les
patients ont eu une mesure de l’IPS (considérée comme patholo-
gique en dessous de 0,95), une épreuve de marche de 5 minutes
sur un tapis roulant à 3 km/h avec une pente à 12 %, avec une
prise des pressions de cheville posteffort (pathologique en cas
3
10-366-J-40  Artériopathie diabétique des membres inférieurs
Tableau 1.
Fréquence des faux positifs et faux négatifs lors du dépistage clinique
de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs chez des patients
diabétiques, en comparaison avec les résultats des explorations vasculaires
non invasives (d’après [20] ).
Épreuves vasculaires fonctionnelles
Clinique Normal Anormal Total
Normal 198 45 243
Anormal 95 120 215
Total 293 165 458
de chute ≥ 20 % de la pression posteffort ou de pression de che-
ville restant abaissée plus de 3 minutes après l’effort), un Doppler
artériel continu pour analyser les courbes vélocimétriques depuis
la fémorale jusqu’aux artères distales. L’étude a montré que les
épreuves vasculaires fonctionnelles (EVF) donnaient des résultats
plus exacts que l’interrogatoire et l’examen clinique (Tableau 1), la
clinique surestimant les cas d’AOMI (95 cas de faux positifs) tout
en méconnaissant certaines AOMI (45 faux négatifs).
 Examens vasculaires non invasifs
Les examens vasculaires non invasifs ont donc toute leur place
chez le diabétique pour améliorer les performances du dépistage
de l’AOMI [21] .
Pression systolique de cheville et calcul
de l’IPS
Le premier examen proposé est la prise de pression de che-
ville, avec le calcul de l’IPS cheville/bras. C’est un examen simple
et rapide à réaliser, nécessitant peu de matériel donc peu coû-
teux, reproductible, relativement précis pour dépister l’AOMI et
en déterminer le degré de sévérité. Le calcul de l’IPS consiste à
faire le rapport de la pression systolique mesurée à la cheville par
la pression systolique humérale. La mesure nécessite d’avoir un
brassard pour le bras, un brassard adapté à la taille de la cheville et
une sonde Doppler de 4 ou 8 MHz. Le patient est installé en décu-
bitus une dizaine de minutes avant de commencer les mesures, à
une température ambiante agréable. La pression artérielle est prise
aux deux bras et la pression artérielle systolique la plus élevée entre
les deux côtés est retenue comme dénominateur. La pression arté-
rielle systolique est alors mesurée en distalité ; le brassard est posé
au-dessus de la cheville et le flux sanguin est repéré au niveau
de l’artère tibiale postérieure et de l’artère pédieuse. La valeur de
pression la plus élevée de chaque côté est retenue comme numé-
rateur. L’IPS est interprété de la manière suivante comme critère
diagnostique de l’AOMI :
• IPS normal entre 0,91 et 1,30 ;
• IPS pathologique et témoignant d’une AOMI si inférieur ou égal
à 0,9 ; l’obstruction est considérée comme légère entre 0,7 et 0,9,
modérée de 0,4 à 0,69 et sévère en-dessous de 0,40 ;
• incompressibilité si IPS au-dessus de 1,30. Un IPS supérieur
à 1,30 évoque une incompressibilité artérielle à la cheville,
habituellement due chez le diabétique à la présence d’une
médiacalcose. L’artère est parfois tellement calcifiée qu’il est
impossible d’abolir le signal acoustique alors que le brassard
est gonflé à 300 mmHg.
La rigidité artérielle est évoquée quand la pression de cheville
dépasse de 50 mmHg la pression brachiale [21] . Jusqu’à 30 % des
diabétiques sont porteurs d’une médiacalcose radiologique au
niveau des membres inférieurs. Le recours à l’IPS seul pour le diag-
nostic d’AOMI apparaît moins fiable chez le diabétique que chez
le non-diabétique. La sensibilité de l’IPS est de 79 % et sa spécifi-
cité de 96 % pour détecter une réduction supérieur ou égale à 50 %
de la lumière artérielle.
L’American Diabetes Association (ADA) estime que la forte pré-
valence de l’AOMI chez les diabétiques rend licite le dépistage par
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
détermination de l’IPS chez tous les patients diabétiques de plus
de 50 ans, en répétant l’examen tous les 5 ans. Le dépistage peut
être envisagé avant 50 ans chez les sujets ayant d’autres facteurs
de risque que le diabète : tabac, HTA ou durée de diabète supé-
rieure à 10 ans. L’IPS doit être mesuré chez tout patient ayant des
symptômes évocateurs d’AOMI [22] .
Plusieurs auteurs [23–25] ont cherché à simplifier la réalisation de
la mesure de pression de cheville afin d’augmenter les possibilités
de dépistage de l’AOMI. La mesure de l’IPS n’est pas un examen de
routine en médecine générale. Malgré l’apparente simplicité de la
mesure, l’examen peut prendre du temps quand les artères distales
sont difficiles à percevoir ; il nécessite un appareillage spécifique
(brassard adapté et sonde Doppler) et une formation préalable.
Les méthodes oscillométriques étant couramment utilisées pour
le dépistage de l’hypertension, quelques études s’en sont servies
pour des mesures de pression de cheville et ont rapporté une
bonne concordance entre les mesures de l’IPS par méthode oscillo-
métrique automatisée (Omron, Dynamap) et les résultats de l’IPS
par Doppler.
Les examens vasculaires sont poursuivis chez les patients ayant
un diagnostic d’AOMI confirmé, afin de préciser les localisations
et la sévérité de l’atteinte artérielle, par des mesures de pressions
étagées et un enregistrement des flux sanguins. Ils sont égale-
ment envisagés chez les patients aux artères incompressibles, chez
qui l’IPS n’est pas contributif, ou chez ceux avec un IPS normal
mais une forte suspicion d’AOMI. Les pressions segmentaires se
mesurent à la cuisse, au mollet, à la cheville et à l’orteil.
Courbes vélocimétriques
L’analyse des courbes vélocimétriques renseigne sur la qualité
du flux sanguin. Le Doppler artériel permet un repérage sonore
des artères et l’enregistrement de courbes de vitesse. Une sténose
va donner un retentissement hémodynamique avec une modifi-
cation du signal Doppler si elle réduit la lumière du vaisseau de
plus de 50 %.
Épreuve de marche sur tapis roulant
Pour les patients avec claudication intermittente ou symptoma-
tologie douloureuse atypique à la marche, l’épreuve de marche sur
tapis roulant peut contribuer au diagnostic et permettre d’évaluer
la gravité de l’AOMI. Le patient marche sur un tapis roulant
avec une vitesse de déroulement et une pente prédéterminées
(exemple : 3 km/h, pente à 10 %) jusqu’à ce qu’une douleur de
membre inférieur l’oblige à s’arrêter. Le périmètre de marche est
donné en mètres. Les pressions de cheville sont mesurées dès
l’arrêt de l’effort. Une diminution de la pression de cheville post-
effort supérieure à 20 mmHg est significative d’AOMI.
D’autres tests peuvent être proposés.
Pression d’orteil
Une pression en dessous de 40 mmHg ou une onde de pouls
à l’orteil inférieure à 4 mm sont prédictives d’un défaut de cica-
trisation en cas de plaie et sont souvent utilisées comme critères
pronostiques dans l’évaluation des ulcères ischémiques. La pres-
sion d’orteil permet également l’évaluation des patients avec
médiacalcose, chez qui l’IPS n’est pas adapté.
Pression transcutanée en oxygène
Pour la mesure de la pression partielle transcutanée en oxy-
gène (TcPO2 en mmHg), les critères d’ischémie critique de la
Trans-Atlantic Inter-Society Consensus (TASC 2000), repris dans
le consensus de 2007 [26] , incluent une valeur de TcPO2 inférieure
à 30 mmHg. Cette valeur est associée à un pronostic médiocre
en termes de cicatrisation d’une plaie et à un risque accru
d’amputation. Pour être interprétable, cet examen nécessite de
tenir compte des conditions locales de réalisation (œdème, tis-
sus inflammatoires érythémateux, lésion nécrotique avec ou
sans infection modifiant le revêtement cutané) car elles peuvent

contribuer à réduire les valeurs de TcPO2 , parfois de manière
transitoire [27] . Il faut également prendre en compte le contrôle
métabolique du patient (éviter de faire l’examen en hypoglycé-
mie ou en hyperglycémie marquée) et des traitements comme
l’hémodialyse. L’hémodialyse induit une hypoxie au niveau du
pied, qui se prolonge plusieurs heures après la fin de la séance [28] .
Ce phénomène pourrait rendre compte de l’incidence accrue
d’ischémie critique chez les diabétiques insuffisants rénaux en
hémodialyse et du risque d’amputation majeure au cours des
12 premiers mois de dialyse.
L’oxymétrie de pouls [29] a été proposée comme outil de dépis-
tage de l’AOMI chez des patients asymptomatiques avec un
diabète de type 2. Le critère retenu est d’avoir une SaO2 plus basse
de 2 % au niveau de l’orteil par comparaison à la mesure à l’index.
Cet examen demande à être évalué sur de plus grandes séries de
patients.
Pole test
Une équipe de chirurgie vasculaire [30] propose un nouveau
test pour mieux diagnostiquer l’ischémie critique du membre.
La quantification de l’ischémie critique repose habituellement
sur une mesure de l’IPS inférieure à 50 mmHg et/ou de la TcPO2
en dessous de 30 mmHg. La pression systolique de cheville peut
être surestimée, en particulier chez les diabétiques, du fait de la
médiacalcose. La mesure de la TcPO2 peut être abaissée en rai-
son des conditions locales de mesure. Le « pole test » est basé sur
la pression hydrostatique qui résulte de l’élévation de la jambe.
La mesure nécessite une sonde Doppler et une toise. Le patient
est allongé et le membre inférieur ischémique est élevé jusqu’à ce
que la sonde Doppler ne perçoive plus de signal. Cela donne une
mesure de la vraie pression systolique : un signal perdu quand
la sonde est 70 cm au-dessus du niveau du cœur correspond à
une pression systolique de 50 mmHg ; 110 cm est équivalent à
80 mmHg. Les performances du pole test à détecter une ischémie
critique de membre ont été comparées aux résultats de l’IPS et de
la TcPO2 chez 74 patients (83 membres inférieurs) se présentant
avec des douleurs de repos ou une gangrène. Tous les patients
ont eu une artériographie ; 57 membres inférieurs présentaient
les critères retenus pour le diagnostic d’ischémie critique. Les
pressions étaient prises après 30 minutes de décubitus au niveau
des trois artères de cheville et sur l’interdigitale du 1er orteil. La
toise était alors calibrée pour que le niveau zéro de pression soit
situé au niveau du ventricule gauche et corresponde à la ligne
axillaire antérieure. Le pied était lentement élevé jusqu’à dispa-
rition du signal de pression systolique. La hauteur à laquelle le
signal disparaît correspond à la pression systolique en cmH2 O et
est transformée en mmHg (exemple : 13 cmH2 O = 10 mmHg). La
procédure était répétée trois fois pour chaque artère, la valeur
moyenne de chaque artère notée et la valeur la plus élevée retenue.
L’IPS obtenu par la technique classique brassard et manomètre
était significativement plus élevée que la pression obtenue par
le pole test (différence de pression en moyenne de 40 mmHg ;
p < 0,001). Les différences restaient statistiquement significatives,
chez les diabétiques comme chez les non-diabétiques. La TcPO2
moyenne était de 15 mmHg. Les auteurs concluaient que le pole
test présentait une efficacité de 85 % à dépister l’ischémie critique,
avec une sensibilité de 95 % et une spécificité de 73 %.
Échodoppler artériel
L’examen le plus souvent demandé est désormais l’échodoppler
artériel, couplant l’imagerie à l’évaluation hémodynamique [31] . Il
permet de réaliser une cartographie précise des lésions artérielles
et de juger du degré d’oblitération (sténose ou occlusion), des loca-
lisations lésionnelles (distales, proximales, diffuses, etc.), de leur
longueur et de leur aspect (régulier, irrégulier, calcifié, etc.). Mais
il s’agit d’un examen très opérateur dépendant, qui peut ne pas
être contributif à l’étage aorto-iliaque chez les patients diabétiques
avec une obésité androïde marquée ou à l’étage jambier en cas de
calcifications circonférentielles.
Tous ces examens sont au mieux réalisés de manière standardi-
sée par des soignants bien formés aux différents tests [32] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Artériopathie diabétique des membres inférieurs  10-366-J-40
L’étude de Williams [33] montre que les méthodes employées
pour la détection de l’AOMI (palpation des pouls, IPS, index
de pression orteil/bras, analyse des courbes Doppler) sont des
méthodes de dépistage très sensibles, que les individus aient ou
pas un diabète. Néanmoins, l’existence d’une neuropathie chez
un patient diabétique est associée à une sensibilité réduite et une
faible spécificité de la palpation des pouls, une diminution de la
sensibilité de l’IPS (qui passe dans l’étude de 83 % à 53 %), une
réduction de la spécificité de la pression d’orteil (de 81 % à 61 %) et
de l’analyse qualitative des courbes Doppler (de 96 % à 66 %). Les
outils de dépistage de l’AOMI sont moins performants en présence
de diabète, en particulier en cas de neuropathie périphérique cli-
niquement décelable. L’analyse des courbes Doppler et l’index
de pression orteil/bras apparaissent comme les méthodes les plus
efficaces pour dépister l’AOMI, en particulier dans le contexte de
membres à risque atteints de neuropathie.
“ Point fort
Le dépistage annuel de l’AOMI doit être systématique, au
même titre que la recherche d’une rétinopathie ou d’une
coronaropathie.
 Épidémiologie : prévalence
de l’AOMI chez les patients
diabétiques
La prévalence de l’AOMI chez le diabétique est sous-estimée
dans les études qui se basent sur les symptômes ou l’absence
de pouls palpable. Le recours à des examens complémentaires
comme la pression de cheville conduit à des taux de prévalence de
l’AOMI plus importants et variables selon la population étudiée.
Une étude utilisant la mesure de l’IPS cheville/bras trouve une
prévalence de l’AOMI chez les diabétiques de plus de 40 ans de
20 % [34] . Une autre portant sur une population un peu plus âgée,
de sujets de plus de 50 ans, indique une prévalence de l’AOMI
de 29 % chez les diabétiques [35] . La prévalence de l’AOMI chez le
diabétique dépend de l’âge des patients étudiés, de l’ancienneté
de leur diabète, des critères diagnostiques de l’AOMI et aussi
du niveau de leur contrôle glycémique. C’est ce que montre la
Hoorn Study [36] sur un échantillon tiré au sort dans la population
néerlandaise de 50 à 74 ans, puis stratifié sur l’âge, le sexe et la
tolérance au glucose. Les résultats de deux hyperglycémies pro-
voquées (HGPO) permettent d’évaluer la tolérance au glucose de
chaque individu, à l’exception de ceux déjà connus pour être dia-
bétiques. Le diagnostic d’AOMI est basé sur l’existence d’un de ces
facteurs : IPS inférieur à 0,9 ou courbes Doppler pathologiques car
monophasiques ou absentes ou antécédent de chirurgie vasculaire
périphérique. La prévalence de l’AOMI n’est pas significative-
ment différente entre normotolérants et intolérants au glucose,
alors qu’elle est significativement plus élevée chez les diabétiques
découverts à l’HGPO et encore plus élevée chez les diabétiques
connus (Tableau 2). La prévalence dépend du critère diagnostique
utilisé. Elle est faible quand elle est reconnue sur la seule claudi-
cation intermittente et augmente quand le diagnostic fait appel
aux examens complémentaires. Après correction sur les facteurs
de risque cardiovasculaire (âge, tabac, HTA), le taux d’HbA1c, la
glycémie à jeun et la glycémie à 2 heures après charge orale en
glucose sont des déterminants indépendants de la présence d’une
AOMI.
Des études plus récentes [37, 38] portent sur la prévalence de
l’AOMI dans une population d’adultes américains de 40 ans ou
plus, issue de la cohorte du National Health and Nutrition Exami-
nation Survey (NHANES) suivie de 1999 à 2004. La prévalence de
l’AOMI, définie par un IPS inférieur à 0,9, est évaluée à 4,5 %. Les
5
10-366-J-40  Artériopathie diabétique des membres inférieurs

Tableau 2. 5 ans de diabète, passant à 3,63 entre 6 et 10 ans, puis 2,55 de 11

Prévalence de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) à 25 ans et s’élevant à 4,53 pour une durée de diabète supérieure
selon la tolérance au glucose (d’après [36] ). à 25 ans.
NTG ITG NDM DM connus p
N 288 170 106 67
Âge moyen 63,1 (7,4) 64,9 (7) 65,9 (6,5) 65,7 (7,2)
Claudication 3,1 % 3,5 % 3,9 % 7,5 %
“ Point fort
IPS < 0,9 7% 9,5 % 15,1 % 20,9 % p < 0,01 L’artériopathie des membres inférieurs est une complica-
AOMI* 18,1 % 22,4 % 29,2 % 41,8 % p < 0,0001 tion fréquente du diabète sucré, qui atteint plus de 10 %
des sujets de plus de 70 ans. Elle touche les femmes comme
IPS : indice de pression systolique ; NTG : normotolérant au glucose ; ITG : into-
lérant au glucose ; NDM : diabète nouvellement diagnostiqué à l’HGPO ; DM
les hommes, elle concerne tous les types de diabète
connu : diabète connu avant l’étude. AOMI* : artériopathie oblitérante des (type 1, type 2, diabètes secondaires, etc.) et sa fréquence
membres inférieurs si IPS < 0,9 ou courbes Doppler pathologiques car mono- est influencée par l’âge des patients et l’ancienneté du
phasiques ou absentes ou antécédent de chirurgie vasculaire périphérique.
diabète.

sujets diabétiques, qui représentent 14,6 % de l’échantillon, ont

une prévalence de l’AOMI deux fois plus importante (9,5 %). Les
deux tiers des sujets artéritiques sont asymptomatiques et cette
proportion s’élève à trois quarts des diabétiques artéritiques. La
prévalence de l’AOMI n’est que de 1 % dans la tranche d’âge 40 à
49 ans. Elle atteint 12 % pour les sujets de 70 à 79 ans et 22 % pour
ceux de 80 ans et plus. Les 3 607 sujets étudiés ont été répartis en
quatre groupes selon leur glycémie à jeun :
• glycémie considérée comme normale si inférieure à 1 g/l ;
• hyperglycémie modérée à jeun entre 1 et 1,25 g/l ;
• diabète méconnu si glycémie supérieure ou égale à 1,26 g/l ;
• et diabète connu.
L’âge moyen de la population est de 56,7 ans. La prévalence
de l’AOMI est la plus faible chez les sujets avec une glycémie à
jeun normale (3,9 %). Elle se majore faiblement dans le groupe
« hyperglycémie modérée à jeun » à 5,4 % et double chez les
patients diabétiques (9,2 % si diabète méconnu, 7,5 % si diabète
connu), sans que dans cette étude la durée du diabète modifie la
prévalence.
Encore plus récente et plus proche de nous se situe l’étude
de Ramos [39] en Espagne. Une étude transversale de population
a été menée entre 2005 et 2006 dans la province de Girona
(≈ 600 000 habitants). Un échantillon randomisé de sujets de 35
à 79 ans en a été extrait, stratifié sur l’âge et le sexe. L’analyse a
porté sur 6 172 habitants :
• 18,6 % des 2 903 hommes et 11,9 % des 3 269 femmes ont un
diabète ;
• un IPS inférieur à 0,9 est observé chez 277 participants (4,5 %),
dont 150 hommes (5,2 %) et 127 femmes (3,9 %) ;
• 28,7 % des hommes avec un IPS en dessous de 0,9 ont un diabète
et 22,8 % des femmes ;
• 78 personnes ont un IPS au-dessus de 1,39 suggérant une rigidité
artérielle ;
• la prévalence d’un IPS inférieur à 0,9 est plus élevée chez les
participants âgés de 75 à 79 ans (14,1 %).
Les participants avec un IPS diminué sont plus âgés, plus sou-
vent diabétiques, hypertendus, et fumeurs pour les hommes. La
prévalence de la coronaropathie, de l’IDM et des AVC est plus
élevée en cas d’IPS inférieur à 0,9. Dans cette étude, bien que le
diabète soit plus fréquent dans le groupe des artéritiques des deux
sexes, il n’apparaît associé de manière indépendante à l’AOMI que
chez les femmes (OR : 1,59–95 % 1,00–indice de confiance [CI] :
2,51). Le diabète semble avoir un effet délétère plus marqué sur
l’appareil cardiovasculaire féminin.
Chez le patient diabétique doivent être pris en compte non
seulement l’âge du patient mais aussi l’ancienneté du diabète. Le
risque d’AOMI chez l’homme est plus important en cas de dia-
bète et augmente avec la durée du diabète. La relation entre durée
du diabète et risque d’AOMI a été évaluée dans une population
de 48 607 hommes ayant répondu à un questionnaire en 1986 et
suivis durant 12 ans [40] . Durant cette période, 387 cas d’AOMI ont
été documentés. Après ajustement sur les facteurs de risque car-
diovasculaire, le risque relatif de développer une AOMI chez les
hommes diabétiques est de 2,61 comparé à celui observé chez les
hommes sans diabète. Le risque relatif d’AOMI chez les hommes
diabétiques augmente avec la durée du diabète : de 1,39 entre 1 et
Une fois dépistée, l’AOMI chez le diabétique doit faire l’objet
d’un bilan régulier car elle va évoluer chez un certain nombre
de patients. Environ 27 % des patients vont présenter une pro-
gression des symptômes sur une période de 5 ans, avec une perte
de membre dans 4 % des cas. La majorité des autres patients
reste stable sur le plan de l’AOMI, tout en présentant un excès
d’événements cardiovasculaires sur la même période de 5 ans.
Environ 20 % vont présenter un événement (IDM ou AVC) non
mortel. Le taux de mortalité atteint 30 % [41] . Les patients en
ischémie critique ont un devenir plus sombre avec 30 % d’entre
eux amputés et 20 % qui décéderont dans les 6 mois [42] . Il y a
peu d’étude longitudinale portant spécifiquement sur les patients
diabétiques avec AOMI. L’étude de Faglia [43] s’intéressant au pro-
nostic à long terme d’une cohorte de 564 patients diabétiques
pris en charge pour une ischémie critique de membre entre 1999
et 2003 et suivis en moyenne 5,93 ± 1,28 ans indique des taux
d’amputation majeure de 13,4 % et de décès de 49,8 %.
 Importance de l’AOMI
comme facteur de risque
podologique
Le groupe de travail international consacré au pied diabétique
a publié en 1999 une classification du niveau de risque à faire
un ulcère du pied en fonction des facteurs de risque podolo-
gique identifiés chez le diabétique (Tableau 3). Cette classification
a été validée par une étude prospective [44] , qui illustre bien le
risque croissant d’ulcération ou d’amputation selon le grade du
pied (Tableau 4). Une réévaluation de cette classification a été
faite pour mieux distinguer les rôles respectifs de l’AOMI et des
déformations du pied dans le risque lésionnel [45] . L’étude est plus
conséquente et porte sur 1 666 patients diabétiques, contre 225
dans la première étude, inclus consécutivement, pour un suivi de
27,2 ± 4,2 mois. Un niveau de risque croissant est associé à un
risque plus important d’ulcérations, d’infections, d’amputations
et d’hospitalisations (Tableau 5). Les complications sont plus fré-
quentes pour les patients avec AOMI que pour ceux ayant des
anomalies morphostatiques du pied (p < 0,01). Les complications
Tableau 3.
Classification du pied à risque chez le patient diabétique selon les facteurs
de risque de risque podologique présents.
Grade 0 Absence de neuropathie cliniquement décelable
et d’antécédent au niveau des pieds
Grade 1 Neuropathie périphérique cliniquement décelable, isolée
Grade 2 Neuropathie associée à une AOMI et/ou des déformations
de pied
Grade 3 Antécédent d’ulcère sous-malléolaire et/ou d’amputation
au niveau d’un membre inférieur
AOMI : artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Artériopathie diabétique des membres inférieurs  10-366-J-40

Tableau 4. intensive chez l’artéritique [35] . Les patients avec AOMI ont moins
Étude prospective sur 213 patients diabétiques répartis en quatre groupes souvent un traitement antihypertenseur, un hypolipémiant ou un
selon leurs facteurs de risque podologique et évalués à 30 mois sur la antiagrégant plaquettaire que les patients présentant une corona-
survenue d’une ulcération et la réalisation d’une amputation (d’après [44] ). ropathie ou une pathologie cérébrovasculaire. Un patient sur deux
Ulcération Amputation seulement se voit proposer une aide thérapeutique pour arrêter de
fumer. Les consensus recommandent ce type d’intervention car
Groupe 0 : absence de neuropathie 5,1 % 0
diabète et AOMI sont associés à un risque significativement accru
Groupe 1 : neuropathie isolée 14,3 % 0 d’événements cardiovasculaires.
Le tabagisme actif est le facteur de risque modifiable le plus
Groupe 2 : neuropathie + déformations 13,7 % 2%
important. Fumer est associé à une progression de l’athérosclérose
ou AOMI
plus marquée que chez les non fumeurs et un risque accru
Groupe 3 : antécédent d’ulcération 64,5 % 25,8 % d’amputation. Le patient doit être encouragé dans ses motiva-
ou d’amputation tions à arrêter de fumer et recevoir une aide psychologique et
p < 0,001 p < 0,001 médicamenteuse si nécessaire.
AOMI : artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
Le contrôle glycémique : les preuves qu’améliorer l’équilibre du
diabète a un impact sur le développement des complications car-
diovasculaires et notamment sur l’AOMI ont été longues à obtenir,
Tableau 5. cela en raison de l’âge des populations étudiées ou du manque
Étude prospective sur 976 patients diabétiques suivis en moyenne 27 mois de recul des études. Quelques années sont suffisantes pour éva-
et évalués sur la survenue de complications au niveau des pieds en fonction luer le bénéfice sur les complications de microangiopathie. Il faut
de leurs facteurs de risque podologique (d’après [45] ). beaucoup plus de temps pour tirer des conclusions sur la macroan-
Classification modifiée Ulcération Amputation giopathie, comme l’ont bien montré les études Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (EDIC) [47] et United
Groupe 0 : pas de neuropathie ni 2% 0,04 % Kingdom Prospective Diabetes Study group (UKPDS) à 10 ans [48] .
d’AOMI L’UKPDS [49] n’a pas montré initialement de réduction significative
du taux d’amputation avec l’intensification du contrôle glycé-
Groupe 1 : neuropathie isolée 4,5 % 0
mique. Mais les facteurs de risque potentiels intervenant dans
Groupe 2A : neuropathie + déformations 3% 0,7 % le développement de l’AOMI ont été examinés chez 3 834 des
des pieds 5 102 individus inclus dans l’étude UKPDS, sans AOMI au diag-
nostic de diabète et suivis pendant 6 ans. Le diagnostic d’AOMI
Groupe 2B : neuropathie + AOMI 13,8 % 3,7 % était porté s’il y avait au moins deux critères présents parmi les
Groupe 3A : antécédent d’ulcère du pied 31,7 % 2,2 % suivants :
• IPS inférieur à 0,8 ;
Groupe 3B : antécédent d’amputation 32,2 % 20,7 %
• absence de pouls pédieux et tibial postérieur à une jambe ou
AOMI : artériopathie oblitérante des membres inférieurs. aux deux ;
• claudication intermittente.
L’hyperglycémie, établie sur le taux d’HbA1c, apparaît associée
sont plus fréquentes pour les patients de grade 3 ayant un antécé- à un risque accru de développer une AOMI, indépendamment
dent d’amputation que pour ceux ayant déjà présenté un ulcère des autres facteurs de risque incluant l’âge, la pression artérielle
du pied (p < 0,01). Les auteurs du pied pensent que la classification systolique (PAS) élevée, le taux diminué de HDL-C, le tabac,
du risque podologique chez le diabétique devrait être affinée pour un antécédent de maladie cardiovasculaire, la neuropathie péri-
tenir compte de ces données. phérique et la rétinopathie. À chaque augmentation de 1 % du
Le rôle aggravant de l’AOMI est d’autant plus à prendre en taux d’HbA1c est associée une augmentation de 28 % du risque
compte que les facteurs de risque impliqués dans le pied diabé- d’AOMI, tandis qu’à chaque augmentation de 10 mmHg de la
tique ont évolué. La majorité des ulcères survenait sur un pied PAS correspond une augmentation de 25 % du risque [50] . Plu-
neuropathique jusque dans les années 1980. En 1987, le groupe sieurs méta-analyses se sont intéressées au lien entre contrôle
du pied diabétique du London King’s College Hospital rapportait glycémique évalué par le taux d’HbA1c et maladies cardiovascu-
que 62 % des ulcères du pied diabétique étaient neuropathiques, laires chez les patients diabétiques. La méta-analyse de Selvin [51]
13 % purement ischémiques et 25 % neuro-ischémiques. Le pro- porte sur trois études avec des patients ayant un diabète de type 1
fil des facteurs de risque a changé dans les années 1990 avec une (DT1) et 10 études avec des diabétiques de type 2 (DT2). Les résul-
proportion croissante de pieds ischémiques. Oyibo [46] confirme tats suggèrent que l’hyperglycémie chronique est associée à un
cette évolution avec une étude de 7 ans analysant les données de risque accru de pathologies cardiovasculaires chez les diabétiques.
298 patients diabétiques examinés à la Manchester Diabetic Foot L’association apparaît similaire pour les patients avec DT1 et ceux
Clinic pour un problème de pied, qui est un ulcère du pied dans avec DT2. Comparés aux données sur les coronaropathies ou les
86,7 % des cas. Une neuropathie clinique est retrouvée chez plus AVC, les résultats des quelques études portant sur HbA1c et AOMI
de 80 % des patients ; 60 % ont une AOMI. L’ulcère est neuropa- sont en faveur d’une association plus forte entre HbA1c et cette
thique dans 36 % des cas, purement ischémique dans 12 % des cas complication vasculaire périphérique (risque évalué à 1,32 et 1,28
et neuro-ischémique dans 52 % des cas. L’artériopathie périphé- pour les sujets avec DT1 et DT2 respectivement). Les données des
rique joue un rôle de plus en plus important dans l’étiopathogénie études cliniques sont limitées et des études complémentaires sont
des ulcères du pied diabétique. nécessaires pour mieux évaluer les bénéfices d’une réduction du
taux d’HbA1c sur le risque de voir se développer une AOMI chez
des patients diabétiques. La méta-analyse de Ma [52] ne conclut
 Traitement médical de l’AOMI pas à une réduction du risque d’événements macro- et microvas-
culaires en abaissant le taux d’HbA1c à moins de 7 % pour les
Contrôle des facteurs de risque : tabac, patients avec un DT2. Il est en revanche observé une augmenta-
hyperglycémie, HTA et dyslipidémies tion du risque d’hypoglycémie. À l’issue de l’analyse, les auteurs
indiquent qu’un taux d’HbA1c entre 7 % et 7,9 % semble être une
Le traitement médical de l’AOMI implique le contrôle des fac- cible plus adéquate qu’un taux d’HbA1c inférieur à 7 % pour les
teurs de risque cardiovasculaire, d’autant plus que l’HTA et les dys- patients au DT2 confirmé.
lipidémies sont fréquentes dans le diabète de type 2. Il existe peu L’HTA est associée au développement de l’athérosclérose. Le
de données prospectives pour prouver que la prise en charge de ces risque de claudication intermittente est multiplié par un fac-
facteurs de risque va améliorer le pronostic cardiovasculaire des teur 2 à 3 chez les hypertendus dans l’étude de Framingham.
patients avec diabète et AOMI. Des études montrent en revanche L’UKPDS montre une diminution du risque d’AVC [53] avec le
que la prise en charge des facteurs de risque n’est pas assez strict contrôle tensionnel, alors que le risque d’IDM n’est pas

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
10-366-J-40  Artériopathie diabétique des membres inférieurs
significativement réduit. Le risque d’amputation n’a pas non
plus été diminué. Les bénéfices à traiter l’HTA chez les patients
diabétiques artéritiques n’ont pas été directement évalués, que
ce soit sur la maladie athéroscléreuse ou sur les événements
cardiovasculaires. Les consensus recommandent d’avoir une
pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg chez les patients dia-
bétiques, pour réduire le risque cardiovasculaire, tout en évitant
une baisse trop importante de la pression artérielle qui pour-
rait entraîner une hypoperfusion périphérique. La fiabilité de la
mesure de la PA humérale se pose chez les patients diabétiques
avec médiacalcose des membres supérieurs.
La mesure de la pression digitale est alors le seul moyen
d’apprécier correctement la PA.
Les dyslipidémies : le traitement d’une HLP réduit la morbimor-
talité cardiovasculaire en général. Peu d’études ont directement
porté sur l’impact du traitement hypolipémiant chez les artéri-
tiques. Dans une méta-analyse d’études randomisées de patients
avec AOMI et HLP, traités de manière variée, Aung et al. [54]
observent une réduction de la mortalité et de la survenue
d’événements cardiovasculaires chez les sujets avec AOMI trai-
tés par hypolipémiant, ainsi qu’une réduction de la sévérité de la
claudication. Dans l’analyse en sous-groupe de l’étude 4S (Scan-
dinavian Simvastatine Survival Study 1995), la baisse du taux de
cholestérol obtenue sous simvastatine est associée à une réduction
de 38 % du risque de voir apparaître ou s’aggraver des symptômes
de claudication intermittente. La dyslipidémie chez le patient dia-
bétique doit être traitée en suivant les recommandations [3] , avec
un taux de LDL-C cible inférieur à 1 g/l et un taux de triglycérides
inférieur à 1,50 g/l. Certains prônent même un taux de LDL-C à
0,70 g/l comme en cas de coronaropathie.
Traitement antiagrégant plaquettaire
Le risque de morbimortalité cardiovasculaire chez les patients
artéritiques diabétiques ne tient pas qu’aux facteurs de risque
conventionnels mais fait intervenir l’activité plaquettaire et
l’inflammation. Le traitement antiagrégant plaquettaire a comme
objectif de modifier l’activité des plaquettes et de prévenir la
formation de thrombus [55] . L’étude Antiplatelet Trialists’ Collabo-
ration a analysé 145 études randomisées afin d’évaluer le bénéfice
à prendre un antiagrégant plaquettaire (le plus souvent l’aspirine)
de manière prolongée. Les patients à haut risque présentaient
une réduction de 27 % de l’odds ratio pour le critère composite
regroupant IDM, AVC et décès vasculaire. L’analyse d’un échan-
tillon de plus de 3 000 patients avec claudication ne montrait pas
d’effet significatif de l’antiagrégant plaquettaire. Après revascu-
larisation, l’aspirine a amélioré significativement la perméabilité
chez plus de 3 000 patients artéritiques traités par pontages chirur-
gicaux ou angioplastie. L’étude CAPRIE [56] comparant clopidogrel
et aspirine chez plus de 19 000 patients avec AVC récent, IDM ou
AOMI stable a montré que la prise de 75 mg de clopidogrel par
jour était associée à une réduction significative du risque de 8,7 %
par rapport à 325 mg d’aspirine sur un critère composite (IDM,
AVC ischémique, décès vasculaire). Dans l’analyse de sous-groupe
de plus de 6 000 patients avec AOMI, le clopidogrel est associé à
une réduction du risque de 24 % comparé à l’aspirine. Environ un
tiers des patients avec AOMI de l’étude CAPRIE ont un diabète.
Chez ces patients, la supériorité du traitement par clopidogrel sur
l’aspirine est aussi retrouvée. Le traitement par aspirine est recom-
mandé chez le diabétique par l’ADA [57] . La recommandation de la
Haute Autorité de Santé [3] sur la prise en charge thérapeutique de
l’AOMI conseille le traitement par antiagrégant plaquettaire chez
les artéritiques et laisse le choix entre aspirine et clopidogrel.
Les bénéfices d’une prise en charge globale du patient diabé-
tique sont illustrés par l’étude Steno 2 [58] . Deux stratégies ont été
comparées, l’une de prise en charge conventionnelle d’un groupe
de 80 patients, l’autre de traitement intensifié, avec des inter-
ventions thérapeutiques progressives et comportementales, visant
à contrôler l’hyperglycémie, l’HTA, les paramètres lipidiques et
la microalbuminurie, sur un groupe de 80 patients diabétiques.
L’âge moyen des patients est de 55,1 ans, le suivi de 3,8 ans en
moyenne. La progression des complications de microangiopa-
thie (néphropathie, rétinopathie et neuropathie autonome) est
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
ralentie dans le groupe de traitement multifactoriel intensif. Le
nombre de patients ayant présenté une chute de l’index de pres-
sion orteil/bras est très significativement supérieur dans le groupe
de traitement conventionnel (26 versus 10). Les auteurs concluent
que le traitement intensif a eu un effet bénéfique en s’opposant
à la progression de l’AOMI. Le recueil des données de décès
et d’évènements cardiovasculaires s’est poursuivi sur 13,3 ans.
Le groupe traité intensivement a eu significativement moins
besoin de revascularisations périphériques (8 versus 17 actes) et
d’amputations (10 versus 33 actes) que le groupe au traitement
conventionnel [59] .
“ Point fort
Les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrô-
lés avec les mêmes objectifs que pour une coronaropathie.
Rééducation à la marche
Traitement du patient symptomatique avec claudication inter-
mittente : le réentraînement à la marche est la pierre angulaire
du traitement. Depuis plus de 40 ans, de nombreuses études
contrôlées et randomisées ont démontré le bénéfice d’un exercice
encadré chez les sujets avec AOMI [60] . Ce traitement physique a
une morbidité très faible et améliore le profil de risque cardiovas-
culaire. En revanche, la marche libre, non supervisée, n’a pas fait
la preuve de son efficacité.
Le patient souffrant de claudication intermittente va bénéfi-
cier d’un entraînement encadré avec des séances séquentielles
de marche sur tapis roulant de l’ordre de 50 minutes, alter-
nant de courtes périodes de marche de 5 à 10 minutes puis des
périodes de repos, à raison de trois séances par semaine pen-
dant 3 à 6 mois [61] . L’augmentation des capacités fonctionnelles
et la diminution de la symptomatologie douloureuse s’expliquent
par l’amélioration de la vasodilatation endothéliale, du méta-
bolisme musculaire, de la viscosité sanguine et des réponses
inflammatoires. L’impact de l’entraînement à la marche sur le
flux sanguin dans les jambes et l’apport en oxygène est peu
documenté. Certains auteurs [62] ont proposé d’utiliser l’oxymétrie
transcutanée dynamique chez l’artéritique au stade d’ischémie
d’effort. Cette technique peut faciliter le réentraînement à la
marche du patient diabétique ayant une AOMI sans claudication
typique, pour éviter de le faire marcher avec une ischémie d’effort
prolongée.
Traitements pharmacologiques
Peu de médicaments ont vraiment fait leurs preuves chez le
diabétique avec AOMI en termes d’amélioration du périmètre de
marche ou bien, en cas d’ischémie critique, dans la réduction de
la douleur, l’amélioration de la cicatrisation et la réduction du
risque d’amputation. Les perfusions de prostaglandines peuvent
être proposées devant une impossibilité de revasculariser ou un
résultat insuffisant [3] .
 Prévention : éducation
des patients et des soignants
La prise en charge du pied diabétique ischémique est d’autant
plus efficace qu’elle est multidisciplinaire [63] . L’organisation d’une
structure intégrant chirurgien vasculaire, angéiologue, diabéto-
logue, podiatrist dans les pays anglo-saxons et pédicure-podologue
en France permet de réduire le délai avant la première consulta-
tion, de réaliser les explorations vasculaires fonctionnelles avant
la consultation conjointe, de réduire les délais avant intervention,
contribuant à diminuer le nombre d’amputations majeures et la
mortalité. Le rapport du nombre des amputations mineures sur

le nombre des amputations majeures pourrait être utilisé comme
indicateur de performance dans la prise en charge du pied diabé-
tique ischémique.
L’éducation des patients diabétiques vasculaires à la prévention
des plaies du pied et à la nécessité de consulter en urgence en
cas de troubles trophiques du pied est très efficace pour réduire le
nombre de plaies et d’amputations.
 Conclusion
Le pronostic des plaies du pied chez les patients diabétiques avec
une artériopathie des membres inférieurs a été transformé par les
progrès de prise en charge de l’atteinte vasculaire, tant dans les
procédures de revascularisation que de l’organisation pour une
prise en charge globale et multidisciplinaire du pied diabétique.
La diminution des amputations des membres inférieurs chez les
patients diabétiques en France ne pourra être obtenue sans optimi-
ser le dépistage de l’artériopathie périphérique et son traitement.
Elle nécessite également que la formation de tous les soignants
à la gestion et à la prévention du pied diabétique, en suivant les
recommandations internationales, soit améliorée [64] .
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Service de diabétologie-maladies métaboliques-nutrition, Hôpital de Brabois Adultes, rue du Morvan, 54511 Vandoeuvre-Les-Nancy cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Got I. Artériopathie diabétique des membres inférieurs. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2012;9(3):1-10
[Article 10-366-J-40].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Endocrinologie-Nutrition
  10-366-K-05

Épidémiologie et physiopathologie
de la rétinopathie diabétique
B. Dupas, P. Massin, A. Gaudric, M. Paques

La rétinopathie diabétique (RD) est la première cause de cécité dans les pays industrialisés avant l’âge
de 50 ans. Après 15 ans d’évolution de la maladie diabétique, environ 2 % des patients sont aveugles.
La prévalence de la rétinopathie diabétique croît avec la durée du diabète. Elle est supérieure à 80 %
après 15 ans d’évolution. Récemment, plusieurs études épidémiologiques ont démontré qu’une équili-
bration optimale de la glycémie pendant une période prolongée permettait de réduire l’incidence et la
progression de la rétinopathie diabétique. D’autres facteurs comme la pression artérielle, la protéinurie,
la cholestérolémie jouent également un rôle dans la survenue de la rétinopathie diabétique. La macu-
lopathie, et en particulier l’œdème maculaire, principale cause de diminution de l’acuité visuelle chez
le diabétique, est également directement liée à la durée d’évolution de la maladie. La rétinopathie dia-
bétique a comme point de départ une seule anomalie biochimique, l’élévation de la glycémie, dont les
conséquences sur la rétine sont complexes. Plusieurs hypothèses biochimiques sont proposées : la voie de
l’aldose réductase, la glycation, l’activation du système rénine angiotensine, le stress oxydatif. D’un point
de vue histologique, l’épaississement de la membrane basale des capillaires, la disparition des péricytes
et des cellules endothéliales jouent un rôle crucial. Elles aboutissent à la rupture de la barrière hématoréti-
nienne, responsable d’une hyperperméabilité des capillaires, à l’origine de l’œdème maculaire. L’ischémie
rétinienne, par l’intermédiaire de facteurs de croissance, est à l’origine de la néovascularisation, caracté-
ristique de la rétinopathie proliférante. L’œdème maculaire et les complications de la néovascularisation
sont responsables de baisse d’acuité visuelle, voire de cécité chez le diabétique.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cécité ; Équilibre glycémique ; Hypertension artérielle ; Durée d’évolution ; Ischémie ;
Néovascularisation

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les principales données épidémiologiques concernant la
■ Incidence et prévalence de la cécité liée à la rétinopathie rétinopathie diabétique (RD) proviennent d’études à base commu-
diabétique 1 nautaire réalisées en Europe ou aux États-Unis, la plus importante
■ Épidémiologie de la rétinopathie diabétique 2 d’entre elles étant la Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
Incidence et prévalence de la RD 2 Retinopathy ou WESDR, menée par Klein et al. dans la région
Facteurs de risque identifiés 3 du Wisconsin aux États-Unis [1, 2] . Mais ces données, même si elles
restent importantes, sont maintenant anciennes et surestiment
■ Épidémiologie de la maculopathie diabétique 3
probablement les valeurs actuelles de prévalence et d’incidence
■ Éléments de physiopathogénie de la rétinopathie diabétique 4 de la rétinopathie diabétique et de ses complications
Anomalies biochimiques 4
Flux sanguin rétinien 5
Lésions histologiques initiales
Rupture de la barrière hématorétinienne (BHR)
6
6
 Incidence et prévalence
Néovascularisation 6 de la cécité liée à la rétinopathie
■ Conclusion 7 diabétique
Dans la majorité des pays européens, on manque
d’informations fiables sur la prévalence et l’incidence de la

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)51215-1
10-366-K-05  Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique
cécité du fait notamment de la fréquente absence de registre de
cécité ; néanmoins, la plupart des études épidémiologiques citent
la RD parmi les 5 premières causes de cécité avec la dégénéres-
cence maculaire liée à l’âge, le glaucome, la cataracte et la myopie
dégénérative. Un rapport récent de l’Organisation mondiale de la
santé sur les causes de cécité dans le monde, montre que la RD est
la 3e cause de cécité dans les pays industrialisés et la quatrième
au niveau mondial [3] . Avant l’âge de 50 ans, elle apparaît comme
la première cause de cécité [4] . Aux États-Unis, elle est responsable
d’environ 12 % des nouveaux cas de cécité annuels. Dans une
étude récente, 3,8 % des patients diabétiques américains de plus
de 20 ans présentaient une malvoyance contre 1,4 % dans une
population non diabétique de même âge [5] . Il existe une diffé-
rence selon l’origine ethnique des diabétiques : la rétinopathie
diabétique est responsable de 5,4 % des cas de cécité et 4,9 % des
cas de malvoyance observés chez des adultes blancs américains
de plus de 40 ans, contre 7,3 % et 14,5 % respectivement chez des
sujets afro-américains, et 14,3 % et 13 % chez des sujets d’origine
hispanique [6] . En Europe, dans une étude danoise, la RD était
la cause de cécité chez près de 13 % des aveugles nouvellement
enregistrés [7] . Globalement, on peut estimer qu’après 15 années
de diabète, 2 % des diabétiques sont aveugles et 10 % souffrent
de malvoyance [8] .
Les meilleures estimations de la prévalence de la cécité et de
la RD proviennent d’études à base communautaire réalisées en
Europe ou aux États-Unis, notamment de la WESDR, menée par
Klein, qui est une enquête américaine au sein d’une population
générale dans le Wisconsin [9] . Cette étude a retrouvé une préva-
lence de cécité liée à la RD de 3,6 % chez les diabétiques de type 1,
et de 1,6 % chez les diabétiques de type 2. Une étude beaucoup
plus récente menée par Zhang et al. aux États-Unis chez plus de
1 000 patients âgés de plus de 40 ans a évalué la prévalence de la
RD à 28,8 % et de cécité liée à cette dernière à 4,4 % [10] . En Europe,
l’Eurodiab Study, enquête épidémiologique multicentrique menée
sur 3 250 diabétiques de type 1 issus de 31 centres hospitaliers
de diabétologie européens, a retrouvé une prévalence de cécité
de 2,3 % [7] . En France, il n’y a pas de données épidémiologiques
nationales sur la RD. Dans une étude menée sur 423 diabétiques
de type 2 recrutés dans 8 centres, Delcourt a retrouvé une pré-
valence de cécité de 1,2 % et de malvoyance de 7 %, la cataracte
étant la principale cause de cécité [11] .
L’incidence de la cécité et de la malvoyance chez les diabétiques
a également été étudiée dans la WESDR [8, 12] .
L’incidence annuelle de cécité liée au diabète était de 3,3/
100 000 habitants. Dans une étude anglaise plus récente, 4,8 %
diabétiques de type 2 âgés de plus de 60 ans ont développé une
cécité légale après un suivi médian de 6 ans [13] . La RD semble enfin
plus grave chez les sujets d’origine afro-américains, avec, dans une
série récente de 483 diabétiques de type 1, une incidence à 6 ans
de malvoyance égale à 13,5 % [14] .
Des chiffres très différents de prévalence et d’incidence de la
cécité liées au diabète sont retrouvés dans les pays qui ont un
programme de dépistage. En effet, le dépistage systématique de la
RD permet de réduire à quasiment zéro l’incidence annuelle de
la cécité [15, 16] . Il n’existe aucune étude française sur l’incidence
annuelle de la cécité liée au diabète. Cependant, des études
récentes réalisées par nos voisins européens, chez lesquels, comme
chez nous, il n’existe pas de programme de dépistage systéma-
tique de la RD, montrent des taux d’incidence annuelle de la
cécité liée à la RD encore élevés : 1,55/100 000 habitants dans
la région de Turin en Italie [17] et 1,6 /100 000 dans la région de
Württemberg-Hohenzollern en Allemagne [18] . On peut donc esti-
mer qu’en France, environ 1 000 personnes deviennent aveugles
chaque année du fait d’une rétinopathie diabétique.
 Épidémiologie de la rétinopathie
diabétique
Incidence et prévalence de la RD
La prévalence de la RD chez les sujets diabétiques de type 1 ou
dont le diabète a été diagnostiqué avant 30 ans varie de 47 % à
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
75 % selon les études, et celle de la RDP de 10 % à 23 % [1, 2, 19–29] .
Chez les diabétiques de type 2, traités par hypoglycémiants oraux,
la prévalence de la RD varie de 17 % à 65 %, et celle de la RDP de
1,4 % à 8,8 %. Chez les diabétiques de type 2 traités par insuline,
la prévalence de la RD et de la RDP sont plus élevées et avoisinent
les taux de prévalence observés chez les diabétiques de type 1. Les
différences de prévalence entre les études sont dues d’une part à
la méthode employée pour diagnostiquer la RD (l’ophtalmoscopie
étant moins sensible que la méthode de référence qui est la pho-
tographie des sept champs du fond d’œil). D’autre part, certaines
différences peuvent être dues à la date du diagnostic du diabète,
notamment chez les diabétiques de type 2 ; ainsi, les prévalences
les plus faibles sont observées dans les études de dépistage systé-
matique du diabète chez des sujets asymptomatiques [27–29] . Enfin,
les taux de prévalence de la RD ont décru du fait de la meilleure
prise en charge du diabète et des facteurs de risque associés. Ainsi,
Delcourt et al. ont repris les huit études de population sur la pré-
valence de la RD, menées dans les pays occidentaux, au cours
des 20 dernières années, la RD étant diagnostiquée à partir de
photographies du fond d’œil.
Les résultats de ces études sont concordants et Delcourt et al.
concluent, chez les sujets caucasiens, à une prévalence actuelle de
la RD de 28,7 %, une prévalence de la RD proliférante de 2,6 %
et de l’œdème maculaire de 4,8 % [19] . De manière intéressante,
la récente étude américaine de Zhang et al. est en accord avec
ces résultats [5] . Une récente méta-analyse portant sur 35 études et
plus de 20 000 patients (des années 1980 à nos jours) a évalué que
la prévalence de la RD était, à travers le monde, de 34,6 %, celle
de la RD proliférante de 7 % et celle des formes sévères de rétino-
pathie menaçant la vision de 10,2 % [30] . Enfin, aux États-Unis, la
prévalence de la RD est plus élevée chez les Afro-américains et les
Hispaniques, que chez les Caucasiens ou les Chinois [20] .
L’incidence de la RD à 4 et 10 ans avait été donnée dans la Wis-
consin Study [31–33] ; dans cette étude, l’incidence cumulée à 4 ans
de la RD était de l’ordre de 60 % pour les diabétiques de type 1,
et de l’ordre de 40 % chez les diabétiques de type 2 ; celle de la
RD proliférante était de 10,5 % et 5 % pour les deux groupes de
patients respectivement. Dans les études les plus récentes, por-
tant sur des diabétiques dont le diabète a été diagnostiqué à la fin
des années 1980, les taux d’incidence de la RD sont plus faibles.
Ainsi, l’incidence de la RD a évaluée dans trois études réalisées
en population générale ; l’incidence cumulée à 5 ans de la RD
retrouvée dans ces études était de 11 % (95 % Indice de confiance
[IC] : 3,8-18,1), 22,2 % (95 % IC : 14,1-32,2) et de 13,9 % dans
les Melbourne VIP [34] , Blue Mountains Eye Study [35] et AusDiab
Study [36] respectivement. Dans la Liverpool Diabetic Eye Study,
qui a suivi une large cohorte de patients diabétiques dans le cadre
d’un programme de dépistage systématique, l’incidence cumulée
de formes sévères de RD menaçant la vision chez des patients sans
RD initiale est de 3,9 %, tant chez les diabétiques de type 1 que de
type 2 [37, 38] .
Cela traduit encore l’effet de la meilleure prise en charge des dia-
bétiques, et d’un traitement plus intensif du diabète, notamment
suite aux résultats du Diabetes Control and Complications Trials
(DCCT) [39] . Ainsi, dans l’étude suédoise Diabetes Incidence Study
in Sweden, l’incidence de la RD chez les diabétiques de type 1
à 10 ans est de 39 %, et celle de la RDP est de 1,8 % [40] , et dans
l’étude DIRECT qui a évalué l’effet du candesartan sur l’incidence
de la RD, l’incidence de la RD à 4,7 ans a été de 31 % chez les
patients sous placebo [41] . Enfin, Hovind a comparé l’incidence
de la RD dans quatre groupes de diabétiques (majoritairement de
type 1), suivis dans le même centre, classés selon la date de début
du diabète [42] . Il apparaît clairement une réduction significative
de l’incidence à 20 ans de la RDP et de l’œdème maculaire dans le
groupe de patients dont le diabète a débuté en 1979/1980 par rap-
port aux autres groupes (Fig. 1) ; ceci s’accompagne d’un contrôle
glycémique significativement meilleur, mais aussi d’un meilleur
contrôle tensionnel et d’un traitement hypotenseur débuté plus
précocément. Enfin, Delcourt et al. estiment, d’après les études les
plus récentes, l’incidence annuelle de la RD comprise entre 2 % et
6 % [19] .
En ce qui concerne la progression de la RD avérée, les taux
de progression sont variables selon les études. Si l’on se réfère
aux groupes contrôles des études thérapeutiques récentes ayant

70
Incidence cumulée de la rétinopathie
Groupe A (n = 113)
Groupe B (n = 130)
60
Groupe C (n = 113)
diabétique proliférante
50 Groupe D (n = 244)
40
30
20
10
10 15 20 525 30 35 40
Durée du diabète (années)
Figure 1. Incidence cumulée de la rétinopathie diabétique proliférante
chez 600 patients diabétiques de type 1 dont le diabète a débuté entre
1965 et 1969 (groupe A), 1970 et 1974 (groupe B), 1975 et 1979
(groupe C), et 1979 et 1984 (groupe D). p < 0,001, test du log-rank.
évalué différents médicaments, étude DIRECT : candesartan et
étude PKC-DRS : inhibiteurs de l’isoforme ß de la protéine
kinase C : ruboxistaurine [41, 43, 44] , le taux de progression de la RD
a été évalué sur des photographies stéréoscopiques du fond d’œil
selon la méthode de l’ETDRS. Le critère de progression habituel-
lement utilisé est une progression de trois stades dans les deux
yeux, ou de deux stades dans un seul œil, selon l’échelle de l’Early
Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). La progression a
été de 36,5 % en 3 ans dans l’étude PKC-DRS, et de 13 et 19 %
à 4,7 ans dans l’étude DIRECT pour les diabétiques de type 1 et
2 respectivement. La plus faible progression dans l’étude DIRECT
s’explique par une durée du diabète plus faible, et l’absence d’HTA
à l’inclusion.
Facteurs de risque identifiés
Équilibre glycémique
De nombreux facteurs de risque interviennent dans l’apparition
et la progression de la RD. Les plus importants d’entre eux
sont l’ancienneté du diabète et le mauvais équilibre glycé-
mique [1, 2, 31, 32, 45] . Les études d’intervention du DCCT et de
l’United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ont main-
tenant clairement démontré le rôle bénéfique d’un bon équilibre
de la glycémie sur l’incidence et la progression de la RD [46, 47] .
Pression artérielle
Les données épidémiologiques ont suggéré un lien entre
l’équilibre tensionnel et la RD [2, 31] . L’étude de l’UKPDS a mon-
tré qu’une baisse de 10 mmHg de la pression artérielle systolique
chez les diabétiques de type 2 permettait de réduire l’incidence
des complications microvasculaires de 37 %, de réduire la pro-
gression de la RD de 34 %, et de réduire la baisse visuelle à 9 ans
de 47 % [48] . De plus l’étude d’Hovind et al. semble montrer que
la réduction de l’incidence de RD à 10 ans était largement due
à un meilleur contrôle tensionnel et à la prescription précoce
d’un traitement anti-hypertenseur, notamment par inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC) [42] .
Dyslipidémie
Plusieurs études ont rapporté un lien entre les taux sériques
de lipides et la présence et la progression de la RD [45, 49–51] . Dans
l’ETDRS, des taux élevés de triglycérides étaient associés à un
risque accru de progression de la RD [52] . L’hypercholestérolémie
est également impliquée, puisqu’un traitement par statines sem-
blerait capable d’inhiber la progression de la RD et de réduire le
nombre d’exsudats maculaires [53] . Récemment, l’étude ACCORD
Eye [54] soulignait le bénéfice de la prise en charge multi-factorielle
dans la progression de la RD, comme l’avait suggéré l’étude
Steno-2 [55] . En effet, un traitement hypolipémiant par statines et
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique  10-366-K-05
fibrates permettait de réduire significativement la progression de
la RD à 4 ans dans le groupe traité par bithérapie par rapport au
groupe traité par statines seules (6,5 % versus 10,2 %).
“ Point fort
Il est clairement démontré que l’équilibration optimale de
la glycémie, de la pression artérielle et des lipides sériques
permet une réduction de l’incidence et de la progres-
sion de la rétinopathie diabétique. Le contrôle de ces
facteurs systémiques est donc primordial avant de pro-
poser des thérapeutiques spécifiques pour la rétinopathie
diabétique.
Autres facteurs de risque potentiels
De nombreuses études suggèrent une association entre la préva-
lence de la néphropathie et la RD. La présence d’une protéinurie
ou d’une microalbuminurie serait un indice de risque de pro-
gression vers la RD proliférante chez les diabétiques à début
précoce [56] .
Un lien entre un indice de masse corporelle élevé et la pro-
gression de la RD a été souligné récemment dans plusieurs
études, notamment chez les diabétiques de type 1 [40, 57] . Enfin,
l’augmentation du tour de taille, marqueur de l’obésité et
d’insulinorésistance a été retrouvé comme facteur de risque de
progression de la RD [20, 45, 50] .
La période post-pubertaire est une période à risque de progres-
sion de la RD. Il existe cependant une controverse sur le rôle des
années pré-pubertaires sur la progression de la RD. La WESDR a
suggéré que les années pré-pubertaires ne « comptaient pas » [32] ,
alors que Porta suggère que le début du diabète avant l’âge de
12 ans serait un facteur indépendant de progression de la RD [45] .
 Épidémiologie
de la maculopathie diabétique
La maculopathie diabétique, et en particulier l’œdème macu-
laire, est la principale cause de mauvaise vision chez les patients
diabétiques. Elle atteint environ 10 % de la population dia-
bétique [4] . Une étude plus récente, réalisée au Royaume-Uni,
retrouve cependant une prévalence de l’œdème maculaire plus
faible, inférieure à 7 % chez 775 patients diabétiques de type 2 [58] .
Dans la récente méta-analyse de Yau, la prévalence mondiale de
l’OMD était évaluée à 6,8 % [30] . Enfin, Delcourt et al. à partir des
études les plus récentes faites en population générale, ont éva-
lué la prévalence de l’œdème maculaire à 4,8 % [19] . La prévalence
de l’œdème maculaire augmente avec la durée du diabète et la
sévérité de la RD [4] .
L’incidence de l’œdème maculaire a également été étudiée dans
la WESDR [59–61] . Les résultats de cette étude ont montré une
incidence à 4 ans et à 10 ans plus élevée chez les diabétiques à
début précoce (8,2 %, et 20 % respectivement) et chez les diabé-
tiques à début tardif traités par insuline (8,4 % et 26 %) que chez
les patients traités par hypoglycémiants oraux (2,9 % et 14 %).
Récemment, Klein et al. ont rapporté l’incidence cumulée à 25 ans
de l’œdème maculaire chez les diabétiques de type 1 qui est de
29 % pour l’œdème maculaire et 17 % pour l’œdème maculaire cli-
niquement significatif [61] . Dans la Liverpool Diabetic Eye Study,
l’incidence à 5 ans de l’œdème maculaire cliniquement significatif
croit avec la sévérité initiale de la RD, passant de 3,2 % en l’absence
de RD initiale, à près de 50 % en cas de RD non proliférante (RDNP)
sévère initiale [37, 38] .
L’hyperglycémie chronique semble jouer un rôle important
dans la survenue de l’œdème maculaire [59, 60] . La WEDRS a mon-
tré qu’un taux élevé d’HbA1 C en début d’étude était un facteur
3
10-366-K-05  Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique
prédictif fort et indépendant de l’incidence de l’œdème maculaire
sur 10 ans [59] . Klein et al. ont calculé qu’une diminution d’1 %
du taux d’HbA1 C sur 4 ans pourrait réduire de 25 % l’incidence à
10 ans de l’œdème maculaire chez les diabétiques à début précoce.
Le DCCT semble confirmer ces résultats chez les diabétiques de
type 1 : l’incidence de l’œdème maculaire a été réduite de 23 %
chez les patients traités par un traitement intensif par rapport
aux patients traités conventionnellement (groupe d’intervention
secondaire) [46] .
Le lien entre hypertension artérielle, insuffisance rénale et
œdème maculaire n’est pas clair. Dans le rapport XV de la WEDRS,
l’hypertension artérielle diastolique a été identifiée comme un
facteur de risque de survenue d’un œdème maculaire à 10 ans
chez les diabétiques à début tardif mais pas chez les diabétiques
à début précoce [59] . Mais l’UKPDS study a montré qu’une équili-
bration stricte de la tension artérielle permettait de réduire le taux
de baisse visuelle à 9 ans de 47 %, essentiellement en diminuant
l’incidence de l’œdème maculaire [48] .
Notons également qu’un lien entre hypercholestérolémie totale
et sévérité des exsudats lipidiques maculaires a été souligné dans
deux études [49, 51] . Dans la WESDR study, un taux élevé de cho-
lestérol total était associé à une plus forte prévalence d’exsudats
rétiniens chez les diabétiques de type 1 et 2, et dans l’ETDRS,
des taux élevés de lipides sériques (triglycérides, LDLs, et VLDLs)
étaient associés à un risque plus élevé de développer des exsudats
maculaires.
 Éléments de physiopathogénie
de la rétinopathie diabétique
Anomalies biochimiques
La pathogénie de la rétinopathie diabétique est complexe et
secondaire à une anomalie biochimique bien définie, l’élévation
du glucose sanguin, mais les conséquences de celle-ci sur la rétine
sont composites. L’excès chronique de glucose a des effets de
nature variée, intriqués les uns avec les autres, et leur enchaîne-
ment est mal connu. Les lésions cliniquement observables sont
l’aboutissement de nombreux phénomènes coexistants.Point
important
Les principaux mécanismes biochimiques impliqués dans la
pathogénie de la rétinopathie diabétique sont l’accumulation de
sorbitol et de produits avancés de la glycation, l’activation de
la protéine kinase C, le stress oxydatif, l’activation du système
rénine angiotensine, l’inflammation, et la production de facteurs
de croissance (Fig. 2).
Voie de l’aldose réductase (voie dite des polyols)
Historiquement, il s’agit de la première hypothèse avancée pour
tenter de comprendre comment l’hyperglycémie lèse la rétine.
Cette hypothèse faisait suite à la découverte du rôle de cette
enzyme dans la cataracte diabétique [62] . Cette voie de métaboli-
sation du glucose comprend une première étape, la réduction du
glucose en sorbitol par l’aldose réductase à l’aide du NADPH, puis
dans une deuxième étape le sorbitol est transformé en fructose
par la sorbitol déshydrogénase. Il s’agit d’une voie de métabolisa-
tion peu active lorsque la glycémie est normale. En revanche, en
présence d’une hyperglycémie, cette voie s’active de façon expo-
nentielle, et de grandes quantités de sorbitol peuvent ainsi être
synthétisées. Le sorbitol formé à l’intérieur des cellules ne pouvant
franchir les membranes cellulaires, il s’accumule dans la cellule
à des concentrations de plus en plus délétères. Il en résulte une
accumulation de sorbitol intracellulaire, une diminution du myo-
inositol, et une altération du fonctionnement de la pompe NA/K
ATPase.
Glycation non enzymatique des protéines
La glycation est la liaison d’une molécule de glucose sur une
protéine, sans l’intermédiaire d’une enzyme. Cette liaison est sui-
vie d’une succession de transformations biochimiques complexes.
Aux stades évolués on parle de produits avancés de la glycation
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hyperglycémie
Accumulation sorbitol/aldose réductase
Formation de produits avancés de la glycation (AGE)
Activation isoforme ß protéine kinase C
Stress oxydatif
Réaction inflammatoire
Dysfonction endothéliale
Activation du système rénine angiotensine
Modification du flux sanguin rétinien
Production de facteurs de croissance (VEGF)
Occlusion Rupture de la barrière
Atteinte neuronale
capillaire et hématorétinienne
et gliale
néovascularisation et œdème maculaire
Figure 2. Différents mécanismes impliqués dans la pathogénie de la
rétinopathie diabétique. VEGF : vascular endothelial growth factor ; AGE :
advanced glycosylation end.
(Advanced Glycosylation End [AGE] products). Il s’agit d’une vaste
famille de molécules, la plus connue étant l’hémoglobine glyquée
(HbA1c). Le phénomène de la glycation se produit de manière
physiologique lors du vieillissement, mais est très accentué lors
du diabète.
La présence des AGE induit toute une série de perturba-
tions métaboliques. Les principales seraient un ralentissement
du renouvellement des protéines (turn-over), en raison d’une
moindre sensibilité aux enzymes de dégradation. L’accumulation
des protéines glyquées pourrait expliquer l’épaississement des
membranes basales. Par ailleurs, il se produit une rigidification des
tissus par création de liaisons croisées entre protéines (cross-links).
De plus, il semble que l’augmentation du flux de glucose dans
la voie de l’hexosamine, aboutisse également à la formation
des AGE [62] . L’aminoguanidine, inhibiteur de la glycation des
protéines, s’est montré efficace chez l’animal pour prévenir la sur-
venue des complications microvasculaires [63] . Chez l’homme, elle
réduit la progression de la RD, mais entraîne une anémie [64] .
Activation de la protéine kinase C (PKC)
La PKC semble jouer un rôle majeur dan la pathogénie des
complications microvasculaires du diabète. C’est une très large
famille d’enzymes, mais c’est l’isoforme ß qui semble la plus impli-
quée. L’hyperglycémie chronique entraîne une augmentation des
taux cellulaires de diacylglycerol, qui active à son tour la PKC,
notamment les isoformes ß. L’activation des PKC provoque une
augmentation de l’expression des protéines de la matrice extracel-
lulaire et de substances vasoactives, telle que l’endothéline. Cela
aurait pour conséquence l’épaississement des membranes basales,
une modification de la perméabilité vasculaire et une modification
du flux sanguin rétinien [65] . De plus, la PKCß est un composant
de la cascade de transmission intracellulaire du vascular endothelial
growth factor (VEGF) [66] . Des essais cliniques évaluant l’effet d’un
inhibiteur de la PKCß ont montré des résultats encourageants,
notamment sur l’œdème maculaire.
Stress oxydatif
La synthèse d’espèces réactives de l’oxygène par les mito-
chondries est stimulée par l’hyperglycémie. Ces espèces réactives
de l’oxygène sont principalement l’anion superoxyde qui est
une molécule d’oxygène possédant un électron « en trop », et
donc très susceptible de se lier chimiquement à des molécules
« demandeuses d’électrons ». Ces espèces réactives de l’oxygène
ont des effets considérés comme délétère pour les cellules,

NADPH NADP+ NAD+
Glucose
Sorbitol
Glucosamine-6-P Voie polyol
GFAT
Fructose-6-P Glucosamine-6-P
Gln Glu
Voie hexosamine
NADH NAD+
DHAP α-glycérol-P
Glycéraldéhyde-3-P Voie protéine kinase C
NAD+
-
GAPDH O2 Méthylglyoxal
NADH
1,3-Diphosphoglycérate Voie AGE
aboutissant à ce que l’on appelle le stress oxydatif. Dans le
cas du diabète, il a été montré que les espèces réactives de
l’oxygène induisent non seulement des lésions directement liées
à leurs propriétés chimiques, mais également par le biais de
la modulation de certaines activités enzymatiques. C’est le cas
en particulier de l’enzyme appelée glycéraldéhyde-3-phosphate
déshydrogénase (GAPDH), qui est inhibée pas les espèces réactives
de l’oxygène via l’activation de la polyADP-ribose polymérase
(PARP) (Fig. 3). Cette inhibition entraîne le ralentissement de
la voie normale de la glycolyse, et par là même l’accumulation
en amont des différents sous-produits de la glycolyse. C’est pré-
cisément cette accumulation de sous-produits qui activerait les
différentes voies sus-citées [67] . Le stress oxydatif apparaît donc de
plus en plus comme le principal facteur causal, direct ou indirect,
des complications du diabète. Un véritable cercle vicieux apparaît
ainsi, l’augmentation de la concentration de glucose participant
à l’inhibition de sa propre métabolisation. La rétinopathie diabé-
tique pourrait être due à une déviation métabolique généralisée
du glucose.
Activation du système rénine angiotensine (SRA)
Il existe de nombreux arguments en faveur de l’implication du
SRA dans la pathogénie de la rétinopathie diabétique. Tous les
composants du système rénine-angiotensine, y compris des récep-
teurs de l’angiotensine 1 et 2, ont été retrouvés au niveau oculaire
chez les rongeurs et les humains, et ces derniers sont surexpri-
més en cas de diabète [68, 69] . L’angiotensine II (ATII) potentialise
l’activité angiogénique du VEGF dans les cellules endothéliales
des capillaires rétiniens [70] . Moravski et al. ont montré que
l’administration d’un inhibiteur du SRA ou d’un bloqueur des
récepteurs de l’ATII peut prévenir le développement d’une néo-
vascularisation dans le modèle de néovascularisation du souriceau
nouveau-né [71] . C’est pourquoi des inhibiteurs du système rénine-
angiotensine ont été testés en prévention primaire et secondaire
de la RD.
Réaction inflammatoire
Il semble de plus en plus probable qu’une inflammation de bas
grade et le dysfonctionnement endothélial jouent un rôle dans les
stades précoces de la rétinopathie diabétique [72] . Il a été montré
que peu de temps après le début d’un diabète expérimental, les leu-
cocytes adhèrent anormalement à la paroi vasculaire rétinienne,
et migrent dans le tissu rétinien [73] . Il en résulte une rupture
précoce de la barrière hématorétinienne, une non-perfusion vas-
culaire et la mort des cellules endothéliales [63] . La leucostase
dans les capillaires rétiniens pourrait être la cause de leur obs-
truction [74] . Le stimulus initial de l’adhésion des leucocytes à la
paroi pourrait être l’état inflammatoire chronique induit, entre
autres, par les AGEs. La protéine integrin cellular adhesion molecule
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique  10-366-K-05
Figure 3. Mécanismes possibles par lesquels le stress oxyda-
NADH
tif active les voies métaboliques conduisant à la rétinopathie
Fructose diabétique. La production excessive d’anion superoxide inhibe
l’enzyme glycolytique glycéraldéhyde-3-phosphate déshydro-
génase (GAPDH), ce qui bloque le métabolisme normal du
glucose. Les sous-produits en amont sont alors déviés vers
UDP-GlcNAc des voies accessoires. Ceci résulte en une accumulation de
diacylglycérol (DAG), de polyols, d’advanced glycosylation end
(AGE) et d’hexosamines, contribuant chacun à aggraver les
lésions endothéliales, en plus du stress oxydatif lui-même
(d’après [70] ).
DAG PKC
AGE
(ICAM-1) joue un rôle important dans cette adhésion leucocytaire
à l’endothélium. L’expression de l’ICAM-1 est augmentée précoce-
ment dans la RD et a été associée à une augmentation du TNF-␣,
une leucostase, et à la mort des cellules endothéliales [75] . Chez
l’homme, le taux des molécules d’adhésion circulantes, prove-
nant des leucocytes activés et de l’endothélium, est élevé chez
des patients présentant une aggravation de la rétinopathie diabé-
tique [76] .
Augmentation du VEGF intrarétinien
Il a été montré que l’injection d’un facteur de croissance, le
VEGF, dans le vitré peut induire chez l’animal des lésions res-
semblant de près à une RD débutante et qu’inversement, les taux
rétiniens de VEGF sont augmentés précocement au cours du dia-
bète, bien avant l’apparition de la néovascularisation [77] . De plus,
le VEGF peut induire une hyperperméabilité capillaire [78] , et enfin,
il augmente l’adhésion des leucocytes à l’endothélium rétinien. Il
est donc possible que le VEGF puisse participer aux lésions des
stades initiaux de la rétinopathie diabétique, en plus de son rôle
bien établi dans la néovascularisation. Ceci est cohérent avec la
mise en évidence d’une ischémie chronique à bas bruit.
Flux sanguin rétinien
Circulation rétinienne et rétinopathie diabétique
Chez les diabétiques, même sans rétinopathie, l’ensemble de
l’arbre vasculaire présente un diamètre supérieur à la normale,
surtout les veines, ce qui est bien mis en évidence par des
mesures précises des diamètres vasculaires sur des photographies
du fond d’œil [79] . Cette dilatation capillaire est également visible
sur les angiographies par une « trop bonne visibilité » de la maille
capillaire périfovéolaire témoin de la dilatation des capillaires
périfovéolaires. Ceci est aussi mis en évidence par la moindre
réponse vasodilatatrice lors de la stimulation lumineuse intermit-
tente [80, 81] . La dilatation capillaire pourrait être une réponse à un
état d’ischémie chronique, et/ou témoigner d’une altération de la
régulation du flux sanguin. Ceci est à rapprocher de la moindre
tolérance des diabétiques à l’hypertension artérielle, qui pourrait
se comprendre comme une moins bonne « autoprotection » de la
rétine.
Malgré cette vasodilatation, le flux sanguin semble globale-
ment diminué aux stades initiaux de la RD [82–84] . La cause de
cette diminution du flux sanguin est incertaine. Elle pourrait être
liée à la leucostase qui réalise une augmentation des résistances à
l’écoulement du flux sanguin. Cette hypoperfusion pourrait ainsi
encore aggraver l’ischémie [85] . Néanmoins, aux stades plus évo-
lués de RD, la tendance s’inverse et une augmentation du flux
sanguin rétinien est observée.
5
10-366-K-05  Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique
1 une augmentation du transport vésiculaire [88–90] . Le VEGF voit
2 la BHR en ouvrant les jonctions serrées [91, 92] . D’autres médiateurs
1 de la rupture de la BHR ont été découverts, comme la bradyki-
2 La régulation du volume extracellulaire de la rétine fait interve-
100 µm
Figure 4. Microphotographie d’une rétine de patient atteint de réti-
nopathie diabétique (immunomarquage du facteur Willebrand). Les
microanévrismes (2), de taille et de formes variées, sont associés à
des dilatations capillaires focales (1) et à des rétrécissements capillaires
(flèches) [95] .
Lésions histologiques initiales
La RD est classiquement considérée comme une pathologie de
la microvascularisation rétinienne. Cependant, de plus en plus
d’observations suggèrent qu’une atteinte des cellules gliales ou
neuronales de la rétine pourrait précéder l’atteinte microvascu-
laire : en effet, des altérations fonctionnelles comme des troubles
de la vision des couleurs, de la sensibilité au contraste ou des ano-
malies de l’électrorétinogramme ont été rapportées chez l’homme
bien avant l’apparition d’anomalies cliniques rétiniennes [86] . Une
augmentation de l’apoptose des neurones rétiniens ainsi qu’une
altération morphologique des cellules gliales ont été observées
après un mois de diabète chez le rat diabétique [87] .
Au niveau des capillaires rétiniens, la lésion initiale de la RD
est l’épaississement de la membrane basale. Cet épaississement
empêche l’interaction de contact entre cellule endothéliale et péri-
cyte, pouvant conduire à une prolifération localisée de la cellule
endothéliale habituellement inhibée par le péricyte. Il s’y asso-
cie une diminution du nombre des péricytes et une diminution
du nombre des cellules endothéliales. Il en résulte une dilatation
capillaire, la formation de microanévrysmes, et une occlusion des
capillaires rétinens.
Ces lésions ont tendance à se potentialiser les unes les autres ;
en effet, la présence d’une zone d’hypoxie entraîne une vaso-
dilatation réactionnelle des capillaires voisins et éventuellement
l’apparition d’un microanévrisme. Celui-ci est une ectasie de la
paroi capillaire, tapissée de nombreuses cellules endothéliales
(et non un capillaire acellulaire) ; il est localisé le plus souvent
en bordure d’un microterritoire rétinien non perfusé. Il peut
être considéré comme une réponse proliférative autolimitée à
l’ischémie localisée, ainsi que comme une perte de contrôle de
la prolifération endothéliale secondaire à la perte des péricytes
(Fig. 4).
Rupture de la barrière hématorétinienne
(BHR)
Le diabète entraîne une inflammation chronique de la rétine,
un remodelage microvasculaire et une neurodégénérescence, trois
facteurs pouvant entraîner une rupture de la barrière hématoréti-
nienne. Le paradigme actuel fait jouer au VEGF, à l’inflammation
et à la dysfonction endothéliale les rôles majeurs dans cette rup-
ture. La rupture de la BHR est caractérisée par le passage anormal
de constituants plasmatiques dans la rétine et dans le vitré. Le
ou les mécanismes de cette rupture sont mal connus. Le pas-
sage des constituants plasmatiques peut se faire, soit entre les
cellules endothéliales, ce qui suppose l’ouverture des jonctions
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
serrées, soit à travers la cellule endothéliale elle-même, ce qui
suppose une perméabilité accrue de la membrane plasmique, ou
sa concentration augmentée précocement au cours du diabète,
peut-être en raison d’occlusions capillaires précoces, ou d’une
inflammation latente liée aux AGE. Le VEGF, outre sa capacité
à induire une néovascularisation, possède la propriété de rompre
nine. Cette voie métabolique a l’originalité de faire intervenir les
hémorragies rétiniennes comme facteur d’entretien de l’œdème
rétinien. En effet, les globules rouges sont riches en anhydrase
carbonique, qui provoque une alcalinisation et par suite une acti-
vation de la synthèse de bradykinine, aboutissant à la rupture de
la BHR [93] .
nir plusieurs facteurs. À l’état physiologique, le fluide plasmatique
passant à travers la BHR est recapté soit par les cellules de Mül-
ler puis évacué dans le vitré, soit par les cellules de l’épithélium
pigmentaire. Lorsqu’il existe une rupture de la BHR, les capacités
d’évacuation sont dépassées, et le fluide s’accumule dans la rétine,
générant ainsi un œdème ; les membranes limitante interne et
limitante externe s’opposant à la diffusion des fluides aggravent
cette rétention hydrique.
En cas de rupture focale de la BHR, les capillaires sains adja-
cents participent aussi à la résorption de l’œdème, comme en
témoignent les exsudats secs périvasculaires parfois observés.
L’accumulation de fluide dans la fovéa peut s’expliquer par la
relative faiblesse structurale liée à l’absence d’astrocytes et de vais-
seaux.
“ Point fort
L’œdème maculaire est donc le résultat de multiples pro-
cessus affectant le métabolisme de plusieurs populations
neuronales interdépendantes, et pouvant être aggravé
par l’hypertension artérielle (loi de Starling) et/ou les
phénomènes tractionnels (membrane épirétinienne). La
perte visuelle secondaire à l’œdème maculaire peut être
consécutive à plusieurs phénomènes intriqués, dont la dis-
tention rétinienne, la non-perfusion capillaire, la rupture
de l’équilibre homéostatique.
Néovascularisation
Elle survient lorsque les microterritoires d’ischémie rétinienne
occupent une surface étendue de la rétine, et ainsi libèrent une
quantité suffisante de facteurs de croissance angiogéniques. En
effet, il est admis que la rétine ischémique synthétise des facteurs
de croissance diffusant dans le vitré, provoquant le bourgeonne-
ment de néovaisseaux à partir de veinules adjacentes aux zones
ischémiques lorsque la concentration en facteur de croissance
atteint un certain seuil.
Le VEGF apparaît cependant comme le principal facteur de la
néovascularisation. Chez l’homme, des taux très élevés de VEGF
ont été retrouvés dans le vitré et l’humeur aqueuse des patients
présentant une RD proliférante. De plus, les taux de VEGF dans le
vitré diminuent après la réalisation d’une photocoagulation pan-
rétinienne [91, 94] . C’est pourquoi l’inhibition pharmacologique du
VEGF est la cible de nouvelles thérapeutiques potentielles [76, 85] .
Néanmoins, d’autres facteurs de croissance pourraient être impli-
qués, indépendamment du VEGF, tels que l’érythropoïétine [66] .
Une fois initié, le processus néovasculaire est fragile et doit
être soutenu par un apport constant de facteurs de croissance
et par un tissu de soutien, c’est-à-dire le vitré. L’absence d’un de
ces éléments, spontanée ou provoquée par le traitement (photo-
coagulation, vitrectomie) induit le plus souvent une régression

rapide des néovaisseaux. Les néovaisseaux provoquent également
la croissance d’un tissu glial de soutien qui augmente son adhé-
sion au vitré et induisent peut-être une maturation progressive
des néovaisseaux. La fin du processus d’expansion vasculaire se
traduit par l’apparition d’une fibrose, qui peut d’ailleurs être accé-
lérée par l’inhibition thérapeutique du VEGF.
 Conclusion
La RD est la première cause de cécité dans les pays industrialisés
avant l’âge de 50 ans. La prévalence de la RD croît avec la durée
du diabète. Elle est supérieure à 80 % après 15 ans d’évolution.
La maculopathie, et en particulier l’œdème maculaire, principale
cause de diminution de l’acuité visuelle chez le diabétique, est
également directement liée à la durée d’évolution de la maladie.
Une équilibration optimale de la glycémie ainsi que de la
pression artérielle et de certains paramètres biologiques comme
l’hypercholestérolémie permettent de réduire l’incidence et la
progression de la RD. Le VEGF, associé à d’autres facteurs de crois-
sance, joue un rôle clé dans sa physiopathogénie, et constitue à
l’heure actuelle la principale cible thérapeutique des traitements
intravitréens.
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P. Massin.
A. Gaudric.
Service d’ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, Université Paris 7, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
M. Paques.
Service d’ophtalmologie, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Dupas B, Massin P, Gaudric A, Paques M. Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique.
EMC - Endocrinologie-Nutrition 2012;9(3):1-9 [Article 10-366-K-05].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Épidémiologie et physiopathologie de la rétinopathie diabétique  10-366-K-05
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
9
 ¶ 10-366-K-10

Diagnostic et traitement
de la rétinopathie diabétique
B. Dupas, P. Massin

La rétinopathie diabétique reste une cause majeure de malvoyance et de cécité en France. Environ 2 % des
diabétiques deviennent aveugles et 10 % malvoyants. L’amélioration du dépistage et la surveillance
régulière tout au long de la vie des diabétiques devraient permettre d’éviter l’évolution vers les
complications graves de la rétinopathie diabétique. Le traitement par laser, dont les indications sont
maintenant bien codifiées, permet d’éviter les complications de la rétinopathie diabétique proliférante et
de stabiliser la baisse visuelle liée à l’œdème maculaire. Mais il présente des effets secondaires puisqu’il
détruit la zone de rétine traitée. Aujourd’hui s’ouvrent des perspectives nouvelles, qui pourraient
permettre de ralentir la progression de la rétinopathie diabétique, voire de remplacer le traitement par
laser.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Microanévrismes ; Hémorragies ; Œdème maculaire ; Dépistage de la rétinopathie diabétique ;

Photographies du fond d’œil ; Photocoagulation panrétinienne ; Équilibre glycémique

Plan ■ Diagnostic de la rétinopathie

¶ Introduction
¶ Diagnostic de la rétinopathie diabétique
Examen clinique
Examens complémentaires
Classification de la rétinopathie diabétique
Dépistage de la rétinopathie diabétique
¶ Traitement de la rétinopathie diabétique
Traitement médical
Traitement chirurgical de la rétinopathie diabétique
¶ Conclusion
■ Introduction
La rétinopathie diabétique (RD) reste une cause majeure de
malvoyance et de cécité en France, et c’est la première cause de
cécité dans le monde avant l’âge de 50 ans. Sa prévalence
augmente avec la durée du diabète et le niveau de l’hyper-
glycémie chronique. La baisse visuelle est tardive, causée par les
complications de la RD. Un examen ophtalmologique précoce
dès la découverte du diabète, puis une surveillance ophtalmo-
logique régulière tout au long de la vie du diabétique doivent
permettre d’éviter l’évolution vers des complications graves de
la RD. Le traitement par laser, dont les indications sont main-
tenant bien codifiées, permet d’empêcher les complications de
la RD proliférante et de stabiliser la baisse visuelle liée à
l’œdème maculaire. Pendant 20 ans, après la découverte de la
photocoagulation au laser, aucun progrès majeur n’est survenu
dans le traitement de la RD. Aujourd’hui s’ouvrent de nouvelles
perspectives, notamment dans le traitement de l’œdème macu-
laire, qui pourraient permettre de ralentir la progression de la
RD ou de remplacer le traitement par laser qui n’est pas dénué
d’effets secondaires.
1
diabétique
1
1 Examen clinique
2
L’examen du diabétique réalisé par l’ophtalmologiste com-
2
prend un interrogatoire portant sur l’anamnèse du diabète,
4
l’équilibre glycémique (taux d’hémoglobine glyquée [HbA1c],
5 survenue d’épisodes hypoglycémiques) et de la pression arté-
5 rielle, l’existence d’autres complications du diabète, notamment
8 la néphropathie. L’examen oculaire comprend la mesure de
8 l’acuité visuelle, puis est ensuite réalisé à la lampe à fente avec
mesure de la pression oculaire, examen de l’iris et de l’angle
iridocornéen à la recherche d’une rubéose irienne, et enfin,
examen du vitré et du fond d’œil (FO) après dilatation pupil-
laire, à l’aide d’une lentille d’examen avec ou sans contact
cornéen. Cet examen permet d’identifier les différents signes de
la RD.
. • Les microanévrismes rétiniens et les hémorragies rétiniennes
ponctiformes sont les premiers signes ophtalmoscopiques de
la RD. Ils apparaissent sous forme de lésions ponctiformes
rouges de petite taille. Ils prédominent au pôle postérieur. Les
microanévrismes peuvent se thromboser et disparaître spon-
tanément. Mais l’augmentation du nombre des microanévris-
mes est un bon indice de progression de la RD.
. • Les nodules cotonneux sont des lésions blanches, superficiel-
les et de petite taille, d’axe perpendiculaire à l’axe des fibres
optiques. Ils traduisent une occlusion des artérioles précapil-
laires rétiniennes. Lorsqu’ils sont nombreux en moyenne
périphérie rétinienne, ils traduisent une poussée évolutive de
la RD. Leur localisation péripapillaire doit faire suspecter une
poussée d’hypertension artérielle.
. D’autres signes sont évocateurs d’ischémie rétinienne sévère :
• les hémorragies intrarétiniennes en « taches », de plus grande
taille que les hémorragies ponctiformes ; elles traduisent une
souffrance ischémique du tissu rétinien ;

Endocrinologie-Nutrition 1
 10-366-K-10 ¶ Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique
.
• les anomalies veineuses à type de dilatation veineuse irrégu-
lière en « chapelet » ou de boucles veineuses (veines en
« oméga ») ;
• les anomalies microvasculaires intrarétiniennes (ou AMIR)
.
sont des dilatations et télangiectasies vasculaires développées
en périphérie des territoires d’occlusion capillaire ; elles
correspondent en réalité à des néovaisseaux intrarétiniens ;
• les néovaisseaux prérétiniens et prépapillaires témoignent
d’une RD proliférante. Ils apparaissent sous forme d’un lacis
.
vasculaire à la surface de la rétine ou de la papille. Les
néovaisseaux prérétiniens se développent à la limite posté-
rieure des territoires ischémiques.
Une hémorragie prérétinienne ou intravitréenne témoigne
d’un saignement à partir des néovaisseaux. D’autre part, la
contraction du tissu fibreux de soutien des néovaisseaux peut
entraîner un décollement de la rétine par traction.
Au niveau de la macula, l’examen clinique recherche un
épaississement rétinien témoin d’un œdème maculaire. Lorsque
celui-ci est important, il prend un aspect d’œdème maculaire
cystoïde (OMC) qui se traduit biomicroscopiquement par un
épaississement de la rétine maculaire auquel s’ajoute un aspect
de microkystes intrarétiniens. Les exsudats sont des accumula-
tions de lipoprotéines dans l’épaisseur de la rétine ; ils apparais-
.
sent sous forme de dépôts jaunes, et sont habituellement
disposés en couronne autour des microanévrismes dont ils sont
issus (exsudats circinés).
Lorsqu’ils sont très nombreux, les exsudats ont tendance à
.
s’accumuler dans la macula et à réaliser un placard exsudatif
centromaculaire de mauvais pronostic visuel.
Examens complémentaires
Photographie du fond d’œil
La photographie du FO est à la base des classifications
modernes de la RD. Elle doit être considérée comme l’examen
de référence à la fois pour le dépistage de la RD et sa sur-
veillance (recommandations de la Haute Autorité de santé [HAS]
2007). Sa sensibilité de diagnostic de la RD est supérieure à celle
de l’examen du FO seul.
La photographie du FO permet de visualiser les différents
signes de la RD, et de quantifier l’ischémie rétinienne périphé-
rique, dont la gravité est estimée par le nombre et la sévérité des
hémorragies intrarétiniennes en « taches », des anomalies
veineuses et des AMIR.
Une étude a démontré une très bonne corrélation entre
l’évaluation de la localisation de l’ischémie rétinienne à
l’examen du FO selon les critères de l’Early Treatment Diabetic
Retinopathy Study (ETDRS) et sur l’angiographie en
fluorescence [1].
Le protocole de photographie du FO est différent selon
.
l’objectif de l’examen. Dans le cadre du dépistage de la RD,
deux photographies par œil (un cliché centré sur la macula et
l’autre sur la papille), éventuellement réalisées sans dilatation
pupillaire, peuvent suffire (cf. infra). Cette stratégie de dépistage
n’est applicable qu’en l’absence de RD connue, ou en cas de RD
non proliférante minime limitée à des microanévrismes.
Lorsque la RD est plus sévère, un panoramique photographique
complet du FO est indispensable, comprenant une photographie
du pôle postérieur et huit clichés de la périphérie rétinienne,
réalisés après dilatation pupillaire.
Angiographie à la fluorescéine
L’angiographie en fluorescence n’est qu’un complément de
l’examen du FO. Elle n’est réalisée que lorsqu’il existe une RD
dont la stadification pose un doute, et est surtout utile en cas
de maculopathie diabétique (MD), où elle trouve ses meilleures
indications. Elle ne doit pas être demandée à titre systématique.
Elle n’est pas recommandée en cas d’antécédents allergiques.
Elle permet de faire le bilan de la MD : existence d’une
ischémie maculaire (raréfaction de la maille capillaire avec
élargissement de la zone avasculaire centrale), visualisation des
points de diffusion responsables de l’œdème maculaire.
2 Endocrinologie-Nutrition
Tomographie en cohérence optique
(« optical coherence tomography » : OCT)
L’examen biomicroscopique permet de détecter un œdème
maculaire par la présence d’un épaississement rétinien macu-
laire. Mais cette appréciation est subjective. De nouvelles
techniques ont été développées permettant une mesure quanti-
tative de l’épaississement rétinien, telles que l’OCT.
L’OCT est une technique d’imagerie du FO, non invasive, qui
permet d’obtenir in vivo des images en coupe optique de la
rétine, avec une résolution de 5 µm pour les OCT Spectral
Domain de nouvelle génération. Le principe physique sur lequel
repose l’OCT est analogue à celui de l’échographie sauf qu’il
utilise la lumière et non le son. Il est basé sur le principe connu
sous le nom d’interférométrie de basse cohérence. Ce principe
optique est une méthode simple qui peut être utilisée pour
mesurer les distances entre objets avec une grande précision, en
mesurant la lumière que ceux-ci réfléchissent. Dans l’OCT, un
faisceau lumineux est dirigé sur le tissu rétinien, et sa structure
interne est étudiée en mesurant : soit le temps de trajet des
rayons réfractés pour l’OCT Time Domain, soit les fréquences
des rayons réfractés (en utilisant la transformée de Fourier) pour
.
l’OCT Spectral Domain, technologie la plus récente. Ceci
produit une image en coupe du tissu rétinien.
Le faisceau lumineux infrarouge de faible puissance est émis
par une diode supraluminescente (830 nm). La lumière est dite
de « basse cohérence » car les photons ne sont émis en conti-
nuité de phase que pendant des laps de temps très courts.
En cas d’œdème maculaire, l’OCT permet d’objectiver l’épais-
sissement maculaire, par une augmentation de l’hyporéflectivité
des couches externes de la rétine, traduisant l’accumulation de
.
liquide dans ces zones, et par une perte de la dépression
fovéolaire normale. Les logettes cystoïdes sont visibles sous
forme de cavités hyporéflectives.
La jonction vitréomaculaire peut être finement analysée.
Enfin, l’OCT permet de mesurer avec une grande précision
l’épaisseur rétinienne maculaire, grâce à un logiciel de cartogra-
phie maculaire qui permet de calculer automatiquement la
valeur moyenne de l’épaisseur maculaire dans différents secteurs
du pôle postérieur. Cette méthode de mesure est sensible et
extrêmement reproductible [2] . L’OCT a donc totalement
révolutionné l’approche de l’œdème maculaire, et est un outil
précieux pour le suivi clinique des œdèmes maculaires, ainsi
que pour évaluer l’effet des différentes thérapeutiques.
Échographie
D’autres examens complémentaires peuvent être nécessaires
dans certaines circonstances, en particulier l’échographie du
segment postérieur : utile lorsque le FO n’est pas analysable
(hémorragie intravitréenne, cataracte obturante), elle permet
notamment de diagnostiquer l’existence d’un décollement de la
rétine.
Classification de la rétinopathie diabétique
De nombreuses classifications de la RD ont été proposées et
se sont succédé. Les premières classifications, basées sur l’his-
toire naturelle de la RD, étaient qualitatives, suffisantes pour la
pratique courante. Mais les progrès thérapeutiques, en particu-
lier l’apparition du laser, ont rendu nécessaire la réalisation
d’études thérapeutiques pour tester l’efficacité des nouveaux
traitements. C’est pourquoi des systèmes d’évaluation objectifs
semi-quantitatifs de la RD ont été développés depuis 20 ans, le
plus récent étant celui de l’ETDRS [3].
Classification de la rétinopathie diabétique
Ces systèmes d’évaluation semi-quantitatifs ont été dévelop-
pés aux États-Unis à partir de 1966. Ils avaient pour but de
subdiviser la RD en sous-groupes de pronostic et de définir des
« groupes à haut risque » pour lesquels se discuteraient des
indications thérapeutiques. Ils ont été basés pour la plupart sur
l’analyse de photographies couleurs du FO. Un très grand
nombre de signes de la RD est étudié, et une cotation est établie
pour chaque FO analysé par comparaison avec un jeu de

Tableau 1.
Classification de la rétinopathie diabétique (RD) (selon l’Association de
langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques
[Alfediam, 1996]).
Pas de RD
RD non proliférante a RD non proliférante minime
RD non proliférante minime a RD non proliférante modérée
RD non proliférante modérée a RD non proliférante sévère
RD non proliférante sévère (ou RD préproliférante)a
RD proliférantea
a
RD proliférante minime
RD proliférante modéréea
RD proliférante sévèrea
a
RD proliférante compliquée
Maculopathie diabétique
Maculopathie œdémateuse
- œdème maculaire localisé entouré d’exsudats
- œdème maculaire diffus de la région centrale : œdème maculaire non
cystoïde, cystoïde
Maculopathie ischémique
a
± maculopathie diabétique
photographies standards. La méthode d’évaluation, pour être
reproductible, est réservée à des spécialistes entraînés.
Classification de l’ETDRS
C’est la classification faisant référence à ce jour [4, 5]. Elle est
basée sur l’analyse de paires stéréoscopiques de photographies
couleur réalisées au niveau de sept champs du FO. Environ
vingt-cinq signes de RD sont quantifiés, chacun étant gradué au
niveau de chaque champ par comparaison avec des photo-
graphies standards. L’ensemble des paramètres est analysé par
un logiciel qui désigne le degré de sévérité de la RD. La
classification simplifiée de l’ETDRS est exhaustive, mais reste
encore trop complexe pour être utilisée en pratique courante.
ETDRS simplifiée
Une classification de l’ETDRS simplifiée a été proposée, dans
laquelle la RD est subdivisée en 13 niveaux [4, 5]. La RD non
proliférante est subdivisée schématiquement en quatre sous-
groupes : débutante, modérée, modérément sévère et sévère,
selon la sévérité et l’étendue de quatre signes, hémorragies
rétiniennes et microanévrismes, AMIR, nodules cotonneux,
anomalies veineuses. La RD proliférante est subdivisée en quatre
groupes : débutante, modérée, à haut risque et évoluée (hémor-
ragies du vitré, décollement de rétine).
Classification de l’Association de langue française pour
l’étude du diabète et des maladies métaboliques (Alfediam)
Pour la pratique clinique, une classification simplifiée de la
RD, dérivée de la classification de l’ETDRS, a été proposée par
l’Alfediam en 1996. Elle est définie à partir des lésions observées
au FO. Cette classification définit les différents stades de la RD
et donne une indication aisément compréhensible de gravité et
de pronostic [6]. La RD est sous-divisée en sept stades
(Tableau 1) ; à chacun d’entre eux peut être associé un certain
degré de MD, qui fait l’objet d’une classification séparée. La
définition de ces différents stades est la suivante.
. • Pas de RD.
• RD non proliférante minime : petit nombre de microanévris-
mes, d’hémorragies rétiniennes ponctiformes.
• RD non proliférante modérée : nombreux microanévrismes
et/ou hémorragies en « flammèches » ou ponctuées, nodules
cotonneux, AMIR peu nombreuses (dans un quadrant de la
périphérie rétinienne), anomalies veineuses (dans moins de
deux quadrants de la périphérie rétinienne), hémorragies
intrarétiniennes en « flaques » dans moins de quatre qua-
drants de la périphérie rétinienne.
Endocrinologie-Nutrition
Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique ¶ 10-366-K-10
Tableau 2.
Classification internationale de la rétinopathie diabétique (RD) (2003).
Classification de la RD Classification de l’œdème maculaire
(OM)
Pas de RD OM minime
OM modéré
OM sévère
OM sévère
(règle des 4/2/1)
RD proliférante OM sévère
.
• RD non proliférante sévère (ou préproliférante) : elle corres-
.
pond à un stade à haut risque d’évolution vers la néovascu-
larisation. Sa définition est stricte et correspond à un des trois
critères suivants (règle des 4-2-1) :
C hémorragies rétiniennes en « tache » dans quatre quadrants
de la périphérie rétinienne,
C et/ou anomalies veineuses en « chapelet » dans deux
quadrants,
C et/ou AMIR nombreuses dans un quadrant.
La RD non proliférante sévère présente un risque de 50 %
d’évoluer vers la RD proliférante à 1 an dont 17 % de
formes à « haut risque de cécité », et un risque de 75 % à
5 ans d’évoluer vers la néovascularisation [7] ;
• RD proliférante débutante : néovaisseaux prérétiniens de
petite taille (< 1/2 surface papillaire) dans un ou plusieurs
quadrants de la périphérie rétinienne ;
• RD proliférante modérée : néovaisseaux prérétiniens de plus
. grande taille (≥ 1/2 surface papillaire) dans un ou plusieurs
quadrants, et/ou néovaisseaux prépapillaires de petite taille
(< un quart-un tiers de la surface papillaire) ;
• RD proliférante sévère : néovaisseaux prépapillaires de grande
taille (≥ un quart-un tiers de la surface papillaire) ;
• RD proliférante compliquée : hémorragie intravitréenne,
prérétinienne, décollement de rétine par traction et/ou
rhegmatogène, rubéose irienne ou glaucome néovasculaire.
Classification simplifiée internationale de l’American
Academy of Ophthalmology
Récemment, une classification simplifiée internationale en
cinq stades de la RD a été proposée par l’American Academy of
Ophthalmology. Elle est basée sur l’analyse du FO ou de
photographies couleur du FO et est très proche de la classifica-
tion de l’Alfediam (Tableau 2) [8].
Classification de la maculopathie diabétique
La MD n’est qu’un des aspects de la RD et s’observe aussi
bien dans les formes proliférantes que non proliférantes de RD.
Elle nécessite une classification à part.
En 1983, Bresnick a proposé une classification de la MD,
distinguant l’œdème maculaire focal, le plus souvent entouré
d’exsudats, et l’œdème maculaire diffus de la région centrale, ces
deux aspects pouvant coexister dans un même FO [9] . La
maculopathie ischémique est secondaire à une occlusion étendue
des capillaires maculaires. Cette classification a été reprise par
l’Alfediam (Tableau 2) [8].
• L’œdème maculaire focal ou localisé est un épaississement
rétinien localisé, secondaire à une diffusion focale à partir
d’un ou plusieurs microanévrismes, ou d’AMIR. Il est le plus
.
souvent associé à des exsudats organisés en « couronne »
autour des microanévrismes dont ils sont issus (exsudats
circinés).
• L’œdème maculaire diffus de la région centrale est secondaire
à une hyperperméabilité étendue à tout le lit capillaire
maculaire. Il peut avoir un aspect non cystoïde ou être
organisé en logettes cystoïdes. C’est cet œdème qui prédo-
mine dans toutes les circonstances de grand déséquilibre
glycémique, tensionnel, au cours de la grossesse ou lors des
décompensations rénales. Biomicroscopiquement, l’œdème
maculaire se traduit par un épaississement rétinien maculaire
3
 10-366-K-10 ¶ Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique
.
étendu, avec, en cas d’OMC, un aspect de microkystes
intrarétiniens bien visibles en fente lumineuse ainsi qu’en
OCT.
• En angiographie, il existe une diffusion de la fluorescéine à
partir des capillaires maculaires dans le tissu rétinien, et en
cas d’OMC, une accumulation du colorant à contours bien
définis dans les logettes sur les clichés tardifs de l’angio-
graphie.
L’approche de l’ETDRS est différente. Elle définit l’œdème
maculaire comme tout épaississement rétinien maculaire,
détectable à l’examen biomicroscopique ou sur des clichés
stéréoscopiques du FO, associé ou non à des exsudats [10] .
L’ETDRS propose une classification de l’œdème maculaire selon
sa localisation par rapport au centre de la macula ; elle définit
l’« œdème maculaire cliniquement significatif » (clinically
significant macular edema) comme un stade de gravité pour
lequel il faut envisager une photocoagulation ; il correspond à
un œdème maculaire menaçant ou atteignant le centre de la
macula.
Récemment, l’American Academy of Ophthalmology a pro-
posé une classification simplifiée de l’œdème maculaire : œdème
maculaire minime (épaississement rétinien localisé à distance du
centre de la macula), œdème maculaire modéré (épaississement
rétinien localisé à proximité du centre de la macula mais ne
l’atteignant pas), œdème maculaire sévère (épaississement
rétinien atteignant le centre de la macula) [8].
Ces deux approches de l’œdème maculaire sont complémen-
taires, et en pratique clinique, l’œdème maculaire doit être
classifié à la fois selon la classification de l’Alfediam et selon
celle de l’ETDRS.
Forme clinique particulière : diabète
mitochondrial
Le diabète par cytopathie mitochondriale ou maternally
inherited diabetes and deafness (MIDD) est une entité récemment
décrite [11, 12]. Il comporte une transmission matrilinéale, une
surdité, et plus rarement, une atteinte neuromusculaire. Il
coségrègue avec une mutation ponctuelle portant sur l’acide
ribonucléique (ARN) de transfert de la leucine (A Ÿ G 3243 ARNt
Leu [UUR]). Nous avons décrit une atteinte rétinienne qui
semble fréquemment associée à ce type de diabète [13]. Il s’agit
d’une dystrophie maculaire réticulée (ou pattern dystrophy pour
les Anglo-Saxons), caractérisée par des dépôts rétiniens pigmen-
.
tés disposés en réseau dans la région maculaire, associés à des
altérations atrophiques de l’épithélium pigmentaire étendues à
tout le pôle postérieur.
La rétine périphérique est normale. Le pronostic visuel de
cette dystrophie est en général bon.
Facile à dépister, l’association de cette dystrophie à un trouble
de la glycorégulation doit conduire à une enquête familiale et à
une étude de l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial.
Dépistage de la rétinopathie diabétique
Pourquoi un dépistage de la rétinopathie
diabétique ?
Malgré l’efficacité du traitement par laser pour prévenir les
complications de la RD, celle-ci reste une cause majeure de
malvoyance et de cécité en France. Cela est dû à sa prise en
charge souvent trop tardive. En effet, la RD est une affection
silencieuse pendant de nombreuses années ; elle ne devient
symptomatique qu’au stade de complications. Seul un examen
effectué régulièrement peut permettre de la diagnostiquer
précocement et de la traiter. Les recommandations de bonne
pratique clinique, notamment en France, les recommandations
de l’Alfediam en 1996, et les recommandations de l’Agence
nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (Anaes) pour
le suivi du patient diabétique de type 2 en 1999 préconisent
une surveillance annuelle du FO de tous les patients diabéti-
ques [6, 14]. L’efficacité d’un tel dépistage systématique de la RD
a été démontrée dans plusieurs pays [15-17]. De plus, l’efficacité
en termes de coût a été également démontrée [18].
4 Endocrinologie-Nutrition
En France, l’objectif d’un dépistage annuel de tout patient
diabétique est loin d’être atteint. En effet, une enquête de la
Caisse nationale de l’assurance maladie des travailleurs salariés
(CNAMTS) réalisée en 1999, sur un échantillon de 611 080
patients diabétiques de type 2 traités par hypoglycémiants
oraux, a montré que moins de 40 % des patients diabétiques
bénéficiaient d’un FO annuel [19], et ceci a été confirmé par des
études ultérieures. Plusieurs causes sont à l’origine de cette
insuffisance de dépistage : une connaissance et l’application
insuffisantes des Recommandations de bonne pratique clinique
par les médecins traitants et l’insuffisance d’éducation des
patients, entre autres. L’évolution actuelle de la démographie
médicale risque de constituer également un frein sérieux à
l’amélioration du dépistage de la RD. En effet, face à l’augmen-
tation considérable du nombre des diabétiques, on observe une
diminution inquiétante du nombre de médecins, et notamment
des ophtalmologistes. Compte tenu de ces données, il paraît peu
vraisemblable que le dépistage annuel de l’ensemble des
patients diabétiques puisse être réalisé par les ophtalmologistes
de façon satisfaisante dans les années à venir.
Une alternative à l’examen du FO par ophtalmoscopie pour
dépister la RD est la photographie du FO [20]. Cette méthode est
largement utilisée dans les pays du Nord de l’Europe depuis une
quinzaine d’années. Des photographies du FO sont prises par
des techniciens non médecins, à l’aide de rétinographes non
mydriatiques et sont lues de façon différée par un lecteur
entraîné ; ce système permet de sélectionner les patients
diabétiques avec une RD ayant atteint un certain stade de
gravité pour les adresser à l’ophtalmologiste. Les appareils de
nouvelle génération sont très performants et permettent
d’effectuer des photographies non mydriatiques de très bonne
qualité. L’évaluation du rétinographe Topcon TRC-NW6 sans
dilatation pupillaire a montré une sensibilité à diagnostiquer
une forme modérée ou plus sévère de RD de 95 %, et une
spécificité de 88 % [21], le pourcentage de clichés non interpré-
tables étant de 6 %. De plus, la numérisation des images
permet, outre leur archivage facile, une télétransmission vers des
centres de lecture ophtalmologique. Cette méthode a une
sensibilité pour dépister la RD au moins égale, voire supérieure
à celle de l’examen ophtalmoscopique [22]. Récemment la HAS,
conformément à la déclaration de Liverpool, a indiqué la
photographie du FO comme méthode de référence pour le
dépistage de la RD compte tenu de sa grande sensibilité pour
détecter les lésions du FO.
Une telle organisation en réseau s’est développée au sein de
l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris [20]. Ce réseau de télé-
médecine se nomme « Ophtalmologie-Diabète-Télémédecine »
(OPHDIAT) [23]. Dans ce réseau, les photographies du FO sont
prises par des techniciens non médecins dans des sites de
dépistage mis à disposition des médecins généralistes, dans les
services d’hospitalisation ou dans des prisons, et la lecture des
photographies réalisées de façon dissociée par des ophtalmo-
logistes. La dissociation de la prise de photographies et de la
lecture a été reconnue par la HAS en 2007. Ce dispositif permet
d’améliorer le dépistage de la RD en Île-de-France.
La lecture de photographies du FO est réalisée en France par
des ophtalmologistes, dans certains pays étrangers elle est
réalisée par des techniciens. Néanmoins, compte tenu de
l’évolution démographique des ophtalmologistes en France, et
surtout compte tenu du nombre croissant de patients diabéti-
ques en France et dans le monde, la lecture des photographies
deviendra une charge difficile à assumer. Pour cette raison,
plusieurs équipes dans le monde travaillent sur le développe-
ment d’algorithmes de détection automatique des signes de la
RD [24], permettant à terme de décharger les ophtalmologistes de
la lecture des photographies de FO normales.
Modalités du dépistage de la rétinopathie
diabétique
Il existe un consensus large pour recommander une sur-
veillance annuelle du FO de tout patient diabétique, soit par
ophtalmoscopie, soit par photographie du FO. L’angiographie
en fluorescence, invasive et coûteuse, ne doit en aucun cas être
utilisée comme moyen de dépistage.

• Chez un diabétique de type 1, le début du diabète est connu
avec précision. La RD ne survient en général pas avant 7 ans
d’évolution du diabète. Un examen du FO est cependant
réalisé à la découverte du diabète, puis tous les ans. Même si
le FO est habituellement normal pendant les 5 premières
années, il est important de sensibiliser le patient, dès le début
de son diabète, à la nécessité d’une surveillance ophtalmolo-
gique régulière. Par ailleurs, lors des « diabètes de type
1 lents », il n’est pas rare de diagnostiquer chez ces patients
une RD dans les 2 à 3 ans après la découverte du diabète.
Chez les enfants, il n’est pas nécessaire que le premier
examen ophtalmologique soit réalisé avant l’âge de 10 ans.
• Chez un diabétique de type 2, un dépistage de la RD est
impératif dès la découverte du diabète. En effet, il n’est pas
rare que le diabète évolue silencieusement pendant plusieurs
années avant d’être découvert, et qu’une RD soit présente à
la découverte du diabète. Dans l’United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS), chez 2 964 patients diabétiques de
type 2 dont le diabète venait d’être découvert, la prévalence
de la RD était de 39 % chez les hommes et de 35 % chez les
femmes au moment du diagnostic du diabète [25].
Il existe une certaine polémique concernant la fréquence
ultérieure de surveillance ophtalmologique. En effet, chez le
sujet âgé, en l’absence de RD initiale, l’incidence d’une RD
compliquée de facteurs de haut risque à 2 ans est très faible.
Dans l’étude de l’UKPDS, en l’absence de RD initiale et chez des
patients dont le diabète venait d’être découvert, le taux de
progression vers des formes sévères de RD nécessitant un
traitement par laser a été faible, de 0,2 % à 3 ans, 1,1 % à 6 ans
et 2,6 % à 9 ans [26]. En 2000, Vijan a préconisé une surveillance
tous les 2 ans, voire tous les 3 ans chez les patients sans RD
dont le diabète est bien équilibré. Il propose de moduler le
rythme de surveillance en fonction du taux d’hémoglobine
glyquée (HbA1c) et de réserver la surveillance annuelle aux
patients dont l’HbA1C est supérieure à 10 % [27].
Il est donc certainement possible, au plan individuel, de
moduler le rythme de surveillance ophtalmologique des diabé-
tiques de type 2 : une surveillance tous les 2 ans chez un
diabétique âgé, sans RD, dont le diabète est bien équilibré et
sans complication associée est probablement suffisante. Mais il
est dangereux, en termes de dépistage de masse, de préconiser
un espacement du rythme de surveillance, qui pourrait conduire
à ce que certains patients ne soient plus du tout suivis.
Rythme de surveillance de la rétinopathie
diabétique
Le rythme de surveillance ophtalmologique des diabétiques
dépend de la sévérité de la RD. En dehors de certaines circons-
tances particulières qui vont être développées, les règles de
surveillance sont les suivantes.
• En l’absence de RD : surveillance annuelle du FO + photo-
graphies du FO.
• RD non proliférante minime : FO annuel + photographies du
FO.
• RD non proliférante modérée : FO + photographies du FO ±
angiographie tous les 6 mois à 1 an, en fonction de la
maculopathie associée.
• RD non proliférante sévère (ou préproliférante) :
C FO + photographies du FO tous les 4 à 6 mois ± angiogra-
phie (sauf conditions particulières) ;
C photocoagulation panrétinienne (PPR) à envisager en cas
de grossesse, d’équilibration rapide de la glycémie, de
chirurgie de la cataracte, de RD proliférante ou de RD
préproliférante controlatérale, ou chez un sujet au suivi
aléatoire.
• RD proliférante :
C PPR ;
C contrôle 2 à 4 mois après la fin du traitement.
Il existe en outre des périodes au cours de la vie du diabéti-
que pendant lesquelles le risque d’une évolution rapide de la RD
rend nécessaire une surveillance ophtalmologique renforcée.
Endocrinologie-Nutrition
Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique ¶ 10-366-K-10
Puberté et adolescence
Elles constituent une période à haut risque d’évolution de la
RD et justifient une surveillance ophtalmologique renforcée.
Chez les enfants diabétiques, la prévalence de la RD est faible
et il n’y a notamment pas de RD proliférante avant la puberté.
En revanche, la période entre 16 et 18 ans est particulièrement
critique : s’il existe une RD, un contrôle ophtalmologique tous
les 3 à 6 mois est justifié. Les facteurs responsables de cette
aggravation sont probablement un contrôle métabolique rendu
difficile à cette période de la vie par l’augmentation des besoins
d’insuline, la compliance moins bonne des adolescents et les
modifications hormonales (augmentation de la growth hormone
[GH] et de l’insulin-like growth factor 1 [IGF1], augmentation des
hormones sexuelles). C’est chez ces jeunes gens que peut se
développer une RD floride, pouvant évoluer très rapidement en
quelques mois vers la prolifération et ses complications avec des
décollements de rétine tractionnels très sévères [28].
Grossesse
Elle expose à un risque majoré de progression de la RD. Il est
nécessaire d’examiner le FO avant la grossesse si celle-ci est
programmée, sinon en début de grossesse [29]. En l’absence de
RD, une surveillance trimestrielle doit être réalisée. S’il existe
une RD en début de grossesse, une surveillance du FO men-
suelle est nécessaire, surtout si la grossesse n’a pas été program-
mée. Des angiographies peuvent être réalisées si elles sont
indiquées, aucun effet tératogène n’ayant été décrit. Toute RD
préproliférante ou proliférante constatée avant la grossesse ou à
son début doit être traitée par PPR. En cas d’aggravation de la
RD en fin de grossesse, une amélioration spontanée de la RD
après l’accouchement est possible.
Le mécanisme de cette aggravation n’est pas connu. Les
facteurs de risque principaux sont l’ancienneté du diabète, la
sévérité de la RD en début de grossesse, et surtout l’intensité de
la chute glycémique en début de grossesse lorsque celle-ci a été
débutée dans un contexte de mauvais équilibre glycémique et
qu’une rééquilibration glycémique rapide doit être instituée [29].
Il est donc souhaitable que la grossesse soit programmée après
une évaluation précise de l’état ophtalmologique.
Équilibration trop rapide de la glycémie
C’est un autre facteur d’aggravation de la RD. Le contrôle
glycémique strict obtenu par la mise sous pompe à insuline ou
par des injections multiples d’insuline chez les diabétiques de
type 1 ou la mise à l’insuline chez des diabétiques de type 2
peut entraîner une aggravation de la RD. Ces cas nécessitent
donc une surveillance attentive et une éventuelle photocoagu-
lation avant de normaliser la glycémie. La constatation d’une
RD proliférante ou préproliférante doit faire réaliser une PPR
avant ou pendant la période de normalisation glycémique.
Chirurgie de la cataracte
Chez les patients ayant une RD, la chirurgie de la cataracte
expose à un risque de progression de la RD, et notamment à un
risque de rubéose irienne lorsqu’existe une RD préproliférante
ou proliférante en préopératoire [30]. Un examen préopératoire
du FO, puis dès le premier jour postopératoire, est indispensable
pour préciser la sévérité de la RD et instituer éventuellement un
traitement par laser. Une surveillance postopératoire régulière et
prolongée du FO est nécessaire.
■ Traitement de la rétinopathie
diabétique
Traitement médical
Contrôle glycémique
Le traitement médical de la RD est essentiellement celui du
diabète. En effet, l’utilité d’un bon contrôle glycémique sur
l’incidence et la progression de la RD a été suggérée par
de nombreuses études, et deux études d’intervention ont
5
10-366-K-10 ¶ Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique
définitivement démontré l’effet bénéfique d’un bon contrôle
glycémique sur la progression de la RD, chez les diabétiques de
type 1 comme chez les diabétiques de type 2 [26, 31]. Dans le
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [31], 1 441
diabétiques de type 1 sans RD (groupe de prévention primaire)
ou ayant une RD non proliférante minime ou modérée
(groupe de prévention secondaire) ont été randomisés et
traités, soit par un traitement conventionnel, soit par un
traitement intensif. Le traitement conventionnel consistait en
une à deux injections d’insuline par jour, avec un autocontrôle
glycémique par jour, et une mesure de l’HbA1C tous les 3 mois.
Le traitement intensif consistait à obtenir une glycémie
normale (HbA 1C mensuelle < 6,5 %), par au moins trois
injections d’insuline par jour ou la mise sous pompe à
insuline, au moins quatre autocontrôles glycémiques par jour,
des visites médicales mensuelles et un contact téléphonique au
moins hebdomadaire avec le centre médical. Le suivi moyen
de l’étude a été de 6,5 ans. L’HbA1C moyenne du groupe
soumis au traitement optimal était de 7,2 %, celle du groupe
soumis au traitement conventionnel de 9,4 %. Le traitement
intensif a permis : une réduction de 27 % du risque d’appari-
tion d’une RD et une réduction de 75 % du risque de sa
progression. Dans le groupe de prévention secondaire, le
risque de progression de la RD a été diminué de 54 %. Cet
effet bénéfique se maintient dans le temps, même si l’équilibre
glycémique devient ultérieurement plus médiocre : en effet,
l’étude Epidemiology of Diabetes Interventions and Complica-
tions (EDIC) a montré que cet effet bénéfique se maintenait au
moins 4 ans après la fin du DCCT, malgré un contrôle glycé-
mique moins strict dans le groupe interventionnel, avec une
réduction du risque de progression de la RD de 70 % par
rapport au groupe contrôle initial du DCCT [31]. La persistance
de cet effet bénéfique a été qualifiée de « mémoire glycémi-
que ». Récemment, le suivi 10 ans après la fin du DCCT
montrait la persistance de cette « mémoire glycémique » avec
une réduction du risque de progression de la RD de 53 % à
56 % dans le groupe initialement bien contrôlé, malgré une
HbA1c similaire dans les deux groupes pendant les 10 ans qui
ont suivi la fin du DCCT [32] (Fig. 1). L’effet bénéfique d’une
glycémie initialement bien contrôlée se maintient donc, mais
semble s’émousser avec le temps.
60
Réduction du risque de progression : 70 %
50 IC 95 %, 56 %-79 %
p < .001
40
Traitement conventionnel
Traitement intensif
30
20
10
0 0
0 1 2 3
Années
A B
Figure 1. Risque de progression de la rétinopathie diabétique (RD) dans les groupes initialement traités intensivement et de façon conventionnelle, 4 (A) et
10 ans (B) après la fin du Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (d’après [32]). EDIC study : étude Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications ; IC : intervalle de confiance.
6 Endocrinologie-Nutrition
Chez les diabétiques de type 2, l’UKPDS a montré des
résultats comparables. Dans cette étude, 3 867 diabétiques de
type 2 dont le diabète avait été découvert récemment ont été
randomisés en deux groupes : le premier groupe (traitement
intensif) était traité par hypoglycémiants oraux ou insuline
(objectif glycémique : glycémie à jeun ≤ 6 mmol/l) ; le deuxième
groupe (traitement conventionnel) était traité par régime seul
(un traitement était néanmoins institué si la glycémie à jeun
était supérieure à 15 mmol/l). Les résultats de cette étude ont
montré, après un suivi médian de 10 ans, et une réduction
moyenne de 0,9 % du taux d’HbA1c, une réduction de 25 % des
complications microvasculaires et notamment une réduction de
la progression de la RD de 21 %. Dix ans plus tard, malgré un
contrôle glycémique plus médiocre, cet effet bénéfique se
maintenait chez les patients dont le diabète avait été initiale-
ment bien contrôlé avec une réduction du risque de complica-
tions microvasculaires de 24 % [33]. Dans l’étude Action contre
le diabète et les maladies vasculaires (ADVANCE) [34] , une
réduction des risques macro- et microvasculaires a été obtenue
dans le groupe de patients assignés à un équilibre glycémique
strict (HbA1c < 6,3 %).
Cependant, des études très récentes (Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] Study Group et
Veterans’ Affairs Diabetes Trial [VADT]) ont montré que l’équili-
bration trop intensive de la glycémie chez les sujets diabétiques
âgés pouvait être nuisible (surmortalité dans les groupes de
traitement intensif assignés à des objectifs stricts d’HbA1c) [35, 36].
Contrôle de la pression artérielle
L’hypertension artérielle est très fréquente chez les diabéti-
ques de type 2 : 40 % des diabétiques de type 2 sont hyperten-
dus à l’âge de 45 ans et 60 % après 75 ans [25]. L’UKPDS 38 [37]
a montré l’effet bénéfique de la baisse de la pression artérielle
sur la progression de la RD : 1 148 patients hypertendus, âgés en
moyenne de 56 ± 8,1 ans, avec une pression artérielle moyenne
à l’inclusion de 160-95 mmHg, ont été randomisés en deux
groupes. Un premier groupe, ou « contrôle optimal », était traité
par aténolol ou captopril, avec pour but d’atteindre une
pression artérielle inférieure à 150-85 mmHg. Le second groupe,
ou « contrôle sous-optimal », avait pour objectif une pression
artérielle inférieure à 180-105 mmHg. Après un suivi moyen de
60
Réduction du risque de progression : 38 %
50 IC 95 %, 22 %-51 %
p < .001
Traitement conventionnel
40 Traitement intensif
30
20
10
4 4 5 6 7 8 9 10
Années

7,5 ans, une différence de 10 mmHg de pression artérielle
systolique (PAS) et de 5 mmHg de la pression artérielle diasto-
lique (PAD) a réduit de 37 % l’incidence des complications
microvasculaires, de 34 % la progression de la RD, et de 47 %
la baisse visuelle à 9 ans. Cette réduction de la baisse visuelle
semble avoir été principalement obtenue grâce à la réduction de
l’incidence de l’œdème maculaire. Il ne semble pas exister
de « mémoire pressionnelle », puisque 10 ans plus tard, alors
que le contrôle pressionnel était plus médiocre dans le groupe
traité initialement de façon intensive, la réduction de risque de
complications microvasculaires observée à la fin de l’UKPDS
n’existait plus [38]. Enfin, dans l’étude de l’UKPDS, il n’a pas été
mis en évidence de différence de résultats en fonction du type
d’antihypertenseur utilisé.
L’effet bénéfique d’un bon contrôle pressionnel sur la
pression artérielle a été confirmé par d’autres études. Ainsi, dans
l’Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD
trial) [39], le contrôle strict de la pression artérielle chez des
diabétiques de type 2 normotendus a réduit la progression de la
RD à 5 ans par rapport à un contrôle plus modeste. Enfin, le
contrôle associé de la glycémie et de la pression artérielle a un
effet additif sur le risque microvasculaire, avec une réduction de
ce risque de 21 % par diminution de 1 % de l’HbA1c et de 11 %
par réduction de 10 mmHg de la PAS [40].
En revanche, les résultats de l’étude ADVANCE comparant
l’effet d’un traitement combiné par un inhibiteur du système
rénine-angiotensine et d’un diurétique à un placébo, quel que
soit le chiffre de tension artérielle initial, semblent décevants,
puisque aucun effet n’a été observé sur la RD [34]. Mais les
critères d’évaluation de la RD choisis (nécessité de laser, cécité)
n’étaient probablement pas assez sensibles, et il faut attendre,
pour conclure définitivement, les résultats de l’étude ADVANCE
Retinal Measurements (AdRem) sur un échantillon de patients
chez lesquels la progression de la RD a été évaluée par des
photographies du FO.
Contrôle lipidique
L’étude Fenofibrate Intervention and Event Lowering in
Diabetes (FIELD), évaluant l’effet du fénofibrate sur les compli-
cations macro- et microvasculaires du diabète, a montré une
réduction de 30 % du recours au traitement par laser dans le
groupe traité par fénofibrate [41] . Dans le sous-groupe de
1 012 patients ayant bénéficié de photographies du FO, le
traitement par fénofibrate n’a pas eu d’effet sur l’incidence ou
la progression de la RD. Néanmoins, une moindre progression
de la RD a été observée chez les patients ayant initialement une
RD, mais le nombre d’événements a été faible (14 dans le
groupe traité versus 3 dans le groupe traité). Ces résultats
méritent d’être confirmés par d’autres études. Enfin, aucun effet
des statines sur la RD n’a à ce jour été démontré.
Le rôle de ces différents facteurs médicaux dans la prévention
primaire et secondaire de la RD a été confirmé par l’étude
Steno [42]. Dans cette étude randomisée, un groupe de patients
diabétiques de type 2 a été traité par une approche multifacto-
rielle intensive, mise en œuvre par une équipe multidiscipli-
naire, visant à obtenir un équilibre glycémique et tensionnel
optimal, un bilan lipidique normal, l’arrêt du tabac, et un
exercice physique quotidien. Le groupe contrôle était traité de
façon conventionnelle, suivi par le médecin généraliste. Cette
approche multifactorielle a permis de réduire de façon très
significative le taux de complications microvasculaires, et
notamment a réduit de 58 % la progression de la RD sur une
période de 8 ans.
Traitements médicamenteux
Par voie systémique
L’effet de plusieurs traitements médicamenteux sur les stades
initiaux de la RD a été évalué. Il n’a pas été démontré d’effet
bénéfique des inhibiteurs de l’aldose réductase tels que le
sorbinil sur la progression de la RD [43].
Deux études ont montré l’effet bénéfique des antiagrégants
plaquettaires (ticlopidine et aspirine à 1 g/j) pour ralentir
l’augmentation du nombre des microanévrismes, l’effet de la
Endocrinologie-Nutrition
Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique ¶ 10-366-K-10
ticlopidine n’étant observé que chez les diabétiques insulinodé-
pendants (Dipyridamole-Aspirin Microangiopathy of Diabetes
[DAMAD] study [44], Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes
[TIMAD] study [45]). Mais l’effet observé n’a pas été considéré
comme suffisamment cliniquement significatif, pour que ces
traitements soient recommandés pour la RD. L’ETDRS n’a pas
démontré d’effet bénéfique de l’aspirine (à 650 mg/j) sur
l’évolution de la RD évoluée ; cependant, il n’existe pas d’effet
délétère de l’aspirine, notamment pas de risque majoré
d’hémorragie en cas de RD proliférante [7].
Deux autres classes médicamenteuses sont en cours d’évalua-
tion en prévention primaire et secondaire de la RD, les inhibi-
teurs de l’isoforme b de la protéine kinase C, et les inhibiteurs
du système rénine-angiotensine.
Inhibiteurs de l’isoforme b de la protéine kinase C (PKC-b)
(ruboxistaurine [RBX]). La RBX, inhibiteur spécifique de la
PKC-b, a maintenant été évaluée dans plusieurs études, et peu
d’effets secondaires ont été observés. Elle est administrée par
voie orale, à raison d’une prise par jour. Les résultats de trois
essais de phase III ont été publiés. Le premier, l’étude PKC-
Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) [46] a évalué les effets de
trois doses différentes de RBX versus placebo sur la progression
de la RD, alors que l’étude PKC-Diabetic Macular Edema (PKC-
DME) [47] évaluait l’effet des mêmes doses de RBX versus
placebo sur la progression de l’œdème maculaire. Aucune de ces
études n’a démontré d’effet significatif sur le critère principal
d’évaluation. Cependant, dans la PKC-DRS, une moindre baisse
visuelle a été observée avec la RBX, dans le groupe traité par
32 mg/j comparée au placebo, du fait probablement d’un effet
sur l’œdème maculaire. Ces résultats ont été confirmés par
l’étude PKC-DRS 2, dans laquelle le risque de baisse visuelle
modérée a été réduit de 40 % après 3 ans de traitement [48]. Et
dans cette étude, comme dans l’étude PKC-DME, une sous-
analyse a montré une moindre progression de l’œdème macu-
laire vers le centre de la macula et un moindre recours au laser,
ainsi qu’une relative protection contre la perte visuelle chez les
patients présentant un œdème maculaire chronique. D’autres
études de phase III sur l’œdème maculaire diabétique sont en
cours.
Inhibiteurs du système rénine-angiotensine. L’inhibition du
système rénine-angiotensine pourrait avoir un rôle protecteur
contre la RD, au-delà de la baisse de la pression artérielle. L’étude
EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-dependent
Diabetes Mellitus (EUCLID) avait montré une réduction de la
progression de la RD de 50 % chez des diabétiques de type 1,
ainsi qu’une réduction de 80 % de l’évolution vers une RD
proliférante par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, le lisinopril, après 2 ans de suivi [49]. Mais les
patients traités par lisinopril ayant eu un meilleur équilibre
glycémique, et surtout une pression artérielle significativement
plus basse que le groupe contrôle, il n’était pas possible d’attri-
buer cet effet bénéfique à une inhibition spécifique du système
rénine-angiotensine. Plus récemment, l’étude Diabetic Retinopa-
thie Candesartan Trials (DIRECT) a montré que le candésartan à
la dose de 32 mg/j entraînait une réduction de l’incidence de la
RD de 18 % à 5 ans, à la limite de la significativité, chez les
diabétiques de type 1 normotendus et une régression significa-
tive de la RD débutante chez les diabétiques de type 2, mais pas
d’effet sur la progression de la RD [50, 51]. Dans une analyse post-
hoc, pour un critère d’incidence de la RD défini par le franchis-
sement de trois stades (au lieu de deux selon le critère primaire)
de l’échelle de l’ETDRS, on a pu observer une diminution de
l’incidence de la RD significativement plus importante (-35 %,
p = 0,003) en faveur du groupe candésartan. Enfin, dans l’étude
Renin-Angiotensin System Study (RASS), les traitements par
énalapril et losartan ont réduit de 65 % et de 70 % respective-
ment la progression de la RD, indépendamment de la pression
artérielle, alors qu’ils n’ont pas eu d’effet préventif sur la
néphropathie diabétique [52]. Cette discordance avec l’étude
DIRECT est peut-être liée à la sévérité moindre de la RD chez les
patients inclus dans RASS, mais ces deux études suggèrent
néanmoins qu’un inhibiteur du système rénine-angiotensine
pourrait avoir sa place dans la prévention primaire, voire
secondaire, des stades précoces de RD.
7
 10-366-K-10 ¶ Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique
Par voie intravitréenne
En adjuvant du traitement des facteurs systémiques, des
molécules à action symptomatique permettent d’améliorer
l’œdème maculaire diffus de façon transitoire en restaurant les
protéines de jonction des barrières hématorétiniennes.
La triamcinolone est un corticoïde à action prolongée utilisé
dans de nombreuses pathologies inflammatoires, notamment en
injection intra-articulaire. Elle peut s’injecter par voie intravi-
tréenne et a donné de bons résultats dans des études rétrospec-
tives ainsi que dans quelques essais randomisés contrôlés [53-56],
mais n’a pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans
cette indication ophtalmologique. Elle génère 50 % d’hyperto-
nies et accélère la formation de la cataracte. Sa durée d’action
est prolongée (4 à 6 mois).
Plus récemment, les inhibiteurs du vascular endothelial growth
factor (anti-VEGF) ont été testés pour le traitement de l’œdème
maculaire diffus [57, 58]. Ils ont l’avantage de ne pas générer
d’hypertonie oculaire ni de cataracte, mais ont une durée
d’action plus courte que celle de la triamcinolone (4 à 6 semai-
nes). Les récents résultats de plusieurs essais de phase 3 [59-63]
ont montré que les injections d’anti-VEGF permettaient d’obte-
nir un gain d’acuité visuelle significatif chez près de 2/3 des
patients, au prix d’injections mensuelles.
Traitement de la RD par laser
.
Traitement de la RD proliférante : PPR
La PPR est le traitement de la RD proliférante. Elle permet de
réduire considérablement le risque de cécité lié à la RD prolifé-
rante, et d’obtenir la régression de la néovascularisation
prérétinienne et/ou prépapillaire dans environ 90 % des cas [64].
La PPR consiste en une coagulation étendue de toute la
surface rétinienne située entre l’arc des vaisseaux temporaux et
l’équateur. Elle est réalisée en ambulatoire sous anesthésie de
contact. L’utilisation de nouveaux verres de contact donnant
une vue panoramique du FO permet de réaliser la PPR dans de
très bonnes conditions de visibilité, même à travers de petits
orifices pupillaires. Le laser à argon (bleu-vert ou vert) est le plus
souvent utilisé pour réaliser la PPR ; le laser krypton peut être
utile en cas de trouble des milieux oculaires (cataracte modérée,
vitré hémorragique). La PPR doit être réalisée le plus progressi-
vement possible sous peine de générer ou d’aggraver un œdème
maculaire (habituellement six à huit séances de 500 impacts). La
fréquence des séances de laser est adaptée en fonction de la
gravité de la RD proliférante (espacement allant de 7 j à
6 semaines). Très récemment, le pattern scanning laser (PASCAL)
a fait son apparition. Il utilise une technologie semi-
automatique permettant de délivrer en un seul coup de pédale
jusqu’à 25 impacts ultracourts, diminuant ainsi la diffusion de
l’effet thermique du laser. Il génère moins d’inflammation et
permet donc la réalisation de PPR plus denses, plus rapides et
moins douloureuses.
La PPR est indiquée dans tous les cas de RD proliférante. La
rapidité de sa réalisation dépend de la sévérité de la RD
proliférante. L’existence d’une rubéose irienne est l’indication à
une PPR urgente.
En l’absence de néovascularisation, l’indication de PPR peut
être discutée au stade de RD préproliférante, à titre préventif.
Elle peut être indiquée plus systématiquement à ce stade chez
les patients au suivi aléatoire, où dans certaines circonstances à
risque d’aggravation rapide (puberté et adolescence, grossesse,
équilibration rapide de la glycémie).
Un des effets secondaires de la PPR est une baisse visuelle
modérée liée à l’apparition ou à l’aggravation d’un œdème
maculaire, le plus souvent transitoire, mais pouvant persister
dans certains cas. Cet œdème maculaire est d’autant plus
fréquent que la PPR a été menée rapidement et qu’un œdème
préexistait avant la PPR. Pour ces yeux associant un œdème
maculaire et une RD proliférante, il est recommandé de traiter
d’abord l’œdème maculaire par photocoagulation focale, puis de
mener très progressivement la PPR en plusieurs séances
espacées [65].
8 Endocrinologie-Nutrition
Traitement de l’œdème maculaire [10]
La photocoagulation focale des anomalies microvasculaires
situées au centre des couronnes d’exsudats et responsables de
l’exsudation est toujours efficace pour faire disparaître l’œdème
maculaire focal. Elle est indiquée dans tous les cas, quelle que
soit l’acuité visuelle. En effet, les lésions à traiter sont en général
situées loin du centre de la macula ; les risques du traitement
sont donc modérés. Les exsudats se résorbent lentement et un
contrôle est réalisé 4 mois après la photocoagulation.
Le traitement par laser de l’œdème maculaire diffus est plus
difficile. Il est indiqué s’il existe une baisse visuelle significative
et prolongée, sans tendance à l’amélioration spontanée. Il
consiste en une photocoagulation en grille sur toute la surface
de l’œdème. Il permet au mieux un ralentissement de la baisse
visuelle ; de plus, il n’est pas dénué de risques, les lésions à
traiter étant très près du centre de la macula. Avant de traiter
par laser ce type d’œdème, il est impératif de rechercher un
déséquilibre des facteurs systémiques (comme une insuffisance
rénale, une pression artérielle non contrôlée, un déséquilibre
glycémique patent) car la correction de ces anomalies peut à
elle seule suffire à faire disparaître l’œdème maculaire diffus, et
donc surseoir au traitement. C’est pourquoi, dans ce type
d’œdème, les traitements par injections intra-vitréennes repré-
sentent une réelle avancée thérapeutique et tendent à se
substituer au traitement par laser (cf. traitements
médicamenteux).
Traitement chirurgical de la rétinopathie
diabétique
La vitrectomie a considérablement amélioré le pronostic des
RD proliférantes graves compliquées d’hémorragies du vitré ou
de décollement de rétine tractionnel. Les indications classiques
de cette chirurgie sont au nombre de trois [66, 67] :
• l’hémorragie intravitréenne persistante empêchant la réalisa-
tion d’une PPR efficace. La vitrectomie est réalisée dans un
délai variant de 6 semaines à 3 mois après le début de
l’hémorragie, et en l’absence d’une résorption spontanée. Elle
est réalisée d’autant plus précocement que le patient est
monophtalme ou que l’hémorragie est bilatérale, qu’il n’y a
pas eu de traitement par laser avant la survenue de cette
hémorragie, et surtout que le patient est jeune. Une échogra-
phie en mode B est toujours réalisée à la recherche d’un
décollement de rétine associé à l’hémorragie intravitréenne ;
• le décollement de rétine par traction décollant la macula est
une indication à une vitrectomie rapide ;
• le décollement mixte rhegmatogène (c’est-à-dire par déchirure
rétinienne) associé à un décollement par traction.
La vitrectomie a pour but de supprimer le vitré opacifié, de
disséquer et exclure en totalité les proliférations fibrovasculaires,
et de réaliser en peropératoire, grâce au laser endoculaire, la
PPR. Les résultats visuels postopératoires sont habituellement
satisfaisants après chirurgie pour hémorragie du vitré ; ils sont
souvent plus décevants après chirurgie pour décollement de
rétine, des altérations maculaires ischémiques et atrophiques
étant souvent présentes. L’utilisation d’anti-VEGF en préopéra-
toire peut faciliter le geste chirurgical.
D’autres indications sont en cours d’évaluation. C’est le cas
des vitrectomies pour œdème maculaire. En effet, certains
œdèmes maculaires diffus résistent à la photocoagulation et
sont dus à une traction vitréenne par le vitré épaissi et remanié
par les altérations liées au diabète. Dans ces cas, la vitrectomie
est bénéfique, mais ces cas de figure sont rares [68].
■ Conclusion
La RD reste une cause importante de cécité et de malvoyance
dans les pays industrialisés. L’application des mesures de
dépistage, de surveillance et de traitement de la RD proposées
par l’Alfediam ainsi que la collaboration entre ophtalmologistes,
diabétologues et médecins généralistes devraient permettre de
diminuer l’incidence des complications oculaires liées au
diabète. Si le traitement par photocoagulation au laser reste le

traitement principal de la RD, de nombreuses études ont
maintenant démontré l’importance de l’équilibration glycémi-
que et tensionnelle pour diminuer l’incidence de la RD et
ralentir sa progression. Enfin, les nouveaux traitements médica-
menteux antiangiogéniques apparaissent prometteurs pour
limiter les complications néovasculaires et améliorer le pronos-
tic de l’œdème maculaire.
.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Dupas B., Massin P. Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-K-10, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
Endocrinologie-Nutrition
  10-366-L-10

Neuropathie diabétique
P. Lozeron

Le diabète est la principale cause de neuropathie dans le monde. La forme la plus classique est la poly-
neuropathie distale symétrique qui atteint 50 % des diabétiques. Elle relève de mécanismes métaboliques
et vasculaires. L’atteinte est principalement sensitive. D’évolution chronique, elle débute et reste pré-
dominante au niveau des pieds. Elle peut être asymptomatique, découverte à l’examen clinique ou à
l’occasion de la survenue d’une plaie du pied indolore. Elle peut aussi être responsable de douleurs,
d’un engourdissement ou de paresthésies. Elle est favorisée par l’hyperglycémie chronique et la durée
d’évolution du diabète, mais également par les différents facteurs du syndrome métabolique. Son diag-
nostic est clinique mais justifie la réalisation d’un bilan biologique pour éliminer les autres causes de
neuropathie. L’électromyogramme n’est justifié qu’en présence d’atypies cliniques. L’atteinte du système
nerveux autonome peut entraîner une multitude de signes, notamment cardiovasculaires, parmi lesquels
l’hypotension orthostatique et la tachycardie de repos non modifiée par l’orthostatisme. Elle peut aussi
entraîner des signes digestifs ou urogénitaux. La neuropathie peut entraîner deux complications graves
que sont les plaies des pieds avec un risque important d’amputation et la neuroarthropathie. Le traite-
ment vise au bon contrôle glycémique, à la prévention des complications et au traitement symptomatique
des douleurs ou des troubles dysautonomiques. D’autres formes de neuropathies peuvent se rencontrer
au cours du diabète. Il s’agit en particulier des compressions des nerfs, notamment du nerf médian au
niveau du canal carpien, plus fréquent que dans la population générale. Des neuropathies sensitives très
douloureuses associées à des signes de dysautonomie peuvent être déclenchées par le contrôle rapide de
la glycémie. Enfin, des neuropathies multifocales des membres ou des nerfs thoracoabdominaux d’origine
microvasculaire inflammatoire se rencontrent plus rarement. Elles justifient un avis spécialisé.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Neuropathie sensitive ; Diabète ; Dysautonomie ; Douleurs neuropathiques ; Pied de Charcot

Plan ■ Critères diagnostiques 5

■ Traitement 6
■ Introduction 1 Contrôle glycémique 6
■ Épidémiologie 2 Traitement symptomatique 6
Traitement préventif 6
■ Physiopathologie 2
Voie des polyols 2
Glycation non enzymatique 2
Stress oxydatif 2
■
 Introduction
Histologie 2
Atteinte des fibres nerveuses 3
Atteinte microvasculaire 3
Le diabète est une maladie métabolique dégénérative systé-
■ Présentation clinique 3
mique. Le maintien d’un bon équilibre glycémique est un facteur
■ Facteurs favorisants 3 important dans la prévention de ses complications. On différen-
■ Neuropathie végétative 4 cie les complications macroangiopathiques affectant toutes les
■ Formes cliniques 4 artères de moyen ou gros calibre (en particulier, artères coronaires,
artères à destinée cérébrale et artères des membres inférieurs)
■ Complications 5 des complications micoangiopathiques affectant les artères de
Plaies chroniques 5 petit calibre et les capillaires. Parmi ces dernières, on identifie
Neuroarthropathie 5 la rétinopathie, la néphropathie et l’atteinte des petites artères
■ Bilan diagnostique 5 cérébrales. C’est également dans cette catégorie qu’est classée

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(15)68482-7
10-366-L-10  Neuropathie diabétique
la neuropathie diabétique, bien qu’une participation des gros
vaisseaux dans le développement de la maladie soit probable.
Les prévalences, causes et mécanismes des atteintes macro- et
microangiopathiques diffèrent, mais elles peuvent se rencontrer
aussi bien dans le diabète de type 1 (DT1) que dans le diabète de
type 2 (DT2).
Avicenne (960-1037) décrit dans son « Canon de la médecine »
(Al-Qanûn fi al-tibb) les principales manifestations du diabète et
de certaines de ses complications dont la neuropathie.
Différentes formes cliniques de neuropathie peuvent être obser-
vées [1] . La forme de loin la plus fréquente est la neuropathie
axonale sensitive symétrique, longueur dépendante, communé-
ment appelée polyneuropathie distale symétrique (PDS) [2] . Par la
perte de sensibilité qu’elle entraîne, elle est la principale cause
de plaies chroniques des pieds qui augmentent d’un facteur 15
le risque d’amputation aux membres inférieurs s’accompagnant
d’un doublement de la mortalité. Il s’agit donc d’un enjeu majeur
de santé publique et d’un poste de dépense important dans la prise
en charge du diabète.
 Épidémiologie
La prévalence varie selon les méthodes diagnostiques utilisées
(symptômes seuls, symptômes et signes cliniques, examens para-
cliniques). Au moment du diagnostic, plus d’un quart des patients
présentent des anomalies nerveuses [3] . La prévalence augmente
avec la durée d’évolution de la maladie pour atteindre 50 % à
25 ans d’évolution [4] . On estime qu’environ 50 % des patients
diabétiques vont développer une neuropathie périphérique [2, 5] ,
ce qui fait de la neuropathie une des principales complications
du diabète survenant avec une fréquence similaire chez les DT1
et les DT2. En France, la prévalence du diabète traité pharmaco-
logiquement était de 4,7 % en 2013, soit plus de trois millions
de personnes, auxquelles il faut ajouter les diabétiques traités par
régime seul et surtout les diabétiques méconnus. Il faut s’attendre
à une augmentation du nombre de patients atteints de PDS dans
les prochaines années car la progression du diabète est actuelle-
ment épidémique. L’augmentation annuelle est de 2,4 % depuis
2009 (BEH 2014, n◦ 30–31) et l’augmentation du nombre de dia-
bétiques est estimée à 20 % dans les pays dits « développés » d’ici
2030.
 Physiopathologie
Le risque de développer une neuropathie périphérique semble
principalement lié à l’importance de l’hyperglycémie et à la durée
d’évolution du diabète [6] . Plusieurs grandes études ont, en effet,
montré le lien entre l’exposition chronique à l’hyperglycémie [7–9]
et la survenue de la neuropathie.
Le transport du glucose par le transporteur GLUT-3 et son utili-
sation dans les neurones sont indépendants de l’insuline. En cas
d’hyperglycémie, la concentration intraneuronale de glucose peut
être multipliée d’un facteur 4 [10] . Quand la glycolyse (voie habi-
tuelle de dégradation du glucose) est débordée, un certain nombre
d’autres voies sont activées [11] dont les mécanismes restent incom-
plètement connus [12] .
Les modifications neurobiologiques induites par
l’hyperglycémie chronique s’exercent en particulier par la
voie des polyols, par la glycation non enzymatique et par
l’augmentation du stress oxydatif de la cellule.
Voie des polyols
En cas d’augmentation du glucose intracellulaire, l’hexokinase,
première enzyme de la voie de la glycolyse, est rapidement
saturée et le glucose emprunte la voie des polyols. Il est alors
métabolisé en sorbitol par l’aldose réductase puis oxydé en
fructose par la sorbitol déshydrogénase. Le sorbitol ne passe
pas la membrane cellulaire et s’accumule dans la cellule. Il ne
semble pas présenter de toxicité cellulaire directe, mais pour-
rait agir par son effet osmotique en entraînant la diminution de
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
concentration d’autres molécules osmotiques cellulaires, comme
le myo-inositol, ce qui a pour effet une diminution de l’activité
de la pompe sodium-potassium adénosine triphosphatase (Na+ /K+
ATPase). L’accumulation de sodium au niveau des nœuds de
Ranvier, où la pompe est principalement localisée, bloque la dépo-
larisation nodale des grosses fibres myélinisées produisant un
ralentissement des vitesses de conduction [13] .
Les mécanismes responsables de l’effet délétère de la voie des
polyols sur les nerfs font intervenir la production de radicaux
libres, l’activation de la voie des hexoses et la formation de pro-
duits terminaux de la glycation.
L’excès de glucose peut également être métabolisé par la voie
des hexoses en convertissant le fructose-6-phosphate en uri-
dine diphosphate-N-acétylglucosamine qui peut se combiner aux
sérines et thréonines de protéines intracellulaires comme certains
facteurs de transcription impliqués dans les lésions inflamma-
toires des cellules endothéliales, des cellules bêtapancréatiques et
des nerfs suraux [14] .
Glycation non enzymatique
La fixation de monosaccharides aux protéines par des liaisons
non enzymatiques très solides est appelée la glycation. Augmen-
tée au cours du diabète, elle conduit à la formation de produits
avancés de la glycation (advanced glycation end products [AGE]).
La principale source des AGE est liée à l’auto-oxydation
du glucose qui conduit à la formation de composés dicar-
bonylés intracellulaires comme le glyoxal, méthylglyoxal et
3-déoxyglucosone [15] .
Une forte augmentation des AGE a été montrée dans les nerfs
périphériques par marquage des microvaisseaux endo- et périneu-
raux, des péricytes et des fibres amyéliniques et myélinisées [16] .
La glycation conduit à l’agrégation des protéines, à leur moindre
dégradation et, en conséquence, à un allongement de leur demi-
vie. Elle modifie également les propriétés de certaines protéines de
la matrice extracellulaire particulièrement vulnérables en raison
de leur demi-vie longue [17] . Elle peut conduire à la diminution
de l’adhésion des cellules endothéliales [18] . Par leur fixation à des
récepteurs de la membrane cellulaire (RAGE), les AGE induisent
une cascade de réactions intracellulaires par l’intermédiaire des
voies de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3K), Ki-Ras, et de
la mitogen-activated protein kinase (MAPK). La voie RAGE induit
une activation du facteur de transcription nucléaire ␬B (NFkB) et
la transcription de différents gènes dont ceux de protéines pro-
inflammatoires.
Stress oxydatif
Le stress oxydatif induit par l’hyperglycémie peut être secon-
daire à une production excessive de radicaux libres normalement
produits dans les conditions physiologiques, ou à un défaut de
capture des radicaux libres.
L’origine des radicaux libres est multiple. Ils proviennent de
la voie des polyols, de la voie de glycation, de l’activation de
protéine kinase C (PKC) et de l’activation de la MAPK [19] . L’ion
superoxyde pourrait initier le processus de stress oxydatif car il
est le premier radical libre produit au cours de la glycolyse lors du
transport d’électrons dans la membrane mitochondriale [20] .
L’accumulation de radicaux libres dans la cellule entraîne des
lésions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire activant
la poly-(adénosine diphosphate [ADP]-ribose) polymérase (PARP)
entraînant l’accumulation d’ADP-ribose sur la glycéraldéhyde-
3-phosphate déshydrogénase (GADPH). L’activité de GADPH
diminue et tous les intermédiaires de la glycolyse en amont de
l’enzyme sont activés.
Ces différents facteurs sont responsables d’une toxicité tou-
chant à la fois les vaisseaux et les fibres nerveuses.
 Histologie
Dans le diabète, les anomalies structurelles du nerf concernent
les fibres nerveuses et les vaisseaux.

Atteinte des fibres nerveuses
La perte progressive en fibres nerveuses (perte axonale) est un
signe cardinal de la neuropathie diabétique [21] . Bien que l’atteinte
clinique prédomine initialement sur les petites fibres nerveuses,
l’atteinte histologique semble équivalente pour les fibres amyé-
liniques et les fibres myélinisées [22] . Elle prédomine à la partie
distale des nerfs [23] . La PDS progressant lentement, on observe
rarement des fibres en cours de dégénérescence wallérienne. Cette
dernière progresse de la périphérie vers le centre et explique
l’atteinte préférentielle initiale des fibres les plus longues aux
membres inférieurs [24] . Des groupements de régénération peuvent
être retrouvés en grand nombre dans les formes aiguës [25] ou chro-
niques [26] mais principalement dans les neuropathies débutantes.
En raison d’une altération des capacités de régénération des fibres
nerveuses, les lésions prédominent chez les patients ayant les
durées d’évolution du diabète les plus longues et chez les sujets
les plus âgés. Cette observation est corroborée par la diminution
concomitante du nombre total de fibres myélinisées (traduisant
l’état d’avancement de la neuropathie) et le nombre de groupe-
ments de régénération [27] .
D’autres études ont relevé le caractère asymétrique de la perte
en fibres [22, 23] . Cette topographie a fait évoquer la participa-
tion de phénomènes ischémiques dans le développement de
la PDS qui pourraient prédominer à la partie proximale des
troncs nerveux. Des signes de démyélinisation-remyélinisation
peuvent également exister mais de façon moins fréquente que
les signes d’atteinte axonale [22] . Dans certains cas, une atteinte
démyélinisante proximale est associée à une dégénérescence
axonale distale laissant supposer que, pour certaines fibres,
l’atteinte axonale est secondaire à l’atteinte démyélinisante [24] .
Pour d’autres, l’atteinte démyélinisante est préférentiellement dis-
tale avec probable coexistence des deux mécanismes axonaux et
démyélinisants au cours de la PDS.
Quelques différences ont été retrouvées entre le DT1 et le DT2.
Malgré un niveau similaire de perte en fibres, de démyélinisation
et d’œdème paranodal, les patients atteints de DT2, contrairement
à ceux atteints de DT1, ne présentent pas d’atrophie axonale ni de
déconnexion axogliale. La démyélinisation segmentaire y semble
plus nette [21] . Ces données suggèrent des mécanismes d’action dif-
férents dans ces deux formes de diabète qui pourraient impliquer
l’action neurotrophique de l’insuline.
Chez les patients diabétiques, la diminution de la densité
des fibres amyéliniques intraépidermiques (IENFD) est corrélée à
l’aggravation du Neurological Disability Score [28] et au stade de la
maladie. De plus, la densité des IENF est réduite chez les patients
n’ayant pas d’anomalie électromyographique (EMG) suggérant
une atteinte précoce des petites fibres amyéliniques [29] .
La microscopie confocale (CCM) peut également mettre en évi-
dence une perte en fibres. Différents paramètres ont été évalués
avec cet examen avec des résultats discordants suivant les études.
Il semble que les patients diagnostiqués précocement avec des
mélanomes de moyenne et grande tailles (MLM) ne soient pas
les mêmes que ceux diagnostiqués avec une biopsie de la peau [30] .
Atteinte microvasculaire
Les anomalies morphologiques des vaisseaux endoneuraux
semblent précéder l’atteinte des fibres nerveuses [31, 32] . On
observe un épaississement de la paroi des microvaisseaux par
l’accumulation de plusieurs couches de la membrane basale des
cellules endoneurales et la présence de débris de péricytes [32] indé-
pendante de l’âge. Ces anomalies confortent l’hypothèse d’une
participation vasculaire à la neuropathie du diabète [22, 33] .
Une perte des jonctions serrées des cellules endothéliales peut
également être observée ainsi qu’une augmentation du pourcen-
tage de microvaisseaux endoneuraux occlus [34] avec parfois mise
en évidence de thrombi intracapillaires [35] . La densité capillaire
est normale même si certains auteurs décrivent une augmenta-
tion du nombre de vaisseaux endoneuraux considérée comme
réactionnelle à l’hypoxie. Une diminution de la pression partielle
en oxygène au niveau du nerf [36] a été mise en évidence. Elle est
corrélée à la diminution de la vitesse de conduction motrice [37] .
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Neuropathie diabétique  10-366-L-10
Malgré ces différents éléments histologiques et hémodyna-
miques, l’implication de la microangiopathie dans le dévelop-
pement de la PDS est discutée. L’aspect asymétrique de la
distribution des fibres nerveuses dans le nerf n’est pas spécifique
aux neuropathies ischémiques mais a également été décrite dans
les neuropathies héréditaires [38] et une étude souvent citée n’a pas
retrouvé de diminution du flux sanguin nerveux chez les patients
diabétiques. Cette étude, cependant, ne comportait pas de groupe
témoin [39] .
 Présentation clinique
La PDS semble légèrement plus sévère dans le DT1 [40] .
Elle est fréquemment asymptomatique (32–39 %) et révélée par
l’examen clinique [2] . Dans d’autres cas, la neuropathie est révé-
lée par une lésion des pieds. La symptomatologie est d’apparition
progressive symétrique et essentiellement sensitive. Elle débute et
reste prédominante aux pieds traduisant le caractère « longueur
dépendant » de l’atteinte neuronale. Les patients rapportent des
paresthésies, des douleurs, des brûlures, une hyperesthésie, une
allodynie ou des douleurs lancinantes ou en éclairs. Une perte
de sensibilité peut également se manifester par une sensation
d’engourdissement. L’instabilité est plus rare bien que la neu-
ropathie soit une des trois principales causes de chute chez les
diabétiques [41] . La présence de douleurs neuropathiques est esti-
mée à 16 % des patients diabétiques sans neuropathie identifiée
et à 50 % des patients avec une neuropathie périphérique [9] . Elles
semblent augmenter avec la gravité clinique de la neuropathie [42]
et sont une des principales causes de l’altération de la qualité de
vie du diabétique [43] .
À l’examen clinique, on retrouve une perte de sensibilité
atteignant principalement les pieds. En l’absence de contrôle
du diabète, la neuropathie peut progresser de façon ascen-
dante jusqu’aux genoux. Elle touche alors la partie médiane de
l’abdomen et les mains. Les sensibilités algique et thermique
véhiculées par les petites fibres amyéliniques (fibres C) et fine-
ment myélinisées (fibres A␦) pourraient représenter les atteintes
les plus précoces [44] . La sensibilité au tact, la sensibilité vibratoire
et la sensibilité à la pression sont également altérées par l’atteinte
des grosses fibres myélinisées. Les réflexes tendineux achilléens,
voire rotuliens, sont abolis. Le déficit moteur, quand il existe, est
modéré et localisé à la partie distale des membres inférieurs. Il
peut se manifester que par une amyotrophie des petits muscles
intrinsèques des pieds avec parfois déformation (orteils en mar-
teau) traduisant le déséquilibre de force entre les extenseurs et les
fléchisseurs [1] .
Les patients asymptomatiques qui ne sont pas conscients de
leur neuropathie sont particulièrement vulnérables aux plaies et
aux maux perforants. Le mal perforant est la conséquence d’un
durillon négligé parce qu’indolore. Les durillons et les callosités
sont eux-mêmes la conséquence de troubles statiques favorisés
par l’atteinte neurologique des petits muscles des pieds. La neu-
ropathie est le principal facteur de risque de survenue de maux
perforants (risque relatif × 10) qui affectent environ 15 % des dia-
bétiques [45] et sont une cause majeure de handicap. Or, 85 % des
amputations chez les diabétiques sont précédées par des maux
perforants qui peuvent évoluer vers des infections parfois sévères
(ostéomyélite, cellulite nécrosante, phlegmon ou septicémie).
Le diagnostic de neuropathie repose essentiellement sur
l’examen clinique. Sa présence est un bon facteur prédictif du
risque de lésion cutanée, en particulier l’atteinte de la sensi-
bilité vibratoire étudiée à l’aide d’un diapason et l’évaluation
de la sensibilité au tact étudiée à l’aide d’un monofilament de
10 g. L’examen clinique reste pourtant difficile y compris dans
des mains expertes. Le recours à l’étude électrophysiologique des
nerfs, utile en recherche, est rarement nécessaire en pratique cli-
nique [46] et ne doit pas être demandé systématiquement.
 Facteurs favorisants
Les principaux facteurs favorisants le développement de la
PDS sont la durée d’évolution de la maladie [4] avec une
3
10-366-L-10  Neuropathie diabétique
prévalence passant de 10 % au moment du diagnostic à 50 % à
25 ans d’évolution, et le mauvais équilibre glycémique.
La place de l’intolérance au glucose dans le développement
d’une neuropathie sensitive reste incertaine. Si la prévalence de
l’intolérance au glucose est augmentée chez près de la moitié
des patients qui présentent une neuropathie sensitive idiopa-
thique [47] , et si les douleurs neuropathiques progressent avec le
déséquilibre glycémique [48] , une récente étude de population ne
montre pas d’augmentation du risque de neuropathie en cas
d’intolérance au glucose [49] .
De nombreux autres facteurs ont été impliqués dans la
survenue de la PDS. Le syndrome métabolique et ses diffé-
rents composants ont été impliqués, en particulier le surpoids,
l’hypertension et l’hypertriglycéridémie [9] . Cette dernière favori-
sant la survenue d’une PDS, indépendamment d’une éventuelle
intolérance au glucose, est associée à des modifications de la vaso-
réactivité cutanée traduisant une atteinte du système nerveux
autonome [50] .
 Neuropathie végétative
L’atteinte des fibres amyéliniques et des fibres finement myélini-
sées peut entraîner une neuropathie dysautonomique diabétique
(NDD). Elle représente un facteur de risque indépendant de mor-
talité [51] . L’estimation de sa prévalence dépend des critères et
des fonctions évaluées. Elle est symptomatique chez 5,5 % des
patients [2] , mais la fréquence de l’atteinte cardiaque semble aller
de 25 % pour les DT1 à 35 % pour les DT2 [52] et débuter dès la
première année du diagnostic chez les DT2 et dès la deuxième
année chez les DT1 [53] . De plus, dans le DT2, sa prévalence
est doublée chez les patients atteints de syndrome d’apnée du
sommeil.
Comme la PDS, elle atteint les fibres les plus longues. Elle
peut atteindre les fibres parasympathiques et sympathiques qui
innervent simultanément la plupart des organes.
L’atteinte la plus étudiée est la neuropathie autonome car-
diaque (NAC). Elle entraîne précocement une tachycardie de repos
avec perte de l’arythmie respiratoire physiologique, en raison de
l’atteinte parasympathique. Peuvent également être observés une
intolérance à l’effort marquée par une absence d’accélération du
pouls, une prolongation de l’espace QT de même que des troubles
du rythme. À des stades plus avancés, la dénervation cardiaque est
associée au risque de mort subite et d’infarctus dits « silencieux »
(infarctus indolores mais en réalité rarement asymptomatiques).
Une hypotension orthostatique peut être asymptomatique ou
responsable de lipothymies ou de syncopes traduisant l’atteinte
sympathique. Le diagnostic de NAC repose sur des tests non réa-
lisés en pratique clinique courante. Au quotidien, le dépistage
peut être réalisé par des tests simples de variabilité du rythme
cardiaque et par la recherche d’une hypotension orthostatique
définie par une chute d’au moins 20 mmHg de pression systo-
lique à l’orthostatisme. L’absence d’accélération de la fréquence
cardiaque traduit l’origine neurologique en l’absence de prise de
bêtabloqueurs.
L’atteinte gastro-intestinale peut intéresser la partie haute du
tube digestif, avec en particulier la gastroparésie qui se manifeste
par une sensation de satiété précoce, de plénitude gastrique, des
vomissements pouvant contenir des aliments du repas précédent.
Elle est souvent méconnue et peut entraîner des hypoglycémies
postprandiales en raison de l’altération de la vidange gastrique
des aliments. La dysphagie par trouble de la motricité œso-
phagienne est plus rare. Les diarrhées vespérales avec parfois
incontinence sphinctérienne traduisent l’atteinte digestive basse.
Une constipation est possible. Les fonctions génito-urinaires sont
fréquemment altérées. Une dysfonction érectile doit être recher-
chée. L’éjaculation rétrograde n’est pas rare. Une dyspareunie par
sécheresse vaginale est également possible. Une perte de la sensa-
tion de plénitude vésicale est précoce. Elle peut s’associer à une
vidange partielle de la vessie comportant un risque d’infection. Les
troubles de la sudation sont responsables d’une anhydrase entraî-
nant une sécheresse cutanée, majorant le risque de fissures et de
ragades, en particulier au niveau des talons [54] .
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
La prise en charge de la NDD repose sur le dépistage, l’éviction
des facteurs favorisants, en particulier médicamenteux, les traite-
ments symptomatiques et l’équilibre du diabète [54] .
 Formes cliniques
La PDS est la forme la plus commune de neuropathie chez
le diabétique [5] , mais d’autres formes cliniques peuvent se ren-
contrer. Les compressions nerveuses représentent la deuxième
cause d’atteinte du système nerveux périphérique au cours du
diabète [2, 5] au premier rang desquelles la compression du nerf
médian au canal carpien. Il atteint 2 % de la population générale,
mais 15 % des diabétiques et 30 % des diabétiques avec neuro-
pathie [55] . La symptomatologie et l’examen clinique ne sont pas
toujours typiques d’autant qu’il existe fréquemment une PDS
sous-jacente et nécessitent souvent le recours à la réalisation d’un
EMG diagnostique.
Le traitement semble avoir une efficacité similaire à celle de la
population générale, avec cependant un effet retardé.
Différents cas de neuropathies sensitives évoluant sur un mode
aigu ont été identifiés. Elles peuvent survenir sans facteur déclen-
chant identifié [56] , ou en raison d’une anorexie ou beaucoup plus
souvent en rapport avec une correction rapide de la glycémie [57, 58]
par les antidiabétiques oraux ou par l’insuline [57] . Leur incidence
augmente avec la rapidité de correction de la glycémie allant de
15 % chez les sujets dont l’hémoglobine glyquée (HbA1c) a dimi-
nué de 2 % en trois mois jusqu’à près de 100 % des patients dont
la diminution de l’HBA1c a été de 6 % ou plus [58] . L’intensité
des symptômes est également proportionnelle à la rapidité de
correction de la glycémie. Elle associe un syndrome douloureux
très invalidant dont l’évaluation sur l’échelle visuelle analogique
(EVA) atteint fréquemment 10/10, à une atteinte dysautonomique
qui a pour principaux effets une dysfonction érectile, une hypo-
tension orthostatique et des troubles de la sudation. L’examen
clinique au niveau des membres et l’EMG sont souvent peu modi-
fiés. La prise en charge est symptomatique. Malgré un traitement
antalgique bien conduit, des douleurs invalidantes persistent sou-
vent de nombreux mois. À 18 mois, la régression des symptômes
est plus nette dans le DT1 [57] .
Plusieurs types de neuropathies multifocales peuvent survenir
au cours du diabète [59] . Elles se distinguent de la PDS par leur
caractère subaigu, asymétrique, le plus souvent douloureux avec
déficit moteur et leur évolution limitée dans le temps. La neuro-
pathie diabétique proximale (NDP) est la plus typique allant de
la simple cruralgie à l’atteinte plus diffuse pouvant intéresser éga-
lement la loge antéroexterne de jambe, voire être bilatérale mais
asymétrique. Elle nécessite l’élimination de diagnostics différen-
tiels comme l’ostéonécrose de la hanche (examen clinique, voire
imagerie orientée) ou des pathologies infiltratives (ponction lom-
baire avec examen cytologique du liquide cérébrospinal [LCS], et
imagerie lombaire, voire du petit bassin). Leur mécanisme est une
microvascularite nerveuse [25] . Un traitement par des corticoïdes à
forte doses permet de calmer très rapidement les douleurs mais n’a
souvent qu’un effet limité sur les déficits moteur et sensitif parfois
invalidants. Il nécessite le plus souvent le recours à une insulino-
thérapie transitoire. Des neuropathies indolores plus progressives
avec déficit moteur volontiers plus distal sur les loges antéroex-
ternes ont été décrites. Elles présentent un aspect histologique
et électromyographique proche de la NDP [60] . La neuropathie
thoracoabdominale (NTA) peut s’associer à la NDP. Elle entraîne
des douleurs en hémiceintures s’étendant sur plusieurs méta-
mères à type de brûlures ou de coup de poignard responsables
d’une allodynie [61] . Elles ne doivent pas être confondues avec une
pathologie intra-abdominale ou plus rarement intrathoracique,
en particulier coronarienne. D’autres formes de neuropathies
proximales sont plus rarement décrites aux membres supérieurs.
Elles sont plus brutales et peuvent s’associer à une NDP. Des mul-
tinévrites de mécanisme là encore microvasculaire inflammatoire
sont rencontrées au cours du diabète. Elles intéressent surtout
le nerf fibulaire à la jambe se présentant alors comme un pied
tombant douloureux aigu [62] . L’atteinte des paires crâniennes est
rare (1 %) [63] . Elle survient surtout dans le DT2 après plusieurs

années d’évolution. L’atteinte du nerf facial est plus fréquente.
Les nerfs oculomoteurs (surtout le III) peuvent être atteints seuls
ou en association. L’atteinte du III est responsable d’une diplo-
pie douloureuse. À l’examen clinique, on retrouve à divers degrés
un ptosis et un strabisme externe [64] . La précession par des dou-
leurs périorbitaires et le respect du III intrinsèque sont évocateurs.
Mais il faut éliminer en urgence une pathologie intracrânienne
(fissuration d’un anévrisme de la carotide interne ou tumeur). La
régression est la règle en quelques mois.
 Complications
Les principales complications de la neuropathie diabétique sont
les plaies chroniques des pieds et la neuroarthropathie.
Plaies chroniques
Il s’agit de la principale complication de la neuropathie dia-
bétique tant en termes de conséquences cliniques, au premier
rang desquelles se trouvent les amputations, qu’en termes éco-
nomiques [65] .
De nombreux facteurs de risque ont été individualisés. Parmi les
principaux, il faut noter la présence d’une neuropathie périphé-
rique diagnostiquée par l’insensibilité au monofilament de 10 g,
l’absence de perception de la vibration du diapason au-dessous
du seuil de 128 Hz à la malléole, la diminution ou l’abolition
des réflexes achilléens. De même, l’atteinte vasculaire, la pré-
sence d’antécédents d’ulcère du pied et la présence de troubles
statiques [66] sont des facteurs prédisposants.
Le dépistage des patients à risque est fondé sur une classification
simple en quatre grades de risque croissant :
• grade 0 : pas de signe de neuropathie ;
• grade 1 : présence d’une neuropathie sans déformation des
pieds ou d’artérite des membres inférieurs ;
• grade 2 : présence d’une neuropathie avec déformation des
pieds ou artérite des membres inférieurs ;
• grade 3 : antécédent de plaie des pieds ou d’amputation au
membre inférieur.
Une prise en charge spécialisée est nécessaire.
Neuroarthropathie
Il s’agit d’une atteinte des os, des tissus mous et des tendons
impliquant une dislocation articulaire au niveau de la cheville
et du pied. Elle survient dans le cadre d’une neuropathie péri-
phérique, de nos jours le plus souvent diabétique. Elle peut être
déclenchée par un traumatisme parfois mineur, une infection,
une ulcération, une chirurgie du pied ou une revascularisation [67] .
Elle se manifeste initialement par un pied inflammatoire, chaud,
douloureux, œdématié, nécessitant d’éliminer les diagnostics de
goutte ou d’érisypèle. En l’absence d’arrêt immédiat et total de
l’appui, elle aboutit au classique « pied cubique » de Charcot avec
effondrement de l’arche médial du pied, pied plat et élargissement
du cou-de-pied. Le naviculaire tarsien, le premier cunéiforme et
la base du premier métatarsien sont nécrosés et subluxés.
 Bilan diagnostique
Devant une neuropathie périphérique, le diabète est un diag-
nostic d’élimination [68] . En effet, bien que le diabète soit la
première cause de neuropathie dans le monde, un patient dia-
bétique peut comme n’importe quel autre patient présenter une
neuropathie d’une autre origine. Ainsi, 10 % des diabétiques pré-
sentent une neuropathie indépendante du diabète [2] . Un bilan
biologique est donc nécessaire, en particulier devant une pré-
sentation clinique atypique. Sont à rechercher : un début aigu,
une asymétrie des symptômes ou signes cliniques, une atteinte
proximale, un déficit moteur franc ou prédominant sur les signes
sensitifs et une abolition des réflexes aux quatre membres. Le
bilan doit au moins comprendre la recherche d’une gammapa-
thie monoclonale (immunoélectrophorèse) et la recherche d’un
déficit en vitamine B12 (une malabsorption de cette vitamine
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Neuropathie diabétique  10-366-L-10
par un mécanisme calcium-dépendant a été démontrée chez
des patients traités par biguanides [69, 70] ). La recherche d’une
insuffisance rénale, cause majeure de neuropathie, qui peut être
déclenchée ou aggravée par le diabète, d’une hypothyroïdie et
d’une hypertriglycéridémie doit également être réalisée.
En fonction des situations, d’autres examens peuvent être pra-
tiqués (sérologies virus de l’immunodéficience humaine [VIH],
virus de l’hépatite C [VHC] et virus de l’hépatite B [VHB], pro-
téine C réactive [CRP], anticorps antinucléaires [AAN]).
L’EMG a montré une bonne sensibilité et spécificité dans le diag-
nostic de PDS [46] . Il n’est cependant pas nécessaire au diagnostic
de PDS et doit être réservé aux formes cliniquement atypiques [59] .
Quand l’EMG est réalisé, il montre des anomalies axonales et
démyélinisantes prédominantes sur les fibres sensitives.
Diverses explorations sont disponibles pour l’examen des
petites fibres [71] . L’association d’anomalies au quantification des
seuils de sensibilité (QST) avec la densité des fibres intraépider-
miques à la cheville a été proposée pour obtenir un diagnostic
de certitude de neuropathie des petites fibres [71] . Leur utilisation
en pratique quotidienne est cependant difficile. La reconnais-
sance de cette atteinte est pourtant primordiale car plusieurs
études suggèrent que l’atteinte des petites fibres précède celle des
grosses fibres [72] . Le patch Neuropad est un outil simple permet-
tant d’évaluer les fibres sudoripares cutanées cholinergiques. Son
atteinte est précoce et prédictive du développement d’une PDS [73] .
 Critères diagnostiques
Une neuropathie périphérique doit être recherchée chez tout
patient DT2 et chez les patients DT1 après cinq ans d’évolution
puis de façon annuelle. Il a pour but de dépister les atteintes ner-
veuses précoces et d’identifier les patients à risque d’amputation.
Le dépistage se fonde sur l’interrogatoire (recherche de symp-
tômes), sur l’examen de la sensibilité des petites fibres (chaud
froid et/ou piqûre) et/ou des grosses fibres (diapason 128 Hz et/ou
monofilament de 10 g) et sur l’examen des réflexes ostéotendi-
neux.
Différents critères diagnostiques ont été publiés à visée de
recherche et ne sont pas utilisables en consultation. Des outils
plus simples ont été développés pour la pratique clinique. Le
Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) fait appel à
un autoquestionnaire des symptômes du patient, à un examen
clinique comprenant l’inspection du pied, l’évaluation de la sen-
sibilité vibratoire et le test au monofilament de 10 g sur le gros
orteil ainsi que l’évaluation du réflexe achilléen [74] .
Le test au monofilament de 10 g est communément utilisé pour
le dépistage du pied à risque. Il faut connaître la grande variabilité
de pression exercée par les différents modèles de monofilaments
10 g disponibles sur le marché [75] ainsi que la baisse de pression
exercée par le même monofilament après une utilisation répétée,
cependant réversible après 24 heures sans utilisation.
Le diagnostic de PDS ne fait pas appel à l’EMG dont l’utilisation
est, en revanche, courante en recherche. Des critères composites
de diagnostic de PDS ont une meilleure sensibilité et spécifi-
cité par rapport à la prise en compte de paramètres isolés [76] . La
dégradation des paramètres électrophysiologiques survient avant
l’apparition de la neuropathie clinique [77] . La diminution des
vitesses de conduction nerveuses (VCN) est un paramètre prédic-
tif de la survenue d’une neuropathie à deux ans (seuil de VCN
du nerf fibulaire : 41,5m/s) mais ce critère est de peu d’utilité car
bien moins prédictif que l’élévation de l’HbA1c [78] . L’utilité de
l’EMG dans le suivi des patients est également limitée en raison
de la décroissance annuelle très lente de l’amplitude des potentiels
sensitifs aux membres inférieurs, qui est de l’ordre de la variation
normale que l’on peut admettre entre deux examens successifs.
Des appareils de mesure automatisée de la vitesse de conduc-
tion motrice du nerf fibulaire ou de l’amplitude du nerf sural ont
été développés permettant d’obtenir des valeurs reproductibles.
Compte tenu des éléments mentionnés plus haut, leur intérêt est
discutable. Cependant, les valeurs obtenues, bien que corrélées
aux résultats d’un EMG traditionnel au laboratoire, retrouvent
des vitesses de conduction inférieures qui limitent d’autant leur
utilisation.
5
10-366-L-10  Neuropathie diabétique
 Traitement
Le traitement de la neuropathie repose en premier lieu sur
l’obtention d’un bon équilibre glycémique et des désordres
métaboliques associés. Des traitements symptomatiques et une
éducation à la prévention des complications sont également
essentiels.
Contrôle glycémique
L’effet du contrôle glycémique n’a pour l’instant été évalué que
sur l’atteinte des grosses fibres de la PDS et sur la NAC, essentiel-
lement comme critère secondaire au cours de différentes grandes
études. Son étude est limitée par la variabilité des critères diag-
nostiques ou pronostiques de la neuropathie. L’effet du contrôle
glycémique sur la PDS doit faire différencier le cas du DT1 de celui
du DT2. En effet, dans ce dernier, le bénéfice du traitement semble
bien moins net [79] .
Diabète de type 1
L’étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a
montré une diminution de 64 % du risque de développer une
neuropathie périphérique grâce au traitement intensif, après
un suivi moyen de 6,5 ans [8] . Lors de l’étude Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (EDIC) prolongeant
l’étude DCCT par un suivi en ouvert [80, 81] , dès la cinquième année
la différence d’équilibre glycémique entre les patients sous traite-
ment intensif initial et ceux sous traitement conventionnel avait
disparu. La prévalence de survenue d’une neuropathie a augmenté
de façon similaire dans les deux groupes au cours de l’étude EDIC
avec persistance d’une diminution de 30 % du risque de neuropa-
thie dans le groupe ayant bénéficié d’un traitement intensif initial.
Cependant, après ajustement pour les valeurs de Nerve Conduc-
tion Study (NCS) à la fin de l’étude DCCT il n’existait plus de
différence significative entre les groupes dans l’étude EDIC.
Au cours de l’étude DCCT, la diminution du risque de déve-
lopper une NAC était de 45 % après 6,5 ans de suivi [8] . Cet effet
positif maintenu au cours du suivi (étude EDIC) est comparable à
l’effet de mémoire glycémique observé pour la rétinopathie et la
néphropathie [81] .
Diabète de type 2
L’effet bénéfique du contrôle glycémique dans la prévention de
la survenue de la PDS est incertain [82] . Plusieurs grandes études
n’ont pas montré de bénéfice statistique (United Kingdom Pros-
pective Diabetes Study [UKPDS], Veterans Affairs Cooperative
Study in Type 2 Diabetes Mellitus [VA-CSDM], Veterans Affairs
Diabetes Trial [VADT], ADDITION-Denmark) [79, 83] . L’étude Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) a montré
une moindre perte de la sensation au tact chez les patients traités
de façon intensive. Cette étude a cependant été arrêtée préma-
turément en raison d’un excès de mortalité dans le groupe de
traitement intensif corrélé à la présence de symptômes de neu-
ropathie [84] .
La prise en charge des facteurs métaboliques associés doit être
considérée chez les patients diabétiques. Si la supplémentation en
vitamine B12 n’améliore pas la sensibilité vibratoire au diapason
à quatre semaines, elle améliore les symptômes des patients [85] ,
le score de sévérité clinique de neuropathie TCSS et le Neuropa-
thy Impairment Score (NIS) [67] . L’association d’une diminution du
taux HbA1c et d’une absence d’augmentation du taux de trigly-
cérides à deux mois a montré une amélioration du score sensitif
EMG à un an [85] .
Traitement symptomatique
Douleurs
La prévalence des douleurs neuropathiques est estimée entre
16 et 34 % des patients diabétiques [42, 86] . Elles semblent plus fré-
quentes dans le DT2 chez les femmes et les patients originaires
d’Asie du sud-est. Elles sont corrélées avec la sévérité de la mala-
die [42] .
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Cependant, 12 % des diabétiques douloureux n’ont jamais parlé
à leur médecin de leurs symptômes et 39 % n’ont jamais reçu de
traitement [86] . De plus, après un suivi moyen de cinq ans, une
étude suggère que seuls 23 % des patients douloureux ne sont plus
algiques [87] .
De petites études suggèrent un effet bénéfique du contrôle gly-
cémique sur les douleurs [88] . Cependant, il n’existe pas assez de
données à l’heure actuelle pour affirmer le lien entre les deux
phénomènes.
Comme toute pathologie chronique, la prise en charge de la
douleur neuropathique doit être multidisciplinaire et faire appel
à des modalités pharmacologiques mais également non pharma-
cologiques, visant à améliorer la qualité de vie des patients.
Le traitement médicamenteux des douleurs neuropathiques du
diabète a fait l’objet de nombreuses recommandations. Diffé-
rentes molécules ont montré leur efficacité [89] . Dans ces études,
le principal critère d’efficacité est le nombre de patients décla-
rant une diminution de 30 ou 50 % de leurs douleurs. Il est ainsi
important de noter que l’objectif du traitement médicamenteux
est d’obtenir une diminution, souvent partielle, de l’intensité de
leur douleur.
Pour cette évaluation, l’utilisation de l’EVA est recomman-
dée. Les principales classes médicamenteuses ayant montré leur
efficacité sont les antidépresseurs, les anticonvulsivants, les ana-
logues de la morphine et les anesthésiques locaux. Elles n’ont
cependant été évaluées que sur de courtes périodes et le rap-
port bénéfice/risque de leur utilisation chronique doit être
évalué individuellement [89] . Les traitements de première inten-
tion comprennent les inhibiteurs de la sous-unité ␣2-␦ des canaux
calciques voltage-dépendants (prégabaline ou gabapentine) ou
les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline et imipramine par
exemple). La détermination de différents profils sensitifs suggé-
rant des mécanismes physiopathologiques différents permettrait
d’adapter le traitement aux symptômes et signes de chaque
patient [90] .
Les traitements de deuxième intention sont représentés essen-
tiellement par les inhibiteurs mixtes de la recapture de la
noradrénaline et de la sérotonine (duloxétine, venfalaxine).
D’autres molécules peuvent être utilisées dans certaines condi-
tions comme les opiacés ou leurs dérivés (tramadol) [91] .
En cas d’échec du traitement de première intention,
l’alternative consiste entre le passage à un second traitement
de première intention ou l’association de deux traitements de
première intention. Une étude récente suggère un avantage
pour l’association de traitements qui n’est pas associée à une
augmentation d’effets indésirables [92] .
La dysautonomie peut entraîner de nombreuses manifestations
qui, pour la plupart, sont accessibles à des traitements symptoma-
tiques [93] .
Traitement préventif
Le traitement préventif vise également à prévenir les
complications. Le patient présentant une PDS doit pratiquer un
examen quotidien de ses pieds et bénéficier d’informations rela-
tives au développement des plaies des pieds. À chaque visite chez
le diabétologue ou le médecin traitant, une recherche systéma-
tique de plaies ou de facteurs favorisant les plaies doit être réalisée.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
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P. Lozeron (pierre.lozeron@aphp.fr).
Hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
Université Paris 7, Sorbonne Paris Cité, 5, rue Thomas-Mann, 75205 Paris cedex 13, France.
Inserm U965, Institut des vaisseaux et du sang, Hôpital Lariboisière, 41, boulevard de la Chapelle, 75475 Paris cedex 10, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Lozeron P. Neuropathie diabétique. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2015;12(4):1-8 [Article 10-366-L-10].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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 ¶ 10-366-L-20

Pied diabétique
G. Ha Van, A. Hartemann-Heurtier, F. Gautier, J. Haddad, Y. Bensimon, W. Ponseau,
J. Baillot, E. Fourniols, F. Koskas, A. Grimaldi

Le pied diabétique est un problème majeur de santé publique comme l’attestent les données
épidémiologiques. Le taux d’amputations de membres inférieurs reste très élevé même dans les pays de
haut niveau socioéconomique. Les complications podologiques du diabète sont dominées par la
neuropathie diabétique, l’artériopathie diabétique et l’infection des ulcérations du pied. La prise en
charge du pied diabétique nécessite une équipe multidisciplinaire, regroupée en unité de podologie dans
les services de diabétologie, qui prend en charge les divers problèmes posés : diagnostic précoce, bilan
étiologique des ulcérations, indications thérapeutiques médicales ou chirurgicales, traitement de
l’infection, optimisation de l’équilibre du diabète, soins locaux, prévention des récidives. Les progrès
récents permettent de diminuer le taux d’amputations grâce à la prise en compte systématique de la
composante ischémique des ulcérations chroniques, permettant après un bilan d’élargir les indications de
revascularisation par angioplasties distales ou pontages et grâce à l’amélioration du traitement des
infections osseuses ou des parties molles du pied. L’hypothèse pathogénique actuelle du pied de Charcot
est la réponse inflammatoire à un microtraumatisme local du pied. La destruction ostéo-articulaire
majeure classique du pied de Charcot peut être évitée par une décharge précoce à la phase aiguë. La
prévention des plaies multirécidivantes du pied diabétique à risque, difficile mais capitale, est dominée par
l’éducation thérapeutique des patients, les soins de pédicurie, l’appareillage par orthèses plantaires, les
chaussures orthopédiques. La prise en charge par un centre de référence du pied diabétique permet de
diminuer le taux d’amputations, d’améliorer le taux de cicatrisation et de diminuer les récidives
d’ulcérations.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Pied diabétique ; Pied de Charcot ; Ostéite ; Décharge ; Angioplastie ; Pontage

Plan Clinique 6
Classification 6
¶ Introduction 2 ¶ Bilan d’une plaie 6
Évaluation de la nature de la plaie 6
¶ Épidémiologie 2
Dimensions de la plaie 7
Prévalence et incidence des plaies du pied diabétique 2 Stade de la plaie 7
Facteurs de risque de plaie du pied 2 Évaluation d’une éventuelle infection 7
Amputations 2 Classifications 7
Données économiques 2
¶ Traitement des plaies 7
¶ Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Traitement général 7
chez le diabétique 2 Traitement antalgique 8
Rôle de l’AOMI dans les plaies du pied diabétique 2 Mise en décharge de la plaie 10
Présentations cliniques de l’artériopathie 2 Traitement local 10
Signes cliniques 3 Traitement du pied de Charcot 10
Traitement de l’AOMI 3 Traitement de la neuropathie 11
¶ Neuropathie diabétique 3 Traitement chirurgical orthopédique 11
Rôle de la neuropathie dans les plaies du pied diabétique 3 Amputations 11
Présentations cliniques 3 ¶ Concept de prise en charge multidisciplinaire 11
Signes cliniques 3
¶ Prévention des récidives d’ulcérations 11
Cas particulier : le pied de Charcot 4
Dépistage 11
¶ Aspects biomécaniques 6 Éducation 11
Facteurs impliqués dans la genèse des plaies 6 Chaussage 12
Facteurs biomécaniques contribuant à la cicatrisation 6 Orthèses plantaires 12
Facteurs contribuant à la prévention de récidive de plaies 6 Pédicurie 12
¶ Infection 6 Chaussage 12
Rôle de l’infection dans les plaies 6 Chaussures orthopédiques 12

Endocrinologie-Nutrition 1
 10-366-L-20 ¶ Pied diabétique
■ Introduction
Le Consensus international sur le pied diabétique de
2007 donne la définition suivante du pied diabétique : infec-
tion, ulcération ou destruction des tissus profonds du pied
associées à une neuropathie et/ou une artériopathie périphéri-
que des membres inférieurs chez le diabétique [1].
■ Épidémiologie
Prévalence et incidence des plaies du pied
diabétique
La prévalence des lésions du pied diabétique varie de 1,8 % à
7,4 %, selon les études, et dépend de l’âge [2]. Aux États-Unis,
on estime que 15 % de la population diabétique présente au
cours de sa vie une ulcération des membres inférieurs. En
France, on estime l’incidence des plaies chroniques à
2,5 %/an [3].
Facteurs de risque de plaie du pied
Neuropathie
Le risque d’ulcération est plus important en cas de neuropa-
thie (risque relatif [RR] : 2,03 ; intervalle de confiance [IC] :
.
1,50-2,76), diagnostiquée par le défaut de baresthésie du pied à
l’application d’un monofilament de Semmes-Weinstein 5.07 de
10 g [2].
Artériopathie des membres inférieurs
Le risque lié à l’artériopathie oblitérante des membres
inférieurs (AOMI) est difficile à préciser car elle est souvent
asymptomatique. Une baisse de l’index de pression systolique
de 0,3 est associée à un risque de plaie multiplié par 1,17 (95 %
IC 1,27-1,04) [2].
Anomalies biomécaniques
Les déformations des pieds suivantes sont décrites comme
facteurs de risque d’ulcérations : amyotrophie des muscles
intrinsèques, orteils en griffes, proéminences osseuses, dont les
têtes métatarsiennes, pied de Charcot et limitation de la
mobilité articulaire [2].
Autres facteurs
Les antécédents d’ulcération et d’amputation, le taux élevé
d’hémoglobine glyquée (HbA1c), le tabac, les conditions socio-
économiques et des facteurs ethniques sont également des
facteurs de risques [2].
Amputations
Une amputation au niveau des membres inférieurs serait
réalisée toutes les 30 secondes dans le monde chez un patient
diabétique [1].
Une plaie mineure du pied est à l’origine de 85 % des
amputations chez le diabétique et quatre plaies sur cinq ont une
origine externe identifiable [1] unique et a priori évitable.
En France, d’après le registre du Programme médical de
système d’information (PMSI) de 2003, 53 % des personnes
amputées étaient diabétiques et l’incidence d’amputation était
de 184 pour 1 000 diabétiques, soit 14 fois plus que dans la
population non diabétique [4].
L’échantillon national témoin représentatif des personnes
diabétiques (étude ENTRED) 2007-2010 donne une prévalence
d’amputations de 1,5 % [5].
Données économiques
Le coût moyen de la prise en charge d’une plaie du pied
diabétique s’élève entre 13 000 et 15 000 USD et trois quarts des
coûts sont imputables à l’hospitalisation [6, 7].
2 Endocrinologie-Nutrition
Une autre étude chiffre le coût total d’une amputation
d’orteil et transtibiale respectivement à 45 513 USD et à
82 657 USD [8].
En France, de 1997 à 2003, le nombre de séjours
hospitaliers/an pour « pied diabétique » est passé de 21 600 à
35 900 (+8,8 % par an) [9].
■ Artériopathie oblitérante
des membres inférieurs
chez le diabétique
Rôle de l’AOMI dans les plaies du pied
diabétique
Microangiopathie
Ce n’est pas la microangiopathie diabétique qui joue un rôle
essentiel dans la pathogénie des plaies du pied diabétique [10, 11]
mais la macroangiopathie.
Macroangiopathie
La médiacalcose ou calcification de la média est plus fré-
quente chez les diabétiques. Elle est souvent associée à l’athé-
rosclérose. Elle ne signifie pas l’existence d’une obstruction mais
entraîne une rigidité de la paroi artérielle, ce qui rend la mesure
de l’index de pression systolique ininterprétable et complique
les gestes de revascularisation [12].
L’athérosclérose des patients diabétiques est identique
histologiquement à celle des non diabétiques [10]. Elle est plus
fréquente, progresse plus rapidement, se complique plus
facilement de gangrène et de troubles trophiques que chez les
non diabétiques et les lésions artérielles occlusives les plus
importantes se situent entre le genou et la cheville, épargnant
les artères du pied [10-13]. Les lésions proximales jugées sur la
palpation des pouls fémoraux et poplités sont moins fréquentes
que dans l’AOMI non diabétique. Les diabétiques qui ont une
ischémie critique menaçant la vie du membre inférieur ont un
pouls poplité palpable dans 40 % des cas.
Présentations cliniques de l’artériopathie
Forme asymptomatique (stade I de Leriche
et Fontaine)
L’artériopathie asymptomatique est fréquente (jusqu’à 75 %
des cas) [14], ce qui rend le dépistage systématique nécessaire [15].
Formes symptomatiques
Claudication intermittente (stade II de Leriche et Fontaine)
La claudication intermittente est difficile à dépister, probable-
ment en raison de la neuropathie associée [13]. La douleur siège
le plus souvent au mollet mais peut être crurale ou fessière.
Douleurs de décubitus (stade III)
Les douleurs de décubitus cèdent en général lors de la mise
en déclivité et doivent être distinguées des douleurs
neuropathiques.
Ischémie critique
Aux quatre stades de Leriche-Fontaine, il convient d’ajouter
la notion d’ischémie critique. Elle est définie chez les patients
diabétiques ou non diabétiques par l’un des deux critères
suivants (Inter-society consensus for the management of peripheral
arterial disease [TASCII]) [16] :
• douleurs ischémiques de repos persistantes et récurrentes
nécessitant une analgésie régulière et adéquate depuis plus de
2 semaines avec une pression systolique de cheville inférieure
ou égale à 50 mmHg et/ou une pression d’orteil inférieure ou
égale à 30 mmHg ;
• ulcération ou nécrose du pied ou des orteils avec une pression
systolique de cheville inférieure ou égale à 50 mmHg et/ou
une pression d’orteil inférieure ou égale à 30 mmHg.

Troubles trophiques (stade IV)
Dans le cadre du pied diabétique, un trouble trophique de
stade IV peut être de moins mauvais pronostic qu’une ischémie
critique.
Signes cliniques
Pied ischémique
La prise des pouls est très opérateur dépendante. Chez le sujet
sain, le pouls pédieux est absent dans 8,1 % des cas et le pouls
tibial postérieur dans 2 %. L’absence des deux pouls du pied
augmente la probabilité d’avoir une AOMI [17].
Les signes cliniques habituels de l’AOMI sont : pieds froids,
absence des pouls du pied, blanchiment du membre en position
surélevée, érythrose de déclivité, retard du remplissage veineux
après surélévation du membre, coloration cyanique des orteils,
atrophie du tissu graisseux sous-cutané, déshabitation des
pulpes d’orteils, aspect luisant de la peau, dépilation des
membres inférieurs, épaississement des ongles avec onychomy-
cose [12, 13].
Plus rarement peuvent survenir des embolies artérielles avec
ischémie aiguë ou des embolies de cholestérol avec phénomène
des orteils pourpres [18].
Plaie ischémique
Les plaies sur terrain ischémique sont douloureuses, sauf en
cas de neuropathie associée. Elles surviennent sur la face dorsale
des orteils ou au pourtour du pied.
Gangrène
La gangrène (qui inaugure l’AOMI dans 50 % des cas) est
provoquée par une agression extérieure du pied même minime
(taille des ongles, frottement de la chaussure, fissure talonnière,
mycose interdigitale) qui provoque une tache violette ou une
phlyctène. L’absence de bonne vascularisation favorise l’infec-
tion qui en milieu ischémique entraîne la nécrose. On distingue
la gangrène sèche avec plaie atone qui évolue vers la momifi-
cation, de la gangrène humide où la zone de nécrose est
entourée d’un halo inflammatoire qui témoigne habituellement
d’une infection sous-jacente. Celle-ci peut diffuser aux tégu-
ments voisins, réalisant des abcès des parties molles et une
.
hypodermite infectieuse, et aux tendons extenseurs avec un
risque de panaris et phlegmon des gaines qui peuvent mettre en
péril le pronostic fonctionnel du membre.
Traitement de l’AOMI
Les traitements vasodilatateurs sont inutiles et l’ilomédine n’a
pas fait la preuve formelle de son utilité.
La sympathectomie lombaire est à exclure formellement.
L’utilisation de cellules souches endothéliales est un traitement
encore en cours d’évaluation.
La marche protocolisée supervisée par un centre spécialisé
permet d’augmenter le périmètre de marche des patients
artériopathes ayant une claudication intermittente à condition
que le chaussage soit adéquat afin d’éviter des ulcérations à la
marche prolongée [15, 17].
■ Neuropathie diabétique
Elle est définie comme un trouble clinique ou infraclinique
qui survient dans le cadre d’un diabète sans aucune autre cause
de neuropathie périphérique [1].
Rôle de la neuropathie dans les plaies
du pied diabétique
C’est le facteur de risque principal de plaie chronique du pied
diabétique. La prévalence se situerait à plus de 20 % chez les
diabétiques quelle que soit la méthode de diagnostic [19]. Seule
Endocrinologie-Nutrition
Pied diabétique ¶ 10-366-L-20
l’hyperglycémie a montré qu’elle était un facteur de risque de
neuropathie lors d’études cliniques randomisées prospectives
multicentriques. Les autres facteurs de risque comprennent
l’âge, l’ancienneté du diabète, la grande taille, l’hypertension
artérielle, le taux de cholestérol, le tabagisme, la consommation
d’alcool [20].
Polyneuropathies symétriques distales
Neuropathie sensitivomotrice
La plus fréquente, elle intéresse les fibres de grand et petit
calibre, sensitives plus que motrices. Elle se traduit par une
aréflexie achilléenne, des troubles de la sensibilité tactile,
positionnelle thermoalgique distale et symétrique, évoluant de
manière ascendante dite en « chaussette ». S’y associe un discret
déficit des muscles intrinsèques des pieds responsable des
déformations telles que les griffes d’orteils ou la proéminence
des têtes métatarsiennes, facteurs de zones d’hyperpression et
source d’hyperkératose puis de maux perforants plantaires
(Fig. 1). L’hypoesthésie va supprimer le symptôme d’alerte
qu’est la douleur, et qui assure habituellement la protection du
pied contre les agressions (chaussures, ampoules, durillons,
ongles mal taillés, brûlures, etc.).
Neuropathie sensitive par atteinte des grosses fibres
myélinisées
Elle atteint la sensibilité proprioceptive positionnelle et
vibratoire.
Neuropathie sensitive par atteinte des fibres myélinisées
de petit calibre
Elle se traduit par des douleurs, des dysesthésies et des
paresthésies distales.
Neuropathie végétative
Au niveau des pieds elle est responsable de troubles sudoraux
avec sécheresse cutanée anormale.
Présentations cliniques
Formes asymptomatiques
Un bilan annuel est nécessaire au dépistage de la neuropa-
thie. Différents tests de détection de la neuropathie peuvent être
utilisés (reflexes achilléens, diapason gradué, neuroesthésiomè-
tre). Une biopsie nerveuse et un électromyogramme sont le plus
souvent inutiles au diagnostic. Le test au monofilament de
.
Semmes-Weinstein de 10 grammes est un test de dépistage du
risque podologique de blessure asymptomatique, lié à la
neuropathie, très pratique car simple à effectuer (Tableau 1) [21].
Forme douloureuse
Environ 15 % des diabétiques auraient une neuropathie
douloureuse [22]. Le questionnaire DN4, non validé chez le
diabétique, serait utile pour identifier des douleurs de type
neuropathique [23] . Les douleurs neuropathiques, bien que
souvent spontanément régressives, deviennent très invalidantes
et dépressiogènes si elles persistent.
Signes cliniques
Pied neuropathique
Il se caractérise par une chaleur relative, des pouls parfois
bondissants, une peau épaisse sèche, avec hyperkératose au
niveau des points d’hyperpression notamment plantaire. La
sensibilité vibratoire, thermoalgique et douloureuse, les réflexes
achilléens sont abolis.
Plaie neuropathique
.
C’est le classique mal perforant plantaire (MPP) : ulcération
indolore, atone, de couleur grisâtre, sans dépôt fibrineux ni
nécrose, entourée d’un halo d’hyperkératose.
3
10-366-L-20 ¶ Pied diabétique
A
C D
Tableau 1.
Test au monofilament 5.07 de Nylon® de 10 g.
- Ambiance calme détendue
- Montrer au patient le monofilament et l’appliquer sur sa main
en le faisant plier
- Yeux fermés du patient
- 3 sites à tester : têtes 1er et 5e métatarsien, pulpe hallux
- Appliquer le monofilament perpendiculairement aux zones testées
en le faisant plier
- Durée : approche + contact monofilament + retrait = 2 secondes
- Demander s’il ressent la pression (oui/non) et sur quel pied
(droit/gauche)
- Intercaler un test factice sur les 3 essais par site : 3 réponses par site
- Ne pas faire glisser le monofilament, ni faire des applications répétées,
ne pas tester une zone hyperkératosique ni une plaie
Si 2 erreurs sur 3 sur un site, le patient est à risque d’ulcération
asymptomatique par perte de la sensibilité de protection
Sa localisation préférentielle est sur un point d’hyperpression
plantaire sous les têtes métatarsiennes ou les pulpes d’orteils, ou
sur un point de frottement (exostose d’hallux valgus, au sein
d’un cor dorsal ou interdigital). L’évolution en l’absence de
traitement est sous l’effet de la marche le creusement de la plaie
et son infection. Celle-ci peut s’étendre à l’os sous-jacent ou aux
parties molles (dermohypodermite ou phlegmon des gaines
tendineuses).
Cas particulier : le pied de Charcot
Le pied de Charcot est défini par une arthropathie progressive
indolore d’une ou plusieurs articulations, due à une lésion
neurologique sus-jacente. Il a été décrit par Charcot chez trois
patients tabétiques [24].
Épidémiologie
La prévalence de la neuroarthropathie dans le diabète est
relativement peu élevée : 0,08 % à 7,5 % [25]. Certains auteurs
notent que l’âge moyen de diagnostic de neuroarthropathie
diabétique est de 57 ans, avec une durée moyenne de diabète
de 15 ans (80 % plus de 10 ans et 60 % plus de 15 ans) [25]. La
bilatéralité des lésions surviendrait dans 5,9 % à 39,3 % des
cas [25].
4 Endocrinologie-Nutrition
Figure 1. Physiopathologie du mal perforant
plantaire neuropathique avec évolution vers une
infection.
A. Hyperpression et forces de cisaillement avec
hyperkératose.
B. Formation d’une poche de décollement sous
l’hyperkératose.
C. Ouverture et formation du mal perforant
plantaire.
D. Infection osseuse et des parties molles.
B
Physiopathologie
La pathogénie du pied de Charcot aigu demeure non expli-
quée avec certitude [25].
Deux théories qui initialement étaient en opposition sont
actuellement complémentaires. Sur un pied neuropathique
initialement indolore, un traumatisme mineur ou un micro-
traumatisme chronique entraînent des contraintes majeures sur
le système ostéo-articulaire et ligamentaire. Cela entraînerait des
microfractures et une distension ligamentaire puis une disloca-
tion ostéo-articulaire.
En parallèle, l’intervention de phénomènes vasculaires a été
mise en avant pour expliquer l’intensité et la brutalité des
destructions osseuses, satellites de l’atteinte articulaire. Il a été
rapporté une augmentation importante et précoce du débit
sanguin, conséquence de l’atteinte du système nerveux auto-
nome (avec développement de shunts artérioveineux), proche
de ce qui est observé après sympathectomie ou dans l’algodys-
trophie. L’hyperhémie entraîne une ostéopénie et une augmen-
tation de la résorption osseuse et une fragilisation osseuse.
Des données expérimentales ont montré qu’une augmenta-
tion du flux sanguin osseux était à l’origine ou amplifiait
l’activation des ostéoclastes. Ce phénomène d’hypervascularisa-
tion est à l’origine d’un afflux de cellules (macrophages) et de
cytokines (tumor necrosis alpha [TNF-a] et interleukine [IL]-1b)
pro-inflammatoires, lesquelles expliqueraient l’aspect œdéma-
teux et inflammatoire de la phase initiale du pied de Char-
cot [26, 27].
Ces théories n’expliquent pas l’unilatéralité du phénomène et
sa relative rareté alors que la neuropathie est assez fréquente.
Une théorie récente introduit la notion de réponse inflam-
matoire (comme dans les fractures osseuses) à un probable
traumatisme mineur non perçu par le patient [20]. Cette inflam-
mation est associée à la libération de cytokines pro-
inflammatoires (IL-1b et TNF-a) qui sont des médiateurs de
l’hyperactivité des ostéoclastes.
L’équilibre entre formation et résorption osseuse est régulé
par de nombreux facteurs systémiques et locaux dont la voie
receptor activator of nuclear factor (RANK)-kB/RANK ligand/
ostéoprotégérine. Le TNF-a a une action sur cet équilibre. Il
stimule l’ostéoclastogenèse en activant le système RANK/RANK
ligand en stimulant la production de RANK par les ostéoblastes
et en augmentant l’expression de RANK ligand par les lympho-
cytes T, B et les préostéoclastes. Le TNF-a active la différencia-
tion des macrophages en ostéoclastes.

Le RANK ligand fait partie des récepteurs du TNF-a et est un
activateur des ostéoclastes en stimulant l’expression du nuclear
factor (NF)-kB.
Le RANK est le récepteur membranaire de RANK ligand. Il est
présent à la surface des ostéoclastes et des précurseurs
ostéoclastiques.
L’ostéoprotégérine appartient à la famille des récepteurs
solubles du TNF-a. Elle est produite par les ostéoblastes, stimulée
par le NF-kB et se fixe sur le RANK ligand, l’empêchant d’activer
les ostéoclastes.
En cas de fracture, la douleur habituelle conduit à immobili-
ser le membre et la libération des cytokines pro-inflammatoires
est généralement de courte durée. L’absence de douleurs due à
la neuropathie conduirait à poursuivre l’appui et à pérenniser la
libération des cytokines pro-inflammatoires avec une ostéolyse
qui s’explique par la cascade d’évènements décrits plus haut
dans le pied de Charcot.
Histoire naturelle
Phase aiguë
C’est la phase prodromique où le diagnostic doit être fait en
urgence pour éviter les complications ostéo-articulaires et
ligamentaires irréversibles.
Elle est parfois précipitée par un traumatisme mineur non
reconnu par le patient. Elle peut succéder à une immobilisation
plâtrée, une intervention chirurgicale ou une revascularisa-
tion [20]. Elle se caractérise par l’apparition sur un pied,
jusqu’alors insensible en raison de la neuropathie, de douleurs,
d’une augmentation de volume et de chaleur locale, de rougeur
avec une hyperlaxité ligamentaire. La température cutanée du
pied serait augmentée en moyenne de 5° C. Les signes généraux
sont absents (pas de fièvre) et il n’y a pas de signes biologiques
d’infection (la vitesse de sédimentation moyenne serait de
32 mm) [25].
L’aspect clinique est difficile à différencier d’autres diagnos-
tics :
• crise de goutte ;
• arthrite infectieuse, mais en l’absence de plaie le diagnostic
est peu probable. Lorsqu’il existe une ulcération cutanée
associée à ce tableau de pied inflammatoire, le diagnostic est
plus difficile si le pied de Charcot a simultanément une
destruction ostéo-articulaire à la radiographie. L’ostéite
touche dans ces cas l’os exposé sous-jacent à la plaie (atten-
tion au diagnostic d’imagerie erroné d’ostéite en dehors de la
zone sous-jacente à la plaie) ;
• hypodermite, mais pas de porte d’entrée ;
• algodystrophie, mais radiographie normale, l’imagerie par
résonance magnétique (IRM) évoque souvent ce diagnostic ;
• fractures de fatigue, mais radiographie normale, l’IRM
l’évoque ;
• phlébothromboses (échodoppler veineux normal) ;
• poussée congestive d’arthrose mais unilatérale et inflamma-
tion locale trop « bruyante » ?
Ainsi, aucun examen complémentaire ne confirme ces
hypothèses. Toute augmentation de volume d’un pied neuropa-
thique avec chaleur, rougeur, douleur avec des radiographies
normales doit faire prescrire une IRM.
Phase destructive chronique
Le retard diagnostique, fréquent, est extrêmement délétère car
le patient, en continuant l’appui sur son pied fragilisé, entraîne
une aggravation des lésions ostéo-articulaires et ligamentaires,
avec risque de survenue secondaire de déformations majeures
définitives. Ces déformations peuvent survenir quelques semai-
nes après la phase aiguë, en l’absence de mise en décharge du
pied. Par exemple l’os naviculaire et le 1er cunéiforme nécrosés
. se luxent, formant une saillie prémalléolaire au bord interne du
pied. Le coup de pied s’élargit. La voûte plantaire s’effondre
(rocker bottom foot).
Endocrinologie-Nutrition
Pied diabétique ¶ 10-366-L-20
Classification anatomoclinique
La destruction ostéo-articulaire peut concerner différents sites
anatomiques du pied, ce qui a suggéré la classification sui-
vante [25] :
• type 1 : il concerne essentiellement l’avant-pied avec un
aspect typique des têtes métatarsiennes lysées en « sucre
d’orge » (26 % à 67 % des cas) ;
• type 2 : fractures et subluxations au niveau des articulations
tarsométatarsiennes de Lisfranc (15 % à 48 %) ;
• type 3 : dislocation et fracture au niveau des articulations
entre le talus, l’os naviculaire et le 1er cunéiforme (32 %) ;
• type 4 : atteinte de l’articulation de la cheville et de l’articu-
lation sous-talienne (3 % à 10 %) ;
• type 5 : fracture du calcanéus (2 %).
Explorations complémentaires
Radiographies
Eichenholtz a décrit trois stades radiologiques distincts :
développement, coalescence et reconstruction [25] :
• stade 0 : période prodromique : pas de signes radiographiques
ou minimes ;
• stade 1 : la phase de « développement » correspondant à la
phase aiguë se traduit par un œdème tissulaire, des subluxa-
tions articulaires, une ostéonécrose avec débris osseux et
cartilagineux, des fractures articulaires et osseuses ;
• stade 2 : la phase de « coalescence » est marquée par la fonte
de l’œdème, la résorption des débris osseux, la guérison des
fractures ;
• stade 3 : la phase de reconstruction est celle de la réparation
et du remodelage osseux [25], déformations osseuses.
Cette classification sera probablement à réactualiser, notam-
ment avec les images IRM à la phase aiguë, avec radiographies
normales au stade prodromique.
.
IRM
À la phase aiguë, c’est l’examen clé du diagnostic.
L’IRM montre un œdème des tissus mous juxta-articulaires.
La capsule articulaire et les tissus mous sont rehaussés en raison
de la lésion aiguë et de l’instabilité. Des zones d’érosions et de
rehaussement articulaire peuvent être visibles. Un œdème de la
moelle osseuse, un œdème des parties molles, des fissures
osseuses, des géodes sous-chondrales doivent faire évoquer le
diagnostic des microfractures. L’algodystrophie est souvent
évoquée alors que le pronostic est très différent.
À la phase chronique, l’IRM montre un œdème moins
important et confirme la dislocation ostéo-articulaire vue à la
radiographie.
Scintigraphie
Elle est peu contributive en pratique clinique ; en cas de
doute sur une ostéite la scintigraphie est très sensible mais peu
spécifique.
Imagerie à la phase destructive irréversible
La radiographie standard suffit le plus souvent à faire le
diagnostic montrant une destruction ostéo-articulaire majeure
des zones atteintes.
La tomodensitométrie, l’IRM, la scintigraphie au technétium
ou à l’indium ou aux leucocytes marqués et plus récemment le
scanner-tomographie à émission de positons (PET scan) permet-
traient de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’ostéite. Ces
examens onéreux ne sont pas de pratique courante pour le
diagnostic de pied de Charcot à la phase de destruction ostéo-
articulaire. Leur sensibilité et leur spécificité n’ont pas été
réellement évaluées [25]. L’absence de plaie associée à la phase
aiguë doit éliminer a priori la présence d’une ostéite. En cas de
plaie associée l’ostéite doit être confirmée par une biopsie
osseuse car l’imagerie est peu fiable [28, 29].
5
 10-366-L-20 ¶ Pied diabétique
■ Aspects biomécaniques
Facteurs impliqués dans la genèse
des plaies
Les facteurs biomécaniques jouent un rôle majeur dans
l’étiologie des ulcères neuropathiques du pied diabétique [30].
Le facteur essentiel est l’hyperpression plantaire, avec
influence de l’épaisseur du coussinet plantaire, déformation des
pieds, hyperkératose, raideur articulaire, paramètres de la
marche, cicatrice d’ancienne plaie. Les forces de cisaillement
.
semblent également être en cause. L’association d’une neuropa-
thie à des pressions plantaires élevées est directement impliquée
dans le MPP.
Facteurs biomécaniques contribuant
à la cicatrisation
Plusieurs études, randomisées ou non, montrent l’efficacité de
la décharge mécanique par plâtres de décharge dans le traite-
ment des maux perforants plantaires neuropathiques en 4 à
8 semaines [30-33].
Facteurs contribuant à la prévention
de récidive de plaies
La récidive des MPP est fréquente [30-33] . La mesure des
pressions d’appui dans la chaussure par podobarométrie électro-
nique avec semelles embarquées, permet de mesurer l’efficacité
des chaussures thérapeutiques orthopédiques ou des orthèses
plantaires (OP) correctrices visant à diminuer les pressions
plantaires localisées [30, 34, 35]. Les mesures par baropodométrie
ont pu montrer que le seuil de pression plantaire à partir
duquel on peut prédire une ulcération serait de 700 kPa (7 kg/
cm2). L’examen a une sensibilité de 70 % et une spécificité de
60 % [30].
■ Infection
Rôle de l’infection dans les plaies
L’infection du pied chez le diabétique est habituellement la
conséquence d’une plaie [1]. Celle-ci étant souvent indolore, elle
ne bénéficie pas rapidement d’un traitement médical optimal,
notamment la mise en décharge stricte en urgence : la plaie,
phénomène aigu au départ, se chronicise et devient à haut
risque d’infection.
Clinique
Le diagnostic positif de l’infection est clinique et non
bactériologique [35-38] . Une exploration avec mesure de la
profondeur de toutes les plaies doit être faite à la recherche d’un
contact osseux, d’un écoulement purulent ou d’une collection.
Il y a deux types d’infection des parties molles compliquant
le pied diabétique : la cellulite infectieuse et la nécrose. Une
ostéite sous-jacente peut être présente dans les deux cas.
La chaleur locale, la rougeur, l’œdème et la douleur ne
signent pas toujours l’infection et peuvent exister en l’absence
d’infection (phase aiguë d’un pied de Charcot sans plaie) [37]. La
fièvre n’est pas toujours présente et est rarement élevée. La
fluctuence signe la présence d’une collection purulente, la
crépitation celle de la présence de gaz et d’une gangrène
infectieuse.
La nécrose signe la plaie ischémique infectée sauf en cas de
dermohypodermite nécrosante. La part de l’infection et de
l’ischémie est très difficile à évaluer, ce qui nécessite un bilan
vasculaire précis. Pour éviter des indications d’amputation trop
hâtives, l’aspect clinique et l’expérience du clinicien priment sur
toute exploration complémentaire.
Classification
Le consensus international spécifie que le diagnostic de
l’infection est clinique et non bactériologique [1]. Il a adopté
6 Endocrinologie-Nutrition
Tableau 2.
Classification de l’infection des plaies du pied d’après le Consensus
international sur le pied diabétique.
Grade 1 Pas de symptôme ni de signe d’infection
Grade 2 Atteinte cutanée uniquement (sans atteinte des tissus
sous-cutanés, ni systémique) avec au moins deux
des signes suivants :
- érythème périlésionnel de 0,5 cm à 2 cm
- chaleur locale
- sensibilité locale ou douleur
- tuméfaction locale ou induration
- écoulement purulent (sécrétion épaisse opaque
à blanchâtre ou sanguinolente)
Les autres causes de réaction inflammatoire de la peau
doivent être éliminées (traumatisme, goutte, pied
de Charcot aigu, fracture, thrombose, stase veineuse)
Grade 3 Érythème > 2 cm et une des constatations écrites ci-dessus
ou
Infection atteignant les structures au-delà
de la peau et du tissu sous-cutané (abcès profond,
lymphangite, ostéite, arthrite septique ou fasciite)
Sans signes systémiques
Grade 4 Quelle que soit l’infection locale, si présence de signes
systémiques avec au moins deux des caractéristiques
suivantes :
- température > 38 °C ou < 36 °C
- fréquence cardiaque > 90/min
- rythme respiratoire > 20/min
- PaCO2 < 32 mmHg
- leucocytes > 12 000 ou < 4 000/mm3
- 10 % de formes leucocytaires immatures
une classification de l’infection dont le premier stade est
l’absence d’infection (Tableau 2).
■ Bilan d’une plaie
Évaluation de la nature de la plaie
Plaie neuropathique
Une plaie de type neuropathique survient sur un pied bien
vascularisé avec des pouls présents. Elle est localisée sur une
zone d’hyperpression plutôt plantaire ou pulpaire ou une zone
de frottement en regard de déformations du pied. Elle est
entourée d’hyperkératose et totalement indolore. Elle n’est
jamais nécrotique sauf en dehors d’une dermohypodermite
bactérienne nécrosante.
Plaie ischémique et neuro-ischémique
Elle survient sur un pied mal vascularisé, avec absence de
pouls, troubles trophiques cutanés (peau fine atrophique
fragile). Elle peut être douloureuse, notamment en cas d’isché-
mie critique. Elle peut être nécrotique en cas d’infection sévère
associée à l’ischémie. La douleur peut être soulagée par la
position déclive, mais attention à ne pas systématiquement
attribuer les douleurs à l’ischémie en cas de nécrose car l’infec-
tion est très souvent responsable. La localisation est plutôt
dorsale ou latérale, sans hyperkératose secondaire à un frotte-
ment chronique. Les ulcères artériels sont creusants, à fond
atone, pâle, sec, mettant à nu les structures sous-jacentes.
Les plaies neuro-ischémiques ont les caractéristiques des
plaies ischémiques et neuropathiques avec des douleurs asso-
ciées moins importantes.
Mesure de la pression systolique de cheville
La mesure des pressions systoliques à la cheville [13, 18]
exprimée en millimètres de mercure et rapportée à la pression

humérale (index de pression systolique : IPS) permet à la fois
d’affirmer l’AOMI, d’évaluer dans une certaine mesure sa
gravité, et de suivre l’évolution. La sensibilité de l’IPS est de
95 % et la spécificité de 100 % pour l’American Diabetes
Association (ADA) [17]. L’AOMI est confirmée par un IPS infé-
rieur à 0,9. L’IPS n’est pas fiable s’il est supérieur à 1,3, en
raison de l’incompressibilité des artères liée à la médiacalcose
(dans 30 % des cas) [13].
Mesure de la pression systolique de l’hallux (PSH) [39]
Elle augmenterait la valeur prédictive de la prise de pression
à la cheville vis-à-vis de la cicatrisation d’un trouble trophique
qui serait peu compatible avec une valeur de 20 mmHg de PSH.
Échodoppler artériel des membres inférieurs
En présence d’une plaie du pied un échodoppler de qualité
est indispensable pour la plupart des auteurs. Les axes artériels
les plus atteints en cas d’AOMI diabétique sont sous-gonaux et
doivent être décrits précisément avec la présence de sténoses ou
d’occlusion des artères fibulaires, tibiales antérieures et posté-
rieures. L’artère dorsale du pied et l’arcade plantaire, souvent
préservées, doivent être explorées.
Mesure de la pression transcutanée en oxygène (TcPO2) [26, 39]
La TcPO2 est mesurée sur le dos du pied mais l’électrode peut
être placée à proximité d’un trouble trophique dont on souhaite
préciser les capacités de cicatrisation ou au site prévu d’un geste
d’amputation. La valeur normale moyenne est autour de
60 mmHg. Bien qu’il ne faille pas en faire une règle stricte,
notamment pour les indications d’amputations, la valeur limite
de la TcPO2 au-dessus de laquelle il paraît possible d’espérer la
cicatrisation d’un trouble trophique est de l’ordre de 30 mmHg
en décubitus dorsal et 40 mmHg en position assise, pour
certains auteurs [39]. Après une revascularisation, elle permet de
mesurer le gain hémodynamique [26].
Artériographie
En présence d’une gangrène humide extensive ou de signes
d’ischémie critique, le recours direct à l’artériographie ou
l’angio-IRM dans l’intention d’effectuer une revascularisation est
justifié.
L’artériographie (ou angio-IRM, angioscanner) reste l’examen
de choix pour évaluer précisément les lésions artérielles du
diabétique [13, 27, 40]. Elle doit précéder toute décision d’ampu-
tation même limitée à un orteil. L’examen doit bien visualiser
les artères des pieds souvent préservées. Elle permet de porter
une indication précise sur le type de revascularisation (angio-
plastie endoluminale ou pontage chirurgical).
Dimensions de la plaie
La gravité de la plaie dépend beaucoup de sa profondeur [41].
Une mesure précise de la plaie (longueur, largeur, profondeur)
permet de suivre l’évolution de la cicatrisation. Des photogra-
phies numériques complètent idéalement les mesures.
Stade de la plaie
Le clinicien doit évaluer le stade de la plaie en pourcentage
de bourgeonnement, de fibrine et nécrose.
Évaluation d’une éventuelle infection
Évaluation clinique
Le diagnostic d’infection est clinique (Tableau 2) avec des
signes locaux et locorégionaux ou généraux. Il est essentiel de
noter l’inflammation et la douleur locale qui est un signe
majeur car il est le témoin d’une infection profonde associée ou
non à une ischémie. La recherche d’un contact osseux rugueux
à l’exploration clinique, par un stylet boutonné métallique
stérile doit être systématique.
Bactériologie
Des prélèvements bactériologiques locaux par écouvillon ou
par aspiration avec un cathéter souple, ou mieux en ramenant
Endocrinologie-Nutrition
Pied diabétique ¶ 10-366-L-20
du tissu infecté par curetage pour tenter d’isoler les germes
profonds, sont réalisés uniquement si la plaie est cliniquement
infectée (Tableau 2).
La biopsie osseuse en peau saine est décrite comme la
méthode de référence pour détecter le germe responsable d’une
ostéite [42, 43].
Examens complémentaires
La numération formule sanguine, la vitesse de sédimentation,
la protéine C réactive sont peu spécifiques et servent surtout à
suivre l’évolution. Le déséquilibre glycémique est souvent la
conséquence de l’infection qu’il contribue à entretenir et à
aggraver.
Ostéite
L’ostéite du pied diabétique est particulière car elle peut être
totalement asymptomatique. Elle est toujours sous-jacente à une
plaie (l’ostéomyélite d’origine hématogène est exceptionnelle).
Elle aboutit souvent à la formation de séquestres osseux
extractibles à travers la plaie.
Le diagnostic d’ostéite est difficile. La présence d’un contact
osseux rugueux est très spécifique d’une atteinte osseuse [44, 45].
La radiographie est non sensible et peu spécifique. Une
simple érosion corticale ou une déminéralisation en regard de
la plaie doivent faire évoquer fortement une ostéite et doivent
faire renouveler les radiographies toutes les 3 semaines, surtout
si la plaie ne cicatrise pas. La scintigraphie au technétium est
sensible mais très peu spécifique et n’a donc de valeur que si
elle est négative. La scintigraphie au gallium, aux leucocytes
marqués, la tomodensitométrie et l’IRM n’ont pas encore fait la
preuve d’une spécificité suffisante [28, 29].
Pour éviter les errances diagnostiques, la clinique prime pour
le diagnostic d’ostéite : on peut considérer qu’il n’y a pas
d’ostéite du pied sans plaie en regard, quel que soit le résultat
du scanner, de la scintigraphie ou de l’IRM. De même, une
ostéite radiologique ou au scanner à l’IRM sans contact osseux
est fortement improbable.
Classifications
Plusieurs classifications ont été proposées pour identifier la
gravité d’une plaie du pied diabétique :
• la classification de l’Université du Texas [46], est très pratique,
très simple, basée sur la profondeur de la plaie et son
association à une infection, une ischémie ou les deux
(Tableau 3) ;
• la classification PEDIS (perfusion, extension/taille, destruction
tissulaire/profondeur, infection, sensibilité) [1] (Tableau 4)
permet une classification commune lors des études cliniques
sur les plaies du pied diabétique ;
• une classification de l’infection a également été adoptée par
le Consensus International [1] (Tableau 2).
Expérience pratique
En pratique quotidienne, les trois principales causes de
chronicité d’une nouvelle plaie du pied diabétique à rechercher
en priorité sont : la non-observance stricte de la décharge de la
plaie, l’existence d’une ostéite sous-jacente à la plaie passée
inaperçue, une ischémie mal évaluée. La gravité d’une plaie
dépend de sa surface, sa profondeur et son ancienneté [41, 47].
■ Traitement des plaies
Traitement général
Équilibre glycémique
L’équilibre glycémique est un facteur favorable pour la lutte
contre l’infection. Même chez les patients diabétiques non
insulinodépendants, l’insulinothérapie optimisée par multiples
injections ou pompe est le plus souvent nécessaire jusqu’à la
cicatrisation, en cas de plaies infectées.
7
10-366-L-20 ¶ Pied diabétique

Tableau 3.
Classification de l’Université du Texas des plaies du pied diabétique.
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3
Lésion épithélialisée Plaie superficielle Exposition tendon ou capsule Exposition os ou articulation
(%) (%) (%) (%)
Stade A 0A (0) 1A (0) 2A (0) 3A (0)
Infection = 0
Ischémie = 0

Stade B 0B (12,5) 1B (8,5) 2B (28,6) 3B (92)

Infection
Pas d’ischémie

Stade C 0C (25) 1C (20) 2C (25) 3C (100)

Pas d’infection
Ischémie

Stade D 0D (50) 1D (50) 2D (100) 3D (100)

Infection
Ischémie
(%) : pourcentage d’amputation en fonction du grade de la classification dans l’étude princeps ayant donné lieu à cette classification.

Tableau 4.
Classification PEDIS.
Perfusion
Grade 1 Pas de symptômes d’artériopathie périphérique des membres inférieurs du pied associé à :
- pouls pédieux et pouls tibial postérieur palpables ou
- index de pression systolique cheville bras de 0,9 à 1,1 ou
- index de pression systolique gros orteil bras > 0,6 ou
- pression transcutanée en oxygène (TcPO2) > 60 mmHg
Grade 2 Symptômes ou signes d’artériopathie des membres inférieurs mais pas d’ischémie critique du membre inférieur :
- claudication intermittente ou
- index de pression systolique cheville bras < 0,9 mais avec pression de cheville > 50 mmHg ou
- TcPO2 entre 30 et 60 mmHg ou
- index gros orteil bras < 0,6 mais pression systolique du gros orteil > 30 mmHg ou
- autres anomalies par examen non invasif objectivant une artériopathie des membres inférieurs (mais sans ischémie critique du membre)
Grade 3 Ischémie critique définie par :
- pression systolique de cheville < 50 mmHg ou
- pression systolique de gros orteil < 30 mmHg ou
- TcPO2 < 30 mmHg

Extension
Après débridement
< 1 cm2, 1-3 cm2, > 3 cm2

Profondeur
Grade 1 Plaie superficielle ne pénétrant pas plus profondément que le derme
Grade 2 Plaie pénétrant sous le derme dans le tissu cellulaire sous-cutané atteignant fascia muscle ou tendon
Grade 3 Plaie pénétrant jusqu’à l’os ou l’articulation (contact osseux positif)

Infection (cf. Tableau 2)

Sensibilité de protection
Grade 1 Pas de perte de sensibilité de protection du pied de l’étude définie par les troubles sensitifs décrits ensuite
Grade 2 Perte de sensibilité de protection du pied de l’étude définie par l’absence de perception de l’un des tests suivants :
- absence de sensibilité au monofilament de 10 g sur 2 des 3 sites plantaires du pied ou
- absence de sensibilité vibratoire testée sur l’hallux : déterminée avec un diapason de 128 Hz ou seuil de sensibilité vibratoire > 25 V estimé
par méthodes semi-quantitatives

Traitement antalgique utilisé en préparation à 25 % dans certaines équipes, et à laisser

Les antalgiques type paracétamol ou de classe II comme le
tramadol peuvent être utilisés mais également les morphiniques
d’action rapide comme le fentanyl. L’utilisation du meopa
pendant les soins est un bon adjuvant. Le gel de lidocaïne,
en place 1 heure avant le soin est très utile.
Revascularisations
Toute situation d’ischémie authentifiée par un bilan vascu-
laire précis avec infection et menace de perte du membre doit

8 Endocrinologie-Nutrition
 Pied diabétique ¶ 10-366-L-20

Bilan vasculaire :
- clinique
- TcPO2
- Doppler artériel jambe pied

Pas de nécrose Pas de nécrose

Douleur décubitus et/ou nécrose Pas de douleur Pas de douleur
et/ou claudication serrée TcPO2 ≤ 30 mmHg et/ou Doppler TcPO2 ≥ 30 mmHg
artériel distal de mauvais pronostic ≥ 1 axe de jambe au Doppler artériel

Pontage distal Traitement médical

Pontage et Traitement médical
± angioplastie Si ostéite : chirurgie
angioplasties Éviter le geste orthopédique
+ poursuite du conservatrice possible
impossibles
traitement médical

Assèchement des lésions

Amputation limitée aux zones Si ostéite, chirurgie

nécrotiques ou autoamputation conservatrice possible

Figure 2. Arbre décisionnel. Algorithme chirurgical devant un ulcère artéritique ou neuro-ischémique du pied diabétique.

Figure 3. Arbre décisionnel.

Plaie du pied diabétique Prise en charge multidimension-
infecté nelle du pied diabétique infecté.

Débridement médical
Décharge Équilibre du diabète ± Revascularisation Antibiothérapie adaptée
ou chirurgical

faire discuter en urgence une exploration vasculaire visant à
revasculariser le membre par angioplastie ou pontage, à discuter
en fonction du contexte général du patient [12, 27, 48] (Fig. 2). Les
indications des revascularisations sont : la claudication inter-
mittente invalidante, les douleurs de repos, la menace de perte
du membre (ulcération, gangrène) [10]. Une ulcération ou une
gangrène localisées sans signes extensifs peuvent ne pas mena-
cer de façon urgente la vie du pied.
Angioplastie endoluminale
Elle est devenue de pratique courante dans le traitement des
plaies du pied diabétique avec AOMI souvent sous-gonale [27, 49].
Elle constitue un traitement à moindre risque que le pontage,
permettant des indications plus larges. Une des complications,
peu fréquente, est l’hématome au point de ponction [27]. Le
risque et le délai de resténose restent à évaluer, mais l’objectif
primaire est la cicatrisation du trouble trophique menaçant le
membre.
Pontage
Le pontage chirurgical souvent distal est une solution à
envisager systématiquement en cas de menace d’amputation du
membre inférieur. La méthode de choix est le pontage par veine
saphène autogène, qui a un meilleur taux de perméabilité à
long terme que les pontages prothétiques synthétiques [10, 12].
L’étude BASIL (bypass versus angioplasty in severe ischaemia of
the leg) semble suggérer que les deux stratégies de revascularisa-
tion seraient aussi efficaces [50].
La plupart des équipes ont tendance actuellement à tenter en
première intention un geste d’angioplastie artérielle [27] (qui est
à moindre risque qu’un pontage) et en cas d’échec seulement à
envisager dans un second temps le pontage artériel.
Lutte contre l’infection
Toute plaie infectée du pied diabétique est une urgence
médicale. Un bilan précis est nécessaire avec un traitement
médical à démarrer d’emblée qui laisse le temps de poser
éventuellement une indication chirurgicale. Les urgences
chirurgicales sont la gangrène gazeuse, la nécrose ischémique
avec cellulite extensive, les collections abcédées, les phlegmons,
les dermohypodermites bactériennes nécrosantes ou les fasciites
nécrosantes qui nécessitent un débridement large. Les amputa-
tions sont exceptionnellement des urgences chirurgicales.
Pour être efficace le traitement de l’infection doit être
multidimensionnel (Fig. 3).
Antibiothérapie
Elle doit être réservée aux plaies cliniquement septiques, et
avoir pour unique but de faire disparaître les signes cliniques
d’infection. Elle ne doit surtout pas viser à stériliser un prélève-
ment bactériologique [18, 36, 37].
Si l’antibiothérapie est instituée en urgence avant le résultat
des prélèvements, elle est dite « probabiliste », c’est-à-dire
susceptible de couvrir les germes probablement en cause. En cas
de plaie récente, on doit couvrir les cocci à Gram positif (Sta-
phylococcus aureus et streptocoques b-hémolytiques), en utilisant
par exemple amoxicilline + acide clavulanique, ou clindamy-
cine, ou cefalexine. En cas de plaie plus ancienne, on doit
chercher à couvrir en plus les entérobactéries (amoxicilline
+ acide clavulanique). En présence de signes généraux on peut

Endocrinologie-Nutrition 9
 10-366-L-20 ¶ Pied diabétique
associer des aminosides. Enfin, 20 % à 30 % des patients avec
une plaie chronique du pied sont porteurs de staphylocoque
résistant à la méthicilline. En cas de facteurs de risque de
portage (patient ayant fréquenté l’hôpital) on peut choisir en
première intention de la pyostacine, ou un glycopeptide
(vancomycine ou teicoplanine) en attendant le résultat des
prélèvements.
Si le patient est à haut risque d’être porteur d’une bactérie
multirésistante, en présence de signes généraux (fièvre, frissons)
ou chez des patients fragiles (greffes), si l’on veut couvrir
d’emblée de potentielles bactéries multirésistantes (BMR), une
triple antibiothérapie est débutée couvrant les germes hospita-
liers, associant une bêtalactamine type pipéracilline + tazobac-
tam (Tazocilline®) ou imipénème + cilastatine (Tienam®) avec
un aminoside et un glycopeptide (vancomycine, Targocid®).
L’ertapénème en une seule injection intraveineuse a montré
sa non-infériorité par rapport à l’association pipéracilline
+ tazobactam dans les infections modérées ou sévères sans
ostéite [36].
Traitement de l’ostéite [42, 45, 51]
Deux écoles existent. L’une propose un traitement médical
par antibiotiques adaptés aux germes retrouvés sur une biopsie
osseuse pendant 12 semaines, associés à la mise en décharge.
Cette stratégie doit être réservée aux ostéites peu destructrices.
Les antibiotiques à bonne diffusion osseuse à utiliser sont : les
fluoroquinolones, la rifampicine, la fosfomycine, l’acide
fusidique, la pristinamycine. Mais ces antibiotiques ne doivent
pas être utilisés en monothérapie pendant au moins les 15 pre-
miers jours, sous peine de sélectionner un « mutant résistant ».
Ils peuvent être associés entre eux [42, 51].
Une autre école associe une chirurgie conservatrice à une
antibiothérapie de 4 semaines. L’association de la chirurgie dite
« conservatrice » au traitement médical pourrait permettre de
raccourcir le délai de cicatrisation en cas d’ostéite [45, 52]. Le
geste chirurgical est réalisé après « refroidissement » de l’infec-
.
tion des parties molles, et limité le plus possible à la partie
osseuse infectée. Ce geste peut concerner une phalange ou une
tête métatarsienne sans élargissement aux parties saines.
En cas d’ischémie associée à l’ostéite, un bilan vasculaire en
vue d’une éventuelle revascularisation précède toujours l’exérèse
osseuse et permet la cicatrisation de l’ulcération et donc de
diminuer l’étendue de la résection osseuse à plus long terme.
Dans tous les cas la décharge stricte de la plaie doit être
associée [18, 37].
État nutritionnel
Une mesure de l’albumine et de la préalbumine permet
d’évaluer et de corriger l’état nutritionnel.
Vaccination antitétanique
Une mise à jour de la vaccination antitétanique est systéma-
tique devant une plaie du pied diabétique.
Mise en décharge de la plaie
La mise en décharge de la plaie est une condition essentielle
de la guérison et de l’arrêt de l’aggravation de l’ulcération [53].
Elle est valable pour tous les types de plaies, sur tous les types
de pieds à risque. Elle est à mettre en œuvre en urgence dès le
.
début de la plaie et jusqu’à cicatrisation totale avec des explica-
tions détaillées sur son importance capitale, car elle s’expose
souvent à une très mauvaise observance.
.
Selon les cas, la décharge peut se faire grâce à une chaussure
de décharge de l’avant-pied, de décharge du talon ou une
chaussure ouverte pour une plaie de la face dorsale des orteils.
Il ne faut pas hésiter à utiliser tous les moyens, tels inciser la
tige d’une chaussure en regard de la plaie, l’alitement, les
cannes-béquilles, le fauteuil roulant [16].
.
En cas de plaie neuropathique (MPP), la mise en décharge
stricte de la plaie, un débridement agressif, les soins locaux par
une interface doivent faire cicatriser le MPP en 4 à 6 semaines.
Si la plaie dure plus de 3 mois une botte en résine doit
permettre la cicatrisation grâce à la décharge optimale et éviter
l’infection. Le plâtre de décharge de contact total est la méthode
10
de référence du traitement de la plaie neuropathique plantaire
du pied diabétique non ischémique [31-33]. Une étude montre au
.
niveau histologique l’effet significativement bénéfique de la
décharge stricte par plâtre [54]. Une variante non amovible avec
fenêtre en regard de la plaie est possible [33].
.
Le chausson sur mesure fenêtré en résine amovible de Ransart
est une autre alternative [55] ainsi que des chaussures
aménagées [56].
Traitement local
Détersion
Le débridement et la détersion mécanique, bien conduits,
confiés à des thérapeutes formés (médecin ou chirurgien), sont,
surtout à la phase aiguë des plaies, des facteurs anti-infectieux
majeurs. En cas de pied ischémique, la détersion doit être
.
beaucoup plus prudente, voire contre-indiquée s’il existe une
nécrose non inflammatoire.
Si la nécrose est inflammatoire à sa base il est licite de
débrider la plaie, même en présence d’une ischémie, car le geste
est anti-infectieux et antalgique.
Momification
Le processus de momification d’orteils est obtenu par l’assè-
chement de la nécrose par un antiseptique type polyvidone
.
iodée ou fluorescéine aqueuse à 1 % associée à la décharge
stricte et une antibiothérapie par voie générale de 3 semaines.
Il correspond à la maîtrise du processus infectieux sur terrain
.
ischémique. Il doit être recherché le plus possible car il permet
une cicatrisation avec amputation a minima limitée à la zone
momifiée.
Pansements
Les antiseptiques sont toujours rincés car ils détruisent les
bactéries de surface et sont cytotoxiques pour le tissu de
granulation. Ils ne sont pas contre-indiqués en cas d’infection
clinique locale évidente. Aucun pansement n’a fait la preuve de
son efficacité dans le pied diabétique. Les pansements gras ou
interfaces sont utilisés pour faire bourgeonner la plaie lorsque la
détersion est achevée. Les pansements occlusifs sont à éviter sur
les plaies ischémiques et/ou infectées.
Autres traitements
Traitement par pression négative (TPN)
C’est un excellent traitement pour les plaies neuropathiques
.
non infectées, avec grosse perte de substance, bien bourgeon-
nantes et non ischémiques. Le TPN n’est pas un moyen de
détersion, ni anti-infectieux [57].
Oxygénothérapie hyperbare
Le traitement par oxygénothérapie hyperbare est peu utilisé
car difficile d’accès à tous les patients, utile pour certains [58].
Traitement du pied de Charcot
Immobilisation
Le traitement de la phase aiguë du pied de Charcot est une
urgence thérapeutique. En effet, le retard diagnostique expose
au risque de déformations majeures irréversibles du pied le
rendant à haut risque de plaies chroniques, d’infection et
d’amputation.
Une immobilisation par une botte de décharge type Aircast®
ou une botte en résine avec talonnette doit être mise en route
en urgence avant d’éliminer les autres diagnostics différentiels.
Cela semble permettre une diminution des contraintes sur le
pied suffisante pour permettre la consolidation [18, 25] et stopper
l’évolution vers les phases suivantes de destruction ostéo-
articulaire massive. La durée d’immobilisation n’est validée par
aucune étude. Elle est de 3 mois au minimum mais peut être
prolongée en cas d’absence de refroidissement cutané du pied (à
mesurer cliniquement avec un thermomètre) ou d’absence
d’amélioration des signes IRM à 3 mois.
Endocrinologie-Nutrition

Traitement médical
Biphosphonates
Certains essais ont été faits avec les diphosphonates à la
phase aiguë [25, 59, 60] : un auteur rapporte six cas où le pami-
dronate en intraveineux a amélioré les symptômes du patient et
entraîné une diminution de la chaleur locale du pied témoi-
gnant d’une diminution du processus « inflammatoire » local.
Une baisse parallèle des phosphatases alcalines observée est en
faveur d’une diminution du turn-over osseux. D’autres essais plus
récents n’ont montré que la diminution des marqueurs osseux
mais ne changent pas la nécessité de la décharge pour éviter la
dislocation ostéo-articulaire [25].
Traitement de la neuropathie
Il n’existe pas de traitement « pathogénique » ayant fait la
preuve de son efficacité.
Le traitement médical de la neuropathie douloureuse doit
éviter de mélanger les classes thérapeutiques. Globalement le
traitement médical actuel apporte une amélioration de 50 % des
douleurs chez 50 % des patients. Il peut faire appel à l’équilibre
du diabète, à l’acide salicylique, au paracétamol, aux tricycli-
ques, duxoletine, carbamazépine, capsaïcine locale [19, 22].
Traitement chirurgical orthopédique
Chirurgie préventive
Sur des pieds non ischémiques, le traitement chirurgical des
orteils en griffes, des hallux valgus, des ongles incarnés,
l’allongement du tendon d’Achille (qui diminuerait l’hyperpres-
sion plantaire de l’avant-pied) peuvent permettre d’éviter de
futures ulcérations lorsque le pied deviendra à risque.
Traitement chirurgical du pied de Charcot
Le traitement chirurgical [61] est à bannir à la phase aiguë [18,
25].
En cas d’ulcères chroniques en regard d’une protrusion
osseuse liée à la destruction ostéo-articulaire, la simple résection
partielle osseuse de l’os proéminent permet d’accélérer la
guérison de l’ulcère (par exemple l’os naviculaire). Certains
auteurs réalisent une correction des déformations avec arthro-
dèse de cheville, sous-astragalienne, médiotarsienne, ou méta-
tarsophalangienne. Les complications sont fréquentes : délais de
consolidation très longs, voire absence de consolidation chez
des patients ayant une insensibilité plantaire et ne respectant
pas à la lettre les consignes de décharge avec débricolage de
l’ostéosynthèse, sepsis, amputations secondaires.
L’expérience clinique des centres de référence les conduit à ne
proposer un traitement chirurgical qu’après un échec du
chaussage sur mesure réalisé par une équipe spécialisée, avec
plaies itératives. Cette chirurgie doit être confiée à des équipes
chirurgicales expérimentées et travaillant avec une équipe
multidisciplinaire référente dans le traitement du pied diabéti-
que. En postopératoire cette équipe prend également en charge
l’appareillage secondaire par OP et/ou chaussures
orthopédiques [18].
Amputations
Toute amputation, même d’orteil, doit être précédée d’un
bilan vasculaire avec dans la plupart des cas une artériographie
à la recherche d’une possibilité de revascularisation. Le plus
souvent, plus la longueur osseuse conservée est grande et
meilleur est le résultat fonctionnel après appareillage [18]. La
décision est idéalement prise dans une équipe multidisciplinaire.
■ Concept de prise en charge
multidisciplinaire
La prise en charge des plaies du pied diabétique est optimale
dans une équipe multidisciplinaire. L’expérience clinique y
Endocrinologie-Nutrition
Pied diabétique ¶ 10-366-L-20
Tableau 5.
Gradation du risque podologique du patient diabétique : classification du
Consensus international modifiée [21, 68].
Grade Complications
de risque
0 Pas de neuropathie, pas d’artériopathie
1 Neuropathie sensitive, pas d’artériopathie,
pas de déformation
2A Neuropathie sensitive et déformations des pieds,
pas d’artériopathie
2B Artériopathie
3A Antécédent de plaie chronique (> 4 à 6 semaines)
3B Antécédent d’amputation
permet de diagnostiquer très rapidement les trois principales
causes de chronicité d’une plaie : absence de décharge, ostéite
non diagnostiquée et ischémie sous-estimée. Le traitement
médical est difficile à conduire en raison de ses particularités :
nécessité d’un débridement adéquat (plaie à prédominance
infectieuse ou ischémique ?), obtention de l’observance stricte
de la décharge, indications non systématiques de l’antibiothé-
rapie bien adaptée avec prélèvements bactériologiques très
profonds, type de soins locaux, optimisation de l’équilibre
glycémique, revascularisation éventuelle en fonction d’un bilan
vasculaire précis (Fig. 3).
En cas de prise en charge optimale et précoce des plaies du
pied diabétique même infectées et ischémiques, les amputations
majeures et même transmétatarsiennes peuvent être le plus
souvent évitées. C’est la raison pour laquelle en France, la Haute
Autorité de Santé préconise la consultation dans les 48 heures
dans un centre de référence du pied diabétique pour une plaie
du pied diabétique à risque [62]. Le taux de cicatrisation dans les
centres de référence multidisciplinaires [18, 63] est excellent [64-
66] : une étude récente multicentrique regroupant 14 centres de
référence européens donne le résultat de la prise en charge à
1 an de 1 088 nouvelles plaies d’un pied diabétique [65]. À 1 an,
77 % des patients étaient cicatrisés, 12 % encore en cours de
cicatrisation, 5 % ont subi une amputation au-dessus de la
cheville et 6 % étaient décédés [67]. En présence d’une AOMI, le
taux de cicatrisation était de 69 % pour 84 % sans AOMI. Les
taux d’amputation majeure (8 % versus 2 %) et de mortalité
(9 % versus 3 %) étaient plus élevés en cas d’AOMI (p
< 0,001) [65].
■ Prévention des récidives
d’ulcérations
Dépistage
Neuropathie
Un test annuel au monofilament est la méthode la plus
simple pour dépister le risque podologique.
Artériopathie
La prise des pouls, la mesure de l’index de pression systolique
(normale > 0,9) complétées par un échodoppler artériel sont les
méthodes de dépistage de l’AOMI.
Déformations
Les plus fréquentes sont une exostose d’hallux valgus,
quintus varus, griffe d’orteils, pieds creux, pieds plats, pieds de
Charcot en « tampon buvard ».
Gradation du risque podologique
Le consensus international [1] préconise d’adopter une
gradation du risque podologique qui a été réévaluée en 2008 [21,
68] (Tableau 5).
Éducation
L’éducation thérapeutique des patients diabétiques à risque
podologique est décrite comme capitale par tous les experts bien
11
10-366-L-20 ¶ Pied diabétique
que son efficacité soit encore controversée [69, 70]. Elle s’adresse
aux patients à risque de grade 1, 2, 3. Elle doit être pratique,
accessible aux patients, personnalisée et pratiquée par des
professionnels formés. Il faut éviter de noyer le patient de
conseils trop nombreux et cibler les vraies grandes causes de
plaie. Les causes habituelles de traumatismes sont les chaussures
inadaptées, les corps étrangers dans la chaussure, l’hyperkéra-
tose, les ongles, la pédicurie de salle de bain, les mycoses, les
brûlures, les traumatismes, les œdèmes.
Les messages essentiels à faire passer progressivement
sont [18] :
• l’arrêt du tabac ;
• inspecter les pieds quotidiennement si nécessaire à l’aide d’un
miroir ou par le conjoint ;
• se laver les pieds quotidiennement en séchant entre les orteils
avec une serviette sèche pour éviter les mycoses ;
• éviter les températures extrêmes (bouillottes, radiateurs, froid
intense, etc.) ;
• ne pas marcher pieds nus, mais avec des chaussures confor-
tables, notamment à la maison ;
• ne pas utiliser de coricides mais consulter un pédicure ou
utiliser un Maniquick® ;
• ne pas coller de sparadrap directement sur la peau ;
• ne pas prendre de bains de pieds prolongés ;
• appliquer une crème hydratante tous les jours sur les zones
sèches et hyperkératosiques des pieds et des orteils pour éviter
la formation de fissures et diminuer la production de kéra-
tose ;
• porter des chaussettes sans coutures agressives, porter les bas
de contention à l’envers pour mettre les coutures à l’extérieur
sur les orteils ;
• mettre la main dans la chaussure avant de se chausser à la
recherche d’un corps étranger ;
• ne pas faire de « chirurgie de salle de bains », ne pas utiliser
d’objets métalliques coupants mais une lime en carton pour
les ongles ou un Maniquick® ; ne pas couper les ongles trop
courts et garder les coins non arrondis légèrement limés ;
• consulter à la moindre lésion des pieds, l’absence de douleurs
ne doit pas rassurer.
Chaussage
Ils est conseillé de porter des chaussures confortables en cuir
souple, doublées de cuir souple, modèle Derby à lacets, suffi-
samment larges et hautes en regard des orteils, sans coutures
agressives à apprécier avec la main. L’achat doit se faire en fin
de journée lorsque les pieds sont les plus volumineux.
Orthèses plantaires
Leur principe commun est la répartition des pressions
plantaires, ce qui a pour effet de diminuer les zones d’hyper-
pression [71] :
• amélioration de la répartition du poids du corps sur une
surface d’appui plus grande grâce au thermoformage enve-
loppant ;
• diminution des mouvements de pronosupination ;
• diminution des forces de cisaillement.
Les principes généraux des OP des pieds diabétiques à risque
doivent être les suivants [18] :
• pas d’OP deux tiers mais entières ;
• porter une chaussure avec un volume suffisant pour l’OP ;
• pour le recouvrement de l’OP directement au contact du pied,
pas de revêtement en cuir, mais synthétique type DVT® ;
• les bords latéraux de l’OP doivent être non coupants et
légèrement débordants pour éviter le pincement du bord du
pied ;
• les matériaux choisis doivent avoir une usure lente ;
• l’efficacité des OP semble proportionnelle à la rigidité du
thermoformage de base qui entraîne une diminution du
temps de passage. Cette rigidité ne doit pas être en contact
direct avec le pied.
Les éléments habituels de ces orthèses sont au contact direct
du pied : un tissu de recouvrement puis une couche amortis-
sante protègent de la rigidité du thermoformage et du relief des
12
éléments correcteurs. Entre les deux couches rigides et amortis-
santes les éléments correcteurs ont un effet de décharge : barre
rétrocapitale, calage interne et/ou externe du pied par bande
pronatrice externe, soutien rétro- ou sous-scaphoïdien.
Pédicurie [18]
L’accès aux soins de pédicurie est essentiel pour permettre
aux patients à risque de bénéficier :
• des soins d’ongles ;
• du traitement de l’hyperkératose : ablation de la kératose,
application de crème locale pour diminuer le risque de
fissuration et ralentir la production de cette hyperkératose ;
• de la fabrication d’orthoplasties de protection, non évaluées
chez le diabétique ;
• de l’éducation thérapeutique podologique.
En France, une prise en charge par l’assurance maladie de six
soins de pédicurie par an pour les patients diabétiques à risque
podologique de grade 3 et quatre soins pour les patients de
grade 2 a été décidée depuis décembre 2007.
Chaussage
Plus de la moitié des ulcérations sont dues à un chaussage
inadapté. Un chaussage adapté diminue le risque de récidive
d’ulcération du pied [67, 71-74].
Chaussures orthopédiques
Les chaussures orthopédiques du pied diabétique à risque
s’adressent aux patients diabétiques ayant un risque de grade
. 2 ou 3, avec des troubles morphostatiques inchaussables dans
des chaussures de série [18].
Elles doivent avoir les particularités suivantes :
• modèle sur mesure, tenant compte du volume du pied et de
l’OP ;
• modèle Derby montant ou bas avec fermeture à lacets (ou
velcro en cas de difficultés à atteindre ses pieds) ;
• bout dur très souple ou si besoin supprimé ;
• peausserie souple de la tige et de sa doublure : veau, agneau ;
• pas de coutures ni surpiqûres agressives ;
• capitonnage en cas de grande fragilité cutanée ;
• baleinage éventuel de la tige améliorant la stabilité dans le
plan frontal ;
• pas de liège recouvert de cuir pour les OP ;
• OP en mousse le plus souvent thermoformée avec des correc-
tions surajoutées si nécessaire, matériau de recouvrement non
agressif, ayant un prêtant important, sans cuir ;
• un semellage extérieur rigide avec une barre de déroulement
démarrant en arrière des têtes métatarsiennes (aux deux tiers
de la longueur totale de la chaussure type rocker bottom shoe
des Anglo-Saxons) entraîne une diminution des pressions
plantaires de l’avant-pied lors de la marche en diminuant le
temps de passage du déroulé du pas [37, 72] ;
• un coin de Berthet interne ou externe et un désaxé du talon
interne ou externe (antivalgus ou antivarus) peuvent être
adjoints.
.
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G. Ha Van, Praticien hospitalier (ghavan@sfr.fr).
Unité de podologie, Service de diabétologie-métabolisme (Pr A. Hartemann-Heurtier), Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France.
Centre de rééducation Les Trois Soleils, 19, rue du Château, 77310 Boissise le Roi, France.
A. Hartemann-Heurtier, Professeur, diabétologue.
F. Gautier, Pédicure podologue.
J. Haddad, Pédicure podologue.
Y. Bensimon, Pédicure podologue.
W. Ponseau, Kinésithérapeute.
J. Baillot, Orthoprothésiste.
E. Fourniols, Praticien hospitalier, chirurgien orthopédiste.
F. Koskas, Professeur, chirurgien vasculaire.
A. Grimaldi, Professeur diabétologue.
Unité de podologie, Service de diabétologie-métabolisme (Pr A. Hartemann-Heurtier), Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital,
75013 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Ha Van G., Hartemann-Heurtier A., Gautier F., Haddad J., Bensimon Y., Ponseau W., Baillot J., Fourniols E.,
Koskas F., Grimaldi A. Pied diabétique. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-L-20, 2011.
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos / Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
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Information Informations Auto- Cas
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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-366-M-20 (2004)
10-366-M-20

Transplantation pancréatique :
indications, résultats et perspectives
B. Barrou
M.-O. Bitker
A. Grimaldi
Résumé. – L’intérêt de transplantation de pancréas vascularisé est bien établi. Cette transplantation
P. Debré
s’adresse essentiellement aux patients atteints de diabète de type I. Les résultats établis à partir du registre
F. Richard
international sur plus de 17 000 cas rapportés font état d’environ 80 % de survie du greffon à 1 an.
L’indication la plus fréquente est la greffe combinée rénale et pancréatique, les deux greffons provenant du
même donneur, chez les patients diabétiques de type I candidats à une transplantation rénale. Néanmoins,
les progrès, notamment dans le domaine de l’immunosuppression, ont permis d’améliorer les résultats des
greffes de pancréas chez des patients déjà transplantés rénaux ou de pancréas isolé chez les diabétiques sans
atteinte rénale. Ces deux dernières indications, encore peu fréquentes en Europe, pourraient se développer.
Les progrès dans le domaine de la greffe d’îlots pancréatiques ont été importants ces dernières années.
D’excellents résultats ont été publiés par une équipe. Ils ont motivé un essai multicentrique actuellement en
cours. S’ils peuvent être reproduits, la greffe d’îlots prendra une place de plus en plus importante dans le
traitement du diabète de type I, même si les difficultés techniques ne sont pas encore toutes résolues.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète de type I ; Allogreffe ; Immunosuppression ; Transplantation pancréatique ; Îlots de

Langerhans

Introduction transplantation pancréatique. Les techniques de dérivation des

L’idée de transplanter du tissu pancréatique pour guérir le diabète
n’est pas nouvelle puisque la première publication date de 1893.
Hedon [20] rapporte alors la première expérimentation de greffe non
vascularisée de tissu pancréatique chez le chien. Mais il faut attendre
1966 pour que la première greffe vascularisée de pancréas soit tentée
chez l’homme par Lillehei [27]. Les résultats initiaux décourageants
conduisent à l’abandon de la méthode deux ans plus tard. Une des
difficultés majeures de la transplantation de pancréas vascularisé est
en effet la présence des sécrétions exocrines, inutiles pour le
traitement du diabète mais à l’origine de nombreuses complications.
Les premiers cas sont réalisés en dérivant les sécrétions exocrines
dans le tube digestif à la fin des années 1960, puis dans l’appareil
urinaire au début des années 1970, mais les complications sont
nombreuses. Ce n’est qu’à la fin des années 1970 que la technique
revient sur le devant de la scène grâce notamment aux travaux de
Dubernard [8] à Lyon qui met au point une technique d’injection des
canaux excréteurs pour neutraliser la fonction exocrine de la glande.
Cette technique a des inconvénients et est maintenant pratiquement
abandonnée mais elle a eu l’immense mérite de relancer la
B. Barrou (Professeur des Universités, Praticien hospitalier)
Adresse e-mail: benoit.barrou@psl.ap-hop-paris.fr
Service d’urologie, unité de transplantation rénale et pancréatique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83,
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
M.-O. Bitker (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Service d’urologie, unité de transplantation rénale et pancréatique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83,
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
A. Grimaldi (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Service de diabétologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex
13, France.
P. Debré (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaire, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de
l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
F. Richard (Professeur des Universités, praticien hospitalier)
Service d’urologie, unité de transplantation rénale et pancréatique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 83,
boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
sécrétions exocrines sont perfectionnées dans les années suivantes [43,
47]
et permettent une maîtrise progressive des impératifs chirurgicaux
qui, associée à l’apparition de la ciclosporine dans les années 1980,
font définitivement admettre la transplantation pancréatique comme
l’un des traitements du diabète de type I. Un registre international
est créé en 1980 (International Pancreas Transplant Registry, IPTR),
permettant une analyse des résultats sur plus de 17 000 cas de nos
jours [18] . L’essai publié en 1993 par le Diabetes Control and
Complications Treatment Research Group [ 1 6 ] fournit
rétrospectivement une base solide à la transplantation pancréatique.
Il a en effet formellement démontré l’intérêt d’un contrôle étroit et
permanent de la glycémie pour la prévention des complications
dégénératives du diabète sucré. À l’heure actuelle, la greffe de
cellules b productrices d’insuline permet d’atteindre ce contrôle.
Différentes techniques
de transplantation pancréatique
Le concept consiste à greffer la partie du pancréas déficiente chez
les diabétiques de type I, c’est-à-dire les îlots de Langerhans détruits
par un processus auto-immun. Ils ne représentent que 4 à 5 % de
l’ensemble de la glande pancréatique. Deux approches sont
envisageables : la première, la plus logique, consiste à ne greffer que
les îlots de Langerhans, ce qui suppose d’être capable de les isoler,
de les conserver puis de les implanter dans un site adéquat. Des
techniques existent qui permettent de réaliser ce type de greffe. Plus
de 490 cas ont été répertoriés au sein d’un registre international (ITR)
mais les résultats étaient encore, jusqu’à peu, très décevants puisque
le taux d’insulino-indépendance à 1 an est de 14 % [23]. La seconde
est moins logique mais beaucoup plus efficace. Il s’agit de réaliser
une transplantation vascularisée de l’ensemble du pancréas qui a
comme inconvénient majeur de greffer la fonction exocrine qui
10-366-M-20 Transplantation pancréatique : indications, résultats et perspectives
produit des sécrétions dont le volume est de 800 ml à 1,2 l/j et qui
est parfaitement inutile puisque la fonction exocrine du pancréas
natif est normale. De très nombreuses techniques de transplantation
de pancréas vascularisé ont été décrites, ce qui sous-entend
qu’aucune n’est parfaite. Il serait fastidieux de les détailler toutes,
mais il faut tout de même en rappeler les principes. Deux questions
se posent au chirurgien : Que faire de la sécrétion exocrine ? Quelle
implantation vasculaire choisir ?
Que faire de la sécrétion exocrine ? La fonction exocrine reste le talon
d’Achille de la transplantation pancréatique. Trois méthodes sont
envisageables. La première [8] consiste à « neutraliser » la fonction
exocrine par injection de néoprène dans les canaux excréteurs. La
transplantation ne concerne alors que le corps et la queue du
pancréas (greffon segmentaire), les anastomoses vasculaires étant
réalisées entre les vaisseaux spléniques du greffon et les vaisseaux
iliaques du receveur. Les complications précoces (pancréatite) et
tardives (fibrose) ont conduit à l’abandon progressif de cette
technique. Les deux autres méthodes consistent à dériver les
sécrétions exocrines plutôt qu’à tenter de les supprimer. Elles
permettent de greffer l’organe entier (la masse d’îlots de Langerhans
est alors supérieure). L’une consiste à dériver les sécrétions exocrines
dans la vessie au moyen d’une anastomose duodénovésicale
latérolatérale. Cette technique a été la plus largement employée ces
vingt dernières années [21]. Les complications urinaires sont toutefois
nombreuses (infection urinaire, cystite hématurique, pancréatite du
greffon par reflux, perte excessive de bicarbonate), conduisant à une
conversion de la dérivation urinaire en dérivation digestive dans
10 à 20 % des cas, et expliquent une baisse de popularité depuis
quelques années. Elle présente toutefois le double avantage de
pouvoir placer le greffon dans l’espace sous-péritonéal [5], rendant
les complications exceptionnellement menaçantes pour le pronostic
vital, et de permettre une surveillance de la fonction exocrine au
moyen du débit horaire de l’amylasurie, qui reste le seul marqueur
de rejet pancréatique malgré ses imperfections et l’absence de
consensus à ce sujet. La troisième consiste également à transplanter
l’organe entier mais en dérivant les sécrétions exocrines dans le tube
digestif, soit au moyen d’une anse en Y soit au moyen d’une
anastomose latérale sur l’iléon. Elle a été la première utilisée puis
transitoirement abandonnée. Une meilleure maîtrise des impératifs
techniques fait qu’actuellement, elle est de plus en plus employée.
Les complications, lorsqu’elles surviennent, peuvent mettre en jeu
le pronostic vital. Aucun marqueur de rejet pancréatique n’est
disponible, ce qui est à prendre en considération, particulièrement
lorsque le pancréas n’est pas greffé conjointement avec un rein
prélevé sur le même donneur (le rejet rénal est souvent plus précoce
et son traitement prévient celui du pancréas).
Quelle implantation vasculaire ? La technique la plus employée
consiste à implanter le greffon sur les vaisseaux iliaques du receveur,
comme une greffe rénale. La sécrétion insulinique est donc déversée
dans la circulation systémique et il en résulte un hyperinsulinisme.
Certains auteurs ont donc proposé d’anastomoser la veine porte du
greffon sur une veine tributaire du système porte [6]. Toutefois,
l’avantage métabolique de cette technique n’est pas formellement
démontré [29].
Transplantation de pancréas
vascularisé
RÉSULTATS DE LA TRANSPLANTATION
DE PANCRÉAS VASCULARISÉ :
DONNÉES DU REGISTRE INTERNATIONAL IPTR
En août 2002, 17 895 cas de transplantations pancréatiques ont été
rapportés au registre international, dont les trois quarts environ par
des centres nord-américains qui ont obligation de transmettre leurs
2
Endocrinologie-Nutrition
résultats, ce qui n’est pas le cas pour les centres européens [21]. Dans
la grande majorité des cas (83 %), il s’agit de transplantations
combinées rénales et pancréatiques (simultaneous pancreas and kidney
ou SPK [abréviation anglo-saxonne]), les deux organes étant prélevés
sur le même donneur, tandis que les transplantations de pancréas
après greffe rénale (pancreas after kidney ou PAK) représentent 12 %.
Les transplantations pancréatiques isolées (pancreas transplant alone
ou PTA) restent peu pratiquées (5 %). Les PAK sont toutefois en
augmentation puisqu’ils représentaient 22 % des cas rapportés
durant l’année 2000.
¶ Survies patients/greffon
L’analyse présentée prend en compte l’expérience américaine
(l’analyse des expériences européennes et américaines sont faites
séparément mais diffèrent peu) des années 1999-2002 pour donner
l’idée la plus précise de ce que l’on peut attendre de la
transplantation pancréatique aujourd’hui.
La survie des patients à 1 an est de 95 % pour les receveurs de SPK
et de 96 % pour les receveurs de PAK et de PTA. La survie du
greffon pancréatique à 1 an est de 82 % pour les SPK, de 81 % pour
les PAK et de 78 % pour les PTA. La survie du greffon rénal pour les
SPK est de 92 % à 1 an, donc identique à celle des greffes rénales
isolées.
Sur la période 1997-2001, la technique de dérivation des sécrétions
exocrines (dans le tube digestif ou dans la vessie) n’a pas modifié la
survie du greffon pancréatique, ni celle du greffon rénal pour les
SPK. En revanche, la dérivation urinaire a donné de meilleurs
résultats pour les PAK (85 % versus 74 %, p < 0,02), alors que pour
les PTA, la différence, significative lors des analyses précédentes, ne
l’est plus (81 % versus 74 %, p > 0,37). Le taux de complications
techniques précoces, significativement inférieur en cas de dérivation
urinaire pour les trois catégories SPK, PAK et PTA lors des analyses
antérieures, tend à l’égalité pour les deux dernières années. La
principale complication reste la thrombose du greffon qui va de 5 %
pour les SPK avec dérivation urinaire à 11,6 % pour les PTA avec
dérivation digestive, cette différence restant significative.
¶ Amélioration des résultats au cours du temps
Les résultats se sont améliorés au cours du temps pour toutes les
catégories de transplantation. Pour les SPK par exemple, la survie à
1 an des patients est passée de 90 % pour la période 1987-1989 à
95 % pour la période 1996-1997 (p = 0,0001), celle des greffons
pancréatiques de 74 à 85 % (p = 0,0001), celle des greffons rénaux de
83 à 91 % (p = 0,0001). Deux facteurs l’expliquent : d’une part une
meilleure maîtrise des complications techniques précoces, d’autre
part la mise sur le marché de nouveaux immunosuppresseurs.
L’impact le plus net est celui de la combinaison tacrolimus
(inhibiteur des calcineurines, concurrent direct de la ciclosporine) et
du mycophénolate mofétil (MMF) inhibiteur enzymatique, réversible
de la synthèse des purines qui a remplacé, dans la plupart des
protocoles, l’azathioprine. L’effet est particulièrement net pour les
transplantations à haut risque immunologique (PAK et PTA) pour
lesquelles l’absence de rein du même donneur prive d’un excellent
marqueur de rejet (le rejet rénal précédant le plus souvent le rejet
pancréatique). De même, l’emploi d’un protocole immuno-
suppresseur d’induction par des molécules dirigées contre les
lymphocytes T (anticorps polyclonaux ou monoclonaux) a peu
d’effet sur la survie des SPK mais un effet positif significatif sur la
survie des PAK et des PTA.
L’impact des nouveaux immunosuppresseurs est particulièrement
bien illustré par l’évolution du nombre de greffons perdus de rejet
aigu. Pour les PTA, qui représentent le plus fort risque
immunologique, 35 % des greffons ont été perdus de rejet à 1 an
durant la période 1987-1989 contre seulement 8 % pour la période
1997-2001 [18].
Endocrinologie-Nutrition Transplantation pancréatique : indications, résultats et perspectives 10-366-M-20

Tableau 1. – Risques relatifs pour la survie à 1 an des patients. Le risque relatif (RR) n’est indiqué que lorsque p < 0,2. Analyse multivariée réa-
lisée sur les cas nord-américains entre le 1/1/1996 et le 30/9/1999 (données de l’IPTR [22]). HLA : human leucocyte antigen.
SPK PAK PTA
Variables
p RR p RR p RR

Dérivation urinaire versus digestive 0,012 1,82 0,78 - - -

Âge du donneur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,62 - 0,78 0,99
Cause de décès du donneur 0,08 1,54 0,55 0,99
Mismatch HLA locus A 0,88 - 0,16 0,52 0,99
Mismatch HLA locus B 0,68 - 0,08 2,49 0,99
Mismatch HLA locus Dr 0,66 - 0,29 0,99
Préservation (< 12 h versus > 12 h) 0,53 0,25 - 0,99 -
Âge du receveur (< 45 versus > 45 ans) 0,004 1,95 0,99 - 0,99
Retransplantation 0,14 2,41 0,14 2,6 0,99
Molécules antilymphocytes T 0,157 0,72 0,08 0,35 0,99
Tacrolimus 0,35 0,49 - 0,99
Mycophénolate mofétil 0,02 0,57 0,68 - 0,99

Tableau 2. – Risques relatifs pour la survie à 1 an des greffons pancréatiques. Le risque relatif (RR) n’est indiqué que lorsque p < 0,2. Analyse
multivariée réalisée sur les cas nord-américains entre le 1/1/1996 et le 30/9/1999 (données de l’IPTR [22]). BMI : body mass index.
SPK PAK PTA
Variables
p RR p RR p RR

Dérivation urinaire vs. digestive 0,64 - 0,11 0,67 - -

Âge du donneur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,59 - 0,16 0,49 0,72 -
Cause de décès du donneur 0,002 1,56 0,12 1,55 0,05 2,47
Mismatch HLA locus A 0,24 - 0,03 0,67 0,43
Mismatch HLA locus B 0,68 - 0,006 1,83 0,85
Mismatch HLA locus Dr 0,83 - 0,58 - 0,06 2,09
Préservation (< 12 h versus > 12 h) 0,56 - 0,76 - 0,35 -
Âge du receveur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,39 - 0,51 - 0,06 0,65
BMI (25) 0,07 1,02 0,49 - 0,45 -
Retransplantation 0,10 1,98 0,15 1,47 0,11 2,03
Molécules antilymphocytes T 0,07 0,79 0,004 0,47 0,51 -
Tacrolimus 0,60 - 0,11 0,65 0,0001 0,16
Mycophénolate mofétil 0,0001 0,54 0,38 - 0,29 -

Tableau 3. – Risques relatifs pour la survie des greffons pancréatiques. Le risque relatif (RR) n’est indiqué que lorsque p < 0,2. Analyse multiva-
riée réalisée sur les cas nord-américains entre le 1/1/1996 et le 30/9/1999 (données de l’IPTR [22]). HLA : human leucocyte antigen.
SPK PAK PTA
Variables
p RR p RR p RR

Dérivation urinaire versus digestive 0,24 - 0,24 - - -

Âge du donneur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,23 - 0,99 - 0,34 -
Cause de décès du donneur 0,52 - 0,27 - 0,14 3,75
Mismatch HLA locus A 0,33 - 0,62 - 0,53 -
Mismatch HLA locus B 0,17 1,6 0,29 - 0,64 -
Mismatch HLA locus Dr 0,9 - 0,12 0,53 0,28 -
Préservation (< 12 h versus > 12 h) 0,7 - 0,08 0,31 0,72 -
Âge du receveur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,14 0,33 0,41 - 0,99 -
Retransplantation 0,26 - 0,68 - 0,27 -
Molécules antilymphocytes T 0,52 - 0,24 - 0,64 -
Tacrolimus 0,26 - 0,82 - 0,37 -
Mycophénolate mofétil 0,0001 0,18 0,95 - 0,67 -

¶ Facteurs de succès année de 2 à 4 %, selon une courbe parallèle à celle de la survie des
greffons rénaux. Parmi les greffons fonctionnels à 5 ans, 90 % le
Les variables influençant de façon indépendante les résultats de la
restent à 10 ans. L’effet de la normalisation au long cours de
transplantation sont indiquées dans les Tableaux 1 à 4. La
l’équilibre glycémique sur la survie des patients est particulièrement
présentation peut paraître ardue mais elle reste la meilleure façon
bien illustré par les travaux de Tyden [49]. Il a comparé la survie à
de résumer le grand nombre de données accumulées par le registre
10 ans de deux groupes de patients, tous ayant reçu une greffe
international. Un des facteurs influençant fortement la survie des
combinée pancréatique et rénale. Les uns ont eu les deux greffons
greffons est la cause du décès du donneur. En effet, les complications
fonctionnels durant les 10 années de l’étude, les autres ont perdu
techniques précoces (thrombose, pancréatite, infection) sont
leur greffon pancréatique au cours de la première année (ou, pour
significativement plus élevées lorsque la cause du décès est de
certains, ont choisi de ne recevoir qu’un rein alors qu’ils
nature cardiovasculaire (qui est elle-même corrélée à l’âge du
remplissaient les conditions d’une double greffe). La différence de
donneur) [17].
survie des patients apparaît dès la 6e année (p < 0,05) et s’accentue à
10 ans pour atteindre 60 % (p < 0,01) au profit des premiers. La
¶ Survie à long terme
principale cause des 12 décès dans le groupe des patients restés
Une fois passé le cap des complications techniques précoces, le diabétiques est cardiovasculaire (six infarctus du myocarde, trois
pourcentage de greffons pancréatiques fonctionnels décroît chaque arrêts cardiaques et un accident vasculaire cérébral). Ojo et al. [36]

3
10-366-M-20 Transplantation pancréatique : indications, résultats et perspectives Endocrinologie-Nutrition

Tableau 4. – Risques relatifs pour la perte des greffons pancréatiques par échec technique. Le risque relatif (RR) n’est indiqué que lorsque
p < 0,2. Analyse multivariée réalisée sur les cas nord-américains entre le 1/1/1996 et le 30/9/1999 (données de l’IPTR [22]). BMI : body mass in-
dex, HLA : human leucocyte antigen.
Variables SPK PAK PTA
p RR p RR p RR

Dérivation urinaire versus digestive 0,13 0,76 0,29 - 0,02 0,09

Âge du donneur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,28 - 0,93 - 0,04 1,3
Cause de décès du donneur 0,001 1,93 0,66 - 0,03 5,89
Mismatch HLA locus A 0,05 1,34 0,07 0,61 0,68 -
Mismatch HLA locus B 0,84 - 0,04 1,95 0,3 -
Mismatch HLA locus Dr 0,38 - 0,42 - 0,74 -
Préservation (< 12 h versus > 12 h) 0,88 - 0,89 - 0,09 1,39
Âge du receveur (< 45 ans versus > 45 ans) 0,73 - 0,42 - 0,21 -
BMI (25) 0,037 1,47 0,71 - 0,68 -
Retransplantation 0,19 2,3 0,99 - 0,12 3,92
Molécules antilymphocytes T 0,94 - 0,12 0,54 0,66 -
Tacrolimus 0,10 0,64 0,73 - 0,05 0,10
Mycophénolate mofétil 0,53 - 0,69 - 0,06 1,96

ont calculé rétrospectivement l’espérance de vie à partir de
l’inscription des patients diabétiques de type I sur liste d’attente.
Les données de 13 467 patients (registres USRDS et UNOS), inscrits
entre 1988 et 1997, ont été analysées selon un modèle multivarié
après ajustement sur les variables suivantes : âge, sexe, race,
sérologie cytomégalovirus (CMV), des donneurs et des receveurs,
durée d’attente, degré d’immunisation contre le système human
leucocyte antigen (HLA), degré de compatibilité HLA, temps
d’ischémie froide, type de protocole immunosuppresseur et
survenue d’une tubulopathie (reprise retardée de la fonction du
greffon rénal). L’espérance de vie des receveurs d’une greffe
combinée rénale et pancréatique était de 23,4 ans (n = 4 718), celle
des receveurs de greffon rénal isolé de donneur vivant de 20,9 ans
(n = 671), celle des receveurs de greffon rénal isolé de donneur en
mort encéphalique de 12,9 ans (n = 4 127), enfin celles des patients
restés sur liste d’attente de 8 ans (n = 3 951). La survie des patients à
10 ans était de 67 % pour les receveurs de greffe combinée, de 65 %
pour les receveurs de rein de donneur vivant et de 46 % pour les
receveurs de rein de donneur en mort encéphalique. Le bénéfice en
termes de survie disparaissait toutefois pour les receveurs âgés de
plus de 50 ans. Ces chiffres doivent être interprétés avec une grande
prudence puisqu’il existe un biais de sélection majeur, la répartition
des malades entre les différents groupes étant faite sur des critères
médicaux : seuls les patients en bon état général sont inscrits pour
greffe combinée, par exemple. En l’absence d’études randomisées
(éthiquement difficiles à défendre), il n’est pas possible de démontrer
plus radicalement encore l’avantage de la transplantation
pancréatique.
QUALITÉ DE L’ÉQUILIBRE GLYCÉMIQUE OBTENU
Dans la grande majorité des cas, l’insulinothérapie peut être
interrompue dans les heures suivant le déclampage du greffon
pancréatique. L’hémoglobine glyquée se normalise en 10 à 15 jours
et reste stable à des valeurs normales ou très proches de la
normale [31]. La sécrétion d’insuline en réponse à une hyperglycémie
se fait selon une courbe biphasique. Les oscillations rapides de
sécrétion d’insuline ont même été retrouvées bien que d’un rythme
et d’une amplitude différents de ceux des sujets normaux, peut-être
du fait de la dénervation du greffon [37]. Lorsque le drainage veineux
du greffon se fait dans la circulation systémique, il existe un
hyperinsulinisme [ 6 ] parfois à l’origine d’hypoglycémies
postprandiales. Cet hypersinsulinisme n’a toutefois pas de
conséquence néfaste sur le métabolisme lipidique puisque les taux
de cholestérol et de triglycérides tendent à se normaliser chez les
receveurs de greffes combinées rénales et pancréatiques alors que
les taux de cholestérol s’élèvent chez les diabétiques receveurs d’un
rein seulement [26].
Enfin, fait important, la contre-régulation à l’hypoglycémie (altérée
chez 20 % des diabétiques de type I [14]) est restaurée par la
transplantation [3, 7], si bien que ces hypoglycémies, peu sévères par
ailleurs, sont bien ressenties par les patients et ne représentent pas
une difficulté majeure.
EFFETS SUR LES COMPLICATIONS SECONDAIRES
L’objectif principal de la transplantation est la prévention ou la
correction des complications dégénératives. Idéalement, pour
pouvoir tirer pleinement profit de la normalisation de la régulation
glycémique, il faudrait greffer les patients dès le début de la maladie,
ce qui pose bien sûr la question du risque de l’immunosuppression
au long cours face au risque de l’insulinothérapie.
L’impact de la transplantation pancréatique sur la progression de
l’atteinte coronarienne a été étudiée par la mesure du calibre des
artères coronaires en angiographie [24]. La réduction du calibre,
observée sur une période de 3,9 ans en moyenne, était plus marquée
pour les patients ayant perdu leur greffon pancréatique
(généralement de cause chirurgicale précoce) que pour les patients
porteurs d’un greffon fonctionnel. Bien que la méthode utilisée soit
sujette à caution, cette étude suggère donc un effet bénéfique de la
transplantation pancréatique sur l’atteinte coronarienne.
L’effet bénéfique sur la néphropathie est bien établi. Bilous [4] a
montré que l’hypertrophie glomérulaire et la prolifération
mésangiale étaient moins prononcées sur les greffons rénaux des
receveurs de SPK que sur les greffons de receveurs de
transplantation rénale isolée. Par ailleurs, Fioretto [12] a montré que
les lésions des reins natifs des receveurs de greffe pancréatique isolée
pouvaient régresser mais qu’une période de 5 ans de normoglycémie
était nécessaire avant d’observer cette amélioration.
L’effet sur la rétinopathie a été moins facile à démontrer. Ramsay [40]
comparant deux groupes de receveurs de greffe combinée rénale et
pancréatique, le premier avec un pancréas fonctionnel, le second
avec perte précoce du greffon pancréatique, n’a observé une
amélioration de la rétinopathie dans le premier groupe qu’au bout
de 3 ans de normoglycémie. Wang [50] a, lui, constaté que 7 %
seulement des receveurs de SPK avaient une progression de leur
rétinopathie contre 27 % des receveurs de greffe rénale isolée.
En ce qui concerne la neuropathie, l’effet bénéfique a été démontré
par plusieurs auteurs [9, 19, 25, 32–35, 41]. L’amélioration des vitesses de
conduction nerveuse des nerfs sensitifs est plus tardive (entre
2 ans [25] et 7 ans [9]) que celle des nerfs moteurs (entre 1 an [25] et
5 ans [9]). L’urémie chronique jouant un rôle aggravant pour la
neuropathie, il est difficile de faire la part entre l’amélioration due à
la correction de l’équilibre glycémique et celle due à la correction de
la fonction rénale. Cette dernière semble être obtenue précocement

4
Endocrinologie-Nutrition Transplantation pancréatique : indications, résultats et perspectives
alors que la première est plus longue à observer [ 4 1 ] . Une
amélioration de la dysautonomie a été également mise en évidence
résultant en un risque moindre de décès35 et une meilleure qualité
de vie [19].
QUALITÉ DE VIE DES PATIENTS GREFFÉS
De nombreuses études de qualité de vie ont été réalisées [19, 30, 51],
concluant pour la plupart à une amélioration de la qualité de vie.
D’autres études sont plus mitigées, le bénéfice en termes de qualité
de vie semblant contrebalancé par une morbidité plus importante [44].
Un exemple illustrant au moins un aspect de cette amélioration est
la possibilité de mener une grossesse à terme. Même si celle-ci
représente un risque pour la fonction des greffons et comporte une
possibilité de développement anormal du fœtus, l’expérience, encore
limitée, poursuivie ce jour semble indiquer que le greffon
pancréatique est capable de faire face aux besoins en insuline au
cours de la grossesse dont l’issue est, dans la grande majorité des
cas, favorable [2].
RÉCIDIVE DE L’AUTO-IMMUNITÉ
Bien que peu nombreuses, des observations de destruction sélective
des cellules b des îlots de Langerhans ont été rapportées après
transplantation pancréatique. Sutherland [45] en a décrit huit cas sur
une série de 140 transplantations, tous survenant après greffe de
pancréas segmentaire prélevé sur donneurs vivants, jumeaux
monozygotes dans trois cas, frères ou sœurs human leucocyte antigen
(HLA) identiques dans cinq cas. Tous ces receveurs avaient une
immunosuppression minimale (voire aucune immunosuppression
en cas de transplantation entre jumeaux) compte tenu de la forte
compatibilité entre donneurs et receveurs, ce qui pourrait expliquer
la récidive du processus auto-immun dirigé contre les cellules b.
Toutefois, il semble que cette récidive puisse également survenir sur
des greffons prélevés sur des sujets en mort encéphalique et
transplantés chez des receveurs peu compatibles recevant une
immunosuppression standard. La fréquence de la récidive de la
maladie initiale n’est pas connue de façon précise. Les marqueurs
d’auto-immunité tels que les anticorps anti-îlots ou anti-GAD
(glutamate décarboxylase) ont été recherchés annuellement sur une
série de 50 transplantés avec un recul de 1 à 9 ans [10]. Les anticorps
anti-GAD ont été retrouvés chez 11 patients alors qu’ils étaient déjà
présents chez 10 d’entre eux avant la transplantation. Les anticorps
anti-îlots sont réapparus chez 14 % des patients et leur présence a
pu être corrélée à la présence d’anticorps anti-GAD et au phénotype
HLA Dr3. De façon intéressante, le test de tolérance au glucose par
voie orale était plus fréquemment pathologique en cas de positivité
des anticorps anti-îlots. La signification exacte de ces constatations
reste à établir sur une période d’observation plus longue. Thivolet
et al. [46] ont, eux aussi, étudié les marqueurs d’auto-immunité et ont
mis en évidence un taux significativement plus élevé d’anticorps
anti-GAD en cas de perte de greffon par dysfonction chronique
progressive par rapport aux greffons perdus de cause chirurgicale,
ce qui suggère un rôle au moins partiel de la récidive de l’atteinte
auto-immune en cas de perte progressive de la fonction endocrine.
De même, le nombre de patients présentant des anticorps anti-GAD
ou antityrosine phosphatase (IA-2) est resté stable à 5 % avant et
après transplantation chez les patients porteurs d’un greffon
pancréatique fonctionnel alors qu’il s’est élevé à 35 % parmi ceux
ayant perdu leur greffon de dysfonction chronique progressive,
suggérant, là encore, une participation des phénomènes
auto-immuns.
Sur une série de 155 transplantations, Tyden [48] a retrouvé
20 patients avec perte progressive et isolée de la fonction endocrine
après une période d’insulinosécrétion stable. Chez deux d’entre eux
seulement, la perte sélective de fonction des cellules b a pu être
10-366-M-20
documentée histologiquement par biopsie du greffon ou
transplantectomie. Une observation similaire a été rapportée par
Petruzzo [39]. L’immunosuppression permet probablement de limiter,
mais pas d’annuler le risque de récidive du processus auto-immun
qui justifie une surveillance des paramètres d’auto-immunité.
QUELLES SONT LES INDICATIONS DE LA
TRANSPLANTATION DE PANCRÉAS VASCULARISÉ ?
L’indication admise par tous est la greffe combinée rénale et
pancréatique (les deux organes provenant du même donneur) chez
un diabétique de type I dont la néphropathie nécessite ou va
nécessiter le recours à une méthode de dialyse. L’immuno-
suppression est, de toute façon, indiquée pour la transplantation
rénale dont la supériorité sur la dialyse a été largement démontrée.
Les données du registre international [21] ainsi que l’expérience de
certains centres [28] indiquent que les receveurs doivent être
sélectionnés avec soin si l’on ne veut pas induire une surmortalité
avec la greffe pancréatique. Ainsi, un âge supérieur à 45-50 ans et la
présence d’une macroangiopathie évoluée sont considérés par
beaucoup comme une contre-indication à la greffe combinée. Le
candidat idéal est un diabétique de type I de moins de 45 ans, non
encore dialysé mais dont l’évolution vers l’insuffisance rénale
terminale est inéluctable. Cette approche a toutefois l’inconvénient
d’intervenir relativement tard dans l’évolution de la maladie, à un
stade où les complications secondaires risquent d’être irréversibles.
La deuxième indication est la greffe pancréatique chez un diabétique
de type I ayant déjà reçu un greffon rénal. L’avantage est double :
celui d’une part de dissocier les deux greffes, ce qui rend la
technique moins lourde dans son ensemble ; celui d’autre part de
recourir à une greffe rénale d’un éventuel donneur vivant apparenté
(dont la supériorité des résultats est établie). L’inconvénient, à
l’opposé, est de se priver du marqueur indirect de rejet qu’est la
fonction du rein greffé lorsqu’il provient du même donneur. Il est
alors prudent de recourir à la dérivation urinaire du greffon
pancréatique, ce qui permet de disposer de la surveillance du débit
horaire de l’amylasurie qui représente tout de même un marqueur
de rejet pancréatique, même s’il n’est pas parfait.
La troisième indication est la plus contestée, même si elle est en
théorie la plus intéressante. Il s’agit de la greffe de pancréas isolée
chez un diabétique de type I non insuffisant rénal. L’avantage est,
outre une meilleure qualité de vie, la prévention des complications
secondaires. L’inconvénient est double : d’une part les complications
à long terme de l’immunosuppression, d’autre part une moins bonne
survie du greffon. Les données du registre indiquent clairement que
les nouveaux immunosuppresseurs ont permis de limiter la portée
du deuxième argument. Néanmoins, on peut toujours craindre
qu’un gain en activité immunosuppressive se paie à plus ou moins
long terme en complications à type d’infections opportunistes ou de
cancers. Même si, avec un recul de 5 à 6 ans, cela ne semble pas le
cas pour des molécules comme le tacrolimus et le mycophénolate
mofétil, il est encore trop tôt pour apporter une réponse définitive à
cette question primordiale et la prudence reste de rigueur.
Si l’on s’en tient aux deux premières indications (qui sont les plus
fréquentes dans notre pays), il est vraisemblable que la question de
la disponibilité des greffons ne se pose pas vraiment. Les pancréas
sont en effet trop peu souvent prélevés. Néanmoins, il ne faut pas
perdre de vue que la réalisation d’une greffe combinée ne peut être
dissociée de la difficile question de la répartition des greffons rénaux
dont la disponibilité, elle, est insuffisante pour couvrir les besoins.
LA GREFFE D’ÎLOTS DE LANGERHANS
A-T-ELLE UN AVENIR ?
Il s’agit d’une véritable thérapie cellulaire du diabète [1]. Les îlots,
une fois isolés, représentent le volume d’un dé à coudre et leur greffe
5
10-366-M-20 Transplantation pancréatique : indications, résultats et perspectives Endocrinologie-Nutrition

se fait par simple injection. La difficulté majeure réside dans les
difficultés d’isolement des îlots et dans le choix du site d’injection.
Environ 490 tentatives ont été réalisées chez l’homme et seuls 14 %
des diabétiques de type I traités en 1998 et 1999 ont pu arrêter leurs
injections d’insuline 1 an après la greffe [23]. C’est donc peu, comparé
aux 80 % obtenus par la greffe de pancréas entier. Les raisons en
sont multiples : difficultés d’implantation, nombre insuffisant d’îlots,
traitement immunosuppresseur (notamment les corticoïdes) toxique
pour les îlots, rejet aigu pour lequel on ne dispose d’aucun
marqueur. Toutefois, l’espoir demeure. Des progrès récents
pourraient changer les données du problème. En effet, une équipe
canadienne a publié une courte série de sept malades traités par
greffe d’îlots et tous ont pu arrêter leurs injections d’insuline [42]. À
l’heure actuelle, un essai multicentrique utilisant le même protocole
est en cours. La particularité de cette expérience est double : d’une
part l’emploi de nouveaux immunosuppresseurs moins toxiques en
termes d’insulinosécrétion, d’autre part une greffe précoce chez des
patients non insuffisants rénaux, avant que le diabète n’ait eu le
temps de créer des lésions irréversibles notamment des petits
vaisseaux. Cette dernière est peut-être fondamentale et pourrait
amener à reconsidérer la place de la transplantation dans le domaine
du diabète. Jusque-là, il était classique de dire que la greffe – et le
traitement immunosuppresseur qu’elle implique – n’était pas
justifiée au début de la maladie lorsque l’alternative était la seule
insulinothérapie et ce, en raison des risques liés au traitement
immunosuppresseur. La conséquence était la survenue des
complications vasculaires du diabète probablement à l’origine d’une
partie des difficultés rencontrées pour la greffe d’îlots. Les progrès
récents réalisés dans le domaine de l’immunosuppression pourraient
conduire à remettre en question ce dogme et proposer une greffe
précoce au moins aux patients dont le diabète est très difficile à
équilibrer et chez lesquels la survenue des complications est
inéluctable.
La greffe d’îlots xénogéniques a, elle aussi, été étudiée. Quelques
patients ont été transplantés avec des îlots porcins fœtaux [15]. Les
résultats ont été très modestes avec une fonction biologique partielle
seulement dans certains cas, même si l’insuline de porc, très proche
de l’insuline humaine, a largement fait la preuve de son efficacité
chez l’homme. Outre de difficiles barrières immunologiques, la
xénogreffe soulève une question primordiale, celle du risque de
transmission à l’homme de zoonoses.
Parallèlement à l’allo- et à la xénogreffe se développe l’idée de
réaliser un jour une greffe de cellules autologues modifiées. La
maîtrise de la réponse immunitaire deviendrait alors caduque. Deux
publications récentes méritent attention :
– une équipe américaine [38] a démontré qu’il était possible, chez la
souris, d’obtenir des îlots à partir de cellules souches des canaux
excréteurs du pancréas. On pourrait ainsi imaginer de « faire
pousser » au laboratoire des îlots à partir de certaines cellules
souches du pancréas d’un patient diabétique, comme le suggèrent
des travaux récents [13]. Une fois greffés, ces îlots ne seraient pas
reconnus comme étrangers par le système immunitaire puisque
dérivés du patient lui-même et le traitement immunosuppresseur
deviendrait inutile ;
– une équipe israélienne [11] a, elle, démontré la possibilité de
« reprogrammer » des cellules hépatiques pour leur faire sécréter de
l’insuline. Là encore, le traitement immunosuppresseur serait inutile
puisque ces cellules « reprogrammées » proviendraient du patient
lui-même. Ces travaux sont encore expérimentaux, et le chemin
jusqu’aux premiers essais chez l’homme encore long. Toutefois
l’espoir est grand de pouvoir un jour traiter le diabète par une
simple greffe d’îlots (ou de cellules sécrétant de manière régulée de
l’insuline) sans aucun traitement immunosuppresseur et ce, dès le
début de la maladie. Il restera toutefois probablement le risque de
récidive du processus auto-immun, mais rien n’empêche d’imaginer
dans ces conditions des greffes itératives si la maîtrise des
techniques in vitro est suffisante pour congeler par exemple des
cellules souches autologues.
Conclusion
La transplantation de pancréas vascularisé est, à ce jour, la seule
modalité thérapeutique du diabète de type I qui permette d’obtenir un
équilibre glycémique pratiquement normal. Les résultats, lorsqu’elle est
combinée à une transplantation rénale, sont proches de ceux de la
transplantation rénale isolée. Toutefois, le nombre de patients
diabétiques de type I susceptibles d’en bénéficier reste limité compte
tenu de la lourdeur du geste chirurgical et de la nécessité d’une
immunosuppression. La greffe d’îlots pancréatiques ou de cellules
produisant de l’insuline (éventuellement modifiée) a fait l’objet de
progrès déterminants ces dernières années et il n’est pas déraisonnable
de penser que la thérapie cellulaire constitue, dans un futur peut-être
assez proche, une option thérapeutique de premier ordre pour le diabète
de type I, voire également dans certains cas de type II.

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 ¶ 10-366-M-30

Thérapie cellulaire du diabète de type 1

De la recherche clinique à la réalité
quotidienne
M.-C. Vantyghem, J. Kerr-Conte, C. Noel, F. Pattou

Le diabète de type 1 résulte de la destruction des cellules β pancréatiques. Pendant près d’un siècle,
l’insulinothérapie en a constitué la seule thérapeutique. Depuis quelques années, d’autres alternatives
visant à préserver ou restaurer la fonction β insulaire ont émergé : greffe de pancréas entier, thérapie
cellulaire, anticorps antilymphocytes T (anti-CD3), cellules T régulatrices, rituximab (déplétion
lymphocytaire B), étanercept, etc. En thérapie cellulaire, le protocole dit « d’Edmonton » publié en 2000 a
permis d’obtenir 80 % d’insulino-indépendance avec hémoglobine A1c normale chez des diabétiques de
type 1, un an après greffe d’îlots isolée. Ce protocole repose sur la double optimisation de
l’immunosuppression (absence de corticoïdes, utilisation du sirolimus, faibles doses de tacrolimus) et du
greffon (injection intraportale itérative des cellules β provenant de deux à trois donneurs). Les résultats
obtenus sont similaires à ceux de la greffe de pancréas entier à un an. Deux indications ont été définies. La
greffe d’îlots isolée (sans greffe de rein) est proposée chez des patients présentant un diabète de
type 1 instable ou des hypoglycémies non ressenties, sans excès pondéral ni complications rénales
importantes. La thérapie cellulaire après greffe de rein s’adresse à des patients diabétiques de type 1,
récusés pour une double greffe rein-pancréas en raison de leur âge ou de complications
macroangiopathiques sévères, ou après échec de la greffe de pancréas, le greffon rénal restant
fonctionnel. En 2010, la thérapie cellulaire ne peut être pratiquée en France que dans le cadre d’essais
cliniques, à la différence d’autres pays où elle a acquis le même statut que la greffe de pancréas. Son
efficacité par rapport aux techniques les plus sophistiquées d’administration de l’insuline
(insulinothérapie optimisée, pompe implantable) a été démontrée en termes d’amélioration de l’équilibre
glycémique. Comme toute technique sophistiquée, la thérapie cellulaire comporte un risque d’effets
secondaires liés à la procédure d’injection et au traitement immunosuppresseur. Par ailleurs, le
pourcentage d’insulino-indépendance diminue progressivement, même si la majorité des patients greffés
garde un C-peptide décelable permettant d’améliorer l’équilibre glycémique. Il faut donc peser pour
chaque patient le rapport bénéfice-risque. Les facteurs de succès de la greffe doivent être identifiés avec
précision afin d’allonger la durée d’insulino-indépendance : masse cellulaire β, réaction inflammatoire
non spécifique, toxicité des immunosuppresseurs, réaction allo- ou auto-immune, stress oxydatif, etc. La
résolution de ces difficultés est l’enjeu de recherche clinique des dix prochaines années tandis que la
recherche fondamentale s’oriente vers des sources alternatives de cellules β.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Thérapie cellulaire ; Diabète de type 1 ; Greffe d’îlots

Plan ¶ Indications de la greffe 3

Diabète instable 3
¶ Introduction 2 Stratégie thérapeutique et indications de thérapie cellulaire 4
¶ Historique de la greffe d’îlots 2 ¶ Résultats 6
Autogreffe 2 Résultats des principaux essais cliniques publiés en greffe d’îlots
Allogreffe d’îlots pancréatiques après rein 2 isolée et greffe d’îlots après rein 6
Allogreffe isolée d’îlots pancréatiques 2 Complications 7
Conclusion 9
¶ Organisation générale d’une thérapie cellulaire 2
Du premier contact à l’inscription sur liste 2 ¶ Évolution et perspectives 9
Période péritransplantation 2 Recherche fondamentale en thérapie cellulaire 9
Suivi post-transplantation 3 Recherche clinique : facteurs pronostiques de la greffe d’îlots 10
¶ Traitements utilisés 3 ¶ Conclusion 11
Îlots 3
Traitement immunosuppresseur 3

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-M-30 ¶ Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
■ Introduction
Le diabète de type 1 ou insulinoprive est lié à la destruction
des cellules b. Il s’accompagne non seulement d’une disparition
de l’insulinosécrétion, mais également de la fonction de glucose
sensing.
La découverte de l’insuline, par Banting et Best en 1921, a
permis de pallier l’insulinosécrétion défaillante. Depuis lors, les
moyens d’administration de l’insulinothérapie se sont améliorés
grâce aux stylos injecteurs, aux pompes administrant de
l’insuline (par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale), à l’auto-
surveillance glycémique et, plus récemment, aux capteurs de
glucose. Cependant, l’étude du Diabetes Control and Complica-
tions Trial (DCCT) [1-3] a montré que la prévention des compli-
cations microangiopathiques, qui passe par l’équilibre glycé-
mique le plus strict possible, s’accompagne d’une augmentation
de la fréquence des hypoglycémies sévères entravant la qualité
de vie de la personne diabétique, et menaçant parfois son
pronostic vital [4] . Outre le niveau glycémique moyen, la
variabilité glycémique participe à la survenue des complications
du diabète [5].
C’est pourquoi des alternatives thérapeutiques s’avèrent
nécessaires chez les patients présentant les plus grandes difficul-
tés d’adaptation. Celles-ci correspondent à une approche :
• soit mécanique : pompe sous-cutanée ou implantable couplée
à une autosurveillance glycémique en temps réel associée à
un éventuel logiciel d’adaptation des glycémies ;
• soit biologique : greffe de pancréas entier [6] ou transplanta-
tion d’îlots encore dénommée thérapie cellulaire [7-11].
Le but de cette mise au point sur la thérapie cellulaire du
diabète est :
• d’en donner le principe, les indications et les résultats ;
• d’en préciser les pistes de recherche.
■ Historique de la greffe d’îlots
L’histoire de la greffe d’îlots a débuté il y a près de 40 ans par
des essais chez les rongeurs.
Autogreffe
La procédure a ensuite été appliquée à des patients présentant
des pancréatites chroniques hyperalgiques sous la forme
d’autogreffes. Cette approche permettait de s’affranchir de
l’immunosuppression tout en évitant une pancréatectomie
toujours délétère en termes d’équilibre glycémique sur ce
terrain. Le pourcentage d’insulino-indépendance était de 50 %
à 1 an.
Allogreffe d’îlots pancréatiques après rein
Par la suite, des allogreffes d’îlots pancréatiques ont été
proposées chez des patients diabétiques de type 1 devant
bénéficier d’une greffe de rein. L’immunosuppression de la
greffe de rein (comportant le plus souvent du sérum antilym-
phocytaire, des corticoïdes et de la ciclosporine) était alors mise
à profit pour effectuer des greffes d’îlots simultanées à la greffe
rénale. En dépit de la standardisation de l’isolement, il s’est
avéré très vite que les îlots provenant d’un seul donneur
n’étaient pas suffisants quantitativement pour espérer obtenir
une insulino-indépendance. Ceci a conduit à la transplantation
d’îlots cryopréservés, puis en raison de l’échec de cette techni-
que, à la transplantation séquentielle d’îlots isolés de donneurs
successifs après la greffe de rein. Le pourcentage d’insulino-
indépendance à 1 an avec HbA1c normale restait médiocre, de
l’ordre de 10 %.
Allogreffe isolée d’îlots pancréatiques
Finalement, seule une modification de l’immunosuppression
caractérisée par l’abstention des corticoïdes, de petites doses de
tacrolimus (inhibiteur des calcineurines) et un nouvel immuno-
suppressur inhibiteur des mammalian target of rapamycine
(mTOR), le sirolimus, a permis les premiers succès cliniques de
2 Endocrinologie-Nutrition
la greffe d’îlots à Edmonton (Canada) chez des diabétiques de
type 1 non greffés d’un rein [7, 8]. Ce protocole a été reproduit
avec des succès divers en fonction de l’expérience des centres.
Compte tenu de la durée d’insulino-indépendance limitée dans
le temps et de la mise en évidence d’un certain nombre d’effets
secondaires, la question du rapport bénéfice-risque s’est posée.
Cependant, les données les plus récentes du Registre collaboratif
international et des centres expérimentés font état d’une nette
amélioration des résultats à un terme moyen de 3 ans [10, 11].
“ Point fort
Deux indications de la greffe d’îlots ont été
définies :
• la greffe d’îlots isolée (sans greffe de rein) chez des
patients présentant un diabète de type 1 instable ou des
hypoglycémies non ressenties, sans excès pondéral ni
complications rénales importantes ;
• la greffe d’îlots après rein chez les patients diabétiques
de type 1, récusés pour une double greffe rein-pancréas en
raison de leur âge ou de complications macroangio-
pathiques sévères, ou après échec de celle-ci.
■ Organisation générale
d’une thérapie cellulaire
La thérapie cellulaire nécessite une prise en charge multidis-
ciplinaire assez lourde associant endocrinologue, néphrologue,
chirurgien, radiologue, anesthésiste, unité d’isolement d’îlots,
Agence de la biomédecine, etc. En France jusqu’à maintenant,
le traitement n’est autorisé que dans le cadre de protocoles
d’essais cliniques encadrés par l’Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé (Afssaps), et qui diffèrent
essentiellement par le type d’immunosuppression et d’optimisa-
tion de l’implantation cellulaire. En dépit de ces différences, les
grandes lignes de la procédure de greffe sont communes à la
plupart des protocoles et le but de ce chapitre est d’en préciser
les modalités.
Du premier contact à l’inscription sur liste
La première évaluation d’un patient diabétique de type 1 est
faite le plus souvent en consultation tandis qu’un document
d’information est remis au patient. Après un délai de réflexion
et si les principaux critères d’inclusion sont satisfaits, un bilan
prétransplantation est proposé afin de caractériser le diabète,
d’évaluer précisément les complications et d’écarter une cause
d’hypoglycémie méconnue. L’inscription sur la liste d’attente de
l’Agence de la biomédecine est entreprise lorsque la synthèse du
bilan prégreffe est conforme aux critères d’inclusion et
d’exclusion.
Période péritransplantation
Dès qu’un pancréas est disponible (ABO compatible et cross-
match négatif), le patient est prévenu. Son déplacement est requis
si le premier comptage des îlots est favorable. Le patient doit être
prévenu qu’en cas d’évaluation insatisfaisante du produit final de
l’isolement, la greffe est annulée. Cette procédure ayant pour
objectif de greffer les cellules dès la fin de l’isolement est
maintenant allégée par les possibilités de culture cellulaire.
Après sédation, l’injection des îlots peut s’effectuer par
ponction percutanée radiologique du tronc porte sous radiogui-
dage par amplificateur de brillance. Les risques de cette techni-
que ne sont pas négligeables (hématomes, ponction vésiculaire)
d’autant que les patients diabétiques sont souvent sous antia-
grégant plaquettaire. C’est la raison pour laquelle une technique
chirurgicale mini-invasive peut être proposée après cathétérisme
 Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
chirurgical d’une veine iléale sous anesthésie générale. La mise
en place d’un cathéter est alors réalisée par une incision de type
MacBurney en chirurgie, avant chaque injection.
Les îlots sont injectés dans un volume de moins de 10 ml
sous contrôle de la pression portale qui ne doit pas excéder
10 cm d’eau. La perméabilité de l’arbre mésentéricoporte est
contrôlée par échographie-Doppler couleur après chaque
injection d’îlots.
Après greffe, la perfusion glucosée et l’insulinothérapie
intraveineuse mises en place en péritransplantation sont
interrompues pour effectuer un relais par voie sous-cutanée
avant un sevrage progressif en fonction de l’autocontrôle
glycémique. L’immunosuppression est parallèlement adaptée.
Suivi post-transplantation
Après la première greffe et en attendant la seconde et éven-
tuellement la troisième, le patient continue de surveiller ses
glycémies capillaires. Un examen clinique et des prélèvements
sanguins sont réalisés de façon hebdomadaire le premier mois.
Lorsqu’une deuxième ou une troisième greffe est achevée, le
suivi est réinitialisé comme à partir de la première greffe. Le
schéma des visites est donc le suivant :
• bilan prégreffe 1 à 12 mois avant l’inscription sur liste ;
• suivi trimestriel du diabète dans l’intervalle ;
• visite de réévaluation si la greffe n’a pas été réalisée 12 mois
après inscription sur liste ;
• greffe ;
• suivi hebdomadaire le premier mois qui suit chaque greffe ;
• suivi mensuel la première année ;
• suivi trimestriel par la suite.
Le suivi de greffe a pour but de prévenir le rejet et de
minimiser les effets secondaires de l’immunosuppression. Ce
suivi nécessite notamment la réalisation régulière d’une
numération-formule sanguine compte tenu de la fréquence des
neutropénies sous immunosuppresseurs, de la fonction rénale,
du bilan hépatique, de la mesure des concentrations sanguines
de sirolimus et de tacrolimus, du C-peptide, témoin de la
fonction des cellules b, et des anticorps anti-human leukocyte
antigen (HLA) par une technique sensible. On ne dispose pas de
marqueurs de rejet de greffe mais le suivi des anticorps anti-
glutamate acide décarboxylase (GAD), islet cell antibody (ICA) et
insulinoma-associated protein 2 (IA2) est utile.
■ Traitements utilisés
Îlots
Préparations des îlots
Les îlots sont isolés à partir de pancréas de donneurs en état
de mort cérébrale. Les principes de traçabilité et d’anonymat
sont respectés tout au long de cette procédure.
À noter que dans un unique cas, des îlots greffés ont été
isolés après hémipancréatectomie chez une mère pour sa fille
atteinte d’un diabète de type 1 [12]. Compte tenu de l’absence
d’ischémie froide, le rendement de ce type d’isolement est en
général plus satisfaisant que pour des donneurs en état de mort
cérébrale. Cependant, 43 % des donneurs d’un hémipancréas en
bonne santé avant le don démasquent une hyperglycémie de
jeûne, une intolérance au glucose ou un diabète dans les années
qui suivent ce don [13]. Cette approche avec donneur vivant
s’avère donc délicate, même si elle est couramment pratiquée
aux États-Unis avant greffe d’un hémipancréas « entier ».
Les isolements peuvent également être réalisés à partir de
donneurs à cœur arrêté.
Tableau 1.
Objectifs des concentrations sanguines d’immunosuppresseurs en fonction du temps écoulé depuis la greffe selon le protocole d’Edmonton.
Postpremière greffe Greffe 0 à 3 mois
Sirolimus ng/ml 12-15
Tacrolimus ng/ml 3-5
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-M-30
Les îlots sont isolés selon une technique standardisée ayant
obtenu l’autorisation de l’Afssaps. Cette technique repose sur
une digestion enzymatique suivie de la purification en gradient
de densité à l’aide d’un séparateur de cellules réfrigéré (Cobe
2991) [14].
Évaluation des préparations insulaires
Les préparations insulaires pour chaque greffe excluent toutes
les protéines d’origine animale, et sont évaluées sur les éléments
suivants :
• nombre d’îlots par isolement exprimé en nombre d’îlots
équivalents total et par kilogramme de poids corporel du
receveur ;
• viabilité ;
• réponse à un test au glucose in vitro après 2 heures d’incu-
bation statique suivant 24 heures de culture ;
• évaluation de la pureté, en immunohistochimie (cellules
endocrines et cellules b/cellules totales) ;
• évaluation microbiologique des préparations documentée par
une coloration de Gram négative immédiatement avant greffe
et par une culture.
Modalités d’injections des îlots
Elles varient selon les protocoles. Globalement, les prépara-
tions contenant au moins 200 000 équivalents d’îlots (IEQ) de
150 µm de diamètre et/ou 3 500 IEQ/kg sont greffées par voie
intraportale. Dans le protocole de référence d’Edmonton,
chaque patient doit recevoir au moins 10 000 IEQ/kg, en une à
trois injections en 3 mois.
Traitement immunosuppresseur
Le traitement immunosuppresseur dit « protocole d’Edmon-
ton » ne contient pas de corticoïdes et comporte une induction
par le daclizumab, le sirolimus et de petites doses de tacrolimus
débutées le jour de la greffe. Le daclizumab, dont la commer-
cialisation a récemment été interrompue pour des raisons
économiques, est remplacé par un autre anticorps antirécepteur
de l’interleukine 2 (IL2), le basiliximab. Les concentrations
d’immunosuppresseur recommandées en fonction du temps
figurent dans le Tableau 1.
Des variantes de ce protocole ont été publiées dans la
littérature depuis 2000, sans qu’une amélioration significative
ne soit objectivée en termes de durée d’insulino-indépendance
avec HbA1c normale, sauf peut-être en ce qui concerne l’utilisa-
tion de l’étanercept. Ces variantes comportaient :
• l’utilisation d’un autre immunosuppresseur pour l’induction :
basiliximab, globuline antithymocytes, hOKT3 gamma-1 (Ala-
Ala), alemtuzumab ;
• l’association ou le remplacement du tacrolimus ou du
sirolimus par du mycophénolate, de l’évérolimus, de la
ciclosporine, voire de l’azathioprine ;
• de la méthylprednisolone ou prednisone ;
• l’association à un « anti-inflammatoire » : étanercept, inflixi-
mab, immunoglobulines, efalizumab, etc.
■ Indications de la greffe
Dans la plupart des protocoles, la thérapie cellulaire est
proposée dans le diabète instable. La définition en est difficile
et dépend des outils utilisés pour mesurer cette instabilité.
Diabète instable
Définition non standardisée
Le diabète instable est une forme de diabète insulinodépen-
dant associé à une variabilité glycémique telle qu’elle entraîne
Greffe 3 à 12 mois Greffe > 12 mois
7-10 7
3- 5 <3
3
10-366-M-30 ¶ Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
Tableau 2.
Évaluation du diabète instable.
Moyenne et déviation standard de la glycémie
Amplitude moyenne des plus grandes excursions glycémiques
(MAGE) : prend en compte la reproductibilité journalière (diabète :
stable 20 à 60 mg/dl)
Moyenne de la différence journalière (MODD) : reproductibilité d’un
jour à jour des glycémies (variations moyennes d’un sujet normal
10 mg/dl, d’un diabète stable 40 mg/dl, d’un diabète instable 160 mg/dl)
Index d’hypoglycémies : index de variabilité glycémique prenant plus
particulièrement en compte les valeurs basses (LBGI) ; intègre la
fréquence et la sévérité des hypoglycémies ; une valeur < 2,5 correspond
à un risque faible d’hypoglycémie ; > 5 à un risque élevé
Hyposcore : prend en compte la fréquence, la sévérité, mais aussi
l’absence de perception des hypoglycémies. Les sujets normaux ont 0,
les diabètes stables environ 200, les diabètes instables avec de fréquentes
et sévères hypoglycémies plus de 800
Enregistrement continu du glucose (continuous blood glucose monitoring
[CGMS®, Guardian®, etc.])
Score de Clarke : questionnaire simple permettant d’évaluer le degré de
perception des hypoglycémies
un retentissement sur la vie quotidienne. Sa définition demeure
clinique et une première évaluation inclut le nombre d’hospi-
talisations pour cétoacidose ou hypoglycémies ainsi que le
nombre d’hypoglycémies ayant entraîné un traumatisme ou
nécessité une aide extérieure pour la reconnaissance ou le
traitement (resucrage, injection de glucagon, appel à une
ambulance). Cette définition « classique » comporte un certain
nombre d’éléments subjectifs et susceptibles de varier selon des
facteurs humains et techniques en lien avec l’évolution de
l’insulinothérapie et des modalités d’autosurveillance. Le diabète
instable a un pronostic médiocre avec un risque accru de
morbimortalité [15]. Cependant, on ne dispose d’aucune évalua-
tion récente de ces chiffres.
Différents outils ont été proposés pour l’évaluation des
diabètes instables (Tableau 2) [16]. Le plus utile et le plus objectif
en pratique est l’enregistrement continu ambulatoire de la
glycémie qui donne à la fois des informations quantitatives sur
la moyenne glycémique, sa variabilité (écart-type), le pourcen-
tage de temps passé en hypoglycémie, et qualitatives sur le
profil glycémique journalier et sa reproductibilité d’un jour à
l’autre. L’évaluation de l’absence de perception des hypoglycé-
mies reste cependant difficile à quantifier même si des scores
reposant tout ou en partie sur l’interrogatoire ont été proposés
(Hyposcore, score de Clarke) [17].
Diagnostic étiologique d’une instabilité
Tout diabète instable doit conduire à un bilan étiologique [18,
19].La gastroparésie et les facteurs psychosociaux sont des causes
particulièrement fréquentes (Tableau 3). De plus, des hypogly-
cémies répétées peuvent entraîner de discrètes altérations
cognitives, mais aussi une dysrégulation des hormones de
contre-régulation, notamment de la growth hormone (GH),
renforçant l’instabilité, particulièrement à la puberté. L’associa-
tion à une maladie auto-immune telle qu’une maladie cœliaque
ou une insuffisance surrénale d’origine haute ou basse doit être
systématiquement recherchée.
Stratégie thérapeutique et indications
de thérapie cellulaire
Stratégie générale
Les stratégies thérapeutiques du diabète instable requièrent de
traiter une éventuelle cause organique d’instabilité, puis
d’optimiser l’insulinothérapie standard en utilisant une pompe
sous-cutanée d’insuline tout en tenant compte des souhaits des
patients.
4 Endocrinologie-Nutrition
Tableau 3.
Principaux facteurs d’instabilité.
Malabsorption
- Maladie cœliaque
- Stéatorrhée
Médicaments et toxiques
- Abus d’alcool
- Antipsychotiques
Dysautonomie
- Gastroparésie
- Absence de perception des hypoglycémies
Causes sous-cutanées
- Défaut d’absorption d’insuline
- Dégradation accélérée
Défaut d’action des hormones de contre-régulation
- Insuffisance surrénale
- Hypopituitarisme
Autoanticorps
- Anti-insuline
- Antirécepteur de l’insuline
Facteurs psychosociaux (74 %)
“ Point fort
Le diabète de type 1 instable doit faire l’objet d’un bilan
étiologique rigoureux, notamment à la recherche d’une
maladie cœliaque, d’une neuropathie végétative ou de
difficultés psychologiques. Il importe dans un premier
temps d’optimiser l’insulinothérapie. En cas d’échec, une
greffe d’îlots peut être proposée en cas d’hypoglycémies
non ressenties chez un patient de moins de 80 kg et/ou
avec des besoins en insuline inférieurs à 1 U/kg/j, sans
complication rénale ni désir de grossesse chez les jeunes
femmes.
Deux types de protocoles sont en cours - dans le cadre
d’essais cliniques - dans la plupart des centres :
• la thérapie cellulaire après greffe de rein ;
• la greffe d’îlots isolée (sans greffe de rein).
Ceux-ci comportent des critères d’inclusion et d’exclusion
reposant sur le bon sens (Tableau 4). Les principaux sont, outre
une valeur indétectable de C-peptide en base et après stimula-
tion, l’absence d’évolutivité des complications, notamment sur
le plan rénal, le poids, les besoins en insuline et l’absence de
désir d’enfant [20, 21].
Diabétique de type 1 greffé rénal
En néphrologie, la double greffe rein-pancréas reste le
traitement de référence chez les patients jeunes en insuffisance
rénale sans complications cardiovasculaires majeures, et avec un
délai d’attente de greffon inférieur à 2 ans [22].
Une greffe d’îlots après rein est en général proposée chez des
patients de moins de 80 kg âgés de plus de 45 ans et/ou ayant
des complications macroangiopathiques sévères ayant entraîné
leur récusation pour la double greffe rein-pancréas. Les échecs
de greffe de pancréas, le plus souvent par thrombose du greffon
pancréatique avec greffe rénale fonctionnelle, constituent
également une indication.
Si l’indication d’une greffe d’îlots est retenue, elle peut être
réalisée simultanément ou après greffe de rein avec des objectifs
souvent un peu différents. La greffe d’îlots simultanément à la
greffe de rein ne permet pas le plus souvent de s’affranchir de
toute corticothérapie et a pour but d’améliorer l’équilibre
 Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
Tableau 4.
Critères d’inclusion et d’exclusion habituellement retenus en vue d’une
thérapie cellulaire du diabète de type 1.
Critères d’inclusion
Âge compris entre 18 et 65 ans
Diabète de type 1 depuis au moins 5 ans
L’un au moins des critères suivants :
- absence de perception des hypoglycémies : glycémie < 3 mmol/l
ou 0,54 g/l
- hypoglycémie grave ayant nécessité l’assistance d’un tiers
- instabilité métabolique caractérisée par l’alternance
d’hypoglycémie et d’hyperglycémie associée à l’échec d’une
insulinothérapie optimisée
Critères d’exclusion
Intoxication alcoolique ou tabagique
Pathologie psychiatrique majeure
Antécédents de non-adhésion à un traitement
Incapacité à donner un consentement éclairé
Infections actives incluant l’hépatite C ou le VIH
Antécédents de cancer sauf certains cancers cutanés notamment
basocellulaires à moins qu’un avis oncologique indépendant ait donné
un avis favorable
Hémorragie occulte dans les selles
BMI > 30 ou poids > 80 kg
Réponse du C-peptide après stimulation à plus de 0,3 ng/ml
Besoins en insuline > 1,2 U/kg/j
HbA1C > 12 %
Macroangiopathie évolutive : cardiopathie concomitante sévère
notamment infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral
datant de moins de 6 mois, coronaropathie évolutive, ischémie
myocardique lors d’un test fonctionnel, artérite évolutive
Hyperlipidémie ou hypertension non contrôlées
Clairance de la créatinine < 60 ml/min/m2 ou albuminurie > 300 mg/24 h
Rétinopathie évolutive
Taux d’hémoglobine < 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l’homme
Anomalie de la numération-formule sanguine à type de neutro- ou de
thrombopénie
Présence de lithiase ou d’hémangiome hépatique sur l’échographie
abdominale standard
Perturbations hépatiques : phosphatases alcalines, gamma-GT et
transaminases > 3 fois la normale
Test de grossesse positif, désir de grossesse, incapacité à suivre une
contraception efficace ou allaitement maternel
VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; BMI : body mass index ; gamma-GT :
gamma-glutamyl-transpeptidase.
glycémique sans nécessairement rechercher l’insulino-indé-
pendance. La greffe d’îlots après greffe de rein peut s’effectuer
après sevrage progressif en corticoïdes (ce qui sous-entend
l’absence d’épisodes de rejet), dans les 6 mois-1 an qui suivent
la greffe rénale. Par ailleurs, la fonction rénale doit être stable
de même que les autres complications du diabète [11, 20].
Un travail récent a comparé les résultats, 3 ans après greffe,
d’un groupe de 13 patients ayant reçu une greffe d’îlots après
rein et de 25 patients ayant reçu une double transplantation
rein-pancréas. Les moyennes d’HbA1c n’étaient pas différentes
entre les deux groupes, en dépit d’une fréquence d’insulino-
indépendance plus importante (96 % versus 31 %) dans le
groupe double greffe rein/pancréas par rapport à la greffe d’îlots
couplée à la greffe de rein. Les fonctions rénales demeuraient
identiques, mais la double greffe rein-pancréas s’accompagnait
d’un taux significativement plus élevé d’effets secondaires sous
la forme de 40 % de reprises de laparotomie [23].
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-M-30
Tableau 5.
Comparaison des effets secondaires de la greffe d’îlots et d’une pompe
implantable (d’après [12]).
Année post-transplantation 1 3
ou implantation
Traitement Pompe Greffe Pompe Greffe
Nombre d’effets 1,2 5,2 0,3 1,2
secondaires/an/patient
Diabétique de type 1 non greffé rénal [20, 21]
Chez un patient diabétique de type 1 vigilant qui reste
insuffisamment équilibré alors qu’il bénéficie d’une insulino-
thérapie optimisée en multi-injections ou de préférence en
pompe sous-cutanée, différents choix sont possibles : une
pompe implantable éventuellement couplée à une mesure du
glucose en continu, une greffe d’îlots, voire une greffe de
pancréas isolée [24].
Les indications de la pompe ont été précisées par le groupe
de travail EVADIAC : patients diabétiques de type 1, insuffisam-
ment contrôlés en dépit d’une autosurveillance et d’une bonne
adaptation des doses d’insuline, en raison d’une absorption
aléatoire de l’insuline, d’hypoglycémies non ressenties ou
d’alternances d’hypo- et d’hyperglycémies en rapport avec un
diabète instable altérant la qualité de vie. L’âge et l’indice de
masse corporelle (IMC) ne sont pas des critères d’exclusion.
Les indications de la greffe d’îlots sont sensiblement les
mêmes, avec des contraintes d’âge, d’IMC et d’absence de
complications néphrologiques liées à la toxicité rénale poten-
tielle du traitement immunosuppresseur. Un certain nombre
d’études comparatives récemment publiées permet de préciser le
rapport bénéfices-risques de la greffe d’îlots par rapport à une
insulinothérapie optimisée.
Comparaison insulinothérapie optimisée-greffe d’îlots
Dans une étude de cohorte prospective croisée chez des
patients recevant au moins 12 000 IEQ/kg sous une immuno-
suppression comportant du sérum antilymphocytaire, du
tacrolimus et du mycophénolate [25] , Warnock et al. ont
comparé l’évolution de l’HbA1c, du débit de filtration gloméru-
laire, de la rétinopathie et de la neuropathie 3 ans après
traitement intensif (n = 42) ou transplantation insulaire
(n = 31). L’HbA1c était significativement meilleure 3 ans après
la transplantation avec une décroissance plus lente du débit de
filtration glomérulaire par rapport au groupe traité intensive-
ment et une occurrence moindre d’événements oculaires.
Comparaison pompe implantable-greffe d’îlots [11]
Dans une étude non randomisée utilisant un groupe témoin
historique, la moyenne des besoins quotidiens en insuline,
d’HbA1c, de glycémies, et de fréquence des hypoglycémies était
significativement meilleure 3 ans après greffe d’îlots comparati-
vement au groupe traité par pompe. Néanmoins, ces effets
métaboliques plus favorables après transplantation insulaire
étaient obtenus au prix d’un nombre d’effets secondaires quatre
fois plus fréquent dans le groupe transplanté par rapport au
groupe traité par pompe (Tableau 5). La fréquence de ces
événements diminuait avec le temps, mais restait plus élevée
dans le groupe transplanté, en particulier en raison du traite-
ment immunosuppresseur. Toutefois, aucun décès, aucune
thrombose, aucune perte de greffon rénal n’ont été constatés
dans cette étude.
Comparaison greffe de pancréas entier isolée-greffe d’îlots
seuls [22, 24]
La greffe de pancréas isolée n’est jusqu’à maintenant que
rarement proposée chez un patient diabétique de type 1 non
greffé rénal du fait de la morbimortalité non négligeable du
geste.
Si l’on compare aujourd’hui la survie à 1 an d’une greffe de
pancréas entier isolée (69 %) à la survie des îlots à 1 an (80 %
dans le groupe d’Edmonton), les résultats sont plutôt en faveur
de la thérapie cellulaire du diabète. Toutefois, si la survie de
5
10-366-M-30 ¶ Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne

l’organe ou des cellules est évaluée à 5 ans, elle diminue à 70 % secondaires à moyen terme d’une pompe couplée à un capteur
pour la greffe simultanée rein-pancréas, 45 % pour la greffe de de glucose, de la greffe de pancréas isolée et de la thérapie
pancréas après rein ou de pancréas isolé, 82 % pour la thérapie cellulaire. C’est la raison pour laquelle les indications proposées
cellulaire avec un taux d’insulino-indépendance de seulement ici ne sont pas des recommandations définitives mais des
10 %. propositions qui évolueront en fonction des progrès techniques.
Ce pronostic à long terme, moins bon en termes de thérapie
cellulaire du diabète, est contrebalancé par une survie du
patient qui varie de 95 % à 97 % à 1 an pour la greffe de
pancréas versus 99 % pour la greffe d’îlots avec des chiffres ■ Résultats
passant de 89 % à 91 % à 5 ans pour la greffe d’organe, ce qui
Une synthèse des résultats de la greffe d’îlots peut être
correspond à une survie du patient moins bonne en greffe
consultée sur le site du Collaborative Islet Transplant Registry
d’organe qu’en greffe d’îlots.
(CITR) soutenu entre autres par le National Institute of Health
Coût de la greffe d’îlots (NIH) et la Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF). Entre
Enfin, le coût de la greffe d’îlots est probablement deux fois 1999 et 2007, 279 greffes d’îlots seuls et 46 greffes d’îlots après
celui d’une pompe implantable si l’on prend en compte les frais rein ont été répertoriées dans ce registre. Le pourcentage
inhérents à la mise en place d’un laboratoire d’isolement d’une d’insulino-indépendance à 1 an est de 60 % et à 2 ans de 35 %
part, et des effets secondaires d’autre part. Néanmoins, ce toutes équipes confondues. L’un des inconvénients de ce
surcoût devrait diminuer avec l’amélioration du rendement des registre est le nombre de perdus de vue qui atteint 20 % à 3 ans
isolements. Par ailleurs, la maîtrise de la réaction inflammatoire (Fig. 1 à 3) [10].
initiale qui entraîne probablement une perte importante de la
masse de cellules greffées devrait conduire à une réduction du
nombre de pancréas nécessaire pour obtenir une insulino-
Résultats des principaux essais cliniques
indépendance prolongée [11, 26]. publiés en greffe d’îlots isolée [8, 29-36]
et greffe d’îlots après rein [23, 37-39]
Patient mucoviscidosique diabétique
insulinoprive devant bénéficier d’une Ces résultats (Tableaux 6, 7), très variables selon les équipes,
transplantation notamment pulmonaire ont conduit à une réflexion stratégique sur les objectifs de la
thérapie cellulaire du diabète. Certains préconisent une thérapie
Le diabète de la mucoviscidose est une forme de diabète, le cellulaire ne visant pas l’insulino-indépendance, mais simple-
plus souvent non insulinoprive, qui atteint globalement 10 % ment la normalisation de l’équilibre glycémique et la disparition
des patients mucoviscidosiques et dont la fréquence s’accroît des hypoglycémies [37].
avec l’âge. L’équilibre glycémique est considéré comme un
élément clé de la thérapeutique en association avec le contrôle
de la dénutrition. En effet, une détérioration de ces deux
paramètres s’associe à une diminution des capacités respiratoi-
60
res. Un faible nombre de patients souffrant d’une mucoviscidose
présente un diabète insulinoprive, le plus souvent particulière- 50
ment instable compte tenu des épisodes infectieux et de
décompensations respiratoires [27]. 40
Dans ces situations, certains auteurs ont proposé une trans- 30
plantation combinée ou parfois secondaire d’îlots associée à une
transplantation pulmonaire comme cela a déjà été pratiqué par 20
trois équipes depuis 1996 chez moins d’une dizaine de patients 10
dont deux récemment greffés à Strasbourg par voie percutanée
simultanément à la greffe pulmonaire [28] . Les résultats, en 0
général donnés à moyen terme (2 ans), s’avèrent favorables en
6 mois 1 an 2 ans 3 ans
termes d’équilibre du diabète mais non d’insulino-indépendance.
n = 269 n = 260 n = 220 n = 160
La réalisation d’une telle greffe d’îlots nécessite la coopération
d’un centre d’isolement d’îlots et d’une équipe de greffe Insulino-indépendants
pulmonaire. Insulinodépendants avec C-peptide détectable
Le principe est le même qu’une transplantation d’îlots après Insulinodépendants avec C-peptide indétectable
rein. La différence réside dans l’objectif qui n’est pas d’obtenir Perdus de vue A
une insulino-indépendance mais une normalisation de l’HbA1c
60
sans hypoglycémie. En effet, compte tenu du caractère vital de
la greffe pulmonaire, le traitement immunosuppresseur qu’elle 50
nécessite ne peut en général pas être modifié (maintien d’une
corticothérapie, absence d’utilisation systématique des inhibi- 40
teurs du mTOR). 30
Étant donné le petit nombre de patients greffés le plus
souvent dans une prise en charge à visée compassionnelle, la 20
meilleure technique (greffe combinée ou secondaire, séquen-
10
tielle ou non, par voie radiologique ou chirurgicale) et le
rapport bénéfice-risque de ce type de greffe restent mal évalués. 0
Conclusion 6 mois 1 an 2 ans 3 ans
Le diabète de type 1 instable doit faire l’objet d’un bilan n = 44 n = 40 n = 35 n = 31
étiologique rigoureux, notamment à la recherche d’une maladie Insulino-indépendants
cœliaque, d’une neuropathie végétative ou de difficultés Insulinodépendants avec C-peptide détectable
psychologiques. Il importe dans un premier temps d’optimiser Insulinodépendants avec C-peptide indétectable
l’insulinothérapie. En cas d’échec, une greffe d’îlots peut être Perdus de vue B
proposée en cas d’hypoglycémies non ressenties chez un patient
Figure 1. Pourcentage de patients insulino-indépendants après greffe
de moins de 80 kg et/ou avec des besoins en insuline inférieurs
d’îlots seule (A) et greffe d’îlots après rein (B) d’après le Registre collabo-
à 1 U/kg/j, sans complication rénale. Nous ne disposons pas
ratif international.
actuellement de travaux comparant les résultats et les effets

6 Endocrinologie-Nutrition
 Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne ¶ 10-366-M-30

70 80

60 70

60
50
50
40 40

30 30

20
20
10
10
0
Avant 6 mois 1 an 2 ans 3 ans
0 infusion 1 n = 269 n = 260 n = 220 n = 160
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
n = 279
Mois après la dernière infusion
HbA1C < 6,5 %
Mois 0 6 12 18 24 30 36
HbA1C comprise entre 6,5 % et 7 %
Nombre 279 269 260 245 220 194 160
HbA1C > 7 %
attendu
Données manquantes chez les receveurs en échec de greffe
Autres données manquantes A
Figure 2. Pourcentages moyen (bleu) et extrêmes bas (rouge) et haut
(vert) de patients insulino-indépendants avec HbA1c normale en fonction 80
du temps en mois après greffe d’îlots seule d’après le Registre collaboratif
international. 70

60

50
D’autres équipes prônent au contraire la transplantation
d’une masse cellulaire suffisamment importante pour obtenir 40
une insulino-indépendance dont dépend en partie l’améliora-
tion de la qualité de vie [36]. 30
La première attitude « minimaliste » quant aux attentes vis- 20
à-vis de la greffe d’îlots ne tient pas compte de la dysfonction
du greffon générée par une masse insulaire insuffisante, qui 10
peut rendre l’équilibre glycémique difficile à obtenir.
0
Avant 6 mois 1 an 2 ans 3 ans
Complications infusion 1 n = 44 n = 40 n = 35 n = 31
n = 46
Complications générales HbA1C < 6,5 %
Dans le registre international des greffes (CITR 2007), le HbA1C comprise entre 6,5 % et 7 %
nombre d’effets secondaires sérieux était de 40 %, 43 % étant HbA1C > 7 %
liés à l’infusion et 47 % à l’immunosuppression ; 92 % des Données manquantes chez les receveurs en échec de greffe
patients ont vu leurs effets secondaires se résoudre sans séquelle. Autres données manquantes B
Le nombre d’effets secondaires liés à la procédure d’infusion est Figure 3. Qualité de l’équilibre glycémique après greffe d’îlots seule (A)
de 0,71 événements/personne-an la première année, et de 0,87 et greffe d’îlots après rein (B) d’après le Registre collaboratif international.
événements/personne-an pour les effets secondaires liés à
l’immunosuppression, les deux décroissant à moins de 0,21 par
la suite. Fonction rénale
Finalement, les principales complications de la greffe sont
représentées d’une part par celles souvent majeures liées à la Les premiers travaux évaluant le rapport bénéfices-risques de
procédure radiologique, d’autre part par celles, plus souvent la thérapie cellulaire du diabète à moyen terme (4 ans) sur un
mineures, liées au traitement immunosuppresseur [40] . Les groupe de 41 patients font état d’un risque d’aggravation de la
fonction rénale, en particulier après greffe d’îlots isolée, dans
complications liées à la procédure sont des hématomes ou
une étude qui ne comportait toutefois pas de groupe témoin et
hémorragies (15 % des cas), la ponction vésiculaire (4 % des
n’utilisait pas une méthode de référence (perte moyenne de
cas), la thrombose de la veine porte, gravissime mais heureuse-
clairance de la créatinine évaluée à -0,39 ml/min/mois/1,73m2).
ment rare (moins de 2 % des cas). L’utilisation d’une technique
La microalbuminurie a progressé chez dix patients, a régressé
chirurgicale permet de minimiser le risque de complications chez un autre. Les facteurs de risque d’aggravation de la
liées à la procédure et susceptibles de mettre en jeu le pronostic fonction rénale étaient une longue durée de la maladie avant
vital. Les effets secondaires liés au traitement immunosuppres- greffe, le sexe féminin et des antécédents de rétinopathie traitée
seur sont fréquents : aphtose buccale sous sirolimus, en particu- par laser témoignant probablement de complications microan-
lier les 3 premiers mois, diarrhées, anémie, leucopénie, kystes giopathiques préexistantes [44]. Toutefois, les données de la
ovariens chez les femmes non ménopausées. Le risque de littérature semblent montrer une détérioration similaire sous
décompensation d’une affection préexistante tel qu’une dyslipi- insulinothérapie [45].
démie, une hypertension artérielle, de survenue d’une infection Le groupe de Warnock [46] a comparé prospectivement un
opportuniste et de cancers cutanés sous immunosuppresseurs groupe de 21 patients transplantés à un groupe de diabétiques
justifie une surveillance étroite. de type 1 traités médicalement par une technique de référence,
Ces complications ont conduit à une réflexion sur le rapport la filtration glomérulaire mesurée par la technique au
bénéfices-risques [41-43]. Tc-diéthylène triamine penta-acétate associée à la clairance de la

Endocrinologie-Nutrition 7
10-366-M-30 ¶ Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne

Tableau 6.
Résultats des principales études de la littérature en greffe d’îlots seule.
Nombre Immunosuppression Résultats
de patients
Edmonton [8] 7 Edmonton 80 % à 1 an
Shapiro, 2000 10 % à 5 ans

Minneapolis [29] 8 Induction : ATG, daclizumab et étanercept Insulino-indépendance dans 100 % des cas dont 5/8 >
Hering, 2005 Maintenance : MMF, sirolimus ± petite dose de 1 an
tacrolimus
Une seule infusion 7 000 IEQ/kg

Islet Transplantation 36 Edmonton À 1 an :

Network [30] - 44 % II avec HbA1c < 6,5 %
Shapiro, 2006 - 28 % de fonction partielle
à 2 ans : II 5/36 + HbA1c < 6,5 %

GRAGIL 2 (Besançon, 10 Daclizumab, sirolimus, tacrolimus À 1 an : 3/10 II + HbA1c < 6,5 %

Genève, Grenoble, Lyon, 50 % de succès en score composite Diacell
Montpellier,
Strasbourg) [31]

Miami [32] 3 gr 1 vs Gr 1 : alemtuzumab à 2 ans : II 2/3 gr 1 et 6/16 gr 2

Froud, 2008 16 gr 2 Sirolimus-tacrolimus 3 mois puis sirolimus–MMF vs HbA1c : 5,4 ± 0,15 gr 1 vs 6,3 ± 0,12 gr 2
gr 2 : Edmonton

Chicago [33] 10 Gr 1 : Edmonton (n = 4 ; 2 ou 3 greffes) vs Évaluation 15 mois postgreffe

Gangemi, 2008 gr 2 Edmonton + étanercept + exénatide Tous ont été II ; 2 du gr 2 ont repris l’insuline
(n = 6 ; 1 greffe) HbA1c :
gr 1 pré : 6,5 ± 0,6 vs post : 5,6 ± 0,5
gr 2 pré : 7,8 ± 1,1 vs post : 5,8 ± 0,3
Amélioration significative de l’Hyposcore

Bruxelles [34] 21 ATG, tacrolimus, MMF II 13/21

Huurman, 2008

Minneapolis [35] 6 Induction : ATG, étanercept 1 an : II 5/6

Bellin, 2008 Maintenance 1re année : ciclosporine, MMF, à 3 ans : II 4/6
évérolimus
2e année : arrêt d’évérolimus
1 ou 2 infusions

Lille [36] 14 Edmonton 1 an : 71 % II + HbA1c < 6,5 %

Vantyghem , 2009 2 ans : 57 % II + HbA1c < 6,5 %

CITR [10] 279 Divers 1 an :

Alejandro, 2008 - II 50 %
- 50 % d’HbA1c normale
3 ans : II 23 %
C-peptide positif mais ID 29 %
Perte de fonction : 26 %
Perte de suivi : 22 %
ATG : antithymocyte globuline ; gr : groupe ; II : insulino-indépendance ; MMF : mycophénolate mofétil ; ID : insulinodépendant ; vs : versus.

la protéinurie sous immunosuppresseur, la clairance de la

“ Point fort
Comme toute technique sophistiquée, la thérapie
cellulaire comporte un risque d’effets secondaires liés à la
procédure d’injection et au traitement immuno-
suppresseur.
créatinine estimée et à l’évolution de l’albuminurie. Aucune
différence n’était constatée entre les groupes. La valeur de perte
moyenne de clairance (-0,3 ml/min/mois/1,73m2) ne différait
pas de celle de la population générale.
En matière de greffe de pancréas entier, si on a pu objectiver
une amélioration des lésions histologiques et une diminution de
créatinine tendait également à diminuer.
Enfin, le travail de Toso met en évidence un risque de perte
de greffon rénal ou de rejet aigu, probablement lié à une
immunoconversion trop soudaine en greffe d’îlots après
rein [38].
Hypersensibilisation
L’apparition d’anticorps anti-HLA vis-à-vis du donneur peut
témoigner d’un rejet d’allogreffe [47] mais également d’une
hypersensibilisation à l’arrêt des immunosuppresseurs [48-50].
Toutefois, le risque éventuel pour une future transplantation
reste à préciser, ainsi que la signification précise de certains
anticorps détectés par technique dite « sensible », par rapport à
la technique « classique » de dosage par microlymphotoxicité.
La présence d’anticorps anti-HLA avant transplantation serait
associée à une réduction de la durée de vie de la greffe d’îlots.

8 Endocrinologie-Nutrition
 Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne ¶ 10-366-M-30

Tableau 7.
Résultats des études de la littérature en greffe d’îlots après rein.
Nombre Immunosuppression Résultats Commentaires
de patients
Zurich [37] 9 Edmonton - 1 non-fonction primaire Greffe simultanée
Lehmann, 2004 - II 5/6 ≥ 2 greffes Suivi moyen : 2,3 ans
HbA1c pré : 8,7 ± 1,9 vs 6,2 ± 0,9 %

Zurich [23] 13 Comparaison de 13 greffes rein- - 2 non-fonction primaire dans gr rein-îlots Fréquence accrue d’effets secondaires
Gerber, 2008 îlots et 25 rein-pancréas entier - pas de différence en termes d’HbA1c sérieux (relaparotomies) dans le groupe
simultanées (6,3 % vs 5,9 %) et de fonction rénale sur rein-pancréas (40 %) vs rein-îlots (0 %)
les 41 mois de suivi
II à 1 an 31 % (rein-îlots) vs 96 % (rein-
pancréas)

GRAGIL [38] 8 Edmonton introduit le jour de la II 71 % à 1 an (5/7), et après 2 ans de suivi Six effets secondaires sévères dont la perte
Toso, 2006 greffe moyen d’un rein et un rejet rénal réversible

Miami [39] 7 II 30 % Immunoconversion vers

Cure, 2008 C-peptide > 0 : 86 % sirolimus/tacrolimus 6 mois après la greffe
rénale
Amélioration de l’HbA1c de 1,95 ± 0,3 %
Fonction rénale stable chez 6/7 patients
Disparition des hypoglycémies

Lille 11 Edmonton II avec HbA1c < 6,5 % à 1 an Aucun événement rénal majeur
Vantyghem, 2009 Immunoconversion progressive 54 % (72 % si HbA1c < 7 %)

CITR [10] 46 dont Divers II à 1 an 30 % ; à 3 ans 5 %

11 patients HbA1c < 6,5 à 1 an 50 % ; à 3 ans 20 %
lillois
ATG : antithymocyte globuline ; gr : groupe ; II : insulino-indépendance ; MMF : mycophénolate mofétil ; vs : versus.

Qualité de vie complications rétinopathiques et sur l’amélioration de la

Plusieurs équipes ont montré une amélioration de la qualité
de vie liée à la disparition des hypoglycémies et de la crainte
qu’elles engendrent compte tenu de la mise en jeu potentielle
du pronostic vital [51-53] . Les complications antérieures du
diabète liées à une longue durée d’évolution et les effets
secondaires de la greffe ont un impact défavorable sur cette
qualité de vie, en particulier lorsque l’insulino-indépendance ne
peut être atteinte.
neuropathie. Il faut néanmoins attendre des études complé-
mentaires dans ce domaine, tout particulièrement en termes de
néphropathie et d’hyperimmunisation.
Finalement, ces résultats mettent l’accent sur le rôle crucial
du rétablissement d’une fonction « sensibilité au glucose » par
le biais de la thérapie cellulaire, apportant une supériorité
jusqu’ici inégalée comparativement aux approches techno-
logiques.

Complications du diabète
Des travaux récents ont montré une amélioration de la
neuropathie [54] et de la rétinopathie [55] mais ces résultats
doivent être confirmés sur de plus grandes séries.
Conclusion
En définitive, en 2009, la transplantation insulaire permet
d’obtenir un taux d’insulino-indépendance avec HbA1c < 6,5 %
variant entre :
• 50 % et 80 % 1 an après la greffe ;
• 30 % et 60 % 2 ans après la greffe.
D’après le CITR, les facteurs influençant favorablement le
pronostic de la greffe sont le nombre d’infusions et d’îlots
équivalents transplantés élevé, un niveau d’HbA1c prétransplan-
tation plus bas, un centre d’isolement associé au centre de
transplantation ainsi que l’utilisation de daclizumab et d’éta-
nercept (un anti-tumor necrosis factor alpha [TNF-a]) à
l’induction.
La transplantation insulaire permet d’obtenir un contrôle
métabolique plus satisfaisant que la pompe implantable ou que
l’insulinothérapie optimisée au prix d’effets secondaires plus
nombreux.
Les résultats à 1 an sont similaires entre la greffe d’îlots et la
greffe de pancréas même si la greffe de pancréas permet
d’obtenir une insulino-indépendance plus prolongée au prix là
encore d’effets secondaires plus nombreux, en particulier un
risque de mortalité évalué à 2 % à 1 an.
Par ailleurs, différents travaux suggèrent des effets favorables
de la greffe d’îlots pancréatiques sur la survenue de nouvelles
■ Évolution et perspectives
La thérapie cellulaire du diabète a fait aujourd’hui la preuve
de son efficacité similaire à 1 an à la greffe de pancréas pour
une morbimortalité moindre.
Les enjeux actuels de la recherche en thérapie cellulaire sont :
• sur le plan fondamental, de disposer d’une source de cellules
illimitée et non immunogène ;
• sur le plan clinique, de prolonger leur survie chez le receveur
et donc d’identifier les facteurs exogènes ou endogènes
susceptibles d’expliquer la dysfonction du greffon cellulaire à
long terme.
Recherche fondamentale en thérapie
cellulaire
Même si la greffe d’îlots offrait des résultats identiques à la
greffe de pancréas, son application à une large population de
diabétiques de type 1 serait limitée par la pénurie de donneurs
et les effets secondaires des immunosuppresseurs.
C’est la raison pour laquelle la recherche fondamentale
s’oriente aujourd’hui vers des sources alternatives de cellules b :
la xénogreffe, abandonnée du fait de la possible transmission
d’agents infectieux, les lignées cellulaires continues insulino-
sécrétrices dont la régulation à long terme reste hypothétique,
et plus récemment la néogenèse des cellules b in vitro et la
régénération des cellules b in vivo [56-60].

Endocrinologie-Nutrition 9
10-366-M-30 ¶ Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
Néogenèse des cellules b in vitro à partir
de cellules souches
La néogenèse des cellules b a ainsi été tentée chez la souris
et chez l’homme à partir de cellules souches embryonnaires ou
de cellules souches somatiques adultes pancréatiques (cellules
progénitrices insulaires, canalaires ou acinaires), ou extrapan-
créatiques (cellules du foie, de la rate, de la moelle osseuse et du
cordon ombilical). Après expansion et différenciation, la
production d’insuline et la réduction de l’hyperglycémie étaient
observées après transplantation chez l’animal diabétique.
Cependant, dans les deux cas, la production d’insuline restait
insuffisante, la réponse au glucose imparfaite, les cellules
néonatales parvenant rarement à l’état de cellules matures si
bien que le transfert en clinique n’est pas encore d’actualité,
même si cette voie de recherche fondamentale est très active.
Régénération des cellules b in vivo
La masse de cellules b postnatales est capable de s’accroître en
réponse à l’insulinorésistance, à l’obésité, à la grossesse ou à un
traumatisme. De plus, la réduction de l’auto-immunité dans des
modèles de diabète de type 1 chez la souris démasque une
capacité de restauration endogène des cellules b. La contribution
relative de la prolifération cellulaire, de l’apoptose et de la
différenciation à partir d’un pool de cellules précurseurs encore
inconnu fait l’objet de nombreuses recherches d’autant qu’il
semble que les cellules b soient capables de se répliquer plutôt
que de se différencier, peut-être en raison d’une plasticité
latente. La commercialisation des agonistes du glucagon like
peptide 1 (GLP1) et les techniques d’imagerie in vivo des cellules
b ouvrent des perspectives quant à la stimulation et au suivi de
la masse de cellules insulinosécrétrices.
Nous n’aborderons pas ici les techniques de préservation des
cellules b résiduelles à la phase initiale de la découverte d’un
diabète de type 1.
Recherche clinique : facteurs pronostiques
de la greffe d’îlots
Les facteurs pronostiques de la greffe d’îlots demeurent mal
connus.
Certains facteurs tiennent au donneur, d’autres à la technique
d’isolement et à l’expérience du centre.
Par ailleurs, de nombreux facteurs peuvent participer à la
perte des cellules greffées : masse cellulaire insuffisante, réponse
inflammatoire non spécifique, rejet auto- ou allo-immun, effets
secondaires des immunosuppresseurs, stress oxydatif, défaut
d’innervation ou d’angiogenèse.
Paramètres liés au donneur et à la technique
d’isolement
Parmi les facteurs modulant la masse cellulaire figurent bien
sûr des paramètres liés au donneur. Un temps d’ischémie
chaude ou froide élevé, un donneur âgé, un IMC faible, un
temps de réanimation long sont des facteurs de mauvais
pronostic quant au résultat de l’isolement. Un test à l’arginine
pratiqué chez le donneur pourrait permettre de sélectionner les
meilleurs donneurs en termes d’isolement des cellules b [61]. La
qualité de l’enzyme de digestion est un point clé du résultat de
l’isolement [62]. Par ailleurs, le transport des cellules pourrait
s’avérer délétère sur le plan du pronostic de greffe, bien que ceci
puisse s’améliorer avec les avancées techniques [63].
Paramètres de suivi d’une greffe
La prédiction de la qualité fonctionnelle du greffon reste
difficile à déterminer.
Le succès d’une greffe peut être défini en termes d’insulino-
indépendance, de valeur C-peptidique et d’équilibre glycémique.
Le C-peptide plasmatique à jeun et les besoins en insuline
exogène pour maintenir une HbA1c normale sont des paramè-
tres simples, mais qui peuvent être influencés par la fonction
rénale et l’insulinorésistance. Le rapport C-peptide sur glycémie
à jeun semble un meilleur marqueur de la dysfonction du
greffon que le C-peptide pris isolément.
10
Tableau 8.
Détermination du b-score (d’après [64]).
Composants Score 2 Score 1 Score 0
Glycémie à jeun (mmol/l) ≤ 5,5 5,6–6,9 ≥ 7,0
HbA1c (%) ≤ 6,1 6,2–6,9 ≥ 7,0
Besoins quotidiens en insuline (U/kg) 0,01–0,24 ≥ 0,25
Ou prise d’antidiabétiques oraux (ADO) - et /ou ADO
C-peptide stimulé (nmol/l) ≥ 0,3 a 0,1–0,29 < 0,1 b
a
Si le C-peptide à jeun est ≥ 0,3 nmol/l, on présume que le C-peptide stimulé est
≥ 0,3 nmol/l.
b
Si le C-peptide à jeun est < 0,1 nmol/l, le b-score est à 0.
La moyenne glycémique, l’amplitude des variations glycémi-
ques et le pourcentage de temps passé en hypoglycémie sur un
enregistrement continu de la glycémie sont des outils objectifs.
Le b-score est un score composite qui repose sur la glycémie
à jeun, l’HbA1c, la valeur stimulée du C-peptide sanguin et
l’absence d’insuline ou d’antidiabétiques oraux (Tableau 8). Le
score maximum de 8 (2 points par item) témoigne d’une
fonction b cellulaire excellente et d’une insulino-indépendance
avec HbA1c normale. Un score de 0 témoigne de la perte du
greffon [64]. Un score supérieur à 6, 1 mois après la dernière
greffe, semble constituer un facteur de bon pronostic à long
terme [36].
Le score Diacell est également un score composite de succès
reposant sur le C-peptide, basal, l’HbA1c, le nombre d’hypogly-
cémies et les besoins en insuline exogène [31].
Aucun test dynamique (hyperglycémie provoquée par voie
orale ou veineuse, test à l’arginine, test au glucagon, clamp
hyperglycémique, repas mixte) n’a fait la preuve de sa supério-
rité par rapport aux paramètres de base [65, 66].
Des techniques d’imagerie de la masse fonctionnelle des
cellules b in vivo (résonance magnétique nucléaire, tomographie
par émission de positons, scintigraphies, etc.) sont en cours de
développement clinique [67, 68].
Paramètres liés au receveur
Masse cellulaire greffée
L’analyse des résultats du premier essai lillois « îlots seuls » à
2 ans laisse penser que le premier facteur de succès à long terme
est la fonction primaire du greffon évaluée par le b-score et qui
dépend à la fois de la quantité et de la qualité de la masse
cellulaire greffée [36]. Ces constatations sont corroborées par le
registre international qui retrouve une relation entre le nombre
de greffes réalisé et donc la masse cellulaire transplantée et la
durée d’insulino-indépendance [69].
Réponse inflammatoire non spécifique [70-72]
Les travaux de l’équipe de Körsgren ont bien montré que la
réponse inflammatoire non spécifique liée à l’injection d’îlots et
la cascade de phénomènes de coagulation qui s’ensuivait,
étaient à l’origine d’une perte importante et très précoce de
cellules b. Si l’héparine est habituellement utilisée en clinique
pour éviter les phénomènes thrombotiques, d’autres substances
anticoagulantes et/ou anti-inflammatoires telles que l’anti-
thrombine déjà utilisée dans des modèles de choc septique, ou
l’anti-TNF (étanercept) dont l’effet favorable est suggéré par les
données du Registre international des greffes, sont proposées.
Réaction allo- et auto-immune [73-75]
Le rejet est très difficile à prédire et à suivre en greffe d’îlots.
Cependant, deux études ont documenté un rejet allo-immun [47, 74].
Le rôle délétère des autoanticorps anticellules b pancréatiques
préexistant à la greffe a été établi avec les protocoles d’immuno-
suppression antérieurs à celui d’Edmonton, mais également tout
récemment sous une immunosuppression comportant des
anticorps antithymocytes, du tacrolimus et du mycophénolate
sur une série de 21 patients. La présence d’une auto-immunité
anticellules b avant ou après la transplantation (mais non la
Endocrinologie-Nutrition
 Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la recherche clinique à la réalité quotidienne
concentration d’anticorps) était associée à une insulino-
indépendance retardée et des taux de C-peptide plus bas au
cours de la première année de greffe. La réactivité cellulaire vis-
à-vis des autoantigènes GAD et IA2 semblait associée à une
moindre fréquence d’insulino-indépendance, toutefois non
significative.
Immunosuppresseurs [76-78]
Les immunosuppresseurs ont des effets globalement négatifs
sur la cellule b, favorisant son apoptose et inhibant l’insulino-
sécrétion. Cependant, les conséquences diabétogènes du siroli-
mus, inhibiteur de mTOR, sont discutées et semblent différentes
en fonction de la balance énergétique et de la dose à laquelle il
est utilisé. Le sirolimus a par ailleurs des effets inhibiteurs sur
l’adipogenèse. De nombreux essais ont été tentés avec de
nouveaux immunosuppresseurs. L’objectif est d’identifier les
immunosuppresseurs les moins diabétogènes et ayant le moins
d’effets secondaires à la fois à court et long terme. Des essais
visant à induire une tolérance à la transplantation d’îlots par le
biais d’une greffe conjointe de cellules de moelle osseuse du
donneur sous immunosuppression transitoire avec ou sans
myéloablation sont également en cours.
Insulinosensibilité du receveur [36]
L’insulinosensibilité du receveur représentée notamment par
des besoins en insuline faibles semble un facteur important du
succès de la greffe d’après le registre du CITR comme dans notre
expérience.
Stress oxydatif [79]
Les cellules b sont très pauvres en enzymes antioxydantes et
des travaux récents ont montré le rôle du stress oxydant dans
la genèse du diabète de type 1 comme de type 2 par le biais de
la gluco- et de la lipotoxicité [28]. Il est possible qu’une dysfonc-
tion du greffon favorise le stress oxydatif et entretienne cette
dysfonction.
Perspectives
La comparaison de l’allogreffe et de l’autogreffe de cellules b
pancréatiques montre des résultats nettement meilleurs de
l’autogreffe avec un taux d’insulino-indépendance à 5 ans
similaire à celui observé 2 ans après allogreffe [80]. L’absence
d’effets délétères sur les cellules b de la mort cérébrale du
donneur, une période d’ischémie froide plus courte, l’abstention
des immunosuppresseurs, ici inutiles, et l’absence de manifesta-
tions allo- ou auto-immunes expliquent probablement ces
résultats. Ces constatations confirment les pistes de recherche
vers lesquelles il faut s’orienter.
Des sites alternatifs de greffe permettant une survie à plus
long terme et une diminution des complications liées à la
procédure d’implantation (rate, pancréas, capsule rénale,
péritoine, épiploon, et surtout muscle) sont également en cours
d’exploration [81].
■ Conclusion
Le diabète de type 1 est lié à la destruction des cellules b
pancréatiques. L’insulinothérapie est le traitement de référence.
Cependant, de nouvelles approches s’orientent vers la préserva-
tion (anticorps anticellules T lymphocytaires, autogreffe de
cellules souches hématopoïétiques, etc.) ou la restauration de la
fonction b cellulaire (greffe de pancréas ou d’îlots). La greffe de
pancréas entier est en général proposée chez des patients devant
également bénéficier d’une greffe de rein compte tenu de la
morbidité non négligeable du geste. La greffe d’îlots pancréati-
ques est actuellement possible dans le cadre d’essais cliniques
chez les patients minces présentant un diabète instable sans
complication rénale sévère. Dans ces formes, la greffe d’îlots
permet d’obtenir une insulino-indépendance dans 70 %-80 %
des cas à 1 an, 60 % à 3 ans avec disparition des hypoglycémies
compte tenu de la persistance d’une sécrétion C-peptidique
Endocrinologie-Nutrition
¶ 10-366-M-30
5 ans après la greffe. La dysfonction du greffon semble essen-
tiellement liée à la toxicité des immunosuppresseurs et à une
masse initiale de cellules b insuffisante. C’est la raison pour
laquelle l’évaluation des résultats dans le cadre de la recherche
clinique reste essentielle tandis que la recherche fondamentale
devrait permettre, grâce à la néogenèse des cellules b à partir des
cellules souches, de s’affranchir du traitement immunosuppres-
seur et de remédier à la pénurie de donneurs.
.
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M.-C. Vantyghem (mc-vantyghem@chru-lille.fr).

Service d’endocrinologie et métabolisme, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.
Inserm U 859 thérapie cellulaire du diabète, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.
J. Kerr-Conte.
Inserm U 859 thérapie cellulaire du diabète, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.
C. Noel.
Service de néphrologie, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.
F. Pattou.
Inserm U 859 thérapie cellulaire du diabète, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.
Service de chirurgie endocrine, Hôpital Huriez, 1 Place de Verdun, 59037 Lille cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Vantyghem M.-C., Kerr-Conte J., Noel C., Pattou F. Thérapie cellulaire du diabète de type 1 De la
recherche clinique à la réalité quotidienne. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-M-30, 2010.

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Endocrinologie-Nutrition 13
 ¶ 10-366-N-20

Complications ostéoarticulaires
du diabète
F. Millot, B. Fautrel, S. Rozenberg

Les complications ostéoarticulaires du diabète sont fréquentes et diverses. Certaines sont la conséquence
de l’hyperglycémie chronique. La capsulite rétractile de l’épaule domine ce type de complications car la
gêne fonctionnelle qu’elle peut occasionner est souvent intense et son évolution peut être très longue.
Dans ce même groupe de complications figurent la chéiroarthropathie, le doigt à ressaut, le syndrome du
canal carpien et la maladie de Dupuytren qui entraînent également un handicap important chez ces
patients et ce d’autant plus qu’elles sont en général associées. Les complications osseuses métaboliques
entraînent une augmentation du risque de fractures. Enfin les complications infectieuses sont
particulièrement importantes à connaître. Elles peuvent être musculaires, osseuses ou articulaires. Leur
aspect clinique n’est pas différent de celui observé dans la population générale, mais leur fréquence est
plus grande et le pronostic souvent grave.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète ; Chéiroarthropathie ; Capsulite de l’épaule ; Dupuytren ; Ostéoporose ; Pyomyosite

Plan infectieuses, liées à la susceptibilité du patient diabétique aux

infections, sont importantes à connaître en raison de leur
gravité et de leur présentation volontiers atypique.
¶ Introduction 1

■ Main et épaule du diabétique

¶ Main et épaule du diabétique 1
Chéiroarthropathie diabétique 1
Maladie de Dupuytren 2
Syndrome du canal carpien 3 Chéiroarthropathie diabétique
Doigt à ressaut 3 Issu du Grec, le terme de « chéiroarthropathie » désigne une
Capsulite rétractile du diabétique 3 atteinte articulaire des mains. Cette entité clinique a également
¶ Atteintes des enthèses : hyperostose vertébrale ankylosante 4 été dénommée « syndrome de la main raide » ou « main
diabétique pseudosclérodermique » [1]. Elle est plus fréquente
¶ Atteintes osseuses : ostéoporose et fracture 4
dans le diabète de type I que le diabète de type II et sa préva-
Diabète de type I 4
lence est très variable d’une étude à l’autre, entre 8 et 34 %, à
Diabète de type II 5
comparer aux 2 % de celle des sujets non diabétiques [2]. Bien
¶ Atteintes musculaires 6 qu’initialement décrite chez l’enfant, elle est plus fréquente chez
¶ Atteintes infectieuses 6 l’adulte et son incidence augmente avec l’âge et la durée du
Infections ostéoarticulaires 6 diabète [3, 4]. Des études récentes ont montré une diminution
Pyomyosites 6 importante de la prévalence de la chéiroarthropathie, aussi bien
¶ Conclusion 6
chez l’enfant que chez l’adulte, en 20 ans du fait d’une
meilleure prise en charge avec de meilleurs contrôles glycémi-
ques [5, 6].
Cette entité clinique est caractérisée par une limitation non
douloureuse de la flexion et surtout de l’extension des doigts,
■ Introduction principalement en regard des articulations métacarpophalan-
giennes (MCP) et interphalangiennes proximales (IPP) ; cette
Les complications osseuses et articulaires du diabète sont atteinte est responsable d’une attitude en flessum des doigts. Il
fréquentes et diverses. Certaines sont la conséquence directe de s’y associe des remaniements cutanés scléreux de type scléro-
l’hyperglycémie chronique et de son effet sur le collagène telles dactylie, ne se distinguant de la sclérodermie que par l’absence
la chéiroarthropathie, la capsulite rétractile, la maladie de de télangiectasies et le respect du visage. Ces modifications
Dupuytren... D’autres manifestations rhumatologiques sont peuvent être mises en évidence dans les formes frustes en
simplement associées au diabète sans que son rôle puisse être demandant au sujet de joindre les mains dans le « signe de la
directement incriminé. Il s’agit notamment de l’hyperostose prière » (Fig. 1) ; le défaut d’accolement des faces palmaires des
vertébrale engainante. doigts signe l’enraidissement en flessum [2]. L’atteinte est le plus
Nous détaillons l’ensemble de ces manifestations en séparant souvent bilatérale, grossièrement symétrique. L’examen systé-
les atteintes de la main et de l’épaule en premier lieu du fait de matique des autres articulations peut montrer des limitations de
leurs fréquences et du handicap qu’elles entraînent, puis nous mobilité des épaules, des coudes, des poignets, des hanches ou
étudions les atteintes des enthèses avec l’hyperostose vertébrale, des chevilles [1]. L’atteinte débute le plus souvent au niveau des
et les atteintes osseuses et musculaires. Enfin, les complications IPP puis des MCP, depuis le 5e doigt vers l’index.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-N-20 ¶ Complications ostéoarticulaires du diabète
Figure 1. Signe de la prière.
Les explorations complémentaires sont le plus souvent non
contributives. Les radiographies montrent parfois des calcifica-
tions vasculaires [2] . En revanche, on ne retrouve pas de
calcinose sous-cutanée contrairement à certaines formes de
sclérodermies (syndrome CREST : calcinose sous-cutanée,
syndrome de Raynaud, dysfonction de l’œsophage, sclérodacty-
lie, télangiectasie). L’échographie met en évidence un épaissis-
sement du derme et des gaines tendineuses [7], correspondant à
ce qui est observé en histologie. De même, en imagerie par
résonance magnétique (IRM), il est mis en évidence un épaissis-
sement des fléchisseurs avec prise de gadolinium autour du
tendon [8].
Sa physiopathologie est mal connue, et probablement pluri-
factorielle [9] . Premièrement, elle peut être expliquée par
l’ischémie vasculaire liée à la microangiopathie au niveau du
derme et des vaisseaux sous-cutanés, ce qui peut entraîner une
fibrose sous-cutanée, tout comme dans la sclérodermie systémi-
que. Lorsqu’elle est observée chez de jeunes patients, elle semble
annonciatrice de complications futures de la microvascularisa-
tion [10]. De plus, des anomalies du collagène peuvent être
évoquées avec notamment une augmentation de la glycosyla-
tion non enzymatique du collagène secondaire à l’hyperglycé-
mie, ce qui peut entraîner des lésions des articulations, des
capsules articulaires et de la peau [1, 3, 9]. Cette hypothèse est
confirmée par la mise en évidence que chaque augmentation
d’une unité d’hémoglobine glycosylée est associée avec une
augmentation de 46 % du risque de chéiroarthropathie [11].
En ce qui concerne sa relation avec les autres complications
rhumatologiques du diabète, les patients avec une chéiroarthro-
pathie ont une prévalence plus importante de maladie de
Dupuytren, de capsulite de l’épaule et de canal carpien [4, 12, 13].
Les autres complications du diabète, comme la rétinopathie, la
néphropathie et la neuropathie, sont associées à la chéi-
roarthropathie. La chéiroarthropathie est un facteur de risque
indépendant de rétinopathie, surtout chez l’homme [14], et
associée avec une atteinte macrovasculaire précoce chez la
femme [15].
Le plus souvent, la chéiroarthropathie diabétique est bien
tolérée. Le traitement est mal codifié ; il comprend en premier
lieu une meilleure équilibration du diabète. Le traitement
rhumatologique proprement dit repose principalement sur la
rééducation mobilisatrice, visant à restaurer une certaine
souplesse et un gain d’extension. Enfin, il a été rapporté
quelques cas de résolution d’une chéiroarthropathie dont une
après transplantation pancréatique [16].
2 Endocrinologie-Nutrition
Figure 2. Maladie de Dupuytren.
Maladie de Dupuytren
La maladie de Dupuytren correspond à un épaississement
chronique palpable de l’aponévrose palmaire qui conduit à
différents degrés de flexion des doigts (Fig. 2). La lésion
histopathologique correspond à un tissu cicatriciel avec prolifé-
ration fibroblastique et accumulation de collagène. L’adhésion
de ces éléments aux structures anatomiques normales entraîne
une rétraction cutanée et une attraction des articulations en
flexion [17]. Chez le diabétique, l’atteinte clinique prédomine sur
les troisième et quatrième rayons. Le cinquième rayon semble
plus rarement touché mais son atteinte, lorsqu’elle existe, est
plus sévère. L’atteinte est bilatérale dans un tiers des cas [18].
La prévalence de la maladie de Dupuytren dans la population
diabétique serait de 2 % à 63 % selon les séries [19]. Dans une
étude portant sur 97 537 mineurs, il existe une association
statistique significative entre la maladie de Dupuytren et le
diabète avec un odds ratio (OR) de 1,52 (intervalle de confiance
[IC] 95 % 1,3-1,77) [19]. De même, Goeghegan retrouve que le
diabète est un facteur de risque de maladie de Dupuytren
(OR = 1,75) avec une augmentation du risque pour les diabètes
traités médicalement (metformine : OR = 3,56) et en particulier
ceux traités par insuline (OR = 4,38) par rapport à ceux traités
par régime diététique [20]. De plus, sur 200 patients diabétiques
comparés à un groupe contrôle, la prévalence de la maladie de
Dupuytren est de 16 % et 4 fois plus fréquente que chez les
témoins [21]. Elle semble identique dans le diabète de type I et
de type II [18, 22] . Elle est présente chez 46 % des patients
diabétiques souffrant d’une chéiroarthropathie et chez 21 % des
patients diabétiques sans chéiroarthropathie [23].
La maladie de Dupuytren dans la population diabétique
semble significativement associée à l’âge du patient et à la durée
d’évolution du diabète [18, 21, 24]. Après ajustement sur l’ancien-
neté du diabète, Cagliero ne retrouve aucune corrélation avec le
taux de l’hémoglobine glyquée, la présence d’une rétinopathie,
néphropathie ou neuropathie [21] ; mais dans une autre étude,
chez les diabétiques de type II, la maladie de Dupuytren est
associée de façon indépendante à une neuropathie périphérique
(OR = 6,8) et à la ténosynovite des fléchisseurs (OR = 7,2) [25].
Une augmentation du propeptide carboxyterminal du procolla-
gène de type 1 a été notée chez des hommes diabétiques de
type I, suggérant une liaison entre la maladie de Dupuytren et
la dégradation accrue de cette fraction du collagène [26].
Le traitement de la maladie de Dupuytren des patients
diabétiques ne diffère pas de celui proposé aux patients non
diabétiques. La prise en charge thérapeutique peut être médicale
et/ou chirurgicale. La décision d’une prise en charge thérapeu-
tique est guidée par l’importance de la gêne fonctionnelle. Le
traitement médical repose sur l’aponévrotomie à l’aiguille [17]. Il
s’agit d’un geste percutané qui consiste à injecter dans la corde
aponévrotique et à sa périphérie un produit anesthésique et un
dérivé cortisonique. Le sectionnement de la corde est obtenu
par des mouvements de va-et-vient à l’aide du biseau de
l’aiguille associés à une extension du doigt. L’obtention d’un
bon résultat peut nécessiter plusieurs séances, surtout lorsqu’il
existe des déformations interphalangiennes ; on peut dans ce
cas associer à ce geste percutané le port d’une attelle nocturne
d’extension. Les résultats de ce traitement sont comparables à
ceux de la chirurgie et sont d’autant meilleurs que le stade est
moins évolué (bons résultats immédiats : stade I 83 %, stade II
80 %, stade III 55 %, stade IV 62 %).

Syndrome du canal carpien
Le syndrome du canal carpien est le plus fréquent des
syndromes canalaires. Il est idiopathique dans 50 % des cas
environ [27] . La prévalence du syndrome clinique de canal
carpien est de 2 % dans la population générale, 14 % chez les
diabétiques sans polyneuropathie, 30 % parmi ceux ayant une
polyneuropathie. Lorsqu’il existe une neuropathie diabétique,
l’électromyogramme manque de sensibilité pour dépister une
compression du nerf médian associée. Chez ce type de patients,
le diagnostic doit être essentiellement clinique [28]. La présence
d’au moins quatre des six critères suivants est très évocatrice :
paresthésies ou troubles sensitifs prédominant nettement aux
mains, symptômes nocturnes réveillant le patient, déclenche-
ment des symptômes par l’action de tenir un journal ou
conduire et soulagement en secouant les mains, prédilection
pour les doigts radiaux, faiblesse des muscles thénariens,
troubles sensitifs limités au territoire du nerf médian [28]. Dans
ce contexte, l’échographie du nerf médian pourrait possible-
ment être une aide diagnostique, mais elle manque d’étude chez
le diabétique.
L’incidence du syndrome du canal carpien augmente dans les
10 ans avant le diagnostic de diabète [29]. Dans une autre série
comportant 1 016 patients atteints de canal carpien, un diabète
antérieur ou survenant dans les 6 mois suivant les signes
d’irritation du nerf médian était reconnu comme un facteur
associé dans 6,1 % des cas [27]. Le taux standardisé de morbidité
pour un patient diabétique de développer un syndrome du
canal carpien était estimé à 2,3 (1,5-3,9). Chammas et al. [18]
ont comparé 60 patients ayant un diabète de type I, 60 ayant
un diabète de type II à 120 témoins. Le syndrome du canal
carpien diagnostiqué sur des arguments cliniques et électriques
était 6 fois plus fréquent dans le premier groupe, 4 fois plus
fréquent dans le second comparé aux témoins. Sa prévalence
n’était pas corrélée à l’ancienneté du diabète, mais à l’existence
d’une neuropathie périphérique ou d’une microangiopathie
associée.
Dans la population diabétique, contrairement à ce qui est
habituellement observé dans les formes idiopathiques, le sexe
masculin est également atteint. L’observation en est aussi
possible chez l’enfant [30]. Il faut de plus noter la survenue
possible d’un syndrome du canal carpien aigu dans les suites
immédiates d’une transplantation rein/pancréas, d’évolution
spontanément favorable [31] et l’augmentation du risque de
développer un syndrome du canal carpien après cette trans-
plantation dans un délai moyen de 1,7 an [32].
Pal et al. [33] n’ont pas détecté d’anomalie des tests de
tolérance au glucose chez des patients consultant pour un
syndrome du canal carpien et n’ayant pas de diabète déjà
connu. De même, dans une population de 516 patients présen-
tant un syndrome du canal carpien à l’électromyogramme, la
réalisation systématique de glycémie a permis la détection
uniquement de deux nouveaux cas de diabète, ce qui signifie
que le syndrome du canal carpien est rarement le premier
symptôme du diabète. En conséquence, la réalisation systéma-
tique d’une glycémie n’est pas recommandée devant un syn-
drome du canal carpien [34].
Le traitement est le même que pour les sujets non diabéti-
ques. On peut proposer en premier lieu la mise au repos du
poignet la nuit, au moyen d’une gouttière. Ensuite, en cas de
persistance des symptômes, on peut proposer une injection de
corticoïde puis une prise en charge chirurgicale. L’évolution des
symptômes cliniques et électriques après traitement chirurgical
est favorable, mais l’amélioration est moins importante que
chez des témoins non diabétiques [35, 36]. De plus, le diabète
serait un facteur de risque d’échec d’une première chirurgie
pour le canal carpien. En effet, sur une étude sur 2 357 patients
opérés d’un canal carpien à Baltimore, 48 ont dû bénéficier
d’une deuxième chirurgie. Sur ces 48 patients, 19 % étaient
diabétiques [37].
Doigt à ressaut
Le doigt à ressaut est une ténosynovite sténosante dans
laquelle la constriction de la gaine du tendon est associée à la
Endocrinologie-Nutrition
Complications ostéoarticulaires du diabète ¶ 10-366-N-20
présence d’un nodule sur le tendon fléchisseur du doigt. La
mobilité de la flexion ou de l’extension digitale peut être
limitée. Le phénomène de ressaut peut se produire dans le
mouvement de flexion ou d’extension. Le nodule est palpable
sur le tendon fléchisseur du doigt atteint.
Dans une étude portant sur des patients diabétiques insulino-
dépendants jeunes (en moyenne 38 ans), ce symptôme était
noté chez 5 % des patients et aucun témoin d’un groupe
contrôle [38]. Au cours du diabète, les doigts à ressaut survien-
nent dans 4 à 10 % des cas. Bryth et al. [39] rapportent, dans
une série de 100 patients opérés pour doigt à ressaut, 18 % de
diabétiques. La population diabétique se caractérise par un
nombre de doigts atteints plus importants. L’annulaire, le
médius et le pouce sont les doigts les plus souvent atteints.
L’existence d’un doigt à ressaut est corrélée à l’ancienneté du
diabète, mais non à son équilibre.
Le traitement fait appel, en première intention, aux injections
de corticostéroïdes qui sont moins efficaces chez les patients
diabétiques (32 % d’efficacité versus 57 % chez les non diabé-
tiques) [40] ; et en cas d’échec à la chirurgie qui est efficace mais
avec 45 % d’effet secondaire (infection, douleur de la cicatrice,
rupture tendineuse possible) contre 0 % après les injections [39,
40] hormis un déséquilibre des glycémies chez les diabétiques de
type I [41]. Il semble que le diabète de type I diffère du type II
par une plus grande fréquence des atteintes multifocales et un
recours plus fréquent à la chirurgie [40, 42].
Capsulite rétractile du diabétique
La capsulite rétractile représente une atteinte fréquente au
cours du diabète. Parmi les sujets atteints de capsulite rétractile
de l’épaule, il existe une proportion anormalement importante
de patients souffrant de diabète insulino- ou non insulinodé-
pendant, anciens ou découverts à l’occasion de la capsulite [43,
44] . Inversement, sur une large étude sur 800 diabétiques,
Bridgman et al. rapportent 10,8 % de capsulite rétractile, soit
plus de quatre fois celle de la population normale estimée à
2,3 % sur les 600 témoins non diabétiques [45]. De plus, un
article récent suggère de rechercher un diabète chez les patients
consultant pour une capsulite de l’épaule [46]. Sur 52 patients
non connus comme étant diabétique, ce dépistage a permis de
diagnostiquer deux patients diabétiques et 25 patients présen-
tant une intolérance au glucose.
L’expression clinique est dominée par une limitation de
l’ensemble des mobilités active et passive de l’articulation
scapulohumérale. Cette raideur est particulièrement invalidante
pour les patients qui se trouvent dans l’impossibilité de réaliser
des gestes simples, tels que se coiffer ou se laver le visage.
L’abduction et l’antépulsion sont souvent inférieures à 90°, la
rotation externe dépasse rarement 10-15°, la rotation interne
rarement 90°, empêchant le passage de la main dans le dos. Il
existe de façon inconstante des troubles vasomoteurs, notam-
ment une diminution de la chaleur cutanée. Une limitation de
la mobilité des hanches et une rétraction des gaines des tendons
fléchisseurs des doigts sont régulièrement notées, traduisant un
phénomène pathologique général, aboutissant à une perte
d’élasticité des gaines tendineuses ou des capsules articulaires [44,
47]. Les capsulites des diabétiques se distinguent des formes des
sujets non diabétiques par leur caractère plus fréquemment
bilatéral ou récidivant [43-45, 48], et pour certains auteurs, par leur
évolution plus prolongée.
Balci et al. relatent une association significative entre capsu-
lite et syndrome de Dupuytren ou chéiroarthropathie
diabétique [49].
Plusieurs études, de façon indépendante, ont pu corréler le
développement de ces capsulites avec l’âge du patient, l’ancien-
neté du diabète, son caractère insulinonécessitant et l’existence
de certaines complications diabétiques (atteinte rétinienne),
l’atteinte rénale indépendamment de l’ancienneté du
diabète [50-52] et la présence d’une neuropathie autonome [52].
Actuellement, la plupart des études montrent que la capsulite
rétractile présente des aspects identiques à ceux observés sur le
plan histologique et immunocytochimique dans la maladie de
Dupuytren [53]. Il n’est pas retrouvé de cellules inflammatoires,
en revanche, des fibroblastes et myofibroblastes sont mis en
3
10-366-N-20 ¶ Complications ostéoarticulaires du diabète
évidence ; la production de collagène de types II et III est
augmentée. Il existe une hypervascularisation synoviale avec
présence de cytokines. Chez les diabétiques, on trouve en plus
l’existence de microangiopathie.
L’évolution des capsulites rétractiles, diabétiques ou non, se
fait classiquement vers la guérison. La prise en charge thérapeu-
tique est souvent problématique du fait des interactions entre
les traitements rhumatologiques (anti-inflammatoires non
stéroïdiens [AINS] et/ou infiltrations) et l’équilibre glycémique.
Plusieurs thérapeutiques ont été proposées sans qu’un consensus
existe sur leur place respective ou leur association. La rééduca-
tion constitue le traitement de référence des capsulites rétracti-
les ; elle comprend la physiothérapie, principalement à visée
antalgique, et la mobilisation douce dans le respect de l’indo-
lence, permettant un gain de mobilité lent mais progressif [54].
Elle peut être faite de façon autonome par le patient à son
domicile [55] . Certains auteurs, le plus souvent chirurgiens
orthopédistes, ont proposé, selon le même principe, la mobili-
sation forcée sous anesthésie générale, afin de rompre la capsule
rétractée. Cependant, cette technique semble moins efficace que
l’hydrodilatation [56] et ne semble pas offrir un avantage
conséquent par rapport à 1 an d’exercice régulier fait à la
maison [57].
La place des infiltrations de dérivés corticoïdes est discutée ;
elles sont peu efficaces sur la mobilité, mais peuvent apporter
un bénéfice sur la douleur [58]. Une étude randomisée avec
80 patients comparant physiothérapie et injection de corticoïde
a montré que la physiothérapie améliorait de façon significative
la rotation externe à 6 semaines alors que les injections de
corticoïde amélioraient le degré de handicap à 6 semaines ; mais
à 16 semaines, les différents groupes étaient améliorés de façon
similaire [59]. L’intérêt des infiltrations est à contrebalancer avec
le risque de déséquilibrer le diabète, lorsque celui-ci est instable.
Cependant, lorsque le diabète est équilibré, les injections intra-
articulaires de corticoïde n’auraient pas d’effet significatif sur la
glycémie [60].
La capsulodistension arthrographique est de développement
plus récent ; son principe repose sur la rupture de la capsule par
l’injection de sérum physiologique sous pression. Aucune étude
n’a montré jusqu’à présent la supériorité de cette technique par
rapport à la simple rééducation [61] ou à l’injection intra-
articulaire simple de corticoïde [62]. En revanche, les patients
diabétiques répondent moins bien à la capsulodistension que les
non diabétiques et ont plus recours à la capsulotomie
chirurgicale [63].
Certains auteurs, enfin, ont prôné la capsulotomie chirurgi-
cale sous arthroscopie ; sa finalité est similaire à la capsulodis-
tension, mais ce traitement est beaucoup plus lourd ; à ce jour,
il n’a pas été montré qu’il est supérieur à la rééducation seule,
en termes de mobilité [64].
■ Atteintes des enthèses :
hyperostose vertébrale ankylosante
L’hyperostose ankylosante vertébrale de Forestier ou enthéso-
pathie hyperostotique, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis
(DISH) des Anglo-Saxons, est une maladie ossifiante non
inflammatoire de l’enthèse. Elle touche les insertions tendineu-
ses ligamentaires et capsulaires sur l’os, principalement au
niveau du rachis, mais également du squelette appendiculaire.
La lésion caractéristique est une coulée d’ossification paraverté-
brale, prédominant à la partie inférieure du rachis dorsal où elle
est surtout antérieure et latérale droite. Les autres segments
rachidiens peuvent également être concernés. L’ossification du
ligament vertébral commun postérieur peut être responsable de
compression radiculaire ou médullaire. Des proliférations
osseuses aux sites d’insertions des ligaments et des tendons
peuvent être observées sur la crête iliaque, les ischions, les
trochanters, les rotules, les calcanéus, les trochiters, les olécra-
nes... L’articulation sacro-iliaque peut être ossifiée dans sa partie
ligamentaire (tiers supérieur), de même que dans sa partie
articulaire (deux tiers inférieurs), ceci pouvant prêter à confu-
sion avec une spondylarthrite ankylosante [65].
4 Endocrinologie-Nutrition
Le diabète non insulinodépendant est souvent associé à cette
affection, sans que sa responsabilité directe puisse être avancée.
Dans cette association, le rôle ostéoformateur de l’hyperinsuli-
nisme a été évoqué. L’insuline permettrait la différenciation des
cellules mésenchymateuses du ligament en chondrocyte et par
conséquent l’ossification ligamentaire [66]. L’hyperglycémie, par
le biais de la glycosylation, pourrait rendre le collagène plus
résistant à la dégradation et il est possible que la microangiopa-
thie diabétique joue également un rôle dans la physiopathologie
de l’hyperostose [67].
La prévalence de l’hyperostose dans les populations diabéti-
ques varie de 13 à 49 % selon les séries alors qu’elle varie de 1,6
à 13 % dans la population générale. Dans une série récente [68],
un diabète était noté chez 20 % des patients ayant une hype-
rostose vertébrale versus 9 % des contrôles appariés en âge et
sexe, mais en analyse multivariée seule une augmentation de
l’indice de masse corporelle (IMC) reste associée à l’hyperostose.
Plusieurs études ont donc discuté le rôle du diabète dans
l’hyperostose, en pointant le surpoids comme facteur confon-
dant [69]. Cependant, Coaccioli retrouve une prévalence d’hyper-
ostose de 40 % chez les sujets obèses et chez les sujets diabéti-
ques de type II obèses et une prévalence de 30 % chez les
diabétiques de type II non obèses [70]. En fait, le diabète semble
jouer un rôle favorisant d’autant plus important qu’il est associé
à une dyslipidémie, une hyperuricémie [71] , ou à IMC plus
élevés [67] ; et l’obésité serait un facteur de risque indépendant.
Il n’existe pas de traitement curatif. La prise en charge
antalgique est nécessaire en cas de douleur et peut être associée
à des programmes de physiothérapie. De plus, le traitement des
désordres métaboliques associés doit être entrepris afin de
diminuer le risque cardiovasculaire [72].
■ Atteintes osseuses : ostéoporose
et fracture
Diabète de type I
La prévalence de l’ostéopénie et de l’ostéoporose est variable
en fonction des études ; et l’on peut séparer chez les diabétiques
de type I deux situations différentes, à savoir les enfants et
adolescents avant leur acquisition du pic de masse osseuse et les
adultes.
Chez les enfants, les études sont hétérogènes. Hofbauer et al.
présentent dans une revue de la littérature quatre études dont
deux retrouvent une diminution de la densité minérale osseuse
(DMO) et deux une augmentation [73]. Depuis est parue une
nouvelle étude sur 58 enfants de 3,6 à 20 ans montrant une
ostéopénie chez 24 % et une ostéoporose chez 5,2 %. La
diminution de la DMO est corrélée à l’équilibre glycémique au
long cours calculé par la moyenne de l’ensemble des HbA1c
mais pas à l’HbA1c précédent [74]. De plus, la comparaison de
39 adolescentes à un groupe de femme de plus de 20 ans ayant
un diabète de type I a montré une diminution de la DMO de
5,6 % au rachis et 8,7 % au col fémoral chez les femmes de plus
de 20 ans en comparaison avec des sujets sains de même âge,
indiquant que le diabète de type I peut affecter de façon
négative l’acquisition du pic de masse osseuse [75]. Chez l’adulte,
une étude prospective chez 32 089 femmes en postménopause,
Iowa Women’s Health Study, révèle que les femmes avec un
diabète de type I ont 12 fois plus de risque de présenter une
fracture du col que les femmes sans diabète de type I [76]. Une
méta-analyse effectuée par Vestergaard indique une diminution
de la DMO et une augmentation du risque de fracture [77]. En
effet, la DMO (Z-score) est diminuée au col (-0,37 ± 0,16) et au
rachis (-0,22 ± 0,01) dans le diabète de type I avec une diminu-
tion plus importante au col par rapport au rachis, et avec un
risque relatif de fracture du col de 6,94 sur cinq études.
Plusieurs études ont montré que la présence de complications
micro- et macrovasculaires secondaires à un mauvais équilibre
glycémique au long cours est prédictive d’une diminution de la
DMO. Inversement, une insulinothérapie intensive permet une
stabilisation de la DMO à 7 ans [78]. De même, il existe une
corrélation entre le risque de fracture du col et les différentes
complications du diabète et surtout la neuropathie [79, 80].

Les modèles animaux confirment la diminution de la DMO
chez les rongeurs diabétiques de type I. Dans ces modèles,
l’activité ostéoclastique n’est pas augmentée ; en revanche,
l’activité ostéoblastique est diminuée [81], ce qui signifie que la
diminution de la DMO serait plus liée à une diminution de la
formation osseuse. Cependant, les mécanismes physiopatholo-
giques exacts restent inconnus. En premier lieu, on peut
évoquer le rôle de l’insuline qui est un agent anabolisant sur la
prolifération ostéoblastique et permet une bonne minéralisation
osseuse et une diminution de la dégradation du collagène [82],
ce qui pourrait expliquer une diminution de la formation
osseuse en cas d’insulinopénie. De même, sur une étude sur
plus de 100 enfants et adolescents avec un diabète de type I, les
taux d’insulin-like growth factor (IGF) I et de marqueurs du
remodelage sont diminués par rapport aux sujets sains [83].
Cependant, il est difficile de distinguer le rôle de l’insulinopénie
du rôle de l’hyperglycémie. En premier lieu, l’hyperglycémie
entraîne une hypocalcémie et une hypercalciurie [84]. De plus,
l’hyperglycémie entraîne une glycosylation des protéines. Or les
produits de dégradation de la glycation (AGE) et leurs récepteurs
(RAGE) ont été impliqués dans la perte osseuse. Cependant,
l’activation de ces récepteurs entraîne une augmentation du
remodelage osseux, ce qui n’est pas le mécanisme principal de
la perte osseuse rencontré au cour du diabète de type I [81].
Il est donc recommandé chez ces patients de bien évaluer les
facteurs de risque d’ostéoporose et d’insister sur la nécessité
d’obtenir un strict contrôle glycémique. En cas d’ostéoporose,
les différentes stratégies thérapeutiques n’ont pas été testées de
façon spécifique chez les patients diabétiques. Cependant, le fait
que l’ostéoporose soit plus liée à une faible activité ostéoblasti-
que suggère que les traitements anaboliques pourraient être plus
efficaces chez ces patients. Ceci mériterait d’être confirmé par
des études plus spécifiques.
Diabète de type II
Contrairement au diabète de type I, il a été démontré une
augmentation de la DMO chez les diabétiques de type II. Une
étude incluant 792 diabétiques de type II et 5 863 sujets non
diabétiques a montré une augmentation du risque de fracture de
hanche chez les diabétiques de type II traités en dépit d’une
augmentation de la DMO. Une sous-analyse de cette étude a
montré une augmentation du risque de fracture uniquement
chez les diabétiques traités médicalement et en revanche une
diminution du risque chez les patients présentant uniquement
une intolérance au glucose [85]. Sur l’étude prospective de l’Iowa
Women’s Health Study, les femmes avec un diabète de type II
ont 1,7 fois plus de risque de fracture du col que les femmes
sans diabète [76]. Enfin la méta-analyse faite par Vestergaard
confirme ces données. Il retrouve une augmentation de la DMO
au col (0,27 ± 0,01) et au rachis (0,41 ± 0,01) et une augmen-
tation du risque de fracture du col sur huit études avec un
risque relatif de 1,38 [77].
Plusieurs études suggèrent que le surpoids protège l’os. En
effet, la DMO et l’IMC sont positivement corrélés chez le
diabétique [86]. De plus, l’augmentation de l’IMC est associée
dans la population générale à une diminution du risque de
fracture [87]. Pourtant, on observe chez le diabétique de type II
une augmentation du risque de fracture, notamment au niveau
du col fémoral. La première hypothèse est une augmentation du
risque de chute retrouvée dans l’étude de De Liefte où 25 % des
diabétiques rapportent une chute contre 15 % des non-
diabétiques [85]. De même, Melton retrouve une augmentation
du risque de fracture de hanche. Dans cette étude, l’IMC et
l’activité physique sont des facteurs protecteurs alors qu’il existe
une augmentation du risque chez les patients atteints de
neuropathie et chez ceux traités par insuline ; les deux pouvant
augmenter le risque de chute soit de façon mécanique, soit par
le risque d’hypoglycémie [88]. Enfin, Yamamoto a montré que la
DMO n’est pas assez sensible pour prédire le risque de fracture
vertébrale chez les diabétiques de type II en se basant sur le fait
que la DMO chez les diabétiques de type II n’est pas associée au
risque de fracture vertébrale contrairement à ce qui est observé
chez les contrôles [89]. L’augmentation du risque de fracture
chez les diabétiques de type II serait donc aussi liée à une
Endocrinologie-Nutrition
Complications ostéoarticulaires du diabète ¶ 10-366-N-20
altération de la qualité de la microarchitecture osseuse alors
même que la densité minérale osseuse est normale ou
augmentée.
D’un point de vue physiopathologique, comme dans le
diabète de type II, il existe plusieurs facteurs pouvant expliquer
une augmentation du risque de fracture. Il existe une hypergly-
cémie qui peut entraîner une glycosylation du collagène de type
I et donc entraîner une altération de la qualité de la microar-
chitecture osseuse. De plus, le diabète entraîne des perturbations
du métabolisme phosphocalcique dont une hypercalciurie par
diurèse osmotique et des altérations de l’axe parathormone-
vitamine D. De plus, il existe une diminution des taux de
vitamine D chez les patients diabétiques récemment diagnosti-
qués [84, 90]. Cependant, ces facteurs sont largement contreba-
lancés par l’effet positif de l’obésité sur la DMO. Les taux
d’insuline sont corrélés à la DMO et l’hyperinsulinémie a été
proposée comme potentielle explication pour l’association entre
DMO et obésité, probablement due à l’effet mitogénique de
l’insuline sur l’ostéoblaste. Cependant, comme l’étude de
Thomas le montre, les facteurs solubles dérivés de l’adipocyte
ont été évoqués pour leur rôle dans la protection osseuse [91]. La
leptine est sécrétée par le tissu adipeux et est corrélée à la masse
grasse. Elle a deux mécanismes d’action différents, l’un central
qui inhiberait la formation osseuse et l’autre périphérique qui
stimulerait la différenciation ostéoblastique et inhiberait
l’ostéoclastogenèse [73]. L’étude de Thomas montre une associa-
tion forte entre masse grasse et DMO. De même, il existe une
corrélation positive entre les taux de leptine et la DMO chez la
femme, et une corrélation négative entre les taux de leptine et
les marqueurs de remodelage osseux. De plus, après ajustement
sur les taux de leptine, il existe une diminution de la force de
l’association entre masse grasse et DMO, ce qui confirme le rôle
de la leptine dans l’effet protecteur de la masse grasse sur
l’os [91]. À l’inverse de la leptine, les taux d’adiponectine sont
diminués en cas d’obésité et de diabète de type II. Or, Lenchik
a montré que l’adiponectine est inversement associée à la DMO
et à la masse grasse viscérale [92]. Il existe donc probablement
plusieurs facteurs solubles expliquant l’effet protecteur de la
masse grasse sur l’os.
Comme dans le diabète de type I, il est donc recommandé de
bien évaluer les facteurs de risque d’ostéoporose et d’obtenir un
contrôle optimal des glycémies. En effet, un meilleur contrôle
des glycémies permet de diminuer le remodelage osseux et donc
la perte osseuse [93] et Majima a montré une corrélation négative
entre la moyenne des HbA1c des deux dernières années et la
DMO. [94]. Le plus important est cependant de lutter contre le
risque de chute chez les patients les plus âgés. Il faut proposer
en premier lieu des exercices physiques (facteurs protecteurs du
risque de fracture) [88] et une supplémentation vitaminocalcique
(diminution du risque de chute chez les personnes âgées [95],
ceci d’autant plus qu’il existe une carence en vitamine D chez
les diabétiques de type II [90] ). Enfin, il est à noter que le
traitement par pioglitazone contribue à une augmentation de la
perte osseuse et de fracture de hanche. Sur une étude rétrospec-
tive cas-témoin de patients diabétiques, les patients ayant
présenté une fracture de hanche et de poignet étaient plus
souvent traités par thiazolidinedione (OR 2,43 ; IC 95 % 1,49-
3,95) [96]. Une analyse a porté sur 19 essais cliniques contrôlés,
randomisés et à double insu comparant la pioglitazone à un
médicament ne faisant pas partie de la classe des thiazolidi-
nediones. Les résultats de l’analyse des 19 essais contrôlés ont
démontré qu’un nombre significativement plus élevé de femmes
traitées par la pioglitazone que de femmes traitées par un
médicament ne faisant pas partie de la classe des thiazolidi-
nediones (autres agents antidiabétiques ou placebo) ont subi au
moins une fracture osseuse (respectivement 2,6 % et 1,7 %). Il
faut donc envisager le risque de fracture chez les femmes
atteintes de diabète de type II actuellement traitées par la
pioglitazone et chez celles à qui on considère l’administrer [97].
Enfin, il existerait une diminution d’efficacité des biphospho-
nates au col, devant faire réfléchir au meilleur traitement à
instaurer en cas d’ostéoporose en fonction de l’évaluation du
risque fracturaire soit prédominant à la hanche ou au rachis [98].
5
10-366-N-20 ¶ Complications ostéoarticulaires du diabète
■ Atteintes musculaires
L’infarctus musculaire est une complication rare du diabète.
Il survient le plus souvent au cours du diabète de type I,
multicompliqué dans deux tiers des cas. L’âge moyen de
survenue est de 42,6 ans [99]. Le diabète est le plus souvent mal
contrôlé comme en témoigne la fréquence des complications
liée à une microangiopathie [100]. La fréquence de la rétinopa-
thie est de 85 %, de la néphropathie de 90,3 % et de la
neuropathie de 80,4 %. La récidive est fréquente [101] et peut
survenir après transplantation rénale et hépatique [102]. Il se
traduit par une douleur brutale du muscle affecté, sans facteur
déclenchant, et peut s’accompagner d’une impotence fonction-
nelle. La douleur est intense et persiste au repos. La force
musculaire est habituellement conservée. La localisation
préférentielle est le quadriceps, puis les muscles du mollet, les
adducteurs et muscles postérieurs de la cuisse. La palpation peut
noter une tuméfaction profonde du muscle douloureux. Il n’y
a pas de modification de la peau en regard. Il n’y a pas de fièvre
non plus, contrairement à la pyomyosite. Il existe un syndrome
inflammatoire biologique non spécifique et une augmentation
des enzymes musculaires [103]. Les anomalies IRM se caractéri-
sent par un iso- ou hyposignal en séquences T1, un hypersignal
en T2, une prise de contraste uniforme ou en « anneau » après
injection de gadolinium. L’IRM peut suffire au diagnostic [104,
105]. La biopsie n’est réalisée qu’en cas de doute diagnostique et
montre des plages confluentes de nécrose et d’œdème muscu-
laire [103]. L’IRM et la biopsie musculaire permettent de diffé-
rencier l’infarctus musculaire des différents diagnostics
différentiels, à savoir surtout l’infection (pyomyosite), les
tumeurs (lymphome et sarcome) et les pseudotumeurs (myosite,
fasciite) [104].
La physiopathogénie fait intervenir une microangiopathie
diffuse avec artériosclérose oblitérante des petites artères, des
troubles de l’hémostase avec troubles de la fibrinolyse. Ces
anomalies comprennent une augmentation des facteurs de la
coagulation (facteurs VII, VIII et de von Willebrand) et une
diminution des inhibiteurs de la coagulation (antithrombine III,
protéines C et S) [101, 106]. Une complication possible de cet
infarctus est la survenue d’un syndrome de loge nécessitant le
recours à une aponévrectomie [107].
Le traitement repose sur l’immobilisation, les antalgiques, et
pour certains l’héparinothérapie ou les antiagrégants
plaquettaires.
■ Atteintes infectieuses
Infections ostéoarticulaires
La susceptibilité des diabétiques aux infections a été étudiée
dans de nombreux travaux. Dans des séries de patients hospi-
talisés pour septicémie, l’existence d’un diabète est notée dans
11 % à 30 % des cas [108]. Escherichia coli et le staphylocoque
doré sont les germes les plus souvent isolés. Sur une étude
prospective portant sur les infections à staphylocoque doré, on
retrouve dans 29 % des cas une infection ostéoarticulaire et
dans 26 % des cas un diabète associé [109].
Plusieurs facteurs semblent intervenir dans l’apparition de ces
infections.
• La colonisation de la peau et des muqueuses par le staphylo-
coque doré est plus importante chez les sujets diabétiques par
rapport à la population générale [110].
• L’hyperglycémie entraîne une altération des propriétés
phagiques et bactéricides des polynucléaires neutrophiles,
ainsi qu’une diminution du chimiotactisme [108]. La phagocy-
tose et la microbicidie requièrent une quantité importante
d’énergie dérivée essentiellement de la glycolyse anaérobie.
Or, il existe dans le polynucléaire neutrophile du diabétique
une diminution de 50 % de la consommation du glucose et
de la glycolyse [111]. On peut évoquer également la participa-
tion des récepteurs aux produits terminaux de la glycation
(RAGE) dans l’activation des polynucléaires neutrophiles. En
effet, ils sont présents sur les cellules endothéliales mais aussi
6 Endocrinologie-Nutrition
sur les polynucléaires neutrophiles et leur expression mem-
branaire augmente en cas d’interaction avec les produits
terminaux de la glycation (AGE). L’interaction chronique des
polynucléaires neutrophiles et des AGE entraîne donc une
activation continue de ces récepteurs qui contribue à la
progression des complications diabétiques mais interfère aussi
avec une activation optimale lors de la phagocytose d’un
agent infectieux. Colison et al. ont montré que la stimulation
des RAGE inhibe la bactéricidie oxydative de Staphylococcus
aureus [111].
Peu d’études portent sur l’incidence et la prévalence des
infections ostéoarticulaires (arthrites septiques, spondylodiscites
ou ostéomyélites) chez les patients diabétiques.
Dans une étude rétrospective, le diabète était présent dans
62 % des cas de spondylodiscite à staphylocoque doré résistant
à la méticilline [112]. Concernant les arthrites septiques, dans la
population diabétique, le germe responsable est un staphyloco-
que dans 55 % des cas, un streptocoque dans 9 % des cas et un
bacille à Gram négatif dans 36 % des cas. Dans cette étude, le
diabète est un facteur de risque d’arthrite septique (présent dans
6 % des cas d’arthrites septiques) et également un facteur de
risque de morbidité [113]. Pour Kaandorp [114], le diabète est un
facteur de risque de survenue d’une arthrite septique :
OR = 3,3 (IC 95 % 1,1-10,1).
La présentation clinique de ces infections ostéoarticulaires
chez le patient diabétique n’est pas différente de celle de la
population non diabétique et le traitement est également le
même en se rappelant du rôle délétère de l’hyperglycémie qu’il
convient d’équilibrer.
Pyomyosites
Les pyomyosites ont souvent été décrites chez les patients
diabétiques [115, 116] . La pyomyosite se définit comme une
infection aiguë des muscles squelettiques non contigus à un
foyer osseux ou viscéral. Fréquente dans les pays tropicaux, elle
est beaucoup plus rare dans les pays à climat tempéré. Elle
évolue en deux phases. Le diagnostic est rarement porté à la
phase invasive qui se traduit par des douleurs musculaires
souvent isolées. La phase suppurative survient entre le 10e et le
21 e jour après le début des symptômes ; les douleurs sont
importantes, associées à des signes inflammatoires locaux et de
la fièvre. Tous les muscles peuvent être atteints. Cette sympto-
matologie clinique est associée à un syndrome inflammatoire
biologique ; les enzymes musculaires sont généralement norma-
les. Le diagnostic est réalisé par la ponction de la masse
musculaire et/ou les hémocultures. Dans une étude rétrospec-
tive, un staphylocoque doré est retrouvé dans 83 % des cas, un
germe à Gram négatif dans 15 % et un germe anaérobie dans
10 % des cas. L’atteinte est polymicrobienne dans 31 % des
cas [117] . Un cas de pyomyosite à Candida a également été
rapporté récemment [118] L’échographie, la tomodensitométrie et
surtout l’IRM permettent de poser un diagnostic précoce,
d’apprécier l’étendue des lésions et de guider un éventuel geste
chirurgical [119]. Gomez-Reino et al. [120] ont revu rétrospective-
ment 12 cas de pyomyosite hospitalisés à Madrid entre 1976 et
1992 et 85 cas colligés dans la littérature pendant cette même
époque. Le diabète était noté dans 15 % des cas.
Le traitement repose sur l’antibiothérapie adaptée associée au
drainage sous échographie ou chirurgical. À noter que sur les
pyomyosites à Staphylococcus aureus, il s’agit dans 25 % des cas
d’un germe résistant à la méticilline [117].
■ Conclusion
Les complications ostéoarticulaires liées au diabète sont
fréquentes (Tableau 1) mais restent souvent méconnues. Elles
sont pourtant à l’origine d’un handicap fonctionnel important,
notamment pour les atteintes de la main et de l’épaule. Une
prise en charge multidisciplinaire doit être proposée à ces
patients tout en se rappelant que le premier traitement de ces
manifestations est en général un meilleur équilibre glycémique.

Tableau 1.
Complications ostéoarticulaires liées au diabète.
Tissus mous Chéiroarthropathie
Maladie de Dupuytren
Doigt à ressaut
Capsulite
Enthèse Hyperostose
Os Ostéoporose
Infection ostéoarticulaire
Muscle Infarctus musculaire
Pyomyosite
. II diabetes mellitus: various entities and associated significance.
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Service de rhumatologie du professeur Fardellone, 2, place Pauchet, Centre hospitalier universitaire, 80080 Amiens, France.
B. Fautrel, Ancien chef de clinique-assistant, professeur des Universités, praticien hospitalier.
S. Rozenberg, Ancien chef de clinique-assistant, praticien hospitalier.
Service de rhumatologie du professeur Bourgeois, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75014 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Millot F., Fautrel B., Rozenberg S. Complications ostéoarticulaires du diabète. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-N-20, 2009.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Endocrinologie-Nutrition
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légaux au patient supplémentaires évaluations
9
 ¶ 10-366-N-30

Manifestations cutanéomuqueuses
du diabète
P. Senet, O. Chosidow

Au cours du diabète, les atteintes cutanées en dehors du pied diabétique, sont fréquentes, touchant 50 %
à 70 % des patients. On distingue les dermatoses devant faire rechercher un diabète et les dermatoses
compliquant un diabète connu. Les dermatoses devant faire rechercher un diabète comme la nécrobiose
lipoïdique, le granulome annulaire, l’acanthosis nigricans ou le vitiligo sont rares dans la population
générale mais plus fréquentes chez les diabétiques. Il est donc justifié, dans ces cas-là de rechercher
systématiquement un diabète associé. D’autres dermatoses sont courantes dans la population générale,
et seraient plus fréquentes chez les diabétiques comme la capillarite purpurique et pigmentée, l’érythrose
faciale, la xérose cutanée. Aucune de ces pathologies n’est un marqueur de gravité, sauf la capillarite
purpurique et pigmentée qui pourrait, selon une étude, être un marqueur de complications macro- et
microvasculaires, surtout dans le diabète de type 2. Les complications chroniques cutanées du diabète
surviennent chez des diabétiques de longue date. Certaines d’entre elles comme la sclérose des extrémités
avec enraidissement articulaire semblent corrélées à la microangiopathie. Les complications cutanées
aiguës du diabète sont surtout représentées par les infections mycosiques cutanées et/ou muqueuses, plus
fréquentes chez les diabétiques et particulièrement associées à un mauvais contrôle métabolique. Les
infections bactériennes ne semblent pas plus fréquentes au cours du diabète, mais seraient plus
résistantes aux traitements et de moins bon pronostic. Les réactions cutanées aux traitements du diabète
sont beaucoup plus rares. Les éruptions lors de la prise de sulfamides hypoglycémiants surviendraient
chez 1 % des patients. Depuis l’utilisation d’insulines humaines recombinantes, les réactions cutanées à
l’insuline sont très rares, concernant moins de 1 % des patients. Ces manifestations allergiques sont plus
souvent locales aux points d’injection mais des réactions générales immédiates ont également été
rapportées.
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Mots clés : Nécrobiose lipoïdique ; Granulome annulaire ; Acanthosis nigricans ; Vitiligo ;

Xanthomatose éruptive ; Bullose ; Dermopathie ; États pseudosclérodermiformes

Plan 10 % des patients insulinodépendants et les infections 20 % des

patients non insulinodépendants. Cependant s’il est aisé
¶ Introduction 1 d’associer le diabète avec certaines dermatoses rares en raison
d’une prévalence anormalement élevée de celles-ci chez les
¶ Dermatoses devant faire rechercher un diabète 1
sujets diabétiques, il est plus difficile de l’affirmer pour des
Acanthosis nigricans 2
pathologies fréquentes comme les dermatophyties unguéales par
Vitiligo 2
exemple. Les manifestations cutanées du diabète sont classées
Nécrobiose lipoïdique 2
en trois grands groupes :
Granulome annulaire 3
« Finger pebbles » ou épaississement granité des doigts 3 • dermatoses associées à la présence d’un diabète ;
Associations diverses 3 • dermatoses liées aux complications du diabète ;
• dermatoses liées aux traitements du diabète.
¶ Dermatoses compliquant un diabète 4
Complications chroniques 4
Complications aiguës 5
■ Dermatoses devant faire
rechercher un diabète
■ Introduction
Certaines atteintes dermatologiques ont une prévalence plus
Selon les études [1, 2], 54 % à 56 % des patients diabétiques élevée chez les sujets diabétiques, et doivent donc faire recher-
insulinodépendants (DID) et 61 % à 70 % des patients non cher un diabète si celui-ci n’est pas connu. Cependant, ces
insulinodépendants (DNID) auraient des manifestations cuta- atteintes dermatologiques peuvent se rencontrer également en
nées en dehors du pied diabétique. Le vitiligo touche 9 % à dehors d’un contexte diabétique.

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-N-30 ¶ Manifestations cutanéomuqueuses du diabète
Figure 1. Acanthosis nigricans (avec l’aimable autorisation du profes-
seur Cribier, Clinique dermatologique du CHU de Strasbourg).
Acanthosis nigricans (Fig. 1)
L’acanthosis nigricans se traduit cliniquement par des
placards cutanés symétriques épais de pigmentation brune, à
surface veloutée ou verruqueuse, localisés préférentiellement
dans les plis de flexion, particulièrement les plis axillaires,
inguinaux et la nuque. L’atteinte muqueuse serait une particu-
larité des acanthosis nigricans malins [3]. Histologiquement, une
hyperkératose marquée, une papillomatose, et une acanthose
épidermique sont observées. L’acanthosis nigricans est un
marqueur d’endocrinopathies caractérisées par une insulinoré-
sistance dont font partie le DNID et/ou l’obésité. Il pourrait être
un marqueur de complications macrovasculaires du diabète de
type 2 [2]. L’insulinorésistance au cours du diabète de type 2 ou
de l’obésité serait secondaire à une diminution du nombre de
récepteurs fonctionnels à l’insuline. La survenue d’un acanthosis
nigricans au cours du DNID résulterait d’une fixation de
l’insuline en excès sur les récepteurs à l’insulin-like growth factor
ou IGF situés sur les kératinocytes, stimulant leur proliféra-
tion [4]. Une obésité et des signes d’hyperandrogénisme sont
souvent retrouvés associés. Enfin, dans quelques rares cas, le
syndrome d’insulinorésistance avec acanthosis nigricans et
DNID s’associe à une lipoatrophie. Cette forme est congénitale
dans 60 % des cas, autosomique récessive.
Il n’existe pas de traitement satisfaisant de cette affection,
mais il est conseillé de réduire la surcharge pondérale en
recommandant un régime hypocalorique et des exercices
physiques pour diminuer l’insulinorésistance périphérique. Les
rétinoïdes locaux et la vaseline salicylée peuvent réduire
l’hyperkératose et le calcipotriol l’hyperprolifération
épidermique [5].
L’utilisation du laser CO2 ou de l’erbium reste discutée mais
semble logique.
Vitiligo (Fig. 2)
Le vitiligo est une pathologie dermatologique bénigne,
affichante, constituée de larges plaques maculeuses de dépig-
mentation cutanée. La localisation est le plus souvent périorifi-
cielle ou sur les faces d’extension des membres. Le vitiligo est
considéré comme une pathologie auto-immune, liée à une
destruction des mélanocytes dans l’épiderme [6], pouvant être
associée à d’autres pathologies en raison d’une prédisposition
génétique comme le diabète de type 1 [2, 7]. En fait, le vitiligo a
également été rapporté en association avec le DNID et ne serait
pas simplement un marqueur d’auto-immunité au cours du
diabète. De plus, les liens épidémiologiques entre le diabète et
2 Endocrinologie-Nutrition
Figure 2. Vitiligo dans le cadre d’un diabète de type 1.
le vitiligo semblent difficiles à préciser en l’absence d’études
contrôlées [8] . Dans une étude récente, sur 1 436 patients
atteints de vitiligo, 0,6 % présente un diabète [9]. Inversement,
sur une population diabétique, 3 % à 9 % des patients présen-
tent un vitiligo, cette prévalence s’élevant à 10 % chez les
diabétiques insulinodépendants contre 1 % chez les diabétiques
de type 2 [2].
Nécrobiose lipoïdique
La nécrobiose lipoïdique (ou maladie d’Oppenheim-Urbach)
est une dermatose rare, survenant chez 0,3 % à 1 % des
diabétiques. Parmi les patients présentant une nécrobiose
lipoïdique, 65 % seraient diabétiques [10, 11]. Dans une étude
plus récente, le pourcentage de patients diabétiques serait
seulement de 11 % [12]. Ces pourcentages restent donc contro-
versés en raison de l’absence de réelles études épidémiologiques
sur le sujet.
Les lésions, le plus souvent asymptomatiques, surviennent
principalement sur la face antérieure de jambe, de façon
bilatérale et symétrique. D’autres localisations comme le cuir
chevelu, le visage, les bras, le tronc, le gland [10] sont plus rares.
Les lésions débutent par des papules ou des nodules rouge-
brun, confluant en plaques irrégulières. Le centre devient jaune-
orangé en raison d’une surcharge graisseuse, atrophique, lisse et
télangiectasique. Les bords sont nettement infiltrés, polycycli-
ques, à limites nettes, et restent rouge violacé. Les lésions sont
indolentes, de progression lente. Après plusieurs années d’évo-
lution, une ulcération centrale peut survenir spontanément ou
après un traumatisme minime.
Des variantes ont été décrites : les lésions peuvent se limiter
à des papules parfois groupées en anneaux autour d’un centre
jaunâtre non scléroatrophique simulant un granulome annu-
laire. Des aspects verruqueux, hypertrophiques, pseudosyphiliti-
ques et à type de nodules profonds, ont été également
rapportés.
L’évolution est habituellement chronique mais une régression
peut s’observer dans 1 cas sur 5. La dégénérescence en carci-
nome épidermoïde est exceptionnelle.
La physiopathologie de la nécrobiose lipoïdique est hypothé-
tique. Elle est associée au diabète de type 1 et plus fréquemment
au diabète de type 2, rendant peu probable une cause génétique
ou auto-immune liée au terrain diabétique. Les altérations du
collagène pourraient être primitives ou secondaires à des
altérations microvasculaires. Une rétinopathie et/ou une

Figure 3. Granulome annulaire sur la cuisse.
protéinurie liées au diabète serait significativement plus
fréquente chez les patients diabétiques atteints de nécrobiose
lipoïdique que chez les patients diabétiques sans nécrobiose
lipoïdique [11]. L’aspect histologique est variable selon le stade
évolutif de la lésion. L’épiderme est atrophique, le derme
moyen ou profond est le siège de foyers de nécrose hyaline des
fibres collagènes et de fragmentation des fibres élastiques.
L’infiltrat histiocytaire comportant souvent des cellules géantes
multinucléées et des cellules épithélioïdes se dispose en palis-
sade autour des foyers d’altérations du tissu conjonctif. Des
altérations vasculaires et des dépôts lipidiques extracellulaires
caractérisent la nécrobiose lipoïdique par rapport au granulome
annulaire dont l’histologie est très proche. La sclérose apparaît
comme une cicatrice du processus initial. Aucun traitement n’a
démontré son efficacité de façon certaine. En première inten-
tion, les dermocorticoïdes de niveau I sous occlusion (film de
polyuréthane, hydrocolloïde mince) sont utilisés sur les lésions
récentes ou sur la bordure pour freiner l’extension des lésions.
Leur utilisation sur le centre atrophique des lésions pourrait
précipiter l’évolution vers une ulcération. Les corticoïdes par
voie générale ont également été proposés dans quelques
observations, notamment dans des formes ulcérées avec un bon
résultat mais le rapport bénéfice-risque de ce traitement reste
très discutable dans cette indication [13]. Dans l’hypothèse du
rôle de la microangiopathie, la pentoxyfilline ou l’aspirine
associée au dipyridamole ont été utilisés dans quelques cas en
seconde intention ou dans des formes étendues. Dans les formes
ulcérées, l’exérèse chirurgicale suivie de greffe ou une cortico-
thérapie générale sont à discuter. Cependant, les succès théra-
peutiques rapportés dans la littérature sont des cas cliniques, de
niveau de preuve faible. Aucun traitement n’est clairement
efficace dans la nécrobiose lipoïdique car il n’existe actuelle-
ment aucune étude contrôlée dans la littérature permettant de
valider rigoureusement une attitude plus qu’une autre.
Granulome annulaire (Fig. 3)
Le granulome annulaire est la plus fréquente des dermatoses
du groupe des granulomes palissadiques. L’association au
diabète est classique, mal évaluée en termes de fréquence [8, 14]
et surtout recherchée dans les formes généralisées ou d’évolu-
tion prolongée. Les lésions sont des petites papules, de couleur
peau normale, jaunâtre ou érythémateuses, de disposition
fréquemment arciforme, d’extension centrifuge. L’évolution est
chronique, toujours bénigne. La forme typique du granulome
annulaire guérit spontanément en quelques mois. Les lésions
sont asymptomatiques et siègent habituellement sur les faces
d’extension des membres, particulièrement sur le dos des pieds
ou des mains. Plus rarement, elles peuvent siéger sur le visage,
les oreilles et le cuir chevelu. Les formes généralisées [15] ,
perforantes ou sous-cutanées, sont beaucoup plus rares. L’exa-
men histologique des lésions trouve une réaction inflammatoire
essentiellement histiocytaire, comportant des éléments épithé-
lioïdes et des cellules géantes multinucléées, organisée autour de
larges plages éosinophiles d’altération du tissu conjonctif dans
Endocrinologie-Nutrition
Manifestations cutanéomuqueuses du diabète ¶ 10-366-N-30
Figure 4. Angiodermite nécrotique débutante.
le derme superficiel et moyen. La physiopathologie est incon-
nue. Les modalités thérapeutiques des granulomes annulaires
localisés, principalement les dermocorticoïdes sous occlusion,
sont identiques à celles de la nécrobiose lipoïdique non ulcérée,
mais aussi peu satisfaisantes. La rémission spontanée est une
modalité évolutive habituelle justifiant dans la plupart des cas
l’abstention thérapeutique.
« Finger pebbles » ou épaississement
granité des doigts
Cet aspect de granité des dos des mains associé au diabète, et
connu sous le nom de papules de Huntley, a été décrit pour la
première fois en 1986 [16]. Il s’agit de petites structures papillai-
res siégeant sur les faces dorsales des mains, principalement en
regard des articulations interphalangiennes et métacarpopha-
langiennes. Ces micropapules asymptomatiques peuvent siéger
également dans la région périunguéale et parfois tout le long
des doigts [17] et donner un aspect d’épaississement de la peau.
La biopsie de ces lésions montre une acanthose, une papillo-
matose et une importante hyperkératose sans composante
inflammatoire.
Huntley avait trouvé sur 60 patients diabétiques, 75 %
présentant ces lésions au niveau des mains versus 21 % parmi
52 sujets sains contrôles. Plus récemment, Cabo [18] retrouve
une prévalence des lésions de 72 % chez 202 sujets diabétiques
versus 12 % chez 48 sujets contrôles. Les dermocorticoïdes et les
crèmes hydratantes n’ont aucune efficacité. Dans un cas isolé,
il semble qu’une crème contenant du lactate d’ammonium à
12 % ait pu apporter une amélioration [17].
Associations diverses
L’association avec diverses affections comme l’angiodermite
nécrotique, la porphyrie cutanée tardive sporadique, l’hépatite
C et le syndrome de Werner mérite d’être signalée.
L’angiodermite nécrotique (Fig. 4), forme particulière d’ulcère
de jambe douloureux où le processus nécrotique prédomine,
survient en général chez des femmes âgées, hypertendues dans
90 % des cas et/ou diabétiques dans 28 % des cas [19].
Plusieurs études ont récemment montré une incidence élevée
(4 % à 28 %) du virus de l’hépatite C (VHC) chez les sujets
diabétiques insulinodépendants ou non en dehors d’antécédents
de transfusion et de toxicomanie [20, 21]. Une étude comparative
récente, portant sur 1 117 patients infectés par le VHC a trouvé
un risque significativement plus élevé (21 %) de diabète chez
des sujets positifs au VHC par rapport aux sujets positifs au
virus de l’hépatite B (VHB) (12 %) [20]. Dans une méta-analyse
récente des différentes études épidémiologiques, l’association
entre un diabète et une infection par le VHC est établie : le
risque de diabète est significativement plus élevé chez les
3
10-366-N-30 ¶ Manifestations cutanéomuqueuses du diabète
patients infectés par le VHC (odds ratio = 1,68 ; intervalle de
confiance [IC] 95 % : 1,15-2,20), que chez les patients non
infectés ou que chez les patients infectés par le VHB [22] .
L’hypothèse d’une atteinte directe du pancréas par le VHC n’a
pas été montrée.
Le lien est également solidement établi entre les formes
sporadiques de porphyrie cutanée tardive et le diabète. Une
inhibition par des taux élevés de glucose de l’acide delta-
aminolévulinique déshydratase (ALA-D) et de la porphobilino-
gène désaminase (PBG-D), enzymes intervenant dans la
biosynthèse de l’hème, a été démontrée in vitro [23]. De même,
l’activité de ces mêmes enzymes est diminuée chez les souris
ayant un diabète induit par la streptozotocine [24]. Dans une
autre étude, l’activité dans les hématies de ces deux enzymes est
diminuée respectivement de 20 % et 40 % chez des diabétiques
sans différence significative entre le groupe insulinodépendant
et le groupe non insulinodépendant [25].
Le syndrome de Werner, maladie génétique rare, se caractérise
par un vieillissement précoce et sélectif de certains organes. Le
gène WRN responsable de ce syndrome a été localisé sur le
chromosome 8 et code pour une protéine appartenant à la
famille des hélicases, enzymes intervenant dans la réparation de
l’acide désoxyribonucléique (ADN) et impliquées dans d’autres
génodermatoses [26].
Ce syndrome associe au vieillissement précoce de l’adulte
jeune, une petite taille, une cataracte, un diabète dans 60 % des
cas, un hypogonadisme, des ulcérations cutanées, des calcifica-
tions vasculaires et une ostéoporose.
■ Dermatoses compliquant
un diabète
Complications chroniques
Les maux perforants plantaires sont traités dans un chapitre
spécifique.
Bullose des diabétiques
Des bulles tendues, souvent multiples, de taille variable
peuvent survenir chez les diabétiques en dehors de toute
pathologie auto-immune, infectieuse, traumatique ou de stase.
L’apparition est spontanée, en peau saine, sur les membres,
préférentiellement sur la face d’extension des membres infé-
rieurs, de disposition acrale. Le liquide de bulle est stérile.
L’histologie cutanée retrouve un clivage dermoépidermique ou
intraépidermique selon les auteurs et un infiltrat périvasculaire
de faible intensité non spécifique. L’immunofluorescence directe
est négative [27]. Les lésions sont habituellement asymptomati-
ques et l’évolution se fait vers la formation d’une croûte et une
guérison spontanée en quelques semaines. La plupart des
patients atteints sont diabétiques de longue date, porteurs de
complications vasculaires liées au diabète. Il a été rapporté
récemment un cas avec une bulle unique de taille importante
et qui a révélé un diabète de type 2 chez un patient de
54 ans [27]. Aucun traitement n’est nécessaire en dehors des
soins locaux usuels. La physiopathologie est inconnue, peut-
être liée à une fragilité cutanée liée à une altération de la
vascularisation cutanée [28]. Le rôle d’éventuels traumatismes
associés est peu clair [29]. Le traitement est symptomatique.
Dermopathie diabétique
C’est une des manifestations cutanées les plus fréquentes chez
les diabétiques bien qu’elle ne soit pas spécifique [1, 30]. Sa
prévalence au sein de la population diabétique est estimée à
environ 25 % [2, 31]. Il s’agit de lésions atrophiques, arrondies,
hyperpigmentées, bilatérales siégeant sur la face tibiale des
membres inférieurs, survenant chez des diabétiques de longue
date. Elle pourrait être associée aux complications microangio-
pathiques [31]. Les lésions sont asymptomatiques, probablement
4 Endocrinologie-Nutrition
cicatricielles postinflammatoires ou post-traumatiques. L’histo-
logie est peu spécifique, retrouvant sur les lésions récentes un
œdème dermique, une extravasation sanguine et un infiltrat
lymphocytaire modéré. La physiopathologie de ces lésions n’est
pas élucidée ; une atteinte de la microcirculation responsable
d’une fragilité cutanée est le plus souvent avancée. Aucun
traitement n’est nécessaire en dehors d’une protection contre les
traumatismes.
États pseudosclérodermiques
Il faut distinguer deux entités correspondant à un épaississe-
ment cutané au cours du diabète : le sclérœdème de Buschke et
la sclérose des extrémités avec enraidissement articulaire.
Le sclérœdème de Buschke touche environ 2 % à 3 % des
sujets diabétiques non insulinodépendants, obèses. Il se carac-
térise par un épaississement cutané important débutant au
niveau de la nuque et du haut du dos, s’étendant progressive-
ment sur le tronc et quelquefois les membres [8, 32]. Les extré-
mités sont respectées, il n’y a pas d’atteinte viscérale, pas de
phénomène de Raynaud. La peau est difficilement plissable,
indurée, brillante. Les signes fonctionnels sont une limitation
des mouvements due à l’épaississement cutané. L’histologie
cutanée retrouve un derme épaissi avec des dépôts de glycosa-
minoglycanes entre les faisceaux de collagène. L’évolution est
chronique, sans tendance à la régression. La physiopathologie et
le traitement du sclérœdème diabétique sont inconnus.
La sclérose des extrémités avec enraidissement articulaire a
été décrite chez 8 % à 50 % des diabétiques et est corrélée aux
complications microvasculaires comme la rétinopathie et la
néphropathie diabétiques [2, 33, 34]. La sclérose des extrémités
débute typiquement par le cinquième doigt et s’étend progres-
sivement touchant les articulations interphalangiennes, méta-
carpophalangiennes et le poignet. La peau est épaissie, de
couleur cireuse, les lésions sont mal limitées. Les sujets ne
peuvent plus appliquer leurs mains l’une contre l’autre en
extension (signe de la prière) ou les apposer à plat sur une table.
En dehors de la limitation articulaire en extension, les lésions
sont parfaitement asymptomatiques, bilatérales et symétriques,
d’extension progressive. Ce syndrome a initialement été décrit
chez les adolescents diabétiques insulinodépendants, mais
semble toucher également les sujets non insulinodépendants.
Prurit
Le prurit généralisé chronique a longtemps été considéré
comme un symptôme du diabète. En fait, il n’y a pas d’associa-
tion significative entre le diabète et le prurit. L’apparition d’un
prurit généralisé chez un diabétique doit donc faire rechercher
les mêmes étiologies que chez les sujets non diabétiques. À
l’inverse, les prurits localisés anaux ou génitaux sont fréquents
chez les diabétiques et le plus souvent en rapport avec une
candidose.
Xérose cutanée
La xérose cutanée, rarement recherchée lors des études
prospectives, semble fréquente au cours du diabète avec une
prévalence mesurée à 39 % dans une étude récente [2], concor-
dante avec les données de la littérature. Sa présence peut être
responsable d’un prurit, rapidement réversible par l’application
de topiques émollients.
Capillarite purpurique et pigmentée des jambes
Sa fréquence au cours du diabète est de 20 % dans une étude
récente [2] . Il s’agit d’une éruption maculeuse purpurique
localisée sur les jambes, sans aucune atteinte extracutanée ni
signe fonctionnel. L’histologie montre une capillarite superfi-
cielle, un dépôt d’hémosidérine extravasculaire et sans vasculite.
Elle serait plus fréquente au cours du diabète de type 2, en
association avec une dermopathie diabétique et en cas de
macroangiopathie ou de neuropathie. La fragilité capillaire

induite par le diabète est incriminée dans sa pathologie. Aucun
traitement n’est réellement efficace. L’évolution est toujours
bénigne, récidivante.
Complications aiguës
Infections cutanées
Les infections cutanées sont fréquentes au cours du diabète,
mais non spécifiques [8, 35, 36], probablement en rapport avec
l’altération des fonctions des polynucléaires neutrophiles liée à
un mauvais équilibre glycémique. Dans deux études récentes, la
prévalence des infections dans une population diabétique a été
estimée à 20 %, dominées par les infections mycosiques super-
ficielles [1, 36]. En dehors des infections à Candida albicans et à
corynebactéries, les infections ne sont probablement pas plus
fréquentes chez le sujet diabétique équilibré que dans la
population générale. À l’inverse, chez les patients diabétiques
dont le diabète est mal contrôlé des infections à germes
opportunistes ont été rapportés comme la sporotrichose.
Infections bactériennes
Bien qu’il soit difficile d’affirmer que les infections à cocci à
Gram positif soient plus fréquentes chez les diabétiques, il reste
de bonne pratique clinique de rechercher ou d’équilibrer un
diabète devant des infections cutanées superficielles extensives,
récidivantes ou résistantes au traitement, à type de folliculites,
furonculose, impétigo et érythrasma [8]. Des otites externes à
évolution invasive, liées à une colonisation puis à une invasion
du conduit auditif externe par le bacille pyocyanique, ont été
rapportées presque exclusivement chez des sujets diabéti-
ques [30]. Les infections cutanées semblent survenir d’autant
plus que le diabète est déséquilibré [1] et l’équilibre du diabète
semble un paramètre déterminant du traitement. Le diabète seul
contrairement à l’obésité ne semble pas être un facteur de risque
pour les érysipèles mais c’est un facteur de risque des infections
dermohypodermiques bactériennes sévères, notamment des
formes nécrosantes [37, 38]. L’érythrasma dû à Corynebacterium
minutissimum se manifeste par de larges macules bistres,
finement squameuses de fluorescence corail en lumière de
Wood. Le traitement fait appel à un macrolide oral ou à des
traitements locaux dont l’érythromycine gel ou les imidazolés.
Infections mycosiques
L’association du diabète et des candidoses cutanéomuqueuses
est souvent rapportée dans la littérature. Les candidoses oro-
pharyngées seraient significativement associées au diabète en
raison d’une colonisation plus fréquente par le Candida de la
bouche des sujets diabétiques : jusqu’à 80 % des patients
seraient porteurs [39]. Les autres sites d’infections candidosiques,
fréquemment retrouvés chez les diabétiques, (perlèches, vulvo-
vaginites, balanites, onychomycoses, paronychies) sont associés
au diabète non traité ou déséquilibré [8, 40].
Les onychomycoses ont une prévalence atteignant 26 % à
35 % chez les diabétiques, plus élevée que dans la population
générale. Elles sont le plus souvent associées à un intertrigo
interorteil mycosique dont la fréquence est estimée à 32 % de
la population diabétique contre 7 % chez les non-
diabétiques [33]. Le risque relatif d’onychomycose est estimé
entre 1,5 et 2,8 selon les études chez les diabétiques par rapport
à la population générale [40] et le risque d’intertrigo interorteil
à 2,1. Les dermatophytes usuels (Trichophyton rubrum et Tricho-
phyton mentagrophytes) sont les germes les plus souvent respon-
sables comme chez les sujets non diabétiques mais les infections
à Candida albicans semblent bien plus fréquentes que dans la
population non diabétique, pouvant atteindre 30 % des ony-
chomycoses. Les onychomycoses des diabétiques contribuent à
la morbidité élevée du pied diabétique car elles sont la cause de
plaies par abrasion ou par ulcération traumatique. Les intertrigo
interorteils représentent une porte d’entrée pour les dermohy-
podermites bactériennes [38]. Le traitement des mycoses chez les
diabétiques est le même que chez les sujets non diabétiques
Endocrinologie-Nutrition
Manifestations cutanéomuqueuses du diabète ¶ 10-366-N-30
Figure 5. Xanthomatose éruptive (avec l’aimable autorisation du
professeur Cribier, Clinique dermatologique du CHU de Strasbourg).
mais les indications du traitement sont plus systématiques que
chez le sujet sain, notamment en cas d’atteinte de l’ongle. Les
imidazolés locaux sont le plus souvent suffisants pour la prise
en charge des mycoses de la peau glabre. La terbinafine est le
traitement de référence pour les atteintes unguéales, notamment
matricielles, à dermatophytes et le fluconazole pour les candi-
doses muqueuses.
Xanthomatose éruptive (Fig. 5)
Les xanthomes éruptifs sont une manifestation d’une hyper-
triglycéridémie majeure souvent associée à un diabète non
contrôlé. La carence en insuline est responsable d’un déficit en
lipoprotéine lipase, et d’une élévation des triglycérides circu-
lants. L’éruption est faite de multiples papules jaunâtres, fermes,
entourées d’un halo érythémateux, quelquefois prurigineuses et
parfois même douloureuses. Ils siègent sur la face d’extension
des membres et des articulations. L’histologie cutanée retrouve
des histiocytes spumeux dans le derme et un infiltrat dermique
polymorphe. Les lésions disparaissent progressivement avec la
normalisation des anomalies métaboliques associées (hyperlipé-
mie, hyperglycémie, acidocétose) après la mise sous insuline.
Dermatoses liées au traitement du diabète
Éruptions dues aux antidiabétiques oraux (sulfamides,
biguanides)
Les sulfamides hypoglycémiants seraient responsables dans
1 % des cas d’une toxidermie survenant habituellement dans le
premier mois de traitement [41]. L’éruption est le plus souvent
un exanthème maculopapuleux bien que des réactions urtica-
riennes soient également possibles. Les sulfamides hypoglycé-
miants peuvent rarement induire des réactions photoallergiques
et phototoxiques.
Réactions cutanées aux insulines
Les réactions allergiques aux insulines sont rares avec les
insulines recombinantes [42]. Des réactions locales retardées
peuvent survenir aux sites d’injection dans 1 % des cas lors du
premier mois, disparaissant en quelques semaines alors que le
traitement est maintenu. Il s’agit d’une papule ou d’un nodule
prurigineux survenant dans les 24 à 48 heures après l’injection.
Récemment, des réactions d’hypersensibilité de type IV à type
de nodules survenant 2 à 12 heures après l’injection, sur les
sites d’injection, ont été rapportées avec le Levemir®, analogue
à une insuline d’action prolongée [43].
Des réactions immédiates urticariennes sont également
rapportées dans des délais très variables après le début de
l’insulinothérapie, même avec les insulines recombinantes
humaines [44]. Le traitement consiste à changer de type d’insu-
line en choisissant des produits plus purifiés.
Les réactions allergiques systémiques à type d’urticaire
généralisé ou d’angio-œdème sont exceptionnelles. Les tests
5
 10-366-N-30 ¶ Manifestations cutanéomuqueuses du diabète

Tableau 1. [10] Lowitt MH. Necrobiosis lipoidica. J Am Acad Dermatol 1991;25:

Récapitulatif des manifestations cutanées liées au diabète ou à son 735-48.
traitement. [11] Kelly WF, Nicholas J, Adams J, Mahmood R. Necrobiosis lipoidica
diabeticorum: association with background retinopathy, smoking, and
Dermatoses rares, devant faire Nécrobiose lipoïdique
proteinuria. A case controlled study. Diabetes Med 1993;10:725-8.
rechercher un diabète Granulome annulaire [12] O’Toole EA, Kennedy U, Nolan JJ, Young MM, Rogers S, Barnes L.
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Finger pebbles ou épaississement [13] Hocqueloux L, Gautier JF, Lebbe C, Jellal M, Vexiau P, Morel P, et al.
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Complications cutanées Bullose des diabétiques [16] Huntley AC. Finger pebbles: a common finding in diabetes mellitus.
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Xérose cutanée [18] Cabo HA. Thick skin syndrome in diabetes mellitus. J Eur Acad
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spécifiques n’a aucun intérêt en l’absence de spécificité [45]. Le [22] White DL, Ratziu V, El-Serag HB. Hepatitis C infection and risk of
diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2008;49:
traitement des réactions à l’insuline consiste à changer de type
831-44.
d’insuline, à associer des antihistaminiques ou des dermocorti-
[23] Djordjevic V. Delta-Aminolevulinic acid dehydratase activity in
coïdes aux injections, à fractionner les points d’injection ou
erythrocytes of diabetic patients. Arch Int Physiol Biochim 1985;93:
dans les cas sévères, à induire une tolérance en augmentant
285-90.
progressivement les doses, éventuellement par une pompe à [24] Fernandez-Cuartero B, Rebollar JL, Batlle A, Enriquez de
insuline. Les lipoatrophies liées à une synthèse d’anticorps, anti- Salamanca R. Delta aminolevulinate dehydratase (ALA-D) activity in
insuline ne surviennent plus avec les nouvelles insulines human and experimental diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol
recombinantes ou purifiées. 1999;31:479-88.
Les abcès ou infections aux sites d’injection des insulines sont [25] Caballero F, Gerez E, Polo C, Mompo O, Vazquez E, Schultz R, et al.
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6 Endocrinologie-Nutrition
 Manifestations cutanéomuqueuses du diabète ¶ 10-366-N-30

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and type IV allergy to the insulin analogue detemir. Lancet
2007;369:637-8.

P. Senet, Praticien hospitalier (patricia.senet@cfx.aphp.fr).

Service de gérontologie, Hôpital Charles-Foix, 7, avenue de la République, 94200 Ivry-sur-Seine, France.
Service de dermatologie, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France.
O. Chosidow, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de dermatologie, Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Senet P., Chosidow O. Manifestations cutanéomuqueuses du diabète. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-N-30, 2010.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

Endocrinologie-Nutrition 7
  10-366-P-10

Traitement des maladies de longue durée :

du passage de l’aigu au stade
de la chronicité. Une autre gestion
de la maladie, une autre prise en charge
J.-P. Assal

Suivre un patient atteint d’une maladie chronique implique une modification profonde du rapport direct
du médecin à la maladie et au malade. Il s’agit de compléter cette dimension fondamentale par un autre
rôle, complexe pour le soignant, celui d’aider le malade à gérer lui-même son traitement, de le mener vers
la responsabilité et l’autonomie. Bien que de nombreux médecins maîtrisent ces deux rôles thérapeutiques,
presque rien n’est entrepris en formation médicale initiale pour entraîner le futur praticien aux exigences de
son mandat de thérapeute lorsqu’il affrontera les nombreux problèmes du suivi au long cours. Le suivi de
patients atteints de maladie chronique suppose une triple compétence des soignants : biotechnologique,
pédagogique et psychologique. Elle nécessite une relation adulte-adulte de partenariat avec le patient
pour l’aider à trouver le compromis optimal entre le souhaitable et le possible, permettant l’intégration
des projets de soins à ses projets de vie. L’éducation thérapeutique et l’accompagnement au long cours
du patient atteint de maladie chronique suppose également une dynamique de groupe cohérente des
soignants impliqués (médecins généralistes, médecins spécialistes, infirmières et paramédicaux).
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Chronicité ; Pédagogie ; Psychologie ; Motivation ; Accompagnement

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Différents titres pourraient être proposés pour cet article :
■ Identité médicale 2 « médecine aiguë - médecine chronique », « du diagnostic de
■
la maladie au suivi à long terme du malade », « médecine
Situation de crise 2
du choix thérapeutique - médecine de la gestion du traite-
■ Suivre au long cours un malade et l’accompagner 2 ment », « médecine du contrôle direct de la maladie - médecine
■ Premier des soins : mettre le patient au centre de nos intérêts 2 d’accompagnement thérapeutique du malade », « médecine bio-
■ Dimensions biotechnique, psychosociale et pédagogique 3 technologique - médecine biopsychosociale », « médecine réduc-
tionniste, spécialisée - médecine intégrée, globale », « médecine
■ Médecine aiguë, médecine de longue durée 3 hospitalière - médecine ambulatoire ». Ces thèmes sont souvent
■ Attitudes du malade dans le suivi à long terme 3 perçus comme opposés ; cette dichotomie est principalement
Vécu du patient avec sa maladie 3 entretenue par la médecine hospitalo-universitaire plus entraînée
Motivation à se soigner, observance thérapeutique 3 à classer par catégorie qu’à favoriser la synthèse. Dans la perspec-
■ Formation du médecin : quelles spécificités pour le suivi au tive des soins au malade, cette séparation peut être vue comme
long cours des malades ? 5 un artifice social et narcissique d’institutions et de corps pro-
Quatre dimensions indispensables 5 fessionnels défendant leurs propres identités et leurs pouvoirs.
Formations 5 Les exigences du traitement de la maladie et les besoins indivi-
■
duels de la personne malade créent un ensemble indissociable, où
Conclusion 5
approche biologique et approche psychosociale sont liées dans
un fondu-enchaîné, un passage progressif où toute séparation

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)48521-3
10-366-P-10  Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge

Figure 1. Blanc–noir.
A. Éventail des gris entre le blanc et le noir :
l’ensemble de ces gris illustre les infinies subtilités
de ton entre les deux extrêmes. La réalité clinique
renferme un nombre très élevé de détails.
B. Transformation de la figure A en trois tons.
L’approche biomédicale est par force réduction-
niste et biaise comme sur cette illustration la
complexité de la réalité.

A B

crée un leurre qui trahit l’ensemble (Fig. 1). La recherche, dont

la médecine est issue, a privilégié une approche réductionniste Radiologie
Hôpital Tests de laboratoire
permettant de mieux cerner le détail si important pour le diagnos-
tic. Mais la spécificité du détail ne peut être le but ultime en soi.
Or, c’est souvent cet emballement vers le détail que l’on observe Coping et
Assurances dimension
dans l’explosion des connaissances et des techniques médicales, médicales
qui mène à l’augmentation des coûts médicaux. psychologique
On dit de toute part que la médecine est en crise. Ce constat
émane des différents acteurs impliqués dans le processus de soins, Décideurs
depuis les personnes malades jusqu’au corps médical en incluant Le malade OMS, écoles de
de santé médecine
les politiciens de la santé et les structures administratives, y
compris celles qui gèrent la couverture financière des traitements.
Cette crise n’est pas à considérer comme un échec du proces- Médecins
Réhabilitation
sus de soins mais plutôt comme un révélateur d’une évolution soignants
de la médecine qui pose le problème général de la responsabilité
respective de chacun des partenaires impliqués. La situation du
Associations Éducation
médecin qui pose le diagnostic et qui traite lui-même directement
de patients Infirmières thérapeutique
un malade ne reflète qu’une partie restreinte de la médecine. Le
modèle de référence est la médecine hospitalière avec son cortège de soins à du patient
d’urgences et d’accidents, comme l’abdomen aigu, l’infarctus du domicile
myocarde, les septicémies, les syndromes douloureux, les crises Figure 2. Le patient et la délivrance des soins. La dimension des soins.
d’asthme, les comas métaboliques, la liste est longue. Si impor-
tantes soient-elles, ces situations cliniques ne représentent que
moins de 10 % des problèmes médicaux rencontrés en méde-
cine. Le reste de l’activité médicale se passe en cabinet avec un  Suivre au long cours un malade
patient debout, venu en ambulatoire, sans problème d’urgence
immédiate, qui consulte son médecin soit pour éclaircir et traiter
et l’accompagner
certains malaises dont il souffre, soit pour le suivi d’une maladie Une partie importante de l’activité ambulatoire est de suivre à
chronique. long terme des patients qui souffrent de maladies chroniques.

 Identité médicale
On peut définir le concept d’identité médicale comme  Premier des soins : mettre
l’attachement d’un médecin à appartenir à un groupe profession-
nel et à fonctionner comme l’ensemble de ses collègues. le patient au centre de nos intérêts
(Fig. 2 et 3)

 Situation de crise
On pourrait définir le thème de « crise » comme la demande
pressante d’un malade d’être soulagé d’un malaise important,
d’apparition brusque (exemple : douleur abdominale ou thora-
cique).
Être centré sur le patient est une des dimensions les plus fon-
damentales de la pratique des soins. Le porteur de la maladie, le
patient, est une personne unique, totalement différente d’un autre
patient qui pourrait souffrir de la même maladie et avoir le même
type de soins. Il est important de distinguer le concept de maladie
de celui d’être malade (desease versus illness).

2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge  10-366-P-10

Nutrition  Attitudes du malade dans le suivi

Maladie Styles de vie
à long terme
Vécu du patient avec sa maladie
Accepter le handicap de sa maladie n’est pas évident, particu-
Médicaments Écoles et études lièrement pour les maladies qui ne guériront jamais. C’est en fait
un processus complexe et lent de maturation psychologique qui
Le malade permet au malade de ne plus rechercher cette liberté physique,
Religions psychique, sociale et professionnelle telle qu’elle était dans son
et état de santé antérieur.
Famille
croyances Les soignants doivent bien connaître cette dynamique
d’acceptation, car à chaque étape intermédiaire ils ont tendance
à développer des contre-attitudes qui peuvent freiner l’évolution
Soignants psychologique du malade et fortement interférer avec l’efficacité
Professions et du traitement (Tableau 2).
Amis activités
professionnelles
Figure 3. Le patient et son environnement psychosocial.
Motivation à se soigner, observance
thérapeutique
De nombreuses études s’intéressent à la manière dont les
 Dimensions biotechnique, patients suivent ce que le médecin a prescrit [1–4] . Plusieurs
facteurs sont nécessaires pour qu’une personne suive son traite-
psychosociale et pédagogique ment pendant de nombreuses années. Certains facteurs comme
l’acceptation de la maladie, l’information du patient sur sa
Le traitement du diabète sucré illustre remarquablement bien
maladie, sa formation pour la gestion de son traitement, sont
l’évolution des stratégies de traitement et de prise en charge
des conditions sine qua non dans la maîtrise du traitement.
des malades. Dans cette perspective, il représente certainement
Tous ces facteurs contribuent à motiver le patient pour se
un modèle pour la thérapeutique des affections de longue
soigner. En contrôlant sa maladie, le patient renforce son pou-
durée.
voir sur lui-même, ce qui le stimule dans le contrôle de son
affection.
La non-adhésion au traitement résulte de plusieurs facteurs tou-
chant le malade, les soignants et la maladie. Les plus marquants
 Médecine aiguë, médecine sont présentés dans le Tableau 3 et quelques suggestions de cor-
rections y figurent. Les caractéristiques psychologiques du vécu
de longue durée du malade lors d’une situation d’échec ainsi que les stratégies de
prévention des rechutes sont décrites avec les thèmes spécifiques à
Ces deux secteurs représentent les deux pôles de l’action théra- maîtriser par le médecin qui s’occupe d’affections de longue durée
peutique. Leurs caractéristiques sont décrites dans le Tableau 1. (cf. infra).

Tableau 1.
Dimension aiguë/dimension chronique.
Médecine aiguë Médecine chronique
Synonymes Médecine de crise, diagnostique, médecine hospitalière Médecine de suivi, d’accompagnement du patient,
médecine ambulatoire
Modèle Biomédical Biopsychosocial et pédagogique
Maladie
Caractéristique Aiguë, visible, extériorisée Silencieuse, cachée, de longue durée
Consultation Consultation non planifiable Rendez-vous planifié par le médecin
Demande externe
Lieu de traitement Structure hospitalière Cabinet privé
Médecin
Rôle Un rôle : intervenant direct Deux rôles : intervenant indirect et expert
Activité Biomédicale et technique Psychopédagogique et biomédicale
Éveil, concentration Liés à l’urgence, d’origine externe Liés à une motivation interne
Formation Excellente Biomédicale : excellente
Psychosociale : faible
Pédagogie du patient : nulle
Identité médicale Bien définie Floue à cause du poids psychosocial
Affect du médecin Pas d’état d’âme S’investit pour longtemps avec le malade
Équipe médicale Groupe de soignants Médecin isolé
Motivation du médecin Externe, par l’urgence à traiter Interne, par sa propre volonté de suivi
Rôle thérapeutique S’occupe de la crise, malade passif Doit rendre le malade autonome
Rapport parent-enfant Rapport adulte-adulte
Pouvoir médical Direct sur la crise Indirect, à partager avec le malade
Visibilité de l’acte Acte médical bien médiatisable Médecine silencieuse, activité peu visible

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-P-10  Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge

Tableau 1 (suite).
Dimension aiguë/dimension chronique.
Médecine aiguë Médecine chronique
Patient
Rôle Passif, doit se laisser faire Actif, doit participer à son traitement
Maladie Crise qui peut être « guérie » Maladie persistante, à traiter chaque jour
Rapport avec le médecin Reconnaissance, admiration Rapport adulte-adulte, avec peu de reconnaissance
du rôle du médecin
Famille du patient À informer Doit participer au suivi
Contrôle de la maladie Externe, géré par les soignants Interne, géré par le malade et sa famille
Processus de soins
Activité Pluridisciplinaire : équipe soignante Patient-médecin, activité solitaire
Fonctionnement Inventaire des pathologies et intervention thérapeutique Idem, plus ce que le patient peut développer
lui-même
Échec thérapeutique « On a tout essayé... » Sentiment de « culpabilité » du médecin
Âge des soignants Plus jeunes que le patient adulte Rapport âge plus homogène
Anticipation : traitement Court terme, de type biomédical À moyen/long termes : biopsychosocial et
pédagogique
Risque thérapeutique Visible, possibilité de correction immédiate Moins visible et repérable
Correction souvent lente et venant avec retard
Valorisation de l’acte thérapeutique Admiration et reconnaissance pour l’efficacité médicale Reconnaissance peu visible pour la prestation
rendue
Temps thérapeutique Gestion directe du court terme Gestion indirecte du moyen terme
Stress du soignant Stress aigu Stress larvé
Épuisement physique et nerveux Épuisement lié à la monotonie, à la difficulté de
Cas lourds contrôle direct
Burn out Pas de reconnaissance tangible
Burn out fréquent

Tableau 2.
Dynamique de l’acceptation d’une maladie. Vécu du malade avec sa maladie et contre-attitude des soignants.
Stade Vécu du malade Contre-attitude du soignant
1. Choc, dénégation « Non, ce n’est pas possible, je n’ai « Mon patient ne veut pas comprendre ; il ne
pas cette maladie » veut pas se rendre à l’évidence »
« Ce n’est pas à moi que cela arrive »
2. Révolte « Cette maladie, c’est la faute de, c’est « Quel caractère. On ne peut rien obtenir
à cause de... » avec quelqu’un d’aussi agressif... »
3. Marchandage « Je veux bien me traiter, mais à ma « Ou bien c’est vous, ou c’est moi qui gère
façon, la moitié de la dose, et ne faire votre traitement. Il faut choisir »
le traitement qu’à ce moment-là »
4. Réflexion, retour sur soi « Serais-je capable de gérer cette « Ouf, finalement ce patient s’est
maladie moi-même ? » tranquillisé. Je ne sais pas ce qu’il avait à être
si agressif... »
5. Acceptation « J’arrive tout de même, avec ce « Quelle personne agréable. Quel patient
handicap, à mener une vie pleine, motivé. Il comprend et fait ce que je lui
enrichissante... » dis... »

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge  10-366-P-10
Tableau 3.
Non-adhésion au traitement : facteurs impliqués.
Causes
Malade Mauvaise acceptation de la maladie
Manque de formation pour la gestion du traitement
Représentations sur la maladie et le traitement
Manque de motivation pour un suivi au long cours
Confusion entre contrôle interne et externe
Médecin Identité médicale : intervention directe (modèle aigu)
Difficultés d’écoute du malade
Objectifs thérapeutiques trop ambitieux
Mauvaise gestion des rechutes dans le traitement
Mauvaise formation du malade pour la gestion du traitement
Suivi à long terme centré sur le somatique
Non-participation de l’entourage du malade
Maladie Absence de signes d’alarme, maladie silencieuse
Maladie chronique non guérissable
Complications invalidantes à long terme
Discordance entre les plaintes du malade et les signes objectifs
de la maladie
 Formation du médecin : quelles
spécificités pour le suivi au long
cours des malades ?
Principalement centrées sur la physiopathologie des maladies,
l’établissement du diagnostic et le choix d’un traitement médi-
camenteux, les études médicales n’ont pas formé les étudiants à
suivre des patients à long terme. Une telle formation ne peut être
entreprise que si la philosophie des études médicales se modifie.
Quatre dimensions indispensables
Elles sont décrites dans le Tableau 4.
Formations
Elles doivent aider le malade à apprendre à gérer son traite-
ment (pédagogie thérapeutique). Le thérapeute doit aussi être
formé dans le domaine de la psychologie du patient et dans
l’organisation du suivi à long terme du patient.
 Conclusion
Plus de 80 % des consultations médicales sont données pour
des maladies de longue durée. La formation médicale initiale tout
comme la formation continue n’aborde pas le suivi de ces mala-
dies. Le modèle diagnostique et celui du traitement de la crise
prédominent en permanence dans tous les modèles de formation.
Entre 30 % et 80 % des malades ne suivent pas ou mal leur trai-
tement. Très peu de patients ont été informés sur leur maladie,
le nombre de ceux qui ont pu apprendre à se traiter est encore
plus restreint. Vivre avec une maladie de longue durée impose
une série d’adaptations personnelles pour faire face à ce handi-
cap. Les patients qui sont suivis à long terme décrivent souvent
les consultations plutôt comme une répétition monotone trois à
quatre fois par an où le médecin fonctionne comme « un gara-
giste qui contrôle la pression des pneus et le niveau d’huile ». Il
s’ensuit que la relation entre le médecin et son patient évolue peu,
est souvent démotivante, autant pour l’un que pour l’autre.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Démarches possibles
Entretiens, tables rondes (malade et entourage)
Élaboration de programme d’enseignement
Formation des soignants sur les représentations médicales des
patients
Stratégies d’encadrement du patient pour le motiver à se
soigner
Jeu de rôles avec les soignants
Formation pour le suivi au long cours
Formation à l’écoute active
Maîtrise de l’approche par objectifs
Formation à la gestion des rechutes
Maîtrise de la pédagogie de l’apprentissage
Gestion d’un suivi intégrant au biomédical les exigences
psychologiques et pédagogiques nécessaires au malade
Formation et tables rondes avec la famille
Pédagogie de la prise de conscience et de la recherche de
signes
Problème de gestion du long terme
Stratégies de prévention tertiaire
Appréciation de l’utilité et des limites d’utiliser ce qui est
objectif et ce qui est subjectif
Il est urgent d’aborder différemment la prise en charge à long
terme des patients atteints d’une maladie chronique. Pour arri-
ver à maîtriser les différentes techniques de suivi, il est d’abord
utile que le médecin prenne conscience des différences fondamen-
tales qui existent entre la médecine diagnostique, d’urgence ou de
crise, et la médecine s’occupant du suivi, de l’accompagnement
du malade, une médecine du contrôle indirect de la maladie où le
médecin devient un modérateur entre la maladie et son porteur.
Les rôles des soignants en général, et des médecins en particulier,
sont diamétralement différents dans ces deux situations théra-
peutiques (Tableau 1). Pour parvenir au pôle biopsychosocial, il
faut en fait compléter la formation initiale, surtout de type bio-
médical et technique, par un nouveau curriculum, offrant au
médecin un savoir-faire utile pour aborder les dimensions édu-
catives et psychosociales du malade. Cet autre rôle du médecin
est aussi vieux que la médecine, alors où se trouve la nouveauté ?
Elle réside dans un choix concerté de thèmes de formation qui
doivent accompagner le médecin depuis le début de ses études de
médecine jusqu’au stade accompli de sa profession, tout au long
de sa pratique privée. Il existe bien sûr de nombreux médecins
qui réfléchissent en petits groupes sur ces aspects. Ces démarches
très souvent remarquables n’ont qu’un impact isolé et s’arrêtent
une fois que les protagonistes changent d’intérêt ou arrêtent de
pratiquer. Les sciences humaines ont fait récemment des pro-
grès considérables. Sous réserve d’une adaptation aux problèmes
médicaux, de nombreux secteurs de la psychologie, de la pédago-
gie, de la communication, des démarches artistiques voire aussi
spirituelles peuvent grandement contribuer à l’amélioration des
prestations médicales dans le suivi des patients atteints de mala-
dies de longue durée.
Aucun programme de formation des soignants ne peut cepen-
dant résoudre le problème-clef dans le traitement des maladies
de longue durée, celui du partage avec le malade d’une partie du
savoir du médecin. Partager son savoir implique inéluctablement
partager son pouvoir. Est-ce que le soignant accepte ce partage ?
C’est à ce niveau que réside probablement une des causes de
la prise en charge souvent médiocre des patients atteints d’une
maladie de longue durée.
La relation adulte-adulte dans le rapport soignant-soigné doit
être la relation de base. Mais cette dimension ne doit pas empê-
cher le soignant d’être à nouveau rapidement « parent-contrôlant
et protégeant » dans une situation de crise, voire « enfant » dans
une situation bloquée où imagination et spontanéité doivent
5
10-366-P-10  Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge

Tableau 4.
Accompagnement des patients atteints de maladies chroniques : thèmes à développer pour une prise en charge intégrée. Un panorama des quatre dimensions.
L’intégration de ces quatre dimensions stimule un processus d’adaptation et de transformation des soignants et des patients.
1/ Médecine biologique : les maladies 2/ Psychologie : compréhension de la relation 3/ Pédagogie thérapeutique : apprentissage
clinique soignant-soigné thérapeutique du malade
Connaissances médicales des différentes maladies Philosophie Pédagogie
chroniques (plus de 100 selon l’OMS) Fondement de la pratique des soignants La connaissance et ses théories
Connaître les effets de leurs caractéristiques Éthique versus déontologie Stratégies d’apprentissage versus stratégies
(maladies silencieuses, maladies douloureuses, Psychologie clinique d’enseignement
maladies et complications à long terme) Ressources psychiques Approche par objectifs
Identités et postures des soignants - le deuil : processus de maturation Qui est responsable de ma santé ? (locus of
Phase aigüe : centrée sur la maladie (diagnostic - résilience, etc. control)
et prescription) Sociologie Évaluation (formative versus évaluative)
Phase chronique : centrée sur le patient - niveau de vie Prescription versus négociation
(traitement et enseignement thérapeutique) - logique sociale Psychosociologie
Traitement médiatisé par la relation - les âges de la vie et leur conséquence Communication
soignant-soigné plus l’accompagnement Anthropologie de la santé et de la maladie Relation d’aide. L’entretien : moment privilégié
durable Logique médicale versus logiques profanes Annonce(s), récits. Animation de groupe
Croyances de santé Créativité
Représentations Pour renouveler les approches pédagogiques
Valeurs
Spiritualité
Mort et concept de l’au-delà
4/ Accompagnement du patient et de sa
famille : un territoire commun aux trois
dimensions précédentes
Relation soignant-soigné
Alliance thérapeutique : partenariat versus
contrat
Approches systémiques
Entourage du malade
Institutions et personnes influentes dans les
soins
Le patient lui-même
Favoriser l’expression de soi : lecture, écriture,
peinture, théâtre, musique, chant, danse, jouer
le vécu
Favoriser la créativité
Analyse de la pratique clinique. Groupe Balint, etc.
Prévention de l’épuisement des soignants (burn out)

Pour aborder ces quatre dimensions, une attention doit être mise sur : attentes et besoins des patients et des soignants dans la maladie chronique ; effectuer pour chaque
dimension un va-et-vient entre phase chronique et phase aigüe ; maîtrise de techniques interactives (animation de groupe, discussion visualisée [métaplan]) ; utilité et
limites des modèles tels que croyances de santé, locus of control, Prochaska, entretien motivationnel, approche cognitivocomportementale, etc. ; réflexions sur les évaluations
possibles dans chacune des quatre dimensions ; sens de la relation humaine (accueil, tendresse, humour, etc.). OMS : Organisation mondiale de la santé.

momentanément prendre le pouvoir. L’analyse transactionnelle
montre l’importance de pouvoir passer rapidement par ces trois
états du moi. La capacité de changer facilement de rôle assure
l’équilibre du soignant et lui permet d’accéder aux différentes
fonctions thérapeutiques nécessaires dans la gestion de la maladie
de longue durée. Par ce processus, elle augmente la confiance du
malade et améliore la qualité du traitement.
Tout traitement implique risques et responsabilités qui sont
principalement l’apanage du médecin. Dans la maladie de longue
durée, la responsabilité du traitement incombe aussi au patient.
Quant au risque, celui de voir son patient diabétique ou asthma-
tique souffrir à nouveau d’une crise aiguë ou d’une complication,
la responsabilité en appartient toujours et encore au médecin.
Le médecin accepte-t-il la responsabilité de laisser son patient
prendre à son tour des risques ? On comprend ainsi les réti-
cences de certains médecins de ne pas les laisser faire comme
ils l’entendent. Les pédagogues de l’apprentissage insistent sur
le rôle fondamental de l’erreur comme stimulus à la maîtrise du
savoir-faire. Et lorsqu’il faut que le patient apprenne à se trai-
ter, souvent dans des situations très ardues, comme la dialyse
rénale à domicile, le processus apparaît dans toute sa comple-
xité : le malade doit apprendre à se traiter, or on n’apprend qu’en
faisant des erreurs, d’où risques dont le médecin se sent respon-
sable. Accepte-t-il alors que son patient prenne ce risque ? S’il ne
l’accepte pas, le médecin suit la voie du modèle de la maladie
aiguë, où il contrôle directement le traitement donc le risque.
Fonctionnant de cette manière, il empêche son patient de deve-
nir plus autonome et interfère probablement avec sa qualité de
vie : une collision entre deux identités professionnelles, celle du
médecin contrôlant et celle du médecin formateur de son patient.
Le traitement de la maladie chronique est toujours dans un rap-
port dialectique avec celui de la maladie aiguë, contrôle direct ou
gestion indirecte de la maladie.
L’approche thérapeutique des maladies de longue durée est un
secteur majeur de la médecine qui n’a pas reçu l’attention néces-
saire. Les nouvelles connaissances sur la gestion de ces maladies
doivent offrir à la médecine des moyens pour améliorer les presta-
tions des praticiens. La recherche fournit à la médecine des agents
pharmacologiques exceptionnels pour traiter les maladies ; mais
en pratique ambulatoire plus de la moitié des patients ne suivent
pas ou mal leur traitement. Ce constat est effrayant, au point
de vue tant médical que financier. Pour faire face à cette situa-
tion, la psychologie clinique, les sciences de la communication,
l’éducation du corps médical, la formation des malades, repré-
sentent la valeur ajoutée à tout choix thérapeutique. Et pour que
cette « valeur ajoutée » puisse être à la disposition des soignants
et de leurs patients, recherche et formation sont plus que jamais
impératifs.
Remerciements : Ce travail d’analyse a été rendu possible grâce à une collabo-
ration très étroite avec Madame Lacroix, psychosociologue, les docteurs Chollet,
Gfeller, Kaufmann, psychiatres, et mes collègues les docteurs Golay, Jacot, de
Kalbermatten, Morel et Peter. La collaboration de l’équipe infirmière et de diété-
tique a été déterminante pour notre évolution dans le domaine de la prise en charge
à long terme des malades. Je tiens à les assurer tous de ma reconnaissance sans
oublier mes secrétaires, Mesdames Aebischer et Kaeser, pour leur aide patiente
et experte.

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une autre gestion de la maladie, une autre prise en charge  10-366-P-10

 Références [3] Haynal A, Schultz P. Compliance: one aspect of the doctor-patients

relationship. An overview. In: Assal JP, Berger M, editors.
[1] Fabre J, Assal JP, Balant L, Dayer P. L’observance thérapeutique. Diabetes education. Amsterdam: Excerpta Medica; 1984, p.
Praxis 1992;81:129. 259-71.
[2] Golay A, Lehmann T, Jacquemet S, Jaigstaidt V, Nicolet J, Assal [4] Robert M. La consultation hors symptôme. Réflexion sur le tra-
JP. Comment améliorer l’observance des patients ? Psychothérapies vail psychothérapeutique du médecin somaticien. Psychothérapies
1995;15:137–44. 1993;1:41–7.

J.-P. Assal, Professeur de médecine, ancien médecin-chef du service d’enseignement thérapeutique pour maladies chroniques des Hôpitaux universitaires de
Genève, collaborateur de l’Organisation mondiale de la santé, président de la fondation « Recherche et formation pour l’enseignement du malade », membre
honoraire du Comité international de la Croix Rouge (jphassal@gmail.com).
Foundation for Research and Training in Patient Education, 52, boulevard Saint-Georges, 1205 Genève, Suisse.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Assal J-P. Traitement des maladies de longue durée : du passage de l’aigu au stade de la chronicité. Une
autre gestion de la maladie, une autre prise en charge. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2012;9(3):1-7 [Article 10-366-P-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

Arbres Iconographies Vidéos/ Documents Information Informations Auto- Cas
décisionnels supplémentaires Animations légaux au patient supplémentaires évaluations clinique

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
 ¶ 10-366-R-10

Diététique des états diabétiques

L. Monnier, C. Colette

Les mesures hygiénodiététiques visent à la fois l’amélioration de la glycémie et celle des facteurs de risque
associés au diabète. Chez les diabétiques de type 1 et de type 2, les mesures nutritionnelles doivent
permettre de réduire l’hyperglycémie chronique soutenue et les fluctuations aiguës de la glycémie qui sont
les deux composantes de la dysglycémie du diabète. Dans le diabète de type 2 pléthorique, les régimes de
restriction calorique sont destinés à réduire l’insulinorésistance qui est, avec le déficit de
l’insulinosécrétion, l’une des composantes physiopathologiques de la maladie. La perte de poids permet
en général une amélioration de l’HbA1c. Dans les deux variétés de diabète, il est possible d’agir sur les
excursions glycémiques post-prandiales en limitant la quantité de glucides ingérés et en choisissant des
aliments à faible index glycémique. Des collations interprandiales peuvent être recommandées surtout
chez les diabétiques de type 1 pour éviter les épisodes hypoglycémiques. L’équilibre des apports
alimentaires doit permettre de minimiser le risque de complications cardiovasculaires en apportant 65 %
des apports caloriques sous forme de glucides et de graisses mono-insaturées, le plus souvent dans les
proportions de 45 % et 20 %, respectivement. Les mesures hygiénodiététiques ont fait leur preuve dans la
prévention du diabète de type 2 où elles sont deux fois plus efficaces qu’un traitement pharmacologique
pour éviter la conversion de l’intolérance au glucose en diabète de type 2 patent, surtout si elles sont
associées à la pratique d’une activité physique. Les saveurs et les arômes judicieusement utilisés peuvent
venir au secours des régimes de restriction calorique pour les rendre acceptables dans la durée.
© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : États diabétiques ; Mesures nutritionnelles ; Hyperglycémie soutenue chronique ;

Fluctuations aiguës de la glycémie ; Graisses mono-insaturées ; Saveurs et arômes

Plan ■ Place de la diététique

¶ Place de la diététique dans le traitement du diabète
¶ Historique des mesures diététiques et évolution des concepts
nutritionnels depuis le début du XXe siècle 2 mesures hygiénodiététiques restent l’une des bases fondamenta-
¶ Dans quel type et à quel stade les mesures nutritionnelles
sont-elles utiles, voire nécessaires ?
¶ Objectifs et mise en pratique des mesures diététiques
Assurer un meilleur contrôle global des désordres glycémiques
Assurer un apport alimentaire équilibré pour minimiser le risque
de complications cardiovasculaires
¶ Les mesures diététiques permettent-elles de prévenir
le diabète ?
Mesures diététiques préventives : chez qui ?
Mesures diététiques préventives : comment ?
¶ Saveurs, arômes dans le régime du diabétique
Arômes : où les trouve-t-on ? Comment les produit-on ?
Comment restaurer le goût en jouant sur les arômes ?
¶ L’avenir des régimes
1
dans le traitement du diabète
Toutes les recommandations [1, 2] reconnaissent que les
les de la prise en charge des états diabétiques, qu’ils soient de
2
type 1 ou 2. Ce concept est cependant remis en question de
manière régulière, car les médecins diabétologues et les malades
3 diabétiques ont toujours rêvé de s’affranchir des mesures
3 diététiques considérées par les premiers comme difficiles à
appliquer et par les seconds comme difficiles à suivre. Très
7 récemment, un groupe d’experts agissant au nom de l’American
Diabetes Association (ADA) et au nom de l’European Association
8 for the Study of Diabetes (EASD) a recommandé d’engager le
8 traitement nutritionnel et pharmacologique du diabète de type
8 2 de manière concomitante, dès que le diagnostic de la maladie
est posé [1] . Cette attitude est un peu surprenante dans la
9
mesure où il est conseillé en général de faire précéder les
10
traitements médicamenteux du diabète de type 2 par une
10
période diététique de quelques semaines ou de quelques
11 mois [2] . Cette position est basée sur un axiome simple :
pourquoi retarder les traitements pharmacologiques dans la
mesure où les régimes restent lettre morte chez la majorité des
patients pour qui ils devraient être prescrits. Ces voix défaitistes
trouvent un écho supplémentaire dans le fait que la nutrition
fondée sur les preuves est le « maillon faible » de l’evidence-
based medicine [3] car les essais interventionnels randomisés de
longue durée sont beaucoup plus difficiles à réaliser dans le

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-R-10 ¶ Diététique des états diabétiques
domaine de la nutrition que dans celui de la pharmacologie. La
multiplicité des biais méthodologiques, l’ambiguïté des conclu-
sions, ont conduit les nutritionnistes à se replier sur des études
d’intervention courtes, sur des suivis de cohortes, sur des
enquêtes épidémiologiques ou sur des études physiopathologi-
ques dont le niveau de preuves est nettement plus faible que
celui des essais de longue durée randomisés avec évaluation de
la morbimortalité au terme de l’essai. Le raisonnement basé sur
l’observation nous indique toutefois que les diabétiques de
type 2 qui ne respectent pas un minimum de règles hygiéno-
diététiques sont rarement bien équilibrés en dépit d’une
escalade médicamenteuse qui les conduit progressivement d’une
monothérapie à une bithérapie orale, voire à une trithérapie
orale. Plusieurs arguments supplémentaires plaident en faveur
des mesures nutritionnelles. En premier lieu, les mesures
hygiénodiététiques sont, dans toutes les études, plus efficaces
que les interventions pharmacologiques pour prévenir la
conversion d’une intolérance au glucose en diabète de type
2 patent [4]. En second lieu, les mesures diététiques doivent être
mises en place ou renforcées chez les diabétiques de type
2 insulinés sous peine d’une prise de poids additionnelle et
abusive [5]. Enfin, le récent retrait de certains médicaments
antiobésité appartenant à la classe des antagonistes des récep-
teurs du système endocannabinoïde n’est pas fait pour conforter
l’opinion qui voudrait que l’on puisse traiter le diabète de type
2 avec des substances exerçant à la fois une action antiobésité
et antidiabétique. Pour que ce concept soit valide encore
faudrait-il que les substances utilisées, le rimonabant en
l’occurrence, aient fait la preuve d’un effet antidiabétique
propre en dehors de leur action antiobésité. Cette propriété n’a
jamais été clairement démontrée pour le produit précité. Toutes
ces observations renforcent l’idée que les mesures nutritionnel-
les doivent être considérées comme une étape incontournable
dans la prise en charge du diabète. En plus de leur action sur
les désordres glycémiques, les mesures diététiques ont pour
objectif de lutter contre les facteurs de risque qui sont fréquem-
ment associés au diabète (dyslipidémie, hypertension artérielle,
troubles de l’hémostase) et qui favorisent l’apparition ou la
progression de complications cardiovasculaires [6]. Pour conclure
cette introduction, les traitements nutritionnels, à l’instar des
traitements pharmacologiques, sont en train de s’éloigner d’une
vision très « glucocentrique » pour rejoindre des objectifs plus
larges avec prise en charge « multifactorielle ».
“ Point important
Les mesures hygiénodiététiques sont la base de la prise en
charge des états diabétiques. Elles visent non seulement
l’amélioration de la glycémie mais aussi celle des facteurs
de risque fréquemment associés au diabète.
■ Historique des mesures
diététiques et évolution
des concepts nutritionnels
depuis le début du XXe siècle
La « saga » commence, il y a près de 100 ans, avec les régimes
de « prohibition glucidique » qui étaient considérés à cette
époque comme la seule méthode pour contrecarrer, sans succès,
les désordres glycémiques du diabète sucré dit juvénile. En fait,
ces régimes ne faisaient que traduire d’une part la méconnais-
sance des mécanismes physiologiques de la maladie et d’autre
part l’absence cruelle de toute thérapeutique médicamenteuse
efficace. La découverte de l’insuline, en 1921, ouvrit une ère
nouvelle pour les diabétiques. Les régimes furent progressive-
ment élargis, l’apport glucidique étant fixé entre 30 et 40 % des
calories totales. Dans les années 1960, les pédiatres [7] préconi-
sèrent d’assouplir les régimes des enfants diabétiques. Cette
2 Endocrinologie-Nutrition
attitude fut de manière un peu caricaturale désignée sous le
terme de « régime libre ». Dans les années 1970-1980, les
diabétologues d’adultes reprirent certaines recommandations des
pédiatres en les modulant. Cette période fut marquée par la
« découverte » ( ?) des fibres alimentaires [8] et par la quantifica-
tion du pouvoir hyperglycémiant des glucides à l’aide des index
glycémiques [9] . Le résultat global fut de recommander des
régimes riches en glucides (55 % à 60 % de l’apport calorique
total). Après une période d’« enthousiasme théorique », les
diabétologues furent obligés de retourner à des concepts plus
classiques (45 % des calories glucidiques) devant la non-
observance des régimes trop riches en glucides par les malades.
En 1985, la diététique franchit une nouvelle étape : les Améri-
cains [10] découvrent les propriétés bénéfiques antiathérogène et
antithrombogène des graisses mono-insaturées (MIS). À la
lumière de ces données, la teneur en glucides des régimes fut
rediscutée et les mesures diététiques sont actuellement modulées
en fonction de divers paramètres cliniques, certains préconisant
même d’utiliser le modèle nutritionnel méditerranéen comme
base de la prescription diététique chez le diabétique dans la
mesure où ce modèle privilégie la consommation d’aliments à
faible pouvoir hyperglycémiant et assure un enrichissement de
la ration alimentaire en graisses MIS et en fibres alimentaires,
tout en limitant les apports en graisses saturées et en sucres
rapides [11]. Toutefois, il convient de ne pas perdre de vue que
les régimes méditerranéens ont trop évolué au cours du
temps [12] et qu’ils sont trop variables, à travers les différentes
régions du pourtour de la Méditerranée, pour être préconisés
tels quels. S’inspirer des principes généraux de l’alimentation
méditerranéenne est donc souhaitable, à condition d’adapter et
de personnaliser la prescription diététique et de ne pas oublier
les acquis de l’alimentation occidentale classique qui ne
présente pas que des inconvénients. N’oublions pas que l’espé-
rance de vie n’a jamais été aussi élevée que de nos jours et que
les Crétois, interrogés par les enquêteurs de la Fondation
Rockefeller à la fin de la Deuxième Guerre mondiale sur leur
degré de satisfaction par rapport à leur alimentation, souhai-
taient améliorer leur ordinaire alimentaire en se rapprochant
des standards de l’alimentation occidentale. Ainsi, il apparaît
que la nutrition est un domaine où les recommandations sont
soumises à une réévaluation permanente. La diététique du
diabète sucré n’échappe pas à cette règle.
■ Dans quel type et à quel stade
les mesures nutritionnelles
sont-elles utiles, voire nécessaires ?
La réponse est simple : dans tous les types et à tous les
stades !
Dans le diabète de type 1, les mesures diététiques doivent être
entreprises dès la découverte du diabète sucré qui nécessite la
mise en route d’une insulinothérapie immédiate. Insulinothéra-
pie et mesures diététiques doivent être couplées pour essayer de
réduire les fluctuations glycémiques vers le haut (dérives
glycémiques post-prandiales) ou vers le bas (épisodes hypogly-
cémiques survenant dans le post-prandial tardif ou dans les
périodes interprandiales). Le diabète de type 1 est caractérisé par
une carence insulinique qui nécessite un traitement insulinique
dont les principes consistent à mimer les deux composantes de
la sécrétion insulinique physiologique : la sécrétion basale et les
décharges insuliniques qui surviennent au moment des repas.
Malgré tous les progrès réalisés au cours des dernières années
(schémas optimisés de type basal-bolus à l’aide de multi-
injections ou de pompes à insuline) l’administration d’insuline
ne parvient jamais à reproduire la sécrétion normale qui est
régulée chez le sujet non diabétique par un système de feedback
précis dont les facteurs déclenchants sont les taux de la
glycémie et ses variations. L’absorption intestinale des glucides
alimentaires, phénomène aléatoire et variable d’un jour à
l’autre, ne fait qu’aggraver le manque de reproductibilité des

Absorption
intestinale
des glucides
Métabolisme
Glycémie
interne
Pharmacocinétique
et pharmacologie
des médicaments
hypoglycémiants
Figure 1. Le contrôle de la glycémie obéit à un modèle stochastique. Le
caractère aléatoire de l’absorption intestinale des glucides et de l’action
des médicaments (hypoglycémiants oraux et surtout insuline) condi-
tionne la variabilité des profils glycémiques.
profils glycémiques. À titre d’exemple, deux repas qui contien-
nent la même quantité de glucides ne conduisent pas à la
même montée glycémique post-prandiale car la nature de
l’aliment, son degré de cuisson, son association avec d’autres
aliments et la vitesse de vidange gastrique interviennent dans
l’absorption intestinale des glucides. L’insulinothérapie fonc-
tionnelle est une tentative éducative louable pour essayer de
coupler l’adaptation des doses d’insuline aux choix alimentaires
du sujet [13]. Néanmoins le problème reste non résolu au niveau
individuel car il est impossible de fournir une solution détermi-
niste (définition d’une dose d’insuline précise) à des phénomè-
nes probabilistes : absorption des glucides, résorption des
injections de l’insuline dans le tissu cellulaire sous-cutané.
Comme indiqué sur la Figure 1, les profils glycémiques nycthé-
méraux du diabétique de type 1 ne peuvent que varier d’un jour
à l’autre dans la mesure où ils sont la résultante de deux
phénomènes aléatoires. Le but des mesures diététiques est
d’essayer de réduire cette variabilité en proposant un pro-
gramme nutritionnel dans lequel les quantités de glucides
doivent être relativement constantes pour un repas donné et
dans lequel toute augmentation de la ration glucidique doit être
compensée par un ajustement adéquat des doses d’insuline [13].
En général, la dose d’insuline est de 1 unité pour 10 g de
glucides. Pour le petit déjeuner, il est souvent nécessaire de faire
une dose plus élevée : 1,5 à 2 unités pour 10 g de glucides car
c’est le moment où l’insulinorésistance et la production hépati-
que de glucose sont à leur maximum.
Dans le diabète de type 2, les mesures diététiques sont utiles,
voire indispensables, aux différentes étapes de l’histoire natu-
relle de la maladie. Le diabète de type 2 évolue sur de nombreu-
ses années en passant par plusieurs périodes : le prédiabète, le
diabète méconnu et enfin le diabète connu avec trois étapes
schématiques selon qu’il est exempt de complications ou qu’il
s’accompagne de complications non handicapantes ou handica-
pantes. Tous ces stades sont accompagnés d’une insulinorésis-
tance, de désordres glycémiques plus ou moins marqués qui
s’aggravent avec la disparition progressive de l’insulinosécrétion
résiduelle. Avec l’évolution de la maladie apparaissent des
anomalies tensionnelles ou lipidiques (dyslipidémie du diabéti-
que) qui augmentent le risque de complications vasculaires. Les
mesures diététiques comme les traitements médicamenteux ont
pour but de réduire l’insulinorésistance, de sauvegarder l’insuli-
nosécrétion résiduelle, de réduire les perturbations glycémiques,
lipidiques et tensionnelles et d’éviter le passage d’une étape
donnée de la maladie à l’étape suivante. À titre d’exemple, il a
été clairement démontré par plusieurs études de prévention que
le risque de conversion d’une intolérance au glucose en diabète
est diminué en moyenne de moitié par des mesures hygiéno-
diététiques combinant un régime de restriction calorique et une
activité physique [14]. Ces résultats encourageants obtenus avec
des pertes de poids modérées (de – 4 kg à –6 kg) sont supérieurs
à ceux observés lors d’essais conduits avec des médicaments
comme l’acarbose ou la metformine.
Endocrinologie-Nutrition
Diététique des états diabétiques ¶ 10-366-R-10
“ Point important
Dans le diabète de type 1, les mesures nutritionnelles
permettent surtout de réduire l’instabilité glycémique.
Dans le diabète de type 2, elles sont utiles à un stade très
précoce de la maladie pour retarder la conversion de
l’intolérance au glucose en diabète patent. Ultérieurement
elles sont destinées à contrôler les désordres glycémiques
et les facteurs de risque associés : dyslipidémie,
hypertension artérielle, troubles de l’hémostase.
■ Objectifs et mise en pratique
des mesures diététiques
Les objectifs généraux du traitement du diabète de type 1 et
de type 2, qu’il soit diététique ou pharmacologique, peuvent
être regroupés dans deux grandes rubriques :
• chercher à ramener les glycémies à des taux aussi proches que
possible de la normale ;
• minimiser le risque d’apparition ou de progression des
complications dégénératives en agissant à la fois sur l’hyper-
glycémie et sur les facteurs de risque qui sont fréquemment
associés au diabète sucré.
Assurer un meilleur contrôle global
des désordres glycémiques
La dysglycémie du diabète comprend deux composantes :
• l’hyperglycémie chronique soutenue qui est explorée de
manière globale par l’HbA1c, laquelle intègre à la fois
l’élévation de la glycémie à jeun et les excursions glycémiques
post-prandiales. L’hyperglycémie chronique conduit aux
complications diabétiques en augmentant la glycation des
protéines membranaires des capillaires et des protéines
contenues dans le sous-endothélium artériel. L’hyperglycémie
chronique exerce également une toxicité chronique sur les
cellules endothéliales en activant le stress oxydatif [15] ;
• les fluctuations aiguës de la glycémie. Elles peuvent être
dirigées vers le haut (hyperglycémie post-prandiale) ou vers le
bas (nadirs glycémiques interprandiaux, voire épisodes
hypoglycémiques à distance des repas). Ces fluctuations
aiguës de la glycémie exercent une action nocive sur les
endothélium vasculaires. Cette toxicité aiguë est caractérisée
par une activation du stress oxydatif [16].
Réduire l’hyperglycémie chronique soutenue
Deux études, le DCCT (Diabetes Complications Control Trial)
publié en 1993 [17] et l’UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study) publié en 1998 [18], ont clairement montré que
la réduction de l’hyperglycémie chronique soutenue, estimée
par le dosage de l’HbA1c, entraîne à long terme une diminution
du risque de complications. Dans le diabète de type 1, il a été
démontré par l’étude du DCCT [17] que les diabétiques soumis
à un traitement insulinique optimisé avec un taux moyen
d’HbA1c égal à 7 % ont un risque de complications microan-
giopathiques (rétinopathie et glomérulopathie) nettement plus
faible que celui des diabétiques laissés à un traitement conven-
tionnel avec un taux moyen d’HbA1c égal à 9 %. Dans le
diabète de type 2, l’UKPDS [19] a démontré que les risques
d’infarctus du myocarde et de complications microvasculaires
diminuent respectivement de 14 % et 37 % pour toute baisse de
1 % de l’HbA1c. Toutefois, les moyens pour obtenir la réduction
de l’hyperglycémie chronique sont foncièrement différents dans
les diabètes de type 1 et de type 2. Chez les diabétiques de type
1 dont la maladie est caractérisée par une carence quasi absolue
de la sécrétion insulinique endogène, le contrôle de l’hyper-
glycémie chronique est essentiellement sous la dépendance de
l’insulinothérapie. Le choix des schémas et doses d’insuline est
3
10-366-R-10 ¶ Diététique des états diabétiques
donc primordial. Chez ce type de patient, les mesures diététi-
ques sont marginales pour lutter contre l’hyperglycémie chro-
nique soutenue. En revanche, chez les diabétiques de type 2, les
mesures diététiques retrouvent tout leur intérêt pour le contrôle
de l’hyperglycémie chronique, qui est sous la dépendance de
trois perturbations métaboliques essentielles définies sous le
terme de « triumvirat » du diabète de type 2 [20] :
• un état d’insulinorésistance au niveau des tissus périphériques
(muscle essentiellement) ;
• une production excessive de glucose au niveau du foie ;
• une diminution de la sécrétion insulinique.
Par ailleurs, il est bien connu d’une part que la plupart des
patients diabétiques de type 2 sont obèses ou en surcharge
pondérale, et d’autre part que c’est l’augmentation de la masse
grasse viscérale qui est le facteur majeur de l’insulinorésistance.
Aujourd’hui, il est clairement démontré que la perte de poids et
les régimes de restriction calorique entraînent une augmenta-
tion de la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline et une
diminution de la production hépatique de glucose. Ces deux
effets combinés ont pour conséquence une amélioration à court
terme des glycémies chez les patients diabétiques pléthoriques
qui acceptent de se soumettre à un régime de restriction
calorique et de perdre du poids [21] . L’effet des régimes de
restriction calorique est basé sur le premier principe de la
thermodynamique auquel la « machine humaine » n’échappe
pas. Ce principe dit simplement que la quantité d’énergie
stockée ou perdue par l’organisme (DU) est égale à la différence
entre la quantité de calories apportées par les aliments (Q) et
celle qui est dépensée par l’organisme (W). Dans ces conditions :
DU = Q – W
Toute perte de poids implique donc que DU soit négatif et
que Q soit inférieur à W. En accord avec ce principe, et compte
tenu du fait qu’une perte de poids de 1 kg nécessite un déficit
énergétique de 7 700 kcalories [22] , un régime qui réduirait
l’apport calorique quotidien de 500 kcalories par rapport aux
dépenses (Q - W = 500 kcalories) devrait conduire à un déficit
calorique de 3 500 kcalories par semaine, c’est-à-dire à une perte
de poids de 0,5 kg/semaine. Malheureusement, ces calculs
optimistes sont contredits par les faits observés. La perte de
poids est toujours plus faible que celle qui est normalement
prédite car les patients acceptent mal les contraintes diététiques
et suivent les régimes de manière plus ou moins laxiste [23].
Comme nous l’avons indiqué plus haut, l’effet des régimes de
restriction calorique est souvent spectaculaire au début de la
maladie. Dans ce cas, une perte de poids de quelques kilogram-
mes sur une période de quelques semaines ou de quelques mois
peut entraîner une quasi-normalisation de la glycémie ou une
réduction marquée de l’HbA1c. À titre d’exemple, dans l’étude
UKPDS, une baisse de 2 points en pourcentage de l’HbA1c
(passage de 9 % à 7 %) a été observée sur une période de 3 mois
avec un simple régime (1 361 kcalories) avant toute mise en
route d’un traitement médicamenteux [24]. Cet effet des régimes
s’épuise malheureusement avec le cours de l’histoire naturelle de
la maladie. Après quelques années d’évolution, lorsque le
patient est en multithérapie orale, le régime devient moins
efficace. Chez les diabétiques de type 2 qui nécessitent un
traitement insulinique, la mise en route de l’insulinothérapie
conduit fréquemment à une prise de poids supplémentaire chez
des sujets qui sont déjà obèses. Ainsi, il est communément
admis qu’une chute moyenne de 1 % de l’HbA1c sous traite-
ment insulinique chez un diabétique de type 2 entraîne une
prise de poids moyenne de l’ordre de 2 kg [5]. Cet effet doit
inciter le médecin qui initie le traitement insulinique chez un
diabétique de type 2 à renforcer les mesures diététiques pour
que la prise de poids reste modeste. Pour avoir ignoré ce
principe, certains thérapeutes se trouvent confrontés à une
spirale « infernale » avec prise de poids excessive suivie d’une
augmentation des doses d’insuline, laquelle conduit à son tour
à une aggravation de la surcharge pondérale. Le résultat est à
terme la prise de plusieurs dizaines de kilogrammes et l’admi-
nistration de doses d’insuline dépassant largement 1 unité/kg de
poids/jour [5].
4 Endocrinologie-Nutrition
Petit déjeuner
260
Concentration de glucose (mg/dl)
240
220
200
180
160 10,0
140
8,4
120
4,4
100 Période
80 matinale
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Temps (heures) Durée du diabète
(années)
Figure 2. Profils glycémiques chez des diabétiques de type 2 traités par
antidiabétiques oraux, classés en fonction de leur niveau d’HbA1c. De bas
en haut : 6,5 % < HbA1c < 7 % (n = 17) ; 7 % ≤ HbA1c < 8 % (n = 32) ; 8 %
≤ HbA1c < 9 % (n = 25).
Réduire les fluctuations aiguës de la glycémie
Toutes les fluctuations aiguës et excessives de la glycémie
devraient être réduites car il a été démontré qu’elles activent le
stress oxydatif, qui est l’un des mécanismes qui conduit aux
complications diabétiques [16] . Deux types de fluctuations
doivent être envisagés : les pics hyperglycémiques aigus qui
surviennent en général après les repas et les descentes glycémi-
ques excessives qui peuvent conduire à des épisodes hypoglycé-
miques plus ou moins sévères à distance des repas.
Réduire les excursions glycémiques post-prandiales
Chez les diabétiques de type 1, les montées glycémiques post-
prandiales sont souvent imprévisibles. En effet, des repas
comparables par la quantité et la nature des glucides apportés
peuvent conduire à des excursions glycémiques post-prandiales
très différentes sur la même journée et d’un jour à l’autre. Ainsi,
dans le diabète de type 1, il est difficile de déduire des règles
générales pour contrôler les montées glycémiques post-
prandiales. Pourtant deux anomalies sont plus fréquemment
observées que les autres : en premier lieu les glycémies après le
petit déjeuner sont souvent plus fortes qu’après les deux autres
repas. Cette anomalie correspond au phénomène de l’aube et à
son prolongement sur la période matinale [25]. Commune aux
diabètes de type 1 et 2, elle est sous la dépendance d’une
exagération de la production hépatique de glucose en fin de
nuit, relayée par l’absorption des glucides alimentaires du petit
déjeuner. En second lieu, la montée glycémique qui suit le
dîner, même si elle n’est pas excessive, se poursuit pendant une
grande partie de la nuit. L’absence d’activité physique après le
dîner est la principale cause qui conduit à cette anomalie. Ces
deux observations ont pour conséquence pratique d’inciter les
patients diabétiques de type 1 à être particulièrement vigilants
sur la quantité et la nature des hydrates de carbone qu’ils
consomment au petit déjeuner et au dîner.
Chez les diabétiques de type 2, les excursions glycémiques
post-prandiales sont beaucoup plus reproductibles dans le cadre
d’une alimentation normale avec trois repas par jour avec la
répartition suivante : 10 à 20 % des glucides au petit déjeuner
et 40 à 45 % aux repas de midi et du soir. Le petit déjeuner est
en général le repas le plus hyperglycémiant de la journée
(Fig. 2). Comme dans le diabète de type 1, le phénomène de
l’aube et de l’aube prolongée sont responsables de cette dérive
excessive de la glycémie dans la période qui suit le petit
déjeuner [26]. Par ailleurs, dans l’histoire naturelle du diabète de
type 2, ce sont les glycémies post-prandiales qui se détériorent
en premier alors que la glycémie basale ne se dégrade que dans
un deuxième temps [26]. Chez les patients dont l’HbA1c est
inférieure à 7,3 %, les glycémies post-prandiales contribuent à
plus de 70 % à l’hyperglycémie globale [27]. Cette contribution

diminue lorsque l’HbA1c augmente. Chez les diabétiques dont
l’HbA1c dépasse 10,2 %, l’hyperglycémie post-prandiale ne
représente que 30 % de l’hyperglycémie globale. La conclusion
de ces observations est que toutes les montées glycémiques
post-prandiales doivent être contrôlées chez tous les diabétiques
de type 2 avec une mention plus particulière pour les diabéti-
ques dont l’HbA1c est comprise entre 6,5 % et 8 % et pour les
dérives glycémiques qui suivent le petit déjeuner puisqu’elles
sont prédominantes [26]. Les moyens nutritionnels pour attein-
dre ces objectifs sont au nombre de quatre [28].
Agir sur la quantité de glucides ingérés à chaque repas. La
charge prandiale conditionne en partie la montée glycémique
post-prandiale [29]. À titre d’exemple, une portion de pain blanc
apportant 50 g de glucides entraîne une réponse glycémique
deux fois plus forte que celle obtenue avec une demi-portion de
pain blanc apportant 25 g de glucides. Ces faits plaident d’une
part pour une limitation et une quantification de l’apport en
hydrates de carbone au cours de la journée (40 à 50 % de
l’apport calorique total, avec une moyenne souhaitable de
l’ordre de 45 %) et d’autre part pour un étalement de l’apport
glucidique en respectant les trois repas quotidiens. En général,
et comme nous l’avons indiqué plus haut, la répartition des
glucides est de 10 à 20 % pour le petit déjeuner et de 40 à 45 %
pour les repas de midi et du soir.
Agir sur la nature des hydrates de carbone. Depuis les
travaux de Jenkins [9], il est maintenant bien démontré que des
quantités identiques d’hydrates de carbone contenues dans des
aliments différents peuvent conduire à des réponses hypergly-
cémiques très variables. L’index glycémique reste à ce jour la
méthode de référence [30] pour estimer le pouvoir hyperglycé-
miant d’un aliment ou d’un repas glucidique par rapport à un
« standard » qui dans la majorité des cas est constitué par une
charge orale de 50 g de glucides sous forme de pain blanc. Dans
ces conditions, les aliments peuvent être classés en fonction de
la valeur de leur index glycémique. Bien que l’index glycémique
soit critiquable, on peut considérer avec Jenkins [9] que sa
reproductibilité est suffisante pour permettre de donner des
conseils en clinique courante. Les recommandations classiques
pour limiter les montées glycémiques post-prandiales consistent
à privilégier la consommation d’aliments ayant des index
glycémiques faibles. Ainsi, la majorité des apports glucidiques
devrait être assurée par des féculents (riz, pâtes, légumes secs),
du lait, des fruits ou des légumes. En revanche, la consomma-
tion de pain devrait être contrôlée, car son pouvoir hyperglycé-
miant est voisin de celui du saccharose. La consommation
d’aliments contenant des glucides très hyperglycémiants ne doit
pas être interdite chez le diabétique mais il est préférable de
rester dans des limites raisonnables. Les pâtisseries ou confiseries
ne doivent être consommées que de manière occasionnelle. De
manière plus générale, il est préférable d’éviter la consommation
d’aliments à fort pouvoir hyperglycémiant aux moments de la
journée où les dérives hyperglycémiques sont les plus mar-
quées [31]. C’est le cas après le petit déjeuner, cette période étant
caractérisée par une montée excessive de la glycémie. Chez des
patients atteints d’intolérance au glucose nous avons montré, il
y a quelques années, que des petits déjeuners à faible index
glycémique où l’apport glucidique est assuré par du lait et des
fruits améliore considérablement l’évolution glycémique par
rapport à un petit déjeuner à fort index glycémique à base de
pain et de confiture [32]. En revanche, les aliments à pouvoir
hyperglycémiant relativement élevé comme le pain pourraient
être réservés aux repas où le risque de montée glycémique post-
prandiale est plus faible : repas de midi et du soir.
La simple connaissance du pouvoir hyperglycémiant des
aliments glucidiques à partir des index glycémiques est cepen-
dant insuffisante quand on sait que les index glycémiques
définis pour un aliment donné peuvent varier sous l’influence
de différents facteurs. La cuisson, l’ébullition, le broyage, la
réduction en purée ou en compote et de manière plus générale,
tous les procédés susceptibles d’entraîner une dégradation
mécanique ou thermique des aliments amylacés, augmentent le
pouvoir hyperglycémiant [33]. C’est au nom de ce principe que
les purées industrielles, les snacks d’apéritif, les corn flakes sont
des produits alimentaires à fort index glycémique. À l’inverse,
Endocrinologie-Nutrition
Diététique des états diabétiques ¶ 10-366-R-10
certains procédés industriels sont destinés à réduire le pouvoir
hyperglycémiant des aliments. C’est ce qui est obtenu lorsqu’on
remplace une partie des hydrates de carbone naturels (sucres
simples, oligosaccharides et polysaccharides) par des édulcorants
« intenses » (aspartam, acésulfam, sucralose) ou par des édulco-
rants de charge tels que les sucres alcools, le pouvoir hypergly-
cémiant étant nul pour les premiers ou modeste pour les
seconds [3]. C’est à partir de ces substituts que sont fabriqués les
produits dits allégés en sucres. Leur utilisation est intéressante
pour réduire les excursions glycémiques post-prandiales à
condition que le consommateur connaisse leur teneur en
calories et glucides par rapport à l’aliment naturel
correspondant.
Augmenter la teneur en fibres des aliments. L’amélioration
de la tolérance glucidique est l’effet le plus constamment
observé lorsqu’on ajoute des fibres alimentaires à une hypergly-
cémie provoquée orale ou à un repas, qu’il soit exclusivement
glucidique ou équilibré en protides, glucides et lipides [34]. D’un
point de vue quantitatif, l’apport total en fibres alimentaires
devrait se situer aux alentours de 20 à 30 g/j. Ce niveau
d’apport s’avère en général suffisant, tout en évitant les
inconvénients digestifs (ballonnements abdominaux, diarrhées,
nausées...), dus à l’usage de fortes doses quotidiennes (40-50 g).
Un apport de 20 à 30 g/j implique souvent une supplémenta-
tion quotidienne de l’ordre de 10 g car l’alimentation spontanée
dans les pays développés n’apporte que 10 à 20 g de fibres par
jour. Bien que cette supplémentation puisse être assurée par des
préparations diététiques enrichies en fibres, il est préférable
d’utiliser des aliments naturels. En effet, les fibres de texture
contenues dans les céréales complètes ou les légumes secs
ralentissent l’hydrolyse des glucides assimilables (amidons) qui
sont « emprisonnés » dans le réseau fibreux dont la destruction
partielle est indispensable pour que les polysaccharides soient
attaqués par les enzymes du tube digestif. En revanche, la
simple adjonction de fibres plus ou moins purifiées sous forme
de poudre ou de granulés à un repas glucidique est beaucoup
moins efficace.
Associer d’autres nutriments aux glucides alimentaires. La
présence d’autres nutriments peut modifier la disponibilité des
glucides contenus dans un aliment donné. Les protides alimen-
taires atténuent la réponse glycémique post-prandiale lorsqu’ils
sont mélangés à un repas glucidique. Toutefois, seuls les
enrichissements protéiniques relativement importants de l’ordre
de 30 à 50 g au moment de la prise alimentaire sont capables
d’entraîner des modifications des réponses glycémiques [35].
Avec des enrichissements plus faibles, inférieurs ou égaux à
10 g, les réponses et les index glycémiques ne semblent pas
modifiés de manière significative [35]. Les lipides, en particulier
les MIS [36], sont, comme les protéines, capables de réduire
l’effet hyperglycémiant d’un repas glucidique. À la lumière de
toutes ces études, il apparaît que pour réduire le pouvoir
hyperglycémiant d’un aliment riche en glucides, il est préférable
de ne pas le consommer isolément mais au cours d’un repas
équilibré apportant également des protéines et des lipides.
Éviter les descentes glycémiques excessives et surtout
les épisodes hypoglycémiques à distance des repas
Cette précaution est plus théorique que pratique chez les
diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux, bien que
certains diabétiques traités par insulinosécrétagogues (sulfony-
lurées ou glinides) puissent ressentir des hypoglycémies à
distance des repas, en fin de matinée, mais plus volontiers en
fin d’après-midi. Dans ce cas de figure, deux mesures peuvent
être utilisées : l’adaptation de la posologie de l’insulinosécréta-
gogue et/ou l’introduction d’une collation glucidique en milieu
d’après-midi par exemple. Chez les diabétiques de type 2 traités
par insuline, le risque d’hypoglycémie est réel, bien que
nettement plus faible que chez les diabétiques de type 1.
L’introduction de collations interprandiales peut s’avérer
indispensable chez le diabétique de type 2 traité par insuline,
mais dans ce cas, il convient de veiller à ce que l’apport
calorique lié aux collations ne s’additionne pas à l’apport
énergétique quotidien, surtout quand on sait que l’insulinothé-
rapie favorise la prise pondérale chez le diabétique de type 2.
5
10-366-R-10 ¶ Diététique des états diabétiques
Toute collation doit donc s’accompagner d’une soustraction
calorique équivalente, portant sur le repas qui précède ou qui
suit la collation, selon le profil glycémique du patient.
Chez les diabétiques de type 1, les hypoglycémies sont
fréquentes. Elles surviennent en général à distance des repas ou
après une activité physique plus intense qu’à l’accoutumée. Des
mesures de correction immédiates doivent être prises
lorsqu’elles surviennent mais le mieux est de les prévenir,
lorsque le moment de survenue est prévisible. Selon l’horaire
- fin de matinée, fin d’après-midi ou milieu de nuit - des
collations peuvent être introduites en milieu de matinée, en
milieu d’après-midi ou au coucher. En général, l’apport glucidi-
que des collations se situe autour de 20 à 30 g de glucides. La
collation au coucher ne devrait pas être systématique. Elle
devrait être conseillée uniquement lorsque la glycémie au
coucher est inférieure à 1,60 g/l.
Mesures diététiques chez le patient diabétique
en surcharge pondérale ou en poids normal
Mesures diététiques chez le patient diabétique de type 2
en surcharge pondérale
Compte tenu de la fréquence de la surcharge pondérale dans
le diabète de type 2 et compte tenu du rôle physiopathologique
joué par l’insulinorésistance induite par les surcharges pondéra-
les dans le diabète de type 2, on peut affirmer que le contrôle
et la restriction des apports caloriques constituent dans la
majorité des cas le dénominateur commun des mesures diététi-
ques. À partir de cette constatation, de nombreuses stratégies
diététiques ont été avancées : régimes traditionnels, régimes
sélectivement restrictifs en glucides ou en lipides. La plupart des
solutions proposées sont souvent décevantes à long terme et il
est bien certain qu’aucun nutritionniste ne peut prétendre
détenir une solution miracle. Le débat est également ouvert en
matière de poids optimal à atteindre au terme d’une cure
d’amaigrissement car il a été démontré qu’une perte de poids
modeste (- 4 kg en quelques jours) entraîne une réduction
notable de la glycémie à jeun qui « passe » de 3 g/l à 1,6 g/
l [37]. Il convient toutefois de souligner que ces résultats ont été
obtenus sur le court terme (une dizaine de jours) avec des
régimes à très basse teneur calorique (400 kcalories/j). En
prolongeant ces régimes au-delà du 10e jour, il est possible
d’obtenir une perte de poids supplémentaire de 5 à 6 kg mais
elle est plus lente et s’étale sur une période de 1 mois. Le gain
ultérieur sur la glycémie reste en revanche faible puisque le taux
plasmatique du glucose à jeun « passe » de 1,6 g/l à 1,4 g/l entre
le 10e et le 40e jour. Ces résultats suggèrent que les régimes
hypocaloriques ont par eux-mêmes un effet hypoglycémiant en
dehors de toute perte pondérale. En faisant une synthèse de
toutes les études réalisées sur ce thème, il semble qu’au moins
à court terme, 40 % de l’effet hypoglycémiant des régimes
hypocaloriques soient attribuables à la restriction calorique
proprement dite, les 60 % étant dus à la perte de poids. En
revanche, le résultat final après plusieurs mois de régime est
surtout conditionné par le gradient de la perte pondérale, quel
que soit le régime utilisé pour parvenir à cette perte de poids
(Fig. 3) [38]. Ainsi, avec des régimes à très basse teneur calorique
qui entraînent une perte de poids rapide, on observe d’impor-
tantes diminutions de la glycémie dans les premiers jours ou les
premières semaines, avec remontée ultérieure dès que la perte
de poids se stabilise ou s’arrête. En revanche, les régimes à
restriction calorique modérée s’accompagnent d’une baisse
glycémique progressive, mais soutenue. Comme beaucoup
d’autres nutritionnistes, c’est ce type de régime que nous
recommandons aux diabétiques de type 2 en surcharge pondé-
rale. L’objectif est d’obtenir une vitesse de perte pondérale
comprise entre 2 et 4 kg par mois. De toute manière, il convient
d’éviter les pertes de poids trop rapides, supérieures à 4 kg par
mois, qui s’accompagnent d’une perte de masse maigre et qui
aboutissent à des échecs à moyen terme, avec reprise de poids
rapide dès que le patient relâche ou abandonne son régime. En
revanche, les pertes de poids modérées sauvegardent la masse
maigre, évitent la fatigue en cours de cure d’amaigrissement et
permettent, à condition que le sujet soit suffisamment motivé,
6 Endocrinologie-Nutrition
Poids de départ
Poids (a) (b)
(c)
Poids d'arrivée
Glycémie de départ
(b)
(c)
Glycémie
Glycémie d'arrivée
(a)
À court terme À moyen terme
Quelques jours Quelques mois
ou semaines
Figure 3. Influence à court et moyen terme de différentes modalités de
perte de poids sur la glycémie de diabétiques non insulinodépendants. a.
Régimes à très basse teneur calorique ; b. régimes avec restriction calori-
que modérée ; c. régimes intermédiaires.
d’atteindre ou à défaut de se rapprocher du poids « raisonna-
ble » c’est-à-dire du niveau pondéral à partir duquel s’améliorent
ou disparaissent les symptômes cliniques ou biologiques de
l’insulinorésistance : hypertension artérielle, hypertriglycéridé-
mie, hypoHDLémie, etc. [39, 40].
Les régimes à très basses calories ont-ils ou non une place
dans la prise en charge du diabétique obèse ? Ces régimes, assez
largement utilisés aux États-Unis, sous le terme de very-low-
calorie-diets (VLCD) sont caractérisés par des apports caloriques
quotidiens compris entre 400 et 800 kcalories [41]. Pour tenter
de limiter la perte de la masse maigre, les apports protidiques
quotidiens sont maintenus à un niveau relativement élevé : 0,8
à 1,5 g/kg de poids idéal. D’autre part, ces régimes doivent être
supplémentés en vitamines, minéraux et acides gras essentiels
pour éviter les carences qui pourraient survenir au cours de leur
prescription. Le mode d’administration pratique est variable :
administration de formules liquides (poudres à dissoudre dans
l’eau) ou aliments naturels riches en protéines à haute valeur
biologique mais pauvres en graisses (viandes maigres, volailles,
poissons, blanc d’œuf, fromage blanc à 0 % de matières grasses).
Une troisième possibilité est de combiner les deux modes
d’administration afin de faciliter leur prescription. En général,
les régimes à très basse teneur calorique ne sont administrés que
sur des périodes de temps relativement courtes, allant de 4 à
12 semaines [41] . À quelques variantes près, les différents
schémas sont constitués par la séquence chronologique sui-
vante :
• période initiale (1 à 4 semaines) pendant laquelle est prescrit
un régime hypocalorique équilibré (1 200 à 1 500 kcal/j) ;
• période de VLCD (4 à 12 semaines) au cours de laquelle est
administré le régime compris entre 400 à 800 kcal/j ;
• période de réalimentation (4 à 5 semaines) avec réintroduc-
tion d’une alimentation solide et avec un apport calorique
voisin de 1 000 kcal/j ;
• période de stabilisation avec retour à un régime équilibré dont
la teneur calorique est comprise entre 1 200 et 1 500 kcal/j.
Comme nous l’avons indiqué plus haut, ces régimes sont
efficaces à court terme, mais leur efficacité est beaucoup plus
incertaine dans le long terme [38]. En particulier, il est difficile
de savoir quelle est la qualité de vie individuelle et sociale des
patients soumis à ce type de régime. Quand ils sont proposés,
ils doivent faire l’objet d’un suivi médical méticuleux avec mise
en route au cours d’une hospitalisation. Dans notre pratique, la
prescription de ces régimes devrait être limitée à des périodes de
temps relativement courtes qui correspondent à l’initiation
d’une perte de poids lors du démarrage d’un traitement
diététique [41].

Dans ces conditions, ils constituent un moyen de sensibiliser
les patients diabétiques à la diététique, en leur montrant que les
mesures nutritionnelles peuvent améliorer de manière significa-
tive leur équilibre métabolique.
Mesures diététiques chez le patient diabétique en poids
normal
Ces mesures concernent surtout le diabétique de type 1 qui
est le plus souvent en poids normal. Elles sont plus rarement
applicables aux diabétiques de type 2 qui sont volontiers en
surcharge pondérale ou obèses. Quand le poids est normal,
l’apport calorique doit être maintenu à son niveau habituel,
lequel est fonction de l’âge, du sexe et de l’activité physique du
sujet. Toutefois, la notion de poids doit être discutée pour
chaque patient diabétique. Si on se réfère aux tables et à l’indice
de masse corporelle (IMC = rapport poids/taille2, le poids étant
exprimé en kg et la taille en mètre), la limite supérieure de la
normale se situe entre 25 et 27 en fonction de l’âge du sujet.
Cette définition est toute relative et, comme nous l’avons
indiqué plus haut, il est préférable de parler de poids « raison-
nable ». Dans ces conditions, il est souvent inutile d’imposer des
mesures de restriction calorique à des diabétiques en léger
surpoids, exempts de dyslipidémie, et ayant une pression
artérielle normale. Dans ce cas, il est préférable de substituer
aux mesures quantitatives des recommandations purement
qualitatives : privilégier la consommation de glucides à faible
pouvoir hyperglycémiant, recommander l’utilisation d’édul-
corants.
“ Point important
La dysglycémie du diabète est la résultante de
l’hyperglycémie chronique soutenue et des fluctuations
aiguës de la glycémie. Les mesures diététiques sont
destinées à contrôler ces deux désordres à la fois dans le
diabète de type 1 et 2. Dans le diabète de type 2 où une
perte de poids est souvent nécessaire, le régime doit être
basé sur une restriction calorique. La réduction des
excursions glycémiques post-prandiales peut être
obtenue en agissant sur la quantité et la qualité des
glucides alimentaires. La prévention des hypoglycémies,
surtout dans le diabète de type 1, peut faire appel à des
collations dont l’horaire doit être judicieusement choisi.
Assurer un apport alimentaire équilibré
pour minimiser le risque de complications
cardiovasculaires
Les recommandations de niveau A (à fortes preuves) sont les
suivantes [42] :
• moins de 7 % de l’apport calorique sous forme d’acides gras
saturés ;
• moins de 30 % de l’apport calorique sous forme de lipides ;
• apports énergétiques adaptés aux besoins du sujet et permet-
tant de maintenir le poids corporel au niveau souhaité ;
• apport en cholestérol inférieur à 200 mg/j.
D’autres recommandations devraient les compléter. Elles
reposent sur des arguments plus faibles : niveau B (existence de
preuves mais sans caractère absolu), niveau C (preuves limites),
et consensus d’experts :
• apports en glucides entre 50 et 60 % de l’apport calorique
total ;
• apports en acides gras MIS (acide oléique) jusqu’à 20 % des
calories totales ;
• somme des apports caloriques sous forme de glucides et de
graisses MIS égale à 65 % de l’apport énergétique total ;
• diminution des apports en acides gras trans dont la produc-
tion est associée à l’hydrogénation naturelle (présence dans
Endocrinologie-Nutrition
Diététique des états diabétiques ¶ 10-366-R-10
Mono-insaturés 10 %
25 %
55 %
40 %
Glucides
Diabétique Diabétique
• avec obésité androïde • en poids normal
et/ou ou avec obésité gynoïde
• avec dyslipidémie • exempt de dyslipidémie
• avec activité physique
plutôt forte
Figure 4. Les facteurs qui interviennent dans le choix des pourcentages
respectifs des calories apportées par les glucides et les graisses MIS. Chez
les diabétiques ayant une obésité androïde et une dyslipidémie (hypertri-
glycéridémie, hypo-HDLémie), il est préférable de choisir un régime avec
un rapport glucides/graisses MIS = 40 %/25 %. Chez les diabétiques en
poids normal ou ayant une obésité androïde, exempts de dyslipidémie et
ayant une activité physique forte, le choix doit plutôt être orienté vers un
rapport glucides/graisses MIS = 55 %/10 %. Entre ces deux positions, le
prescripteur peut faire des choix intermédiaires (d’après Monnier L. Les
fondamentaux de l’alimentation dans le diabète de type 2. Méd Mal
Métab 2007;1:16-20).
les produits laitiers de ruminants) ou industrielle (fabrication
de margarines hydrogénées) des acides gras alimentaires ;
• diminution des acides gras poly-insaturés de la série n-6
(acide linoléique et dérivés) présents en plus ou moins grande
quantité dans certaines huiles végétales comme les huiles de
tournesol, de maïs, de pépins de raisin, etc. Cet apport ne
devrait pas dépasser 10 % de l’apport énergétique total ;
• apport suffisant, de l’ordre de 2 g/j en acides gras poly-
insaturés de la série n-3 : acide alphalinolénique présent dans
certaines huiles végétales comme l’huile de colza ou de soja,
et l’acide eicosapentaénoïque contenu dans les chairs de
poissons gras et dans les huiles qui en dérivent ;
• apport protéique aux alentours de 15 % de l’apport calorique
quotidien ;
• diminution des apports en chlorure de sodium (NaCl) aux
alentours de 6 g/j ;
• augmentation des apports en fibres alimentaires (20 à 30 g/j) ;
• augmentation des apports en antioxydants naturels (vitami-
nes antioxydantes et polyphénols contenus dans certains
fruits et légumes) ;
• apports en boissons alcoolisées limités à 1 à 2 verres d’équi-
valent de vin par jour ;
Ces recommandations dites « idéales » sont malheureusement
très théoriques et difficilement applicables. La teneur en lipides,
moins de 30 % des calories pour l’apport total et moins de 7 %
pour les graisses saturées, est certainement trop restrictive pour
que ces régimes puissent être maintenus sur le long terme.
Pour cette raison, la recommandation qui nous paraît la plus
crédible pour la pratique courante est celle qui stipule que la
somme des apports caloriques sous forme de glucides et de
graisses MIS (acide oléique) devrait être égale à deux tiers des
calories totales. Dans ces conditions, la balance glucides/MIS
peut osciller entre deux extrêmes, l’un inférieur, à 40 % de
glucides et 25 % de MIS et l’autre supérieur, avec 55 % de
glucides et 10 % de MIS (Fig. 4). Le choix entre ces deux limites
est modulé par le médecin en fonction des goûts, des habitudes
alimentaires et du profil métabolique du patient. La formule
intermédiaire avec 45 % de glucides et 20 % de MIS est celle qui
est la plus souvent utilisée car elle permet d’assurer un compro-
mis entre les préoccupations médicales et les souhaits du
patient. Les acides gras MIS ont des propriétés antiathérogènes,
antithrombogènes et antistress oxydatif. Les régimes enrichis en
MIS entraînent une diminution du low density lipoprotein (LDL)
cholestérol identique à celle qui est obtenue avec les régimes
7
10-366-R-10 ¶ Diététique des états diabétiques
pauvres en graisses saturées. Par ailleurs, ils améliorent le
rapport high density lipoprotein (HDL) cholestérol/LDL cholesté-
rol [43, 44]. Les acides gras MIS ont un effet antithrombogène car
ils augmentent la fluidité des membranes plaquettaires. Un
apport de l’ordre de 20 % en acides gras MIS permet par ailleurs
de préserver le caractère onctueux de l’alimentation qui est l’un
des trois piliers de la palatabilité alimentaire. Si de surcroît les
acides gras MIS sont consommés sous forme d’huile d’olive
(75 % des acides gras de l’huile d’olive sont constitués par des
MIS), le consommateur bénéficie d’un apport substantiel
d’arômes (polyphénols) qui rendent l’alimentation plus
agréable.
“ Point important
L’équilibre des apports alimentaires doit permettre de
minimiser le risque de complications cardiovasculaires. La
somme des apports caloriques sous forme de glucides et
de graisses MIS devrait être égale à deux tiers des calories
totales. En pratique, la formule intermédiaire la plus
utilisée correspond à 45 % de glucides et 20 % de MIS.
■ Les mesures diététiques
permettent-elles de prévenir
le diabète ?
L’augmentation sans cesse croissante de la fréquence du
diabète sucré est devenue un problème majeur de santé publi-
que à la fois dans les pays développés et au niveau mondial.
Pour mieux appréhender l’efficacité des mesures thérapeutiques
susceptibles de stopper ou de freiner cette « épidémie » de
diabète, plusieurs études récentes d’interventions nutritionnelles
ou pharmacologiques ont été consacrées à la prévention du
diabète de type 2 dans des populations à risque élevé d’évoluer
vers un diabète [4, 14, 45]. Les résultats de ces études réalisées
chez des intolérants au glucose ont montré que la prévention
hygiénodiététique est toujours supérieure à la prévention
pharmacologique. En prenant comme marqueur d’efficacité du
traitement préventif le nombre de sujets à traiter pour stopper
ou retarder la conversion d’une intolérance au glucose en
diabète patent de type 2 chez l’un d’entre eux, les chiffres sont
éloquents : 5 sujets sur 5 ans [14] et 6,9 sujets sur 3 ans [4] dans
les cohortes de sujets soumis à de simples mesures hygiénodié-
tétiques ; 13,9 sujets sur 3 ans [4] et 11 sujets sur 3,3 ans [45]
dans les cohortes de sujets soumis respectivement à des traite-
ments préventifs par metformine ou acarbose. Ainsi, il apparaît
que le « rendement » des mesures hygiénodiététiques en termes
de réduction de la conversion de l’intolérance au glucose en
diabète de type 2 est globalement deux fois supérieur à celui des
traitements pharmacologiques. Le problème est de savoir si cette
démonstration, faite dans le cadre d’études programmées, est
extrapolable à la pratique médicale quotidienne compte tenu de
toutes les difficultés que l’on rencontre dans l’initiation et
l’observance des mesures hygiénodiététiques, surtout lorsqu’elles
sont à visée préventive.
Mesures diététiques préventives : chez qui ?
De nombreuses études [46, 47] ont établi que l’histoire natu-
relle du diabète de type 2 est caractérisée par une évolution
progressive au cours de laquelle des sujets génétiquement
prédisposés passent lentement, mais sûrement, d’une régulation
glycémique normale à un diabète de type 2 patent en traversant
une étape intermédiaire caractérisée par une intolérance au
glucose. À chaque étape, l’obésité et la sédentarité jouent un
rôle majeur pour initier ou accélérer l’évolution d’un stade
donné vers le suivant. Au stade de l’obésité simple, sans
désordre glycémique, la résistance à l’insuline est déjà présente,
8 Endocrinologie-Nutrition
surtout chez les sujets ayant une accumulation préférentielle de
tissu adipeux au niveau de l’abdomen [48]. C’est l’aggravation de
l’insulinorésistance [46] et l’apparition de troubles de la phase
précoce de l’insulinosécrétion qui conditionnent le passage à
l’intolérance au glucose. La poursuite de la diminution de la
fonction bêta-langerhansienne [47] et l’augmentation de la
production hépatique du glucose [46] expliquent la conversion
de l’intolérance au glucose en diabète de type 2 après quelques
mois ou années d’évolution si des mesures préventives ne sont
pas mises en route.
Toutes les études d’interventions nutritionnelles [4, 14, 49, 50]
ont été réalisées chez des sujets obèses ayant un syndrome
d’insulinorésistance avec en général une intolérance au glucose,
état considéré comme un véritable stade de « prédiabète ». À cet
égard, les valeurs données pour les taux annuels de conversion
de l’intolérance au glucose en diabète de type 2, dans les
groupes contrôles des études que nous venons de citer, sont très
éloquents : 6 % dans l’étude finlandaise [14], 11 % dans l’étude
du Diabetes Prevention Program Research Group (étude DPP) [4],
12,4 % dans l’étude Study to Prevent Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) [45] et jusqu’à 15,7 % dans
l’étude Da Qing [49] . Ces valeurs indiquent clairement que
l’intolérance au glucose doit être prise en considération et
traitée de manière efficace chez les sujets ayant les mêmes
caractéristiques que ceux inclus dans toutes les études précitées.
Tous ces sujets devraient normalement bénéficier de mesures
préventives en insistant sur la prise en charge hygiénodiététique
qui est de loin la plus efficace quand elle est correctement
observée. Dès lors, on peut considérer que des sujets de plus de
40 ans, obèses, ou en surcharge pondérale et ayant une intolé-
rance au glucose, devraient être des « cibles » privilégiées pour
entreprendre une prévention du diabète de type 2 [14]. Toutefois,
compte tenu de l’émergence sans cesse croissante des cas de
diabète de type 2 chez des adolescents obèses, la limite infé-
rieure d’âge est certainement à reconsidérer. À notre avis, ces
mesures hygiénodiététiques devraient être envisagées le plus tôt
possible chez un individu correspondant au phénotype qui
vient d’être décrit.
Mesures diététiques préventives :
comment ?
Deux types de mesures diététiques peuvent être envisagées.
Les premières, qui sont certainement les plus importantes, et
qui devraient être utilisées en priorité, sont basées sur les
régimes de restriction calorique avec pour objectif de réduire la
surcharge pondérale ou l’obésité. En effet, grâce au suivi de
84 941 infirmières américaines, sur une période de 16 ans, les
épidémiologistes de l’Université de Harvard ont montré que la
surcharge pondérale ou l’obésité sont les seuls prédicteurs
majeurs de survenue de diabète [51] . Un deuxième type de
mesures nutritionnelles consiste à modifier la balance glucides/
lipides, à réduire les apports en acides gras saturés (moins de
10 % de l’apport énergétique total), à enrichir le régime en
acides gras désaturés, à favoriser la consommation de fruits, de
légumes et de fibres alimentaires [4, 14]. Dans notre esprit, ce
deuxième groupe de mesures reste accessoire par rapport à la
restriction calorique. La séquence thérapeutique recommandée
est donc la suivante : mise en œuvre d’un régime de restriction
calorique suivie par une action plus qualitative sur certains
constituants de l’alimentation lorsqu’un certain degré de perte
pondérale a été obtenu.
Dans les trois grandes études d’interventions nutritionnelles
que nous avons citées [4, 14, 49], ces deux trains de mesures ont
été mis en œuvre de manière concomitante. Les résultats en
termes de poids et de réduction du risque relatif de développer
un diabète patent sont consignés dans le Tableau 1. Sur ce
même tableau, nous avons indiqué, quand ils étaient disponi-
bles, les changements diététiques qui ont pu être obtenus de
manière réelle. Dans l’ensemble, ils paraissent modestes par
rapport aux recommandations qui avaient été données par les
médecins nutritionnistes et par les diététiciennes au début et en
cours d’étude. Dans l’étude Da Qing, la consigne chez les sujets
en surpoids (IMC supérieur ou égal à 25 kg/m2) était de réduire

Tableau 1.
Interventions nutritionnelles réalisées pour prévenir la conversion des états d’intolérance au glucose en diabète patent de type 2. Les variations de niveau
calorique et de poids sont exprimées par rapport à l’état de base. Pour l’étude Da Qing, les diminutions de poids corporel sont estimées à partir de l’IMC.
Étude Type Régime réellement suivi
d’intervention
Réduction Glucides
calorique (%)
Étude Da Qing [49] Régime seul -5% 59 %
Étude Da Qing [49] Régime + exercice - 10 % 58 %
Étude Régime + exercice ND ND
finlandaise [14]
Étude DPP [4] Régime + exercice - 450 kcal ND
ND : non déterminé
l’apport calorique de telle manière que la perte de poids soit de
l’ordre de 0,5 kg à 1 kg par mois jusqu’à ce que l’IMC atteigne
23 kg/m2.
Les résultats des interventions nutritionnelles [4, 14, 49]
(Tableau 1) montrent qu’en dépit d’une perte de poids modeste,
la réduction du risque de développer un diabète de type 2 est
significative et comprise entre – 33 % et – 58 %. Ces données
confirment qu’il est possible d’assurer une prévention efficace
du diabète de type 2 avec des pertes de poids modérées de
quelques kilogrammes. Il n’est donc pas nécessaire de proposer
aux obèses intolérants au glucose des cures d’amaigrissement
importantes qui sont souvent hors de portée de ces patients
dont l’obésité est ancienne et dont les habitudes alimentaires
sont difficilement modifiables. Encore faut-il qu’il y ait une
perte de poids pour que la prévention soit effective. Cette tâche
n’est pas aisée quand on sait que, par manque de disponibilité
ou d’habitude, de nombreux médecins ont des difficultés à
prescrire des régimes de restriction calorique qui, de surcroît,
vont être souvent mal suivis par les personnes auxquelles ils ont
été conseillés. Pour faciliter l’observance des recommandations
diététiques, nous avons l’habitude de préconiser une approche
simplifiée qui consiste à réaliser une enquête alimentaire rapide
basée sur un questionnaire de fréquence alimentaire [52]. Cette
enquête, qui peut être réalisée en quelques minutes, c’est-à-dire
dans un laps de temps compatible avec une consultation de
pratique médicale courante, permet d’évaluer quelques compor-
tements alimentaires spécifiques portant sur des aliments à
haute densité énergétique : grignotage, consommation d’entrées
salées et de desserts sucrés, consommation de boissons calori-
ques, prise de repas dits « festifs ». Nous avons pu évaluer que
l’apport énergétique lié à ces comportements alimentaires
correspond en moyenne à 440 kcalories chez la femme et à
540 kcalories chez l’homme. Si on considère qu’un régime
hypocalorique standard qui permet de perdre 500 grammes par
semaine consiste à soustraire environ 500 kcalories par jour de
l’apport calorique habituel [22] , il apparaît que la simple
suppression des produits ou des comportements alimentaires
dont le relevé est effectué dans le questionnaire rapide corres-
pond à cet objectif. À cet égard, il convient de souligner qu’un
repas « festif » apporte en moyenne un supplément de l’ordre de
1 400 kcalories par rapport à un repas normal. De nombreux
patients obèses, n’ayant pas maigri, mais convaincus de suivre
le régime pendant la semaine, oublient de signaler à leur
médecin qu’ils font un ou deux repas « festifs » hebdomadaires,
lesquels suffisent à annuler tous les efforts qu’ils ont pu réaliser
le reste du temps.
Au terme de ce chapitre il apparaît que la prévention nutri-
tionnelle du diabète de type 2 est possible. Basée essentielle-
ment sur une perte pondérale de quelques kilogrammes chez
des sujets obèses, insulinorésistants et ayant une intolérance au
glucose, elle reste cependant difficile car les sujets qui relèvent
de cette prévention sont souvent peu motivés. Le couplage des
mesures diététiques avec un programme d’activité physique est
Endocrinologie-Nutrition
Diététique des états diabétiques ¶ 10-366-R-10
Perte de poids Réduction du risque relatif Durée de l’étude
de développer un diabète
Lipides
de type 2
(%)
27 % -1,1 kg/m2 dans le - 33 % 6 ans
groupe en surpoids
27 % - 1,6 kg/m2 dans le - 38 % 6 ans
groupe en surpoids
< 30 % - 4,2 kg à 1 an - 58 % 3,2 ans (moyenne)
chez 47 %
des sujets
27,5 % - 5,6 kg (perte - 58 % 2,8 ans (moyenne)
moyenne)
souhaitable car les deux interventions additionnent leurs effets.
De plus, la pratique d’une activité physique augmente la
motivation des sujets vis-à-vis des mesures diététiques.
“ Point important
Les mesures hygiénodiététiques sont deux fois plus
efficaces que les mesures pharmacologiques pour prévenir
la conversion d’une intolérance au glucose en diabète
patent de type 2. Les principaux bénéficiaires de ces
mesures préventives sont des sujets de plus de 40 ans,
obèses ou en surcharge pondérale. La pratique d’une
activité physique devrait être associée à la prévention
nutritionnelle du diabète de type 2.
■ Saveurs, arômes dans le régime
du diabétique
Les régimes quels qu’ils soient sont toujours contraignants.
Pour que les régimes puissent être suivis sur le long terme, il
faut qu’ils soient acceptables sur le plan gustatif. Il faut donc
rétablir un certain équilibre dans le triangle de la palatabilité
qui comprend : la sensation en bouche, les saveurs et les arômes
(Fig. 5). C’est cet aspect que nous allons développer dans les
lignes qui suivent.
La saveur salée est apportée par le chlorure de sodium dont
l’apport doit être plus ou moins diminué en cas de régime
hyposodé. Les sels de régime à base de chlorure de potassium
sont des substituts gustatifs de pauvre qualité car ils ont un goût
amer.
La saveur sucrée de l’alimentation est en général sous la
dépendance du saccharose qui a l’inconvénient d’apporter des
calories et d’entraîner des hyperglycémies post-prandiales chez
les diabétiques. Les édulcorants intenses (cyclamates, saccharine,
aspartame, acésulfame, sucralose) peuvent être utilisés pour
reproduire le goût sucré quand les apports en sucres doivent
être limités. L’industrie alimentaire n’a pas que des défauts car
elle fournit au consommateur des entremets à goût sucré,
allégés, moins riches en calories et à pouvoir hyperglycémiant
faible ou nul. En revanche, il convient de se méfier de certains
produits dits « sans sucre » où le pouvoir sucrant est apporté par
des sucres-alcools (xylose, sorbitol) qui ont un pouvoir hyper-
glycémiant quasiment nul mais qui apportent autant de calories
que le saccharose : 3,2 kcalories/g contre 4 kcalories/g. C’est
ainsi que certaines confiseries (bonbons « dits » sans sucre) ou
le chocolat sans sucre contiennent autant de calories que leurs
équivalents traditionnels. Le patient diabétique doit être
9
10-366-R-10 ¶ Diététique des états diabétiques
Onctueux
Palatabilité
Saveurs Arômes
• Salé (plus de 5000)
• Sucré
• Acide
• Amer
Figure 5. Le triangle de la palatabilité avec ses trois composantes : la
saveur, les arômes et la sensation en bouche (onctueux) (d’après Colette
C. Saveurs et arômes dans les régimes du diabétique de type 2. Méd Mal
Métab 2007;1:41-5).
informé de ces problèmes, en particulier lorsqu’il est en
surpoids.
L’onctueux est l’une des sensations les plus difficiles à
reproduire. À ce jour, les graisses gardent une supériorité
incontestable sur toutes les pseudosolutions proposées par
l’industrie agroalimentaire. Les substituts protéiques introduits
dans les crèmes allégées, les amidons modifiés utilisés dans les
sauces à faible teneur calorique, n’arrivent jamais à reproduire
le caractère onctueux et crémeux de l’aliment de référence.
Quand les réductions d’apports en sel, en sucres ou en
graisses sont indispensables, les arômes peuvent venir au secours
du consommateur. Les arômes se différencient des saveurs par
leur taille et leur mode de perception. Les saveurs sont en
général apportées par des molécules de taille variable, mais dont
le poids moléculaire varie entre 50 et 10 000. Elles sont perçues
exclusivement par la langue. Les arômes sont des molécules de
petite taille (esters, cétones, aldéhydes, composés hétérocycli-
ques) [53]. Leur poids moléculaire est faible (< 200). En raison de
leur structure chimique et de leur petite taille, elles sont
fortement volatiles. Ceci explique qu’elles soient perçues par les
récepteurs olfactifs, par perception directe (olfaction directe ou
odorat) ou indirecte (rétro-olfaction) par volatilisation dans
l’arrière-gorge (Fig. 6).
Arômes : où les trouve-t-on ?
Comment les produit-on ?
Les arômes sont largement répandus dans la nature. Les
légumes et les fruits en contiennent de grandes quantités :
358 arômes dans une fraise ! Certains corps gras contiennent
des arômes naturels. C’est le cas des huiles d’olive et des huiles
de noix. Les autres huiles (tournesol, maïs) en sont dépourvues
car elles sont soumises à un processus de purification indus-
trielle. L’huile d’olive est riche en arômes car elle n’est jamais
purifiée. Elle est obtenue par pression-filtration. Ce procédé de
fabrication rudimentaire, venu du fond des âges, permet de
garder tous les arômes contenus dans le fruit. C’est ce qui
explique que les huiles d’olive aient un goût très différent en
fonction du terroir d’origine et en fonction du procédé de
fabrication qui leur est appliqué. Les arômes sont d’autant plus
conservés que la filtration est faible.
Les arômes sont également obtenus par la transformation des
produits naturels sous l’influence de deux processus : la fermen-
tation et le brunissement. Les noms de deux grands biologistes
français sont attachés à ces deux processus : Louis Pasteur pour
la fermentation et Louis-Camille Maillard pour le brunissement.
Quelques exemples vont permettre de mieux comprendre les
choses.
Les arômes du vin (polyphénols) sont naturellement présents
dans la peau du raisin (arômes primaires), mais la fermentation,
10
Arôme (olfaction et rétro-olfaction) Saveur (goût)
Figure 6. Différences entre arômes et saveurs. Les saveurs sont perçues
au niveau de la langue tandis que les arômes sont perçus par des
récepteurs olfactifs soit par olfaction directe, soit par rétro-olfaction
(d’après Colette C. Saveurs et arômes dans les régimes du diabétique de
type 2. Méd Mal Métab 2007;1:41-5).
qui transforme le jus de raisin en vin, produit de nouveaux
arômes qui enrichissent la qualité du vin : ce sont les arômes
secondaires.
Les arômes du fromage proviennent des réactions de fermen-
tation dues à la présence de micro-organismes (levures, cham-
pignons) qui sont introduits lors de la maturation du fromage.
Tous les fromages sont fabriqués après coagulation du lait par
une enzyme : la présure. Les fromages frais qui en résultent sont
ensuite soumis à un processus d’affinage par des traitements
physicochimiques (pression, cuisson) ou biologiques, par
introduction de micro-organismes : Penicillium Roqueforti pour
le roquefort, Penicillium Camemberti pour le camembert. Ce
sont ces micro-organismes qui produisent les arômes. Dans le
roquefort, le Penicillium Roqueforti se développe au cœur de la
pâte, tandis que dans le camembert, le Penicillium Camemberti
ne se développe que dans la croûte. Ainsi, une personne qui
consomme du camembert en enlevant la croûte se prive de la
plupart des arômes contenus dans le camembert. Les fromages
stérilisés (destruction des micro-organismes) sont en général
dépourvus de goût.
Comment restaurer le goût en jouant
sur les arômes ?
Ceci peut être obtenu de plusieurs façons.
En ajoutant des herbes odorantes : thym, laurier, ail, oignon,
ciboulette, estragon, basilic, persil, fenouil.
En utilisant des huiles aromatiques : les huiles végétales
peuvent être classées en fonction de leur teneur en acides gras
désaturés : MIS et poly-insaturés, en fonction de leur qualité
aromatique et de leur onctuosité. En fait, toutes ont la même
onctuosité car elles contiennent 85 % à 90 % de graisses. Les
huiles riches en MIS (huile d’olive) seraient meilleures pour la
santé que les huiles trop riches en poly-insaturés (huiles de
maïs, de tournesol, de colza, de soja, de noix). Les huiles qui
contiennent des arômes sont plus agréables à consommer (olive,
noix) que celles qui en sont dépourvues (huiles de maïs, de
tournesol, de colza, de soja). Si l’on tient compte de l’ensemble
de ces caractéristiques, l’huile d’olive est sûrement celle qui
possède les meilleurs atouts en termes de goût et de santé.
En mangeant des fromages aromatiques en petite quantité
plutôt que des fromages fades en grande quantité.
En utilisant les arômes du grillé [54] : certaines viandes ou
certains poissons ont peu de goût, en particulier lorsqu’il s’agit
de viande ou de poisson maigre. Il est bien connu que les
poissons gras (maquereaux, sardines) sont plus « forts en goût »
que les poissons maigres, car les arômes sont fabriqués en partie
Endocrinologie-Nutrition

dans les parties grasses du poisson. Il en est de même pour les
viandes grasses (agneau, mouton) qui se prêtent mieux à la
grillade que les viandes maigres. La grillade fournit trois types
d’arômes : les premiers proviennent de la réaction de Maillard
(au sein de la chair de viande ou de poisson) par combinaison
d’acides aminés et de ribose provenant de la dégradation des
acides nucléiques ; les seconds proviennent de l’oxydation des
acides gras poly-insaturés contenus dans les phospholipides des
graisses invisibles de la viande ou du poisson ; les troisièmes
proviennent de la combustion du bois. Tous ces arômes se
recombinent entre eux pour donner le goût de « grillé ». Pour
que les viandes ou les poissons maigres retrouvent un certain
goût, il est d’usage d’associer des sauces, mais le bénéfice
diététique de la viande ou du poisson maigre est immédiate-
ment annihilé par l’adjonction d’une sauce riche en graisse !
C’est pour cette raison que la grillade peut être utilisée pour
conférer des arômes à des viandes ou à des poissons qui en
seraient dépourvus, mais les arômes sont nettement moins
prononcés que dans les viandes ou les poissons gras, car les
teneurs en phospholipides sont plus faibles. Par voie de consé-
quence, les arômes provenant de l’oxydation des acides gras
poly-insaturés seront très nettement diminués. La grillade ne
doit pas être utilisée de manière systématique ni trop fréquente,
car elle peut conduire à la production de composés cycliques,
aromatiques, à potentiel cancérigène. Cette production est
d’autant plus forte que les températures appliquées sont plus
élevées. C’est pour cette raison que le braisé est préférable au
grillé.
■ L’avenir des régimes
Les pessimistes diront que les régimes sont trop difficiles à
expliquer pour des résultats aléatoires. C’est ce qui explique que
certains diabétologues considèrent qu’un traitement pharmaco-
logique hypoglycémiant doit être mis en train dès que le
diagnostic de diabète est posé [1]. Les optimistes diront que les
régimes peuvent être suivis à condition d’être correctement
expliqués et de s’intégrer dans un programme éducatif. Les
réalistes dont nous faisons partie disent que les mesures
diététiques méritent toujours d’être mises en œuvre. L’impor-
tant est de donner au malade un outil et de lui expliquer
l’intérêt qu’il représente. La suite dépend évidemment du
patient et de ses choix de vie : accepter quelques contraintes
diététiques ou se reposer sur la prise en charge pharmaco-
logique.
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L. Monnier (louis.monnier@inserm.fr).
C. Colette.
Laboratoire de nutrition humaine, Institut universitaire de recherche clinique, 641 avenue du doyen Giraud, 34093 Montpellier, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Monnier L., Colette C. Diététique des états diabétiques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-R-10, 2010.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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type 2. Méd Mal Métab 2007;1:16-20.
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artery disease. Am J Clin Nutr 1987;45:1168-75.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-366-R-20

Traitement du diabète en dehors

de l’insuline
J.-F. Blicklé

Plusieurs nouvelles classes thérapeutiques sont venues enrichir la pharmacopée du diabète de type 2 au
cours de la dernière décennie. Si la place de la metformine et des sulfamides hypoglycémiants est validée,
les insulinosensibilisateurs de la famille des thiazolidinediones présentent, en matière de protection b
cellulaire et de durabilité du contrôle glycémique, un avantage certain et offrent en trithérapie une
alternative à l’insulinothérapie basale chez certains patients en échec de traitement par metformine et
sulfamide. Toutefois, la prise de poids qu’elles entraînent et certains effets indésirables liés à la rétention
hydrosodée et à un retentissement osseux soulèvent des interrogations sur leur utilisation au long cours.
Plus récemment, les thérapeutiques reposant sur la restauration de l’effet incrétine ont été mises sur le
marché. Les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) peuvent représenter une alternative aux
sulfamides hypoglycémiants en cas d’échec de la monothérapie initiale par metformine avec l’avantage
d’une neutralité pondérale et d’un risque quasi négligeable d’hypoglycémie. La place thérapeutique des
agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) se situe plutôt actuellement au stade de
l’échec de la bithérapie par metformine et sulfamide hypoglycémiant, comme alternative à
l’insulinothérapie basale, avec une efficacité moins constante, mais un clair avantage en termes
d’évolution pondérale. Il reste à démontrer, par des études de morbimortalité, que ces nouveaux
insulinosécréteurs présentent des avantages à long terme.
© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète de type 2 ; Metformine ; Thiazolidinediones ; Sulfamides hypoglycémiants ;

Analogues du glucagon-like peptide-1 ; Inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 ;
Inhibiteurs des a-glucosidases

Plan sens d’une détérioration de l’équilibre glycémique lié à un

épuisement progressif de la sécrétion insulinique résiduelle, sa
prise en charge nécessite le recours à des combinaisons d’agents
¶ Introduction 1
thérapeutiques ayant des cibles différentes. Si les molécules les
¶ Insulinosensibilisateurs 1 plus anciennes, metformine et sulfamides hypoglycémiants,
Metformine 1 conservent une place dominante, la mise sur le marché au cours
Benfluorex 4 des dernières années de nouvelles classes thérapeutiques offre
Thiazolidinediones ou glitazones 4 des alternatives et des perspectives intéressantes de combinai-
¶ Insulinosécréteurs 7 sons thérapeutiques susceptibles de retarder le passage à
Sulfamides hypoglycémiants 7 l’insuline souvent mal accepté par les patients et dont l’impact
Glinides 10 sur l’évolution pondérale est fréquemment défavorable.
Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs 11
¶ Inhibiteurs des a-glucosidases
Données pharmacologiques
15
16 ■ Insulinosensibilisateurs
Données cliniques 16
Effets indésirables 16 Metformine
Place thérapeutique des inhibiteurs des a-glucosidases et Découverte en 1922 et introduite en Europe en 1957, la
modalités pratiques d’utilisation 17 metformine (diméthylbiguanide) (Fig. 1) a connu une carrière
Autres domaines d’utilisation des inhibiteurs des a-glucosidases 17 d’ombre et de lumière jusqu’à son approbation par la Food and
¶ Classes thérapeutiques en développement 17
¶ Conclusion 17
¶ Addendum 18 NH NH
CH3
N C NH C NH2

■ Introduction CH3

Compte tenu de la complexité de la physiopathologie du

Figure 1. Formule chimique de la metformine.
diabète de type 2 (DT2) et de son évolution naturelle dans le

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
Drugs Administration (FDA) fin 1994 et sa consécration comme
thérapeutique de première ligne suite aux résultats de la United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [1, 2].
Il s’agit du seul biguanide encore commercialisé, ses concur-
rents, la phenformine, surtout développée aux États-Unis, et la
buformine en Allemagne, ayant été retirés en raison de leur
risque important d’acidose lactique.
Données pharmacologiques
Pharmacocinétique
La metformine (Met), base faible très polaire, est extrême-
ment soluble dans l’eau. Sa biodisponibilité est de l’ordre de
50-60 %, l’absorption s’effectuant au niveau du grêle. La liaison
aux protéines est négligeable. La demi-vie plasmatique est de 1,5
à 4,9 heures. Les concentrations circulantes obtenues aux doses
thérapeutiques sont de 0,3 à 1 mg/l [3].
La metformine est très peu métabolisée et est éliminée sous
forme inchangée par voie rénale, 90 % de la dose administrée
disparaissant en 12 heures. De ce fait, une altération, même
modérée, de la fonction rénale est susceptible d’avoir un
retentissement important sur les concentrations plasmatiques
du produit. L’élimination rénale de la metformine répond à un
modèle multiexponentiel impliquant à la fois la filtration
glomérulaire et une sécrétion tubulaire.
Dans la plupart des tissus, les concentrations intracellulaires
de metformine sont équivalentes aux taux plasmatiques, mais
elles dépassent celles-ci dans le foie, les reins, et surtout les
glandes salivaires et la paroi intestinale.
Propriétés pharmacodynamiques : effet antihyperglycémiant
La metformine est classée parmi les insulinosensibilisateurs,
car elle réduit l’hyperglycémie des patients diabétiques de type
2 sans augmenter leur insulinémie, mais une sécrétion résiduelle
d’insuline est nécessaire à son action.
L’effet antihyperglycémiant de la metformine résulte essen-
tiellement de la réduction de la production hépatique de
glucose, principalement par inhibition de la néoglucogenèse et,
à un moindre degré, par inhibition de la glycolyse [4].
En outre, la metformine potentialise l’effet de l’insuline sur la
captation musculaire et adipocytaire du glucose. Dans le muscle,
elle favorise le stockage du glucose sous forme de glycogène,
mais n’augmente pas son oxydation. Il n’est toutefois pas
certain que cet effet périphérique observé in vivo soit direct. Il
apparaît plus probable qu’il résulte de l’amélioration de la
glucotoxicité.
Au niveau intestinal, la metformine réduit l’absorption du
glucose, mais cela ne participe probablement que de façon
marginale à son effet thérapeutique.
Mécanisme d’action
La ou les cibles moléculaires de la metformine restent mal
connues. Sur des hépatocytes isolés, son action nécessite la
présence de la protéine kinase activée par l’acide adénosine
monophosphorique (AMPK) [5, 6], un système enzymatique de
structure hétérotrimérique comportant une sous-unité a cataly-
tique et deux sous-unités b et c régulatrices, qui joue un rôle
majeur dans l’intégration et la régulation de l’homéostasie
énergétique cellulaire. L’AMPK est activée par l’augmentation du
rapport acide adénosine monophosphorique (AMP)/adénosine
triphosphate (ATP) et par diverses autres kinases. Elle déclenche,
par phosphorylation enzymatique directe et modulation de
l’expression génique, une série de processus cataboliques
conduisant à la production d’ATP et inhibe les voies anaboli-
ques consommatrices d’ATP [7].
Le mécanisme par lequel la metformine active l’AMPK reste
débattu et certains travaux suggèrent même qu’il pourrait ne
pas s’agir d’un effet direct de la molécule [8].
Autres effets de la metformine
En dehors de son effet sur le métabolisme glucidique, la
metformine exerce un certain nombre d’autres effets directs ou
indirects favorables :
• effet sur le poids : dans la plupart des études, le traitement
par metformine s’est accompagné d’une stabilité pondérale,
2 Endocrinologie-Nutrition
voire d’une discrète perte pondérale, contrastant avec la prise
de poids observée sous sulfamides hypoglycémiants (SH) ou
thiazolidinediones (TZD) [8] ;
• effet sur les lipides plasmatiques : le traitement au long cours
par metformine s’accompagne d’une réduction modérée des
triglycérides plasmatiques par réduction de la synthèse
hépatique des very low density lipoprotein (VLDL), ainsi que des
acides gras libres circulants. À un moindre degré, une légère
baisse du cholestérol total et une augmentation du high
density lipoprotein (HDL)-cholestérol ont été rapportées dans
certaines études [8] ;
• effets sur la pression artérielle : une baisse tensionnelle
discrète est rapportée de façon inconstante sous metformine.
Elle est sans doute attribuable à la réduction pondérale et à
l’amélioration de l’insulinorésistance ;
• amélioration de l’activité fibrinolytique par diminution du
plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), le principal inhibiteur
de l’activateur du plasminogène, et réduction du risque
thrombotique par diminution du facteur de von Wille-
brand [9] ;
• diminution de l’adhésion et de l’agrégation plaquettaire ;
• amélioration de la relaxation vasculaire ;
• réduction de l’excrétion urinaire d’albumine.
Données cliniques d’efficacité et de protection
cardiovasculaire
Les nombreux travaux liés à l’enregistrement de la metfor-
mine aux États-Unis et les études récentes dans lesquelles elle a
servi de comparateur montrent une réduction de l’hémoglobine
glycosylée (HbA1c) de 1 % à 2 % et de la glycémie à jeun de
0,60 à 0,70 g/l, équivalente à celle des SH ou des TZD dans les
essais thérapeutiques contrôlés [10].
Il existe toutefois une variabilité interindividuelle de la
réponse qui ne dépend pas uniquement de l’importance de
l’hyperglycémie initiale, un paramètre valable pour toutes les
classes thérapeutiques, mais qui pourrait être sous-tendu par
certains polymorphismes génétiques de l’organic cation transpor-
ter 1 (OCT 1), qui permet l’entrée de la metformine dans le foie
et l’entérocyte [11]. Une corrélation entre le degré d’activité de
ce transporteur et l’activation par la metformine de l’AMPK a
été mise en évidence. Toutefois, l’étude des polymorphismes
génétiques de l’OCT 1 dans des petits groupes de patients
considérés comme répondeurs ou non-répondeurs à la metfor-
mine n’a pas révélé de différences remarquables. S’il est préma-
turé de tirer, à l’heure actuelle, de conclusions formelles de ces
travaux de pharmacogénétique, ces approches visant à prédire
la réponse thérapeutique et les effets indésirables des médica-
ments constitueront certainement un des fondements de la
pharmacologie du XXIe siècle.
L’amélioration des facteurs et marqueurs de risque vasculaire
suggère en outre un potentiel de prévention cardiovasculaire de
la metformine.
Effectivement, dans le groupe de patients obèses de
l’UKPDS [2] traités avec la metformine, la réduction des événe-
ments liés au diabète, de la mortalité totale et des accidents
vasculaires cérébraux (AVC) apparaît supérieure à celle des
groupes chlorpropamide, glibenclamide ou insuline. En revan-
che, dans cette étude, une surmortalité a été observée chez les
patients chez lesquels la metformine était introduite après échec
des SH. Les autres données disponibles dans la littérature ne
mettant pas en évidence de surrisque lié à l’association
metformine-sulfamide [9], il est possible que ce résultat obtenu
dans un petit groupe de patients soit lié au hasard, ou, à la
lumière des données d’ACCORD [12] et de VADT [13], qu’il soit à
mettre sur le compte du caractère tardif du renforcement
thérapeutique.
Effets indésirables
Acidose lactique
L’acidose lactique est la complication la plus grave du
traitement par metformine [14, 15] et est à l’origine des contre-
indications et précautions d’emploi de la molécule (Tableau 1).
Sa fréquence, évaluée entre 2 et 9/100 000 patients-années, est

Tableau 1.
Contre-indications et précautions d’emploi de la metformine.
Contre-indications(a)
Insuffisance rénale (C créat < 60 ml/min)
Insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère
Insuffisance hépatique
Alcoolisme
Précautions d’emploi
Le traitement par metformine doit être arrêté transitoirement :
– 48 heures avant une intervention nécessitant une anesthésie générale
– 24 à 48 heures avant un examen radiologique nécessitant une
injection de produit de contraste iodé
– en cas d’affection intercurrente sévère avec risque de déshydratation et
d’insuffisance rénale aiguë (fièvre, vomissements, diarrhées, traitement
diurétique associé, etc.), de collapsus (infarctus du myocarde, sepsis,
etc.) ou d’hypoxie (pneumopathie grave, etc.)
– en cas de survenue de signes évocateurs d’acidose lactique débutante
(crampes musculaires, douleurs abdominales, etc.)
La metformine n’est pas indiquée pendant la grossesse.
C créat : clairance de la créatinine.
(a)
Ces contre-indications seront probablement assouplies prochainement.
très inférieure à celle observée sous phenformine. Un certain
nombre de travaux récents remettent même en cause la respon-
sabilité dans la survenue d’acidoses lactiques chez les patients
diabétiques, l’augmentation du risque paraissant davantage liée
au diabète lui-même qu’à son traitement [16]. Aux doses théra-
peutiques, la metformine majore discrètement les taux circu-
lants de lactate par augmentation de sa production intestinale
et réduction de la glucogenèse à partir des produits terminaux
de la glycolyse. Une acidose lactique risque de se produire en
cas d’anoxie tissulaire, ou en situation d’insuffisance rénale qui
conduit à une accumulation anormale de metformine. Le
traitement par metformine doit être interrompu en cas d’insuf-
fisance rénale, même modérée (débit de filtration glomérulaire
estimé [DFGe] inférieur à 60 ml/min), ou s’il existe un risque
d’insuffisance rénale aiguë (déshydratation, utilisation de
contraste iodé) ou d’ischémie tissulaire (anesthésie générale,
insuffisance cardiorespiratoire sévère, infarctus du myocarde,
affection intercurrente sévère). L’apparition de signes prémoni-
toires d’acidose lactique (asthénie, crampes musculaires,
douleurs abdominales et thoraciques) doit également conduire
à son arrêt immédiat avant l’apparition des manifestations plus
graves (oligurie, état de choc).
Troubles digestifs
Les troubles digestifs à type de pesanteur épigastrique,
ballonnement abdominal, nausées, diarrhées, dysgueusie (goût
métallique) et anorexie représentent les effets indésirables les
plus fréquents. Ils sont dose-dépendants et s’atténuent parfois
avec le temps, mais on peut évaluer à 5-10 % le pourcentage de
patients ayant une intolérance totale et durable à la metformine
conduisant à son arrêt.
Tableau 2.
Préparations de metformine disponibles en France fin novembre 2010.
DCI Nom commercial
Chlorhydrate de metformine Glucophage®
®
Embonate de metformine Stagid
Conduite du traitement
Traitement de 1re ligne
Vérifier l’absence de contre-indication et respecter les précautions d’emploi
Instaurer le traitement à posologie progressive
Conseiller la prise des comprimés pendant les repas
Ne jamais dépasser la posologie de 3 g de chlorhydrate de Met
DCI : dénomination commune internationale ; Met : metformine ; cp : comprimé.
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
Autres effets indésirables
Les autres effets indésirables sont rares : allergies (rash, prurit,
urticaire), carence en vitamine B 12 réversible à l’arrêt du
traitement ou corrigée par une prise orale de vitamine B12
cristalline.
La metformine ne provoque pas d’hypoglycémies en
l’absence d’associations thérapeutiques, de jeûne prolongé ou de
prise massive d’alcool.
Place thérapeutique de la metformine
et modalités pratiques de prescription
Du fait de ses bénéfices thérapeutiques démontrés chez les
patients en surpoids, de l’absence de risque d’hypoglycémie, de
la longue expérience de son utilisation et de son coût peu élevé,
la metformine est actuellement recommandée, en l’absence de
contre-indication, comme thérapeutique de première ligne chez
tous les diabétiques de type 2 dont l’HbA1c n’est pas parfaite-
ment normalisée sous traitement hygiénodiététique [17]. Elle
demeure une composante essentielle de toutes les étapes
ultérieures de bi- ou trithérapie orale et du traitement insulini-
que du diabétique de type 2 en surpoids chez lequel elle exerce
un effet d’épargne insulinique et limite la prise de poids.
La metformine est actuellement disponible sous forme de
chlorhydrate (comprimés dosés à 500, 850 et 1 000 mg) et
d’embonate (700 mg) (Tableau 2). Les posologies usuelles sont
de 1 700 à 2 550 mg/j. La dose peut être augmentée jusqu’à
3 000 mg avec un faible bénéfice thérapeutique supplémentaire
et au prix d’une majoration des effets indésirables. Il est
recommandé d’instaurer le traitement de façon progressive et
pendant le repas pour limiter le risque de troubles digestifs,
sources d’abandon thérapeutique. Chez certains patients
rapportant des antécédents d’intolérance digestive, souvent du
fait de posologies fortes d’emblée, la réintroduction d’une autre
forme du produit à faible dose est parfois possible. Il est
essentiel de respecter les contre-indications et précautions
d’emploi du produit (Tableau 1), bien que certains auteurs [18, 19]
préconisent de les assouplir, sous réserve de surveillance. Le
risque d’acidose lactique reste en effet extrêmement faible par
rapport aux bénéfices thérapeutiques de la metformine, même
en cas de contre-indications relatives, et le développement de
l’acidose lactique nécessite presque toujours l’existence d’une
autre affection favorisante. De même, la contre-indication
classique représentée par la grossesse est remise en question par
les données cliniques [20].
Autres domaines potentiels d’utilisation
de la metformine
Prévention du diabète de type 2
Chez des sujets présentant une intolérance au glucose, la
metformine, à la dose de 2 × 850 mg/j, a permis d’obtenir une
réduction de l’incidence du diabète de 31 %, par rapport à un
placebo. Cet effet est toutefois moindre que celui d’une prise en
charge hygiénodiététique intensive (– 58 %) et ne se maintient
pas à l’arrêt du traitement [21].
Dosage/cp (mg) Équivalents Met (mg) Posologies usuelles (cp)
500 390 2-3
850 663 2-3
1 000 780 2-3
700 280 2-4
3
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
Prise en charge de l’obésité et du syndrome métabolique
Dans les études BIGPRO (Biguanides and the Prevention of the
Risk of Obesity) 1 et BIGPRO 1.2, une baisse non significative du
poids et une tendance à l’amélioration des composants du
syndrome métabolique ont été observées sous metformine 850,
2 × 1 cp/j par rapport au placebo [22].
Plusieurs essais ont mis en évidence un discret effet de la
metformine sur la perte de poids de sujets obèses.
Syndrome des ovaires polykystiques
Bien que la pathogénie de ce syndrome reste mal comprise,
l’insulinorésistance y joue un rôle majeur. Diverses observations
et essais cliniques ont rapporté sous metformine une réduction
des taux circulants de testostérone, une amélioration des cycles
menstruels et de l’ovulation, sans effet significatif sur la fertilité
pour autant [23].
Utilisation chez les enfants et les adolescents
L’évolution moderne du mode de vie s’accompagnant d’une
apparition plus précoce du DT2, en particulier aux États-Unis,
la question de l’utilisation pédiatrique de la metformine se pose.
Certains travaux suggèrent l’intérêt de cette molécule, en
particulier vis-à-vis du poids si on la compare aux SH ou à
l’insuline chez ces jeunes diabétiques obèses [22]. Ainsi, l’autori-
sation de mise sur le marché (AMM) de la metformine a été
élargie en 2006 aux enfants et adolescents âgés de plus de
10 ans.
“ Point important
Metformine
• Insulinosensibilsateur à action hépatique prédominante
• Thérapeutique validée par des études cliniques à long
terme
• Traitement de première ligne
• Bénéfice cardiovasculaire établi
• Effets indésirables digestifs fréquents (diarrhées),
nécessitant une instauration du traitement à faibles doses
• Risque rare d’acidose lactique, à l’origine des contre-
indications à son utilisation (insuffisance rénale,
insuffisance hépatique, alcoolisme, insuffisance cardiaque
ou respiratoire sévère) et de ses précautions d’emploi
(interruption lors d’affections intercurrentes, anesthésie
générale, utilisation de contrastes iodés)
Benfluorex
Cette molécule, chimiquement apparentée à la fenfluoramine,
a été proposée comme une alternative à la metformine lorsque
celle-ci est contre-indiquée. En réalité, le statut d’antidiabétique
de ce médicament ancien est resté débattu en raison de la
pauvreté des essais cliniques, dont aucun n’a comporté de
critères de jugement cliniques de morbimortalité, Le benfluorex
a été retiré du commerce à la fin de l’année 2009 en raison de
la survenue de cas de valvulopathie et d’hypertension artérielle
pulmonaire.
Thiazolidinediones ou glitazones
Cette classe thérapeutique récente a suscité une abondante
littérature et des interrogations quant à son avenir après les
espoirs qu’elle avait fait naître.
Le développement de la ciglitazone au Japon remonte à 1982.
Mais le premier représentant de la classe arrivé à un développe-
ment avancé, la troglitazone, n’a été commercialisé qu’en
1997 aux États-Unis, au Japon, puis au Royaume-Uni. Sa carrière
européenne a été interrompue quelques semaines après son
lancement en raison de la survenue de plusieurs cas mortels
4 Endocrinologie-Nutrition
S O
CH3
N NH
O O
N
A
S O
H3C
NH
N O O B
Figure 2. Formules chimiques de la rosiglitazone (A) et de la pioglita-
zone (B).
d’hépatites. Elle s’est poursuivie aux États-Unis jusqu’à l’avène-
ment de la rosiglitazone (Rosi) et de la pioglitazone (Pio) en
2000 (Fig. 2).
Données pharmacologiques
Pharmacocinétique
L’absorption des TZD est rapide et complète après adminis-
tration orale. Le pic de concentration est légèrement retardé par
l’alimentation, mais l’aire sous la courbe n’est pas réduite. Les
TZD circulent à 99 % sous forme liée aux protéines et sont
métabolisées dans le foie. Pour la Rosi, ce métabolisme fait
intervenir les cytochromes P (CYP) 2C8 et 2C9 [24] ; pour la Pio,
les CYP 2C8 et 3A4 [25]. Pour la Rosi, l’élimination est rénale
pour les deux tiers de la dose et biliaire pour un tiers, alors que
pour la Pio, elle est majoritairement biliaire (70-85 %). L’insuf-
fisance rénale, même sévère, n’a toutefois pas de répercussions
sur la pharmacocinétique des deux TZD et ne nécessite pas
d’ajustement posologique. En revanche, l’insuffisance hépatique
s’accompagne d’une augmentation du pic de concentration et
de l’aire sous la courbe et contre-indique de ce fait l’utilisation
des TZD [24, 25].
Peu d’interactions médicamenteuses significatives ont été
répertoriées en dehors de la réduction des courbes de concen-
trations des deux TZD en présence de rifampicine et de la
majoration des concentrations de Pio de 240 % en cas de prise
concomitante de gemfibrozil [26].
Pharmacodynamie
Dans divers modèles animaux d’insulinorésistance, les TZD
corrigent de façon spectaculaire les concentrations de glucose,
d’acides gras libres et de triglycérides.
Chez l’homme, l’amélioration de la sensibilité à l’insuline
sous TZD est attestée par les expériences de clamp euglycémique
hyperinsulinique et les mesures de captation tissulaire de
2-fluorodésoxyglucose. À la différence de la Met, l’effet sur la
sensibilité périphérique à l’insuline est dominant et celui sur la
production hépatique de glucose moins prononcé et peut-être
même indirect [27].
Mécanisme d’action
Les TZD sont des agonistes de récepteurs nucléaires dénom-
més peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-c), qui
font partie d’une superfamille de facteurs de transcription
impliqués dans le développement embryonnaire, la différencia-
tion cellulaire et le contrôle du métabolisme [28]. Ces récepteurs
comportent plusieurs domaines :
• un domaine de liaison à l’acide désoxyribonucléique (ADN),
le plus conservé ;
• un domaine de fixation d’un ligand ;
• un domaine d’interaction avec divers coactivateurs ou
corépresseurs.
Les trois isoformes de PPAR-a, -d (ou -b) et -c sont codés par
des gènes différents, ont une distribution tissulaire particulière,
reconnaissent des ligands naturels et pharmacologiques caracté-
ristiques et se lient à des éléments de réponse aux PPAR (PPRE)

Figure 3. Mécanisme d’action des thiazolidinediones (TZD). En l’ab-
sence de ligand, l’hétérodimère PPAR-c est associé à un répresseur empê-
chant la transcription. La liaison de la TZD provoque l’expulsion du
répresseur et le recrutement d’un complexe activateur. PPAR-c : peroxi-
some proliferator-activated receptor-gamma ; PPRE : éléments de réponse
aux PPAR ; RXR : retinoid X receptor ; ADN : acide désoxyribonucléique.
spécifiques. En ce qui concerne PPAR-c, présent sous deux
isoformes, il est principalement exprimé dans le tissu adipeux et
plus accessoirement dans le côlon, les cellules immunitaires et
les cellules musculaires lisses aortiques. L’isoforme c2 apparaît
limitée au tissu adipeux [29].
L’activation de PPAR-c est contrôlée par des ligands naturels
imparfaitement connus ou pharmacologiques (TZD ou autres
agonistes). Un hétérodimère PPAR-c – récepteur de l’acide
rétinoïque activé – peut alors se former, ce qui permet la
libération d’un répresseur et le recrutement d’un complexe
protéique activateur permettant la transcription du message
génétique (Fig. 3).
Les gènes transcrits concernent en fait essentiellement la
différenciation adipocytaire et le métabolisme lipidique, ce qui
ne saurait rendre compte directement de l’effet sur la sensibilité
à l’insuline et le métabolisme du glucose. Il est donc admis que
ces derniers sont indirects et résultent de la transformation du
tissu adipeux avec formation de petits adipocytes à partir de
fibroblastes et de gros adipocytes. Ces petits adipocytes libèrent
dans la circulation moins d’acides gras libres et ont un profil de
sécrétion plus favorable, en particulier une sécrétion plus
importante d’adiponectine, et moindre d’adipokines délétères
sur le plan de la sensibilité à l’insuline (Fig. 4). Il en résulte une
meilleure utilisation périphérique du glucose et une moindre
accumulation d’acides gras libres dans des tissus où ils sont
susceptibles d’exercer des effets toxiques, foie, muscle strié et
cellules b.
Figure 4. Effets des thiazolidinediones (TZD) sur le tissu adipeux et la sensibilité à l’insuline. AGL : acides gras libres ; TNF-a : tumor necrosis factor alpha.
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
Données des études évaluant des critères
intermédiaires
Effet sur le contrôle glycémique
Dans les essais contrôlés du dossier d’AMM ou les études
ultérieures, la Rosi et la Pio permettaient d’obtenir chez des
patients diabétiques une réduction de la glycémie à jeun et de
l’HbA1c de 0,9 % à 1,5 %, que ce soit en monothérapie, en
association avec de la Met ou un SH, ou en trithérapie [24, 25].
En association à l’insuline, en particulier chez les sujets obèses
fortement insulinorésistants, les TZD permettent une améliora-
tion du contrôle glycémique et une réduction des doses. L’effet
des TZD ne passe pas par une stimulation de l’insulinosécrétion,
mais résulte d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline,
dont témoigne l’évolution favorable du homeostasis model
assessment of insulin sensitivity (HOMA-S). Le traitement par TZD
améliore toutefois le fonctionnement de la cellule b, ce dont
témoigne la diminution du rapport pro-insuline/insuline,
l’augmentation du HOMA-b et de la sécrétion insulinique
précoce [30].
Si l’efficacité des TZD semble optimale chez les patients
obèses [31], il est difficile de prédire la réponse thérapeutique sur
la base des données cliniques.
Effets sur les paramètres lipidiques
Le site d’action des TZD laisse prévoir des effets majeurs sur
le métabolisme lipidique. En fait, ils concernent davantage le
tissu adipeux que les lipoprotéines circulantes. Sous TZD, on
observe constamment une baisse significative du taux des acides
gras libres plasmatiques (AGL). Les triglycérides diminuent
modérément sous Pio (0,3-0,6 mmol/l), alors qu’ils évoluent de
façon plus variable sous Rosi. Le LDL-cholestérol reste stable
sous Pio, alors qu’il augmente significativement sous Rosi [32],
mais la proportion de particules petites et denses, considérées
comme les plus athérogènes, diminue dans les deux cas. Enfin,
le HDL-cholestérol augmente de 5 % en moyenne avec les deux
molécules. Certains cas d’effondrement du HDL-cholestérol ont
été rapportés sous Rosi [33].
Effets sur la pression artérielle
Un abaissement tensionnel de 3 mmHg environ est observé
chez les diabétiques traités par TZD, mais également chez des
hypertendus essentiels non diabétiques [34].
Effets sur les marqueurs non traditionnels de risque
vasculaire
Les effets sur les marqueurs non traditionnels de risque
vasculaire sont les suivants :
• réduction de l’excrétion urinaire d’albumine indépendante de
l’amélioration du contrôle glycémique ;
• réduction du PAI-1 ;
• diminution de la C-reactive protein (CRP) ;
Stockage des AGL
5
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
• abaissement de la métalloprotéinase de matrice 9 (MMP-9),
une métalloprotéinase impliquée dans l’instabilité de la
plaque athéromateuse [35] ;
• régulation de la prolifération endothéliale et de la sécrétion
de peptides vasoactifs ;
• amélioration de la dysfonction endothéliale [36] ;
• protection vis-à-vis des phénomènes d’ischémie/reperfusion
expérimentale.
Données des études d’événements cliniques
Protection cardiovasculaire
L’effet des TZD sur les facteurs de risque laisse présager un
effet protecteur cardiovasculaire.
L’étude PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in
Macrovascular Events) a évalué l’effet de la Pio 45 mg ou d’un
placebo, donnés en addition aux autres thérapeutiques orales,
voire insuliniques chez plus de 5 000 patients diabétiques de
type 2 ayant des antécédents vasculaires (infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral) ou des lésions vasculaires, artérite
des membres inférieurs ou coronaropathie documentés [37]. Ces
patients étaient en outre traités de façon optimale en fonction
des recommandations. L’étude a fait l’objet de critiques, car la
réduction du risque de survenue du critère principal, un
composite associant des événements cliniques et des procédures
thérapeutiques, n’était pas significative. En revanche, une
réduction significative de 16 % du risque combiné d’infarctus
du myocarde (IDM), de décès et d’AVC, était observée sous Pio.
Ces effets favorables sont toutefois contrebalancés par une
augmentation du risque de décompensation cardiaque.
L’étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outco-
mes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) a évalué chez
plus de 4 000 patients la non-infériorité de la Rosi associée à la
Met ou un SH sur la survenue des événements cardiovasculaires
(décès ou hospitalisation pour cause cardiovasculaire, y compris
l’insuffisance cardiaque) [38]. Cette étude a permis d’apporter
une réponse à la question d’une augmentation du risque d’IDM
soulevée par une méta-analyse des essais antérieurs dont
l’objectif n’était pas les événements cardiovasculaires. En dépit
de l’évolution favorable de nombreux marqueurs de risque, la
Rosi n’apporte toutefois pas de protection particulière vis-à-vis
du risque d’infarctus et, comme la Pio, elle majore significative-
ment le risque de décompensation d’une insuffisance cardiaque.
Prévention de la resténose intrastent : une méta-analyse de
plusieurs essais de petite dimension a conclu à l’intérêt des TZD
après angioplastie chez le patient diabétique [39].
Prévention de la progression de l’athéromatose caroti-
dienne [40].
Le profil cardiovasculaire de la Pio apparaissant plus favorable
que celui de la Rosi [41], l’European Medicines Agency (EMEA) a
pris la décision de suspendre l’AMM de la Rosi le 23 septembre
2010.
Durabilité du contrôle glycémique
En réduisant la surcharge lipidique des cellules b, les TZD
pourraient prévenir leur apoptose et ainsi s’opposer à la dérive
glycémique qui caractérise l’évolution naturelle du DT2.
L’étude ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) [42] a
comparé l’intervalle de temps entre l’instauration d’une mono-
thérapie par glibenclamide ou Rosi et l’échappement thérapeu-
tique défini par une glycémie à jeun supérieure à 1,80 g/l chez
plus de 4 000 patients avec un suivi médian de 4 ans. Elle a
confirmé la plus grande durabilité du contrôle glycémique sous
Rosi par rapport au glibenclamide, la Met occupant une posi-
tion intermédiaire. Cette constatation avait également été faite
de façon moins démonstrative avec la Pio dans les études
Quartet. Elle pourrait être liée à une protection b cellulaire par
les glitazones, mais il n’y a pas de preuves directes de cette
dernière.
Prévention du DT2
Après les résultats extrêmement prometteurs du bras troglita-
zone du Diabetes Prevention Programm (DPP) et de l’étude
TRIPOD (Troglitazone in the Prevention of Diabetes), qui
présentaient une réduction de 55 % du risque d’apparition d’un
6 Endocrinologie-Nutrition
DT2 chez les femmes hispaniques ayant des antécédents de
diabète gestationnel et une anomalie de la tolérance au glucose,
il restait à confirmer ces données avec les TZD actuellement sur
le marché [43]. Pour la Pio, on dispose actuellement, en atten-
dant les résultats de l’étude Actos Now for the Prevention of
Diabetes (ACT NOW) de l’extension de l’étude TRIPOD.
Pour la Rosi, l’étude DREAM (Diabetes Reduction Assessment
with Ramipril and Rosiglitazone Medication), qui a porté sur
plus de 5 000 patients ayant une intolérance au glucose ou une
hyperglycémie modérée à jeun a retrouvé une réduction de
60 % du risque de conversion vers un diabète [44] avec une
persistance de la moitié de l’effet 6 mois après l’arrêt du
traitement, suggérant qu’il ne s’agit pas uniquement d’un effet
masquant du traitement.
Amélioration de la stéatopathie hépatique non alcoolique
Dans PROactive et d’autres essais de durée prolongée, une
diminution des transaminases a été observée au cours du suivi.
Plusieurs études ont montré que le traitement par TZD réduisait
significativement la surcharge lipidique hépatocytaire [45].
Effets indésirables
Si les craintes initiales et précautions liées à l’hépatotoxicité
de la troglitazone ont été assez rapidement levées pour les deux
TZD actuellement disponibles, d’autres effets indésirables de
cette classe thérapeutique se sont confirmés ou révélés lors des
études prolongées.
Prise de poids
Initialement considérée comme limitée aux 6 à 12 premiers
mois de traitement, il s’avère que cette dernière se poursuit au
fil des années [35, 42, 44]. Elle apparaît extrêmement hétérogène
en fonction des patients. Elle correspond en partie à de la
rétention hydrosodée, mais résulte pour l’essentiel d’une
prolifération adipocytaire et d’un stockage lipidique accru,
conséquence attendue du mécanisme d’action de ces médica-
ments. Ce développement adipeux concerne essentiellement le
tissu adipeux sous-cutané alors que la graisse viscérale tend à
diminuer, expliquant que l’on n’observe pas sous l’effet de la
prise de poids de détérioration de la sensibilité à l’insuline [46].
Malgré tout, ces prises pondérales sont souvent mal acceptées
par les patients et sont susceptibles d’induire à long terme des
effets délétères articulaires, cardiovasculaires et respiratoires si
elles sont importantes.
Rétention hydrosodée
Des œdèmes sont susceptibles d’apparaître chez certains
patients, favorisés par une augmentation de la perméabilité
capillaire.
De même, une pseudoanémie par hémodilution peut être
observée en cas de rétention hydrosodée importante.
Le risque majeur, confirmé par l’ensemble des grandes études,
est toutefois celui de décompensation aiguë d’une insuffisance
cardiaque préexistante. Pourtant, les TZD n’exercent pas d’effet
délétère sur la fonction cardiaque et la Pio semble même
l’améliorer [47].
Œdème maculaire
Quelques cas d’œdème maculaire paraissant corrélés à
l’importance de la rétention hydrosodée et inconstamment
réversibles à l’arrêt du traitement ont été rapportés [48].
Risque de fracture
L’étude ADOPT a pour la première fois attiré l’attention sur
une augmentation du risque de fractures distales chez les
femmes ménopausées traitées par Rosi [42]. Cette observation
s’est confirmée dans la plupart des études ultérieures. Ces
fractures n’ont pas une localisation classique de fractures
ostéoporotiques. Elles pourraient être liées à une diminution du
renouvellement osseux par réduction de la différenciation des
ostéoblastes.
Risque oncogène
Le risque oncogène a été évoqué en raison de la forte expres-
sion de PPAR-c dans le côlon. Il n’a toutefois jamais été

Tableau 3.
Dosages de pioglitazone et association à la metformine.
DCI Nom Dosage/cp Posologies usuelles
commercial (mg) (cp)
Pioglitazone Actos® 15 1
30 1
Dose max : 45 mg
Pioglitazone Competact® 15/850 2 • Effet indirect et retardé sur le contrôle glycémique
+ metformine
Conduite du traitement
En général, utilisation en bi- ou trithérapie
Vérifier l’absence de contre-indications :
– insuffisance cardiaque
– insuffisance hépatique ou augmentation des ALAT ≥ 3 N
Surveillance clinique :
– rétention hydrosodée
– poids
Risque fracturaire, en particulier chez les femmes ménopausées
ALAT : alanine aminotransférase ; DCI : dénomination commune inter-
nationale ; cp : comprimé.
confirmé et les données expérimentales suggèrent plutôt un
effet protecteur carcinologique des TZD.
Place thérapeutique des thiazolidinediones.
Modalités pratiques d’utilisation (Tableau 3)
Bien que l’AMM européenne laisse une place pour les TZD en
monothérapie chez le patient obèse insuffisamment contrôlé
par les mesures hygiénodiététiques et présentant une contre-
indication ou une intolérance à la Met, cette option n’est pas
retenue dans les recommandations françaises qui limitent leur
usage à la bithérapie et à la trithérapie [17]. La combinaison Met
+ TZD, disponible sous forme d’associations fixes, est intéres-
sante chez les patients en surpoids insuffisamment contrôlés par
une monothérapie par Met, les bons répondeurs ayant habituel-
lement des résultats assez durables. Il convient de respecter la
contre-indication représentée par l’insuffisance cardiaque. La
surveillance clinique doit porter essentiellement sur la rétention
hydrosodée et la prise de poids au cours des premiers mois de
traitement. Si cette dernière est de 3 à 4 kg, il est probablement
préférable de changer de stratégie thérapeutique. Les TZD
peuvent également être proposées en cas d’échec d’une combi-
naison Met + SH, en particulier lorsque le déséquilibre métabo-
lique n’est pas trop sévère (HbA1c < 9 %) et représenter une
alternative à l’insulinothérapie [49]. La contre-indication euro-
péenne de l’association à l’insuline a été levée et l’ajout de Pio,
en particulier, peut permettre d’améliorer le contrôle glycémi-
que et de diminuer les doses d’insuline chez des patients obèses
fortement insulinorésistants [37].
■ Insulinosécréteurs
Sulfamides hypoglycémiants
Il aura fallu 14 ans pour que les travaux de Janbon et
Loubatières sur les propriétés hypoglycémiantes du
RP 2254 conduisent à la commercialisation, en 1956, des
premiers SH, le carbutamide et le tolbutamide. Si leur effet sur
la sécrétion d’insuline a été rapidement démontré, leur cible
moléculaire n’est connue que depuis 1995.
Les SH répondent tous à une structure commune. Ce sont des
acides faibles, totalement ionisés au pH physiologique et peu
solubles dans l’eau (Fig. 5).
Données pharmacologiques
Pharmacocinétique
Après prise orale, l’absorption digestive est presque complète
et il n’y a pas d’effet significatif de premier passage [50].
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
“ Point important
Thiazolidinediones
• Insulinosensibilisateurs à effet périphérique
prédominant
• Agonistes des récepteurs PPAR-c
• Durabilité de l’effet supérieure à celle des sulfamides
hypoglycémiants
• Thérapeutique validée par plusieurs essais cliniques à
long terme
• Profil cardiovasculaire plus favorable pour la
pioglitazone que la rosiglitazone
• Place thérapeutique essentielle : échec de la
monothérapie par metformine ou de la bithérapie par Met
+ SH :
C prise de poids
C rétention hydrosodée
C risque de décompensation cardiaque (insuffisance
cardiaque = contre-indication)
C risque fracturaire à long terme
L’alimentation est susceptible de ralentir l’absorption de
certains SH, mais ne réduit pas leur absorption. Toutefois, bien
qu’en prise unique, l’efficacité des SH sur le contrôle glycémique
postprandial soit optimal lorsqu’ils sont administrés une demi-
heure avant le repas, cela n’a que peu d’influence dans un
traitement prolongé. L’hyperglycémie pourrait également
influencer l’absorption du glipizide en particulier.
Les SH circulent tous sous forme liée aux protéines à plus de
95 %. Ils sont biotransformés dans le foie en métabolites le plus
souvent inactifs et, sauf pour le glibenclamide, les métabolites
actifs qui peuvent être produits ne participent pas à l’effet
hypoglycémiant, sauf en cas d’accumulation liée à une insuffi-
sance rénale. La métabolisation est quasi complète. Seuls le
carbutamide et, à un moindre degré, le glipizide sont partielle-
ment éliminés par voie rénale sous forme inchangée, et par
conséquent varient selon le pH urinaire. L’élimination des SH et
de leurs métabolites est essentiellement rénale, partiellement
biliaire pour le glibenclamide et le glimépiride (Tableau 4).
Pharmacodynamie
Effet insulinosécréteur. Il s’agit du mécanisme d’action
principal et le plus anciennement connu des SH. Cet effet, bien
que potentialisé par l’hyperglycémie, persiste à glycémie basse.
Il correspond à une libération d’insuline préformée et non à
une augmentation de sa synthèse.
Cet effet insulinosécréteur des SH, bien mis en évidence en
administration aiguë, semble s’estomper lors d’un traitement
chronique, ce qui a conduit à la recherche d’effets extra-
pancréatiques des SH.
En fait, les différences de niveau glycémique expliquent, pour
une grande part, ce fait observé, qui peut aussi résulter à un
moindre degré de la perte cellulaire b au cours de l’histoire
naturelle du DT2.
Réduction de la clairance hépatique de l’insuline. Elle
résulte plus vraisemblablement de l’amélioration du contrôle
glycémique que d’un effet direct du SH.
Effets extrapancréatiques. Plusieurs études ont mis en
évidence une amélioration de la liaison de l’insuline à son
récepteur et de la sensibilité à l’insuline in vivo lors d’un
traitement chronique par SH. Au niveau musculaire, une
augmentation de l’activité basale de la glycogène synthase et de
l’effet de l’insuline sur cette enzyme a été observée sous
gliclazide. Au niveau hépatique, les SH, en administration
chronique, réduisent la production de glucose par diminution
de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse [51].
Il est toutefois difficile d’attribuer ces effets observés in vivo
à une action directe du SH dans la mesure où ils pourraient
7
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline

O O O O O O O
S S N S
NH CH3 NH NH NH
N
H2N O N H3C O N H3C N O N
H H H
A B C
CH3
O O O O O O O
S H3C S
CH3
NH NH N NH NH
H3C
O N O N
Cl H H
D E
Figure 5. Formules chimiques des sulfamides hypoglycémiants disponibles en France.
A. Carbutamide.
B. Gliclazide.
C. Glipizide.
D. Glibenclamide/glyburide.
E. Glimépiride.

Tableau 4.
Sulfamides hypoglycémiants et associations à la metformine disponibles en France fin novembre 2010.
DCI Nom Dosage/cp Pharmacologie Posologies Remarques
commercial (mg) usuelles (cp) concernant
1/2 vie d’élimination (h) Métabolisme Élimination l’utilisation
®
Carbutamide Glucidoral 500 45 Faible ; Rénale 80 % 1-2 1 prise quotidienne
métabolites Contre-indiqué chez le
inactifs sujet âgé

Glibenclamide Daonil® 5 4-11 Fort ; Rénale 40 % 2-3 2 ou 3 prises

(glyburide aux Hémidaonil® 2,5 2 métabolites Hépatique 60 % quotidiennes
États-Unis) actifs Risque élevé
Daonil faible® 1,25
d’hypoglycémie chez
le sujet âgé

Glibenclamide Glucovance® 2,5/500 2-6 2 ou 3 prises

+ metformine 5/500 2-3 quotidiennes
Gliclazide Diamicron® 80 12-20 Quasi total ; Rénale 90 % 1-4 1 à 3 prises
30 (libération modifiée) métabolites 1-4 quotidiennes
inactifs 1 prise quotidienne
Efficacité équivalente
des 2 formes

Glipizide Glibénèse® 5 2-4 90 % Rénale 85 % 2-3 Faible risque

Ozidia® 5 Métabolites Hépatique 15 % Posologie d’hypoglycémies
(cp osmotiques 10 inactifs maximum Contre-indiqué chez le
à LP) 15 mg sujet de plus de 65 ans

Glimépiride Amarel® 1 5-8 Fort ; Rénale 58 % 1 (posologie 1 prise quotidienne

2 2 métabolites, Hépatique 35 % maximum
dont 1 actif 6 mg)
3
4
LP : libération prolongée ; DCI : dénomination commune internationale ; cp : comprimé.

également résulter de l’amélioration du contrôle glycémique. Mécanisme d’action

D’autre part, leur participation à l’effet thérapeutique est
vraisemblablement négligeable, car les SH n’exercent pas d’effet
hypoglycémiant mesurable en l’absence de cellules b
fonctionnelles.
Effets sur les plaquettes et l’endothélium vasculaire. Les
SH, en particulier le glimépiride et le gliclazide, réduisent
l’adhésivité et l’agrégation plaquettaire in vitro et diminuent
certains marqueurs d’activation plaquettaire [52].
Le gliclazide exerce en outre un effet antioxydant et une
action sur l’endothélium vasculaire avec augmentation de la
synthèse de prostacycline vasodilatatrice.
Mécanisme de l’insulinosécrétion. Divers travaux des
années 1980 ont démontré que l’effet insulinosécréteur des SH
passait par une réduction de la perméabilité de la membrane de
la cellule b au potassium. À l’état basal, la sortie de potassium
sous l’effet de son gradient de concentration crée une différence
de potentiel transmembranaire de – 70 mV. La fermeture du
canal potassique provoquée physiologiquement par l’augmenta-
tion du rapport adénosine triphosphate/adénosine diphosphate
(ATP/ADP), résultant de la pénétration et du métabolisme du
glucose dans la cellule b, réduit le potentiel membranaire
(dépolarisation), conduisant à l’ouverture de canaux calciques

8 Endocrinologie-Nutrition

Canal Ca 2+
Canal K
Glucose 6-P
K
+ n’est toutefois pas démontré que cela a une traduction clinique
Figure 6. Mécanisme d’action des sulfamides hypoglycémiants. ADP :
adénosine diphosphate ; ATP : adénosine triphosphate.
voltage-dépendants. L’augmentation de la concentration
intracellulaire du calcium ionisé provoque la migration des
vésicules d’insuline vers la membrane, leur fusion avec celle-ci
et la libération de leur contenu dans le milieu extracellulaire
(exocytose).
Cible moléculaire des sulfamides hypoglycémiants. Les SH
agissent de même en bloquant le canal potassique ATP-
dépendant (Fig. 6). Leur cible moléculaire est connue depuis
1995 [53]. Il s’agit d’une protéine de 140 kDa appartenant à la
famille des transporteurs ATP-binding cassette (ABC) appelée
sulfonylurea receptor (SUR), dont plusieurs formes peuvent être
produites par épissage alternatif, en particulier SUR-1 exprimé
dans les cellules b et a des îlots et les cellules L du tube digestif,
SUR-2A présent dans le muscle cardiaque et SUR-2B dans les
cellules musculaires lisses vasculaires.
SUR est associé à chacune des quatre unités du canal potas-
sique Kir (inwardly rectifying K channel) [54] et lui confère sa
sensibilité aux nucléotides et à des agents pharmacologiques
provoquant l’ouverture (diazoxide, nicorandil) ou la fermeture
(SH, glinides) du canal. Dans la cellule b et la plupart des tissus,
il s’agit de Kir 6.2, dans les cellules musculaires lisses vasculaires
et les astrocytes, de Kir 6.1.
Pharmacogénomique du canal potassique. Il est intéressant
de noter que des mutations de Kir 6.2 et de SUR-1 ont été
impliquées dans les diabètes néonataux transitoires et définitifs
et que ces derniers peuvent être sensibles aux sulfamides
hypoglycémiants. À l’inverse, d’autres mutations sont impli-
quées dans les syndromes d’hypoglycémies hyperinsuliniques
néonatales. Certains polymorphismes de Kir s’accompagnant
d’une réduction de la sensibilité du canal à l’effet inhibiteur de
l’ATP ont été associés au DT2 [55].
Réversibilité et sélectivité des sulfamides hypoglycémiants.
Si l’on considère les choses sous l’angle du ligand pharmacolo-
gique et non du récepteur, il est possible que des différences de
structure chimique jouent un rôle sur la réversibilité de la
liaison et sur la sélectivité de celle-ci vis-à-vis de la cellule b [54].
La réversibilité de la liaison au récepteur semble dépendre du
nombre de points d’interaction avec SUR-1. Ainsi, l’effet du
tolbutamide et du chlorpropamide (retirés du marché), ainsi que
du gliclazide, qui n’en possèdent qu’un, est rapidement réversi-
ble. En revanche, la liaison du glibenclamide et du glimépiride
apparaît beaucoup plus durable. Cela pourrait avoir des consé-
quences en termes de risque d’hypoglycémie.
La sélectivité vis-à-vis de SUR-1 soulève la question d’éven-
tuels effets délétères cardiovasculaires. In vitro, le tolbutamide
et le gliclazide ne se lient pas à faible concentration à SUR-
2 associé à Kir 6.2 dans le cœur, alors que le glibenclamide et
le glimépiride le font. Or, l’activité des canaux K ATP est
fondamentale dans la réponse cardiaque au stress. C’est ainsi
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
que des ouvreurs du canal potassique ont été développés
comme agents antiangineux. En effet si, dans les conditions
normales, le rapport ATP/ADP élevé maintient les canaux
fermés, en situation d’ischémie, la baisse de ce rapport provo-
que l’ouverture des canaux, conduisant à la diminution de
l’entrée de calcium et ainsi à une réduction de la contractilité
myocardique et de la consommation d’oxygène. Au niveau du
tissu musculaire lisse des coronaires, l’ischémie conduit à une
vasodilatation par le même mécanisme.
Expérimentalement, un traitement par glibenclamide
s’accompagne, chez le chien soumis au clampage coronarien,
d’une disparition du phénomène de préconditionnement et
d’une augmentation de la taille de la nécrose myocardique. Il
aux concentrations utilisées en thérapeutique, d’autant que
l’effet antiarythmique résultant de la liaison du SH au récepteur
cardiaque peut contrebalancer un éventuel effet délétère.
Aucune étude clinique randomisée ne permet de conclure à une
augmentation de la mortalité cardiovasculaire sous glibencla-
mide et seules des données de registres suggèrent un risque
supérieur à celui des patients traités par gliclazide.
Efficacité thérapeutique
L’UKPDS [1] et les nombreuses études récentes où les SH sont
utilisés comme comparateurs apportent l’essentiel des données
d’efficacité et de tolérance concernant cette classe thérapeutique
ancienne.
L’effet sur la glycémie est rapide avec une certaine dose-
dépendance pour un sujet donné, mais un effet dans un
intervalle de concentration relativement étroit et peut-être pour
le glibenclamide un effet crochet (diminution de l’efficacité aux
très fortes concentrations). La baisse de l’HbA1c, de l’ordre de
1 % à 1,5 %, en fait une classe thérapeutique majeure du DT2.
Le maintien de l’efficacité dans le temps apparaît toutefois
moindre qu’avec la Met et plus encore les TZD [42].
À la différence de la Met [2] , un effet favorable sur les
événements cardiovasculaires n’a pu être démontré dans
l’UKPDS. En revanche, le bénéfice en termes de microangio-
pathie apparaît clair.
Effets indésirables
Hypoglycémies
Le principal est représenté par les hypoglycémies [56, 57]. Il
s’agit le plus souvent d’accidents mineurs, survenant en
particulier en fin d’après-midi ou en cas d’activité physique
inhabituelle. Le risque semble lié à la durée de demi-vie et de
liaison au récepteur. Il apparaît le plus élevé sous glibenclamide
et le plus faible sous gliclazide et glipizide, le glimépiride
occupant une position intermédiaire.
Les hypoglycémies graves, pouvant conduire au décès ou à
des séquelles neurologiques, sont beaucoup plus rares et presque
toujours liées à des causes déclenchantes associées : jeûne
prolongé, insuffisance rénale ou hépatique conduisant à une
accumulation du médicament, interaction médicamenteuse
(Tableau 5) provoquant un déplacement de la liaison du SH aux
protéines plasmatiques, une réduction de son métabolisme
hépatique ou de son élimination, ou encore interaction phar-
macodynamique par effet insulinosécréteur, augmentation de la
sensibilité périphérique à l’insuline ou diminution de la
néoglucogenèse hépatique [58] . Les hypoglycémies sévères
nécessitent souvent une hospitalisation et des perfusions
prolongées de soluté glucosé.
Prise de poids
Une prise de poids supérieure à celle sous régime seul ou sous
Met est observée dans l’UKPDS [1] (+ 5 kg en 12 ans) et d’autres
études comme ADOPT [42].
Effets rares ou exceptionnels
Les effets rares ou exceptionnels sont :
• les troubles digestifs : gastralgies, nausées, vomissements,
cédant à l’arrêt du traitement ;
9
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline

Tableau 5.
Principales interactions médicamenteuses avec les sulfamides
hypoglycémiants et le répaglinide et leurs mécanismes principaux. H
N
Médicaments potentialisant l’effet hypoglycémiant
Associations contre-indiquées
N OH
Miconazole (voie générale ou cutanée) + SH M
Gemfibrozil + répaglinide LMR
O O
Associations déconseillées
Phénylbutazone + SH LMR
Figure 7. Formule chimique du répaglinide.
Alcool + SH ou répaglinide P
Fluconazole + glimépiride M
fonction des résultats de la glycémie à jeun et des glycémies de
Associations nécessitant des précautions d’emploi (surveillance renforcée) fin d’après-midi. Il est essentiel de respecter les contre-
Dextropropoxyphène P indications et précautions d’emploi des SH.
Salicylés, acide para-amino-salicylique LPR
Contre-indications
Sulfamides antibiotiques LMR
Quinolones M Les contre-indications sont :
Clarithromycine M • insuffisance rénale ;
• insuffisance hépatique ;
Kétoconazole, fluconazole, itraconazole M
• allergie aux sulfamides ;
Coumariniques M
• grossesse et allaitement ;
b-bloquants MP • association au miconazole ;
IEC P • porphyries (pour le carbutamide et le glibenclamide) ;
Fibrates LMR • âge supérieur à 65 ans (pour le glipizide gastrointestinal
Fluoxétine M therapeutic system [GITS] et le carbutamide).
IMAO R Précautions d’emploi
Allopurinol R
Chez le sujet âgé, il convient de privilégier les sulfamides à
Analogues de la somatostatine P durée d’action courte, de procéder à une titration plus lente des
doses et de veiller particulièrement à la régularité des prises
Médicaments réduisant l’effet hypoglycémiant
alimentaires et au risque de l’automédication.
Barbituriques I
Il convient d’avertir le patient des symptômes de l’hypogly-
Thiazidiques I cémie et des circonstances favorisantes.
Estrogènes de synthèse P Certaines associations médicamenteuses nécessitent une
Corticoïdes P surveillance renforcée ou sont déconseillées (Tableau 5).
b-mimétiques P
L : déplacement de la liaison aux protéines ; M : réduction du métabolisme
Glinides
hépatique ; R : diminution de l’élimination rénale ; P : interaction Les dérivés du méglitinide, le chef de file de la classe, qui n’a
pharmacodynamique ; I : induction enzymatique ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme
de conversion ; IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; SH : sulfamides
jamais été développé en clinique, se caractérisent par une
hypoglycémiants. structure chimique différente.
Un seul représentant de cette classe, le répaglinide, est
actuellement disponible en France (Fig. 7) [59]. Deux autres sont
commercialisés dans certains pays : le natéglinide, un dérivé de
• les manifestations cutanées : prurit, érythème, urticaire,
la phénylalanine de durée d’action très courte [60], et le mitigli-
vascularite allergique, syndrome de Lyell ; nide, développé au Japon.
• les anomalies hépatiques : cytolyse, cholestase ;
• les perturbations hématologiques : anémie, leucopénie et Données pharmacologiques concernant
agranulocytose, thrombopénie ; le répaglinide
• les hyponatrémies de dilution et l’effet antabuse avec flush en
présence d’alcool ont surtout été rapportées avec le chlorpro- Pharmacocinétique
pamide et, à un moindre degré, avec le glibenclamide. Son absorption digestive est rapide et peu influencée par
l’alimentation. Le pic de concentration est atteint après 1 heure.
Place thérapeutique et modalités pratiques Le répaglinide circule à 98 % sous forme liée aux protéines. Il
est très rapidement métabolisé au niveau hépatique, mettant en
d’utilisation
jeu les CYP 2C8 et 3A4, et éliminé pour 90 % par voie biliaire.
Sulfamides hypoglycémiants Sa demi-vie plasmatique est ainsi de l’ordre de 1 heure.
La pharmacocinétique du répaglinide est peu influencée par
Les sulfamides hypoglycémiants peuvent être donnés en
l’âge, ou par une insuffisance rénale modérée [59].
monothérapie chez les patients présentant une intolérance ou
L’insuffisance rénale sévère peut rendre nécessaire une
une contre-indication à la Met et dont l’HbA1c reste supérieure
adaptation posologique. En revanche, l’insuffisance hépatique
ou égale à 6,5 % sous régime seul [17].
représente une contre-indication à son utilisation en raison de
Leur place de choix est en fait plutôt la bithérapie en cas de l’allongement important de la demi-vie du produit et de la
persistance d’une HbA1c supérieure ou égale à 6,5 % sous majoration de l’aire sous la courbe qu’elle entraîne.
monothérapie par Met ou la trithérapie en cas d’échec d’une
association Met plus TZD. Lorsqu’une insulinothérapie basale Pharmacodynamie
est instaurée, leur poursuite en association à la Met est option- Chez le sujet diabétique de type 2, le répaglinide administré
nelle et une réduction de dose est souvent nécessaire lorsque la avant le repas exerce un effet insulinosécréteur sensiblement
glycémie à jeun est contrôlée. proportionnel à la dose dans l’intervalle de 0,5 à 4 mg. Le
contrôle de la glycémie postprandiale apparaît légèrement
Instauration du traitement
meilleur que sous glibenclamide, mais l’effet sur la glycémie à
L’instauration du traitement se fait à doses progressives avec jeun est moins favorable, car l’action du répaglinide ne dépasse
une augmentation par paliers d’une quinzaine de jours en pas 4 heures.

10 Endocrinologie-Nutrition

Il n’y a pas d’effet sur la sécrétion de glucagon de pancréas
isolés perfusés.
Mécanisme d’action
L’effet insulinosécréteur du répaglinide fait intervenir les
mêmes acteurs que celui des SH, mais il semble que le site de
liaison sur la protéine SUR-1 soit différent. La spécificité pour
SUR-1 est mauvaise et la liaison du répaglinide au récepteur est
prolongée, ce qui explique qu’en dépit d’une cinétique plasma-
tique sensiblement identique à celle du natéglinide, la durée de
l’effet insulinosécréteur est beaucoup plus importante que celle
de ce dernier.
Données cliniques d’efficacité
Divers essais contrôlés ont démontré l’efficacité du répagli-
nide [61] sur la glycémie à jeun, la glycémie postprandiale et
l’HbA1c. La baisse de cette dernière est voisine de celle qui peut
être obtenue avec un sulfamide hypoglycémiant.
Une réduction de l’HbA1c, voisine de 1 %, a également été
observée en association avec la Met ou une TZD.
Enfin, le répaglinide a été testé en association à l’insuline
basale et la Met et permet d’améliorer dans cette situation le
contrôle glycémique postprandial.
Effets indésirables
En dépit de l’élimination rapide du produit, l’hypoglycémie
représente le principal effet indésirable du répaglinide. Comparé
au SH d’action plus longue, le répaglinide ne diminue pas
toujours ce risque. Ce sont surtout les hypoglycémies à distance
des repas, en particulier en seconde partie de nuit [59], qui sont
concernées et celles susceptibles de survenir lorsqu’un repas est
omis [62].
Le risque d’interaction médicamenteuse est identique à celui
des SH avec une mention spéciale pour le gemfibrozil, dont
l’association au répaglinide est contre-indiquée [63].
La prise de poids pourrait être légèrement moindre que sous
SH du fait de moindre taux circulants d’insuline à distance de
repas. Cela n’est toutefois pas clairement démontré par les
études randomisées.
Les troubles digestifs sont essentiellement représentés par des
gastralgies, rarement par des nausées, vomissements et troubles
du transit.
Les autres effets indésirables, allergies, réactions cutanées,
troubles hépatiques, sont très rares.
Place thérapeutique et modalités d’utilisation
du répaglinide
Le répaglinide peut être utilisé en monothérapie chez les
patients non candidats à la Met ayant une hyperglycémie à jeun
modérée et une HbA1c supérieure ou égale à 6,5 % sous régime.
La place de choix est la bithérapie en association à la Met. Il
n’y a pas spécifiquement d’études de son intérêt en trithérapie
avec une association Met plus TZD, mais cette option paraît
logique.
En revanche, l’association à un sulfamide d’action prolongée
n’a pas de fondement pharmacologique ou clinique et celle avec
les inhibiteurs des a-glucosidases, qui retardent l’absorption des
glucides alimentaires, n’apparaît pas logique.
L’intérêt majeur du répaglinide tient à la possibilité de
l’utiliser jusqu’à un stade avancé d’insuffisance rénale (15 ml/
min). Il permet ainsi parfois d’éviter, dans ce cas, le recours à
une insulinothérapie motivée uniquement en raison de la
contre-indication des autres hypoglycémiants oraux.
Le répaglinide doit être administré avant chaque repas en
commençant par une dose de 0,5 ou 1 mg qui est progressive-
ment ajustée, idéalement sur le suivi des glycémies postprandia-
les, sans dépasser 4 × 4 mg au maximum.
La dose peut être modulée selon le repas. Le médicament ne
doit pas être repris si celui-ci est omis.
Par comparaison aux SH en prise unique matinale, la multi-
prise peut représenter une contrainte et une cause de mauvaise
observance thérapeutique.
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
Le choix du patient apparaît donc important dans la décision
thérapeutique. Les patients ayant un mode de vie assez irrégu-
lier et les personnes âgées dont l’alimentation est parfois
capricieuse sont a priori de bons candidats au traitement
fractionné, mais il n’y a pas d’études menées chez les sujets de
plus de 75 ans.
“ Point important
Sulfamides hypoglycémiants et glinides
• Classe thérapeutique ancienne, comportant plusieurs
représentants aux caractéristiques pharmacocinétiques
différentes
• Nombreuses interactions médicamenteuses
(précautions d’emploi)
• Effet de stimulation de la sécrétion d’insuline passant
par la fermeture du canal potassique K ATP
• Risque principal : hypoglycémies
• Place thérapeutique essentielle : en seconde ligne en
adjonction à la metformine
• Contre-indications essentielles :
C insuffisance rénale (sauf répaglinide)
C insuffisance hépatique
Incrétinomimétiques
et incrétinopotentialisateurs
Les dernières nées des classes thérapeutiques du diabète de
type 2 reposent sur l’utilisation de la voie des incrétines. Le
concept d’incrétine est né de l’observation que l’effet insulino-
sécréteur du glucose donné par voie orale était nettement
supérieur à celui du glucose administré par voie intraveineuse
de façon à reproduire la courbe d’hyperglycémie orale. Chez
l’homme, cet effet est attribué à deux hormones pariétodigesti-
ves, le glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP) secrété par les
cellules K du duodénum et du jéjunum et le glucagon-like
peptide-1 (GLP-1) produit par les cellules L de l’iléon et du côlon
en réponse aux repas [64]. C’est ce dernier qui a été développé
en thérapeutique, car le diabétique de type 2, est déficient en
GLP-1 alors qu’il est nettement résistant au GIP.
Une fois libéré dans la circulation, le GLP-1 exerce au niveau
du pancréas endocrine, de l’estomac, du cerveau divers effets,
tous potentiellement bénéfiques chez le diabétique de type 2.
Malheureusement, il s’agit d’une hormone peptidique qui subit
très rapidement, après sa mise en circulation, l’action d’une
enzyme ubiquitaire, la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) qui en
clive les deux acides aminés N-terminaux, ce qui conduit à son
inactivation.
De ce fait, deux approches ont été développées en thérapeu-
tique dans le but de renforcer la voie des incrétines chez le
diabétique [65, 66] :
• la production d’analogues ou d’agonistes du récepteur
insensibles à l’action de la DPP-4 ;
• l’inhibition compétitive de l’enzyme responsable in vivo de
sa dégradation.
Agonistes du récepteur et analogues
du « glucagon-like peptide-1 »
Deux molécules appartenant à cette classe thérapeutique sont
actuellement disponibles en France : l’exénatide et le liraglutide
(Tableau 6).
Exénatide
Il s’agit de la forme synthétique d’un peptide isolé de la salive
d’un lézard venimeux d’Amérique (Fig. 8), Heloderma suspectum
(Gila Monster), un agoniste du récepteur du GLP-1 qui présente
une homologie de structure de 52 % avec le GLP-1, résistant à
l’action de la DPP-4 [67, 68].
11
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline

Tableau 6.
Analogues du GLP-1 disponibles en France fin novembre 2010.
DCI Nom commercial Dosage/cp Posologies usuelles Indications Contre-indications
(mg) (cp) et précautions d’emploi
Exénatide Byetta® 5 µg 2 × 1 inj s.c. En bithérapie avec : Contre-indications :
10 µg 2 × 1 inj s.c. - metformine (a) - hypersensibilité, grossesse
dans l’heure - sulfamide hypoglycémiant (a) - diabète insulinorequérant
précédant le repas si metformine inappropriée - insuffisance rénale sévère
En trithérapie avec metformine (C créat < 30 ml/min)
et sulfamide hypoglycémiant Précautions d’emploi :
2 × 5 µg/j pendant un mois - sujets de plus de 75 ans
2 × 10 µg/j ensuite selon - insuffisance rénale modérée
tolérance et résultats (30 ml/min < C créat < 50 ml/min)
- pathologie gastro-intestinales,
antécédents de pancréatite

Liraglutide Victoza® 6 mg/ml 0,6 mg/j s.c. En bithérapie avec : Contre-indications :

1,2 mg/j s.c. - metformine
1,8 mg/j s.c. - sulfamide hypoglycémiant
si metformine inappropriée
En trithérapie avec :
- metformine et sulfamide
hypoglycémiant
- metformine et pioglitazone
DCI : dénomination commune internationale ; s.c. : sous-cutané.
(a)
Indication non remboursée en France ; C créat : clairance de la créatinine.
- hypersensibilité, grossesse
- diabète insulinorequérant
- insuffisance rénale sévère
Précautions d’emploi :
- sujets de plus de 75 ans
- insuffisance rénale modérée
- pathologie gastro-intestinales,
antécédents de pancréatite
- antécédents familiaux de cancer
médullaire de la thyroïde

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Amide
7 10 15 20 25 30 35 36

Inactivation protéolytique (DDP- 4) A

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arc Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Amide

B
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arc Gly Arg Gly Amide

Glu

AG-C-16

Albumine C
Figure 8. Formule chimique du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) humain (A), de l’exénatide (B) et du liraglutide (C). DPP-4 : dipeptyl-peptidase-4.

Données pharmacologiques Pharmacodynamie. L’exénatide exerce tous les effets obtenus

Pharmacocinétique. Après administration sous-cutanée d’une
dose de 10 µg, le pic de concentration, voisin de 200 µg/ml, est
obtenu en 2,1 heures en moyenne. La courbe de concentration
est identique si l’injection est effectuée dans le bras, l’abdomen
ou la cuisse. L’exénatide est résistant à l’action de la DPP-4 et
est éliminé pour l’essentiel par voie rénale avec une demi-vie
terminale moyenne de 2,4 heures. La pharmacocinétique reste
peu modifiée par une insuffisance rénale modérée, mais la
clairance du produit est nettement réduite si le débit de
filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min.
avec GLP-1 [64] :
• stimulation glucodépendante de la sécrétion d’insuline avec
un effet prononcé sur la première phase et augmentation de
la synthèse hormonale ;
• freinage également glucodépendant de la sécrétion de gluca-
gon ;
• stimulation de la néogenèse des cellules b des îlots de
Langerhans, démontrée chez l’animal ; une amélioration de la
fonction b-cellulaire est toutefois suggérée par l’observation
humaine [69] ;

12 Endocrinologie-Nutrition

• ralentissement de la vidange gastrique ;
• diminution de la prise alimentaire.
Il résulte de l’action, sur le couple insuline-glucagon, une
diminution de la production hépatique du glucose, responsable
d’une baisse de la glycémie basale. En outre, l’effet sur la
vidange et la majoration du pic précoce d’insulinosécrétion
expliquent l’abaissement des glycémies postprandiales.
Effet thérapeutique. Divers essais contre placebo ont été
effectués chez des patients diabétiques mal contrôlés par une
monothérapie par Met, TZD ou SH ou déjà sous association Met
plus SH [67, 68].
À la dose de 2 × 10 µg/j, une réduction de la glycémie à jeun
de 0,10 à 0,30 g/l et de l’HbA1c de 0,77 % à 0,89 % ont été
obtenues. L’amélioration de la fonction b cellulaire est attestée
par l’augmentation du rapport insuline/pro-insuline. Fait
remarquable, l’amélioration du contrôle glycémique s’est
accompagnée d’une perte de poids de 1,6 à 2,8 kg.
Chez des patients en échec de bithérapie par Met plus SH,
l’exénatide a permis d’obtenir, par comparaison à l’insuline
glargine combinée aux antidiabétiques oraux (ADO), ou à un
schéma par deux injections d’insuline asparte biphasique, un
contrôle glycémique équivalent avec un net avantage sur le
plan du poids (différence supérieure à 4 kg entre les deux
stratégies) et du contrôle glycémique postprandial, mais une
efficacité un peu moins bonne à jeun.
Effets indésirables [67]. Les plus fréquents sont d’ordre digestif :
nausées et plus rarement vomissements, surtout en début de
traitement (10-30 %) et s’atténuant le plus souvent en intensité
et en fréquence, mais conduisant à l’arrêt du traitement dans
5 % des cas en moyenne.
Le risque d’hypoglycémie dépend des traitements associés. Il
est minime ou nul lorsqu’il s’agit uniquement d’insulinosensi-
bilisateurs, mais significativement majoré si le traitement
comporte des SH.
De rares cas de pancréatites aiguës ont été rapportés [70], mais
leur relation avec le traitement reste incertaine. De même, de
rares cas d’altération de la fonction rénale et surtout d’aggrava-
tion d’une insuffisance rénale légère préexistante ont été décrits.
Des anticorps antiexénatide apparaissent chez environ 40 %
des patients, mais ils ne semblent pas avoir de répercussion sur
l’efficacité du traitement, excepté pour une minorité de cas
présentant des anticorps bloquants.
Les conséquences thérapeutiques à long terme, en particulier
le risque de nésidioblastose, doivent être évaluées.
Place thérapeutique et modalités d’utilisation. L’exénatide peut
être utilisé en Europe chez des patients en échec de monothé-
rapie par Met ou SH ou de l’association des deux agents, mais
son remboursement en France est actuellement limité à cette
dernière indication. L’exénatide a démontré son efficacité chez
des patients traités par Met ou Met + TZD, mais cette situation
n’est pas retenue par l’EMEA.
Il n’est pas indiqué en association à l’insuline ou chez des
patients relevant de l’insulinothérapie, chez la femme enceinte,
en cas d’insuffisance rénale ou de gastroparésie et de diabète de
type 1 (DT1).
L’exénatide est disponible sous forme de stylos jetables de
60 doses de 5 µg et 10 µg. L’injection avec une aiguille courte,
en sous-cutané, doit être faite 30 à 60 minutes avant le petit-
déjeuner et le dîner ou avant les repas principaux, mais en
respectant un intervalle de 6 heures entre deux injections. Il est
recommandé d’utiliser le dosage de 5 µg pendant le premier
mois et de réduire la posologie du SH si le déséquilibre glycé-
mique est modéré. Le relais par 10 µg est effectué au bout de
1 mois en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
Liraglutide
Données pharmacologiques. Le liraglutide est un analogue
vrai du GLP-1 substitué sur le résidu 34 et greffé d’un acide gras
en C16 (Fig. 8), facilitant sa liaison à l’albumine et le protégeant
de l’action de la DPP-4 [71]. Sa demi-vie est ainsi de 13 heures,
permettant son administration une fois par jour. Ses propriétés
pharmacodynamiques sont identiques à celles de l’exénatide.
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
Effet thérapeutique. Les six études du programme LEAD
(Liraglutide Effect and Action in Diabetes) ont confirmé son
efficacité en monothérapie par rapport au glimépiride [72], en
association à la Met par rapport à un placebo [73] ou à un SH
par rapport à la Rosi [74], en trithérapie contre placebo chez des
patients traités par Met plus TZD [75] ou versus glargine chez des
patients insuffisamment contrôlés par Met plus SH [76]. Dans ces
diverses études, la réduction de l’HbA1c a été de l’ordre de 1 %
à 1,2 % en valeur ajustée par rapport au placebo, sans différence
marquée entre la dose de 1,2 et 1,8 mg/jour. Les résultats ont
été équivalents à ceux du comparateur actif avec un effet
favorable sur le poids et le risque d’hypoglycémie lorsque ce
dernier était un SH ou de l’insuline. Dans un essai de compa-
raison directe à l’exénatide 10 µg en association à la Met et/ou
un SH (LEAD-6), la dose de 1,8 mg de liraglutide a permis
d’obtenir une réduction plus importante de l’HbA1c (- 1,1 %
versus - 0,8 % ; p < 0,0001) et de la glycémie à jeun, avec
toutefois un moins bon contrôle des glycémies postprandiales
du matin et du soir [77].
Tolérance. Les nausées représentent l’effet indésirable le plus
fréquent (10 % à 15 % des patients en début de traitement).
Elles s’estompent habituellement après quelques semaines, de
sorte que les arrêts de traitement restent assez rares.
Modalités pratiques d’utilisation. Les indications et les
conditions de remboursement actuelles du liraglutide couvrent
la bithérapie en association à la Met ou un SH lorsque cette
dernière n’est pas appropriée, et la trithérapie en cas d’échec
d’une association Met plus SH ou Met plus TZD.
Le liraglutide est disponible sous forme de stylo jetable
permettant l’administration d’une dose de 0,6 mg, recomman-
dée lors de la première semaine de traitement, 1,2 mg qui
représente la posologie usuelle ou 1,8 mg, une posologie qui
peut être proposée chez des patients obèses ayant une réponse
thérapeutique insuffisante à la dose de 1,2 mg. L’injection est
réalisée en sous-cutanée une fois par jour à l’horaire choisi par
le patient. Comme pour l’exénatide, il est recommandé de
réduire la posologie du SH à l’instauration du traitement si le
déséquilibre glycémique n’est pas très important. Il n’y a pas
d’adaptation posologique chez le sujet âgé, mais la prudence
s’impose chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez ceux
en insuffisance rénale modérée ou en insuffisance cardiaque, car
les données disponibles sont peu nombreuses.
Analogues d’action prolongée en développement
Une formulation retard de l’exénatide et d’autres analogues
permettant une administration hebdomadaire, taspoglutide
(développement interrompu) et albiglutide sont en cours
d’évaluation et ont donné jusqu’ici des résultats promet-
teurs [78].
“ Point important
Incrétinomimétiques (agonistes et analogues du
GLP-1)
• Agissent par liaison au récepteur du GLP-1
• Améliorent le contrôle glycémique du diabétique de
type 2 par plusieurs mécanismes :
C stimulation glucodépendante de la sécrétion
d’insuline et inhibition de celle de glucagon
C ralentissement de la vidange gastrique
C réduction de la prise alimentaire
• Effet favorable sur le poids
• Place thérapeutique essentielle : échec de la bithérapie
par Met + SH
• Inconvénient : médicament injectable
• Effet indésirable principal : troubles digestifs (nausées,
vomissements)
13
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
Tableau 7.
Inhibiteurs de la DPP-4 et associations à la metformine disponibles en France fin novembre 2010.
DCI Nom Dosage/cp
commercial (mg)
Saxagliptine Onglyza® 5 1
Sitagliptine Januvia® 100
Sitagliptine + metformine Janumet® 50/1 000
Vildagliptine Galvus® 50
Vildagliptine + metformine Eucreas® 50/1 000
DCI : dénomination commune internationale.
(a)
Indications non remboursées en France.
F significative par rapport au placebo et comparable à celle
F obtenue sous glipizide en combinaison à la Met, mais avec un
H NH2 O
N à 52 semaines. Dans l’ensemble des essais, le poids est resté
N
N stable sous sitagliptine.
F N
CF3
Figure 9. Formule chimique de la sitagliptine.
Inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4
Ces inhibiteurs compétitifs de l’enzyme dégradant physiolo-
giquement le GLP-1 offrent l’avantage de la voie orale. La
sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine sont disponibles
en France seules ou en association à la metformine (Tableau 7).
Sitagliptine
Données pharmacologogiques
Pharmacocinétique. La sitagliptine, un inhibiteur compétitif
puissant et hautement sélectif de la DPP-4 (Fig. 9), a une bonne
biodisponibilité orale (87 %), peu influencée par l’alimenta-
tion [79]. Le pic de concentration survient 1 à 4 heures après la
prise. Elle est peu métabolisée par l’intermédiaire des CYP 3A4 et
2C8 et éliminée sous forme inchangée par voie rénale pour plus
de 85 %. Sa demi-vie d’élimination terminale est de 8 à 14 heu-
res, de sorte qu’en traitement continu, une inhibition résiduelle
de 80 % de l’activité de la DPP-4 est observée 24 heures après la
prise de 100 mg.
L’insuffisance rénale s’accompagne d’une augmentation de
l’aire sous la courbe et nécessite par conséquent une adaptation
posologique. En revanche, une insuffisance hépatique modérée
est sans répercussion sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Il n’a pas été relevé jusqu’ici d’interactions médicamenteuses
significatives.
Pharmacodynamie. En augmentant les concentrations circu-
lantes de GLP-1, la sitagliptine permet d’abaisser la glycémie à
jeun et les glycémies postprandiales par le biais d’une augmen-
tation de la sécrétion d’insuline et d’une diminution de celle de
glucagon.
Données cliniques. À la dose de 100 mg, retenue en théra-
peutique suite aux études dose-réponse, la sitagliptine a permis
d’obtenir, dans divers essais [65, 79] de monothérapie ou d’asso-
ciation à la Met, la Pio, le glimépiride ou la combinaison
14
Posologies Conduite du traitement
usuelles (cp)
Bithérapie avec :
- metformine
- sulfamide hypoglycémiant
- pioglitazone
1 Monothérapie si metformine inappropriée
Bithérapie avec :
- metformine
- sulfamide hypoglycémiant
2×1 - pioglitazone
Trithérapie avec :
- metformine + sulfamide hypoglycémiant
- metformine + pioglitazone (a) Association à l’insuline (a)
2×1 Bithérapie avec :
- metformine
- pioglitazone
1 Bithérapie avec sulfamide hypoglycémiant
2×1
glimépiride/Met, une baisse de l’HbA1c voisine de 0,6-0,7 %,
moindre risque d’hypoglycémies. Les résultats préliminaires des
études d’extensions suggèrent une bonne stabilité des résultats
Effets indésirables. Les données poolées des divers essais
cliniques portant sur 5 141 patients témoignent d’une bonne
tolérance clinique [80], en particulier digestive, et d’un risque
d’hypoglycémie significatif seulement en cas d’association à un
insulinosécréteur. De façon significative, on retrouve toutefois
une augmentation du risque de rhinopharyngite, d’infections
urinaires et de céphalées.
Indications et modalités pratiques d’utilisation. La sita-
gliptine est disponible sous forme de comprimés dosés à 100 mg
donnés en une prise quotidienne, et sous forme d’association
fixe à la Met administrée matin et soir.
L’AMM européenne actuelle de la sitagliptine autorise l’utili-
sation de la sitagliptine 100 mg, en association à la Met (ou une
TZD s’il existait une contre-indication ou une intolérance), ou
un SH lorsque la monothérapie ne permet pas d’atteindre
l’objectif d’HbA1c. Elle peut également être utilisée en trithéra-
pie, en cas d’échec d’une association Met plus SH ou Met plus
TZD et, depuis peu, en monothérapie de seconde intention,
lorsque la Met est contre-indiquée ou mal tolérée, et chez le
diabétique de type 2 insulinotraité.
Le remboursement en France est toutefois limité à l’associa-
tion à la Met et, depuis septembre 2009, à l’association à un SH
et à la trithérapie.
L’avantage de son association à la Met par rapport à un SH
tient à l’absence de nécessité de titration de dose, de risque
hypoglycémique et de prise de poids, mais l’efficacité en termes
de baisse de l’HbA1c est un peu moindre. Il reste à démontrer
que les résultats glycémiques sont plus stables dans le temps du
fait de l’effet trophique du GLP-1 sur les cellules b des îlots.
Les contre-indications sont représentées, en dehors de la
grossesse et de l’hypersensibilité à la substance active ou l’un
des excipients, par l’insuffisance rénale modérée à sévère
(clairance créatinine inférieure à 50 ml/min), mais des études
sont cours dans ce domaine.
Vildagliptine
Cet inhibiteur compétitif hautement spécifique de la DPP-4 a
été mis sur le marché et il est remboursé en France depuis
septembre 2009 seul ou sous forme d’association à la Met. Il est
Endocrinologie-Nutrition

Tableau 8.
Inhibiteurs des a-glucosidases disponibles en France fin novembre 2010.
DCI Nom commercial Dosage/cp Données pharmacologiques
(mg)
Absorption
Acarbose Glucor® 50 Faible pour le composé parent
100 Partielle pour les métabolites
Miglitol Diastabol® 50 Totale
100
Modalités d’utilisation
Comprimés à prendre en début de repas
Augmentation très progressive de la posologie à adapter en fonction de la tolérance et de l’efficacité
Posologie maximale : 300 mg
DCI : dénomination commune internationale ; cp : comprimé.
administré en deux prises quotidiennes, sauf en cas d’associa-
tion à un SH où la dose de 50 mg est recommandée.
Données pharmacologiques
Pharmacocinétique. La vildagliptine est rapidement absorbée
après prise orale conduisant à un pic de concentration propor-
tionnel à la dose au bout de 1 à 2 heures [81]. La biodisponibilité
absolue est de 85 %. La vildagliptine est métabolisée par
hydrolyse en un dérivé inactif. Elle ne provoque ni inhibition
ni induction du CYP 450. L’excrétion est rénale pour 85 % de
la dose. La demi-vie d’élimination terminale n’est que de 1,68 h
à la dose de 100 mg/j. Malgré tout, la vildagliptine exerce une
action prolongée du fait d’une cinétique de liaison lente. L’âge,
le sexe et l’indice de masse corporelle ne modifient pas la
pharmacocinétique de la vildagliptine. L’insuffisance hépatique
n’a pas de répercussions majeures. Il n’y a pas d’études dispo-
nibles concernant l’insuffisance rénale.
Pharmacodynamie. L’inhibition de la DPP-4, qui comporte une
phase rapide et une phase lente, dépasse 90 % après 28 jours
d’administration de 100 mg en deux prises. Les effets qui en
résultent sont les mêmes que ceux de la sitagliptine.
Données cliniques. En monothérapie, en association avec la
Met ou une TZD, la vildagliptine a permis d’obtenir, à la dose
de 2 × 50 mg/j ou 100 mg/j, une réduction de l’HbA1c de 0,9 %
à 1,1 %. Le résultat semble moins bon en combinaison avec un
SH (– 0,6 %) ou l’insuline (– 0,5 %).
Effets indésirables. Comme pour la sitagliptine, la tolérance
de la vildagliptine s’est avérée bonne, en particulier aux plans
digestif et pondéral et sur le risque d’hypoglycémies.
Place thérapeutique et modalités d’utilisation. L’AMM
européenne de la vildagliptine à la dose de 100 mg/j concerne
l’association à la Met ou une TZD. En cas d’échec d’une
monothérapie initiale par SH dans le cas où la Met n’est pas
indiquée, la dose de 50 mg exerce un effet comparable à celle
de 100 mg et est donc recommandée.
Saxagliptine
Données pharmacologiques. Cet inhibiteur compétitif
réversible très puissant et sélectif de la DPP-4 permet d’inhiber
l’activité de l’enzyme pendant 24 heures et de multiplier par un
facteur 2 à 3 les concentrations circulantes de GLP-1. La
saxagliptine est rapidement absorbée après son administration
orale, atteignant un pic de concentration au bout de 2 heures.
Elle est peu liée aux protéines et métabolisée pour l’essentiel via
le CYP 3A4/5, le métabolite principal exerçant une activité
évaluée à 50 % du composé parent. L’élimination de la saxa-
gliptine est rénale pour les trois quarts de la dose et biliaire pour
un quart. La demi-vie plasmatique terminale est de 2,5 et
3,1 heures respectivement pour la saxagliptine et son métabo-
lite. L’absorption de la saxagliptine est peu modifiée par
l’alimentation et son potentiel d’interactions médicamenteuses
significativement significatives apparaît faible. Il a toutefois été
relevé que le diltiazem, un inhibiteur du CYP 3A4/5, majore la
Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’AUC (aire sous
la courbe) de la saxagliptine, mais modifie en sens inverse celle
de son métabolite. L’effet des inducteurs du CYP 3A4/5 n’a pas
Endocrinologie-Nutrition
Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20
Métabolisme Élimination
Digestif partiel Fécale
2 métabolites, dont un Rénale ± 25 % pour les métabolites
potentiellement actif absorbés
Nul Rénale ± 99 %
été étudié et un contrôle de l’efficacité thérapeutique apparaît
donc souhaitable si un tel traitement était mis en place.
Études cliniques. Diverses études randomisées de monothé-
rapie ou d’association à la Met [82], un SH [83] ou une TZD [84],
ont établi l’efficacité de la saxagliptine avec des réductions
d’HbA1c de 0,5 % à 0,8 % en valeur ajustée par rapport au
placebo. La saxagliptine s’est révélée non inférieure à la
sitagliptine dans un essai de comparaison directe.
Les données de tolérance et particulièrement la sécurité vis-
à-vis du risque d’hypoglycémie et la neutralité pondérale sont
retrouvées avec cet inhibiteur de la DPP-4.
Modalités pratiques d’utilisation. L’AMM européenne du
5 octobre 2009 permet l’utilisation de la saxagliptine à la dose
de 5 mg en une prise quotidienne en bithérapie avec la Met, un
SH ou une TZD. La molécule a été mise sur le marché en France
en septembre 2010.
Molécules en développement
Plusieurs inhibiteurs de la DPP-4 sont en cours d’évaluation,
l’alogliptine (SYR-322) étant au stade le plus avancé.
“ Point important
Inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines)
• Agissent en ralentissant la dégradation du GLP-1
endogène
• Place thérapeutique essentielle : en association à la
metformine
• Avantages par rapport aux sulfamides hypoglycémiants :
C pas d’adaptation posologique
C absence de risque d’hypoglycémie
C neutralité pondérale
• Bonne stabilité à long terme du contrôle glycémique (?)
• Bonne tolérance digestive
■ Inhibiteurs des a-glucosidases
Quinze ans après la commercialisation de l’acarbose, chef de
file des inhibiteurs des a-glucosidases (IAG), la place thérapeu-
tique de ces agents reste assez mal définie.
L’acarbose a été isolé dès 1970 à partir d’actinoplanes et
paraissait prometteur dans le contexte thérapeutique de l’épo-
que. Son développement clinique a toutefois subi un retard de
plus de 10 ans en raison de la suspicion d’un effet carcinogène
non confirmé par la suite. Les seuls autres représentants de cette
classe pharmacologique sont le miglitol, mis sur le marché en
France en 1998, et le voglibose, disponible au Japon (Tableau 8).
15
10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
Composant 2
Composant 1
CH2OH
}}
HO
OH
OH CH2
O
HN
HO
OH
O O
Acarviosine
Figure 10. Formules chimiques de l’acarbose, de ses produits de dégradation (a) et du miglitol (b).
Données pharmacologiques
Structure chimique et pharmacocinétique (Fig. 10)
Acarbose
De structure pseudo-tétra-saccharidique, il n’est pratiquement
pas absorbé et est éliminé dans les selles à 80 % sous forme
inchangée. Seuls 20 % de la dose subissent une dégradation
dans le tube digestif, formant des métabolites partiellement
absorbés et éliminés dans les urines [85].
Miglitol
De structure monosaccharidique, il est en revanche absorbé
en quasi-totalité par un mécanisme saturable au niveau du
tractus digestif supérieur. Cette absorption est sans conséquen-
ces sur son action thérapeutique qui s’effectue uniquement dans
la lumière intestinale, car la pénétration cellulaire du produit est
extrêmement faible. Le miglitol est éliminé par voie rénale sous
forme inchangée [86].
Pharmacodynamie
Les IAG inhibent de façon réversible les a-glucosidases de la
bordure en brosse qui interviennent dans le clivage de nom-
breux disaccharides alimentaires (mais pas du lactose) et des
résidus de la digestion des amidons après l’action des amylases,
pour permettre l’absorption digestive des monosaccharides
produits [87] . L’acarbose et le miglitol présentent quelques
différences dans leur affinité pour diverses a-glucosidases, mais
cela n’a pas de conséquence thérapeutique.
Il résulte de cette inhibition un retard à l’absorption des
glucides alimentaires et ainsi une réduction du pic d’hypergly-
cémie postprandiale et une moindre stimulation de l’insulino-
sécrétion prandiale. L’effet sur la glycémie à jeun est en
revanche modeste.
L’effet des IAG sur l’absorption des nutriments glucidiques
explique également l’inhibition de la sécrétion du GIP et la
stimulation de celle du GLP-1 observée sous traitement. La
baisse des triglycérides rapportée sous acarbose est vraisembla-
blement secondaire à l’amélioration du contrôle glycémique et
non à un effet direct du médicament.
Interactions médicamenteuses
En dépit d’une légère réduction de l’absorption de la Met, du
glibenclamide, de la digoxine et du propanolol, aucune consé-
quence thérapeutique n’a été relevée.
16
OH
HO N
OH
HO
OH
b
β-amylase
CH2OH
α-amylase
HO
OH CH2OH
O O
HO
Glucose OH OH
Maltose
a
Données cliniques
Du fait d’une action ciblée sur la glycémie postprandiale,
l’efficacité thérapeutique des IAG, évaluée sur la baisse de
l’HbA1c, apparaît souvent modeste (– 0,45 % à – 0,80 %),
d’autant que leur tolérance digestive, souvent mauvaise, ne
favorise pas une bonne observance thérapeutique. Il faut
souligner que, si les doses thérapeutiques usuelles sont de 3 ×
50 à 3 × 100 mg/j, des résultats intéressants peuvent être
obtenus chez certains sujets dès la dose de 3 × 25 mg.
La seule étude portant sur des événements cliniques en
dehors de l’UKPDS, dont le bras acarbose a été suivi sur un
temps nettement insuffisant, est STOP-NIDDM (Study to
Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), une étude
prévention du DT2 réalisée chez des patients intolérants au
glucose ou hyperglycémiques à jeun, non diabétiques selon les
anciens critères (1,40 g/l à jeun) [88]. L’effet de l’acarbose sur le
contrôle glycémique a été limité à la période de traitement,
mais cette étude a également, de façon annexe, mis en évidence
une réduction des événements cardiovasculaires majeurs et de
l’hypertension artérielle (HTA) sous traitement [89].
Effets indésirables
Les plus fréquents sont d’ordre digestif à type de météorisme,
flatulences ou diarrhées. Ils sont liés à la fermentation par les
bactéries coliques des glucides non absorbés. Du fait de son
absorption digestive et d’un effet davantage limité au grêle
proximal, le miglitol pourrait être un peu mieux toléré, mais
cela n’est pas clairement démontré. Il semble qu’il puisse y avoir
une adaptation du système enzymatique digestif et que les
troubles soient susceptibles de s’améliorer avec le temps. Aucun
traitement symptomatique n’apparaissant efficace, il semble que
leur prévention repose essentiellement sur l’augmentation très
progressive de la posologie des IAG en commençant par 25 ou
2 × 25 mg/j et en s’arrêtant à la dose efficace maximale tolérée,
sans dépasser 3 × 100 mg/j.
Donnés seuls ou en association à des insulinosensibilisateurs,
les IAG ne provoquent pas d’hypoglycémies. Ce risque existe en
association aux SH ou à l’insuline et le resucrage doit, dans ce
cas, être réalisé avec du glucose et non du saccharose.
Les quelques cas d’élévation des transaminases et de réactions
cutanées rapportés sous acarbose sont sans doute attribuables
aux métabolites absorbés du médicament.
Endocrinologie-Nutrition
 Traitement du diabète en dehors de l’insuline ¶ 10-366-R-20

Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objectif

HbA1c > 6 % Étape 1 HbA1c < 6 %

Mesures hygiénodiététiques (MHD)

Si malgré étape 1, Étape 2 Maintenir

HbA1c > 6 % Monothérapie + MHD : l'HbA1c < 6,5 %
(à la phase précoce du diabète) metformine, voire IAG

Si malgré étape 1, Monothérapie au choix + MHD

HbA1c > 6,5 % Metformine ou IAG ou SH ou glinides

Si malgré étape 2, Étape 3 Ramener

HbA1c > 6,5 % Bithérapie + MHD l'HbA1c < 6,5 %

Si malgré étape 3, Étape 4 Ramener

HbA1c > 7 % Trithérapie + MHD ou Insuline ± ADO l'HbA1c < 7 %
+ MHD

Si malgré étape 4, Étape 5 Ramener

HbA1c > 8 % Insuline ± ADO Insuline l'HbA1c < 7 %
+ MHD fractionnée + MHD

Figure 11. Recommandations pour le traitement du diabète de type 2 (Haute Autorité de santé [HAS] novembre 2006). Insuline + ADO : mise à l’insuline
intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection/j soit 2 à 4/j ; HbA1c : hémoglobine glycosylée ; ADO : antidiabétiques oraux ; IAG :
inhibiteurs des a-glucosidases ; SH : sulfamides hypoglycémiants.

Place thérapeutique des inhibiteurs

des a-glucosidases et modalités pratiques
d’utilisation
Si, en théorie, les IAG peuvent être associés à toutes les autres
classes d’ADO en raison de leur mécanisme d’action très
différent, leur utilisation semble surtout intéressante au début
de l’évolution de la maladie lorsque la Met ne peut être utilisée
et que les mesures diététiques ne permettent pas de contrôler
l’hyperglycémie postprandiale et que la glycémie à jeun n’est
que modérément élevée.
Ils peuvent également être donnés en complément de la Met
pour parfaire le contrôle glycémique postprandial. En revanche,
leur efficacité au stade d’échec d’une bithérapie par Met plus SH
est habituellement insuffisante pour retarder le passage à
l’insuline et les alternatives représentées par les TZD ou l’exé-
natide apparaissent actuellement plus appropriées.
Sous réserve d’une bonne tolérance digestive, les IAG peuvent
apparaître, en raison de l’absence de risque d’hypoglycémie et
d’acidose lactique, séduisants chez le sujet âgé qui présente
souvent une hyperglycémie à prédominance postprandiale. Par
manque de données disponibles, les IAG ne sont pas indiqués
si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. La
grossesse et les affections chroniques du tube digestif sont les
seules contre-indications à son utilisation.
Le traitement doit être mis en place à doses progressives et
son efficacité doit être évaluée sur le contrôle des glycémies
postprandiales.
Autres domaines d’utilisation
des inhibiteurs des a-glucosidases
Les IAG permettent d’obtenir une amélioration du contrôle
glycémique postprandial chez les diabétiques de type 1, mais,
depuis la mise à disposition des analogues d’action rapide, leur
intérêt dans ce domaine est moindre. Ils représentent en revanche
un traitement adjuvant efficace dans les hypoglycémies fonction-
nelles ou alimentaires, en particulier chez les gastrectomisés.
“ Point important
Inhibiteurs des a-glucosidases
• Agissent en ralentissant l’absorption intestinale des
glucides par inhibition des a-glucosidases de la bordure en
brosse intestinale
• Absence d’effet systémique
• Efficacité thérapeutique, prédominant sur la glycémie
postprandiale, en moyenne moindre que celle de la
metformine, des sulfamides hypoglycémiants et des
glitazones
• Place thérapeutique assez mal précisée
• Tolérance digestive souvent mauvaise (météorisme,
flatulences)
• Contre-indications : affections du tube digestif,
antécédents d’occlusion, insuffisance rénale sévère
agonistes PPAR-a/c ou pan-PPAR, des recherches se poursuivent
dans ce domaine [90] ainsi que dans celui d’agonistes PPAR-c
non TZD. En ce qui concerne le traitement de l’obésité, le
retrait du rimonabant a donné un coup d’arrêt aux recherches
dans ce domaine des antagonistes des récepteurs cannabinoïdes,
mais certaines recherches se poursuivent.
De nombreuses approches, en particulier celle d’activateurs de
la glucokinase, sont encore à un stade très précoce de
développement.
En revanche, plusieurs inhibiteurs du cotransporteur
Na-glucose de type 2 (SGLT-2) rénal [91] , en particulier la
dapagliflozine et la remogliflozine, des médicaments qui
abaissent la glycémie en majorant la glycosurie, sont à un stade
relativement avancé de développement.

■ Classes thérapeutiques ■ Conclusion

en développement Si les classes pharmacologiques de base continuent à constituer
la charpente de la stratégie thérapeutique telle qu’elle a été définie
Concernant l’insulinorésistance, en dépit de l’arrêt de par la Haute Autorité de santé (Fig. 11), des options alternatives
développement clinique pour effets indésirables de nombreux offrant certains avantages, mais également moins bien évaluées

Endocrinologie-Nutrition 17
 10-366-R-20 ¶ Traitement du diabète en dehors de l’insuline
sur le long cours, sont désormais possibles aux stades de la bi-
et de la trithérapie. Dans une certaine mesure, ces possibilités
thérapeutiques nouvelles remettent en cause le dogme de
l’empilement thérapeutique et pourraient conduire à mieux
prendre en compte la notion de réponse thérapeutique indivi-
duelle, une substitution plutôt qu’une addition de molécule
pouvant être envisagée chez des sujets mauvais répondeurs et
non seulement en cas d’intolérance au traitement.
■ Addendum
Il est à noter qu’en date du 23 septembre 2010, l’EMEA a
décidé de suspendre l’AMM européenne de la rosiglitazone.
.
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[90] Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, Rabbia M, Chognot C, Herz M.
Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-a/c
agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes (SYNCHRONY): a phase II, randomised, dose-ranging
study. Lancet 2009;374:126-35.
[91] Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, Wright EM. Renal sodium-glucose
transport: role in diabetes mellitus and potential cinical implications.
Kidney Int 2009;75:1272-7.
Pour en savoir plus
URCAM, Région Aquitaine. Interactions médicamenteuses. Quelques asso-
ciations formellement contre-indiquées. Édition, 1er semestre 2004.

J.-F. Blicklé (Jean-Frederic.Blickle@chru-strasbourg.fr).

Service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg cedex,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Blicklé J.-F. Traitement du diabète en dehors de l’insuline. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Endocrinologie-Nutrition, 10-366-R-20, 2011.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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20 Endocrinologie-Nutrition
  10-366-R-26

Stratégie thérapeutique dans le traitement

du diabète de type 2
X. Piguel, S. Hadjadj

Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) concernant le contrôle de la glycémie suggèrent
que l’hémoglobine glyquée (HbA1c ) doit être inférieure à 6,5 % chez les patients diabétiques de type 2.
Ces recommandations s’appuient sur des études ayant considéré avant tout la microangiopathie. La
question des différentes stratégies thérapeutiques pour parvenir à cet objectif reste très débattue d’autant
que plusieurs options thérapeutiques nouvelles et de fait peu évaluées ont été récemment mises sur le
marché. La question n’est pas entièrement résolue pour le risque cardiovasculaire, où une stratégie
visant un niveau très bas d’HbA1c (« plus c’est bas, mieux c’est ») pourrait s’avérer efficace. Des études
récentes ont produit des résultats contrastés et ont amené conjointement l’American Diabetes Association
(ADA) et l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) à l’élaboration d’un nouvel algorithme
thérapeutique dans la prise en charge de l’hyperglycémie du diabète de type 2. Depuis mai 2011, il
n’existe plus de recommandations officielles en France sur la stratégie thérapeutique à envisager suite au
retrait des recommandations de 2006 de la HAS sur le traitement médicamenteux du diabète de type 2,
et les prochaines recommandations ne sont pas annoncées avant 2012.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Diabète de type 2 ; Équilibre glycémique ; Traitements antidiabétiques ; Risque cardiovasculaire ;
Recommandations sur le diabète de type 2

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les patients présentant un diabète de type 2 ont une hyper-
■ Quel objectif glycémique ? 2 glycémie chronique qui est responsable du développement et de
Risques macrovasculaires : données observationnelles 2 l’aggravation des complications micro- et macroangiopathiques.
Risques macrovasculaires : essais thérapeutiques 2 Dans une grande cohorte française de patients diabétiques de
Critères de jugement microangiopathiques dans les essais type 2, la prévalence des complications cardiovasculaires telles
ADVANCE, ACCORD et VADT 3 que l’infarctus du myocarde et l’artérite des membres inférieurs est
■
respectivement de 10 % et 19 % [1] . En ce qui concerne l’atteinte
Moyens thérapeutiques 4
microangiopathique, la prévalence de rétinopathie ou de néphro-
Règles hygiénodiététiques 4
pathie diabétique était respectivement de 33 % et 30 %, avec
Metformine 5
essentiellement une atteinte rétinienne non proliférante et une
Sulfonylurées et glinides 5
microalbuminurie [1] .
Inhibiteurs des alphaglucosidases 5
De nombreuses études suggèrent un lien entre l’équilibre
Glitazones 6
glycémique et les complications chroniques du diabète. Les
Gliptines 6
données concernant le diabète de type 1 sont nombreuses et
Analogues du GLP1 6
concordantes [2, 3] . Par analogie, de nombreuses recommandations
Insuline 6
prônent une stratégie visant à abaisser l’hémoglobine glyquée
Chirurgie bariatrique 6
(HbA1c ) le plus bas possible chez les patients diabétiques de
■ Vers de nouvelles stratégies de traitement 7 type 2 [4] .
■ Conclusion 7 Il est délicat de proposer un arbre de décision univoque dans la
stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 en raison d’un
manque d’études s’appuyant sur des critères durs de jugement et
de l’arrivée récente de nouvelles classes thérapeutiques, évaluées
avant tout sur le critère de l’HbA1c plutôt que sur les complications
chroniques. De façon délibérée, afin de limiter les biais d’origines
multiples, nous avons repris les données qui nous ont semblé les
plus pertinentes du dictionnaire Vidal® afin de rappeler, de façon
volontairement non exhaustive, indications, contre-indications
et effets secondaires des principales classes médicamenteuses uti-
lisées dans le diabète de type 2.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 3 > juillet 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)53865-5
10-366-R-26  Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2
 Quel objectif glycémique ?
La relation établie entre glycémie et HbA1c a permis de faire
de ce marqueur la cible thérapeutique privilégiée en termes
de contrôle glycémique. Les données des essais thérapeutiques
montrent assez clairement un impact de l’amélioration de l’HbA1c
sur le risque de complications microvasculaires, tant dans les don-
nées « anciennes » de l’essai United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) que dans les études plus récentes Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes
and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Eva-
luation (ADVANCE) ou Veterans’ Affairs Diabetes Trial (VADT) où
il existe une réduction du risque rénal associée à l’intensification
de la prise en charge glycémique.
Cependant, les données restent beaucoup moins univoques en
ce qui concerne le risque macrovasculaire.
Risques macrovasculaires : données
observationnelles
Contrairement aux risques microvasculaires, de nombreuses
données épidémiologiques issues de populations non diabétiques
suggèrent qu’il existe une relation continue entre le contrôle gly-
cémique et le risque cardiovasculaire. Coutinho et al. ont utilisé
une analyse en métarégression pour évaluer le risque de maladies
macrovasculaires en fonction de la glycémie à jeun ou de la gly-
cémie postprandiale. Ils ont ainsi pu souligner que le risque de
maladies coronariennes était présent pour des glycémies basses,
et commençait probablement dès 0,72 g/l, même après exclusion
des patients diabétiques [5] .
Dans l’étude European Prospective Investigation of Cancer and
Nutrition (EPIC-Norfolk), basée sur une large cohorte de patients
issus d’une population générale, l’HbA1c , avec des seuils inférieurs
à ceux des patients diabétiques, était associée à une augmentation
régulière du risque d’événements cardiovasculaires ou de morta-
lité cardiovasculaire [6] .
Les données chez le patient diabétique sont convergentes et
suggèrent un effet bénéfique de l’amélioration de l’HbA1c sans
pour autant établir clairement un seuil dans les études observa-
tionnelles. Dans une cohorte danoise de patients diabétiques de
type 2, une élévation de 1 % de l’HbA1c était associée à une aug-
mentation du risque de mortalité toutes causes de 20 % [7] . De
la même façon, l’HbA1c est apparue comme un puissant facteur
de risque pour abaisser le risque d’amputation de membres dans
une cohorte finlandaise [8] . Par ailleurs, les données de la cohorte
UKPDS, en tant qu’étude épidémiologique, souligne un effet
linéaire de l’HbA1c sur le risque cardiovasculaire, qui commence à
partir de seuils inférieurs à 6,5 % [9] .
Risques macrovasculaires : essais
thérapeutiques
Des données issues d’études interventionnelles confirment
l’intérêt de l’amélioration de l’HbA1c sans pour autant déterminer
de seuil précis. Dans l’étude UKPDS qui comparait, chez environ
4 000 patients diabétiques de type 2 de découverte récente, deux
stratégies thérapeutiques (traitement conventionnel visant à obte-
nir une glycémie à jeun < 2,7 g/l versus traitement intensif visant
à obtenir une glycémie à jeun < 1,10 g/l), la différence de 0,9 %
durant les 10 ans de suivi n’a pas été suffisante pour être associée
à une diminution du risque d’événements cardiovasculaires. Il n’y
avait pas de diminution des accidents vasculaires cérébraux dans
le groupe traitement intensif d’une part et la diminution consta-
tée de l’incidence d’infarctus du myocarde n’était pas clairement
statistiquement significative [10] .
L’étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),
qui avait testé également deux stratégies thérapeutiques (trai-
tement intensif versus traitement conventionnel) chez plus de
1 400 patients diabétiques de type 1, n’a pas non plus montré
d’impact sur les événements macrovasculaires sur les 6,5 ans
moyens de suivi [11] . L’étude Prospective Pioglitazone Clinical Trial
In Macrovascular Events Study (PROactive), réalisée chez plus de
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
5 000 patients diabétiques de type 2 dont l’équilibre glycémique
n’était pas optimal, a montré que l’amélioration de l’HbA1c secon-
daire à l’adjonction de la pioglitazone versus placebo n’était pas
suffisante pour observer une diminution statistiquement signifi-
cative du nombre d’événements cardiovasculaires composant le
critère principal de jugement mais néanmoins un bénéfice sur le
critère secondaire combiné associant infarctus du myocarde non
mortels, accidents vasculaires cérébraux et décès toutes causes [12] .
L’étude Steno-2, réalisée au Danemark sur 360 patients diabétiques
de type 2, testant l’efficacité d’une intervention intensive sur la
survenue des complications cardiovasculaires chez les patients
diabétiques de type 2 avec microalbuminurie, a certes montré une
réduction du nombre d’événements vasculaires majeurs sur les
8 ans de suivi, mais ces résultats ne sont pas suffisamment spé-
cifiques pour en tirer des conclusions sur l’équilibre glycémique
dans la mesure où l’HbA1c dans le groupe traitement intensif était
de 7,7 % [13] .
Finalement, seule l’étude Diabetes and Insulin-Glucose in Acute
Myocardial Infarction (DIGAMI) avait montré l’intérêt d’une insu-
linothérapie intensive, intraveineuse, durant la phase aiguë de
l’infarctus du myocarde, et poursuivie par voie sous-cutanée. En
effet, dans cette étude réalisée chez plus de 600 patients, le traite-
ment intensif par l’insuline s’était soldé par une réduction de la
mortalité globale de 30 % à 1 an et de 11 % à près de 3,4 ans de suivi
par rapport au traitement standard de la glycémie [14, 15] . Cepen-
dant, l’étude DIGAMI 2, réalisée ensuite sur plus de 1 200 patients,
n’a pas mis en évidence d’association entre intervention gly-
cémique et mortalité cardiovasculaire [16] , tout comme l’étude
Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute
Myocardial Infarction Treatment and Evaluation-Estudios Clini-
cos Latino America (CREATE-ECLA), qui étudiait chez plus de
20 000 patients diabétiques (18 %) et non diabétiques avec infarc-
tus du myocarde l’intérêt du glucose-insuline-potassium (GIK) [17] .
Cependant, il n’existait pas de différence en termes de contrôle de
la glycémie entre les groupes d’étude dans ces deux derniers essais
de grande taille.
Deux études multicentriques beaucoup plus récentes et à large
échelle, l’étude ACCORD et l’étude ADVANCE, ont évalué dans
quelles mesures un contrôle encore plus intensif de la glycé-
mie (HbA1c < 6 ou 6,5 %) pouvait réduire davantage le risque
de complications vasculaires par rapport au traitement standard
(HbA1c de 7 % à 7,5 %) chez les patients atteints d’un diabète de
type 2 de longue durée (au moins 8 à 10 ans d’évolution) et pré-
sentant un risque cardiovasculaire élevé (c’est-à-dire une affection
cardiovasculaire et/ou au moins un facteur de risque cardiovascu-
laire supplémentaire).
Dans l’étude ACCORD, réalisée chez plus de 10 000 patients, le
contrôle intensif de la glycémie visait à obtenir un taux d’HbA1c
inférieur à 6 %. Le critère d’évaluation primaire était une combi-
naison d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire
cérébral non fatal et de mortalité cardiovasculaire [18] . En raison
d’une augmentation de la mortalité dans le groupe sous traite-
ment plus intensif (HbA1c < 6 %) par rapport au traitement visant
à obtenir un taux d’HbA1c entre 7 % et 7,9 %, cette branche de
l’étude a été interrompue prématurément 18 mois plus tôt que
prévu, soit après un suivi moyen de 3,5 ans. Par ailleurs, les résul-
tats après un suivi de 3,5 ans ne montrent pas, dans le groupe
sous traitement intensif, de diminution statistiquement signifi-
cative de risque d’accident cardiovasculaire mais néanmoins une
diminution de 24 % des infarctus du myocarde non mortels [19] . Le
risque associé à l’intensification du contrôle glycémique n’avait
pas été identifié jusqu’alors.
Dans l’étude ADVANCE, réalisée chez plus de 11 000 patients,
le contrôle intensif de la glycémie visait à obtenir un taux
d’HbA1c inférieur à 6,5 %. Le critère d’évaluation primaire était
une combinaison d’accidents macrovasculaires (infarctus du myo-
carde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et mortalité
cardiovasculaire) et d’accidents microvasculaires (apparition ou
aggravation d’une rétinopathie ou d’une néphropathie) [20] . Les
résultats après un suivi médian de 5 ans montrent une diminu-
tion statistiquement significative du critère d’évaluation primaire
dans le groupe sous traitement intensif par rapport au traitement
moins intensif, mais cette diminution est due surtout à la dimi-
nution de la néphropathie. En effet, il n’y a pas de différences

statistiquement significatives entre les deux groupes en ce qui
concerne les accidents macrovasculaires et la mortalité cardiovas-
culaire [20] .
Ces deux études montrent donc que chez les patients atteints
d’un diabète de type 2 de longue durée, avec un risque cardio-
vasculaire élevé, contrôler la glycémie de façon à atteindre un
taux d’HbA1c inférieur à 6 % ou 6,5 % ne diminue pas davantage
le risque de complications vasculaires majeures par rapport au
traitement moins intensif, dans les 5 premières années. On peut
noter que si les stratégies pour obtenir un équilibre glycémique dif-
fèrent, les populations sont en fait assez comparables et proches
de la moyenne des diabétiques de type 2 en France [21] .
Les dernières données publiées comparant les essais d’un
contrôle glycémique intensifié à ceux d’un contrôle glycémique
standard sur les événements cardiovasculaires sont issues de
l’étude VADT. Cette étude réalisée chez près de 1 800 patients, vété-
rans de l’armée américaine, visait à obtenir une réduction de 1,5 %
de l’HbA1c dans le groupe traitement intensif en comparaison
au groupe traitement standard. Les patients inclus présentaient
une réponse glycémique insuffisante malgré une trithérapie orale
maximale ou un traitement par insuline. L’HbA1c de départ était de
9,4 %. Le critère d’évaluation primaire était le temps d’apparition
d’événements cardiovasculaires incluant infarctus du myocarde,
accident vasculaire cérébral, décès d’origine cardiovasculaire, sur-
venue ou aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive,
ainsi que des interventions chirurgicales d’ordre vasculaire ou
un geste d’amputation pour gangrène ischémique. Les critères
d’évaluation secondaires incluaient aussi bien des événements
cardiovasculaires (apparition ou aggravation d’un angor, accident
vasculaire ischémique transitoire, apparition d’une claudication
intermittente, ischémie de membre et mort toutes causes) que
des complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie
et neuropathie). Après un suivi médian de 5,6 ans, les résultats ne
montrent pas de différence significative entre les deux groupes,
aussi bien pour les critères d’évaluation primaires que secondaires,
tandis que le nombre d’hypoglycémies est plus important dans le
groupe de traitement intensif.
Les résultats de l’étude VADT sont donc concordants avec
ceux de l’étude ADVANCE et de l’étude ACCORD en ce qui
concerne l’absence d’effet d’un contrôle glycémique intensifié
visant à obtenir une HbA1c basse sur la survenue d’événements
macrovasculaires. À l’inverse de l’étude ADVANCE, l’étude VADT
ne souligne pas non plus d’impact favorable d’une intensifica-
tion de l’équilibre glycémique sur la survenue des complications
microvasculaires. Néanmoins, le recrutement de l’étude VADT n’a
inclus pratiquement que des sujets de sexe masculin ainsi que
des patients ayant un diabète ancien (11,5 ans contre 8 ans dans
l’étude ADVANCE). Ces résultats pourraient ainsi suggérer que
chez des patients dont le diabète évolue depuis de nombreuses
années, le bénéfice microvasculaire dû au seul contrôle étroit de
la glycémie est probablement moindre qu’attendu jusque-là [22] .
La mise en commun des données des essais UKPDS (inter-
vention), ACCORD, PROactive, ADVANCE et VADT lors d’une
méta-analyse (de méthodologie correcte mais limitée par le fait
qu’elle ne prenait pas en compte les données individuelles) sug-
gère que l’amélioration de la glycémie par une stratégie intensive
permet une réduction significative du risque d’infarctus du myo-
carde de 15 % [23] .
Enfin, on note le bénéfice cardiovasculaire à long terme d’un
contrôle glycémique intensifié suggéré par le suivi postétudes
d’intervention tant dans le diabète de type 1 que dans celui
de type 2. L’étude Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications Study (EDIC) qui faisait suite à l’étude DCCT
a montré que le groupe qui avait bénéficié auparavant d’un
traitement intensif (HbA1c ≈ 7 % pendant 6,5 ans) a réduit de
42 % le risque des événements cardiovasculaires et de 57 % celui
d’un événement grave (infarctus du myocarde, accident vascu-
laire cérébral et décès de causes cardiovasculaires) par rapport au
groupe conventionnel (HbA1c ≈ 9 % pendant 6,5 ans), même si les
patients des deux groupes avaient la même HbA1c à la fin de l’étude
(en moyenne à 8,5 %), ce qui suggère un effet de « mémoire glycé-
mique » [24] . Par ailleurs, ce bénéfice était supérieur à la baisse du
risque lié au traitement antihypertenseur et au traitement hypo-
lipémiant.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2  10-366-R-26
Dans l’étude postinterventionnelle de Steno-2, sur un suivi
moyen de 13,3 ans, une réduction de la mortalité de 20 % était
observée dans le groupe « traitement intensif » par rapport au
groupe « traitement conventionnel » alors que les groupes ne se
distinguaient plus quant à l’équilibre métabolique [25] . L’étude
Steno-2 a aussi montré un effet additionnel des traitements par
aspirine, traitements antihypertenseurs et traitements hypolipé-
miants sur la diminution des événements cardiovasculaires.
Dans l’étude postinterventionnelle du suivi des patients survi-
vants de la cohorte UKPDS, il a pu être montré une diminution
du risque d’infarctus du myocarde de 15 %, et de mort toutes
causes de 13 % dans le groupe ayant eu initialement le traitement
intensif [26] .
Les résultats suggèrent qu’un traitement intensif de contrôle de
la glycémie dès le début du diabète de type 2 est associé à une dimi-
nution du risque d’infarctus du myocarde et de mortalité toutes
causes.
Critères de jugement microangiopathiques
dans les essais ADVANCE, ACCORD et VADT
Les données des essais thérapeutiques récents sur les événe-
ments microvasculaires sont de grand intérêt car elles viennent
compléter nos connaissances issues des grandes études épidémio-
logiques et de l’essai UKPDS, en s’intéressant à la population des
sujets diabétiques de type 2 plus anciens dans leur maladie (et
non au stade précoce, suivant le diagnostic de diabète comme
dans l’essai britannique).
L’étude ADVANCE [20] a comme critère principal de jugement un
critère combiné associant événements macro- et microvasculaire.
Pour ce dernier, les événements composent le critère microvas-
culaire principal de jugement combiné (noté PC pour principal
combiné) ou ne sont considérés que comme critère secondaire
(noté S) (Tableau 1).
De façon assez proche, les auteurs de l’essai ACCORD [27] ont
séparé les événements appartenant au critère principal microvas-
culaire combiné et les événements secondaires uniquement.
Enfin, dans l’essai VADT [22] , les données microvasculaires sont
considérées uniquement comme données secondaires, puisque
le critère de jugement principal est cardiovasculaire. Le détail
de chaque événement classant est rappelé dans le Tableau 1 qui
montre une bonne convergence des critères de jugement des trois
essais, qui ont essayé de permettre une comparabilité avec les
données de l’UKPDS.
Critère combiné « microvasculaire dur »
De façon discordante, les auteurs des deux essais nord-
américains ne retrouvent pas d’effet significatif de l’amélioration
de l’équilibre glycémique sur le critère dur que constitue
l’apparition d’une atteinte rétinienne et/ou rénale grave, alors
que dans l’étude ADVANCE, la réduction de 14 % des événements
microvasculaires est significative (p = 0,01).
Critère rénal
Dans l’étude ADVANCE, l’effet de la prise en charge intensive
de la glycémie a été très net sur les événements rénaux avec une
réduction du risque relatif de 21 % (intervalle de confiance [IC]
95 % : 7 à 34) d’apparition d’une néphropathie grave. De façon
concordante, les auteurs montrent une réduction de 9 % (2 % à
15 %) du risque relatif de nouvelle microalbuminurie.
Dans l’étude ACCORD, le critère rénal est clairement modifié
par la prise en charge intensive de la glycémie, que l’on consi-
dère le critère microalbuminurie incidente, avec une réduction
du risque relatif de 21 % (10 % à 31 %) ou macroalbuminurie inci-
dente, avec une réduction du risque relatif de 32 % (14 % à 46 %).
Il n’était pas retrouvé de bénéfice sur le critère plus dur d’altération
de la fonction rénale (doublement de la créatinine ou insuffisance
rénale terminale).
Dans l’étude VADT, il n’y avait pas de différence sur la perte
néphronique, alors que les sujets du groupe intensif avaient
moins souvent une progression vers un stade d’albuminurie supé-
rieure que les sujets du groupe conventionnel : 4,1 % versus 6,6 %
(p = 0,05).
3
10-366-R-26  Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2

Tableau 1.
Critères de jugement microangiopathiques dans les essais d’intervention glycémique ADVANCE, ACCORD et VADT.
Lieu de l’atteinte Type d’atteinte ADVANCE ACCORD VADT
microvasculaire
Rein Apparition d’une macroalbuminurie PC S S
Doublement de la créatinine (au-delà d’un seuil) PC (seuil 200 ␮mol) PC (seuil 292 ␮mol) S (± seuil 265 ␮mol)
Épuration extrarénale PC PC
Mort de cause rénale PC
Néphropathie nouvellement apparue ou s’aggravant S
Apparition d’une microalbuminurie S S S
Altération de fonction rénale (eGFR < 15 ml/min)
Œil Apparition d’une rétinopathie proliférante P S
Apparition d’un œdème maculaire P S
Apparition d’une cécité liée au diabète P
Recours à une photocoagulation rétinienne P PC (ou vitrectomie) S (ou vitrectomie)
Détérioration de la vision S S
Chirurgie de cataracte S S
Aggravation de la rétinopatie (ETDRS) S
Nerfs Apparition/aggravation d’une neuropathie S S
Perte de sensibilité vibratoire S
Perte de réflexe achilléen S
Perte de sensibilité épicritique S
Mononeuropathie S
Neuropathie périphérique S
Neuropathie dysautonomique S

P : principal ; PC : principal combiné ; S : secondaire ; eGFR : estimated glomerular filtration rate ; ETDRS : Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study ; ADVANCE : Action
in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation ; ACCORD : Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ; DAST : Veterans’
Affairs Diabetes Trial.

Critère ophtalmologique
Dans l’étude ADVANCE, il n’a pas été retrouvé d’effet sur la réti-
nopathie grave ou sur la détérioration visuelle. Les données de la
sous-étude Advance Retinal Measurements (AdRem), qui a analysé
les données de photographie rétinienne permettant une classifi-
cation Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS),
montrent une absence d’effet de l’équilibre glycémique sur les
stades moins sévères d’atteinte rétinienne mais avec un défaut de
puissance.
Dans l’étude ACCORD, il n’y a pas de réduction du critère réti-
nopathie proliférante. Cependant, les sujets du groupe « intensif »
ont moins souvent recours à la chirurgie de la cataracte, avec une
réduction de 10 % (-2 % à 21 %) du risque relatif et ont moins sou-
vent une réduction modérée de la vision : réduction de 16 % (3 %
à 27 %) du risque relatif. La réduction de vision grave n’est pas
modifiée par le traitement glycémique.
Dans l’étude VADT, il n’y a aucun des événements rétiniens spé-
cifiés qui soit significativement réduit dans le groupe traitement
glycémique intensif.
Critère neurologique
Dans l’étude ADVANCE, le critère neurologique a été moins pris
en compte que dans les deux autres études. Il n’est pas modifié
entre les groupes de prise en charge glycémique.
Dans l’étude ACCORD, les événements neurologiques sont peu
modifiés par la prise en charge du diabète, même si la perte de
sensibilité au monofilament est moindre dans le groupe intensif :
réduction de 12 % (0 % à 23 %) du risque relatif.
Dans VADT, il n’y a aucun des événements neurologiques spé-
cifiés qui soit significativement réduit dans le groupe traitement
glycémique intensif par rapport au groupe traitement convention-
nel.
En résumé, dans les trois essais interventionnels (ACCORD,
ADVANCE, VADT), la prise en charge intensive de la glycémie a
un effet sur l’albumine urinaire avec une moindre apparition de la
microalbuminurie ou de la protéinurie. L’amélioration des critères
neurologiques ou rétiniens n’apparaît pas majeure.
 Moyens thérapeutiques
Règles hygiénodiététiques
Leur mise en œuvre est la pierre angulaire du traitement du
diabète de type 2. Elles ont clairement été validées pour la préven-
tion du diabète de type 2 dans une étude randomisée de bonne
méthodologie [28] . Elles comprennent notamment la lutte contre
la surcharge pondérale, avec un régime équilibré en macronutri-
ments (55 % de glucides, en favorisant les sucres à faible index
glycémique, 15 % de protides, en équilibrant les protides d’origine
animale et végétale, 30 % de lipides, avec un tiers d’acides gras
[AG] saturés, un tiers d’AG mono-insaturés et un tiers d’AG poly-
insaturés). En accord avec le Plan national nutrition santé (PNNS),
on conseille la consommation de cinq portions de fruits ou
légumes par jour.
Outre les conseils diététiques, on préconise la réalisation d’une
activité physique ou sportive [29] . La marche rapide est intéressante
dans le contexte du diabète de type 2 car elle ne nécessite aucune
recherche de cardiopathie ischémique, à l’inverse du retour à une
pratique sportive. La durée de l’activité physique est idéalement
de 30 minutes au moins par jour, soit 2 heures 30 par semaine.
Cependant, les méthodologies d’étude sont moins simples pour
l’activité physique que pour un essai randomisé contrôlé contre
placebo ! Il convient de rappeler les précautions d’usage pour pré-
venir les ulcérations du pied diabétique chez des patients à risque
podologique (de grades 1, 2 et 3), d’adapter le chaussage et de
conseiller la décharge en cas de mal perforant.
Les autres bénéfices en santé apportés, importants dans le dia-
bète de type 2, notamment pondéraux, interviennent de façon

4 EMC - Endocrinologie-Nutrition

différée plusieurs mois après la reprise de l’activité physique.
Les bénéfices sur les lipides concernent le high density lipoprotein
(HDL)-cholestérol et nécessitent une poursuite au long cours de
l’activité.
Les mesures hygiénodiététiques concernent aussi les facteurs
de risque cardiovasculaires modifiables, au premier rang desquels
l’arrêt du tabac est à privilégier. Le tabac va en effet augmenter
l’insulinorésistance chez les patients diabétiques de type 2 [30] .
Des données expérimentales réalisées chez l’animal suggèrent
également que l’exposition au tabac augmente l’adipogenèse et
diminue la fonction bêtacellulaire [31] . Le sevrage tabagique doit
donc être proposé à tout patient diabétique.
Ces règles hygiénodiététiques doivent être mises en œuvre
d’emblée à la prise en charge du sujet diabétique de type 2 mais
elles doivent aussi être rappelées et revues tout au long de sa prise
en charge. Elles ont un bénéfice prouvé sur le niveau d’HbA1c ,
selon les analyses de la fondation Cochrane. Elles constituent un
axe majeur d’éducation au soin et d’éducation thérapeutique du
patient présentant un diabète de type 2.
“ Point fort
Règles hygiénodiététiques
• Diététique bien conduite
• Lutte contre la surcharge pondérale
• Activité physique régulière
Metformine
La metformine est le premier médicament antidiabétique oral
(ADO) à proposer chez un sujet diabétique de type 2. Son posi-
tionnement est lié aux résultats de l’essai UKPDS dans lequel
cette molécule a permis de réduire les complications chroniques,
notamment macrovasculaires, malgré un impact bénéfique faible
et non significatif sur l’HbA1c [32] .
L’ensemble des recommandations ou avis d’experts place la
metformine en traitement de première intention dans le diabète
de type 2.
• Indications : diabète de type 2 en première intention, dès que
l’effet des règles hygiénodiététiques devient insuffisant.
• Contre-indications : insuffisance rénale ou altération de la fonc-
tion rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), maladie
aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
(insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde
récent, chocs), insuffisance hépatocellulaire.
• Effets indésirables :
◦ gastro-intestinaux : ils sont jugés très fréquents (fré-
quence > 10 %) et comprennent notamment nausées, vomis-
sements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit ;
◦ acidose lactique : complication très rare (moins de 1/10 000,
principalement associée aux situations d’hypoxie).
En pratique, on rappelle que la metformine doit être
titrée de façon progressive pour limiter les effets indésirables
gastro-intestinaux. Les nouvelles formes galéniques désormais
disponibles en poudre pourraient être mieux tolérées. Si la metfor-
mine n’est pas tolérée, les autres options d’ADO restent ouvertes
et peuvent être guidées par le profil du patient. Enfin, en cas
d’insuffisance rénale, il semble possible de poursuivre la metfor-
mine à mi-dose jusqu’à un seuil de clairance de la créatinine de
30 ml/min, mais cette attitude ne correspond pas à une attitude
validée en France.
Sulfonylurées et glinides
Les sulfonylurées ont été découverts en France à Montpellier,
par la survenue d’hypoglycémies en relation avec l’utilisation de
sulfamides anti-infectieux. Ils ont constitué la première classe his-
torique des ADO et ont été testés dans l’essai UKPDS et utilisés
dans les essais récents de stratégie intensive glycémique pour leur
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2  10-366-R-26
“ Point fort
Metformine
En première intention, en surveillant le risque fréquent
d’effets secondaires gastro-intestinaux et le risque très rare
mais grave d’acidose lactique.
capacité à réduire les complications associées au diabète de type 2.
On peut toutefois leur reprocher une moins bonne durabilité dans
le temps en termes d’efficacité sur l’HbA1c , en comparaison à la
metformine ou aux glitazones, comme a pu le démontrer l’étude
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT).
Les sulfonylurées peuvent être associés avec l’ensemble des
classes d’ADO, excepté les glinides en raison de la communauté
de leur mécanisme d’action.
En raison de leur courte durée d’action et de leur métabo-
lisme hépatique marqué, les glinides sont volontiers prescrits dans
l’insuffisance rénale. Il s’agit donc d’un ADO de prescription pri-
vilégiée chez le sujet âgé. Toutefois, leur risque hypoglycémique
ne doit pas être sous-estimé [33] .
• Indications : diabète de type 2, dès que l’effet des règles hygié-
nodiététiques devient insuffisant. On privilégie leur utilisation
soit en cas d’échec ou d’intolérance à la metformine, soit en
association à celle-ci.
• Contre-indications : diabète de type 1, insuffisance rénale ou
hépatique sévère, interactions médicamenteuses (miconazol).
• Effets indésirables : hypoglycémies ; les autres effets indési-
rables, notamment gastro-intestinaux ou irruptions cutanées,
sont plus rares.
“ Point fort
Sulfonylurées-glinides
• Sulfonylurées en deuxième intention, en association
avec la metformine (première intention) en surveillant le
risque d’hypoglycémie, en particulier avant les repas et au
milieu de la nuit.
• Place privilégiée des glinides en cas d’insuffisance rénale,
sans oublier le risque d’hypoglycémie.
Inhibiteurs des alphaglucosidases
Ces médicaments ont été utilisés principalement en Asie. Le
chef de file est l’acarbose, testé dans une étude de prévention
du diabète de type 2, l’étude Study To Prevent Non-Insuline
Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), où le médicament
était actif contre le placebo pour réduire le risque de diabète de
type 2 chez des sujets intolérants au glucose [34] ; et dans une ana-
lyse d’un critère secondaire, il semblait aussi efficace pour réduire
les complications cardiovasculaires [35] .
• Indications : traitement du diabète de type 2 en monothérapie
comme en association aux autres thérapeutiques antidiabé-
tiques.
• Contre-indications : maladies chroniques associant des troubles
de la digestion et de l’absorption, maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin, antécédents de syndrome suboc-
clusif, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 25 ml/min).
• Effets indésirables : les effets indésirables sont principalement
digestifs (flatulence, météorisme, diarrhées, douleurs abdomi-
nales).
5
10-366-R-26  Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2
“ Point fort
Inhibiteurs de l’alphaglucosidase
Ils peuvent être utilisés à chaque phase du traitement oral
du diabète, mais ont une tolérance digestive limitée qui
diminue son efficacité potentielle. Ils sont intéressants pour
limiter les accès hyperglycémiques liés aux repas.
Glitazones
Les glitazones (rosiglitazone et pioglitazone) ou thiazolidine-
diones sont des insulinosensibilisateurs. Ils vont entraîner une
diminution de la résistance à l’insuline par un effet sur les peroxi-
some proliferator-activated receptor gamma (PPAR-␥) au niveau des
cellules graisseuses, des muscles et du foie. La question de la sécu-
rité d’utilisation de la rosiglitazone a été évoquée [36] . L’efficacité
de cette molécule a été prouvée sur la prévention du diabète dans
l’étude Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosi-
glitazone Medication (DREAM) [37] et sur la durabilité de l’effet
hypoglycémiant par rapport au glibenclamide et à la metformine
dans l’étude ADOPT [38] .
• Indications : cette classe thérapeutique n’a désormais plus
d’indication en France depuis le retrait du marché de la rosi-
glitazone en septembre 2010 en raison d’une augmentation du
risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vas-
culaire cérébral), et de la pioglitazone en juin 2011 en raison
d’une faible augmentation du risque de cancer de la vessie chez
les patients traités par pioglitazone.
Gliptines
Les gliptines sont une nouvelle classe thérapeutique. Ce sont
des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP4), enzyme res-
ponsable de la dégradation du glucagon-like peptide 1 (GLP1). Ils
vont de ce fait limiter la dégradation du GLP1, et ainsi poten-
tialiser son effet et stimuler la sécrétion d’insuline, diminuer la
sécrétion de glucagon et ralentir la vidange gastrique. Le chef de
file est la sitagliptine, suivie de la vildagliptine et de la saxagliptine.
• Indications :
◦ en bithérapie associées à la metformine et/ou aux sulfamides
hypoglycémiants. On note la possibilité d’associations fixes
gliptine-metformine ;
◦ les gliptines peuvent être utilisées pour une trithérapie
lorsque l’association metformine/sulfamide est insuffisam-
ment efficace.
• Contre-indications : hypersensibilité à la substance.
• Effets indésirables : ils sont assez rares et concernent des nausées
et une somnolence ou des diarrhées peu fréquentes.
“ Point fort
Gliptines
Elles sont efficaces en termes de résultat glycémique, mais
neutres sur le poids, avec un bon profil de tolérance et
peu de contre-indications. Leur arrivée récente rend leur
bénéfice à long terme incertain par rapport à celui des
stratégies plus anciennes.
Analogues du GLP1
Cette nouvelle classe thérapeutique comprend l’exénatide,
qui nécessite deux injections sous-cutanées quotidiennes, et le
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
liraglutide plus récemment commercialisé, qui se fait en une seule
injection quotidienne. Ces médicaments sont des analogues du
GLP1. Ils ont donc un impact sur l’ensemble de la voie des incré-
tines.
• Indications :
◦ l’exénatide est indiqué en association à la metformine et/ou
à un sulfamide hypoglycémiant ;
◦ le liraglutide peut être utilisé à toutes les étapes
d’intensification du schéma thérapeutique du diabète,
après « échec » d’une monothérapie par metformine ou
sulfamide hypoglycémiant, et peut donc être prescrit en
bithérapie avec la metformine ou un sulfonylurée. Il peut
également être prescrit en adjonction d’une bithérapie par
metformine-sulfonylurées.
• Contre-indications : on note des précautions d’emploi concer-
nant l’insuffisance rénale terminale dialysée. De ce fait, on ne
recommande pas son utilisation pour une clairance de la créa-
tinine inférieure à 30 ml/min.
• Effets indésirables : ceux-ci concernent de façon fréquente une
diminution de l’appétit, qui est aussi un avantage du médi-
cament, et de façon très fréquente, nausées, vomissements et
diarrhées. Pour limiter ce type d’effet, il est préconisé d’instaurer
ces traitements aux posologies les plus faibles et de les majo-
rer progressivement. En cas d’association à des médicaments
potentiellement hypoglycémiants comme un sulfamide, le
risque d’hypoglycémie doit être rappelé.
“ Point fort
Médicaments injectables non insuliniques
Ils sont une option avant le recours à l’insuline. La place
du liraglutide dans les recommandations, notamment au
stade précoce dès l’échec de la metformine, est à préciser,
même si l’indication à ce stade-là de la thérapeutique du
diabète a été retenue au vu des données de la littérature.
Insuline
Le traitement insulinique est un traitement possible de
l’hyperglycémie à tous les stades de la maladie diabétique. Il est
cependant souvent utilisé par les médecins après échec des théra-
peutiques orales en raison de son prix (lié à l’insuline elle-même et
à l’autosurveillance glycémique) et des nécessités d’éducation au
traitement. Sa mauvaise réputation fait de l’insuline une option
thérapeutique souvent redoutée par les patients (contrainte de
l’injection, risque hypoglycémique, prise de poids, sentiment
d’une gravité particulière du diabète et crainte d’un impossible
« retour en arrière »).
Dans la prise en charge du diabète de type 2, on utilise volon-
tiers les insulines intermédiaires ou lentes, souvent au coucher,
pour permettre de normaliser la glycémie à jeun, en association
aux ADO. Une étude récente comparant liraglutide et insuline
glargine, chez des sujets diabétiques de type 2, pourrait remettre
en cause cette stratégie [39] .
On peut aussi avoir recours souvent en deuxième temps, après
l’insuline du coucher, à des schémas plus complexes, comparables
à ceux du diabète de type 1.
Chirurgie bariatrique
La chirurgie bariatrique est une option chirurgicale de traite-
ment de la grande obésité. Elle permet le traitement de certains cas
d’obésité morbide, et ainsi une amélioration significative, voire
une résolution des comorbidités liées à l’obésité dont le diabète.
La méta-analyse de Buchwald, réalisée à partir de 621 études et
regroupant plus de 135 000 patients, montre une rémission du
diabète à 2 ans de l’intervention dans 74,6 % des cas, tous types

de chirurgie confondus (anneau gastrique, gastroplastie verticale,
court-circuit gastrique, dérivation biliopancréatique) [40] . La place
exacte de la chirurgie bariatrique est néanmoins complexe. En
effet, cette option est applicable uniquement chez le sujet obèse
morbide (indice de masse coporelle [IMC] supérieur à 40 ou à
35 kg/m2 en cas de diabète de type 2, qui correspond à une comor-
bidité corrigeable par la chirurgie), après échec d’une prise en
charge médicale classique et exclusion des contre-indications [41] .
L’IMC moyen des sujets présentant un diabète de type 2 en France
est de 30 kg/m2 environ, suggérant qu’un nombre important de
sujets diabétiques de type 2 correspond aux recommandations
françaises sur la chirurgie bariatrique, mais le recours à la chi-
rurgie bariatrique même en cas de diabète de type 2 est encore
relativement rare et d’évaluation limitée en cas de diabète de type
2 de longue durée.
 Vers de nouvelles stratégies
de traitement
Les données récentes issues des études interventionnelles ont
permis à l’American Diabetes Association (ADA) et l’European
Association for the Study of Diabetes (EASD) d’établir conjoin-
tement un nouveau consensus quant à l’initiation et aux
adaptations thérapeutiques dans l’hyperglycémie du diabète de
type 2 [26] . Ce texte ne constitue pas une recommandation mais il
a le mérite d’intégrer les nouvelles options de traitement apparues
depuis les dernières recommandations françaises de 2006, retirées
en mai 2011 par la Haute utorité de santé (HAS). Ce consensus
(position statement) prend donc en compte différents aspects :
• dès le diagnostic de diabète, il est impératif de contrôler rapide-
ment l’hyperglycémie pour diminuer de façon significative les
événements micro- et macrovasculaires. Les auteurs s’appuient
sur les données issues du suivi à 10 ans d’UKPDS qui montraient
une mémoire positive du traitement précoce du diabète ;
• néanmoins après un certain nombre d’années d’évolution
de diabète, il est probablement trop tard pour avoir un
effet favorable de l’équilibre glycémique sur les complications
macrovasculaires (données d’ACCORD, ADVANCE, VADT) ;
• enfin, il convient d’évaluer le rapport bénéfice/risque des trai-
tements instaurés. En effet, les dernières études ont pu montrer
que l’intensification thérapeutique s’accompagne notamment
d’un risque d’hypoglycémie accru qui pouvait expliquer en
particulier la surmortalité constatée dans le groupe traitement
intensif de l’étude ACCORD.
Ainsi, le nouvel algorithme du traitement des diabétiques de
type 2 préconisé par l’ADA et l’EASD recommande dans un
premier temps d’instaurer des mesures hygiénodiététiques asso-
ciées à un traitement par metformine pour atteindre un objectif
glycémique correspondant à une HbA1c inférieure à 7 %. Cette
association thérapeutique doit par ailleurs être maintenue tout le
long de la prise en charge du diabète en cas de bonne tolérance
de la metformine.
En cas de réponse thérapeutique insuffisante (HbA1c ≥ 7 %),
il est proposé de passer à un deuxième palier thérapeutique qui
comporte deux possibilités :
• une première option thérapeutique, bien validée : ajout d’une
insuline basale ou d’un sulfamide hypoglycémiant ;
• une deuxième option thérapeutique, moins bien validée : ajout
de la pioglitazone, désormais retirée du marché français, ou
d’un analogue du GLP1, qui est préféré si une perte de poids
est recherchée en priorité. À ce stade, et avant de passer au troi-
sième palier, il est recommandé de prescrire de l’insuline basale
si ce n’est pas déjà fait, en cas d’élévation de l’HbA1c .
Le troisième palier est celui d’une insulinothérapie intensifiée
associant des insulines d’action rapide au moment des repas.
Le passage d’un palier à l’autre se fait par intervalle de 3 mois.
Dans cet algorithme, le traitement par rosiglitazone n’était déjà
plus recommandé, en raison d’une part des effets cardiovascu-
laires délétères possibles associés au traitement par la rosiglitazone
constatés dans certaines études et d’autre part, de l’existence
d’autres options thérapeutiques.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2  10-366-R-26
“ Points essentiels
• Il y a un consensus extrêmement fort pour l’utilisation
des règles hygiénodiététiques tout au long de la prise en
charge du diabète de type 2, puis de la metformine.
• En cas d’insuffisance d’effet de la monothérapie met-
formine, nécessitant le passage à la bithérapie, plusieurs
options sont possibles : sulfamides (ou glinides), gliptines,
inhibiteurs des alphaglucosidases, liraglutide.
• En cas d’insuffisance d’effet, après la bithérapie, on peut
proposer une trithérapie orale comprenant généralement
metformine, sulfamides et plusieurs options : gliptines,
inhibiteurs des alphaglucosidases, analogues du GLP1.
• Après la trithérapie, il est généralement recommandé de
privilégier le traitement insulinique.
 Conclusion
La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 est de
plus en plus complexe en raison de l’arrivée de nouvelles options
de traitement. Les stratégies thérapeutiques sont multiples et il est
délicat de fixer les choses :
• tester l’ensemble des options dans différents ordres est long,
non réalisé jusque-là, problématique en raison de l’incertitude
entre classe médicamenteuse et molécule spécifique. D’ores et
déjà se développe l’idée de substituer plutôt que d’empiler ;
• déterminer le critère de jugement prioritaire lors des études
(HbA1c [souvent privilégiée], apparition de complications
nécessitant des durées d’observation beaucoup plus longues,
critère combiné [moins établi] associant par exemple glycémie,
poids, effets indésirables, etc) ;
• avancer vers des approches fondées sur une analyse de coût-
efficacité comme le propose le National Institute forHealth and
Clinical Excellence (NICE) [42] .
Outre la prise en charge « glucocentrée », la prise en charge mul-
ticible du sujet diabétique de type 2 (lipides, pression artérielle,
blocage du système rénine-angiotensine, poids, antiagrégation
plaquettaire) a été efficace sur l’apparition de complications
micro- et macrovasculaires. Les résultats de l’étude Steno-2 sou-
lignent qu’une prise en charge intensive multifactorielle de
l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaires chez les
patients diabétiques de type 2 s’accompagne in fine d’une dimi-
nution de la mortalité après un suivi de 13,3 ans [25] .
Remerciements : à Cécile Demer pour son aide à la rédaction de ce manuscrit.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Piguel X, Hadjadj S. Stratégie thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. EMC - Endocrinologie-
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2008.
Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  10-366-R-30

Insulinothérapie dans le diabète de type 2

L. Molines, P. Darmon, M.-F. Jannot-Lamotte, P. Schaepelynck, C. Treglia, D. Raccah

Le recours à l’insulinothérapie dans le diabète de type 2 fait partie intégrante de l’histoire naturelle de
la maladie, que ce soit transitoirement à l’occasion de certains états intercurrents ou bien plus défini-
tivement en échec des thérapeutiques orales. L’instauration d’une insulinothérapie chronique avec une
insuline basale semble assez consensuelle, mais cela est beaucoup moins évident pour ce qui est de
l’intensification. Si différentes stratégies d’intensification ont été étudiées, c’est le concept « basal-plus »
qui apparaît aujourd’hui le plus logique, amenant progressivement à un schéma « basal-bolus » complet.
Chez le diabétique de type 2, le schéma « basal-bolus » peut évidemment être délivré par multi-injections,
mais aussi par pompe à infusion sous-cutanée d’insuline dont la place reste à déterminer plus précisé-
ment. L’instauration d’une insulinothérapie s’accompagne d’une augmentation des risques de survenue
d’hypoglycémie et de prise de poids, mais ces risques peuvent être limités par une bonne éducation du
patient et ne doivent pas entraver les efforts fournis pour améliorer l’équilibre glycémique.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète de type 2 ; Insulinothérapie ; Pompe à insuline ; Instauration de l’insuline ;

Hypoglycémies ; Poids

Plan donc l’histoire naturelle de la maladie qui justifie à un moment

■ Introduction
■ Modalités de l’insulinothérapie
Instauration de l’insulinothérapie
Intensification de l’insulinothérapie : quand l’insuline basale ne
suffit plus
■ Place du traitement par pompe à infusion sous-cutanée
continue d’insuline
■ Effets indésirables liés à l’insulinothérapie
Prise de poids
Hypoglycémies
■ Situations particulières nécessitant un recours à l’insuline
Grossesse
États aigus
Glucotoxicité
■ Conclusion
 Introduction
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique dont la
physiopathologie repose sur deux éléments principaux associés
en proportions variables : une résistance périphérique à l’action de
l’insuline et une carence relative de la sécrétion d’insuline. Il existe
par ailleurs une anomalie de la sensibilité au glucose de la cellule
alpha pancréatique résultant en une hyperglucagonémie et une
perturbation de la voie des incrétines. La maladie évolue progres-
sivement et inéluctablement vers une défaillance cellulaire bêta
qui se traduit in fine par un déficit de l’insulinosécrétion [1] . C’est
ou à un autre de recourir à l’insulinothérapie, et on parle alors
1 d’insulinorequérance. Dans le DT2 on assiste, au moment du
repas, à une diminution de la phase précoce de l’insulinosécrétion
2 à l’origine d’une hyperglycémie postprandiale et d’une diminu-
2 tion de 35 % du stockage hépatique en glycogène, et pendant
la nuit à une augmentation d’environ 55 % de la néoglucoge-
3 nèse hépatique contribuant à l’augmentation de la production
endogène de glucose et à l’élévation de la glycémie à jeun [2] .
4 En France, 17 % des DT2, soit plus de 400 000 diabétiques, sont
4 traités par insuline en 2007, c’est ce qui ressort de l’étude Échan-
4 tillon National Témoin Représentatif des personnes Diabétiques
5 (ENTRED) 2007–2010, promue par l’Institut de veille sanitaire et
5 qui a pour objectif d’approfondir les connaissances sur l’état de
5 santé des personnes diabétiques en France.
5 L’objectif de la supplémentation insulinique dans le DT2 est
6 de maintenir un bon contrôle glycémique et de limiter le risque
de survenue de complications dégénératives. L’UK Prospective
6 Diabetes Study (UKPDS) est l’étude princeps dont le but était
d’évaluer les effets sur les complications micro- et macrovascu-
laires d’un traitement intensif par sulfamides ou insuline versus
un traitement conventionnel chez près de 4000 DT2 récem-
ment diagnostiqués et suivis pendant 11 années en moyenne.
Cette étude a montré qu’atteindre un objectif d’hémoglobine
A1c (HbA1c) inférieur ou égal à 7 % (groupe intensif) permettait
de réduire le risque de complications microvasculaires, essen-
tiellement de rétinopathie et du recours à la photocoagulation
rétinienne [1] . De plus, on sait aujourd’hui que dix ans après
le terme de l’étude les patients ayant bénéficié d’une prise en
charge intensive au début de leur maladie conservent un béné-
fice par rapport à ceux qui n’ont bénéficié que d’une prise en
charge conventionnelle. En effet, si une fois l’étude terminée
le bénéfice glycémique est rapidement gommé, dix années plus

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(13)56365-7
10-366-R-30  Insulinothérapie dans le diabète de type 2
tard on observe toujours une protection, non seulement vis-à-vis
des complications microvasculaires, mais aussi vis-à-vis du risque
émergent d’infarctus du myocarde (IDM) et de décès toutes causes
dans le groupe traité de façon intensive initialement [3] .
Actuellement, l’ADA (American Diabetes Association) et l’EASD
(European Association for the Study of Diabetes) ont organisé un
groupe de travail commun pour examiner les preuves et proposer
des recommandations quant aux thérapeutiques antihyperglycé-
miantes chez les adultes diabétiques de type 2 en dehors de la
grossesse. Ces recommandations ont été traduites et reprises à
son compte par la Société francophone du diabète en attendant
celles de la Haute autorité de santé (HAS). Ces recommandations
prévoient de recourir à un traitement par insuline lorsqu’une
bithérapie voire une trithérapie orale à doses optimales ne per-
mettent pas d’atteindre les objectifs d’HbA1c fixés pour un patient
donné. Il doit s’agir, autant que faire se peut, d’une approche cen-
trée sur le patient, et tout objectif devrait être le reflet d’un accord
entre patient et clinicien. Il est ainsi recommandé de diminuer
l’HbA1c à moins de 7 % (moins de 53 mmol/mol) chez la plupart
des patients pour réduire l’incidence de la maladie microvascu-
laire. Ceci peut être atteint avec une concentration moyenne de
glucose plasmatique entre 8,3 et 8,9 mmol/l (approximativement
1,50 à 1,60 g/l) ; idéalement la glycémie à jeun et préprandiale
devrait être maintenue en dessous de 7,2 mmol/l (inférieure à
1,30 g/l) et la glycémie postprandiale à moins de 10 mmol/l (infé-
rieure à 1,80 g/l). Des cibles d’HbA1c plus strictes (par exemple, 6,0
à 6,5 % [42–48 mmol/mol]) peuvent être envisagées chez certains
patients sélectionnés (faible durée de diabète, longue espérance
de vie, sans maladie cardiovasculaire significative) si cette cible
peut être atteinte sans hypoglycémie significative ou tout autre
effet indésirable du traitement. À l’inverse, des objectifs d’HbA1c
moins stricts — par exemple 7,5 à 8 % (58–64 mmol/mol) — ou
même légèrement plus élevés sont appropriés pour des patients
avec des antécédents d’hypoglycémie sévère, une espérance de vie
limitée, d’importantes comorbidités et chez ceux dont la cible est
difficile à obtenir malgré une éducation intensive à l’autonomie,
des conseils répétés et des doses efficaces de plusieurs agents anti-
hyperglycémiants, y compris l’insuline [4] .
Outre l’échappement au traitement antidiabétique oral,
d’autres situations peuvent conduire à envisager une insulinothé-
rapie, parfois transitoire, chez un diabétique de type 2, celles-ci
sont résumées en encadré et développées (cf. infra).
“ Point important
Indications d’insulinothérapie dans le DT2
• Échec, en termes d’HbA1c, des règles hygiénodiété-
tiques associées aux traitements antidiabétiques oraux
(ADO)
• Contre-indications aux ADO
• Grossesse et période périconceptionnelle
• Décompensation métabolique aiguë (acidocétose ou
hyperosmolarité)
• Formes particulières du diabète : type 1b et diabète
enclin à la cétose, dont l’évolutionest émaillée de décom-
pensations hyperglycémiques, voire cétosiques
• Certains états aigus (IDM, sepsis sévère, intervention
chirurgicale ou corticothérapie, etc.)
• Lutte transitoire contre la glucotoxicité
 Modalités de l’insulinothérapie
La dernière décennie a été marquée par l’apparition des ana-
logues rapides et lents de l’insuline. Les analogues rapides (aspart,
lispro et glulisine) sont absorbés plus rapidement que l’insuline
ordinaire. Leur délai d’action après l’injection sous-cutanée est de
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
15 minutes, elles ont un pic d’action plus important et plus rapide
(60 minutes), et une durée d’action plus courte (3 à 4 heures).
L’insuline glargine est le premier analogue lent à avoir été com-
mercialisé, initialement annoncé pour avoir un profil parfait avec
un début d’action de 2 à 4 heures, une durée d’action de 22
à 24 heures et surtout une absence de pic d’action [5] . Mais il
semble désormais évident, d’après les données issues des dif-
férentes études de clamp réalisées, que ce type de profil idéal,
sans pic d’action, n’existe pas encore [6, 7] . Cependant, les ana-
logues lents de l’insuline actuels (glargine ou detemir) ont un
pic d’action limité et une durée d’action moyenne plus impor-
tante en comparaison aux neutral protamine Hagedorn (NPH), la
glargine ayant une durée d’action légèrement supérieure à celle
de la detemir [5, 8] . En s’approchant du profil physiologique de
sécrétion de l’insuline, les analogues lents et rapides de l’insuline
présentent un bénéfice chez le diabétique de type 1. En ce qui
concerne le DT2, qui conserve une sécrétion d’insuline endogène
résiduelle, les analogues rapides ne se sont pas montrés supérieurs
à l’insuline ordinaire en termes de réduction de l’HbA1c ou de taux
d’hypoglycémie [9] , mais les analogues lents par rapport aux NPH
exposent à un moindre risque d’hypoglycémies nocturnes [10] .
Instauration de l’insulinothérapie
Se pose aujourd’hui le problème de la stratégie à adopter pour
instaurer une insulinothérapie chez un patient diabétique de type
2 après échec des ADO. Ajouter aux ADO une insuline basale le
soir permet de freiner la lipolyse nocturne, donc la production
d’acides gras libres et par là la production hépatique de glucose.
La diminution de la production hépatique de glucose nocturne va
permettre d’améliorer la glycémie à jeun au réveil, favorisant ainsi
l’action des ADO et translatant vers le bas toutes les glycémies de
la journée. L’insulinothérapie basale doit donc être pratiquée de
telle manière que le maximum d’action de l’insuline injectée se
situe entre 6 heures et 11 heures du matin, ce qui sous-entend une
injection réalisée au dîner ou au coucher. De plus, l’administration
de l’insuline le soir est logiquement celle qui aura le moins d’effet
dans la journée où l’activité physique est encouragée, notamment
en fin d’après midi où la glycémie des patients diabétiques de type
2 est en moyenne plus basse [11] . Mais si l’insulinothérapie basale
est recommandée par la plupart des sociétés savantes et plébiscitée
par la majorité des cliniciens, d’autres stratégies sont possibles
(Fig. 1) [4, 12] .
Les études treat-to-target ont bien établi l’intérêt de l’insuline
basale, en add-on d’un traitement ADO chez des DT2 naïfs
d’insulinothérapie [13–15] . Qu’il s’agisse de la glargine, de la dete-
mir ou bien de la NPH, cette stratégie permet de gagner entre 1,5
et 2 % d’HbA1c, d’atteindre l’objectif d’HbA1c inférieure à 7 %
chez plus d’un patient sur deux, et ce avec peu d’hypoglycémies
(des hypoglycémies nocturnes un peu moins fréquentes sous glar-
gine et detemir que sous NPH). Dans ces études, la prise de poids
observée se situait autour de 3 kg en 26 à 52 semaines et était signi-
ficativement moindre sous detemir que sous glargine ou NPH (non
significativement différente entre NPH et glargine).
Mais une méta-analyse portant sur 22 essais cliniques et plus de
4 000 patients concluait à une plus grande efficacité des schémas
d’instauration de l’insulinothérapie basés sur des insulines pre-
mix ou rapides que sur des insulines basales en termes d’HbA1c
(réduction supplémentaire de 0,45 %), au prix d’un risque accru
d’hypoglycémies modérées (inconstamment retrouvé cependant)
et, pour les schémas basés sur des bolus préprandiaux, d’une
prise de poids supplémentaire d’environ 2 kg [16] . Peu après, l’étude
4-T, essai ouvert multicentrique mené au Royaume Uni et en
Irlande, incluant 708 DT2 insuffisamment équilibrés sous bithé-
rapie orale (metformine et sulfamide), a comparé trois stratégies
d’instauration de l’insulinothérapie [17] . Ces patients étaient ran-
domisés en trois groupes : un schéma « prandial » (aspart matin,
midi et soir), un schéma « premix » (aspart 30 %-NPH 70 % matin
et soir) et un schéma « basal » (detemir au coucher et le matin
si nécessaire). Au terme des trois années de suivi, l’HbA1c était
comparable dans les trois groupes, mais le nombre de patients
ramenés au-dessous de 6,5 % était cependant significativement
plus faible dans le groupe « premix » (31,9 %) que dans les groupes
 Insulinothérapie dans le diabète de type 2  10-366-R-30

Traitement Nombre Complexité

sans insuline d’injections du schéma

Insuline basale habituellement

1 Basse
avec antidiabétiques oraux

Insuline basale + un bolus Insuline prémix

2 Modérée
d’insuline rapide 2 injections par jour

Insuline basale + 2 à 3 bolus +3 Élevée

d’insuline rapide

Plus souple Moins souple

Figure 1. Stratégie séquentielle d’insulinothérapie dans le diabète de type 2. La figure décrit le nombre des injections nécessaire pour chacun de ces stades,
en plus de leur complexité et de leur souplesse relatives. Lorsqu’une modalité particulière est débutée, il est important de bien titrer la dose d’insuline, avec
les ajustements de dose faits en fonction de la glycémie en question telle que rapportée par le patient. Des médicaments autres que l’insuline peuvent être
maintenus, même si les sécrétagogues de l’insuline (sulfamides hypoglycémiants, méglitinides) sont habituellement interrompus dès lors que des traitements
plus complexes que la seule insuline basale sont utilisés. Une éducation complète ciblant l’autocontrôle glycémique, l’alimentation, l’exercice physique, la
prévention des hypoglycémies et leur traitement sont des éléments critiques pour tout patient à l’insuline.

« prandial » (44,7 %) ou « basal » (43,2 %). La fréquence des hypo-
glycémies symptomatiques et/ou sévères par patient/année était
la plus basse dans le groupe « basal » (1,7), intermédiaire dans le
groupe « premix » (3,0) et la plus élevée dans le groupe « prandial »
(5,7). La prise de poids, quant à elle, était moins importante
dans le groupe « basal » (+ 3,6 kg) que dans les groupes « premix »
(+5,7 kg) et « prandial » (+ 6,4 kg). Enfin, aucune différence signi-
ficative n’est apparue en termes de qualité de vie (questionnaire
EuroQol-5D). Il faut retenir de cette étude que si le schéma « basal »
présente bien le meilleur rapport efficacité–tolérance, et ce quel
que soit le niveau d’HbA1c initial, ces bénéfices n’ont été obtenus
qu’au prix d’une intensification thérapeutique précoce, avec pas-
sage à un schéma basal-bolus (comme le prévoyait le protocole)
dans 82 % des cas, alors que l’intensification n’a concerné « que »
74 % des patients du groupe « prandial » (ajout d’une detemir au
coucher) et 68 % du groupe « premix » (ajout d’une aspart le midi).
La plupart des patients peuvent recevoir une éducation qui leur
permet de titrer leur propre dose d’insuline, selon plusieurs algo-
rithmes disponibles qui reposent essentiellement sur une petite
augmentation de dose, progressive tant que l’hyperglycémie per-
siste. Lorsque les glycémies avoisinent l’objectif, l’ajustement de
dose doit être réalisé avec des amplitudes plus faibles et avec
une fréquence moindre. Un réajustement de la dose à la baisse
est recommandé si une hypoglycémie survient. Pendant la phase
d’autotitration, des prises de contact fréquentes (par téléphone
ou Internet) avec l’équipe soignante peuvent être nécessaires. Il
va de soi que l’autosurveillance de la glycémie quotidienne est
importante pendant cette phase de titration. Au-delà, lorsque la
dose est stabilisée, la fréquence de l’autosurveillance doit être
redéfinie. La HAS recommande au moins quatre contrôles de gly-
cémie capillaire quotidiens si l’insulinothérapie est similaire à
celle d’un diabétique de type 1, deux à quatre par jour sinon.
Dans tous les cas, la prescription et l’utilisation d’une auto-
surveillance glycémique doivent s’inscrire dans une démarche
d’éducation du patient (et de son entourage si besoin). Il est
indispensable d’en expliquer les enjeux et d’organiser avec lui
cette autosurveillance : fréquence, fixation des horaires, objectifs
glycémiques, mais aussi décisions thérapeutiques à prendre en
fonction des résultats. En effet, l’autosurveillance « passive », ne
débouchant pas sur des conséquences thérapeutiques, n’est pas
recommandée [18] .
Les thérapeutiques ciblant le système incrétine et notamment
des analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP1) ont pris une place
particulière dans le traitement du DT2. Ils peuvent permettre,
dans un certain nombre de cas, d’éviter ou au moins de différer
le recours à l’insulinothérapie. Par rapport à la glargine, les trois
études montrent que l’analogue du GLP1 entraîne une perte de
poids de 4,8 kg supérieure (perte de 2,3 à 3,6 kg avec l’analogue
versus gain de 1 à 3 kg sous insuline). La différence en termes
d’HbA1c est de 0,01 %, non significative. Par rapport à un schéma
d’insulinothérapie mixte, étude mélangeant des patients sous
NPH, « ultralente » et basal-bolus, l’analogue du GLP1 entraîne
une perte de 4,7 kg supérieure (perte de 4,2 kg avec l’analogue
versus gain de 0,5 kg sous insuline). La différence d’HbA1c est de
0,4 %, non significative [19] . Les analogues du GLP1 ont mis en
avant le concept combiné HbA1c et poids, mais nous pouvons
regretter le coût important de ce type de thérapeutique.
Intensification de l’insulinothérapie : quand
l’insuline basale ne suffit plus
Plusieurs modes d’intensification de l’insulinothérapie ont été
étudiés : les insulines premix, le basal-bolus complet et le basal-
bolus pas à pas (ou « basal-plus »). Le concept « basal-plus » permet
d’intensifier pas à pas du schéma basal vers le schéma basal-
bolus [20] . Ce concept a tout d’abord été validé par l’étude Orals
Plus Apidra and Lantus (OPAL), réalisée chez des DT2 insuffi-
samment contrôlés sous glargine et ADO, et randomisés pour
recevoir une injection d’analogue rapide avant le petit déjeuner
ou bien avant le repas principal (repas occasionnant l’excursion
glycémique la plus importante) [21] . L’HbA1c était significative-
ment améliorée quel que soit le moment d’injection de l’analogue
rapide, et 30,7 % des patients atteignaient l’objectif d’HbA1c infé-
rieure à 6,5 % au terme des 26 semaines. Cette approche permet
donc d’intensifier simplement le schéma basal des patients DT2
en ajoutant un analogue rapide prandial à titrer afin de contrôler
la glycémie postprandiale du petit déjeuner ou du repas le plus
hyperglycémiant. L’addition d’une seconde et enfin d’une troi-
sième injection d’analogue rapide aux autres repas reste ensuite
possible si le contrôle glycémique l’impose, et ce avec un risque
hypoglycémique faible. C’est ce que montre l’étude STEPwise

EMC - Endocrinologie-Nutrition 3
10-366-R-30  Insulinothérapie dans le diabète de type 2
dont le design était proche de celui d’OPAL, l’analogue lent uti-
lisé étant la detemir et l’analogue rapide étant ajouté au repas
le plus hyperglycémiant ou bien au repas perçu comme le plus
important [22] . L’étude Osiris, présentée à l’occasion du congrès de
l’EASD 2010, met aussi en évidence une amélioration significative
de l’HbA1c selon une approche « pas à pas » de l’intensification
de l’insulinothérapie, avec une prise de poids qui reste moins
importante que celle observée sous basal-bolus complet, mais sans
atteindre cependant la non-infériorité [23] .
 Place du traitement par pompe
à infusion sous-cutanée continue
d’insuline
Les patients diabétiques de type 2 requièrent donc rapidement
des schémas complexes d’insulinothérapie de type basal-bolus.
Mais si ce type de traitement permet d’améliorer l’équilibre glycé-
mique des patients, c’est très souvent au prix de doses d’insuline
majeures et d’une majoration de l’excès de poids, rendant par-
fois difficile le contrôle métabolique malgré l’augmentation des
doses. Il est donc logique dans ce contexte de considérer la possi-
bilité du traitement par pompe à infusion sous-cutanée continue
d’insuline chez ces patients. L’utilisation de la pompe dans le dia-
bète de type 2 est une pratique récente par comparaison au diabète
de type 1 et on ne dispose actuellement que de peu d’études éva-
luant son efficacité et sa tolérance par rapport aux multi-injections
dans ce contexte. Une revue de la littérature [24] a évalué l’impact
chez le patient diabétique de type 2 du traitement par pompe sur
l’équilibre glycémique et d’autres paramètres comme le poids, les
besoins en insuline, la qualité de vie et les hypoglycémies.
Des études longitudinales [25–28] montrent une amélioration
de 0,5 à 1,7 % de l’HbA1c avec la pompe par comparaison au
traitement antérieur. Cette amélioration apparaît durable dans les
études à long terme qui portent jusqu’à 3 à 6 années de suivi [25, 28] .
Il faut noter cependant que ces résultats très intéressants doivent
être pondérés en raison de la méthodologie de ces études. Il n’y
a pas de groupe contrôle et le traitement antérieur, comparateur
de la pompe, comprend toutes les stratégies depuis un traitement
antidiabétique oral seul jusqu’à une insulinothérapie « basal-
bolus vrai ». Quatre essais randomisés [29–32] ont tenté de faire
la part des choses, mais seuls Herman et al. ont véritablement
comparé l’infusion sous-cutanée continue à un schéma basal-
bolus en multi-injections tout analogue [30] . Dans les autres
études, les schémas comparateurs comportaient de la NPH voire
des premix [29, 31, 32] . Deux, parmi ces quatre études [30, 31] , ont été
menées en groupes parallèles et n’ont pas montré d’efficacité
supérieure de la pompe sur le contrôle du diabète. En revanche,
les deux autres études [29, 32] , menées en cross-over, montrent que
la pompe est significativement plus efficace que les injections
pour abaisser l’HbA1c (respectivement : −0,8 versus + 0,4 et −1,3
versus −0,4 %).
Cette disparité des résultats peut être rapportée à la grande hété-
rogénéité de ces études concernant notamment la méthodologie,
le nombre de patients, l’ancienneté du diabète, le niveau d’HbA1c
de départ, le traitement comparateur de la pompe, etc.
Si la plupart des études dont on dispose actuellement ne
montrent pas de variation significative de la dose d’insuline sous
pompe par rapport aux injections, une étude rétrospective [33]
retrouve une diminution de la dose quotidienne totale d’insuline
chez 30 patients passés des injections multiples à la pompe.
Les études qui ont évalué la satisfaction des patients sous
pompe [25–27, 31] retrouvent, pour la majorité d’entre elles, un score
de satisfaction du traitement plus élevé chez ces patients. Par
ailleurs, la qualité de vie évaluée par les autoquestionnaires SF36
et DQOL apparaît très améliorée sous pompe dans le suivi à long
terme de Labrousse-Lhermine et al. [25] . Une étude cependant ne
montre pas de différence de qualité de vie et de satisfaction du
traitement entre les groupes de patients sous pompe et de ceux
sous injections, mais il faut noter qu’il s’agit de patients plus âgés,
d’âge moyen de 66 ans [30] . Plus récemment, le travail de Rubin
et al., spécifiquement conçu pour examiner qualité de vie et
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
satisfaction sous pompe à insuline, montre une amélioration
claire de ces deux variables chez des patients diabétiques de type
2 [34] .
Au total, plusieurs travaux suggèrent que le traitement par
pompe à insuline est faisable et efficace à long terme chez des
patients diabétiques de type 2 chroniquement mal équilibrés sous
injections d’insuline. Cependant, la revue de la littérature actuelle
ne permet pas d’identifier quels sont les patients diabétiques de
type 2 qui peuvent tirer le meilleur bénéfice métabolique du trai-
tement par pompe à insuline. Des études prospectives, comparant
pompe et injections multiples « tout analogue » et portant sur
des effectifs de patients plus importants, sont nécessaires pour
apporter des arguments sur l’efficacité de la pompe dans cette
population, ce d’autant qu’il s’agit d’une thérapeutique dont le
coût reste très élevé, de prescription réglementée et spécialisée.
 Effets indésirables liés
à l’insulinothérapie
Prise de poids
La prise de poids est un effet secondaire classique de
l’insulinothérapie. Pour reprendre l’exemple de l’UKPDS, les
patients du groupe intensif qui ont bénéficié d’insuline ont pris
en moyenne 4 kg de plus que ceux sous règles hygiénodiététiques
seules au terme des dix années de suivi [1] . Cette prise de poids
est multifactorielle, et peut être expliquée par la réduction de
la glycosurie et de la dépense énergétique de repos alors que le
contrôle glycémique s’améliore [35] . Mais l’insuline exerce aussi un
effet anabolique sur le tissu adipeux et orexigène sur le système
nerveux central [36] . Les grignotages répétés pour prévenir ou cor-
riger une hypoglycémie, ou bien la restauration de la perte de
poids précédant classiquement l’instauration de l’insuline dans
les grands déséquilibres glycémiques, représentent aussi des fac-
teurs expliquant la prise de poids sous insuline. Cependant, une
étude récente a montré une prise de poids moyenne de 1,8 kg
dans les six premiers mois de la mise à l’insuline chez 23 patients
DT2, prise de poids qui ne s’accompagnait d’aucune modifica-
tion du niveau de glycosurie, de dépense énergétique de repos ou
d’activité physique. Ce qui a donc conduit les auteurs à conclure
que la seule explication possible à cette prise de poids ne pou-
vait être qu’une augmentation des apports énergétiques [37] . Si les
mécanismes sous-jacents à cette prise de poids sous insuline ne
sont donc pas complètement élucidés, il semble que celle-ci soit
étroitement corrélée au nombre d’injections quotidiennes et/ou à
la dose totale d’insuline quotidienne [35, 38, 39] . Si la prise de poids
sous insuline dans le diabète de type 2 est en moyenne modé-
rée, certains patients sont plus enclins que d’autres à une prise
de poids plus importante : ceux dont contrôle métabolique avant
l’intensification thérapeutique est le plus mauvais et ceux qui ont
perdu le plus de poids avant l’instauration de l’insuline [40] . Il est
tout de même intéressant de noter que cette prise de poids peut
être limitée par une augmentation de l’activité physique, une res-
triction calorique ou encore l’administration concomitante de
metformine [41] . Une méta-analyse récente a évalué le rapport
bénéfices/risques de l’association metformine et insuline par rap-
port à l’insuline seule. En l’absence de différence significative en
ce qui concerne la mortalité toutes causes et cardiovasculaire,
l’association metformine et insuline permettait de réduire l’HbA1c
de 0,5 % supplémentaires, de perdre un 1 kg de plus et de dimi-
nuer les doses d’insuline de 5 UI/j par rapport au traitement par
insuline seule [42] . De plus, le type d’insuline utilisée peut avoir des
effets différents sur le poids. Une étude a comparé l’efficacité des
analogues lents detemir et glargine en add-on des ADO pendant
52 semaines, chez des diabétiques de type 2 naïfs d’insuline avec
une HbA1c moyenne de 8,6 % [15] . Les deux groupes montraient
une diminution comparable de l’HbA1c de 8,6 à 7,2 et 7,1 % res-
pectivement, mais le traitement par detemir était associé à une
prise de poids significativement moins importante (+ 3,0 kg vs
+ 3,9 kg, p = 0,01). Cette différence semble être relative à des modi-
fications de volémie donc refléter des variations d’hydratation ou
d’effet de l’insuline au niveau des reins [43] . De la même façon,

1
rapporté au moins un épisode
Proportion de patients ayant
d’hypoglycémie sévère
0,8
0,6
Prévalence
annuelle = 7 %
0,4
0,2
0 d’HbA1c) [40] . Il est possible de limiter la fréquence et la sévérité
a b c d e des hypoglycémies :
Figure 2. Proportion de patients présentant au moins un épisode
d’hypoglycémie sévère en fonction du traitement et du temps. Étude
observationnelle de 9 à 12 mois incluant 383 patients issus de six centres
de diabétologie du Royaume Uni. Patients répartis en trois groupes en
fonction de leur thérapeutique antidiabétique pour les diabétiques de type
2 : sulfamides hypoglycémiants (a, n = 103), insuline depuis moins de 2
années (b, n = 85) et insuline depuis plus de 5 années (c, n = 75), et en deux
groupes en fonction de la durée d’évolution de leur maladie pour les dia-
bétiques de type 1 : moins de 5 années (d, n = 46) et plus de 15 années
d’évolution (e, n = 54). Recueil des épisodes d’hypoglycémies rapportés
par les patients (modérées ou sévères) et des hypoglycémies biologiques
(glucose interstitiel < 2,2 mmol/l sur un système de mesure en continu du
glucose).
dans l’étude ouverte multicentrique d’Holman et al. comparant
l’instauration d’une insulinothérapie selon trois modalités diffé-
rentes chez des diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés
par les ADO (HbA1 C moyenne de 8,5 %), le régime insulinothé-
rapie prandiale a été associé à une prise de poids significativement
plus importante en comparaison aux régimes insuline prémélan-
gée et insuline basale (6,4 ± 0,5 kg versus 5,7 ± 0,5 et 3,6 ± 0,5 kg
respectivement) [39] .
Sous pompe, dans les quatre études randomisées précitées, qui
ont duré entre 6 et 12 mois, la prise de poids sous pompe est
modérée, variant de 0 à 2,8 kg, et n’est pas significativement dif-
férente entre les deux groupes de traitement. En revanche, deux
études rétrospectives longitudinales [25, 28] retrouvent une prise de
4 à 6 kg en six années de suivi, avec toutefois une grande variation
interindividuelle, la prise de poids se faisant surtout au cours de la
première année de traitement par pompe. Donc l’intensification
de l’insulinothérapie est classiquement associée à une prise de
poids mais, dans ces études, la pompe ne paraît pas être un facteur
aggravant.
Hypoglycémies
Les hypoglycémies représentent le deuxième effet secondaire
important suivant l’introduction d’une insulinothérapie chez un
diabétique de type 2. Ce risque, s’il existe, est théoriquement
moins important que chez le diabétique de type 1 [44] . Ceci est
d’autant plus vrai que le délai écoulé depuis l’instauration de
l’insulinothérapie est plus court. C’est ce qu’a mis en évidence le
UK Hypoglycemia Study Group en montrant que la fréquence des
hypoglycémies chez le diabétique de type 2 insulinotraité depuis
moins de deux années n’était pas différente de celle observée
chez le diabétique de type 2 sous sulfamides, alors qu’après cinq
années d’insulinothérapie la fréquence des hypoglycémies rejoint
celle observée chez le diabétique de type 1 traité par insuline
depuis moins de 5 années (Fig. 2) [44] . En fait, au début, le diabé-
tique de type 2 est probablement relativement protégé du risque
d’hypoglycémie du fait de la persistance d’une sécrétion endogène
résiduelle d’insuline et de glucagon, du fait de l’insulinorésistance,
mais aussi d’un seuil glycémique plus élevé pour ce qui est de la
perception des hypoglycémies et du déclenchement de la contre-
régulation hormonale [45, 46] . La littérature reste controversée sur
la fréquence du problème de l’hypoglycémie chez le diabétique
de type 2 insulinotraité, avec des chiffres allant d’entre 1 et 3 [12]
à entre 10 et 73 pour 100 patients/année [47] . Ces différences sont
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Insulinothérapie dans le diabète de type 2  10-366-R-30
très probablement justifiées par des durées d’évolution de la mala-
die différentes, car si le risque d’hypoglycémie modérée à sévère
est faible chez un patient diabétique de type 2 récemment insu-
liné [48] , il semble bien augmenter avec l’allongement de la durée
d’évolution de la maladie et de la durée de l’insulinothérapie [49, 50] .
Dans l’UKPDS, au terme des 10 années de suivi, la fréquence des
hypoglycémies sévères était de 2,3 % par patient/année dans le
groupe traité par insuline versus 0,6 sous glibenclamide et 0,1 %
par patient/année dans le groupe diététique seule [1] . Ce risque
d’hypoglycémie est aussi d’autant plus important que l’équilibre
glycémique est bon (significativement plus élevé en deçà de 7,4 %
• en utilisant préférentiellement des analogues de l’insuline ;
• en faisant attention au moment de l’injection, tenant compte
du contenu des repas et de l’activité physique ;
• grâce à une autosurveillance des glycémies capillaires régulière ;
• en éduquant correctement le patient sur l’ajustement de ses
doses d’insuline.
Quoiqu’il en soit, à l’instauration de l’insulinothérapie, les
efforts mis en œuvre pour atteindre les objectifs en termes
d’HbA1c ne doivent pas être entravés par les préoccupations
autour du risque hypoglycémique. En revanche, quand la maladie
en arrive au stade de l’insulinopénie, les hypoglycémies iatro-
gènes peuvent représenter un véritable problème, justifiant d’une
vigilance accrue au fur et à mesure que le diabète évolue [51] .
Sous pompe, la fréquence des hypoglycémies sévères ou modé-
rées est très faible, et les études ne montrent pas de différence entre
la pompe et les injections [25, 29–32] . Dans une étude, l’utilisation
de la mesure continue du glucose n’a pas montré de diffé-
rence dans la durée des hypoglycémies sous pompe ou sous
injections [32] .
 Situations particulières
nécessitant un recours à l’insuline
Grossesse
Les ADO n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché durant
la grossesse, même si les données concernant le glibenclamide
et la metformine sont plutôt rassurantes bien qu’insuffisantes à
l’heure actuelle.
La grossesse ne concerne plus que les diabétiques de type 1 mais
intéresse de plus en plus de diabétiques de type 2, et le recours à
l’insuline peut être indispensable lorsque les objectifs glycémiques
ne peuvent être atteints malgré des règles hygiénodiététiques bien
conduites. De plus, un équilibre glycémique préconceptionnel
strict permet de limiter le risque de fausses couches et de mal-
formations, alors qu’au troisième trimestre de la grossesse c’est
le risque de macrosomie et de complications inhérentes qui peut
être diminué grâce à un tel équilibre [52, 53] .
La grossesse représente aujourd’hui une indication particulière
de la pompe à infusion sous-cutanée dans le DT2. En effet, l’âge
d’entrée dans la maladie diabète de type 2 ne fait que diminuer
alors que l’âge à la première grossesse tend à augmenter, donc
la problématique de la femme diabétique de type 2 enceinte est
de plus en plus fréquente. Comme pour le diabète de type 1,
les patientes diabétiques de type 2 ayant un projet de grossesse
ou bien étant enceintes et n’arrivant pas à obtenir un équilibre
glycémique satisfaisant malgré une insulinothérapie bien menée
doivent pouvoir bénéficier d’un traitement par pompe externe. De
petites études ont démontré l’efficacité et la sécurité d’utilisation
de la pompe externe chez des diabétiques de type 2 enceintes parti-
culièrement insulinorésistantes, mais sans bénéfice particulier sur
la croissance fœtale, le poids de naissance ou encore le contrôle
glycémique maternel [54, 55] .
États aigus
Le recours à l’insuline est classique en cas d’affection aiguë
concomitante, notamment lorsqu’un séjour en unité de soins
intensifs (USI) est nécessaire, mais aussi à l’occasion d’autres
5
10-366-R-30  Insulinothérapie dans le diabète de type 2
affections intercurrentes sérieuses à l’origine d’un déséquilibre
transitoire du diabète (états infectieux : pyélonéphrite, ostéite sur
mal perforant ; accident vasculaire cérébral, chirurgie, corticothé-
rapie, etc.). En USI, par rapport au traitement conventionnel,
l’étude Louvain 1 a montré que le recours à une insulinothérapie
intensive, avec pour objectif une glycémie inférieure à 1,1 g/l (ver-
sus 1,8 à 2 g/l dans le groupe conventionnel) permettait de réduire
la morbidité et la mortalité chez des patients en état critique, en
USI chirurgicale [56] . Fort de ces résultats, l’étude Louvain 2 a été
réalisée en USI médicale, avec les mêmes objectifs glycémiques
dans chacun des deux groupes. Mais les résultats sont moins pro-
bants ; en effet, il n’a été retrouvé aucune différence significative
en termes de mortalité, sauf dans le sous-groupe des patients dont
le séjour en USI dépassait trois jours ; en revanche, il existait une
amélioration de la morbidité avec réduction de la durée moyenne
de séjour et un sevrage plus précoce de la ventilation [57] . Il faut
noter que ces études Louvain ne concernaient que des hypergly-
cémies aiguës et ne comprenaient qu’une minorité de diabétiques
(environ 15 %). L’insulinothérapie intensive permettait donc de
réduire la mortalité chez les patients admis en USI aussi bien médi-
cale que chirurgicale, mais cet effet bénéfique disparaissait chez
les patients aux antécédents de diabète [58] . L’étude Normoglycae-
mia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose
Algorithm Regulation (NICE-SUGAR), étude multicentrique inté-
ressant plus de 6000 patients admis en USI mixte et randomisés
entre un groupe conventionnel avec un objectif glycémique infé-
rieur à 1,80 g/l et un groupe contrôle avec un objectif entre 0,80
et 1,10 g/l (objectif atteint chez moins de 50 % des patients du
groupe) a essayé de trancher. De façon surprenante, c’est un excès
de mortalité qui a été observé dans le groupe intensif avec un
risque relatif à 1,14 (p = 0,03) [59] . Il est à noter que ces études dif-
féraient par certains points méthodologiques. En effet, les études
Louvain étaient monocentriques alors que NICE-SUGAR incluait
41 centres ; le score Apache était plus élevé dans les études Louvain
2 et NICE-SUGAR ; sur le plan nutritionnel, la voie parentérale
était privilégiée dans Louvain 1 alors qu’il s’agissait de la voie
entérale dans les deux autres études avec des apports caloriques
moindres dans NICE-SUGAR ; enfin, les objectifs comparés ne
sont pas les mêmes, avec dans les études de Louvain un groupe
conventionnel dont la cible glycémique est entre 1,80 et 2 g/l
alors que dans NICE-SUGAR le delta de comparaison est moindre,
l’objectif de ce groupe étant entre 1,40 et 1,80 g/l. Dernier élé-
ment de divergence important, le risque hypoglycémique, qui
était multiplié par six dans le groupe intensif des études de Lou-
vain et par 14 dans celui de NICE-SUGAR. Finalement, ces études
ont abouti à l’établissement de recommandations par l’ADA et
l’American Association of Clinical Endocrinologists, qui préco-
nisent de recourir à l’insuline si la glycémie dépasse 1,80 g/l, avec
un objectif entre 1,40 et 1,80 g/l [60] .
La question du recours à l’insuline se pose aussi en USI cardio-
logique, particulièrement à la phase aiguë d’un IDM. En effet, la
glycémie à l’admission pour IDM est un marqueur de gravité de
mortalité hospitalière et à 1 an, que le patient soit diabétique ou
non. L’hyperglycémie multiplie par deux la mortalité à court ou
à long terme [61] . Le rationnel du glucose insuline potassium (GIK)
repose sur l’hypothèse qu’apporter du glucose, de l’insuline et
du potassium pourrait améliorer la production d’énergie dans le
myocarde, diminuer les taux d’acides gras et réduire les arythmies
ventriculaires. L’étude Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infu-
sion in Acute Myocardial Infarction 1 (DIGAMI 1), menée sur
600 patients diabétiques de type 2, a montré qu’une infusion
de 24 heures de GIK à la phase aiguë d’un IDM, relayée par une
insulinothérapie sous-cutanée, diminuait la mortalité de 30 % à
1 an [62] . Cette étude n’a malheureusement pas été corroborée
par DIGAMI 2, menée chez 1200 diabétiques de type 2, qui n’a
montré aucun bénéfice d’une infusion de 24 heures de GIK à
la phase aiguë, qu’elle soit relayée ou non par une insulinothé-
rapie sous-cutanée, comparée au traitement par antidiabétiques
oraux [63] . En même temps, l’étude Clinical Trial of Reviparin and
Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment
and Evaluation-Estudios Clinicos Latino America (CREATE-ECLA)
réalisée chez 20 000 patients hospitalisés à la phase aiguë d’un
syndrome coronarien aigu ST + , dont un peu moins de 20 % de
diabétiques, et dont un bras comparait GIK pendant 24 heures ver-
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
sus traitement standard, n’a pas non plus retrouvé de différence
de mortalité, mort subite ou choc cardiogénique à 30 jours [64] .
Quoiqu’il en soit, il ressort de ces études qu’une hyperglycémie à
l’admission supérieure à 8 mmol/l doit être prise en charge, que
le patient soit diabétique ou non. À la phase aiguë, le moyen
thérapeutique le plus maniable pendant un temps court reste
l’insulinothérapie sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse.
Glucotoxicité
Lorsque les glycémies dépassent 250 mg/dl de façon prolongée,
que l’hyperglycémie devient symptomatique avec éventuel-
lement une perte de poids voire une cétonurie, on peut
parler de glucotoxicité. Cet état justifie d’un recours rapide à
l’insulinothérapie : en effet, nombre de patients récupèrent une
meilleure fonction bêtacellulaire après quelques jours à quelques
semaines d’insulinothérapie intensive, leur permettant la plupart
du temps de revenir à un traitement oral associé aux règles hygié-
nodiététiques pendant plusieurs mois à années [65, 66] .
“ Points essentiels
• Le recours à l’insulinothérapie dans le diabète de type 2
fait partie de l’histoire naturelle de la maladie.
• Différentes stratégies d’instauration et d’intensification
de l’insulinothérapie ont été étudiées :
◦ commencer par instaurer une insuline basale en
association aux antidiabétiques oraux paraît assez
consensuel ;
◦ intensifier « pas à pas » en y ajoutant progressivement
des injections d’analogue rapide paraît une approche
logique.
• Le traitement par pompe à insuline externe peut avoir
une place dans l’insulinothérapie du diabétique de type 2,
mais reste à définir plus précisément.
• Les principaux effets indésirables inhérents à la mise à
l’insuline d’un diabétique de type 2 sont la prise de poids
et le risque d’hypoglycémie.
 Conclusion
Chez les diabétiques de type 2 qui conservent une sécrétion
endogène résiduelle d’insuline, le rationnel de mimer le schéma
de sécrétion insulinique physiologique reste moins convaincant
que chez le diabétique de type 1. Le traitement du diabétique
de type 2 doit donc se concevoir progressivement, par étape,
avec des interventions successives en cas d’échec du traitement
précédent (en fonction de l’HbA1c), et adapté au profil glycé-
mique du patient. Après six mois d’échec d’une bi- ou trithérapie
antidiabétique orale, il semble aujourd’hui logique d’instaurer
une insulinothérapie, et la stratégie de référence en instauration
est l’insuline basale. Une titration rapide de la dose est alors
indispensable pour un bon contrôle glycémique, mais il faut gar-
der à l’esprit que cette stratégie n’est efficace sur le long terme
que si elle est abandonnée au profit d’un schéma intensifié dès
que cela devient nécessaire. Une approche logique peut consis-
ter à ajouter une injection d’analogue rapide au repas le plus
hyperglycémiant, puis, pas à pas, une seconde voire une troi-
sième injection prandiale afin d’arriver à un schéma basal-bolus
complet.
Le risque d’hypoglycémie demeure faible dans le DT2 lors de
l’instauration d’une insulinothérapie et le seul facteur limitant à
l’intensification reste donc la prise de poids. C’est dans ce contexte
qu’il est intéressant d’associer la metformine à l’insuline pour ses
effets bénéfiques sur l’équilibre glycémique et la prise pondérale.

Conflit d’intérêt : L. Molines : activités d’orateur, invitations en congrès.
Sanofi, Eli Lily, Roche diagnostics, Novo Nordisk, MSD, Takeda, Novartis, BMS.
P. Darmon : activités de consultant ou orateur, invitations en congrès. Sanofi,
Eli Lily, Novo Nordisk, MSD, Novartis, BMS, Takeda. M.-F. Jannot-Lamotte :
laboratoires Novo Nordisk, Sanofi Aventis, Lilly, Roche, IP Santé domicile, Vita-
laire, Orkyn, Arard. P. Schaepelynck : membre de comité d’experts pour Roche.
Orateur pour Sanofi Aventis, Novo Nordisk. C. Treglia : activité d’orateur pour
BMS, MSD. Invitation au congrès Lily, Roche, Novo Nordisk, Pfizer. D. Raccah :
membre de comité d’experts et orateur lors de symposium pour Novo Nordisk,
Lily, Sanofi, MSD, BMS, Abbot, Novartis, Merck Serono, Medtronic.
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Service de nutrition, endocrinologie et maladies métaboliques, Centre hospitalier universitaire Sainte-Marguerite, 270, boulevard de Sainte-Marguerite, 13274
Marseille cedex 09, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Molines L, Darmon P, Jannot-Lamotte MF, Schaepelynck P, Treglia C, Raccah D. Insulinothérapie dans le
diabète de type 2. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2013;10(2):1-8 [Article 10-366-R-30].
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
  10-366-R-35

Insulinothérapie fonctionnelle
C. Sachon

Le concept d’insulinothérapie fonctionnelle a été développé depuis 1983 en Allemagne et en Autriche. Il

facilite l’approche pédagogique de l’insulinothérapie dans le diabète de type 1. L’insulinothérapie fonc-
tionnelle consiste en effet à séparer les besoins insuliniques de base des besoins insuliniques prandiaux
grâce à des ateliers expérimentaux. Au cours de ces ateliers, les patients doivent établir leurs propres
besoins en insuline : jeûne de 24 heures pour tester les besoins de base ; repas contenant des quantités
variables d’hydrates de carbone afin de déterminer la correspondance glucides/doses d’insuline ; détermi-
nation de la dose d’insuline nécessaire pour corriger instantanément les glycémies supérieures à 1,20 g/l
en préprandial, supérieures à 1,60 g/l quatre heures après le repas. La pratique de l’insulinothérapie
fonctionnelle suppose une éducation thérapeutique des patients, la réalisation quotidienne de quatre à
six contrôles glycémiques et de quatre à six injections d’insuline par jour. Il est toutefois indispensable
d’adapter ce concept aux désirs de responsabilité et d’autonomie des patients. L’insulinothérapie fonction-
nelle permet d’amender l’équilibre glycémique tout en diminuant le nombre d’hypoglycémies modérées
ou sévères. En facilitant l’autogestion de la maladie, elle améliore l’estime de soi des patients.
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète insulinodépendant ; Jeûne glucidique ; Insulinothérapie ; Équilibre glycémique ;

Hypoglycémie

Plan
■ Introduction
■
Objectifs principaux de l’insulinothérapie fonctionnelle
■ Conditions préalables à la mise en place de l’insulinothérapie
fonctionnelle
Insulinothérapie fonctionnelle impossible sans autocontrôle
Connaître les durées d’action et cinétiques des insulines : une
démarche indispensable
Fixer des objectifs glycémiques personnalisés
■ Modalités pratiques de l’insulinothérapie fonctionnelle
Évaluation des besoins de base : jeûne glucidique, première
expérience indispensable à proposer
Évaluation des besoins prandiaux, deuxième expérience
Formation diététique
■ Évaluation de l’insulinothérapie fonctionnelle
■ Intérêts de l’insulinothérapie fonctionnelle
■ Conclusion
 Introduction
L’éducation thérapeutique des patients s’est développée dans la
majorité des centres de diabétologie [1] . En effet, le savoir médical
du personnel soignant ne suffit pas pour la prise en charge d’une
maladie chronique telle que le diabète. Un partage du savoir avec
les patients est indispensable. L’intérêt d’une prise en charge des
patients en groupes a bien été mise en évidence par Trento et al. [2]
Cependant, l’étude du Diabetes Control and Complication Trial
1 (DCCT) [3] a montré que, malgré un traitement et une éducation
intensifs, certains patients n’arrivaient pas à obtenir un équi-
2
libre glycémique les mettant à l’abri des complications sévères de
microangiopathie. De plus, le bon équilibre n’était obtenu qu’au
2 prix d’une augmentation du risque d’hypoglycémies sévères [4]
3 témoignant de l’inadéquation persistante entre les besoins et les
apports d’insuline au long du nycthémère, et ce malgré la mul-
3 tiplication des injections d’insuline et le recours à la pompe. Il
3 semble pourtant possible d’améliorer l’équilibre glycémique sans
4 accroître le risque d’hypoglycémie sévère.
Ainsi, Berger [5] a développé et organisé avec succès, depuis
4 1978, un programme structuré de traitement et d’éducation, chez
4 les diabétiques de type 1, dont l’évaluation en 1983 a démontré
5 que le contrôle glycémique peut être amélioré de façon durable
8 et stable sans augmenter le risque d’hypoglycémies sévères. En
1983, à partir de ces constats, Howorka [6] a développé en Autriche
9 le concept d’« insulinothérapie fonctionnelle » (IF), c’est-à-dire
10 une insulinothérapie visant à reproduire de façon aussi rigou-
reuse que possible l’insulinosécrétion physiologique. Grimm [5]
propose d’ailleurs de parler d’insulinothérapie physiologique ;
on pourrait aussi la nommer insulinothérapie basale prandiale
vraie.
L’infusion d’insuline délivrée par un pancréas artificiel chez
un diabétique insulinoprive se décline selon trois modes
complémentaires :
• la sécrétion basale, assurant la normoglycémie à distance des
repas ;
• la sécrétion prandiale qui « gère » les apports glucidiques pran-
diaux ;

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 11 > n◦ 2 > avril 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(13)65885-0
10-366-R-35  Insulinothérapie fonctionnelle
• une sécrétion supplémentaire éventuelle afin de ramener toute
glycémie déviante à la normale.
Pour instaurer un mode thérapeutique proche de la physio-
logie chez les patients diabétiques, des formations successives,
par étapes, leur permettent d’acquérir un savoir-faire dans
l’adaptation des doses d’insuline selon leurs modes de vie
respectifs. On peut ainsi dire que l’IF n’est qu’une méthode péda-
gogique remarquable pour permettre aux patients diabétiques de
comprendre et d’acquérir une maîtrise personnalisée de leur trai-
tement.
 Objectifs principaux
de l’insulinothérapie fonctionnelle
L’IF a deux objectifs principaux :
• elle vise à améliorer l’équilibre glycémique en diminuant
l’hémoglobine glyquée (HbA1c) sans augmenter la fréquence
des hypoglycémies, en particulier les hypoglycémies sévères [7] ;
• elle vise à améliorer l’acceptation des contraintes du traite-
ment en adaptant l’insulinothérapie au style de vie des patients,
notamment en ce qui concerne l’horaire des repas et la quantité
des apports glucidiques.
Jusqu’à une période récente, le diabétique devait s’adapter à
son traitement. L’IF propose d’adapter le traitement à la vie du
patient. Les décisions de modifications thérapeutiques étaient
faites par le diabétologue ; l’IF propose l’autonomisation et la
responsabilisation du patient. Paradoxalement, l’autonomisation
des patients a été freinée par le « devoir de bienfaisance » des
médecins à l’égard de leurs malades. La maladie apparaissait suf-
fisamment contraignante pour ne pas chercher à compliquer le
traitement, mais au contraire pour essayer de le simplifier au
maximum. C’est ainsi que les mélanges tout prêts d’insulines
rapide et retard dans les cartouches des stylos à insuline ont eu
un grand succès. Les multi-injections avec les mélanges instan-
tanés, réalisés par le malade, d’insulines rapide et retard ont été
abandonnées. Une injection d’insuline mixte matin et soir, et si
besoin un peu d’insuline rapide le midi, était considérée comme le
confort optimal pour le diabétique. Si confortable soit-il, ce mode
thérapeutique s’éloigne pourtant considérablement de la physio-
logie. L’illusion du confort ne dure que le temps de la « lune de
miel » où la sécrétion résiduelle d’insuline permet de combler les
lacunes. Ce traitement va même à l’encontre de l’autosurveillance
glycémique puisqu’il rend difficile l’autocontrôle, du moins par
l’adaptation des doses d’insuline rapide en fonction des besoins.
Il ne permet ni liberté horaire, ni liberté alimentaire. Le confort
initial se convertit rapidement soit en équilibre glycémique non
satisfaisant, soit en rigidité thérapeutique (horaires des repas
réguliers, nécessité fréquente de collations, régularité dans la
composition des repas, difficultés possibles dans la pratique
d’un sport, etc.). C’est la vie qui doit s’adapter à l’insulino-
thérapie !
À l’opposé, l’IF impose de revenir aux multi-injections, en repro-
duisant la sécrétion basale par une ou deux injections par jour
d’insuline analogue retard ou semi-retard, et la sécrétion prandiale
par des injections d’analogue rapide à chaque prise alimen-
taire, sans oublier des suppléments pour corriger d’éventuelles
hyperglycémies en dehors des périodes prandiales. La perfusion
sous-cutanée continue d’insuline par pompe à insuline peut bien
sûr être une alternative aux multi-injections. La détermination des
besoins insuliniques de base se fait activement avec les patients
lors d’une séance de formation expérimentale, au cours d’un jeûne
total ou glucidique. Cette expérience est fondamentale sur le
plan pédagogique. Elle démontre la nécessité impérative d’une
« couverture » insulinique de base, même en l’absence de toute
prise alimentaire ; elle permet de comprendre et d’éviter les hypo-
glycémies classiques de fin de matinée ou de milieu de nuit (entre
2 et 4 heures du matin). Par ailleurs, grâce au jeûne, il est pos-
sible de mettre en évidence la durée réelle d’action de l’insuline
basale.
L’expérience du jeûne démontre la possibilité d’une liberté
horaire pour les repas et autorise les jeûnes religieux (carême,
kippour, ramadan), classiquement interdits aux diabétiques. Elle
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
permet tout simplement de découvrir que le diabétique peut avoir
une vie sociale et professionnelle comparable à celle des non-
diabétiques.
 Conditions préalables à la mise
en place de l’insulinothérapie
fonctionnelle
Pour plusieurs équipes de diabétologie, bien qu’elle soit calquée
sur la physiologie et donc souhaitable chez tous les diabétiques de
type 1, il n’est pas prudent de proposer l’IF à tous les diabétiques
sans discernement, dans la mesure où il existe des prérequis indis-
pensables. L’IF n’est le plus souvent pas adaptée au diabète de
type 2. Chez les diabétiques de type 1, la dyscalculie, l’absence de
désir de participer sont des critères d’exclusion retenus par cer-
tains groupes [8] . L’IF implique en effet la participation active du
patient, qui doit répondre aux critères suivants :
• avoir le désir d’autonomie et de responsabilisation ; les patients
à « locus de contrôle » interne répondent à cette exigence ;
• être convaincu de la nécessité d’une autosurveillance glycé-
mique pluriquotidienne, de quatre à six tests par jour ;
• pratiquer l’autocontrôle glycémique, c’est-à-dire être prêt à cor-
riger toute glycémie déviant de l’objectif glycémique fixé en
concertation avec le diabétologue ;
• être prêt à faire au minimum quatre injections par jour, et
jusqu’à six ou plus si besoin ;
• renoncer aux mélanges rapide/retard tout prêts ;
• avoir des connaissances très précises sur la teneur en glucides
des aliments ;
• avoir des connaissances assez précises sur la teneur en lipides
des aliments ;
• évaluer à chaque repas les besoins insuliniques en fonction de
la composition du repas ;
• connaître les cinétiques et durées d’action des insulines utili-
sées ;
• connaître l’efficacité d’une unité d’analogue rapide sur la gly-
cémie ;
• être prêt à faire des expériences thérapeutiques ;
• accepter d’utiliser un carnet ou autre système de référence, au
moins lorsque l’objectif glycémique n’est pas atteint, pour ana-
lyser les résultats obtenus.
Il apparaît ainsi que l’IF ne doit pas être prescrite systémati-
quement à tout diabétique de type 1. Les diabétiques à « locus de
contrôle » externe, sous la dépendance de la prescription médi-
cale, ne souhaitant ou ne pouvant pas être responsabilisés dans
leur traitement, seraient déstabilisés par ce mode thérapeutique.
Il est indispensable de tenir compte du désir d’autonomisation
des patients. Une évaluation erronée pourrait avoir un impact
psychologique néfaste suscitant un sentiment d’incapacité à se
soigner chez certains diabétiques dont l’équilibre glycémique était
jusque-là satisfaisant, au prix d’une rigidité thérapeutique avec
ritualisation acceptée du mode de vie. En revanche, l’IF peut valo-
riser le savoir-faire de diabétiques jusqu’alors en échec, en raison
d’un traitement inadapté à leur style de vie.
La population cible de l’IF serait celle des diabétiques en acti-
vité, ayant des horaires variables pour les repas, ceux qui voyagent
beaucoup et sont confrontés aux décalages horaires fréquents, les
diabétiques sportifs, ceux pour lesquels la recherche d’un équilibre
glycémique parfait est indispensable (en particulier la programma-
tion d’une grossesse), tous ceux qui souhaitent une plus grande
liberté thérapeutique. Dans tous ces cas, on peut proposer une IF
« sur mesure ».
Si tous les critères d’exclusion doivent être considérés, il
nous semble que la prescription de l’IF soit aujourd’hui
l’insulinothérapie de référence pour les diabétiques de type 1. Pour
les autres pathologies endocriniennes, la question ne se pose pas,
tous les patients « ont droit » au traitement optimal. En diabétolo-
gie, il est souhaitable que les soignants s’adaptent aux capacités de
chaque diabétique et proposent une IF « à la carte » à tout diabé-
tique de type 1. On peut, par exemple, instaurer une IF a minima,
en tirant bénéfice de l’épreuve de jeûne et en proposant des

algorithmes préétablis pour les repas (apports glucidiques relative-
ment fixes mais modulation des doses en fonction de la glycémie
instantanée).
Selon nous, le diabète de type 2 ne relève pas de l’IF. En effet,
les besoins en insuline sont très différents en raison de la fré-
quente résistance à l’insuline. Il paraît présomptueux de prédire
des besoins en insuline de 6 ou 8 unités pour 10 g de glucides.
L’erreur de comptage des glucides s’avérerait énorme quant à la
dose d’insuline. Par ailleurs, les difficultés diététiques concernent
davantage les lipides que les glucides, qui de surcroît sont sou-
vent consommés en quantité insuffisante. Au-delà de ce constat,
l’activité physique reste le traitement essentiel du diabète de
type 2.
En ce qui concerne la grossesse, l’objectif reste naturellement
d’essayer d’obtenir une normalisation de l’HbA1c, avec des gly-
cémies oscillant entre 0,60 et 1,50 g/l au cours du nycthémère.
L’enfant doit rester au centre des préoccupations, les possibili-
tés d’« expériences alimentaires », facilitées par l’IF, ne sont pas
souhaitables.
Insulinothérapie fonctionnelle impossible
sans autocontrôle
Le rôle essentiel de l’autocontrôle dans la prise en charge du dia-
bète de type 1 est démontré depuis longtemps [9] . L’autocontrôle
sous-entend la réalisation de quatre à six tests glycémiques quoti-
diens lors des premières semaines du traitement, puis de quatre à
cinq en régime de croisière, avec prise de décision thérapeutique
en fonction des résultats.
Le matériel d’autosurveillance doit être évalué, avec chaque dia-
bétique, depuis l’autopiqueur et la lancette à l’appareil de lecture
de glycémie. En ce qui concerne l’autopiqueur et la lancette, la
douleur doit être mesurée [10] , si besoin avec une échelle visuelle
analogique graduée de 0 à 10, en comparant les résultats obte-
nus avec différents modèles, afin de choisir le matériel le plus
indolore possible. Pour un même autopiqueur, plusieurs lancettes
sont adaptables. Les zones de prélèvement doivent être rediscu-
tées avec le patient : certaines zones sont quasi indolores ; la goutte
de sang est plus facile à obtenir à certains endroits. Il ne faut pas
oublier que la prescription de l’autopiqueur peut être indépen-
dante de celle du lecteur de glycémie. Celui-ci doit avant tout être
fiable, mais d’autres qualités doivent être recherchées. Il ne doit
nécessiter qu’une microgoutte de sang ; il doit être rapide (consa-
crer quelques secondes de moins pour le diabète est souvent très
apprécié par le diabétique) ; de plus, sa rapidité va de pair avec
la discrétion. La fiabilité de la lecture doit être, si possible, peu
dépendante de la température ambiante. Les qualités physiques
de l’appareil sont également des critères de choix. L’appareil doit
être petit, léger, facile à transporter ; il doit nécessiter le moins
d’entretien possible (un appareil souillé de sang donne des résul-
tats souvent non fiables). L’idéal serait bien sûr d’avoir un lecteur
de glycémie transcutané, ne nécessitant pas de prélèvement san-
guin.
Aujourd’hui, il existe des capteurs de glycémie qui mesurent en
continu la glycémie transcutanée, affichent la glycémie instanta-
née mais aussi la courbe glycémique des trois et des 24 dernières
heures. Les capteurs peuvent être reliés à une pompe à insuline.
Ces capteurs présentent un grand intérêt pour le choix de la dose
d’insuline rapide ou du resucrage qui peuvent être évalués en
fonction de la pente de la glycémie.
Quel que soit le lecteur de glycémie, il ne faut pas oublier de
vérifier régulièrement sa fiabilité en faisant simultanément une
glycémie capillaire et une glycémie veineuse pour des niveaux
glycémiques variables (en pré- et postprandial par exemple).
L’autosurveillance engendre un coût important qui doit être pris
en considération.
En l’absence de remboursement, il est difficile de mettre en
place l’IF, les horaires de contrôles glycémiques permettant d’agir
doivent donc être privilégiés.
L’autosurveillance glycémique a pour but de favoriser
l’autocontrôle glycémique, c’est-à-dire de permettre un correctif
thérapeutique si la glycémie mesurée n’est pas dans l’objectif
glycémique souhaité. Il importe donc pour le diabétique :
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Insulinothérapie fonctionnelle  10-366-R-35
• de connaître son objectif glycémique personnel, déterminé avec
le diabétologue ;
• de connaître les durées d’action des insulines qu’il utilise pour
préciser au mieux ses horaires d’injection ;
• de savoir comment corriger une hyperglycémie et donc être
capable de choisir les quantités supplémentaires d’insuline à
injecter (1 unité d’analogue rapide abaisse ma glycémie de ...
g/l) ou selon les cas de modifier ses horaires d’injection ;
• de savoir comment corriger une hypoglycémie et donc d’avoir
testé la quantité de glucides (morceaux de sucre, briquettes
de jus de fruits, sachets de sucre vanillé, etc.) nécessaire pour
remonter la glycémie d’environ 0,50 g/l ;
• d’avoir, en cas de glycémies non satisfaisantes, un référentiel des
résultats obtenus au cours des jours précédents pour décider ou
non de modifier son traitement.
Des exercices pratiques, à type de résolution de problèmes, en
groupe, lors d’hospitalisation de jour ou de semaine, en unité
d’éducation thérapeutique, sont le plus souvent nécessaires pour
acquérir ces compétences.
Connaître les durées d’action et cinétiques
des insulines : une démarche indispensable
Les durées d’action des insulines retard ou semi-retard
s’étudient notamment lors de l’épreuve de jeûne glucidique. Elles
sont variables d’un sujet à l’autre ; elles varient également selon
la dose injectée (la durée d’action est écourtée pour de faibles
doses, elle est augmentée pour de fortes doses). Elles varient selon
les territoires d’injection (en théorie, les zones les plus rapides
sont le ventre et les bras, à réserver en principe pour les injec-
tions prandiales d’insuline rapide ; la résorption est plus lente
dans les cuisses et les fesses, territoires indiqués en particulier
pour l’insuline retard du soir) ; il est en conséquence conseillé de
conserver un même territoire pour un même horaire. La résorp-
tion de l’insuline est également influencée par la profondeur de
l’injection ; le choix de la longueur des aiguilles utilisées ne doit
pas se faire au hasard et doit rapidement être remis en question si
l’équilibre glycémique se détériore à la faveur d’un changement
de longueur d’aiguille [11] .
La connaissance des durées d’action des analogues rapides est
également nécessaire. En effet, l’un des principes de l’IF consiste
à corriger les hyperglycémies déviant de l’objectif fixé par des
injections supplémentaires d’insuline rapide. Ces suppléments ne
doivent toutefois être réalisés qu’en fin d’action de l’analogue
rapide précédemment injecté, pour éviter tout chevauchement
qui pourrait provoquer une hypoglycémie, sauf sous pompe, lors
de l’utilisation de l’assistant bolus, en tenant compte de l’insuline
active.
“ Point fort
Dans l’IF, les suppléments d’insuline rapide pour
« corriger » les glycémies hors objectif, avant le repas ou
3 h 30 à 4 heures après le repas, sont indispensables.
Fixer des objectifs glycémiques personnalisés
Le but de toute insulinothérapie conventionnelle, optimisée
ou fonctionnelle doit bien sûr s’inscrire dans la prévention
ou du moins la stabilisation des complications graves du dia-
bète à long terme. L’étude du DCCT a démontré l’efficacité de
l’insulinothérapie optimisée et a permis d’établir des recomman-
dations consensuelles. Ainsi, l’objectif glycémique souhaitable en
préprandial se situe idéalement entre 0,70 et 1,40 g/l ; on peut le
considérer comme acceptable jusqu’à 1,60 g/l (avec une HbA1c
inférieure à 7,5 %). Cependant, chez les diabétiques à risque élevé
d’hypoglycémies sévères (antécédents d’hypoglycémies sévères
3
10-366-R-35  Insulinothérapie fonctionnelle
ayant nécessité l’intervention d’une tierce personne, insuffisance
rénale terminale, pancréatite chronique, etc.), ces valeurs doivent
être revues à la hausse, entre 1 et 1,80 g/l (HbA1c inférieure à 8,
voire 8,5 %).
En postprandial, tenant compte des durées d’action des ana-
logues rapides (trois à quatre heures), l’objectif glycémique doit
être sensiblement le même qu’en préprandial puisque l’insuline
basale prend alors le relais et doit assurer une stabilité glycémique.
 Modalités pratiques
de l’insulinothérapie fonctionnelle
Évaluation des besoins de base : jeûne
glucidique, première expérience
indispensable à proposer
Cette évaluation se fait au cours d’un jeûne de 24 heures [12] . En
cas de jeûne glucidique, le petit déjeuner comporte seulement du
thé ou du café sans lait ni sucre, ni pain ; le déjeuner et le dîner
se composent de salade, de 100 g de viande ou poisson, ou des
œufs, éventuellement d’un petit morceau de fromage. Au cours
de cette journée de jeûne, le diabétique doit avoir une activité
physique ordinaire et ne doit pas rester alité. L’insuline retard ou
semi-retard est injectée aux horaires habituels. La dose d’insuline
à injecter se situe le plus souvent entre 0,3 et 0,4 U/kg par jour :
en une seule prise généralement, de préférence au coucher ou au
déjeuner, pour la glargine ; en deux prises le plus souvent, matin et
soir au dîner ou au coucher, pour la détémir. La dose de base selon
Howorka ne devrait pas dépasser 50 % des besoins journaliers, avec
un minimum de 30 %. Le choix entre 0,3 ou 0,4 U/kg par jour
dépend de la sensibilité à l’insuline du diabétique, elle-même cor-
rélée à la qualité de l’équilibre du patient et à son indice de masse
corporelle (IMC). En cas de traitement par pompe à insuline, la
résorption d’insuline est globalement meilleure, la base est plus
faible et s’établit selon les modalités habituelles du traitement avec
fréquemment une diminution de rythme de base entre minuit et
3 ou 4 heures du matin, puis une augmentation en deuxième par-
tie de nuit jusqu’au réveil, enfin un taux intermédiaire au cours
de la journée.
Pendant ce test, les contrôles glycémiques sont effectués toutes
les heures ou deux heures pendant la journée, puis au coucher, à
minuit, 3 heures, 6 heures et 8 heures.
Pour être interprétable, le jeûne ne doit se pratiquer que si la
glycémie au réveil le jour du test est comprise entre 0,6 et 2 g/l.
En pratique, dès que la glycémie est supérieure à 1,2 g/l, il faut
injecter quelques unités d’insuline analogue rapide pour éviter
une augmentation de la glycémie pendant la matinée. Il est utile
de faire un profil glycémique nocturne avant le jeûne pour voir
l’évolution de la glycémie en fin de nuit (phénomène de l’aube).
Cela permet de mieux évaluer la quantité d’analogue rapide néces-
saire au réveil. À l’opposé, si la glycémie du réveil est inférieure à
0,6 g/l, un resucrage est conseillé, apportant 10 à 20 g de glucides,
selon les cas.
Le jeûne peut être total ou seulement un jeûne glucidique.
Dans ce cas, au cours des repas du midi et du soir, il est conseillé
d’injecter une unité d’analogue rapide pour 20 g de protéines,
faute de quoi on observe une montée glycémique postprandiale,
en particulier si la glycémie préprandiale est supérieure à 1 g/l.
L’intérêt du jeûne dit « glucidique » est lié au fait qu’il corres-
pond à une situation plus physiologique, et plus facile à réaliser.
Par ailleurs, il permet de « visualiser » l’incidence des protéines
sur la glycémie. Les diabétiques à cette occasion comprennent
l’hyperglycémie qu’ils ont parfois déjà constatée lors de repas
riches en protéines, type raclette ou fondue. Ils en déduisent faci-
lement la conduite à tenir pour l’avenir.
L’insuline de base injectée est considérée efficace si la glycémie
reste stable au cours des 24 heures, sans hypoglycémie. La varia-
tion glycémique ne doit pas dépasser plus ou moins 0,35 g/l au
cours du jeûne pour considérer que la dose est bonne. Dans notre
expérience, ce test démontre souvent que la dose d’insuline de
base habituelle est excessive par rapport aux besoins.
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Le rôle de l’insuline basale n’est pas de corriger une
hyperglycémie mais de maintenir la glycémie stable entre
les repas, c’est-à-dire au niveau obtenu grâce aux injections
d’insulines prandiales. Si les doses prandiales sont insuffisantes,
l’hyperglycémie résultante se prolongera jusqu’au repas suivant.
Il est donc indispensable, lorsque les glycémies préprandiales sont
trop élevées, de vérifier le calcul des glucides, de mesurer le len-
demain la glycémie quatre heures après le repas pour réévaluer
l’algorithme d’analogue rapide proposé et, si besoin, intervenir
sur la glycémie ponctuelle.
“ Point fort
Le rôle de l’insuline basale est de stabiliser la glycémie.
Par ailleurs, le jeûne permet de vérifier la durée d’action des
insulines de base utilisées. Ainsi, force est de constater que
l’insuline glargine dure moins de 20 heures chez 20 à 30 % des
patients, et doit dans ce cas être injectée en deux prises (réveil et
dîner ou coucher) ou remplacée par deux injections de détémir.
Il existe cependant des cas où la détémir a une action inférieure à
dix heures. L’insuline dégludec sera sûrement une solution pour
les patients concernés.
“ Point fort
Le jeûne glucidique ou total est très utile pour vérifier la
durée d’action de l’insuline basale. Il est toutefois possible
de sauter le repas de midi pour vérifier la durée de la basale,
lorsque celle-ci est injectée le soir.
Évaluation des besoins prandiaux, deuxième
expérience
L’évaluation des besoins insuliniques prandiaux se fait au
cours de repas « thérapeutiques », en présence du diététicien, de
l’infirmière d’éducation et de l’aide-soignant qui distribue les
repas.
Le plus souvent, les besoins en insuline pour 10 g de glucides se
situent entre 1,5 et 2 unités au petit déjeuner, entre 0,5 et 1 unité
au déjeuner et entre 1 et 1,5 unités au dîner. L’augmentation des
besoins insuliniques lors du petit déjeuner s’explique notamment
par l’augmentation des acides gras libres plasmatiques secondaire
au jeûne de fin de nuit. Si la valeur de la glycémie préprandiale
n’est pas dans la cible fixée, c’est-à-dire en général entre 0,70
et 1,40 g/l, selon les cas il y a lieu d’injecter une dose supplé-
mentaire d’insuline dite « de correction ». La quantité d’insuline
à utiliser se calcule à partir de l’efficacité supposée d’une unité
d’insuline rapide sur la glycémie. Lorsque la glycémie est stable
depuis quelques heures à un niveau donné, il semble qu’une unité
abaisse la glycémie de 0,30 à 0,40 g/l. Cette donnée varie selon
chaque individu et dépend de la cinétique de la glycémie, mais
aussi bien sûr de la sensibilité individuelle à l’insuline. Cette effi-
cacité n’est probablement pas identique matin, midi et soir. Elle
peut s’évaluer tout simplement en divisant 18 par la somme des
apports insuliniques quotidiens.
Avant le repas, le diabétique doit évaluer très précisément
la teneur en glucides de l’alimentation pour adapter la dose
d’insuline nécessaire pour le repas ; il doit mesurer sa glycémie
pour vérifier s’il a besoin d’une « insuline de correction ». Il
doit contrôler sa glycémie trois à quatre heures après l’injection
prandiale, pour si besoin apporter un correctif thérapeutique
(sous-évaluation des glucides du repas, correction insuffisante de

Tableau 1.
Guide pour l’évaluation des doses d’insuline analogue rapide.
Objectif glycémique : avant repas : ... g/l
3 à 4 heures après repas : ... g
Aliments (en g) Quantité de glucides (en g)
Petit déjeuner
Total : ...
Déjeuner
Total : ...
Dîner
Total : ...
Collation éventuelle
Correction éventuelle du calcul des doses d’analogue : petit déjeuner : ... U/10g
Déjeuner : ... U/10g
Dîner : ... U/10g
la glycémie préprandiale, mauvaise quantification des besoins
insuliniques pour 10 g de glucides, de l’activité physique après le
repas, etc.). C’est pour réaliser cette analyse que le carnet de sur-
veillance est un réel outil thérapeutique. L’analyse de l’ensemble
des données consignées doit permettre au diabétique de modifier
lui-même ses algorithmes personnels.
L’adaptation des doses prandiales ne peut se faire en l’absence
d’une formation diététique précise.
“ Point fort
Le rôle de l’insuline prandiale est de normaliser la glycémie.
L’objectif glycémique trois à quatre heures après le repas
est de 0,7 à 1,60 g /l.
Formation diététique
Sur le plan diététique, les glucides ont longtemps été considé-
rés comme les responsables du diabète ; ils ont ainsi été exclus
ou réduits dans l’alimentation du diabétique pendant des décen-
nies. Leur réhabilitation dans l’alimentation a sûrement contribué
à une meilleure qualité de vie. Les études sur les index glycé-
miques [13] ont permis de « dédiaboliser » les produits sucrés, qui ne
sont plus interdits, leur consommation devant toutefois toujours
être accompagnée d’une adaptation de l’insulinothérapie [14] . L’IF
répond parfaitement à cette exigence. Elle ne doit pas pour
autant faciliter une anarchie alimentaire ou provoquer une prise
de poids abusive. L’IF autorise une liberté alimentaire en évi-
tant l’hyperglycémie postprandiale. Il est vrai cependant que l’on
peut observer une prise de quelques kilogrammes, comme cela a
d’ailleurs été rapporté lors de l’étude DCCT [15] . Cette prise de poids
n’est souvent que la conséquence du meilleur équilibre métabo-
lique avec disparition de la perte calorique urinaire sous forme de
glycosurie. Il peut être utile avant de mettre en place l’IF, en parti-
culier chez les patients ayant un équilibre métabolique médiocre,
de doser systématiquement la glycosurie des 24 heures pour quan-
tifier la perte calorique quotidienne et évaluer le risque de prise
de poids. Cette démarche peut faciliter une approche critique de
l’alimentation usuelle du diabétique et favoriser un changement
de comportement.
À l’opposé, grâce à l’IF, en réduisant le nombre d’hypogly-
cémies, et donc les resucrages, il est possible de permettre une
perte de poids. Le groupe Dose Adjustment For Normal Eating
(DAFNE), en 2011, rapporte le maintien du contrôle glycémique
à sept ans sans prise de poids significative par rapport au groupe
contrôle [16] .
L’un des premiers avantages de l’IF concernant l’alimentation
est sans doute celui de la liberté des horaires des repas. Il est
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Insulinothérapie fonctionnelle  10-366-R-35
Dose d’analogue injectée Glycémie (g/l) avant repas Glycémie (g/l) 3 à 4 h après repas
... U/10 g
Total : ...
... U/10 g
... U/10 g
même possible de sauter un repas par commodité ou manque
de temps, ce qui n’est pas rare dans la société actuelle. Les col-
lations obligatoires à 10 heures, 16 heures et 22 heures n’ont plus
lieu d’être. Lorsque le traitement de base est bien adapté, le risque
d’hypoglycémie de fin de matinée devient très faible, ce qui amé-
liore considérablement la qualité de vie du diabétique, tant sur le
plan familial que professionnel. Beaucoup de diabétiques relatent
en effet leur phobie des réunions de fin de matinée, avant les-
quelles ils « se chargent en sucre » pour prévenir tout risque de
malaise.
La formation diététique pour apprendre à évaluer correctement
la teneur en glucides des repas se fait idéalement au cours d’une
hospitalisation de semaine, en unité d’éducation thérapeutique,
ou en ambulatoire, en hôpital de jour. Chaque repas fait l’objet
d’un atelier pratique. Il est possible d’y faire des expériences telles
que la prise d’un dessert sucré ou la consommation de miel sur les
tartines du petit déjeuner. Pendant l’hospitalisation, une fiche de
suivi peut être proposée aux patients, mettant directement en rela-
tion les aliments consommés, leur teneur en glucides, la glycémie
préprandiale, la quantité d’analogue rapide injectée, la glycémie
postprandiale, environ quatre heures après le repas (Tableau 1).
L’apprentissage du calcul des glucides peut se faire en pourcen-
tage ou, de façon plus concrète, en portion.
Rankin et al., en 2011 [17] , ont évalué les pratiques des patients
pour l’ajustement des doses prandiales six et 12 mois après la for-
mation initiale. Ils soulignent que certains patients n’adoptent
pas nécessairement un changement d’habitudes alimentaires : « Je
sais que si je mange la même chose, que j’injecte la même dose
d’insuline, ma glycémie sera bonne. Je préfère la simplicité de la
routine. » Grâce à l’IF, d’autres diabétiques reconnaissent qu’ils
appréhendent mieux l’adaptation des doses d’insuline à leurs
habitudes alimentaires. Ils soulignent qu’avant la formation, « il
leur fallait manger à des heures précises, quand ils le voulaient,
mais aussi parfois parce que le traitement l’imposait ». Les patients
disent avoir acquis, grâce à la méthode, une plus grande confiance
dans le choix de la dose d’insuline nécessaire pour le repas, le
calcul leur paraît logique, précis.
Au vu de ces résultats, il nous semble que trois niveaux
d’éducation peuvent être proposés selon le degré de responsabili-
sation souhaité par le diabétique [18] .
Trois niveaux de formation à proposer
pour le calcul des glucides
Premier niveau : « sans compter »
Il est souhaitable de simplifier au maximum la démarche. Il
convient alors de faire une enquête précise sur les habitudes ali-
mentaires du patient. On calcule les besoins en insuline pour
chaque repas standard, petit déjeuner, déjeuner et dîner, selon
les besoins insuliniques du patient ; à ces doses sont ajoutées
des doses variables pour différents niveaux glycémiques mesu-
rés avant le repas (Tableau 2). Dans ce cas, cependant, cela
sous-entend une alimentation la plus similaire possible dans sa
composition d’un jour à l’autre, en pesant les aliments.
5
10-366-R-35  Insulinothérapie fonctionnelle

Tableau 2.
Insulinothérapie fonctionnelle de niveau 1 a .
Glycémie Petit déjeuner Déjeuner Correctif Dîner Correctif
1,5 unités pour 10 g de 0,8 unité pour 10 g de thérapeutique 1,2 unités pour 10 g de thérapeutique
glucides glucides 3 à 4 h après le glucides 3 à 4 h après le dîner
80 g de glucides 95 g de glucides déjeuner 70 g de glucides
< 0,70 11 6,5 7,5
≥ 0,70 12 7,5 8,5
≥ 1,20 13 8,5 9,5
≥ 1,60 14 8,5 0–1 10,5 0–1
≥ 2,00 15 9,5 1–2 11,5 1–2
≥ 2,40 16 9,5 2–3 12,5 2–3
≥ 2,80 17 10,5 4 13,5 3–4
Enquête 60 g de pain 100 g de tomates Salade verte
alimentaire 1 bol de 300 ml de lait Protéines 200 g de légumes verts
20 g de confiture 200 g de légumes verts 80 g de pain
Beurre 200 g de féculents 30 g de fromage
20 cl de jus d’orange 40 g de pain 1 yaourt sucré
1 yaourt nature
200 g de pomme
a
Exemple pour les besoins prandiaux suivants, sachant que chez ce patient une unité d’insuline rapide abaisse la glycémie de 0,40 g : petit déjeuner : 1,5 unités pour 10 g
de glucides ; déjeuner : 0,8 unité pour 10 g de glucides ; dîner : 1,2 unités pour 10 g de glucides.

Deuxième niveau : « en portions »
On peut ensuite donner plus de liberté au patient, en tradui-
sant directement les portions alimentaires en quantité d’insuline
rapide calculée à partir des algorithmes personnels du diabétique,
sur un livret répertoriant les aliments usuels (Tableau 3). Il suf-
fit ensuite de faire une addition avec chaque aliment consommé,
sans toutefois oublier le correctif thérapeutique si la glycémie n’est
pas dans la cible souhaitée (Tableau 4).
Troisième niveau : « en comptant », un niveau destiné
aux patients dits « autonomes » ou avides d’expériences
Les patients évaluent eux-mêmes les quantités contenues dans
leur repas, ils appliquent les algorithmes qui leur ont été propo-
sés, ils ajoutent si besoin un correctif thérapeutique selon leur
glycémie préprandiale.
Il est habituel de dire que :
• une demi-assiette de féculents cuits correspond à peu près à
150 g de féculents, c’est-à-dire 30 g de sucre ;
• une cuillère à soupe bien pleine pèse en moyenne 30 g de fécu-
lents ; cinq cuillerées apportent 150 g, donc 30 g de glucides.
Toutefois, l’expérience montre que ces évaluations sont peu
précises et peu reproductibles : les assiettes n’ont pas toutes la
même forme, la même profondeur, etc., il en est de même pour
les cuillères. Ce sont des récipients « en trois dimensions » (lar-
geur, longueur, épaisseur). Pour fixer le contenu, il est préférable
d’utiliser « un contenant fixe, en une « seule dimension », tel
qu’un bol ou une louche :
• un bol « chinois » contient à peu près 30 g de glucides lorsqu’il
s’agit de féculents cuits, 15 g pour les petits pois, les carottes ou
les betteraves, 7 g pour les légumes verts ;
• les boîtes de légumes verts du commerce (en dehors des petits
pois) pèsent 800 g et contiennent environ 400 g de légumes
égouttés, soit 20 g de glucides ; les demi-boîtes en contiennent
deux fois moins ;
• une pomme achetée dans le commerce pèse souvent environ
200 g s’il y en a cinq au kilogramme, ce qui correspond à un
apport de glucides moyen de 20 g par fruit, mais il existe aussi
des pommes de 100 g, voire de 250 g ;
• un quart de baguette parisienne pèse 60 g, ce qui équivaut à 30 g
de glucides ; il en est de même pour trois petits pains suédois,
trois « craquottes », un pain azyme ou un blini. Les biscottes
peuvent peser 10 ou 15 g chacune et contiennent 75 % de glu-
cides, soit de 7 à 11 g de glucides ;
• un croissant correspond à 30 g de glucides ;
• les paquets individuels de céréales pour le petit déjeuner pèsent
30 g et apportent selon les marques 20 à 25 g de glucides, etc.
Toutes ces approches pratiques de l’alimentation peuvent être
appréhendées par de nombreux diabétiques, ce qui ne veut
pour autant pas dire que l’exercice sera facile en situation.
Il faut plusieurs semaines pour évaluer d’un seul coup d’œil
la teneur en glucides d’un repas. Le repas évalué en glucides
doit ensuite être traduit par le diabétique en unités d’insuline
selon ses algorithmes personnels. L’apprentissage peut être fas-
tidieux, dissuasif. Les repas peuvent alors perdre toute notion
de convivialité ou de saveur et n’être plus qu’une épreuve
comptable.
Pour les niveaux 1 et 2, il est bien sûr utile de faire le calcul pour
un exemple de repas de fête, ou tout simplement pour le dessert
préféré du patient. On peut dans ces cas parler d’IF a minima,
mais c’est finalement la méthode de base à l’apprentissage de cette
insulinothérapie.
Rôle des lipides et des protides dans le calcul
de la dose d’insuline prandiale
Chiasson et al. [19] considèrent que la dose d’insuline rapide
pour 10 g de glucides, calculée selon l’algorithme personnalisé de
chaque diabétique, n’est influencée ni par la quantité de glucides
ingérés, ni par l’index glycémique, ni par la teneur en lipides du
repas. D’autres études paraissent nécessaires pour confirmer ces
observations.
Dans notre expérience clinique, et en accord avec les obser-
vations de Jenkins [20] chez le non-diabétique, la présence de
lipides en quantité importante dans l’alimentation engendre une
insulinorésistance non négligeable. Dans une étude menée dans
notre unité de formation [21] , concernant 26 diabétiques de type 1,
peptide C négatif, nous avons comparé les profils glycémiques et
triglycéridémiques toutes les deux heures pendant six heures à la
suite de repas identiques en charge glucidique mais contenant de
façon aléatoire 30 ou 60 g de lipides. Nous avons mis en évidence
l’influence des lipides alimentaires sur la régulation glycé-
mique postprandiale. On observe une augmentation glycémique
prolongée, de façon significative, après le repas gras. Certains dia-
bétiques paraissent plus sensibles à cette influence. Il semble que
cet effet soit lié à un ralentissement de la vidange gastrique [22] ,
mais aussi et surtout à des phénomènes d’insulinorésistance
avec augmentation prolongée des triglycérides après les
repas.
Taniguchi et al. [23] , lors d’une étude réalisée chez des diabé-
tiques japonais de type 2, suggèrent que l’insulinorésistance est
davantage corrélée au taux de triglycérides plasmatiques qu’à
l’IMC pour des valeurs comprises entre 21,5 et 27,0. Il serait
intéressant de vérifier s’il en est de même chez le diabétique
de type 1.

6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
 Insulinothérapie fonctionnelle  10-366-R-35

Tableau 3.
Insulinothérapie fonctionnelle de niveau 2 a .
Aliments Quantité de glucides Petit déjeuner 2 U/10 g Déjeuner 1 U/10 g Dîner 1,5 U/10 g
Pain et céréales
4 biscottes de 10 g chacune 30 6 3 4,5
3 petits pains suédois
3 « craquottes »
Céréales (paquet individuel : 25 g) 20 4 2 3
Féculents
100 g de pommes de terre (2 de la taille d’un œuf) 20 4 2 3
100 g de pâtes cuites
100 g de riz cuit
150 g de purée
100 g de frites 30 6 3 4,5
Légumes verts
200 g de légumes verts 10 2 1 1,5
200 g de carottes ou betteraves 20 4 2 3
200 g de petits pois 30 6 3 4,5
Produits laitiers
Yaourt aux fruits, à l’aspartam 10 2 1 1,5
Yaourt nature 10 2 1 1,5
1 fromage blanc ou 3 petits suisses 5 1 0,5 1
1 yaourt aromatisé ou aux fruits 20 4 2 3
Fromage 0 0 0 0
¼ de litre de lait 10 2 1 1,5
Gâteaux et pâtisseries
1 éclair de 100 g 30 6 3 4,5
1 tartelette de 100 g 30 6 3 4,5
3 crêpes nature
1 madeleine 20 4 2 3,5
Desserts et produits sucrés
1 morceau de sucre no 4 5 1 0,5 1,5
1 crème caramel ou 1 mousse au chocolat (portion) 20 4 2 3
2 boules de glace ou de sorbet
1 barre chocolatée
1 coupelle de confiture ou de miel (30 g) 15 3 1,5 25
Fruits
1 pomme ou 1 poire : 200 g 20 4 2 3
1 petite banane : 100 g épluchée
1 belle pêche : 200 g
1 orange ou 2 clémentines : 200 g épluchées
15 cerises
3 à 4 abricots
¼ de mangue ou d’ananas
a
Exemples d’« équivalences analogue/glucides », avec des doses arbitraires de 2 unités pour 10 g de glucides au petit déjeuner, 1 pour 10 au déjeuner, 11/2 pour 10 au dîner.
Ce tableau ne tient pas compte du supplément d’insuline éventuel en fonction de la glycémie préprandiale. Il ne tient pas compte des susceptibilités individuelles à la
charge en graisse.

Tableau 4. Brackenridge [24] , quant à elle, souligne l’impact glycémique

Propositions de correctifs thérapeutiques en fonction de la glycémie ins- d’un repas très riche en protéines (type fondue bourguignonne)
tantanée, sur la base selon laquelle 1 unité d’analogue rapide abaisserait et propose soit de majorer la quantité d’insuline calculée au
la glycémie de 0,30 g. moment de l’injection préprandiale, soit de faire une injection
Glycémie Correctif thérapeutique en fonction de la supplémentaire au cours ou après le repas. L’hyperglycémie
instantanée glycémie préprandiale, ou 3 h 30 à 4 h induite par ce type de repas riche en protéines survient en effet
(g/l) après le repas quelques heures après la prise alimentaire, liée à la néoglucoge-
nèse hépatique à partir des acides aminés glucoformateurs (c’est
< 0,70 Retirer 1 unité à la dose calculée s’il y a des
d’ailleurs la raison pour laquelle la ration de protéines doit être
symptômes d’hypoglycémie
contrôlée lors du jeûne glucidique).
0,70 0U D’autres équipes, tels Borie-Swinburne et al. [25] , ne retrouvent
1,00 0U pas l’incidence des protéines, pour une charge toutefois modérée,
1,30 1U que ce soit sur la glycémie postprandiale ou sur la glycémie du
1,60 2U lendemain lors d’un repas du soir, enrichi en protéines, 300 g de
fromage blanc frais à 0 %, soit 21 g de protéines de plus que lors
1,90 3U
du repas standard.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 7
10-366-R-35  Insulinothérapie fonctionnelle
Rôle des boissons alcoolisées dans le calcul
de la dose d’insuline prandiale
L’apport de boissons alcoolisées peut avoir un impact sur
la glycémie. En l’absence d’apports glucidiques, le risque
d’hypoglycémie est bien connu. Mais au cours d’un repas, il
semble chez certains patients que cela entraîne une hyperglycé-
mie tardive, six voire huit heures après le repas. Il n’est pas possible
d’anticiper en augmentant l’insuline prandiale. Il est souhaitable
de faire un correctif avant le repas suivant ou au moment du
constat.
Limites de l’insulinothérapie fonctionnelle
Ce type d’insulinothérapie n’est pas le remède infaillible à
toutes les difficultés rencontrées par les patients. Cette méthode
renforce les contraintes quotidiennes, elle nécessite une grande
motivation. La prise en charge de « l’humain », comme dans toute
démarche d’éducation thérapeutique est indispensable. La forma-
tion ne doit pas se limiter à une méthode « comptable ». Pour
s’adapter à chaque diabétique, il est utile d’aider ce dernier à
exprimer son vécu émotionnel face à la maladie. Les raisons de
l’échec sont multiples : peur phobique de l’hypoglycémie [26] , stra-
tégie de contrôle pondéral par une sous-insulinisation délibérée,
non-acceptation de la maladie par crainte d’une dévalorisation
sociale, ou en raison de deuils antérieurs non faits, interdisant tout
nouveau deuil, etc. Des exercices, tels que le théâtre du vécu, scé-
nette rédigée par le patient, mise en scène avec l’aide d’un metteur
en scène professionnel, puis jouée par des acteurs professionnels,
ou la rédaction par chaque diabétique d’une « lettre au diabète »,
permettent une prise de distance (métacognition). Ces exercices
peuvent aider les patients à formuler leurs difficultés personnelles
et leur permettre de prendre conscience du fait que la situation
n’est pas figée.
 Évaluation de l’insulinothérapie
fonctionnelle
Langewitz et al. [27] ont évalué l’impact psychologique et méta-
bolique de l’IF chez 43 diabétiques de type 1 (moyenne d’âge :
33 ± 10 ans, durée moyenne du diabète : 15 ± 10 ans). L’impact
psychologique a été mesuré à l’aide de plusieurs question-
naires : Diabetes Quality of Life (DQOL) (qualité de vie), Hospital
Anxiety and Depression Scale (HAD) (dépression, anxiété), Frage-
bogen zu Kompetenz und Kontrollüber-zeugungen (FKK) (degré
d’autonomie et de responsabilisation), der Familiensystem test
(FAST) (relation médecin/malade). L’équilibre métabolique a été
évalué par l’HbA1c et le nombre d’hypoglycémies sévères. Ces
mesures ont été réalisées un an avant et un an après la mise
en place du traitement : 82 % des patients considèrent que le
bénéfice principal est la plus grande liberté alimentaire ; 56 % sou-
lignent une plus grande indépendance ; 56 % se sentent plus aptes
à modifier eux-mêmes leur traitement ; 52 % estiment contrôler
plus facilement leurs écarts glycémiques ; 52 % apprécient la pos-
sibilité de jeûner. Le principal inconvénient souligné est celui
de la plus grande fréquence de l’autosurveillance glycémique.
Anxiété et dépression ont diminué de façon significative ; la rela-
tion médecin/malade s’est améliorée de façon significative. Sur le
plan métabolique, l’HbA1c est restée stable : 6,72 % un an avant
versus 6,46 % un an après ; le nombre d’hypoglycémies sévères
est passé de 11,6 à 2,3 % (p < 0,05). Les auteurs concluent que le
patient diabétique peut, grâce à ce type de traitement, améliorer sa
qualité de vie sans pour autant sacrifier son équilibre métabolique.
L’étude DAFNE [28] , réalisée en 2002 en Angleterre, a confirmé
l’efficacité sur l’équilibre glycémique de l’IF. Il s’agit d’une étude
randomisée qui a comparé deux groupes de diabétiques avec ou
sans mise en place de l’IF.
Notre expérience confirme les constatations précédentes. Chez
45 diabétiques de type 1 (âge moyen 40,1 ± 15,7 ans, durée
moyenne du diabète 15 ± 9 ans), nous avons étudié [29] les besoins
insuliniques de base lors d’une épreuve de jeûne glucidique en
respectant leurs doses habituelles d’insuline retard. Les 27 patients
qui ont fait une ou plusieurs hypoglycémies lors du test recevaient
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
une dose de base de 0,55 plus ou moins 0,21 U/kg par jour ; au
cours de l’année précédente, ils avaient eu 1,7 coma hypoglycé-
mique par patient (groupe 1). Les 18 autres diabétiques n’avaient
pour la même période que 0,06 coma hypoglycémique par an et
par patient (groupe 2). Les doses du groupe 1 ont été abaissées de
0,43 plus ou moins 0,19 U/kg par jour, alors que dans le groupe 2
les doses de 0,39 plus ou moins 0,17 U/kg par jour n’ont pas
été modifiées. Les HbA1c moyennes des deux groupes n’étaient
pas différentes (8,3 ± 1,41 % versus 8,10 ± 1,49 % [non significa-
tif]). Après un an d’IF, le nombre de comas hypoglycémiques s’est
abaissé significativement dans le groupe 1 à 0,04 coma par an et
par patient (p < 0,001) alors que, dans le groupe 2, le nombre de
comas hypoglycémiques par an et par patient est resté stable à
0,06. Dans les deux groupes, l’HbA1c s’est améliorée significative-
ment : groupe 1, 7,84 plus ou moins 1,54 % (p < 0,01) ; groupe 2,
7,67 plus ou moins 1,26 % (p < 0,05).
Dans une étude ultérieure [11, 30] chez 115 diabétiques de type 1
(âge moyen 45 ± 13 ans, ancienneté du diabète 17 ± 11 ans, âge
moyen de début du diabète 28 ± 14 ans), nous avons étudié
l’équilibre métabolique selon les mêmes critères et évalué la qua-
lité de vie grâce à un questionnaire, après dix plus ou moins
cinq mois de pratique de l’IF. Tous les patients avaient bénéficié
d’une hospitalisation de cinq jours en unité d’éducation théra-
peutique pour y recevoir une formation pratique diététique et
apprendre à adapter leurs doses d’insuline d’analogue rapide.
L’HbA1c s’est améliorée de façon significative ; elle est passée
de 8,42 plus ou moins 1,25 % au cours de l’année précédente
à 7,69 % dans l’année qui a suivi (p < 0,0001) ; le nombre de
comas hypoglycémiques par an et par patient est passé de 0,81
à 0,20 (p < 0,05) ; il n’y a pas eu de prise de poids (68 ± 10 versus
67 ± 10 kg). Nous avons obtenu 80 % de réponses au questionnaire
(92 patients) adressé à l’adresse personnelle de chaque diabé-
tique ayant participé à l’étude. Cinquante-neuf pour cent ont
fait moins d’hypoglycémies modérées ; 77 % disent évaluer facile-
ment leurs doses prandiales d’analogue ; 17 % ont vérifié leur base
lors d’un jeûne glucidique ; 70 % adaptent leurs doses d’analogue
rapide à la glycémie instantanée et aux quantités de glucides
sans difficultés ; 39 % modifient leur quantité de glucides aux
repas ; 82 % savent gérer les repas exceptionnels ; 22 % apprécient
de pouvoir décaler l’horaire des repas ; 81 % perçoivent favo-
rablement ce mode d’insulinothérapie ; seuls 16 % insistent sur
l’augmentation des contraintes. La moitié des patients souligne
la nécessité d’un suivi régulier pour évaluer leurs compétences
et souhaitent une formation complémentaire, notamment en
diététique.
À la suite de ces résultats, nous avons mis en place des consulta-
tions d’infirmière et de diététicien deux à quatre semaines après la
mise en place de l’IF en hospitalisation de semaine, et nous avons
créé un hôpital de jour « insulinothérapie fonctionnelle » regrou-
pant six diabétiques, trois à six mois après la formation initiale,
encadrés par une diététicienne, pour parfaire leurs connaissances,
et revoir si besoin les doses prandiales. Au cours des trois jours
précédant l’hospitalisation, nous invitons les diabétiques à faire
un relevé alimentaire de leurs repas en notant la quantité de glu-
cides, les glycémies préprandiales, les doses d’insuline injectées et
les glycémies postprandiales. Les résultats obtenus sont discutés
par les patients entre eux, puis analysés avec la diététicienne. Des
exercices pratiques avec de vrais aliments sont l’occasion d’évaluer
les capacités des patients.
La formation initiale à l’IF ne semble en effet pas suffisante
pour assurer une prise en charge efficace et durable du diabète de
type 1. La plupart des études montrent une amélioration clinique
des résultats, notamment sur l’HbA1c, la fréquence des hypogly-
cémies, la qualité de vie, avec cependant de moins bons résultats
vers le sixième mois. Casey et al. [31] ont recherché les facteurs sus-
ceptibles d’avoir un impact sur cette évolution. Quarante patients
formés dans cinq centres, en Irlande, ont été soumis à des ques-
tionnaires, six semaines, six mois et un an après avoir participé
à un programme structuré d’éducation à l’IF, de façon à iden-
tifier les points essentiels qui favorisent la mise en pratique de
l’IF dans leur vie quotidienne et comprendre ce qui peut avoir
une influence négative à long terme. La capacité à mettre en pra-
tique l’IF est liée, selon eux, à quatre facteurs : l’acquisition d’un
savoir-faire et de connaissances, une motivation durable et un

soutien permanent. En effet, au début, les patients soulignent
l’importance du soutien familial, celui des autres participants,
avec lesquels ils peuvent partager des expériences. Mais le soutien
par les professionnels paraît indispensable à six mois, période à
laquelle les patients ressentent souvent une certaine démotiva-
tion et une frustration : « on n’est plus très sûr de soi, on a besoin
de quelqu’un qui nous dise : oui, allez-y, c’est ce qu’il faut faire ».
Certains patients expriment un certain désarroi devant des résul-
tats décevants alors qu’ils ont le sentiment d’avoir fait tout ce qu’il
fallait. Leur motivation s’essouffle.
Rankin et al. [17] , en 2012, ont mené une enquête auprès de
30 diabétiques de type 1 formés à l’IF selon le programme DAFNE ;
des interviews à six et 12 mois soulignent le besoin exprimé par
les patients de pouvoir bénéficier d’un suivi personnalisé, indivi-
duel, avec un clinicien avisé, dans le contexte de leur vie de tous les
jours, pour maintenir l’efficacité à long terme de leur formation.
 Intérêts de l’insulinothérapie
fonctionnelle
Qu’elle soit instaurée dans sa globalité ou a minima, l’IF permet
d’évaluer au mieux les besoins de base, ce qui est fondamental
dans la prévention des hypoglycémies modérées ou sévères. Le
jeûne glucidique permet d’évaluer au mieux l’insulinothérapie
basale (dose et durée d’action des insulines retards).
Contrairement aux résultats du DCCT, l’amélioration consta-
tée de l’équilibre métabolique, par la mesure de l’HbA1c,
ne s’accompagne pas d’une augmentation des hypoglycémies
sévères, mais d’une diminution statistiquement significative de
celles-ci, avec même une réduction des hypoglycémies modérées
(cependant il ne s’agit pas d’une étude prospective randomisée,
mais d’une étude observationnelle comparant la situation avant
et après).
En 2005, en Allemagne [32] , Sämann a évalué l’impact de
l’IF sur l’équilibre glycémique et les hypoglycémies sévères.
9583 diabétiques de type 1 ont été réexaminés entre 1992 et 2004.
L’HbA1c moyenne est passée de 8,1 à 7,3 %, l’incidence des hypo-
glycémies sévères est passée de 0,37 cas par patients et par an à 0,14
après intervention. Leur conclusion est que la mise en place de ce
programme d’éducation pour la prise en charge du diabète per-
met l’amélioration de l’équilibre glycémique sans augmentation
du risque d’hypoglycémies sévères.
D’autres études plus récentes confirment la possibilité d’obtenir
un contrôle métabolique correct chez la majorité des patients
diabétiques de type 1, en limitant le risque d’hypoglycémies
sévères [33] , sans détérioration de l’HbA1c (7,4 versus 7,2 %).
Hopkins et al. retrouvent [34] les mêmes conclusions, en
2012, et soulignent que la réduction des hypoglycémies sévères
s’accompagne d’une restauration des symptômes d’alerte de
l’hypoglycémie.
L’IF est indiquée chez les patients à haut risque d’hypoglycémies
sévères ou d’acidocétose (Sämann) [35] : réduction du risque
d’hypoglycémie sévère de 6,1 épisodes à 1,4 épisode par patient
par an chez 341 diabétiques ayant présenté au moins trois hypo-
glycémies sévères l’année précédant la formation. Concernant
les acidocétoses, l’incidence est passée de 3,3 événements à
0,6 événement par an par patient, tout en observant une amé-
lioration de l’HbA1c (9,4 versus 8,7 %).
La faisabilité de l’IF chez 44 enfants, de 2 à 16 ans, a été
démontrée en 2002 par Alemzadeh et al. [36] , avec amélioration
de l’HbA1c, 8 ± 1,1 versus 9,3 ± 1,3 % chez les enfants prépu-
bères ; 8,2 ± 0,9 versus 9,2 ± 1 % chez les enfants pubères, avec de
l’insuline ultralente ou de la neutral protamine Hagedorn (NPH) en
basale, et de la lispro en préprandial. Ils ont observé également une
réduction du risque d’hypoglycémie sévère, sans augmentation
pondérale.
Ils ont également démontré la réduction du risque
d’hypoglycémies sévères chez les très jeunes [37] enfants
(4,8 ± 1 an) diabétiques type 1, grâce à l’utilisation de la glargine
et de l’IF. Ils attribuent ce succès à l’adaptation physiologique de
l’insulinothérapie, à l’autocontrôle glycémique et aux exercices
pratiques pour l’ajustement des doses d’insuline.
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Insulinothérapie fonctionnelle  10-366-R-35
Sur le plan psychologique, il est certain que la méthode se
révèle particulièrement adaptée pour les patients dont la stratégie
d’adaptation psychologique est la résolution de problème [38] . Il
faut cependant remarquer que l’état dépressif d’un certain nombre
de patients semble lié à un sentiment d’échec et à une mauvaise
estime de soi, conséquence d’un traitement mal adapté qui ne per-
met pas d’obtenir un équilibre glycémique satisfaisant. La maladie
est vécue comme imprévisible et incontrôlable. L’état dépressif
aggrave à son tour la situation métabolique, créant un véritable
cercle vicieux.
Par ailleurs, la place du stress et de l’anxiété dans le diabète de
type 1 a été soulignée par plusieurs études [39, 40] . Elles montrent
que les personnalités de type A ont plus de difficultés à maintenir
un équilibre glycémique comparativement à des personnalités de
type B. Pour Bruchon-Schweitzer [41] , le coping actif comme trait
de personnalité représente un facteur de résilience dans la mala-
die chronique et le diabète de type 1. Il semble que la « résilience »
soit favorisée par des stratégies de coping centrées sur le problème
et par un locus de contrôle interne. Dans l’option de l’IF, où le sujet
« devient son propre médecin », il paraît nécessaire de prendre en
considération les facteurs dispositionnels (trait de personnalité,
type A, etc.) et dynamiques de sa personnalité (stratégies de coping,
alexithymie, anhédonie, estime de soi, etc.). La prise en compte,
au cours de la semaine d’éducation, de variables psychologiques
(anxiété, dépression) et de la vulnérabilité au stress permet d’aider
le patient, à travers l’acquisition de pratiques nouvelles (appren-
tissage en petits groupes), à prendre conscience d’une meilleure
efficacité personnelle dans la gestion de son diabète. Le rôle de
l’apprentissage social, parmi un groupe de pairs, semble plus effi-
cace pour l’adoption de nouvelles conduites qu’une éducation
individuelle, comme l’ont montré plusieurs études sur des patho-
logies chroniques [42, 43] .
L’évolution de la qualité de vie a été évaluée par plusieurs
études, après mise en place de l’IF. Dans une méta-analyse en
2008 [44] , concernant 1892 sujets, Cochran a retrouvé une amélio-
ration de la qualité de vie dans le groupe intervention (formation à
l’autonomisation dans la prise en charge du traitement) comparé
au groupe contrôle.
De même, Cooke et al. [45] montrent que si l’amélioration du
contrôle glycémique s’atténue avec le temps, l’HbA1c et les scores
de qualité de vie restent significativement améliorés 3, 6 et 12 mois
après la formation des patients
Dans une étude australienne [46] , la faisabilité de la formation
des patients à raison de quatre séances, une fois par mois, par
un diabétologue et un diététicien, selon les modalités du groupe
DAFNE ou du groupe de Düsseldorf, a été démontrée. Le suivi
des patients, type 1 (n = 82) et type 2 (n = 55) a été assuré par le
médecin généraliste. L’évaluation à un an montrait une diminu-
tion de l’HbA1c de 8,7 à 8,1 %, le pourcentage de patients ayant
une HbA1c inférieure à 8 % passait de 48,9 à 62,8 % (p = 0,0005).
Dans le même temps, la qualité de vie des patients augmentait de
1,9 point à quatre mois et s’améliorait encore à 12 mois sur une
échelle allant de –9 à +9.
Dans une étude observationnelle prospective récente [47] , en
2013, nous avons évalué, à 12 mois, si l’éducation des patients,
en groupes, sur cinq jours, pouvait répondre à des objectifs per-
sonnalisés. Cent vingt-et-un patients, inclus consécutivement,
ont participé à l’étude. Nous les avons répartis en trois groupes
selon l’objectif principal fixé : G1, amélioration de l’HbA1c ; G2,
amélioration de la qualité de vie, sans détériorer l’équilibre glycé-
mique ; G3, réduction de la fréquence des hypoglycémies. Dans
le G1 (74 patients), l’HbA1c a diminué de façon significative
(8,4 ± 1,4 versus 9 ± 1,4 % [p = 0,0004]), la baisse de l’HbA1c a
été supérieure ou égale à 0,5 % chez 53 % des patients. Parallèle-
ment, l’autosurveillance glycémique a augmenté (3,9 ± 1,9 versus
2,7 ± 1,4 tests par jour [p = 0,0073]). Il n’y a pas eu de variation
pondérale, il n’y a pas eu d’augmentation de la fréquence des
hypoglycémies. Dans le G2 (12 patients), l’HbA1c est restée stable
aux environs de 7 % ; dans le G3 (35 patients), la fréquence des
hypoglycémies mineures a diminué (3,2 ± 3 versus 6,6 ± 4,2 par
semaine [p < 0,001]), l’incidence des hypoglycémies sévères est
passée de 2,31 à 0,86 épisode par an et par patient. Treize (78 %)
des 17 patients ayant fait au moins deux hypoglycémies sévères
avant l’inclusion n’en ont pas refait au cours de l’année suivante.
9
10-366-R-35  Insulinothérapie fonctionnelle
L’HBA1c est restée stable, 7,5 %, ainsi que le poids. Dans les trois
groupes, la satisfaction du traitement (Diabetes Treatment Satis-
faction Questionnaire, status version [DTSQs]/Diabetes Treatment
Satisfaction Questionnaire, change version [DTSQc]), est amélio-
rée. La qualité de vie, dans le G3, évaluée par le questionnaire
Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life (ADDQoL), montre
une tendance à l’amélioration avec un moindre impact du diabète.
 Conclusion
L’IF vise à reproduire au mieux l’insulinosécrétion physiolo-
gique qui s’adapte aux apports glucidiques variables. Elle est
rendue possible par une insulinothérapie basale prandiale, par
multiples injections sous-cutanées ou par pompe portable. Elle
nécessite une individualisation du traitement, l’acquisition de
compétences par le patient et une aide aux changements de
comportements dans la vie quotidienne. Dans la mesure où le
sentiment d’efficacité personnelle renforce à la fois l’estime de soi
et le locus de contrôle interne, il est important, dans le cadre d’un
travail en petits groupes de pairs, de proposer un schéma d’IF à la
carte. Sachant que chaque malade a un rythme d’acquisition des
compétences qui lui est propre, il semble nécessaire, dans cette
nouvelle prise en charge médicale du diabétique de type 1, d’être
conscient des bienfaits mais aussi des contraintes, et d’évaluer ces
derniers avec les patients.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Sachon C. Insulinothérapie fonctionnelle. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2014;11(2):1-11 [Article
10-366-R-35].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
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Insulinothérapie fonctionnelle  10-366-R-35
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
11
  10-366-R-36

Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui

et de demain
J.-P. Riveline

Le traitement des diabétiques de type 1 consiste en une insulinothérapie optimisée de type « basal-bolus ».
Grâce à une administration continue d’analogue rapide de l’insuline, la pompe à insuline est aujourd’hui
un des meilleurs moyens d’obtenir un contrôle glycémique optimal. Elle est particulièrement indiquée chez
les patients diabétiques de type 1 déséquilibrés malgré un traitement par multi-injection insulinique bien
conduit. L’effet indésirable principal de ce traitement est la cétose ou l’acidocétose. Ce risque peut être
évité si les autocontrôles glycémiques sont fréquents et si, en cas d’hyperglycémie inexpliquée, une cétose
débutante est immédiatement traitée. Les pompes à insuline disposent aujourd’hui de nouveaux outils
qui pourraient augmenter leur attrait dans les années à venir : possibilité d’enregistrer les paramètres de
l’insulinothérapie fonctionnelle, centrale de commande à distance, mesures continues du glucose couplées
à la pompe, ceci en attendant l’arrivée sur le marché d’une administration automatisée d’insuline en
boucle fermée, autrement dit, un pancréas artificiel.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Diabète ; HbA1c ; Hypoglycémies ; Pompe à insuline ; Insulinothérapie fonctionnelle ;

Mesures continues du glucose

Plan discontinue, comprenant une ou deux injections par jour

■ Introduction
■ Qu’est-ce qu’une pompe à insuline ?
Rationnel de l’utilisation d’une pompe à insuline dans le diabète
de type 1
La pompe à insuline fait-elle mieux que les multi-injections ?
Quelle insuline utiliser dans la pompe ?
■ Indications et contre-indications de la pompe à insuline
Indication du traitement par pompe à insuline
Contre-indications du traitement par pompe à insuline externe
La sécurité sous pompe à insuline
■ Pompe à insuline : aujourd’hui et demain
Comparaison des pompes à insuline actuellement disponibles
Pompe à insuline externe : suivi spécialisé et prescription
réglementés
Nouveautés technologiques
Avenir de la pompe à insuline : la boucle fermée
 Introduction
L’objectif du traitement du diabète de type 1 est de parve-
nir à un contrôle strict de la glycémie, de manière à éviter
les complications chroniques telles la rétinopathie, la néphro-
pathie diabétique, ou la macro-angiopathie, tout en réduisant
la fréquence des hypoglycémies [1] . Seule une insulinothérapie
optimisée de type « basal-bolus » peut s’approcher de cet objec-
tif. Pour y parvenir, deux méthodes existent : l’insulinothérapie
d’analogue basal de l’insuline et une injection d’analogue rapide
1 avant chaque repas, et la pompe à insuline.
1
2  Qu’est-ce qu’une pompe
2
2 à insuline ?
2
Une pompe à insuline est un moteur qui perfuse en permanence
2
et à débit constant, par voie sous-cutanée, une quantité prédéfinie
2
d’insuline rapide, classiquement un analogue rapide de l’insuline,
3
par l’intermédiaire d’un cathéter.
3 Un adhésif maintient le cathéter à la peau. Seule une canule
3 souple pénètre en sous-cutané (remplacement tous les 3 jours en
moyenne).
3 La vitesse de perfusion s’appelle le « débit de base » et s’exprime
3 en unités par heure. Plusieurs débits de base peuvent être program-
4 més dans la journée. Le patient doit, avant chaque repas, et dès
qu’une hyperglycémie l’exige, programmer en outre un « bolus »,
lequel consiste en l’administration immédiate d’un supplément
d’insuline (Fig. 1).
Les débits de base métabolisent le glucose d’origine hépatique,
les bolus métabolisent le glucose provenant des aliments.
Les pompes à insuline habituellement utilisées et remboursées
ne possèdent pas de système de mesure continue de la glycé-
mie. Le patient doit donc adapter les débits de base et les bolus
en fonction des autocontrôles glycémiques qu’il lui appartient
de faire, idéalement quatre à six fois par jour. Le patient doit
en outre changer lui-même les cathéters tous les 3 jours, voire
plus fréquemment si une hyperglycémie inexpliquée survient.

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 9 > n◦ 4 > octobre 2012
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(12)44619-4
10-366-R-36  Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui et de demain
Petit-déjeuner
Insulinémie
Déjeuner Dîner
Bolus Bolus Bolus
Administration du DB
4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00
Temps
Figure 1. Débits de base (DB) programmables.
Les cathéters sont déconnectables, ce qui permet au patient de
se libérer de la pompe sur une courte durée (moins de 2 heures en
général), pour la douche par exemple.
Rationnel de l’utilisation d’une pompe
à insuline dans le diabète de type 1
Le développement de la perfusion continue d’insuline
sous-cutanée par pompe à insuline externe représente une avan-
cée importante dans le traitement du diabète.
Les pompes à insuline ont été introduites dans les années
1970 dans le but d’obtenir un équilibre glycémique strict
chez les patients diabétiques de type 1 [2] , ceci grâce à une
libération d’insuline plus physiologique que ne le permettait
l’insulinothérapie classique par multi-injections.
L’utilisation exclusive d’insuline à action brève, perfusée par
voie sous-cutanée en continu sur le même site pendant 2 à
3 jours, réduit en effet la variabilité de l’absorption d’insuline
par rapport à l’insuline d’action prolongée [3, 4] . De plus, le
traitement par pompe est plus souple que les injections, en
particulier parce que plusieurs débits de base peuvent être pro-
grammés sur 24 heures et que le patient peut, si nécessaire
et sous certaines limites, répéter les bolus sans multiplier les
injections.
La pompe à insuline fait-elle mieux
que les multi-injections ?
Plusieurs études ont montré la supériorité de la pompe com-
parée aux multi-injections en termes d’hémoglobine glyquée
(HbA1c) [5–8] . Dans l’étude Diabetes Control and Complica-
tion Trial (DCCT), qui comparait les effets d’un traitement
intensif à ceux d’un traitement relâché sur la survenue des
complications dégénératives du diabète, les niveaux d’HbA1c
dans le groupe soumis à un traitement intensif ont été
significativement plus faibles avec la pompe qu’avec les multi-
injections (–0,2 % à–0,4 %) [9] . Toutefois, le choix entre pompe
et injections n’était pas randomisé, mais laissé à l’appréciation
des investigateurs : les résultats étaient donc quelque peu
biaisés.
Deux méta-analyses comparant pompe et multi-injections
ont été publiées récemment, incluant respectivement 600 et
1 547 patients [10, 11] . Les conclusions sont les mêmes : la pompe à
insuline donne de meilleurs résultats que le traitement par multi-
injections (insuline NPH en guise de basale), avec une réduction
de l’HbA1c de 0,4 %, combinée à une réduction des besoins en
insuline.
Peu d’études randomisées sont encore disponibles comparant
l’utilisation de la pompe versus un traitement par multi-injections
utilisant un analogue basal de l’insuline (glargine ou détémir).
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Elles montrent soit une équivalence en termes d’équilibre
métabolique [12] , soit une supériorité de la pompe sans majo-
ration des hypoglycémies chez des adolescents diabétiques de
type 1 [13] ou chez des adultes, sur une courte période [14] . L’intérêt
de la pompe pour le patient diabétique de type 2 est plus
controversé [15] .
La définition de l’hypoglycémie était différente dans les deux
méta-analyses. Elles sont peu informatives dans ce domaine.
Toutefois, les données disponibles indiquaient que l’utilisation
de la pompe était associée à une diminution de la fréquence
des épisodes d’hypoglycémie modérée [11] , ce qui était proba-
blement lié à la moindre variabilité glycémique évaluée par la
moyenne des écart-types des glycémies [10] . Chez les patients à
risque d’hypoglycémie sévère, l’utilisation de la pompe entraî-
nait une réduction importante et durable des épisodes [11] . La
qualité de vie n’a malheureusement été évaluée que dans un
8:00 nombre limité d’études, utilisant des mesures et des concepts dif-
férents [16, 17] . Il est donc difficile de tirer des conclusions définitives
dans ce domaine. Toutefois, ces quelques études ont montré que
la pompe semble avoir un effet favorable ou neutre sur la qualité
de vie, la dépression et l’anxiété. La qualité de la vie sexuelle ne
semble pas (ou peu) être influencée par la présence de la pompe à
insuline [18] .
Quelle insuline utiliser dans la pompe ?
Les analogues de l’insuline rapide (lispro, aspart et glulisine)
ont une meilleure stabilité et une moindre tendance à la pré-
cipitation que la rapide conventionnelle. Ils constituent de fait
une insuline de choix pour le traitement par pompe à insu-
line. Renner [19] et Hanaire-Broutin [20] retrouvent une réduction
modeste mais significative de l’HbA1 C sans modification du
nombre d’hypoglycémies lors de l’utilisation de la lispro versus
l’insuline rapide conventionnelle dans la pompe.
 Indications et contre-indications
de la pompe à insuline
Indication du traitement par pompe
à insuline
Les recommandations de bonne pratique de la Société franco-
phone du diabète (SFD) [21] indiquent l’utilisation de la pompe
à insuline chez les diabétiques de type 1 ou 2 dont l’HbA1c
n’est pas dans les objectifs malgré un traitement intensifié par
multi-injections (> 3 injections/j, diététique et autocontrôles gly-
cémiques adaptés) ou si l’obtention de l’objectif glycémique se fait
au prix de plus de quatre hypoglycémies modérées par semaine ou
d’une hypoglycémie sévère par an. D’autres indications moins fré-
quentes et parfois transitoires concernent l’allergie à l’insuline ou
la nécessité de stricte normoglycémie (préparation à la grossesse,
plaie du pied, neuropathie douloureuse, etc.). L’optimisation du
traitement par pompe passe par l’adaptation des doses d’insuline
par le patient. Une autosurveillance glycémique intensive et une
bonne connaissance de la gestion du schéma basal-bolus sont
deux prérequis importants pour une amélioration du contrôle gly-
cémique. La meilleure garantie de succès de ce traitement est la
motivation du patient.
Contre-indications du traitement par pompe
à insuline externe
Une rétinopathie ischémique susceptible de s’aggraver par
l’obtention rapide d’une normoglycémie est une contre-
indication transitoire au traitement par pompe. Un examen récent
du fond d’œil est un prérequis indispensable avant de débuter la
pompe à insuline. Les autres contre-indications du traitement par
pompe à insuline sont détaillées dans les recommandations de la
SFD [21] . Elles peuvent se résumer ainsi : la pompe à insuline n’est
pas indiquée, et est même contre-indiquée, chez tout patient qui
ne saura pas se mettre en sécurité (risque d’acidocétose en cas

Tableau 1.
Risques de cétose et acidocétose liés à la pompe à insuline.
Mécanisme Détection et/ou prévention
Panne mécanique ou Alarmes, autocontrôles plus
électronique fréquents et recherche d’acétone
Réservoir vide Alarmes
Occlusion de cathéters Autocontrôles plus fréquents et
recherche d’acétone. Les alertes
d’occlusion sont trop tardives
Fuite d’insuline, air, bulles Autocontrôles plus fréquents et
recherche d’acétone (absence
d’alarme)
Tableau 2.
Conduite à tenir devant une hyperglycémie avec cétose. Dose supplé-
mentaire d’insuline rapide en pourcentage des doses quotidiennes.
Glycémie (mg/dl)
Corps cétoniques < 250 250-400
Cétonurie : 0 ou traces Pas de changement 5%
Cétonémie : < 1 mmol/l
Cétonurie : + 0% à 5% 10 %
Cétonémie : 1-1,4 mmol/l
Cétonurie : ++ ou +++ 0 % à 10 % 15 % à 20 %
Cétonémie : > 1,5 mmol/l
d’arrêt de perfusion continue de l’insuline), à savoir : négligeant,
ne pratiquant pas suffisamment d’autosurveillance glycémique ou
opposé au traitement.
La sécurité sous pompe à insuline
Le risque d’hyperglycémie, de cétose ou d’acidocétose est poten-
tiellement plus élevé avec un traitement par pompe qu’avec
un traitement par multi-injections [22, 23] . Un arrêt de perfusion
d’insuline, suite à un problème technique lié au matériel de per-
fusion conduit à une carence en insuline rapide [24] . Les causes
principales sont indiquées dans le Tableau 1. La prévention de
l’acidocétose dépend de la précocité de l’identification d’une
carence en insuline, de la rapidité de la mise en œuvre des
mesures correctives et du dépannage de la cause de l’acidocétose.
Cette prévention exige l’éducation du patient par un centre
expérimenté.
L’amélioration des consommables, de la stabilité de l’insuline
et très certainement de l’éducation des patients a permis de
réduire considérablement le nombre d’incidents en cas d’arrêt
accidentel de perfusion de l’insuline. La décompensation d’un
diabète se fait en trois étapes de gravité croissante selon le
niveau de carence insulinique. Après la décompensation hyper-
glycémique simple (sans acétone) survient la décompensation
cétosique, puis l’acidocétose. L’éducation du patient sous pompe
s’attache à éviter une acidocétose en dépistant et réagissant pré-
cocement à toute cétose. Toute hyperglycémie dépassant 2,50 g/l
doit l’amener à rechercher systématiquement une cétose dans
les urines (Multistix® , Keto-Diastix® , Keto-Diabur® ) ou dans le
sang (bétacétonémie, lecteur optium Xceed® ) [25] . Si un patient
diabétique de type 1 est privé d’insuline, une hyperglycémie sur-
vient au bout d’environ 60 minutes et une cétose apparaît au
bout d’environ 4 heures [24] . L’acidose survient dans les heures qui
suivent. Toute présence d’acétone impose la réalisation immé-
diate d’une injection d’insuline ultrarapide en sous-cutané, au
stylo, puis la vérification (et le changement) de l’ensemble de la
ligne d’infusion (exemple de protocole dans les Tableaux 2 et 3).
Si nécessaire, un « schéma de remplacement » doit être repris par
injections sous-cutanées associant insuline basale (une injection
de Lantus® ou deux injections de Levemir® ou NPH) et insuline
prandiale (insuline ultrarapide).
De manière à prévenir les cétoses, les patients sont invités à
vérifier leur glycémie au moins quatre fois par jour (parfois plus)
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui et de demain  10-366-R-36
Tableau 3.
Conduite à tenir devant une hyperglycémie avec cétose en cas
d’hyperglycémie supérieure à 2,50 g/l.
Corps cétoniques Diagnostic
Conduite à tenir
Cétonurie : 0 Normal
Cétonémie : < 0,3 mmol/l Vérifier la glycémie, changer de
cathéter, vérifier l’acétone 2 heures
plus tard
Cétonémie : 0,3-0,4 mmol/l Doute
Vérifier la glycémie, changer de
cathéter, vérifier l’acétone 1 heure
plus tard
Cétonurie : ≥ traces Anormal
Cétonémie : ≥ 0,5 mmol/l Dose supplémentaire d’insuline
rapide/2-3 heures
Cétonurie + ou cétonémie = 0,8 -1 mmol/l → 4 U d’insuline (3-5 U)
Cétonurie + + ou cétonémie = 1,6 -2 mmol/l → 8 U d’insuline (6-10 U)
Cétonurie + ++ ou cétonémie = 2,4 -3 mmol/l → 12 U d’insuline (9-15 U)
> 400
10 %
et à avoir sur eux leur trousse d’autosurveillance (lecteur de glycé-
15 % mie, lancettes, bandelettes pour la glycémie capillaire et de corps
cétoniques), un stylo d’analogue rapide et des aiguilles.
20 %
 Pompe à insuline : aujourd’hui
et demain
Comparaison des pompes à insuline
actuellement disponibles
Trois pompes à insuline sont sur le marché en France : Para-
digm RT® 522/722, Spirit® et Animas® . Les fonctions de ces trois
modèles sont comparables : bolus, débits de base, débits de base
temporaire. Elles ont toutes la capacité d’aider le patient à la pra-
tique de l’insulinothérapie fonctionnelle. Au moment d’un repas,
le patient peut saisir la quantité de glucides dans la pompe et
« l’assistant-bolus » calcule le bolus correspondant. Il est égale-
ment possible de télécharger les mémoires de ces trois pompes
dans un ordinateur de manière à visualiser l’historique.
Pompe à insuline externe : suivi spécialisé
et prescription réglementés
En France, le nombre de pompes est passé de 4 500 (2 % des
diabétiques de type 1) avant novembre 2000 à près de 9 000 actuel-
lement. Le traitement par pompe à insuline est inscrit sur la Liste
des produits et prestations (LPP) et remboursé à 100 % par la Sécu-
rité sociale depuis novembre 2000 [26] .
Cette prise en charge est assurée pour « l’administration
d’insuline pour le traitement du diabète de type 1 ou 2 ne pouvant
être équilibré par multi-injections sous-cutanées d’insuline ». En
juillet 2006, un arrêté a défini les conditions d’initiation de ce trai-
tement [27, 28] . L’initiation doit être effectuée « en hospitalisation »,
dans un « centre initiateur ».
La prescription de la pompe et du consommable doit se faire
par « un médecin spécialiste en endocrinologie et métabolisme ou
titulaire de la compétence ordinale en endocrinologie et métabo-
lisme ou diabétologie et nutrition travaillant en concertation avec
le centre initiateur ». L’opportunité de poursuivre le traitement
doit être « réévaluée tous les ans par le centre initiateur ».
Nouveautés technologiques
Mesures continues du glucose
L’autosurveillance glycémique traditionnelle connaît un cer-
tain nombre de limites. En particulier, elle ne peut pas renseigner
sur les événements survenant à distance des contrôles, telles
3
10-366-R-36  Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui et de demain
les hypoglycémies nocturnes. Différents systèmes de mesures
continues de la glycémie sont disponibles dans le monde : le
Navigator® , le Dexcom® , le Paradigm real-time® . Ces systèmes
peuvent être portés et utilisés par les diabétiques à domicile.
Ils renseignent en permanence ces derniers sur l’évolution de
leurs glycémies et peuvent les prévenir en cas d’hypoglycémies
menaçantes. Ces outils, rassurants et permettant d’améliorer
l’équilibre glycémique [29–32] , sont toutefois coûteux. La pompe
Paradigm RT® possède un récepteur capable d’enregistrer les
mesures continues du glucose issu d’un capteur sous-cutané. Mal-
heureusement, les capteurs de glucose ne sont pour le moment pas
remboursés et restent à usage uniquement hospitalier. Ces outils
posent les jalons du pancréas artificiel attendu par beaucoup de
diabétiques et leurs familles.
Extériorisation de la centrale de commande
La pompe Spirit® offre au patient la possibilité d’utiliser le
Combo® qui est une télécommande indépendante de la pompe.
Le patient peut alors programmer un bolus ou modifier les débits
de base sur le Combo® , de manière discrète, sans être contraint de
manipuler sa pompe, située parfois dans des endroits difficilement
accessibles en société.
Pompes « patch »
La pompe à insuline offre certes les nombreux avantages décrits
ci-dessus mais elle a un inconvénient majeur : elle doit être portée
par les patients en permanence, jours et nuits. Certains patients
ressentent la pompe comme un « fil à la patte » qui leur rappelle
continuellement leur maladie. Ce sentiment est essentiellement
lié à la longueur des cathéters et peut avoir des conséquences
dans la vie quotidienne, en particulier dans le domaine de leur
sexualité [18] .
Des pompes « patch » sans cathéter seront bientôt disponibles
en France. C’est le cas de la pompe « Omnipod » et de la
« nano- »pompe de la société Debiotech.
Avenir de la pompe à insuline : la boucle
fermée
La pompe à insuline apparaît aujourd’hui comme le meilleur
traitement du diabète de type 1. Toutefois, des échecs existent,
même lorsque le traitement est correctement conduit. Chez ces
patients en échec de traitement par pompe à insuline, une
insulinothérapie intrapéritonéale par pompe implantable permet
de stabiliser parfois de manière impressionnante les glycémies.
L’alternative est la greffe d’îlots de Langerhans, mais cette solu-
tion, qui n’est pas sans risque reste confidentielle en raison de
son coût, du manque de donneurs et du risque d’échec.
L’avenir des pompes à insuline réside dans l’administration
automatisée d’insuline en boucle fermée, autrement dit une admi-
nistration d’insuline automatiquement calculée en fonction de
mesures continues de glycémie. Cet outil existe déjà et a été
testé [33–35] . Les résultats métaboliques sont satisfaisants à jeun. En
revanche, un déséquilibre post-prandial est observé en raison de
la latence du système. Les résultats sont donc prometteurs, en par-
ticulier à jeun. Il est donc permis d’espérer qu’un jour nos patients
dispose d’une administration automatique d’insuline ... au moins
nocturne.
Conflit d’intérêt : l’auteur a été consultant et a été rémunéré pour des
présentations par les sociétés Abbott Diabetes Care, LifeScan, Sanofi-Aventis,
Novonordisk et Eli Lilly.
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J.-P. Riveline (riveline.jeanpierre@neuf.fr).
Centre hospitalier Sud Francilien, 59, boulevard Henri-Dunant, 91106 Corbeil-Essonnes, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Riveline J-P. Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui et de demain. EMC - Endocrinologie-Nutrition
2012;9(4):1-5 [Article 10-366-R-36].
Disponibles sur www.em-consulte.com
Arbres Iconographies Vidéos/ Documents
décisionnels supplémentaires Animations légaux
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Pompe à insuline : un outil d’aujourd’hui et de demain  10-366-R-36
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
5
  10-366-R-37

Hypoglycémies chez les patients

diabétiques
S. Halimi

Les hypoglycémies sont des complications aiguës inhérentes à la recherche d’un bon contrôle glycémique
chez les diabétiques de type 1 puisque tous traités par insuline. Ces accidents métaboliques peuvent
constituer un obstacle à l’atteinte de cet objectif, grandement altérer leur qualité de vie et les limiter
dans leurs choix professionnels ou leurs loisirs. Les hypoglycémies peuvent entraîner chez eux des acci-
dents graves, voire exceptionnellement des décès. La recherche offre aujourd’hui des solutions, comme
de nouvelles insulines permettant de réduire la fréquence des hypoglycémies pour un même niveau gly-
cémique atteint (HbA1c ) et surtout des développements technologiques, capteurs utilisés seuls ou couplés
aux pompes à insuline alertant le patient et/ou interrompant transitoirement la délivrance d’insuline.
L’approche éducative reste néanmoins indispensable en ce domaine. Chez les diabétiques de type 2, les
hypoglycémies surviennent chez les patients traités par insuline et posent le même type de problème.
Pour les diabétiques de type 2 traités par sulfonylurées ou glinides, les hypoglycémies sont aujourd’hui
mieux reconnues quant à leur fréquence et leur sévérité. Chez ces patients souvent âgés, un lien entre
hypoglycémies sévères et surrisque de mortalité, en particulier cardiovasculaire, est aujourd’hui forte-
ment suspecté. La question posée chez les diabétiques de type 2 ne recevant pas d’insuline est l’existence
d’alternatives thérapeutiques, nouveaux antidiabétiques oraux ou injectables dont le coût est toutefois
sensiblement plus élevé et en limite l’usage. D’une manière générale, la fréquence des hypoglycémies a
longtemps été sous-estimée, surtout chez les diabétiques de type 2, et leur recherche systématique ainsi
que leur prévention sont aujourd’hui un des fondements de nos choix d’objectifs et de traitement. Ceux-ci
doivent tenir compte de la fragilité de chaque patient, de son risque hypoglycémique et donc aboutir à
des objectifs individualisés sans négliger le rôle incontournable des mesures éducatives.
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Mots-clés : Hypoglycémies ; Diabète ; Insuline ; Sulfonylurées ; Glinides

Plan ■ Hypoglycémies et risque cardiovasculaire du diabétique

de type 2 6
■ Introduction 1 ACCORD, VADT et ADVANCE : origine du débat 6
Hypoglycémies sévères : cause de décès ou marqueur de fragilité 7
■ Définitions cliniques et biologiques 2 Leçons à retenir 7
Définition la plus utilisée 2 Conséquences : individualisation des objectifs et traitements
Classification par sévérité 2 Statement American Diabetes Association (ADA)-European
■ Mécanismes et symptomatologie clinique à l’état Association for the Study of Diabetes (EASD) 8
physiologique 2 ■ Prévention des hypoglycémies 8
Symptomatologie 2
■ Conclusion 9
Mécanismes physiologiques de réponse hormonale
à l’hypoglycémie 3
■ Mécanismes et symptomatologie chez les patients diabétiques 3

Causes
Hypoglycémies asymptomatiques et leurs causes
■ Hypoglycémies chez les diabétiques de type 1
Fréquence des hypoglycémies chez les diabétiques de type 1
Hypoglycémies sévères
Conséquences cognitives et mnésiques des hypoglycémies
à long terme
■ Hypoglycémies chez les patients diabétiques de type 2
Prévalence
Hypoglycémies : hospitalisations et coûts de santé
Causes des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2
 Introduction
3
3
4
Les hypoglycémies représentent un enjeu majeur chez tous les
4
diabétiques traités par insuline, sulfamides hypoglycémiants ou
4
glinides. En effet chez les diabétiques de type 1 insulinodépen-
dants, le risque d’hypoglycémies, surtout sévères, est considéré
4
comme un obstacle à l’obtention d’un contrôle glycémique qui
5 les mette à l’abri des complications de l’hyperglycémie chro-
5 nique. C’est en même temps une entrave à une vie normale,
5 en particulier chez les enfants et les adolescents [1, 2] . Longtemps,
5 l’hypoglycémie a été perçue comme une complication quasi

EMC - Endocrinologie-Nutrition 1
Volume 13 > n◦ 1 > janvier 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1941(15)67777-0
10-366-R-37  Hypoglycémies chez les patients diabétiques
exclusive de l’insulinothérapie dans le diabète de type 1 (DT1) et
le prix obligatoire à payer pour l’obtention d’un bon équilibre
glycémique. En effet, dans les années 1990 l’étude d’intervention
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dans le DT1 a
mis en évidence une relation inverse entre le taux d’hémoglobine
glyquée (HbA1c ) et le risque d’hypoglycémies [3–9] . Les hypogly-
cémies demeurent, pour la plupart des patients diabétiques de
type 1, le principal handicap de la vie quotidienne lié au traite-
ment de la maladie [9] . Pour les patients diabétiques de type 2, plus
âgés, la question des hypoglycémies a longtemps été considérée
comme assez marginale [10] . Plus récemment le risque hypoglycé-
mique au cours du traitement intensif du diabète de type 2 a été à
l’origine d’un débat sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque
du contrôle strict de la glycémie chez ces patients : réduction
des complications micro- et macrovasculaires du diabète contre
risque d’augmentation de la morbimortalité secondaire aux hypo-
glycémies [11–14] . Un débat animé s’est développé depuis plusieurs
années sur l’existence ou non d’un lien de causalité entre hypogly-
cémie et morbimortalité cardiovasculaire dans les grandes études
d’intervention Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE)
et Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) [15, 16] .
Les hypoglycémies des diabétiques sont des événements iatro-
gènes mais elles se distinguent d’autres effets secondaires des
médicaments (comme les allergies, la néphro- ou l’hépatotoxicité)
par le fait qu’elles sont inhérentes à l’action du médicament
lui-même : insuline ou anciens antidiabétiques oraux insulino-
sécréteurs. Elles ne sont donc jamais totalement évitables. Pour
les patients non insulinotraités, le risque hypoglycémique est au
cœur des controverses sur le choix entre les anciens insulino-
sécréteurs exposant au risque d’hypoglycémie et les nouveaux
antidiabétiques dénués de ce risque. Ce débat complexe doit égale-
ment prendre en compte la puissance d’action hypoglycémiante
des nouveaux antidiabétiques, leur effet sur le poids, leur éven-
tuelle action spécifique sur le plan cardiovasculaire, leur sécurité
à moyen et long terme et leur coût justifiant une évaluation médi-
coéconomique [17] .
 Définitions cliniques
et biologiques
Sur le plan biologique, la définition des hypoglycémies varie
selon les sociétés savantes. Ces différences de définition rendent
les études de prévalence des événements hypoglycémiques par-
fois difficilement comparables [8] . Au plan clinique, les choses sont
aussi délicates puisque la symptomatologie varie d’un individu à
l’autre, selon la fréquence des hypoglycémies et selon l’âge des
patients.
Définition la plus utilisée
La Société américaine du diabète (American Diabetes Asso-
ciation [ADA]) considère que toute valeur égale ou inférieure à
70 mg/dl (3,9 mmol/l) est une hypoglycémie chez un sujet dia-
bétique [8] . Cette valeur est retenue pour deux raisons : c’est la
limite inférieure de la glycémie normale mesurée à distance des
repas chez un sujet non diabétique et c’est le seuil d’activation des
mécanismes de contre-régulation activés par l’hypoglycémie [1, 8] .
Cette valeur seuil est toutefois plus haute que celle nécessaire au
déclenchement des symptômes d’hypoglycémies ou à l’altération
des fonctions supérieures chez des sujets non diabétiques. Mais
ces valeurs sont abaissées chez les sujets diabétiques qui pré-
sentent des hypoglycémies récurrentes [1, 2, 8] . À l’inverse, chez des
patients diabétiques mal équilibrés restés longtemps en hyper-
glycémie, les valeurs de glycémie déclenchant des symptômes
neurovégétatifs d’allure hypoglycémique sont souvent beaucoup
plus élevées. On parle de pseudohypoglycémies liées à une
baisse rapide de la glycémie sans atteindre les seuils décrits plus
haut.
La valeur de 70 mg/dl (3,9 mmol/l) a aussi été choisie pour lais-
ser le temps au patient de prendre les mesures nécessaires pour
2 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Tableau 1.
Hypoglycémies chez les personnes diabétiques. Classification du groupe
de travail American Diabetes Association [8] .
Hypoglycémies sévères : tout événement requérant l’assistance d’une
tierce personne pour aider le patient par l’administration de glucides ou
de glucagon. La confirmation glycémique n’est pas nécessaire ici, la
correction de l’état neurologique, surtout l’état de conscience du
patient, par ces mesures, est suffisante pour retenir le diagnostic, même
en l’absence de confirmation glycémique
Hypoglycémies documentées : événement durant lequel les
symptômes caractéristiques de l’hypoglycémie sont accompagnés d’une
mesure de la glycémie ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l)
Hypoglycémies asymptomatiques : événement non accompagné des
symptômes caractéristiques de l’hypoglycémie mais avec une mesure de
la glycémie ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l)
Hypoglycémies probables asymptomatiques : événement durant
lequel les symptômes sont caractéristiques de l’hypoglycémie mais sans
confirmation par la mesure de la glycémie (mais suspecté d’être causé
par une glycémie ≤ 70 mg/dl [3,9 mmol/l])
Hypoglycémies relatives : événement durant lequel une personne
porteuse d’un diabète rapporte des symptômes caractéristiques de
l’hypoglycémie et qu’il interprète comme indicatif d’une hypoglycémie,
avec une mesure de la glycémie > 70 mg/dl (3,9 mmol/l) mais proche de
ce niveau
prévenir une hypoglycémie symptomatique d’autant qu’il existe
une imprécision relative des lecteurs de glycémie dans les valeurs
basses [8] .
Classification par sévérité (Tableau 1)
Il existe également une classification clinique des hypoglycé-
mies distinguant les hypoglycémies sévères, les hypoglycémies
documentées symptomatiques ou asymptomatiques, les hypogly-
cémies symptomatiques probables et les hypoglycémies relatives
(Tableau 1). On insiste particulièrement sur les hypoglycémies
sévères définies comme tout événement requérant l’assistance
d’une tierce personne pour assurer le retour à un état neurolo-
gique et particulièrement à un état de conscience normal grâce
à l’administration de glucides ou de glucagon, et ce même en
l’absence de confirmation du taux de glycémie.
 Mécanismes et symptomatologie
clinique à l’état physiologique
Symptomatologie
La symptomatologie chez les patients diabétiques ne se dis-
tingue pas, a priori, de celle rencontrée chez des sujets non
diabétiques : des signes liés à la neuroglucopénie (traduction
d’un manque de glucose pour le cerveau) et ceux qualifiés
d’adrénergiques ou de neurovégétatifs (réponse à l’hypoglycémie
du système sympathique et parasympathique et sécrétion
d’adrénaline par les surrénales) [1, 2, 8] . Les signes de neurogluco-
pénie se manifestent par une asthénie intense, des changements
de l’humeur et/ou du comportement, une confusion, un état
pseudoébrieux, une diplopie, des troubles psychomoteurs, voire
pour des niveaux de glycémie plus bas, une comitialité et/ou un
coma. Les manifestations adrénergiques se traduisent par des pal-
pitations, des tremblements, un état d’anxiété, des sueurs, des
céphalées. La sensation de faim a ses origines au niveau central
comme périphérique. Avec la pâleur, les nausées, les bâillements,
les picotements des extrémités, la piloérection (chaire de poule)
et en partie la sudation, elle a une origine principalement choli-
nergique. Les signes d’alerte sont surtout d’ordre neurovégétatif
mais ces symptômes peuvent être très amoindris chez des patients
diabétiques âgés ou ayant un diabète ancien ou surtout chez les
patients faisant des hypoglycémies à répétition. Les manifesta-
tions de neuroglucopénie sont alors en première ligne, encore
faut-il que le patient arrive à les interpréter et soit capable de se
resucrer [1, 18] .

Mécanismes physiologiques de réponse
hormonale à l’hypoglycémie
À l’état physiologique, une chute de la glycémie entraîne
une diminution de l’insulinémie par réduction de la sécrétion
d’insuline, une augmentation de sécrétion de glucagon, puis une
riposte adrénergique (adrénaline et noradrénaline) [1, 2, 8] , enfin
une augmentation de sécrétion du cortisol et de l’hormone
de croissance. La baisse de l’insulinémie d’abord conduit à
l’augmentation de la production hépatique (et rénale) de glu-
cose et à une baisse de l’utilisation de glucose par les tissus
périphériques insulinosensibles, en particulier les tissus muscu-
laires et adipeux. Puis l’augmentation du glucagon stimule la
glycogénolyse hépatique. Lorsque la glycémie atteint 55 mg/dl,
l’insulinosécrétion est pratiquement totalement suspendue (insu-
linémie < 3 ␮U/ml [18 pmol/l], C-peptide < 0,6 ng/ml [0,2 nmol/l],
et pro-insulinémie < 5,0 pmol/l) [1] . La troisième ligne est représen-
tée par la sécrétion de noradrénaline et d’adrénaline qui stimulent
la production de glucose endogène (foie et rein), la mobilisa-
tion des substrats de la néoglucogenèse (lactate, acides aminés et
glycérol) et freinent la sécrétion d’insuline. Elle devient critique
en cas de déficit de la réponse du glucagon à l’hypoglycémie.
Contrairement à ce qui se passe pour la sécrétion d’insuline
et de glucagon essentiellement régulée par le taux de glucose
dans les cellules de l’îlot de Langerhans, la réponse adrénergique
est régulée au niveau du système nerveux central. Toutes ces
défenses peuvent être profondément altérées chez les diabétiques
de type 1 et chez les diabétiques de type 2 ayant grande ancien-
neté d’évolution (i.e. dont la sécrétion d’insuline est extrêmement
faible). L’insulinopénie s’accompagne en effet d’un défaut de la
réponse du glucagon à l’hypoglycémie. On évoque le rôle para-
crine de l’insuline sur la sécrétion de glucagon par les cellules
alpha.
 Mécanismes et symptomatologie
chez les patients diabétiques
Causes (Tableau 2)
Du fait de leur pharmacocinétique, les insulines et les
antidiabétiques oraux qui agissent par une stimulation de
l’insulinosécrétion non asservie à la glycémie (sulfonylurées
et glinides) peuvent provoquer des phases d’hyperinsulinémie
et conséquemment des accès d’hypoglycémie [19] . La détériora-
tion des mécanismes physiologiques de défense, l’altération des
symptômes d’alerte et en conséquence le défaut de réaction
comportementale peuvent conduire à des hypoglycémies pro-
fondes. Ainsi chez un sujet ayant un DT1 dont l’insulinosécrétion
résiduelle est presque totalement tarie, les taux d’insuline circu-
lante d’origine exogène ne diminuent pas tandis que la sécrétion
de glucagon est insuffisante ou absente [1] . Ces deux premiers
mécanismes de défense faisant défaut, une réponse adrénergique
insuffisante devient alors le maillon critique à l’origine du très
haut risque d’hypoglycémie iatrogène sévère. Ce défaut plus ou
moins profond de réponse neurovégétative est à l’origine des
hypoglycémies a- ou paucisymptomatiques. L’absence de symp-
tômes multiplie par six le risque d’hypoglycémies très sévères (i.e.,
nécessitant l’aide d’une tierce personne).
Hypoglycémies asymptomatiques
et leurs causes (Tableau 3)
Répétition des hypoglycémies
Le sommeil ou un exercice physique intense dans les heures
précédentes peuvent réduire les symptômes neurovégétatifs
d’hypoglycémie. De même, le fait d’avoir présenté récemment une
hypoglycémie peut émousser la réponse adrénergique et induire
ainsi un cercle vicieux facilitant la survenue de nouvelles hypo-
glycémies non ressenties [1, 2] . Les hypoglycémies qui suivent un
effort important soutenu se produisent en général 6 à 15 heures
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies chez les patients diabétiques  10-366-R-37
Tableau 2.
Mécanismes des hypoglycémies chez les patients diabétiques.
Risques entraînés par l’excès d’insuline (relatif ou absolu)
Traitement par insuline ou insulinosécréteurs (sulfonylurées et glinides)
à dose excessive ou administrés à un mauvais moment ou mal choisi
pour un patient donné
Apport de glucides insuffisant : repas sauté, durant la nuit, jeûne
Utilisation du glucose importante : durant un effort physique ou juste
après
Baisse de production endogène de glucose : après ingestion d’alcool
Excès de sensibilité à l’insuline : milieu de nuit, à distance d’un effort,
en période de perte de poids, d’entraînement physique régulier ou
d’amélioration du contrôle glycémique
Baisse de la clairance de l’insuline : par exemple en cas d’insuffisance
rénale
Tableau 3.
Hypoglycémies associées à un défaut de réponse adrénergique.
Défaut absolu d’insuline
Antécédent d’hypoglycémies sévères ou asymptomatiques, ou les deux,
ou d’hypoglycémies sévères récentes et répétées, exercice physique
récent ou sommeil
Sujets âgés
Objectifs glycémiques très stricts (objectifs glycémiques et d’HbA1c très
bas) et/ou répétition des épisodes hypoglycémiques
HbA1c : hémoglobine glyquée.
Tableau 4.
Facteurs favorisant les hypoglycémies chez les patients diabétiques.
Niveau socioéconomique (éducation, ethnies)
Vieillissement
Statut du diabète : ancienneté, niveau HbA1c , IMC
Statut cognitif et fonctions supérieures
Comorbidités
Défaillances d’organes ayant un effet sur la clairance de l’insuline ou des
antidiabétiques (insuffisance rénale, hépatocellulaire, cardiaque)
Déficit du système neurologique autonome
IMC : indice de masse corporelle ; HbA1c : hémoglobine glyquée.
après la fin de l’effort, volontiers la nuit. De plus le sommeil est
un facteur qui réduit la réponse adrénergique et en diminue la
perception. Le rôle de la répétition des épisodes d’hypoglycémies
est bien étayé aujourd’hui et plusieurs équipes ont montré que
l’absence de toute hypoglycémie pendant 2 à 3 semaines permet
de faire réapparaître la perception clinique des hypoglycémies [20] .
Il s’agit donc d’un trouble au moins en partie fonctionnel et réver-
sible, mais qui peut dans certains cas s’avérer structurel et fixé.
Toutefois, l’hypothèse longtemps avancée d’une responsabilité
de la neuropathie autonome diabétique à l’origine du défaut de
perception de l’hypoglycémie n’est plus actuellement retenue [21] .
Depuis longtemps on considère l’hypothalamus comme le centre
où sont intégrés les messages secondaires à la chute glycémique
qui aboutissent à la réponse neuroendocrinienne. Des signaux
via le thalamus peuvent venir contrecarrer la réponse hypotha-
lamique. Le défaut de réponse adrénergique suite à la répétition
d’hypoglycémies apparaît comme un phénomène à la fois adap-
tatif et mal adaptatif. Chez les patients diabétiques de type 1,
dont les glycémies sont fréquemment basses, la tolérance cogni-
tive (bon état de conscience et bonne réactivité comportementale)
est très remarquable, témoignant d’un accroissement des capaci-
tés de transport intracérébrales du glucose. Mais l’abaissement du
seuil de perception de l’hypoglycémie réduit considérablement
la marge de sécurité pendant laquelle le patient peut réagir pour
éviter le coma. De fait la perte de perception des hypoglycémies
accroît le risque d’hypoglycémies sévères de 25 fois en cas de trai-
tement insulinique intensif (in [8] ) (Tableau 4).
3
10-366-R-37  Hypoglycémies chez les patients diabétiques
Rôle de l’âge
Il faut insister sur le rôle du grand âge qui peut rendre le diag-
nostic particulièrement difficile. Les troubles cognitifs provoqués
par les hypoglycémies sont parfois confondus avec ceux dus à
une détérioration des fonctions supérieures liée à l’âge. De plus
on sait aujourd’hui que la réponse adrénergique est émoussée
chez les sujets âgés [18] . C’est pourquoi les hypoglycémies asymp-
tomatiques sont particulièrement à craindre chez les sujets âgés,
en raison des conséquences graves qu’elles peuvent entraîner :
chutes traumatiques, accidents cardiovasculaires, séquelles neu-
rologiques ou neuropsychologiques, auxquels il faut ajouter un
surrisque de mortalité globale et de démence suspecté depuis
quelques années [22–29] .
 Hypoglycémies
chez les diabétiques de type 1
Fréquence des hypoglycémies
chez les diabétiques de type 1
Dans les années 1990, l’étude d’intervention DCCT dans le DT1
a mis en évidence une relation inverse entre l’HbA1c et le risque
d’hypoglycémies [3] . Indépendamment de leur sévérité, leur fré-
quence est difficile à apprécier pour diverses raisons : outre la
variabilité des critères biologiques et cliniques selon les études
et les sociétés savantes, il faut insister sur la non-perception
par les patients d’un nombre important d’entre elles et sur la
sous-estimation d’appréciation rétrospective de la fréquence des
hypoglycémies symptomatiques par les patients [8] . Les hypogly-
cémies sévères sont cependant mieux quantifiées dans la mesure
où elles supposent l’intervention d’une tierce personne. Elles sur-
viendraient au moins une à deux fois par an chez tous les patients
DT1 (in [8] ). Mais ce chiffre est considéré par beaucoup d’experts
et par l’entourage des patients comme très en deçà de la réa-
lité. Une étude internationale récente retient que trois quarts
des patients DT1 ont rapporté la survenue dans les 12 derniers
mois d’au moins un épisode hypoglycémique modéré par mois et
pour 20 % un épisode quotidien, et en moyenne chaque patient
a rapporté deux à trois hypoglycémies sévères par an [9, 19, 30, 31] .
Cette même étude souligne que l’entourage des patients rap-
porte en moyenne deux à trois fois plus d’hypoglycémies sévères
que le patient lui-même [9] . Une étude observationnelle pros-
pective française (DIALOG), menée chez 1509 patients DT1,
retient que sur le dernier mois, 85,3 % de patients ont présenté
au moins un épisode hypoglycémique (< 0,70 g/l) et 13,4 % au
moins un événement sévère, soit des milliers d’épisodes dans
une vie [31] .
Il convient de rappeler que dans un grand nombre d’études, le
premier facteur de risque de présenter des hypoglycémies sévères,
peu symptomatiques, est le fait d’avoir présenté précédemment
plusieurs épisodes d’hypoglycémies sévères [8, 19, 30] .
Hypoglycémies sévères
Hypoglycémies sévères nocturnes
Les formes nocturnes sévères sont fréquentes et constituent un
enjeu majeur. Elles réveillent souvent les patients mais sont encore
plus souvent non ressenties [32] . Elles sont redoutées par le patient
comme par son entourage dont elles peuvent altérer sérieuse-
ment la qualité de vie [8, 9] . Les personnes les plus à risque sont les
patients visant un contrôle glycémique très strict avec une glycé-
mie à jeun inférieure à 1,20 g/l ou à l’inverse les patients ayant un
rythme de vie irrégulier et faisant peu ou pas de contrôles de gly-
cémie capillaire et pas de contrôle au coucher. Chez les enfants et
les adolescents dont le rythme de vie et l’activité physique sont à
la fois très variables et peu programmables et dont l’alimentation
peut être irrégulière, la question des hypoglycémies, y compris
nocturnes, est une préoccupation importante et angoissante pour
les parents [5] .
4 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Conséquences graves des hypoglycémies sévères
« Dead in bed syndrome »
Le dead in bed syndrome est une situation dramatique heu-
reusement très exceptionnelle [32] . Il s’agit d’un décès survenu
brutalement la nuit chez un jeune diabétique de type 1. En par-
faite santé la veille, on le retrouve le matin « mort dans son lit »,
sans signe d’agitation, ni perte d’urines, ni sudation. Ces décès tra-
giques, sans témoin, ne retrouvent aucune cause plausible autre
qu’un trouble du rythme cardiaque ventriculaire lié à un allonge-
ment de QT induit par l’hypoglycémie et survenant probablement
sur un terrain génétiquement prédisposé. En somme il s’agirait
d’un trouble potentiel révélé par à une hypoglycémie nocturne
comme en témoignent quelques très rares enregistrements conti-
nus simultanés de la glycémie et du rythme cardiaque [33] . Ces
accidents sont beaucoup moins observés aujourd’hui probable-
ment depuis les progrès accomplis dans la prise en charge des
jeunes patients DT1 [34] .
Hypoglycémies et risque accru de décès
Les hypoglycémies sévères peuvent être fatales en dehors de
ce très rare syndrome. Certains estiment que 4 à 10 % des décès
des patients DT1 sont consécutifs à une hypoglycémie (in [8] ).
Les séquelles neurologiques ou cardiovasculaires des hypoglycé-
mies sévères restent très exceptionnelles chez des sujets encore
jeunes [34] .
Hypoglycémies sévères et diabètes instables
Certains patients présentent une grande instabilité glycémique
avec alternance d’épisodes d’hypoglycémies très sévères, pluri-
quotidiens et des poussées hyperglycémiques majeures. Il s’agit
en général de DT1 de très longue ancienneté, sans aucune insu-
linosécrétion endogène résiduelle et présentant une très grande
sensibilité à l’insuline. Ces diabètes instables peuvent provoquer
une incapacité fonctionnelle sévère avec un pronostic à court ou
moyen terme très défavorable. Ce contexte clinique peut amener
à discuter l’indication d’une transplantation d’îlots de Lange-
rhans [35, 36] .
Risques professionnels et conduite automobile
Les hypoglycémies exposent à un surrisque d’accidents en par-
ticulier lors de la pratique de certains métiers nécessitant une
parfaite vigilance et de la pratique de certains sports. Ceci est à
l’origine de certaines limitations ou interdictions d’exercice pro-
fessionnel, de réglementations strictes au sujet de la conduite de
certains véhicules, d’obligations de déclarations pour des polices
d’assurances, de mesures de précaution concernant la pratique de
certains sports à risque ou en solitaire [34, 37] .
Conséquences cognitives et mnésiques
des hypoglycémies à long terme
Les conséquences à long terme des hypoglycémies sévères
et répétées, sur les fonctions supérieures, troubles mnésiques
comme cognitifs, ont été très étudiées et font l’objet d’un débat
qui remonte à l’introduction de l’insuline. Ces conséquences
sont particulièrement redoutées chez les jeunes patients dont le
développement cérébral est en cours. En revanche, les données
épidémiologiques issues de l’étude DCCT suggèrent que chez les
jeunes adultes atteints de DT1, les épisodes d’hypoglycémie sévère
ne sont pas associés à un surrisque de déficit cognitif durant les
18 années de suivi jusqu’à l’âge de 45 ans en moyenne [3, 4, 38, 39] .
Ceci confirme les résultats de travaux plus anciens [38] .
En revanche depuis un peu plus d’une décennie, nous assis-
tons à une diminution considérable de l’âge d’apparition du DT1
de l’enfant, avec une augmentation des cas survenant entre 1
à 6 ans [40] . Quelles peuvent être les conséquences des hypogly-
cémies sur la maturation cérébrale de ces très jeunes enfants ?
La question est trop récente pour disposer de la réponse [40] . À
l’inverse, les hypoglycémies pourraient avoir un effet plus marqué
sur les fonctions supérieures des sujets âgés de plus de 70 ans.
D’une manière générale les hypoglycémies sont responsables
d’une altération de la qualité de vie des personnes ayant un
DT1 pour lesquelles elles représentent parfois un authentique

handicap [1, 9] . Ces constats expliquent les espoirs fondés dans
des avancées technologiques en mesure de réduire les risques
d’hypoglycémies en particulier nocturnes. Nouvelles insulines [41]
ayant de meilleures caractéristiques pharmacodynamiques mais
d’un coût plus élevé, surtout capteurs mesurant la glycémie en
continu et pompes à insuline couplées à ces capteurs susceptibles
de fonctionner en « boucle semi-fermée » [42] . Ces progrès techno-
logiques ne doivent cependant pas faire oublier le rôle majeur de
l’éducation thérapeutique qui devrait être une priorité [43] .
 Hypoglycémies chez les patients
diabétiques de type 2
Longtemps sous-estimées quant à leur fréquence et à leur
gravité, les hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 font
aujourd’hui l’objet de très nombreuses études chez les patients
traités par antidiabétiques oraux et/ou insuline. Trois éléments
nouveaux ont nourri les discussions. D’abord l’existence d’un
surrisque de mortalité lié, au moins statistiquement, aux hypo-
glycémies sévères dans l’étude ACCORD [44] , ensuite la mise sur le
marché d’antidiabétiques oraux ou injectables n’exposant pas à
un risque hypoglycémique mais étant beaucoup plus coûteux [17] ,
enfin la reconnaissance d’un effet délétère des épisodes hypogly-
cémiques sur la qualité de vie [9] expliquant en partie l’inertie au
renforcement thérapeutique chez les diabétiques de type 2 insuli-
notraités [45, 46] .
Prévalence
La fréquence des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2
est difficile à mesurer avec exactitude. Les épisodes de gra-
vité modérée à moyenne et même les formes sévères resteront
amplement ignorés tant que les soignants ne questionneront pas
systématiquement les patients et leur entourage à ce propos. Ceci
est bien illustré par les différences de prévalence enregistrées entre
les études rétrospectives et les études prospectives allant systé-
matiquement à la recherche de tout épisode hypoglycémique
à l’aide de questionnaires dédiés [31] . Pour les patients sous sul-
famides hypoglycémiants, les données sont convergentes. Dans
une étude prospective observationnelle menée durant six mois en
France, 34 % des patients recevant un sulfamide hypoglycémiant,
en addition d’un traitement par metformine, avaient déclaré
avoir présenté une hypoglycémie : dans 58 % des cas il s’agissait
d’une hypoglycémie mineure, dans 30 % des cas d’une hypogly-
cémie modérée mais dans 12 % des cas il s’agissait d’épisodes
sévères ou très sévères [47] . Ces données rejoignent celles de l’UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) avec comme sulfamides
hypoglycémiants l’ancien chlorpropamide (retiré du marché) et
le glibenclamide [48] . Les événements hypoglycémiques seraient
moins fréquents sous sulfamides de seconde génération (in [1] ),
quoiqu’il n’existe pas d’études face-face directement conçues pour
soutenir cette affirmation. Les facteurs de risque retrouvés pour
les hypoglycémies sévères sous sulfamide hypoglycémiant sont
l’âge du patient, l’insuffisance rénale, l’ancienneté du diabète et
le manque de formation des patients à la gestion de leur trai-
tement, surtout en ce qui concerne l’alimentation et l’exercice
physique [26] . Dans une étude en cours en France, GERODIAB,
chez des sujets ayant un diabète de type 2 âgés de 70 ans et
plus, sur une année, un tiers des patients a présenté au moins
une hypoglycémie, 3,3 % des patients ont présenté une hypo-
glycémie sévère et près de 1 % (0,7 %) ont présenté un coma
hypoglycémique [29] . Il importe cependant de noter que dans cette
étude, environ la moitié des patients recevait de l’insuline. Une
étude menée aux États-Unis sur un échantillon représentatif de
l’ensemble des sujets hospitalisés dans les services d’urgence pour
iatrogénie, âgés de 65 ans et plus, montre que la médiane d’âge
est de 80 ans et qu’après les accidents liés aux anticoagulants,
les hypoglycémies sous insuline sont la deuxième cause et les
hypoglycémies sous sulfamides hypoglycémiants la quatrième
cause d’admission, soit respectivement 13 000 et 10 000 séjours
par an [49] . Dans l’étude britannique UK Hypoglycaemia Study
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies chez les patients diabétiques  10-366-R-37
Group, chez des diabétiques de type 2, la fréquence des hypogly-
cémies durant les deux premières années suivant l’instauration
de l’insuline reste similaire à celle antérieurement enregistrée
sous sulfamides hypoglycémiants, mais cette fréquence augmente
après cinq années d’insulinothérapie [19] . Dans l’étude française
DIALOG chez 2509 diabétiques de type 2 insulinotraités (âge
moyen 66,3 ± 11,0 ans), dont un quart âgé de 75 ans ou plus, le
suivi prospectif montre que 43,6 % des patients rapportent, sur
un mois, au moins une hypoglycémie et 6,4 % au moins une
hypoglycémie sévère [31] .
Hypoglycémies : hospitalisations et coûts
de santé
Les conséquences médicoéconomiques des hypoglycémies chez
les diabétiques de type 2 sont aujourd’hui reconnues comme
importantes. L’évaluation de ces coûts fait l’objet de très nom-
breuses études, mais demeure difficile puisqu’ils recouvrent le coût
direct des prises en charge ambulatoires et des hospitalisations
et les coûts indirects liés aux arrêts de travail et au manque de
productivité ainsi que diverses autres dépenses. Aujourd’hui aux
États-Unis, on compte plus de patients diabétiques hospitalisés
pour hypoglycémie que pour déséquilibre hyperglycémique [50–54] .
Ainsi parmi les 33 millions de bénéficiaires du système Medicare
âgés de plus de 65 ans, entre 1999 et 2011, près de 280 000 patients
ont été hospitalisés pour hyperglycémie contre plus de 400 000
pour hypoglycémie ; de plus, dans cette même étude, la fré-
quence des d’hypoglycémie était deux fois plus importante chez
les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients les plus pré-
caires [50–54] . Une autre étude menée sur près de 900 000 patients
diabétiques hospitalisés aux États-Unis, dont un tiers âgé de
plus de 65 ans, montre qu’un diabétique sur quatre est hos-
pitalisé chaque année majoritairement pour des raisons sans
relation avec le contrôle glycémique tandis que les hypoglycé-
mies chez les diabétiques de type 2 représentent 23 % des motifs
d’hospitalisation [50–54] . Le grand âge, la prise de sulfamides hypo-
glycémiants et la dégradation de la fonction rénale jouent un
rôle déterminant. Si aux États-Unis les admissions pour hypo-
glycémie tendent à diminuer modestement depuis 2007, les
taux d’hospitalisation restent élevés chez les bénéficiaires afro-
américains de Medicare et chez les patients âgés de plus de
75 ans. Les admissions hospitalières pour hypoglycémie sont donc
aujourd’hui reconnues comme fréquentes, coûteuses, touchant
d’abord les sujets les plus vulnérables et les plus défavorisés. Aux
États-Unis encore, le coût direct des hypoglycémies serait passé
de 3,49 milliards de dollars en 2005 à 1,84 en 2009 [50–54] . Cette
baisse pourrait être attribuée à une meilleure éducation théra-
peutique des patients ou à l’usage des nouveaux traitements du
diabète de type 2 à très faible risque hypoglycémique [50–54] . Toute-
fois, d’autres données révisent largement ces coûts à la hausse avec
248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des patients
diabétiques de type 2, 1,9 million de journées d’hospitalisation
pour un coût total de 12 milliards de dollars et 9274 décès attri-
buables aux hypoglycémies [50–54] .
Causes des hypoglycémies
chez les diabétiques de type 2
Les hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 sont consé-
cutives à trois des traitements couramment utilisés pour traiter
l’hyperglycémie : les sulfamides hypoglycémiants (ou sulfony-
lurées), les glinides (le répaglinide seul présent de cette classe
en Europe) et l’insuline. Tous les autres traitements antidia-
bétiques, oraux comme injectables, sont considérés comme ne
pouvant pas entraîner des hypoglycémies en particulier sévères :
metformine, inhibiteurs de l’alphaglucosidase, inhibiteurs de la
DPP4 (gliptines), inhibiteurs des cotransporteurs Na/glucose de
type 2 (SGLT2), et les antidiabétiques injectables agonistes du
récepteur du GLP1. Bien sûr, si ces derniers sont associés aux
médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies (sulfamides
hypoglycémiants, glinides et insuline), ils s’accompagnent alors
d’un surrisque hypoglycémique [55] .
5
10-366-R-37  Hypoglycémies chez les patients diabétiques
Insuline
Pendant les premières années qui suivent la mise sous insu-
line, on considère que le risque hypoglycémique est le même
que sous sulfamides hypoglycémiants [19] . En revanche, celui-ci
s’accroît ensuite comme le montre cette même étude [19] et d’autres
qui ont suivi comme DIALOG.
Sulfamides hypoglycémiants [26]
Les antidiabétiques oraux de la famille des sulfonylurées
(et les glinides) ont pour mécanisme d’action de stimuler la
sécrétion d’insuline quel que soit le niveau glycémique [47] . Ils pro-
voquent une fermeture du canal potassique (K/ATP) qui entraîne
l’ouverture des canaux calciques et la sécrétion d’insuline, et ce
y compris pendant l’hypoglycémie. Au contraire chez le diabé-
tique de type 2 traité par insuline, la survenue d’une hypoglycémie
ouvre le canal K/ATP et bloque la sécrétion d’insuline endogène.
C’est cette différence qui expliquerait que les gliptines puissent
aggraver les hypoglycémies sous sulfamides mais pas celles sous
insuline.
Les hypoglycémies sont consécutives à plusieurs causes, toutes
traduisant une inadéquation entre le taux bas de glucose
sanguin et le taux élevé d’insulinémie (d’origine endogène
ou exogène) : surdosage médicamenteux, apports glucidiques
alimentaires insuffisants ou retardés, effort physique intense
et/ou non programmé, particulièrement à distance du repas.
Des circonstances particulières accroissent le risque hypoglycé-
mique : consommation d’alcool, insuffisance rénale, diabète par
pancréatite chronique avec déficit en glucagon, insuffisance hépa-
tocellulaire, prise concomitante de certains médicaments. En
outre, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
(IEC) et les bêtabloquants ont été accusés de masquer certains
symptômes d’alerte de l’hypoglycémie, mais le niveau de preuve
est faible [8, 27] . Des médicaments peuvent accroître le risque
d’hypoglycémies en augmentant les concentrations de sulfony-
lurées, comme ceux qui inhibent leur excrétion rénale (aspirine
et allopurinol), les déplacent de leur lien à l’albumine (aspirine,
warfarine, sulfamides antibactériens, triméthoprime et fibrates),
ou encore ceux qui réduisent leur métabolisme (warfarine et inhi-
biteurs de la monoamine oxydase) [17, 27] . L’âge est le principal
facteur de risque car il cumule plusieurs facteurs : le déclin de la
fonction rénale, la polymédication, les apports alimentaires irré-
guliers ou insuffisants voire la dénutrition, les troubles cognitifs et
mnésiques expliquant les erreurs de prise médicamenteuse [29, 55] .
Dans la classe des sulfonylurées, on considère généralement le gli-
benclamide comme le plus puissant et par conséquent le plus à
risque de générer des hypoglycémies, suivi du glipizide, du glicla-
zide et du glimépiride (in [1, 55] ). La durée prolongée et la sévérité
potentielle des hypoglycémies sous sulfonylurées, ayant toutes
une durée d’action prolongée, incitent à hospitaliser les patients
au moins 48 heures même après interruption du traitement.
Répaglinide
Le répaglinide a une durée d’action relativement brève et
un métabolisme extrarénal, il est souvent considéré pour cela
comme à faible risque hypoglycémique. C’est pour ces raisons
qu’on l’a privilégié chez des sujets à haut risque d’hypoglycémies,
sujets âgés et/ou insuffisants rénaux [56] . On doit toutefois rappe-
ler les résultats d’une méta-analyse portant sur des études qui
comparaient plusieurs bithérapies entre elles (association de la
metformine à un autre antidiabétique en dehors de l’insuline)
à partir d’une HbA1c similaire : le risque hypoglycémique a été
trois plus élevé avec les glinides (nateglinide, répaglinide) qu’avec
les sulfamides hypoglycémiants [57] . Certes dans plusieurs études
de bithérapie associant répaglinide et metformine, les hypogly-
cémies ne seraient jamais sévères mais ces études portent sur de
faibles effectifs de sujets âgés de moins de 60 ans. Il n’existe pas
d’étude comparative face-face versus sulfonylurées. La recomman-
dation d’utiliser le répaglinide ne repose donc que sur des données
de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Le recours à
cet antidiabétique reste privilégié par les néphrologues en cas
d’insuffisance rénale surtout en deçà de 30 ml/min de débit de
filtration glomérulaire (DFG) jusqu’en dialyse [56] . Dans une étude
6 EMC - Endocrinologie-Nutrition
menée en France parmi les sujets ayant présenté des hypoglycé-
mies très sévères nécessitant le recours à une tierce personne ou
l’hospitalisation, la proportion de patients recevant du répagli-
nide était identique à celle sous glibenclamide, mais les patients
sous répaglinide étaient plus âgés et plus souvent insuffisants
rénaux [58] . On doit donc retenir que sulfonylurées comme glinides
exposent à un risque significatif d’hypoglycémies. Bien entendu le
risque hypoglycémique sous insulinosécréteurs comme sous insu-
line est intimement lié à la capacité d’autogestion du traitement
du diabète par le patient, voire par son entourage, c’est-à-dire à la
qualité de l’éducation thérapeutique.
 Hypoglycémies et risque
cardiovasculaire du diabétique
de type 2
Il s’agit d’une question de la plus haute importance qui fait
l’objet de débats d’experts et de controverses médicales souvent
très animés depuis près d’une décennie. On sait depuis l’étude
UKPDS que le contrôle glycémique intensifié a un effet bénéfique
important et incontesté sur les complications de microangio-
pathie mais plus modeste et plus discuté sur la survenue des
événements cardiovasculaires. Ce n’est que lors des analyses faites
sur le suivi à 20 ans, soit longtemps après la prise en charge gly-
cémique intensive précoce, qu’on a démontré significativement
un bénéfice rémanent du bon contrôle des premières années
de traitement [48, 59] . D’autres études ont montré une diminu-
tion significative de la morbimortalité cardiovasculaire grâce au
contrôle optimisé de la pression artérielle et à l’abaissement du low
density lipoprotein (LDL) cholestérol chez les diabétiques de type 2
à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire. Le
bénéfice de l’aspirine n’a été en revanche démontré qu’en préven-
tion secondaire [60] . Il persistait donc un doute quant à l’effet du
contrôle glycémique rigoureux sur la réduction des événements
cardiovasculaires chez des diabétiques de type 2 à très haut risque.
ACCORD, VADT et ADVANCE : origine
du débat
Plusieurs grandes études ont été entreprises à cet effet,
ACCORD, ADVANCE et VADT [11] . Leur principe général a été de
comparer le taux de survenue des événements cardiovasculaires
selon que les patients étaient soumis à contrôle glycémique strict,
objectif HbA1c à moins de 6 % dans ACCORD et VADT et à moins
de 6,5 % dans ADVANCE ou moins rigoureux, dit « standard » avec
une HbA1c comprise entre 7,0 et 7,9 %. Il s’agissait de patients à très
haut risque, âgés de 40 à 79 ans à l’entrée dans l’étude ACCORD,
de plus de 55 ans dans ADVANCE et de plus de 41 ans dans
VADT [11] . Au total ce sont 24 000 patients diabétiques de type 2
à haut risque cardiovasculaire qui furent assignés à un contrôle
glycémique intensif ou standard. Le constat commun fut, dans
les trois études, une absence de bénéfice cardiovasculaire mais une
fréquence accrue d’hypoglycémies sévères dans le groupe recevant
un traitement hypoglycémiant intensif. Ce n’est que dans l’étude
ACCORD qu’a été enregistrée dans le bras « traitement intensif »
une augmentation significative de 22 % de la mortalité, ce qui a
conduit à l’arrêt de la stratégie de contrôle glycémique très strict
après un peu plus de trois années de suivi [11, 12, 14, 15, 28] . Rappelons
au préalable que la mortalité toute cause dans l’étude ACCORD
a été la plus faible de toutes celles enregistrées dans l’ensemble
des études de morbimortalité conduites chez des diabétiques de
type 2. L’étude ACCORD a fait l’objet d’analyses spécifiques plus
approfondies pour tenter de distinguer les possibles effets néfastes
d’un strict contrôle glycémique de ceux possiblement attribuables
aux hypoglycémies. En effet plusieurs explications ont été avan-
cées pour expliquer la surmortalité du groupe traitement intensif
de l’étude ACCORD : le simple hasard, la prise de poids et les
hypoglycémies. La responsabilité des hypoglycémies sévères fut
la plus suspectée d’autant que celles-ci avaient été trois fois plus
nombreuses dans le bras traitement intensif que dans le bras trai-
tement standard (in [8] ). Le comité d’adjudication n’a cependant

Mortalité en %
Sans hypoglycémies Avec hypoglycémies
4,9
3,6
2,8
1,8
1,3
1
Intensif Standard Intensif
ACCORD ADVANCE
réussi à retenir un rôle direct certain de l’hypoglycémie que pour
un seul décès, un rôle probable pour trois et un rôle seulement pos-
sible pour 38, soit au total seulement 10 % des décès enregistrés
dans le bras traitement intensif rattachables à une hypoglycé-
mie [14] . Les investigateurs suggèrent donc que l’hypoglycémie au
moment du décès, faute d’avoir été mesurée dans les heures précé-
dentes, n’était pas prouvée et que sa responsabilité directe restait
donc spéculative. Reste que le taux annuel de mortalité a été plus
élevé dans le groupe traitement intensif que dans le groupe traite-
ment standard (1,3 %/an versus 1,0 % soit Hazard ratio [HR] 1,25,
intervalle de confiance [IC] 95 % 1,03 à 1,52). Pour les respon-
sables de cette étude, la surmortalité du bras traitement intensif
ne peut être expliquée par les seules hypoglycémies. La grande
majorité des décès, quel que soit le bras de l’étude, est survenue
chez des sujets n’ayant pas présenté d’hypoglycémie. Si dans les
trois études un épisode hypoglycémique sévère fut associé à une
surmortalité, dans ACCORD les sujets ayant présenté une ou plu-
sieurs hypoglycémies sévères ont eu un surrisque de décès (de
41 %) par rapport à ceux n’ayant pas eu d’hypoglycémie et ce pour
les patients du bras traitement intensif comme pour ceux du bras
traitement standard (Fig. 1). Dans VADT, un épisode hypoglycé-
mique sévère récent a été le meilleur prédicteur de décès dans les
90 jours suivants [11, 14] , tout comme dans ADVANCE où pourtant
les hypoglycémies ont été beaucoup moins fréquentes [11] . Enfin,
rappelons que si les hypoglycémies sévères survenues dans le bras
traitement intensif ont été plus nombreuses que dans le bras
standard, elles semblent avoir eu une moindre gravité au moins
en termes de corrélation avec la mortalité cardiovasculaire. Ce
phénomène retrouvé dans toutes les études d’intensification thé-
rapeutique s’expliquerait par la « désensibilisation » adrénergique
induite par la répétition des hypoglycémies. Ainsi, la corrélation
entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus élevée dans le
bras traitement standard (Fig. 1). Dans l’étude ACCORD, la mor-
talité annuelle dans le bras traitement intensif a été de 2,8 % en
cas d’hypoglycémies sévères (une ou plusieurs) contre 1,2 % en
l’absence d’hypoglycémie sévère, alors que dans le bras traitement
standard, les chiffres sont respectivement de 3,7 versus 1 % [12, 14] .
Si l’incidence des hypoglycémies relevant d’une assistance médi-
cale a été plus élevée dans le bras intensifié 3,14 versus 1,03 par
an, le risque de décès fut plus élevé en cas d’hypoglycémie rele-
vant d’une assistance dans le groupe traitement standard que
dans le groupe traitement intensif. Enfin le degré de contrôle
glycémique véritablement atteint joue un rôle clé, ainsi dans
les deux groupes, le risque de faire une hypoglycémie nécessi-
tant une assistance médicale a été plus élevé non pas chez les
patients ayant une HbA1c basse mais chez ceux ayant une HbA1c
très élevée. Il est donc plausible que les effets délétères des hypo-
glycémies soient plus marqués chez des patients habituellement
les plus hyperglycémiques. Corroborant cette hypothèse, le risque
de mortalité dans le groupe traitement intensif était d’autant
plus élevé que la valeur de départ de l’HbA1c était plus haute
EMC - Endocrinologie-Nutrition
Hypoglycémies chez les patients diabétiques  10-366-R-37
Figure 1. Études Action to Control Cardiovascular Risk in Dia-
betes (ACCORD) et Action in Diabetes and Vascular Disease
(ADVANCE). Mortalité annuelle (%) selon le groupe : contrôle
glycémique intensif ou standard et ayant présenté ou non des
hypoglycémies sévères [11, 12] .
5,1
1,9
Standard
et qu’elle s’améliorait plus lentement durant les quatre premiers
mois de traitement. La Figure 2 montre que le risque de décès
dans les deux groupes est corrélé au moins bon contrôle glycé-
mique et pour le groupe traitement intensif, il s’accroît au-delà
de 7 % d’HbA1c (Fig. 2) [14] . En pratique le surrisque de mortalité
semble donc exister pour les patients ayant une HbA1c supé-
rieure à 8,5 % et chez ceux dont le taux d’HbA1c ne diminue pas
suffisamment dans les 4 à 12 premiers mois de l’intensification
thérapeutique [10, 12, 14, 15, 28, 44] .
Hypoglycémies sévères : cause de décès
ou marqueur de fragilité
Les analyses post hoc ne peuvent répondre à la question
du lien de causalité. Deux hypothèses non exclusives l’une
de l’autre sont débattues. Les décès peuvent avoir été précé-
dés d’hypoglycémies passées inaperçues responsables de troubles
sévères du rythme cardiaque et/ou de troubles ioniques et/ou
de processus inflammatoire [22–25] ou bien la répétition des
hypoglycémies représente avant tout un simple marqueur de
« vulnérabilité » quels que soient le niveau du contrôle glycémique
ou la cause du décès [10, 13, 14] .
Leçons à retenir (Fig. 1, 2)
Ce sont les suivantes :
• dans les trois études, les hypoglycémies ne sont pas l’apanage
du contrôle glycémique strict ;
• le contrôle glycémique strict accroît le risque d’hypoglycémies
sévères mais leurs conséquences semblent plus graves dans le
bras traitement standard ;
• dans ACCORD, la surmortalité est corrélée statistiquement aux
hypoglycémies sévères et non au contrôle strict de la glycémie ;
• la stratégie d’intensification thérapeutique extrême utilisée
dans ACCORD serait plus en cause que par eux-mêmes les
objectifs de normalisation des glycémies et de l’HbA1c . Dans
ADVANCE, les mêmes niveaux d’HbA1c atteints ne se sont pas
accompagnés de surmortalité ;
• dans aucune des trois études on n’a trouvé de lien entre HbA1c
basse ou contrôle strict et mortalité ;
• ajoutons que les effets délétères des hypoglycémies s’exercent
plus en cas de mauvais contrôle glycémique précédent ou
actuel. Avoir des HbA1c élevées ne met pas à l’abri des hypo-
glycémies ni de leurs effets défavorables (Fig. 1) ;
• ACCORD, ADVANCE et VADT n’incitent pas à relâcher le
contrôle glycémique chez tous les diabétiques de type 2 mais
poussent à la prudence en cas de « fragilité » ;
• il n’existe pas de contradiction entre les données de l’UKPDS
et celles de ces trois études dans la mesure où elles n’ont pas
été entreprises dès la découverte du diabète chez des patients
7
10-366-R-37  Hypoglycémies chez les patients diabétiques
1
log (Hazard Ratio)
Intensifié
Standard
–1
6 7
Moyenne A1c (%)
en prévention primaire comme dans l’UKPDS mais après en
moyenne 8 à 10 ans d’ancienneté du diabète chez des patients
à haut risque cardiovasculaire. On doit garder à l’esprit que les
complications macrovasculaires ne sont pas les seules à mena-
cer le diabétique [61] .
Conséquences : individualisation des objectifs
et traitements Statement American Diabetes
Association (ADA)-European Association for
the Study of Diabetes (EASD)
C’est pourquoi de futures études investiguant les effets du
contrôle glycémique strict sur le risque cardiovasculaire des
patients DT2 en utilisant des médicaments sans risque hypoglycé-
mique comparativement à des traitements comportant un risque
d’hypoglycémie devraient répondre à la question posée sur la res-
ponsabilité directe de l’hypoglycémie [17] . D’ores et déjà l’usage de
ces thérapeutiques à très faible risque hypoglycémique chez des
patients fragiles est fortement recommandable [62] . Enfin les résul-
tats de ces grandes études, UKPDS, ACCORD, VADT et ADVANCE,
ont conduit au principe d’individualisation des objectifs glycé-
miques et des moyens thérapeutiques, c’est-à-dire qu’il n’existe
pas de cible unique convenant à tous les diabétiques de type 2 [62] .
Il convient de prendre en compte l’âge du sujet, l’ancienneté du
diabète, les comorbidités, le contexte global de la prise en charge,
le risque d’hypoglycémie des traitements, leur tolérance, leur sécu-
rité et leur coût ainsi que la volonté du patient [62] . Viser une HbA1c
à moins de 7 %, voire moins de 6,5 % peut être parfaitement légi-
time chez des patients en bonne santé, au contexte médical et
social favorable et dont le diabète est peu ancien en ayant recours
à des outils de traitement sans risque hypoglycémique. La cible
sera relevée jusqu’à 7,5 %, voire 8 % parfois 9 % chez des per-
sonnes vulnérables et/ou dont le diabète est très ancien et/ou dont
l’espérance de vie est courte. Le contrôle glycémique strict n’est
donc pas remis en cause, le maintien de taux élevés d’HbA1c est
toujours jugé préjudiciable mais c’est également le cas de straté-
gies thérapeutiques agressives exposant des sujets fragiles à des
hypoglycémies sévères [62] .
 Prévention des hypoglycémies
Cette prévention constitue donc un enjeu important dans les
deux formes principales de diabète. Dans le DT1, on attend
beaucoup de l’éducation thérapeutique éducative des patients,
8 EMC - Endocrinologie-Nutrition
Figure 2. Relation niveau d’hémoglobine gly-
quée (HbA1c ) et risque de mortalité globale
selon le groupe de stratégie thérapeutique auquel
appartenaient les patients (standard ou intensi-
fié), sujets diabétiques de moins de 65 ans [14, 15] .
Par rapport à une HbA1c normale de 6 %.
8 9
pour leur apprendre à les éviter, à les identifier et à les traiter.
La pratique d’une épreuve de jeûne au cours de l’apprentissage
de l’« insulinothérapie fonctionnelle » peut y contribuer [63] . On
espère aussi des progrès technologiques : nouvelles insulines, cap-
teurs glycémiques fiables permettant un enregistrement continu
de la glycémie et connexion de ces capteurs à une pompe à
insuline fonctionnant en boucle semi-fermée puis fermée. Pour
le diabète de type 2, l’approche éducative est tout aussi essen-
tielle mais elle doit être précédée par l’établissement d’objectifs
“ Points essentiels
• Les hypoglycémies sont une conséquence inévitable de
l’insulinothérapie aussi bien chez les patients diabétiques
de type 1 que chez les patients diabétiques de type 2 avec
des conséquences importantes sur la morbimortalité, sur
la qualité de vie et sur les dépenses de santé.
• Les sulfamides hypoglycémiants sont aussi responsables
d’hypoglycémies parfois sévères et prolongées.
• On reconnaît aujourd’hui les hypoglycémies sévères
comme une des principales causes d’hospitalisations pour
iatrogénie.
• Réduire la fréquence et la sévérité des hypoglycémies
est un objectif important du traitement du diabète.
• De grandes études récentes établissent un lien entre
hypoglycémies sévères et surmortalité chez les diabétiques
de type 2, surtout fragiles et âgés.
• Les dernières recommandations portant sur le traite-
ment du diabète de type 2 prennent en compte le risque
d’hypoglycémie dans le principe d’individualisation des
objectifs et des traitements.
• De nouvelles insulines et surtout de nouveaux antidiabé-
tiques oraux ou injectables permettent de réduire le risque
hypoglycémique. Le recours à ces thérapeutiques doit être
discuté chez tout sujet à risque hypoglycémique.
• L’éducation thérapeutique des patients vise à réduire
le risque hypoglycémique et à apprendre à prévenir
l’hypoglycémie ou à la traiter efficacement et précoce-
ment.

adaptés à chaque patient. L’usage des nouveaux antidiabétiques,
oraux ou injectables, à très faible risque hypoglycémique est
d’une aide considérable mais pose la question de leur sécurité à
long terme (les données récentes rassurent [64] ) et de leur coût.
Pour l’insuline, le recours à de nouvelles présentations ou à de
nouveaux analogues lents à risque hypoglycémique réduit et
la possibilité d’utiliser de nouvelles associations thérapeutiques
peuvent s’avérer opportuns. Mais il faut rappeler le rôle primor-
dial de l’éducation thérapeutique sans laquelle les innovations les
plus prometteuses peuvent être mises en échec.
 Conclusion
Les hypoglycémies survenant chez les patients diabétiques trai-
tés par insuline ou par certains antidiabétiques oraux représentent
aujourd’hui un problème de santé publique en raison de leur fré-
quence, de leurs conséquences médicales et de leurs coûts. Cette
question est maintenant mieux reconnue, mais les formes sévères
sont souvent les seules identifiées et prises en compte alors qu’elles
ne représentent qu’une part minime [65] . Les recommandations sur
le traitement du diabète portant sur les objectifs glycémiques et
sur les moyens thérapeutiques doivent en tenir compte. Le recours
à des médicaments sans ou à très faible risque hypoglycémique est
à favoriser dès lors que leur sécurité, notamment cardiovasculaire,
est assurée et si les moyens financiers le permettent. La formation
médicale et l’éducation thérapeutique des patients doivent mettre
systématiquement la question de l’hypoglycémie iatrogène au
cœur de leurs programmes.
Déclaration d’intérêts : invitations, travaux, conférences rémunérés : Astra-
Zeneca, BMS, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD, Sanofi, Boehringer
Ingelheim, Janssen.
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Faculté de médecine, Université Joseph-Fourier, 11, rue Voltaire, 38000 Grenoble, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Halimi S. Hypoglycémies chez les patients diabétiques. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2016;13(1):1-10
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Information Informations Auto- Cas
au patient supplémentaires évaluations clinique
EMC - Endocrinologie-Nutrition
 ¶ 10-366-S-10

Lipodystrophies et troubles métaboliques

associés à l’infection par le virus
de l’immunodéficience humaine (VIH)
et à ses traitements
C. Vigouroux, J. Capeau

Les syndromes lipodystrophiques des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH),
associant, à des degrés divers, troubles de la répartition corporelle du tissu adipeux, dyslipidémie,
insulinorésistance, troubles de la tolérance au glucose et stéatose hépatique, ont été décrits peu après la
généralisation de l’utilisation des inhibiteurs de la protéase virale (IP), dont l’efficacité transformait dans
le même temps l’infection par le VIH en une maladie le plus souvent chronique. La physiopathologie des
lipodystrophies et des troubles métaboliques est complexe, impliquant en priorité la toxicité des
analogues nucléosidiques, inhibiteurs de la transcriptase inverse virale (INTI), mais aussi des IP, sur le
tissu adipeux. Les mécanismes en cause, multiples, font intervenir en particulier une inhibition de la
différenciation adipocytaire et des voies de signalisation insulinique, une sécrétion accrue de cytokines
pro-inflammatoires, l’induction d’un stress oxydatif et d’une sénescence cellulaire prématurée, ainsi que
des effets directs de certaines molécules antirétrovirales sur le métabolisme. De plus, l’infection par le VIH
pourrait avoir des effets propres, à la fois sur la différenciation adipocytaire, le métabolisme lipidique et le
risque cardiovasculaire. Les molécules antirétrovirales plus récentes sont beaucoup moins
lipoatrophiantes, et on considère que la prévalence des syndromes lipodystrophiques a chuté de moitié
depuis les premières descriptions, atteignant aujourd’hui environ un tiers des patients. Néanmoins,
malgré les modifications des traitements antirétroviraux, la réversibilité des syndromes lipodystrophiques
installés est lente, les dyslipidémies et le diabète restent nettement plus fréquents que dans la population
de même âge, et la majoration du risque cardiovasculaire est préoccupante chez les patients infectés par
le VIH. Le dépistage et le traitement des lipodystrophies et des troubles métaboliques font maintenant
partie intégrante de la prise en charge de ces patients.
© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Lipodystrophie ; VIH ; Insulinorésistance ; Diabète ; Dyslipidémie ; Traitements antirétroviraux

Plan ■ Introduction
¶ Introduction 1 Le traitement antiviral actif ou « trithérapie », qui associe les
inhibiteurs de la protéase virale (IP) et les inhibiteurs de la
¶ Description des syndromes lipodystrophiques
transcriptase inverse, a radicalement amélioré la morbidité et la
et des troubles métaboliques 2
mortalité liées à l’infection par le virus de l’immunodéficience
Aspects cliniques 2
humaine (VIH). Ces médicaments s’opposent en effet de façon
Aspects biologiques 2
synergique à la réplication du virus. Les analogues nucléosidi-
Facteurs de risque des lipodystrophies et des troubles
ques, inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI), inhibent la
métaboliques 3
synthèse d’acide désoxyribonucléique (ADN) à partir de l’acide
Risque cardiovasculaire 3
ribonucléique (ARN) viral, et empêchent donc l’intégration du
¶ Physiopathologie 4 virus dans le génome de la cellule cible. La protéase virale
Effets des antirétroviraux sur l’adipocyte in vitro 4 permet la maturation des polypeptides viraux, nécessaire à la
Effets des antirétroviraux sur le tissu adipeux 4 formation de nouveaux virions infectants ; les IP, analogues de
Conséquences métaboliques de la lipodystrophie 4 substrats, s’opposent à cette étape. Néanmoins, ces traitements
Impact direct des antirétroviraux sur le métabolisme 4 ne sont pas exempts d’effets secondaires, et en 1997, soit
Rôle de l’infection par le VIH en dehors de tout traitement 5 environ 18 mois après la commercialisation des premiers IP, les
¶ Traitement 6 premiers troubles de la répartition du tissu adipeux sont décrits
Traitement des lipodystrophies 6 chez des patients infectés, pour la plupart sous trithérapie [1].
Traitement du diabète 6 Ces anomalies sont souvent associées à un syndrome métaboli-
Traitement de la dyslipidémie 6 que comprenant insulinorésistance et dyslipidémie [2]. De plus,
l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire qui résulte, au
moins partiellement, de ces anomalies, a été bien montrée chez
les patients infectés par le VIH, en particulier en France [3].

Endocrinologie-Nutrition 1
10-366-S-10 ¶ Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements

En raison de la chronologie d’apparition de ces syndromes,

les IP ont été mis en cause en premier lieu. Il apparaît néan-
moins actuellement que d’autres facteurs, médicamenteux (et en
premier lieu les INTI thymidiniques stavudine et zidovudine),
mais aussi immunitaires, virologiques et environnementaux
peuvent jouer un rôle dans les syndromes lipodystrophiques.
Les troubles métaboliques peuvent aussi résulter d’une atteinte
directe due aux traitements. Enfin, si les nouveaux médicaments
antirétroviraux sont aujourd’hui peu lipoatrophiants, les
modifications thérapeutiques ne permettent souvent qu’une
réversion lente et partielle des syndromes lipodystrophiques. Le
dépistage et le traitement de la lipodystrophie et des complica-
tions métaboliques sont devenus indispensables dans la prise en
charge en routine des patients infectés par le VIH, comme en
témoignent les dernières recommandations de prise en charge
des patients [4] (recommandations consultables en ligne, cf. Pour
en savoir plus).

■ Description des syndromes

lipodystrophiques et des troubles
métaboliques
Aspects cliniques
Les troubles de la répartition corporelle du tissu adipeux
peuvent prendre la forme d’une disparition ou au contraire
d’une accumulation de tissu graisseux selon le site anatomique
considéré [5].
La lipoatrophie atteint le tissu adipeux sous-cutané, de façon
préférentielle au niveau du visage et des membres. La lipoatro-
phie faciale débute par une perte symétrique du tissu adipeux
au niveau des pommettes, avec un creusement des plis nasola-
biaux, puis se complète par une disparition des boules de
Bichat, rendant apparente la musculature sous-jacente [6]. Au
niveau des membres inférieurs, la lipoatrophie rend proémi-
nents le réseau veineux et les masses musculaires tandis que les
fesses sont plates. Cette disparition du tissu adipeux, qui
survient alors qu’en général la maladie virale est bien contrôlée,
ne s’accompagne pas de signes biologiques de dénutrition, et
doit donc être différenciée du wasting syndrome dans lequel la
perte de poids est importante et concerne également la masse
musculaire, dans un contexte immunitaire défavorable.
Les dépôts excessifs de tissu adipeux sont en général intra-
abdominaux, ou réalisent, plus rarement, un aspect de « bosse
de bison » au niveau de la nuque ou de la partie supérieure du
dos, sans qu’il existe d’hypercortisolisme systémique [1, 7, 8].
L’hypertrophie périviscérale du tissu adipeux induit une
distension de l’abdomen alors que la graisse sous-cutanée est
diminuée. L’accumulation thoracique de tissu adipeux peut
conduire à une adipomastie chez l’homme, tandis qu’une
hypertrophie mammaire est fréquente chez la femme [9]. En cas
de « bosse de bison », il convient néanmoins de s’assurer de
l’absence d’autres signes d’hypercortisolisme, en particulier chez
les patients recevant des corticoïdes inhalés : l’utilisation de
ritonavir, largement utilisé pour augmenter les concentrations
circulantes des autres antirétroviraux en inhibant leur dégrada-
tion par le cytochrome P450 3A4, entraîne aussi une augmen-
tation majeure des concentrations des corticoïdes exogènes [10].
Ces aspects peuvent être isolés, définissant une forme « lipoa-
trophique pure » ou « lipohypertrophique » de la maladie, mais
la forme mixte, la plus fréquente, correspond à une véritable
redistribution des graisses corporelles, qui s’amenuisent au
niveau périphérique, sous-cutané, alors qu’elles s’accumulent au
niveau central, viscéral, sans variation importante de la masse
adipeuse totale. L’examen clinique peut être complété par des
examens d’imagerie permettant de mieux apprécier la réparti-
tion des graisses, tels que l’absorptiométrie biphotonique, qui
renseigne sur le pourcentage de graisses corporelles totale et
segmentaire, ou des coupes de scanner ou d’imagerie par
résonance magnétique (IRM), typiquement au niveau de la
vertèbre L4, qui permettent de comparer les quantités de tissu
adipeux sous-cutané et viscéral. Les mesures anthropométriques
Figure 1. Lipoatrophie du visage (A) et des membres (B) et accumula-
tion intra-abdominale de tissu adipeux chez le même patient, apparues au
cours d’un traitement comportant des inhibiteurs de la protéase virale (IP)
et des inhibiteurs de la transcriptase inverse virale (INTI).
et les questionnaires cliniques spécifiques sont plus subjectifs.
La Figure 1 présente l’aspect clinique d’une lipodystrophie
mixte.
Les syndromes lipodystrophiques s’associent volontiers avec
les composantes habituelles du syndrome métabolique, comme
l’hypertension artérielle et la stéatose hépatique ou la
stéatohépatite [11].
Aspects biologiques
La dyslipidémie, la résistance à l’insuline et les troubles de la
tolérance au glucose sont les principales anomalies métaboli-
ques biologiques associées aux traitements antirétroviraux actifs.
Les anomalies lipidiques sont très fréquentes chez les patients
sous multithérapie antirétrovirale. L’hypertriglycéridémie est
l’anomalie lipidique la plus préoccupante de façon aiguë,
pouvant donner lieu à des pancréatites [12] et des ostéonécroses
des têtes fémorales [13]. Elle s’associe le plus souvent à une
hypercholestérolémie à profil athérogène, avec augmentation du
low density lipoprotein (LDL)-cholestérol et baisse du high density
lipoprotein (HDL)-cholestérol, et augmentation des LDL oxy-
dées [14]. Certains IP, en particulier le ritonavir, sont capables,
même en dehors de toute infection par le VIH, d’induire de
façon précoce (en quelques semaines) une telle dyslipidémie,
caractérisée par une hypertriglycéridémie et une augmentation
des very low density lipoprotein VLDL due à une stimulation de
leur production hépatique [15] et une inhibition de la dégrada-
tion de l’apolipoprotéine B [16]. D’autres antirétroviraux, comme
les INTI thymidiniques stavudine et zidovudine, ou l’inhibiteur
non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz, peuvent

2 Endocrinologie-Nutrition
 Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements ¶ 10-366-S-10
contribuer à la dyslipidémie [17]. Par ailleurs, l’infection par le
VIH elle-même, en particulier dans les formes avancées de la
maladie, s’accompagne fréquemment d’une hypertriglycéridé-
mie du fait de la stimulation de la lipogenèse hépatique [18].
L’insulinorésistance a été objectivée dès les premières études,
se compliquant fréquemment de troubles de la tolérance au
glucose allant jusqu’au diabète [5, 8, 19, 20]. La plupart de ces
études ont montré que l’hyperinsulinémie était beaucoup plus
marquée après stimulation par le glucose administré au cours
d’une hyperglycémie provoquée par voie orale, en faveur d’une
insulinorésistance surtout périphérique [5, 8, 19] . Le clamp
euglycémique hyperinsulinémique a ensuite permis de montrer
que la plupart des IP (indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir,
lopinavir), à l’exception de l’atazanavir, induisaient une insuli-
norésistance surtout musculaire et adipocytaire, associée à une
détérioration de la fonction insulinosécrétoire [21-23]. Des études
épidémiologiques récentes suggèrent que certains INTI partici-
pent aussi au risque d’insulinorésistance et de diabète [24, 25].
Alors que l’infection par le VIH elle-même ne semble pas
conférer de sur-risque de diabète [26], les patients sous antirétro-
viraux ont une prévalence de diabète significativement plus
élevée que la population générale, indépendamment des
facteurs de risque classiques connus. Dans une cohorte améri-
caine de 1 278 hommes (cohorte Multicenter AIDS Cohort
Study [MACS]), la prévalence du diabète, ajustée en fonction de
l’âge et de l’index de masse corporelle, est 4,6 fois plus impor-
tante chez les patients séropositifs sous antirétroviraux que chez
les patients séronégatifs [27]. Le risque de développer un diabète
est évalué à 10 % après 4 ans de traitement dans cette même
étude. En France, les données épidémiologiques issues de la
cohorte Agence nationale de recherches sur le sida et les
hépatites virales (ANRS) Aproco-Copilote montrent qu’en 2000,
entre 20 et 30 % des patients sous une trithérapie antirétrovirale
comportant des IP depuis 12 à 20 mois présentaient un trouble
de la tolérance au glucose. Un diabète affectait environ 3,8 %
de cette population [28]. La prévalence du diabète augmente avec
le temps, atteignant 9 % de ces patients après 8 ans de traite-
ment antirétroviral actif.
La fonction sécrétoire du tissu adipeux est modifiée chez les
patients sous antirétroviraux et les concentrations circulantes
d’adipokines, qui en sont le reflet, sont perturbées [29]. On
trouve ainsi une diminution des taux de leptine, qui reste
positivement corrélée à la masse adipeuse corporelle, mais aussi
d’adiponectine, et une augmentation d’interleukine 6 et du
récepteur soluble du tumor necrosis factor (TNF) a, inversement
corrélés à la sensibilité à l’insuline [30, 31]. La résistine, sécrétée
par les macrophages activés, est considérée comme un marqueur
inflammatoire, corrélé à l’insulinorésistance et au risque
cardiovasculaire [32]. La résistine circulante pourrait être plus
élevée chez les patients infectés par le VIH que dans la popula-
tion générale [33] mais son influence sur les paramètres métabo-
liques, dont la sensibilité à l’insuline, est discutée dans ce
contexte [33, 34]. Néanmoins, un polymorphisme du gène de la
résistine a été récemment associé à la résistance à l’insuline et
la dyslipidémie chez les patients sous traitement antirétroviral
actif [35].
Une place particulière doit être faite ici aux altérations
biologiques liées aux traitements par certains INTI. La toxicité
mitochondriale de ces drogues, qui inhibent l’ADN polymérase
c, permettant spécifiquement la réplication de l’ADN mito-
chondrial, se traduit en effet par une lactatémie et un trou
anionique augmentés, et des anomalies témoignant d’une
atteinte spécifique d’organe : foie, moelle osseuse et pancréas
pour l’essentiel [36] . Lors de ces traitements, des acidoses
lactiques pouvant être fatales ont été décrites. Elles sont
actuellement très rares avec l’utilisation des nouvelles molécules
moins toxiques pour les mitochondries.
Facteurs de risque des lipodystrophies
et des troubles métaboliques
La définition du syndrome lipodystrophique du patient
infecté par le VIH repose sur des critères cliniques, biologiques
Endocrinologie-Nutrition
et éventuellement d’imagerie qui ne sont pas standardisés,
rendant parfois difficile l’interprétation des études.
L’exposition aux traitements antirétroviraux est probablement
le facteur de risque le plus important. En effet, la prévalence des
lipodystrophies, qui était évaluée à 80 % dans certaines études
initialement, a nettement baissé ces dernières années, en
parallèle avec l’utilisation de nouvelles molécules antirétrovira-
les. Ainsi dans la cohorte suisse, 35 % des patients ayant débuté
leur traitement antirétroviral entre 2000 et 2002 ont développé
une lipodystrophie, versus 21 % de ceux traités pendant la
période 2003-2006 [37]. De plus, la durée du traitement antiré-
troviral est corrélée à la sévérité des syndromes lipodystrophi-
ques et des troubles métaboliques dans la majorité des études.
Le rôle respectif des différentes classes thérapeutiques et, au sein
de celles-ci, de chaque molécule individuelle, n’est pas aisé à
définir puisque les multithérapies sont la règle chez les patients.
Les études in vitro et ex vivo, les essais chez le volontaire sain
et les études de modifications thérapeutiques chez le patient
infecté ont permis de mieux comprendre l’impact des différen-
tes drogues (cf. infra). La majorité des lipoatrophies rapportée
dans la littérature concerne des patients traités par des analo-
gues de thymidines (stavudine en priorité) associés à des IP et
apparaît en général 6 à 12 mois après le début du
traitement [11].
Les autres facteurs de risque de lipodystrophie les plus
souvent retrouvés sont la durée de l’infection par le VIH et l’âge
des patients. D’autres facteurs ont été évoqués, comme la
sévérité initiale de l’infection et l’importance de la restauration
immunitaire sous traitement (pour revue [38]). Enfin les femmes
développent plus volontiers des formes lipohypertrophiques ou
mixtes de lipodystrophies que les hommes [39].
Les facteurs de risque de diabète chez les patients infectés par
le VIH ont été récemment analysés dans la très grande cohorte
internationale Data collection on Adverse events of anti-HIV
Drugs (DAD) (plus de 33 000 patients) [25] : après ajustement sur
les autres facteurs de risque, l’incidence du diabète augmente
avec la durée d’exposition aux drogues antirétrovirales, la plus
forte association étant retrouvée avec l’utilisation de stavudine,
puis des autres INTI de première génération, zidovudine et
didanosine. La présence d’une lipodystrophie, qu’elle soit
caractérisée par une lipoatrophie ou une accumulation de tissu
adipeux central, était significativement associée à l’apparition
d’un diabète au cours du suivi, mais l’ajustement sur ce facteur
ne modifiait pas la relation entre stavudine et diabète dans les
analyses multivariées, montrant bien que certains INTI contri-
buent aussi directement au développement de l’insulinorésis-
tance et du diabète [25]. Dans la cohorte suisse, le risque de
diabète était associé au traitement par l’une ou l’autre des deux
classes de molécules, IP ou INTI [24].
Il est également à signaler, dans le contexte d’une infection
par le VIH, que la co-infection par le virus de l’hépatite C
expose à un risque accru de stéatose hépatique, de résistance à
l’insuline [40] et de diabète [41], comorbidités classiquement
associées aux syndromes lipodystrophiques.
Risque cardiovasculaire
Les syndromes lipodystrophiques et les complications méta-
boliques associés à l’infection par le VIH représentent, comme
le syndrome métabolique dans la population générale, un
amalgame de facteurs de risque cardiovasculaires. De plus, la
consommation de tabac est significativement plus prévalente
chez les patients infectés [42] et la consommation de drogues
comme la cocaïne est aussi un facteur de risque important
d’infarctus du myocarde [43]. Il n’est donc pas étonnant
qu’aujourd’hui, en France, les maladies cardiovasculaires
représentent la quatrième cause de mortalité des personnes
infectées par le VIH, après les complications infectieuses, les
cancers et les atteintes hépatiques [3].
Les traitements antirétroviraux pourraient aussi avoir un effet
délétère direct sur le système cardiovasculaire : ainsi le suivi
longitudinal de la cohorte internationale DAD publié en 2007 a
montré une augmentation de 16 % du nombre d’infarctus du
myocarde par année d’exposition aux IP, en partie via les
perturbations lipidiques qu’ils induisent [44]. La même équipe
3
10-366-S-10 ¶ Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements
incrimine aussi dans le risque d’infarctus du myocarde l’utilisa-
tion de l’INTI abacavir, évoquant un lien avec l’augmentation
des paramètres inflammatoires (interleukine 6, C-reactive
protein) [45] . Le risque d’atteinte vasculaire périphérique est
également augmenté : dans la cohorte suisse, la prévalence de
l’artérite oblitérante des membres inférieurs atteint 20,7 % chez
des patients infectés par le VIH âgés de 50 ans en moyenne,
mais seuls l’âge, le tabac, le diabète et le taux de CD4 bas, mais
pas le traitement par les IP, en sont des facteurs prédictifs
positifs en analyse multivariée [46].
Les signes de dysfonction endothéliale, marqueurs précoces
d’athérosclérose, sont aussi fréquents chez les patients sous
antirétroviraux que chez les diabétiques de type 2, même en
l’absence de syndrome métabolique associé [47] . La rigidité
aortique est corrélée à la durée d’infection par le VIH et à
l’exposition aux IP, en dehors des autres facteurs de risque
d’athérosclérose [48].
Le rôle probable de l’infection par le VIH comme facteur de
risque cardiovasculaire indépendant est abordé (cf. infra).
■ Physiopathologie
La physiopathologie des syndromes lipodystrophiques et des
troubles métaboliques liés à l’infection par le VIH et à son
traitement est complexe. Elle fait principalement intervenir la
toxicité directe de certains médicaments sur le tissu adipeux,
aggravée par des facteurs immunologiques et environnemen-
taux [49]. Les troubles métaboliques sont la conséquence d’une
part de la lipodystrophie qui modifie les sites de stockage
tissulaires des acides gras, et d’autre part des atteintes directes
des métabolismes lipidique et glucidique par les molécules
antirétrovirales.
Effets des antirétroviraux sur l’adipocyte
in vitro
L’impact des molécules antirétrovirales a été testé depuis
plusieurs années dans des modèles d’adipocytes en culture,
capables de différenciation in vitro.
Les IP de première génération (indinavir, nelfinavir), mais
aussi d’autres encore largement utilisés (lopinavir, ritonavir)
inhibent la différenciation adipocytaire in vitro, induisent une
insulinorésistance [50-53] et perturbent la sécrétion d’adipokines,
réprimant fortement la sécrétion d’adiponectine tandis que les
cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines 6 et 1b
et le TNFa sont produites en excès [54]. Ces IP induisent aussi
une apoptose adipocytaire [53, 55] et un stress oxydatif prove-
nant, au moins en partie, d’une toxicité mitochondriale [29, 56].
Par ailleurs, la plupart des IP bloquent aussi une autre protéase
cellulaire, Zmpste 24, qui joue un rôle majeur dans la matura-
tion de la prélamine A en lamine A [57]. Or il a été montré que
les anomalies de maturation de la lamine A, responsables de
laminopathies d’origine génétique s’exprimant phénotypique-
ment sous la forme de lipodystrophies et de syndromes de
vieillissement prématuré, pourraient perturber les fonctions
adipogéniques du facteur de transcription sterol regulatory
element-binding protein 1 (SREBP-1) [58]. Récemment, notre équipe
a montré que l’accumulation cellulaire de prélamine A, qu’elle
soit due à des anomalies génétiques ou à l’exposition aux IP, est
associée in vitro à des anomalies de l’enveloppe nucléaire, au
stress oxydant, à la dysfonction mitochondriale et la sénescence
cellulaire [59]. Les syndromes lipodystrophiques sous antirétrovi-
raux et leurs complications métaboliques pourraient être une
partie intégrante d’un processus plus général de vieillissement
prématuré, affectant aussi les fonctions neurocognitives et le
métabolisme musculaire et osseux [60, 61].
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse de type non
nucléosidiques, les INTI de deuxième génération, l’inhibiteur de
fusion (enfuvirtide), l’anti-intégrase (raltégravir), l’inhibiteur du
récepteur CCR5 maraviroc ainsi que l’atazanavir, un IP, n’ont
pas montré d’implication majeure dans le développement des
lipodystrophies et des troubles métaboliques.
4 Endocrinologie-Nutrition
Effets des antirétroviraux sur le tissu
adipeux
Les traitements antirétroviraux modifient aussi l’histologie du
tissu adipeux, et des études récentes ont bien montré les
altérations inflammatoires du tissu adipeux lipoatrophique des
patients [62, 63] . La responsabilité des antirétroviraux dans
l’inflammation du tissu adipeux, ses fonctions mitochondriales
et le maintien de son état différencié ont été clairement mis en
évidence lors de l’essai ANRS Lipostop où 40 patients ont
accepté une biopsie de tissu adipeux avant et après interruption
de leur traitement antirétroviral pendant 6 mois [64] : le nombre
de macrophages a significativement baissé après arrêt des
antirétroviraux, alors même que l’inflammation systémique,
résultant de la reprise de la réplication virale, augmentait. Les
modifications de l’expression des cytokines inflammatoires, des
protéines mitochondriales et des facteurs de la différenciation
adipocytaire montraient aussi la toxicité des antirétroviraux,
qu’ils soient de la classe des INTI ou des IP, sur le tissu adipeux.
Malgré de nombreuses études, le double effet lipodystro-
phiant des antirétroviraux sur le tissu adipeux, entraînant à la
fois une lipoatrophie périphérique et une accumulation adi-
peuse au niveau de la partie supérieure du tronc et des régions
viscérales, reste mal compris, même si l’on sait que la physio-
pathologie du tissu adipeux varie selon sa localisation. L’hypo-
thèse d’une sensibilité différente des tissus adipeux à la toxicité
mitochondriale des INTI a été avancée [65]. Une autre hypothèse
fait intervenir l’augmentation de l’activité de la 11-bêta-
hydroxy-stéroïde déshydrogénase de type 1 (11b-HSD1), enzyme
présente dans le tissu adipeux surtout viscéral, qui convertit la
cortisone, inactive, en cortisol. Cette activation locale de la
synthèse de cortisol, qui pourrait être due à l’excès de TNFa,
pourrait conduire à une hypertrophie spécifiquement viscérale
des adipocytes, et à une insulinorésistance [66]. En effet, chez les
patients infectés par le VIH, on observe une production accrue
de TNFa, corrélée à l’excès de lipolyse adipocytaire, à la
résistance à l’insuline [67] et à l’apoptose des adipocytes
sous-cutanés [68].
Conséquences métaboliques
de la lipodystrophie
De la même façon que dans les syndromes lipodystrophiques
d’origine génétique, la redistribution corporelle du tissu adipeux
retrouvée cliniquement chez les patients infectés par le VIH
s’accompagne d’une modification des sites de stockage des
acides gras (pour revue [69]). Ainsi, il a été montré grâce à la
spectroscopie par résonance magnétique que la quantité de
lipides intramyocytaires était augmentée chez les patients
lipodystrophiques sous antirétroviraux [70] , et qu’elle était
inversement corrélée à la sensibilité à l’insuline [71]. De plus,
l’excès de graisse viscérale, conduisant à un afflux d’acides gras
atteignant le foie par voie portale, est associé comme attendu à
une résistance à l’insuline, une stéatose hépatique et une
dyslipidémie mixte avec hyperproduction de VLDL chez les
sujets infectés par le VIH [72, 73], comme dans le syndrome
métabolique commun.
Les perturbations paracrines et endocrines du tissu adipeux,
ses remaniements inflammatoires, similaires à ceux que l’on
peut voir dans l’obésité, ainsi que la toxicité des acides gras au
niveau du muscle et du foie, concourent donc au développe-
ment des troubles métaboliques.
Impact direct des antirétroviraux
sur le métabolisme
En dehors des effets secondaires à la lipodystrophie, les
antirétroviraux ont aussi un impact métabolique direct, qui
aggrave celui de la lipodystrophie. Au niveau lipidique, le
ritonavir, très utilisé en pratique clinique, entraîne une hyper-
production de VLDL indépendante de la lipodystrophie [15, 16].
L’indinavir inhibe le transport de glucose par GLUT4 [74]. Les
INTI ont aussi un effet direct sur la sensibilité à l’insuline : des
 Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements ¶ 10-366-S-10

Inhibiteurs de la protéase du VIH Analogues nucléosidiques

Inhibition de Zmpste 24 : (principalement
laminopathie acquise analogues de thymidine)
Délocalisation de SREBP-1 Toxicité mitochondriale
Différenciation adipocytaire

Adipocyte

Sénescence cellulaire prématurée Stockage des triglycérides

Stress oxydant Lipolyse

Sécrétion d'adiponectine Acides gras libres

Apoptose
Production de cytokines
pro-inflammatoires

Lipodystrophie
Inflation lipidique des tissus non adipeux (lipotoxicité)
Inflammation du tissu adipeux
Résistance à l'insuline
Figure 2. Effets des antirétroviraux sur l’adipocyte. VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; SREBP-1 : sterol regulatory element-binding protein 1.

Tableau 1.
Évaluation de l’impact des différents antirétroviraux sur le métabolisme et le risque de lipodystrophie.
Classes et molécules thérapeutiques Effets secondaires métaboliques des antiviraux
Dyslipidémie Insulinorésistance Lipodystrophie
Inhibiteurs de protéase
ritonavir +++ ++ ++
indinavir + +++ ++
saquinavir + ++ +
nelfinavir ++ ++ +
lopinavir ++ ++ +
amprénavir / fosamprénavir + +/- +/-
atazanavir +/- +/- +/-
tipranavir +/- +/- +/-
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques
stavudine ++ ++ +++
zidovudine + ++ ++
didanosine + + +
lamivudine + +/- +
emtricitabine 0 ? ?
abacavir 0 +/- +/-
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
non nucléosidiques
névirapine 0 0 0
éfavirenz + + +/-

volontaires sains traités pendant 1 mois par la stavudine ont
réduit en parallèle leur sensibilité à l’insuline et leur contenu en
ADN mitochondrial musculaire, suggérant un lien entre la
toxicité mitochondriale et l’insulinorésistance induites par cette
molécule [75], en accord avec les conclusions des études de
cohorte de patients [24, 25].
Les effets des antirétroviraux sur l’adipocyte sont schématisés
sur la Figure 2. Une évaluation de l’impact des différents
antirétroviraux sur le métabolisme et le risque de lipodystrophie
est présentée dans le Tableau 1.
Rôle de l’infection par le VIH en dehors
de tout traitement
Bien qu’un syndrome lipodystrophique caractérisé n’ait
jamais été décrit dans la littérature chez le patient infecté par
le VIH en l’absence de tout traitement, le virus lui-même
pourrait être capable de modifier la répartition corporelle des
graisses [76]. La capacité du VIH à infecter les cellules adipocy-
taires est controversée [77, 78], mais pourrait être possible in vivo,
du fait de la présence de TNFa [79]. Les protéines virales telles

Endocrinologie-Nutrition 5
10-366-S-10 ¶ Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements
que Nef [80] ou Vpr [81] pourraient altérer la différenciation
adipocytaire, en inhibant le facteur transcriptionnel peroxisome
proliferator-activated receptor c (PPARc). En faveur de cette
hypothèse, l’expression de PPARc est diminuée dans le tissu
adipeux sous-cutané des patients infectés, traités ou non, par
rapport au tissu adipeux témoin [82, 83].
En dehors des conséquences de la perte de poids et de la
cachexie, caractéristiques du stade tardif de l’infection par le
VIH non traitée, le métabolisme glucidique ne semble pas
profondément modifié par l’infection VIH, en dehors des
situations de co-infections VIH-hépatite C : la prévalence de
diabète chez les patients naïfs de traitement antirétroviral ne
diffère pas de celle de la population générale [26]. En revanche,
le niveau de charge virale VIH est indépendamment associé à
une concentration basse de HDL et de LDL-cholestérol et à une
concentration élevée de VLDL-cholestérol et de triglycérides,
suggérant un effet direct de la réplication virale sur le métabo-
lisme lipidique [84]. De plus, une étude du protéome d’une
lignée lymphocytaire T humaine avant et après infection par le
VIH a démontré l’implication directe du virus dans l’altération
du métabolisme lipidique [85].
Les effets propres de l’infection par le VIH sur le risque
cardiovasculaire sont probables. En faveur, l’étude d’interruption
thérapeutique Strategies for Management of Antiretroviral
Therapy (SMART) (5 742 patients inclus) a montré, de façon
inattendue, que les patients qui arrêtaient transitoirement leur
traitement antiviral de façon programmée, en comparaison avec
ceux qui le poursuivaient, avaient une augmentation de 60 %
du taux d’événements cardiovasculaires, associée à l’importance
de la réplication virale [86]. Chez 82 sujets infectés par le VIH,
naïfs de tout traitement, la fonction endothéliale a été signifi-
cativement améliorée après 4 semaines de traitement efficace au
plan immunovirologique, quelles que soient les molécules
antirétrovirales utilisées [87]. Cette amélioration persistait au
bout de 6 mois, et était corrélée au niveau de charge virale [87].
Plusieurs arguments suggèrent en effet que les modifications des
cellules immunitaires, le déséquilibre de la sécrétion des
cytokines pro- et anti-inflammatoires dues au VIH et peut-être
même des protéines virales pourraient altérer directement le
réseau vasculaire (pour revue [88]). Ainsi la réponse anticytomé-
galovirus (CMV) spécifique des lymphocytes T est indépendam-
ment associée à l’augmentation de l’épaisseur intima-média
carotidienne chez les patients infectés par le VIH [89].
■ Traitement
En premier lieu, la prévention de la lipodystrophie et des
troubles métaboliques intervient au moment de l’instauration
d’un traitement antirétroviral. Le choix des molécules antirétro-
virales doit non seulement être adapté à la situation immuno-
virologique, mais également tenir compte des facteurs de risque
familiaux et personnels de diabète, de dyslipidémie, de maladie
cardiovasculaire. En initiation de traitement, l’INTI thymidini-
que stavudine n’a plus d’indication, et l’IP indinavir ne garde
qu’une indication exceptionnelle [4]. Corriger les habitudes
alimentaires, favoriser l’activité physique, lutter contre le
tabagisme, l’hypertension artérielle et la dyslipidémie font
maintenant partie des recommandations officielles pour le
traitement de l’infection par le VIH, à la fois pour prévenir et
pour prendre en charge le risque métabolique et cardiovascu-
laire [4]. Une attention particulière est également portée sur les
complications hépatiques des troubles métaboliques, qui
confèrent un risque accru de stéatose et de stéatohépatite.
Traitement des lipodystrophies
Si la lipoatrophie est moins fréquente aujourd’hui chez les
patients débutant leur traitement antirétroviral, elle ne régresse
que très lentement chez les patients antérieurement traités
pendant plusieurs années par les antirétroviraux de première
génération, même après l’arrêt des médicaments les plus
lipoatrophiants : le gain de masse grasse des membres, évalué à
6 Endocrinologie-Nutrition
environ 400 g par année après le remplacement de la stavudine
et de la zidovudine par d’autres INTI (abacavir, ténofovir), n’est
pas toujours perceptible par les patients [90, 91]. Ces modifica-
tions thérapeutiques s’accompagnent aussi, dans certaines
études, d’améliorations du bilan lipidique [91]. Les associations
thérapeutiques sans INTI, chez des patients en succès virologi-
que, permettent aussi de réaugmenter la quantité de masse
grasse périphérique, mais le risque d’hyperlipidémie sous IP doit
être maîtrisé [92, 93]. En revanche, les interruptions programmées
de traitements antiviraux, qui semblaient initialement promet-
teuses pour minimiser les effets secondaires à long terme, ont
conduit à des échecs virologiques [86, 94]. En raison du caractère
très stigmatisant de la lipoatrophie, en particulier du visage, les
injections intradermiques de produits de comblement tels que
l’acide polylactique [95], ou la chirurgie par autogreffe de tissu
adipeux (technique de Coleman) [96], sont efficaces et rembour-
sées par l’Assurance maladie dans cette indication. Les glitazo-
nes ont une place de choix dans le traitement du diabète
associé à une lipoatrophie chez ces patients. Si la rosiglitazone
n’est pas recommandée, en raison d’une part de son rôle
potentiellement aggravant sur le bilan lipidique et le risque
cardiovasculaire, et d’autre part de ses effets controversés sur la
lipoatrophie [97, 98], la pioglitazone pourrait améliorer à la fois
la sensibilité à l’insuline et la lipoatrophie des patients [99]. Il
faut néanmoins noter que le bénéfice sur la quantité de tissu
adipeux sous-cutané n’est significatif qu’en l’absence de
traitement concomitant par la stavudine et qu’il reste modéré.
Les traitements de la lipohypertrophie sont plus difficiles.
L’activité physique, comme attendu, peut réduire la graisse
viscérale et améliorer les troubles métaboliques [100, 101]. D’autres
traitements potentiels de la lipohypertrophie ne sont pas
autorisés dans cette indication en Europe pour l’instant, comme
les analogues de la growth hormone-releasing hormone (GHRH),
qui ont montré une diminution de 15 % de la masse graisseuse
abdominale en 6 mois et une amélioration des paramètres
lipidiques chez 412 patients infectés par le VIH [102]. L’utilisa-
tion de l’uridine a augmenté la quantité de graisse totale, en
priorité sa fraction sous-cutanée, mais a entraîné une diminu-
tion du HDL-cholestérol, au cours d’un essai randomisé contre
placebo chez 20 patients sous traitement antirétroviral actif [103].
Traitement du diabète
Concernant le diabète, dans lequel l’insulinorésistance joue
un rôle physiopathologique très important dans ce contexte, les
médicaments insulinosensibilisateurs sont proposés en première
intention si les mesures hygiénodiététiques ne suffisent pas : la
metformine doit néanmoins être utilisée avec prudence en cas
de signes cliniques ou d’hyperlactatémie secondaires à la
toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques [104] ; la
pioglitazone a été discutée plus haut et pourrait être donnée en
première intention en cas de lipoatrophie associée [4]. En dehors
de cette particularité, la prise en charge des patients est
identique à celle recommandée dans la population générale, en
respectant les éventuelles interactions médicamenteuses. Enfin,
dans une étude concernant 112 patients infectés par le VIH,
nous avons montré que l’HbA1c sous-estimait les glycémies
moyennes de façon significative (en moyenne de 12,3 %) par
rapport à une population de 1 238 sujets non infectés, ceci
étant probablement en rapport avec un processus hémolytique
a minima sous antirétroviraux [105]. Il convient donc de ne pas
se contenter du dosage de l’HbA1c pour le suivi de ces patients,
et d’utiliser aussi la mesure des glycémies au laboratoire ainsi
que l’autocontrôle glycémique.
Traitement de la dyslipidémie
Les perturbations lipidiques soulèvent des problèmes théra-
peutiques d’ordre différent suivant le degré d’hyperlipidémie.
L’hypertriglycéridémie majeure, lors de poussées aiguës où le
taux dépasse 10 à 20 mmol/l, expose le patient au risque de
pancréatite aiguë, et doit donc être considérée comme une
urgence thérapeutique avec mise au régime très pauvre en
 Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements ¶ 10-366-S-10
lipides, correction du diabète fréquemment associé, examens
biologiques et d’imagerie à la recherche d’une pancréatite aiguë.
Les mesures hygiénodiététiques (réduction de la consommation
de glucides simples, de graisses saturées, d’alcool et de calories
en fonction des données de l’interrogatoire alimentaire, aug-
mentation de l’activité physique) sont à favoriser en premier
lieu. Les médicaments à base d’huiles de poisson, à fortes doses
(3 g/j) sont efficaces pour réduire les l’hypertriglycéridémie des
patients infectés par le VIH [106] . Les désordres lipidiques
nécessitent parfois une adaptation du traitement antirétroviral ;
en particulier le ritonavir, même lorsqu’il est prescrit à faible
dose en tant que booster pharmacologique, du fait de ses
propriétés inhibitrices du cytochrome CYP 3A4, est hyperlipé-
miant (cf. supra). En raison du risque cardiovasculaire majoré
par le traitement et l’infection, les nouvelles recommandations
thérapeutiques donnent un objectif plus sévère sur le LDL-
cholestérol que dans la population générale : pour tout patient
infecté, l’objectif de LDL-cholestérol est inférieur à 1,9 g/l et
l’infection traitée est ajoutée aux facteurs de risque retenus par
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
(Afssaps) [4] . La prescription de statines tient compte des
interactions médicamenteuses avec les IP, qui sont métabolisés
par la voie des cytochromes CYP 3A4 et/ou 2C9, d’où un risque
de potentialisation de leurs effets secondaires (rhabdomyolyse,
atteinte hépatique). En pratique, seules la pravastatine, la
fluvastatine et la rosuvastatine peuvent être utilisées, quoique la
concentration de la pravastatine soit diminuée en présence
d’éfavirenz et que celle de la rosuvastatine soit majorée par
l’association lopinavir/ritonavir : le traitement doit être com-
mencé à faible dose (pravastatine 20 mg ou rosuvastatine 5 mg/
j). Enfin, l’association avec l’ézétimibe, les résines ou l’acide
nicotinique ainsi que l’utilisation des fibrates sont possibles [4].
Le risque cardiovasculaire à long terme des anomalies méta-
boliques chez ces patients justifie bien sûr la prise en charge de
l’ensemble des facteurs de risque associés.
“ Points forts
• Le syndrome lipodystrophique associé aux traitements
antirétroviraux est lié à la double toxicité des inhibiteurs
de la protéase virale du VIH et des analogues
nucléosidiques, surtout de première génération, sur le
tissu adipeux.
• Les troubles métaboliques, insulinorésistance, troubles
de la tolérance au glucose, dyslipidémie sont à la fois des
conséquences des troubles de la répartition des graisses
corporelles et des effets propres des antirétroviraux.
• L’infection par le VIH elle-même est probablement aussi
à l’origine d’un risque cardiovasculaire accru.
• Le choix du traitement antirétroviral le plus adapté doit
aussi prendre en compte les facteurs de risque
cardiométaboliques de chaque patient.
• La régression des lipodystrophies installées est très
lente. Certaines techniques de comblement de la
lipoatrophie du visage donnent de bons résultats
et permettent de traiter les formes sévères, très
stigmatisantes.
• La pioglitazone peut permettre une amélioration de la
lipoatrophie et de la sensibilité à l’insuline.
• La prescription de statines doit tenir compte des
interactions médicamenteuses.
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Pour en savoir plus
http://www.sante-sports.gouv.fr/dossiers/sante/sida/rapports/rapport-du-
groupe-experts-2008-prise-charge-medicale-patients-infectees-par-
VIH-sous-direction-du-pr-patrick-yeni.html? var_recherche=Yeni

C. Vigouroux, Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier (corinne.vigouroux@inserm.fr).

J. Capeau, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de biochimie et hormonologie, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, F-75020 Paris, France, Inserm UMR-S893 équipe 9, faculté de médecine Pierre et
Marie Curie, site Saint-Antoine, 27, rue Chaligny, F-75012 Paris, France, UPMC Université Paris 06, UMR-S893 équipe 9, F-75005, Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Vigouroux C., Capeau J. Lipodystrophies et troubles métaboliques associés à l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) et à ses traitements. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-366-S-10, 2009.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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