Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 344–348

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Revue générale

Le rapport alpha/bêta revisité à l’heure de l’hypofractionnement

Alpha/beta ratio revisited in the era of hypofractionation
C. Hennequin a,∗,b , B. Dubray c,d
a
Service de cancérologie-radiothérapie, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefeaux, 75475 Paris, France
b
Université Paris Diderot Paris VII, 75475 Paris, France
c
Département de radiothérapie et de physique médicale, centre Henri-Becquerel, rue d’Amiens, 76000 Rouen, France
d
QuantIF-Litis (EA 4108), faculté de médecine et de pharmacie, université de Rouen, 76000 Rouen, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : En pratique quotidienne, les fortes doses par séance restent déconseillées car source de lésions tardives
Reçu le 26 mai 2013 des tissus sains. Les techniques avancées de la radiothérapie moderne et la constatation que certaines
Reçu sous la forme révisée tumeurs pourraient avoir une sensibilité au fractionnement proche de celle des tissus sains remettent
le 10 juin 2013
à l’ordre du jour la question des schémas hypofractionnés. L’estimation du rapport ␣/␤ nécessite des
Accepté le 14 juin 2013
données cliniques rigoureuses et nombreuses, comportant idéalement des patients traités avec des doses
par fraction et des doses totales ayant varié indépendamment. La repopulation tumorale doit être prise
Mots clés :
en compte lorsque l’étalement est modifié. Malgré les discordances entre publications, les rapports ␣/␤
Radiothérapie
Dose par fraction
du cancer de la prostate et du cancer du sein (en situation postopératoire) seraient respectivement de
Rapport ␣/␤ l’ordre de 2,5 Gy et de 4 Gy. S’il est encore trop tôt pour changer nos pratiques habituelles, le temps est
Cancer de prostate venu pour construire des essais contrôlés comparant différents schémas de fractionnement.
Cancer du sein © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).

a b s t r a c t

Keywords: Large doses per fraction are not recommended in daily radiotherapy due to a higher risk of late normal
Radiotherapy tissue injury. The technical refinements of modern radiotherapy and suggestions that some tumors could
Dose per fraction be sensitive to dose per fraction have renewed the interest in hypofractionated schedules. The estimation
Alpha-beta ratio of ␣/␤ ratio value requires large samples of carefully evaluated patients in whom total and fractional doses
Prostate cancer
have varied independently. Tumor repopulation has to be considered when the treatment duration is
Breast cancer
altered. Without setting aside conflicting publication, the ␣/␤ ratio values for prostate and breast (after
lumpectomy) cancers could be as low as 2.5 Gy and 4 Gy, respectively. While it is too early to change our
routine protocols, the time has come to conduct clinical trials comparing different fractionation schedules.
© 2013 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie
oncologique (SFRO).

1. Introduction
L’hypofractionnement consiste à délivrer une dose par fraction
supérieure à 2 Gy. Les avantages pratiques sont évidents : moins de
séances pour les patients, moins d’encombrement des machines,
économie de temps et d’argent. Un traitement plus court contreba-
lancerait les effets péjoratifs de la repopulation tumorale en cours
de radiothérapie. Le risque majeur est de perdre l’effet différentiel
existant entre tumeurs (peu sensibles à la dose par séance) et tissus
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : christophe.hennequin@sls.aphp.fr (C. Hennequin).
sains dont les lésions tardives sont favorisées par les fortes doses
par fraction [1].
Deux éléments ont contribué à remettre les schémas hypofrac-
tionnés à l’ordre du jour des oncologues radiothérapeutes :
• la précision des techniques de traitement modernes (imagerie
multimodalité pour le repérage des volumes cible et des organes
à risque, modulation de l’intensité des faisceaux, contrôle du
positionnement sous l’appareil) s’accompagne d’une réduction
du volume des tissus sains irradié à dose (totale et par séance)
élevée ;
• plusieurs publications sont compatibles avec une sensibilité à
la dose par fraction similaire pour certains types tumoraux

1278-3218/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.06.035
 C. Hennequin, B. Dubray / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 344–348
(cancers de la prostate et du sein en situation postopératoire [2])
et les tissus sains. Dans ce cas, l’effet différentiel lié au fractionne-
ment de l’irradiation disparaîtrait, voire s’exercerait en défaveur
du contrôle tumoral.
Cette mise au point vise à préciser les modalités de calcul du
rapport ␣/␤ des tumeurs et développer deux exemples : les cancers
de la prostate et du sein.
2. Qu’est-ce que le rapport ␣/␤ et comment le calculer ?
Le rapport ␣/␤ est issu de la modélisation mathématique des
courbes de survie cellulaire après irradiation in vitro. L’épaulement
(traduisant la moindre efficacité des faibles doses par rapport aux
doses plus élevées) justifie le recours à un polynôme du second
degré pour décrire la courbe de survie : un terme (˛) proportionnel
à la dose (d) et un terme (ˇ) proportionnel au carré de la dose (d2 ),
d’où la dénomination de « modèle linéaire-quadratique » [3] :
2 blesse) méthodologique a été d’analyser conjointement deux séries
Fraction survivante S = e−(˛d+ˇd )
L’équation doit être modifiée lorsque l’irradiation est délivrée en
plusieurs fractions. Lorsque l’intervalle entre les séances est suffi-
samment long (au moins six heures), les lésions réparables sont
réparées et la survie cellulaire est plus élevée qu’après une irra-
diation à dose unique. Le modèle linéaire-quadratique devient :
2
Fraction survivante S = e−(˛nd+ˇnd ) = e−(˛D+ˇD)
avec n : nombre de fractions, d : dose par fraction, et D : dose totale.
C’est cette dernière équation qui doit être utilisée en pratique cli-
nique pour calculer des équivalences de dose pour des doses par
fraction différentes.
Lorsqu’il a été estimé après irradiations fractionnées, la valeur
du rapport ␣/␤ est inversement proportionnelle à la sensibilité au
fractionnement de l’effet biologique considéré. Ainsi, les réponses
précoces des tissus sains (et, classiquement, les tissus tumoraux)
sont peu sensibles au fractionnement : leur rapport ␣/␤ est supé-
rieur à 10 Gy. Les réponses tardives des tissus sains sont (très)
sensibles au fractionnement avec un rapport ␣/␤ inférieur à 10 Gy.
Le modèle linéaire-quadratique est valide pour des doses par frac-
tion entre 1 et 8 à 10 Gy et peut-être au-delà [4,5].
Quelles que soient les interprétations radiobiologiques du
modèle linéaire-quadratique, sa fiabilité et sa simplicité mathéma-
tique en font un outil essentiel en radiothérapie quotidienne. Les
composantes ˛ et ˇ ayant comme unité respective le Gy−1 et le
Gy−2 , le rapport ␣/␤ a la dimension d’une dose (Gy), ce qui est très
parlant pour les radiothérapeutes. Le recours à un rapport de para-
mètres limite l’influence des incertitudes sur les valeurs de chacun
des paramètres [6]. Le modèle linéaire-quadratique a rendu obso-
lète le formalisme de la nominal single dose (NSD) et du time dose
fraction (TDF), qui ne prenait pas en compte la dose par séance [7].
Comme pour tous les modèles mathématiques, la vraie difficulté
est d’obtenir une estimation fiable du rapport ␣/␤ pour un effet
donné, c’est-à-dire de disposer de données de la meilleure qualité
possible. Deux aspects sont essentiels :
• choisir un critère de jugement quantifiable, sans ambiguïté
(rechute tumorale, toxicité d’un grade défini, etc.), recueilli pros-
pectivement sur un nombre important de patients avec un recul
adapté au critère de jugement. Les facteurs de confusion (mala-
dies et traitements associés, etc.) doivent aussi être relevés de
façon exhaustive ;
• un relevé détaillé des doses par séance et totale dans les sites
pertinents (tumeur, organes à risque). La dosimétrie était som-
maire dans les séries les plus anciennes. Depuis la diffusion des
345
techniques conformationnelles, les histogrammes dose/volume
et la répartition tridimensionnelle des doses sont utilisables,
éventuellement en superposition d’une imagerie anatomique et
fonctionnelle multimodalités.
Les ordinateurs modernes ont la puissance de calcul nécessaire
pour des analyses multifactorielles de séries importantes. Plusieurs
modèles peuvent être comparés, le nombre de variables d’intérêt
(étalement, intervalles entre les séances, maladies et traitements
associés, etc.) dépendant uniquement de la qualité des données
et du nombre d’évènements. Si l’imagination des « inventeurs de
modèles » est illimitée, les données pertinentes font cruellement
défaut. . .
3. Rapport ␣/␤ des cancers de la prostate
Une des premières estimations pour le cancer prostatique a
été obtenue par Brenner et Hall en 1999 [8]. L’astuce (et la fai-
cliniques :
• la valeur du paramètre ˛ (0,036 Gy−1 ) a été estimée à partir des
probabilités de contrôle biochimique après curiethérapie chez
134 patients [9]. Cette approche était justifiée par le faible débit
de dose, de sorte que l’efficacité antitumorale était entièrement
décrite par la partie initiale d’une courbe de survie cellulaire ;
• la valeur du paramètre ˇ a été estimée dans un second temps
en analysant une série de 233 patients ayant reçu 65 à 80 Gy lors
d’une radiothérapie externe conformationnelle, alors que la dose
par fraction restait constante (2 Gy).
La valeur du rapport ␣/␤ était de 1,5 Gy, particulièrement basse
pour un tissu tumoral et inférieure à celle de la plupart des réactions
tardives des tissus sains. Par conséquent, une dose par séance de
2 Gy protégeait mieux les tissus tumoraux que le rectum et la vessie.
Pour améliorer le taux de contrôle tumoral, une augmentation de
la dose par séance (irradiation hypofractionnée) serait plus efficace
qu’un fractionnement classique.
Cette analyse a été vivement critiquée [10] :
• l’équivalence biologique entre curiethérapie de bas débit de dose
et radiothérapie externe (de haut débit de dose) reste hypothé-
tique, les répartitions de dose étant par ailleurs très différentes ;
• l’objectif de l’étude initiale était d’évaluer la qualité de
l’implantation, et non de rechercher un effet dose. Une dose éle-
vée lors d’une application de mauvaise qualité peut se solder par
un échec thérapeutique sans besoin d’invoquer un quelconque
mécanisme radiobiologique ;
• afin de réduire le nombre de paramètres à estimer, le nombre
de cellules clonogènes a été fixé à une valeur considérée comme
vraisemblable. Cependant, la valeur estimée du rapport ␣/␤ s’est
avérée très dépendante de cette hypothèse initiale.
Le Tableau 1 résume les séries publiées, toutes rétrospectives.
Certaines ont été analysées par plusieurs auteurs, qui concluent
à des valeurs différentes pour le rapport ␣/␤. En conjuguant des
curiethérapies et des irradiations externes, Fowler et al. ont estimé
le rapport ␣/␤ du cancer prostatique entre 1,5 et 2 Gy [11]. Cette
valeur peut varier entre 1 et 20 Gy selon les hypothèses initiales
[12,13]. Dans une série de 3756 patients traités par irradiation
externe dans trois institutions, à une dose totale entre 57 et 78 Gy
et une dose par fraction entre 1,8 et 2,87 Gy, il a été conclu à
une valeur de 3,7 Gy avec un intervalle de confiance allant de
1,1 Gy à + ∞ [14]. La prise en compte de l’efficacité biologique
relative (EBR) de la curiethérapie par rapport à la radiothérapie
346 C. Hennequin, B. Dubray / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 344–348

Tableau 1
Principales séries ayant estimé le rapport ␣/␤ du cancer de la prostate.

Auteurs Techniques Nombre de patients Rapport ␣/␤ (Gy)

Fowler et al. (2001) [11] Curiethérapie I/Pd et radiothérapie externe 1471 1,5

Brenner et al. (2002) [33] Radiothérapie externe + curiethérapie de haut débit de dose 192 1,2
a
Wang et al. (2003) [34] Curiethérapie I/Pd et radiothérapie externe 1471 3,1

Kal et al. (2003)b [35] Curiethérapie I/Pd et radiothérapie externe 1471 3,1–3,9

Valdagni et al. (2005) [36] Hyperfractionnement et fractionnement classique 370 10

Bentzen et al. (2005) [37] Idem (recalcul Valdagni) 370 8,3

Williams et al. (2007) [14] Radiothérapie externe et radiothérapie externe + curiethérapie 3756 3,7
de haut débit de dose
Nickers et al. (2010) [38] Radiothérapie externe + curiethérapie de bas/haut débit de 328 3,41–5,87
dose
Proust-Lima et al. (2011) [39] Radiothérapie externe 5093 1,55

Leborgne et al. (2011) [40] Radiothérapie externe 274 1,8

Miralbell et al. (2011) [18] Radiothérapie externe tridimensionnelle – radiothérapie 5969 1,4
conformationnelle avec modulation d’intensité – stéréotaxie
Shaffer et al. (2011) [17] Radiothérapie externe + curiethérapie 118 30

Radiothérapie avec modulation d’intensité :

a
en tenant compte de la repopulation ;
b
en prenant une efficacité biologique relative (EBR) de 1,4 pour la curiethérapie.

externe modifie considérablement les résultats [15–17]. Enfin, la Tableau 2

EQD2 : doses équivalentes pour une irradiation hypofractionnée (2,5 Gy par séance)
durée totale du traitement (étalement) aurait aussi une influence
par rapport à un fractionnement classique (2 Gy par séance) selon la valeur du
sur le taux de contrôle local et sa prise en compte entraîne une rapport ␣/␤.
augmentation du rapport ␣/␤ de 0,5 à 1 Gy [18–20].
EQD2
Le choix du contrôle biochimique (selon les critères de
l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, ␣/␤ : 10 Gy ␣/␤ : 3 Gy ␣/␤ : 1,5 Gy
[ASTRO] ou de Phoenix) comme critère de jugement limite consi- Schéma hypofractionné
dérablement la portée de ces études. Le PSA est secrété à la fois par Dose totale : 70 Gy
les cellules tumorales et par les cellules prostatiques normales. Un Dose par fraction : 2,5 Gy 72 Gy 81 Gy 84 Gy
rapport ␣/␤ peu élevé peut refléter la résultante des réponses du
cancer et de la prostate normale. Un échec biochimique peut cor-
respondre une récidive à distance, plus dépendante des facteurs fractions de 2,5 Gy (hypofractionnement modéré), la dose équi-
pronostiques initiaux (extension locorégionale, concentration du valente par fractions de 2 Gy, soit serait insuffisante (72 Gy avec
PSA, score de Gleason) et d’une éventuelle hormonothérapie que un rapport ␣/␤ de 10 Gy), soit correspondrait à une augmentation
de l’irradiation de la prostate. La répartition des facteurs pronos- de dose (84 Gy avec un rapport ␣/␤ de 1,5 Gy) selon les critères
tiques et d’un traitement associé varient de façon importante entre actuels de prescription.
les séries, même si certaines publications sont compatibles avec
un comportement radiobiologique indépendant de la classification 4. Rapport ␣/␤ des cancers du sein
pronostique [18].
Dans l’attente du résultat des essais randomisés en cours, ces Les données disponibles proviennent de quatre essais rando-
séries et leurs méta-analyses sont plutôt en faveur d’un rapport misés ayant inclus un grand nombre de patientes irradiées après
␣/␤ aux alentours de 2,5 Gy pour les cancers de la prostate [20,21]. tumorectomie (Tableau 3) [22–25]. Le critère de jugement était
L’influence des incertitudes sur le calcul des doses équivalentes la rechute locale. La valeur du rapport ␣/␤ a été estimée à 4 Gy,
est illustrée dans le Tableau 2. Pour une dose totale de 70 Gy par 4,8 Gy, voire 2,21 et 4,39 Gy en tenant compte de l’étalement de

Tableau 3
Essais randomisés évaluant l’influence sur le contrôle local du fractionnement de la radiothérapie postopératoire.

Essai Population Suivi (ans) Dose totale (Gy) Dose par fraction (Gy) Récidives locales (%)

Whelan et al. (2010) [25] n = 1234 10 42,5 2,65 6,2

T1–T2 ; N– ; R0
50 2 6,7

Owen et al. (2006) [24] n = 1410 9,7 42,9 3,3 9,6

T1–3 ; N0–1
39 3 14,8
50 2 12,1

START A (2008) [22] n = 2236 5,1 41,6 3,2 3,2

T1–3 ; N0–1
39 3 4,6
50 2 3,2

START B (2008) [23] n = 2215 6 40 2,67 2

T1–T2 ; N– ; R0
50 2 3,3
 C. Hennequin, B. Dubray / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 344–348
la radiothérapie et du délai de rechute [22,24,26]. Appliquée à un
schéma avec complément concomitant (45 Gy en 25 fractions de
1,8 Gy dans l’ensemble du sein, 60 Gy en 25 fractions de 2,4 Gy dans
le lit opératoire), la dose équivalente par fraction de 2 Gy dans le
volume réduit est de 64 Gy pour une valeur du rapport ␣/␤ de 4 Gy
[27]. Ces données cliniques ont été largement commentées [28].
L’analyse de l’essai canadien suggère que la sensibilité au frac-
tionnement pourrait varier avec le sous-type histologique : le taux
de récidive locale des tumeurs de grade 3 était plus élevé dans
le bras hypofractionné que dans celui avec un fractionnement
classique (15,6 % contre 4,7 % ; p = 0,01) [25]. On sait par exemple
que le risque de rechute locale est plus élevé chez les patientes
surexprimant human epidermal growth factor receptor 2 (Her 2)
ou celles atteintes d’une tumeur triple négative [29]. Idéalement,
les prochains essais cliniques devront intégrer une population de
patientes la plus homogène possible ou prévoir une stratification
sur le type histologique [30].
Le rapport ␣/␤ du tissu sain mammaire a pu également être
estimé [31] : 3,6 Gy pour l’aspect du sein évalué sur photographies,
3,1 Gy pour la sclérose mammaire. Ces valeurs ne tiennent pas
compte d’une susceptibilité individuelle [32].
5. Conclusion
Le dogme classique de l’absence de sensibilité au fractionne-
ment des tissus tumoraux a été remis en question pour les cancers
du sein et de la prostate. Les conséquences potentielles sont impor-
tantes en termes de choix d’équipement, de charge de travail des
appareils déjà installés et du coût des transports sanitaires. Quel
que soit l’intérêt scientifique (et économique, etc.) des données
disponibles, le risque d’aggravation des complications tardives des
tissus sains lorsque la dose par séance est augmentée au-delà de
2 Gy reste incontesté. Les recommandations actuelles ne peuvent
être modifiées qu’au vu des résultats d’essais randomisés avec un
recul suffisant.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-
tion avec cet article.
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