MISE AU POINT
D. Deperthes
C. M. Gygi
P. Jichlinski
H.-J. Leisinger
[ L’antigène spécifique de la prostate
Mots-clés :
쐌 PSA
E
쐌 cancer de la prostate
쐌 kallicréines
쐌 ACT
Prostate specific antigen.
A “has been” marker ?
The curability of a disease is
very often dependent on how
advanced the pathology at the
time of the diagnosis is. For this
reason, an early diagnosis is
crucial for a favorable outcome
of a treatment, especially in
oncology. Prostate cancer treat-
ment benefits since over ten
years from the availability of a
tumor marker, the prostate spe-
cific antigen, commonly named
PSA. This marker, even if it is
not «tumor specific», represents
currently the only serum marker
L séquencé pour la première fois par une
used for cancer screening. This
article summarizes the most
important published data on the
biological, physio-pathological
and clinical aspects of PSA and
gives an overview of upcoming
kallikrein markers for prostate
cancer detection.
Med Hyg 2003 ; 61 : 2377-81
0000 Médecine&Hygiène 2461, 3 décembre 2003 쐌 www.medhyg.ch
(PSA) : un marqueur tumoral en fin
de règne ?
La curabilité d’une maladie, lorsque des ou-
tils thérapeutiques sont accessibles, est très
souvent dépendante du degré d’avancement
de la pathologie au moment du diagnostic. Le
dépistage précoce est donc crucial pour le
devenir du patient notamment en oncologie.
Le cancer de la prostate bénéficie depuis
plus de dix ans d’un marqueur tumoral, l’anti-
gène spécifique de la prostate communé-
ment appelé PSA. Ce marqueur, même s’il
Introduction
ncore mal connue au début des années 70,
la biologie de la prostate a bénéficié de
l’avènement des nouvelles techniques de
biologie moléculaire pour une meilleure com-
préhension des mécanismes biologiques et bio-
chimiques qui la caractérisent. Glande sexuelle
secondaire, la prostate possède une organisation
anatomique très hétérogène évoluant au cours
de l’âge de façon hétérogène. Cette évolution
est initiée à la puberté par la dihydrotestos-
térone (DHT) au niveau du sinus urogénital.
Tout au long de la vie, la physiologie de la pros-
tate sera influencée par les androgènes qui régu-
lent une multitude de gènes. Le PSA est une
des protéines dont le gène est sous la régulation
des androgènes. Depuis sa découverte il y a plus
de trente ans, le PSA a fait l’objet de près de
10 000 publications principalement axées sur son
dosage clinique. Malgré cette quantité colossale
d’informations, beaucoup d’incertitudes règnent
encore autour de ses diverses fonctions biolo-
giques, physiopathologiques et de son intérêt
dans le dépistage du cancer de la prostate.
Découverte du PSA
e gène codant pour le PSA a été cloné et
équipe suédoise dans les années 80.1 La
découverte de la protéine a été réalisée beaucoup
plus tôt puisque Hara et ses collègues ont identi-
fié une protéine majeure du plasma séminal
humain, au début des années 70, qu’ils ont nom-
mée «γ-seminoprotein».2 Toujours à la même épo-
que, une protéase neutre fut découverte dans le
plasma séminal.3 En 1979, Wang et coll.4 purifiè-
rent une nouvelle protéine à partir du tissu pro-
statique. Cette protéine semblant spécifique, ils
la nommèrent Prostate Specific Antigen. En fait,
www.medhyg.ch
n’est pas «tumeur spécifique» représente ac-
tuellement le meilleur marqueur sérique pour
le dépistage d’un cancer. Ce présent article
résume les informations les plus importantes
publiées sur le PSA au niveau de ses rôles
biologique, physiopathologique et clinique et
donne un bref aperçu des futurs marqueurs
de type kallicréine qui sont actuellement à
l’étude.
toutes ces protéines n’étaient qu’une seule et
même protéine: la kallicréine hK3 ou PSA.
Le PSA et la famille des
kallicréines humaines
’association du PSA à la famille des gènes des
L kallicréines humaines s’est faite plus tardive-
ment au moment de la détermination exacte
de sa séquence et de sa forte homologie avec la
vraie kallicréine, hK1. Ce terme kallicréine,
venant du mot grecque Kallikreas signifiant pan-
créas, avait initialement été attribué aux protéi-
nes ayant une activité kininogénase, c’est-à-dire
pouvant générer des peptides bioactifs à partir du
kininogène.5 Ce terme s’est élargi aux protéines
ayant une similarité dans l’organisation génique,
et une homologie de séquence. Jusqu’à présent,
des quinze kallicréines humaines identifiées,
seules hK1 et hK2 (elle-même spécifique de la
prostate) ont été identifiées comme ayant une
activité kininogénase. Toutes les kallicréines
sont des protéases à sérine et le PSA, contraire-
ment aux autres, possède une activité de type
chymotrypsique.
Activités hydrolytiques du PSA
L
a fonction du PSA semble se situer au
niveau de la liquéfaction du plasma séminal
avec comme principales cibles les sémino-
gelines I/II et la fibronectine.6 L’hydrolyse de
ces protéines provoque la liquéfaction du coagu-
lum séminal et la libération des spermatozoïdes
pour la fécondation. PSA n’est pas la seule pro-
téase qui intervient dans cette action puisque
d’autres protéases comme hK27 participent à
l’hydrolyse des protéines du coagulum. Cepen-
dant, de par sa grande concentration dans le
plasma séminal (1 à 10 mg/ml), le PSA est un des
쐌 Médecine&Hygiène 2461, 3 décembre 2003 2377
MISE AU POINT
[ Bibliographie
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et al. Insulin-like growth factor bin-
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chem 2001 ; 268 : 2960-8.
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gels A, et al. Generation of angios-
tatin-like fragments from plasmino-
gen by prostate-specific antigen. Br J
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10 Frenette G, Gervais Y, Tremblay RR,
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kallikrein hK2 in the hydrolysis of the
human seminal vesicle proteins
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14 Schifman RB, Ahmann FR, Elvick A,
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characteristics of prostate-specific
antigen and prostatic acid phospha-
tase in serum compared. Clin Chem
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15 Oesterling JE. Prostate specific anti-
gen : A critical assessment of the
most useful tumor marker for ade-
nocarcinoma of the prostate. J Urol
1991 ; 145 : 907-23.
16 Hudson MA, Bahnson RR, Catalona
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antigen in patients with prostate
cancer. J Urol 1989 ; 142 : 1011-7.
17 Stenman UH, Leinonen J, Alfthan H,
et al. A complex between prostate-
specific antigen and alpha 1-antichy-
motrypsin is the major form of pros-
tate-specific antigen in serum of
patients with prostatic cancer:
Assay of the complex improves clini-
cal sensitivity for cancer. Cancer Res
1991 ; 51 : 222-6.
18 Carter HB, Morrell CH, Pearson JD,
et al. Estimation of prostatic growth
using serial prostate-specific anti-
gen measurements in men with
and without prostate disease. Can-
cer Res 1992 ; 52 : 3323-8.
2378 Médecine&Hygiène 2461, 3 décembre 2003 쐌 www.medhyg.ch
facteurs majeurs de la liquéfaction.
Le PSA possède une activité hydrolytique
vis-à-vis d’autres substrats biologiques comme
les IGF-BPs (Insulin-like Growth Factor Binding
Protein) dont la protéolyse entraîne le relargage
de facteur de croissance8 et le plasminogène
dont un des produits de dégradation est un frag-
ment de type angiostatine possédant une acti-
vité antiangiogénique.9 D’autres activités com-
me l’activation de l’urokinase, la dégradation de
l’inhibiteur de l’élastase SLPI ou encore la
génération de bradykinine ont été faussement
attribuées au PSA dont la préparation est sou-
vent contaminée par hK2.10
Le PSA comme marqueur du
cancer de la prostate
e marqueur tumoral idéal est celui qui pré-
L sente une spécificité tissulaire ou cellulaire
et qui est relargué en cas de pathologie
dans la circulation ou dans un autre fluide bio-
logique facilement récoltable. Dans le cas du
concept de la prostate, le concept de marqueur
tumoral remonte aux années 30 où l’activité de
la phosphatase acide prostatique (PAP) était
utilisée comme complément dans le diagnostic
du cancer de la prostate.11 Quarante deux ans
plus tard apparaissait un immuno-essai pour
quantifier le PAP sérique. La découverte de
l’intérêt du PSA comme marqueur sérique du
cancer de la prostate est apparue dans le même
temps.12 L’augmentation du taux sérique de
PSA, malgré son expression réduite dans les
tumeurs, est principalement due à un désordre
de l’architecture cellulaire des cellules cancé-
reuses et à une sécrétion anarchique dans
l’espace interstitiel. De nombreuses études
comparatives ont ensuite été menées avec les
deux marqueurs pour leur intérêt dans le
dépistage du cancer de la prostate mais le PSA
s’est rapidement distingué comme un meilleur
marqueur13 car la PAP présente des variations
circadienne et diurne.14
Les limites du dosage du PSA sont rapide-
ment apparues notamment dans la capacité de
discriminer clairement, par un simple dosage
sérique, un cancer prostatique par rapport à d’au-
tres pathologies comme l’hyperplasie bénigne
(BPH), la prostatite ou encore la rétention uri-
naire aiguë qui entraînent une augmentation du
taux de PSA sérique.15 A l’opposé, un nombre
négligeable des personnes ayant un cancer
confiné à l’intérieur de la glande prostatique pré-
sentent un taux de PSA sérique normal.16
Autres formes de PSA pour le
dépistage du cancer de la prostate
Le seul dosage du PSA n’offrant pas toutes
les garanties nécessaires à un dépistage fiable,
www.medhyg.ch
MISE AU POINT
les chercheurs ont axé leurs efforts sur la détec-
tion des différentes formes sériques de PSA et
de leur signification physiopathologique. En
effet, PSA étant une enzyme active au niveau
du tissu prostatique, sa forme non clivée est
rapidement neutralisée dans la circulation par
des inhibiteurs de protéases appelés aussi serpi-
nes tels que l’α1-antichymotrypsine ACT ou
l’inhibiteur le la protéine C (PCI). L’équipe du
Pr Stenman, à Helsinki, a été la première à pro-
poser le calcul du ratio PSA complexé à l’ACT
sur PSA total17 du fait d’une plus grande propor-
tion du complexe dans les cancers prostatiques.
Depuis, des centaines d’articles ont été publiés
présentant différents algorithmes avec le PSA
total (tPSA), le PSA libre (fPSA), le PSA com-
plexé à l’ACT, le PSA complexé à l’α2-macro-
globuline (une autre forme d’inhibiteur de pro-
téases). D’autres notions sont apparues comme
le taux de PSA relié à l’âge, le PSA velocity18 qui
évalue le changement du taux de PSA en fonc-
tion du temps (2 à 3 dosages sur une période de
18 à 24 mois), le PSA doubling-time qui donne
une valeur temporelle du doublement du taux
de PSA19 ou encore le PSA density qui prend en
considération la taille de la prostate dans le cal-
cul des normes.
Cependant, le bénéfice pour le dépistage du
cancer de la prostate n’est pas aussi important
que l’investissement d’argent qui a été fait dans
ces trop nombreuses études.
Les autres marqueurs de type
kallicréine
’autres kallicréines sont actuellement à l’é-
D
tude pour le dépistage du cancer de la pro-
state. Le dosage de la kallicréine hK220
représente, sinon une alternative, un complé-
ment très intéressant au dosage du PSA car cette
protéase est surexprimée dans les tumeurs pros-
tatiques, notamment dans les tumeurs de hauts
grades, contrairement au PSA.21,22 De ce fait,
hK2 se révèle un meilleur marqueur que le PSA
pour discriminer les tumeurs localisées des tu-
meurs ayant déjà métastasées.23 Recker et son
équipe à Aarau ont élaboré un algorithme basé
sur une combinaison des deux marqueurs,
fPSA/(tPSA x hK2), qui permet de mieux identi-
fier les cancers faiblement différenciés comparés
aux différents dosages du PSA.24 De nombreuses
études sont actuellement en cours pour valider
l’intérêt d’ajouter le dosage d’hK2 pour le dépis-
tage du cancer de la prostate. De plus, hK2 est la
cible de nombreux inhibiteurs plus importants
tels que l’α1-antitrypsine, l’α1-antichymotryp-
sine, l’antihrombine III, l’α2-antiplasmine, le
plasminogène-activateur-inhibiteur 3, etc. et de
nouveaux tests de diagnostics sont en cours de
développement et d’évaluation.
D’autres kallicréines humaines pourraient
dans un proche avenir s’additionner aux deux
쐌 Médecine&Hygiène 2461, 3 décembre 2003 0000
MISE AU POINT
19 Schmid HP, McNeal JE, Stamey TA.
Clinical observations on the dou-
bling time of prostate cancer. Eur
Urol 1993 ; 23 (Suppl. 2) : 60-3.
20 Deperthes D, Chapdelaine P, Trem-
blay RR, et al. Isolation of prostatic
kallikrein hK2, also known as hGK-1,
in human seminal plasma. Biochim
Biophys Acta 1995 ; 1245 : 311-6.
21 ★ ★ Tremblay RR, Deperthes D,
Tetu B, Dube JY. Immunohistochemi-
cal study suggesting a complemen-
tary role of kallikreins hK2 and hK3
(prostate-specific antigen) in the func-
tional analysis of human prostate
tumors. Am J Pathol 1997 ; 150 :
455-9.
22 Darson MF, Pacelli A, Roche P, et al.
Human glandular kallikrein 2 expres-
sion in prostate adenocarcinoma and
lymph node metastases. Urology
1999 ; 53 : 939-44.
23 Haese A, Graefen M, Becker C, Nol-
dus J, et al. The role of human glan-
dular kallikrein 2 for prediction of pa-
thologically organ confined prostate
cancer. Prostate 2003 ; 54 ; 181-6.
24 ★ ★ Recker F, Kwiatkowski MK, Pii-
ronen T, et al. Human glandular kal-
likrein as a tool to improve discrimi-
nation of poorly differentiated and
non-organ-confined prostate cancer
compared with prostate-specific
antigen. Urology 2000 ; 55 : 481-5.
25 ★ Diamandis EP, Okui A, Mitsui S,
et al. Human kallikrein 11 : A new
biomarker of prostate and ovarian
carcinoma. Cancer Res 2002 ; 62 :
295-300.
Informations de l’industrie
Cette rubrique n’engage pas la responsabilité de la rédaction
Cimifemine ® – atténue les symptômes
de la ménopause sans hormones
L’hormonothérapie substitutive (HTS)
chez les femmes souffrant de
troubles du climatère fait l’objet de
discussions de plus en plus criti-
ques, surtout depuis la parution
de «Womens Health’s Initiative» et
de «Million Women Study». Et même
s’il est faux de désapprouver par
principe une thérapie substitutive
œstrogénique postménopausique,
les experts sont unanimes à dire
qu’une HTS ne devrait être appli-
quée individuellement qu’après une
évaluation avantages-risques atten-
tive. Grâce à Cimifemine®, une solu-
0000 Médecine&Hygiène 2461, 3 décembre 2003 쐌 www.medhyg.ch
MISE AU POINT
kallicréines prostatiques hK2 et PSA. C’est le apportent une amélioration significative à l’éva-
cas notamment de la kallicréine hK11 dont le luation clinique des pathologies prostatiques
taux sérique est plus élevé dans 60% des cancers même s’ils ne doivent pas être considérés comme
prostatiques,25 de la kallicréine hK14 dont l’ex- les uniques indicateurs diagnostiques pour le
pression tissulaire est significativement plus éle- médecin.
vée dans les cancers de la prostate que dans le L’intérêt du dosage PSA fait l’objet d’une
tissu normal26 et enfin la kallicréine hK15 dont vaste polémique à travers le monde. Certes, la
l’expression est augmentée dans les tumeurs les sensibilité et la spécificité du PSA ne sont pas
plus avancées et agressives.27 absolues mais cette polémique trouve aussi sa
source dans le manque de solution thérapeu-
tique pour les cancers avancés. D’autre part, le
Conclusions dosage du PSA souffre de ne pouvoir répondre à
une question essentielle : le cancer détecté est-il
l n’est plus tout à fait juste de parler du dosage agressif ?
I du PSA pour le dépistage du cancer de la pro-
state. En effet, il faudrait plutôt parler des
dosages des différentes formes de PSA et des
L’arrivée d’autres marqueurs permettra,
nous l’espérons, de répondre à cette question.
쎱
algorithmes qui lui sont reliés. Ces derniers
26 ★ Yousef GM, Stephan C, Scorilas
A, et al. Differential expression of the
[ Adresse des auteurs : Centre hospitalier universitaire
human kallikrein gene 14 (KLK14)
Drs David Deperthes, vaudois
in normal and cancerous prostatic
tissues. Prostate 2003 ; 56 : 287- Christian M. Gygi, Patrice Chemin des Croisettes 22
92. Jichlinski et 1066 Epalinges
27 ★ Stephan C, Yousef GM, Scorilas david.deperthes@urology-
A, et al. Quantitative analysis of kal-
Pr Hans-Jürg Leisinger
likrein 15 gene expression in pros- Unité Recherche urologie research.ch
tate tissue. J Urol 2003; 169: 361-4. Service d’urologie
d’hormones, n’induit pas de saigne-
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RÉSUMÉS DES ARTICLES RÉSUMÉS DES ARTICLES

Mise au point

L’antigène spécifique de la prostate

(PSA) : un marqueur tumoral en fin de
règne ?
D. Deperthes, C. M. Gygi, P. Jichlinski et
H.-J. Leisinger
Med Hyg 2003 ; 61 : 2377-81
La curabilité d’une maladie, lorsque des
outils thérapeutiques sont accessibles, est
très souvent dépendante du degré d’avance-
ment de la pathologie au moment du diag-
nostic. Le dépistage précoce est donc crucial
pour le devenir du patient notamment en
oncologie. Le cancer de la prostate bénéficie
depuis plus de dix ans d’un marqueur tumo-
ral, l’antigène spécifique de la prostate com-
munément appelé PSA. Ce marqueur, même
s’il n’est pas «tumeur spécifique» représente
actuellement le meilleur marqueur sérique
pour le dépistage d’un cancer. Ce présent
article résume les informations les plus
importantes publiées sur le PSA au niveau
de ses rôles biologique, physiopathologique
et clinique et donne un bref aperçu des
futurs marqueurs de type kallicréine qui sont
actuellement à l’étude.