Chapitre 2 :Stathmine et cancer

Le cancer
Le cancer est devenu un problème majeur de santé publique dans le monde plus développé qu'en
développement et l'une des principales causes de décès (OMS, 2015).

Le cancer, maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormale, est une cause majeure de
morbidité et de mortalité. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) estime qu'il y a
19,3 millions de nouveaux cas et 9,9 millions de décès par an dans le monde (H. Sung, J. Ferlay, R. L.
Siegel, M. Laversanne, I, A. Jemal, and F ;et al 2020) .

1 – Généralités
Le cancer est un ensemble de maladies caractérisées par une dérégulation des mécanismes de
division cellulaire de l'organisme. La prolifération cellulaire incontrôlée qui en résulte peut perturber
le fonctionnement normal de la machinerie biologique et entraîner de graves anomalies dans un ou
plusieurs organes vitaux (principalement les reins, le foie et les poumons). Par conséquent, la plupart
des cancers humains sont mortels et le cancer s'est avéré être la principale cause de décès dans les
pays développés (Nancy I, 2006).

Le cancer est un terme général pour toutes les maladies dans lesquelles certaines cellules du corps
humain se divisent de manière incontrôlable. Les nouvelles cellules qui en résultent peuvent former
des tumeurs malignes (néoplasmes) ou se propager dans tout le corps et former des métastases
(Dimitri MOREAU ;2006).

Le terme cancer englobe un large éventail de maladies cataloguées par les cellules et les tissus qui
causent le cancer. Une tumeur qui prend naissance dans un organe (tumeur primitive) est
transplantée à distance dans un autre organe (comme le cerveau, les poumons ou le foie) par voie
lymphatique ou sanguine. Ces tumeurs secondaires qui reproduisent la structure de la tumeur mère
sont appelées métastases (Mathias Lallement, Larousse Médical ;2006).
Figure 4 : Cellule cancéreuse ; Le microscope à balayage montre un lymphocyte (jaune), variété de
globule blanc, en train d'attaquer une cellule cancéreuse (violet) afin de provoquer sa destruction ou
d'empêcher sa multiplication (Larousse Médical ;2006).

2. Classification des cancers

Il en existe deux types : les tumeurs solides et les tumeurs liquides. Un carcinome est une tumeur
solide. Ils proviennent d'épithéliomes de la peau, de l'œsophage, du poumon, du sein, etc. Il existe
également des cancers neuroectodermiques qui affectent le système nerveux central (SNC). Les
tumeurs liquides sont des cancers qui atteignent les cellules sanguines et se retrouvent de manière
diffuse dans le sang, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Les cancers peuvent également
être classés selon l'organe ou le tissu atteint : cancer auto-immun, cancer du poumon, cancer du sang
(leucémie), cancer du système lymphatique, cancer de la moelle osseuse... (F.-X. Rio-Schmidt.2012).

3. La cancérogenèse

C'est une séquence d'événements qui conduit à la transformation du tissu physiologique (normal) en
tissu cancéreux et à l'accumulation d'altérations génétiques et à l'acquisition progressive des
propriétés des cellules cancéreuses.

3.1. Les étapes de la cancérogenèse

a) Phase d’initiation : Apparition de cellules transformées et cancéreuses .

b) Phase de promotion : La prolifération cellulaire augmente parallèlement aux mutations de

l'ADN nucléaire.

c) Phase de progression : Le stade final du cancer et de la néoplasie, cliniquement détectable

( Adjailia Hadil ;2018).

3.2. Cancer du foie :

La France est un des pays d’Europe où ce cancer est le plus fréquent. Son incidence est accrue par
l’alcoolisme et les cirrhoses alcooliques du foie, sur lesquelles se développe le cancer. La vaccination
contre le virus de l’hépatite B a un rôle utile en prévention. Malheureusement, il n’existe pas encore
de vaccin contre l’hépatite C, qui se transmet par les voies sanguines et sexuelles. La seule méthode
de prévention dans ce cas repose sur l’éducation des adolescents (Maurice Tubiana ;2008) .

3.3. Le cancer du sein : est défini comme une croissance maligne des cellules épithéliales tapissant
les canaux ou les lobules du sein, appelés respectivement carcinome canalaire et carcinome
lobulaire. S'il y a des déchirures dans la membrane basale qui sépare l'épithélium du tissu conjonctif,
Ces cancers sont dits invasifs. Sinon, ils sont appelés carcinomes intraépithéliaux ou intracanalaires).
Si la métastase est possible.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes (24,2 %, soit
environ un quart de tous les cancers nouvellement diagnostiqués chez les femmes dans le monde), et
parmi les 185 pays couverts par GLOBOCAN 2018, c'est le cancer le plus fréquent dans 154 pays
(Imène AMOKRANE, 2018).

4. Stathmine et cancer

La stathmine est une phospho-protéine cytosolique connue pour être surexprimée dans plusieurs
tumeurs malignes (Belletti B,Baldassarre g. 2011). Il est suggéré d'être un marqueur de la perte de
PTEN (Saal LH,Johansson P,Holm K,Gruvberger-Saal Sask ;2007) et de jouer un rôle dans la
progression tumorale (Belletti B,Baldassarre g. 2011 Li N,Jiang P,et al ;2011). En outre, il est
considéré comme important dans la transduction du signal et impliqué dans des processus
biologiques tels que la progression du cycle cellulaire, l'apoptose et la migration cellulaire (Belletti 
B,Baldassarre g . 2011). Il est suggéré que la déstabilisation microtubulaire par Stathmine se
produise en favorisant la catastrophe des MTs ou en empêchant l'incorporation de la tubuline dans
les MTs en croissance .

4.1. Expression et phosphorylation de stathmine au cours du cancer

Des études suggèrent que l'expression de la stathmine est associée à l'activation de PI3K dans le
cancer du sein. La protiene Stathmine élevée (S38) est un nouveau biomarqueur de la prolifération
accrue des cellules tumorales et de l'altération du pronostic, comme indiqué ici pour des cohortes
indépendantes de cancer de l'endomètre et non démontré auparavant dans le cancer humain. pour
d'autres études explorant les effets des médicaments inhibant la voie de signalisation PI3K dans le
cancer de l'endomètre à Stathmine (S38) élevé, y compris une valeur potentielle de Stathmine (S38)
pour prédire la réponse aux inhibiteurs de PI3K/mTOR/HSP90. Tout lien mécaniste potentiel entre
l'expression de Stathmine et la signalisation PI3K est mal compris. Cependant, une étude suggère un
lien entre la phosphorylation de Stathmine et la voie PI3K (Andersen Jn,Sathyanarayanan S ; et
al.2010), étayée par des études fonctionnelles montrant la phosphorylation de Stathmine par PAK1
(Wittmann J,Bokotch GM,Waterman-Store CM et al ;2004).

L'expression de la protéine stathmine a récemment été signalée comme étant un marqueur

pronostique dans le cancer de l'endomètre( Trovik J,Wik E,et al 2011) ainsi que dans les carcinomes
du sein et urothélial (Baquero MT,Hanna JA,et al 2012, Lin toilettes,Chen CS,et al 2009), et il a
également été suggéré comme marqueur prédictif de la réponse au traitement par taxane dans le
cancer (Alli E,Bash-Babula J ;2002Wang R,Dong K,Lin F et al 2007). Ici, nous avons émis l'hypothèse
que les niveaux cellulaires déterminés par immunohistochimie de Stathmine phosphorylée à
Serine38 [pStathmine (S38)] sont liés au phénotype tumoral et à la survie dans le carcinome de
l'endomètre.

L'expression de Stathmine (S38) est associée au phénotype clinicopathologique et à la survie des

patients .La coloration immunohistochimique de Stathmine (S38) était principalement cytoplasmique
( Figure. 1A et B ). Un niveau élevé de Stathmine (S38) était significativement associé à des
caractéristiques de tumeurs agressives, telles qu'une histologie non endométrioïde.
Figure 5 : pStathmine (S38) coloration immunohistochimique ; niveaux élevés (A) et bas (B) de
pStathmine(S38). Un niveau élevé de pStathmine (S38) est significativement associé à une faible
survie spécifique à la maladie dans les cohortes (Agneau J,Crawford DE, et al 2006).

Le cancer de la prostate est généralement considéré comme une maladie insensible à la

chimiothérapie. La chimiothérapie conventionnelle dans le cancer avancé de la prostate a des effets
modestes sur la survie et n'est pas curative. Bien que Taxol soit l'un des rares agents
chimiothérapeutiques ayant une certaine activité contre les cellules cancéreuses de la prostate in
vitro(Kang MH, Figg WD,et al.1999 ; Roth BJ, Yeap BY, Wilding G ;et al .1993).

La stathmine peut constituer une excellente cible moléculaire pour le traitement du cancer de la
prostate (Friedrich B, Gronberg H ;1995 . Mistry SJ, Banque A et al ;2005). Les études ont montré
que les adénovirus anti-stathmine peuvent supprimer le phénotype malin des cellules cancéreuses
de la prostate (Mistry SJ, Banque A et al ;2005).

Cancer coloréctale :

Le cancer colorectal est un problème mondial de santé publique en raison de sa fréquence et de sa

gravité ;(1,8 million de cas ou 10,2 % de tous les cas) est le troisième cancer le plus souvent
diagnostiqué après le cancer du poumon et le cancer du sein. La prévalence du cancer colorectal
détecté est de 5,7 % chez les hommes et de 5,5 % chez les femmes. Ce cancer est la deuxième cause
de mortalité en Algérie après le cancer du poumon chez l'homme (1005 soit 9,3%) et juste derrière le
cancer du sein chez la femme (1011 soit 9,2%)( Chahira Mazouzi, 2017 ).

Le cancer colorectal peut être divisé en trois catégories. Près des deux tiers sont considérés comme
sporadiques et surviennent indépendamment des antécédents familiaux ou des affections
inflammatoires associées. Ils apparaissent généralement après 50 ans et résultent de mutations
somatiques, mais peuvent être influencés par l'environnement local et les prédispositions génétiques
individuelles (Carethers JM, Jung BH. Genetics.2015 ).La deuxième catégorie est le cancer du côlon
associé à la colite, en particulier les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), qui surviennent
souvent à un jeune âge et augmentent le risque de cancer du côlon. Enfin, 3 à 5 % des cas sont
associés à des formes héréditaires : polypose adénomateuse familiale et maladie de Lynch
( Carethers JM, Jung BH. Genetics.2015 ; Brenner H, Kloor M, Pox CP.2014).

Le cancer colorectal est généralement causé par la transformation d'un adénome en un carcinome,
appelé "séquence adénomato-carcinome". Au niveau moléculaire, l'initiation et l'évolution de cette
séquence correspondent à l'accumulation de mutations génétiques avec des oncogènes activateurs
(KRAS, MYC, PI3KCA) et des gènes suppresseurs inactivants ; tumeur (APC, TP53). De plus, 15 % des
cancers colorectaux sont majoritairement localisés dans le côlon droit et sont associés à un
phénotype microsatellite instable (MSI) dû à des défauts du système de réparation de l'ADN (Zackular
JP, Baxter NT, Iverson KD, Sadler WD,Petrosino JF, et al.2013).

Figure 6 : Altérations génétiques associées aux métastases du CCR. Les tumeurs primaires du CCR
sont divisées en trois sous-groupes basés sur les phénotypes génomiques d'instabilité
chromosomique (CIN) et d'instabilité microsatellite (MSI) ou phénotype épigénétique. Les altérations
génétiques des gènes pilotes précoces du CCR nécessaires à la transformation d'un adénome en
carcinome sont complétées par des modifications génétiques/épigénétiques des candidats pilotes de
métastases pour acquérir une compétence métastatique complète. AMER1, protéine de recrutement
membranaire APC 1 ; APC, polypose adénomateuse du coli ; BRCA1 et 2, protéine de susceptibilité au
cancer du sein de type 1 et 2 ; FLCN, Folliculine; FXR1, protéine 1 liée au syndrome de retard mental f
ragile X ; GNAS, sous-unité alpha de la protéine G hétérotrimérique G s,α; GPC6, Glypicane-6 ;
HNF1A, homéobox A du facteur nucléaire 1 des hépatocytes ; MECOM, MDS1 et EVI1 protéine de
locus complexe EVI1 ; MSH2, 6, homologue MutS 2, 6; MLH1, homologue de MutL 1; MUC4, Mucine
4; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase ; PIK3CA, sous-unité catalytique alpha de la
phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase ; PTPRT, récepteur de type tyrosine-protéine
phosphatase T ; SMAD4, Mères contre l'homologue décapentaplégique 4; PTEN, homologue de la
phosphatase et de la tensine ; TCF7L2, facteur de transcription 7-like 2, TP53, antigène tumoral
cellulaire p53 (Martina Poturnajova , Tatiana Furielova .2021)

En conclus ; Il a été démontré que la stathmine est un marqueur pronostique dans divers types de
cancer, tels que le cancer du sein et de l'endomètre.

La phosphorylation et l'expression de la stathmine sont régulées au cours de la prolifération, et de la

différenciation et dans certains cancers.