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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 10-000-A-10

Ontogense des hormones hypothalamohypophysaires

M Kujas

Rsum. lheure actuelle, lontogense des hormones ne peut plus tre restreinte aux rsultats des dosages hormonaux quelle que soit lpoque laquelle ils sont effectus, pas plus qu la seule connaissance des tapes de la cytodiffrenciation. En effet, les modles animaux, souris transgniques et recombinaisons homologues permettent daborder le contrle gntique et pigntique du dveloppement. La date dapparition, le(s) domaine(s) dexpression, les dures daction, transitoire et/ou permanente des gnes, de leur transcrit (acide ribonuclique messager) et de leur traduction (protine), ainsi que les diffrentes combinatoires, donnent un aperu plus dynamique de ce sujet. Cest ce domaine qui sera trait dans le cadre du systme hypothalamohypophysaire. La liste des gnes et de leur facteur de transcription saugmente chaque jour de nouveaux candidats, ce qui rend impossible une numration exhaustive. Quelques-uns parmi ceux reconnus aujourdhui essentiels chez la souris sont prsents titre dexemples. La correspondance chez lhomme est donne comme conclusion.
2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Introduction
Nos connaissances sur la mise en place des hormones ont suivi un parcours essentiellement en rapport avec les technologies en usage selon lpoque considre. Les rsultats des dosages sriques [11] ont progressivement t complts par des dosages obtenus partir de broyats tissulaires, puis des phnotypages cellulaires par immunohistochimie avec complment ultrastructural. Lavnement des techniques relevant de la biologie molculaire a permis dapprofondir ces donnes statiques mme si celles-ci avaient t obtenues chez des ftus et compares aux rsultats dj connus diffrentes poques de la vie de lindividu. Lembryologie a suivi des tapes similaires, dun domaine exclusivement descriptif celui de lembryologie causale avec Spemann, pour aboutir ltude du contrle gntique et pigntique du dveloppement. Les modles animaux, souris transgniques, recombinaisons homologues (souris knock-out ), reprsentent aujourdhui une nouvelle tape : la ralisation de dcits programms permet de cerner le(s) candidat(s) responsable(s) dun syndrome connu ou construit. Enn, lexistence de syndromes dcitaires, en cours de reconnaissance chez lhomme, valide lextrapolation indispensable cette dmarche. Un exemple de dcits hypophysaires associs parmi les plus connus lheure actuelle permet de montrer lapport de la biologie molculaire dans ce domaine dtude. Deux modles animaux sont rgulirement cits pour des dcits hypophysaires associs comparables, mais qui correspondent en fait des altrations de deux gnes diffrents et situs sur deux chromosomes. Chez les souris naines Snell et Jackson, trois lignes cellulaires sont hypoplasiques, les lignes somatotrope, thyrotrope et lactotrope. Ces souris prsentent une mutation ponctuelle sur les deux allles du gne Pit1 (chromosome 6 chez la souris). Chez les souris Ames, malgr un dcit affectant ces trois mmes lignes avec hypoplasie hypophysaire, lanomalie responsable est le fait dune mutation ponctuelle du gne Prop1

(chromosome 11). Il est donc vident que ces deux facteurs peuvent tre tenus pour responsables des dcits constats, do lhypothse quils peuvent intervenir dans la diffrenciation hypophysaire. Dans lespce humaine [5], des mutations du gne Pit1 sont lorigine de maladies gntiques familiales associant un retard statural par dcit hypophysaire portant sur les trois mmes lignes. Jusqu prsent, dix mutations ont t dcrites chez une trentaine de sujets appartenant 16 familles distinctes travers le monde. Lanalyse de lensemble des cas actuellement documents ayant montr quil existait une grande variabilit de phnotypes et danomalies gnotypiques chez ces patients, certains auteurs ont envisag de rapporter cette variabilit phnotypique la multiplicit des fonctions et des cibles de ce facteur. Nous proposons une prsentation qui suive les tapes chronologiques que nous avons indiques : aprs un bref rappel des lments constitutifs du complexe hypothalamohypophysaire, nous reprenons une embryologie descriptive comportant organogense et cytodiffrenciation et nous envisageons, pour terminer, une numration non exhaustive des diffrents facteurs de transcription actuellement retenus en insistant sur deux exemples parmi les plus tudis. La majorit des rsultats se rapporte des rsultats obtenus chez lanimal, principalement la souris, avec la correspondance chez lhomme quand elle a pu tre dgage.

Rappel des diffrents constituants du systme hypothalamohypophysaire

HYPOPHYSE
[23]

Michle Kujas : Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier, service dhistologie-embryologiecytogntique, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.

Elle comporte la neurohypophyse et ladnohypophyse. La premire est constitue de trois lobes, lminence mdiane, la tige et le lobe nerveux. La seconde comporte le lobe antrieur, le lobe intermdiaire, rduit chez lhomme la zone cystiforme, et le lobe tubral. Le lobe antrieur est caractris par une architecture cordonale. Chaque cordon reposant sur une lame basale est bord sur deux de ses faces par un capillaire. Cinq types cellulaires hormonognes constituent les cordons. Tous les types cellulaires

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Kujas M. Ontogense des hormones hypothalamohypophysaires. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), EndocrinologieNutrition, 10-000-A-10, 2000, 8 p.

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peuvent se rencontrer dans un cordon, mais il existe nanmoins une rpartition topographique des cellules par rapport lensemble de la glande (ailerons et partie mdiane), ainsi que des associations phnotypiques prfrentielles. Un dernier type cellulaire non hormonogne, cellule folliculostellaire, se dispose entre les cellules prcdentes ou limite les microfollicules intracordonaux. La vascularisation comporte un systme hypothalamoanthypophysaire caractris par lexistence dun systme porte (origine : artres hypophysaires suprieures) et un systme hypothalamoneurohypophysaire banal (origine : artres hypophysaires infrieures).
NOYAUX HYPOTHALAMIQUES
[23]

semaine embryonnaire. Cest plus prcisment partir de cette zone (sillon hypothalamique) que natront les NPV et NSO entre les semaines 10,5 et 12,5. On a dmontr que des lments extrieurs pouvaient aussi participer la formation de certains des noyaux hypothalamiques, puisque des neurones en provenance des placodes olfactives primitives seraient destins donner des neurones GnRH des noyaux proptiques. La n de la diffrenciation sexprime avec la mise en vidence du neuroscrtat, mais celui-ci est identi au niveau des noyaux hypothalamiques avant sa mise en vidence au niveau des terminaisons axonales, quel que soit le systme considr [22].
CODVELOPPEMENT HYPOTHALAMOHYPOPHYSAIRE ANTRIEUR (STADE TROIS-QUATRE SOMITES)

Les noyaux hypothalamiques comportent deux ensembles neuronaux, dits magnocellulaires et parvocellulaires . Les noyaux magnocellulaires appartiennent lhypothalamus antrieur, ils comportent le noyau paraventriculaire (NPV) et le noyau supraoptique (NSO). Les axones des neurones des noyaux magnocellulaires hypothalamiques gagnent le lobe nerveux de la neurohypophyse o la vasopressine et locytocine sont directement dverses dans la circulation gnrale. Les neurones parvocellulaires synthtisent des facteurs hypophysiotropes : ils projettent leur neuroscrtion au niveau des capillaires du systme porte dans lminence mdiane. La corticolibrine (corticotropin releasing hormone [CRH]) et la thyrolibrine (thyrostimulin releasing hormone [TRH]) proviennent de neurones parvocellulaires situs dans le NPV, ce dernier renferme donc des neurones parvo- et magnocellulaires. La somatocrinine (somatolibrine, growth hormone releasing hormone [GHRH]) est synthtise dans le nucleus arcuatus et le noyau mdioventral adjacent. La gonadolibrine (gonadotrophin releasing hormone [GnRH]) provient de neurones situs principalement dans la rgion proptique. Enn, la somatostatine (somatrotrophin release inhibiting factor [SRIF]) provient du noyau antrieur priventriculaire.

Embryologie descriptive
HYPOPHYSE

Si lon considre conjointement le systme hypothalamohypophysaire, on doit insister demble sur linterdpendance du dveloppement de ces deux structures, mme si les rsultats des techniques dexrse/greffes chez le couple caille/poulet [6] ne sont pas aussi univoques quil y paraissait il y a encore peu dannes. En effet, ce nest vraisemblablement pas la partie antrieure de la plaque neurale qui serait lorigine de ladnohypophyse, mais plutt la partie toute antrieure du versant externe du bourrelet neural antrieur [30]. Il nen reste pas moins vrai [18] que la connexion avec lhypothalamus embryonnaire est indispensable la cytodiffrenciation hypophysaire, en particulier en ce qui concerne les cellules de la ligne corticotrope. Dun autre ct, lminence mdiane hypothalamique avec sa composante axonale ne semble pas pouvoir se dvelopper en labsence de lhypophyse primitive [15, 35, 39] . En ce qui concerne lhypothalamus, le centre de la plaque neurale antrieure est form de la lame terminale et du chiasma antrieur (rcessus proptique compris). Les zones latrales de la plaque neurale en arrire de lminence thalamique reprsentent respectivement le thalamus ventral et dorsal. Dans la rgion moyenne, juste en arrire du chiasma optique, se trouve lemplacement du tuber et des corps mamillaires.

Cytodiffrenciation (chez lhomme)

HYPOPHYSE

Depuis Rathke en 1900, lembryologie de lhypophyse comporte des squences repres. Ds la troisime semaine embryonnaire, un paississement du plafond du stomodum (origine ectodermique), en avant de la membrane pharyngienne, ralise une invagination dans le msenchyme voisin et se dirige, en haut et en arrire, la rencontre dune vagination du plancher du diencphale ; linvagination progresse, sous forme dune vsicule creuse, retenue de faon transitoire par le canal pharyngohypophysaire, qui se fragmente pour disparatre secondairement. Il en rsulte la mise en place dune structure, la poche de Rathke (ectodermique) en contact avec lvagination diencphalique. Cette zone de contact se dirige progressivement de la position rostrale vers la position caudale. Aprs la 13 e semaine embryonnaire, la position dnitive est atteinte. La poche de Rathke donne naissance ladnohypophyse, le plancher du diencphale la neurohypohyse. La croissance du driv ectodermique se fait de faon asymtrique, mettant progressivement en place un pithlium antrieur strati, par opposition un pithlium postrieur simple. Lpithlium antrieur est lorigine du lobe antrieur et du lobe tubral de ladnohypophyse, lpithlium postrieur lorigine du lobe intermdiaire. Cette croissance diffrentielle a t explique par un phnomne de rpression exerc en arrire par lbauche de la neurohypohyse selon le principe dinduction/comptence nonc par Spemann. Les facteurs de transcription et les molcules signal permettent dexpliquer limportance de cette double interface poche de Rathke/diencphale/msenchyme juxtahypophysaire.
HYPOTHALAMUS

Cette structure rsulte de la prolifration de cellules progniteurs situes dans la zone intermdiaire de la paroi diencphalique situe sous le sillon (sulcus) hypothalamique partir de la cinquime
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La cytodiffrenciation des lignes adnohypophysaires (lobe antrieur) suit une progression temporospatiale qui sexplique par la mise en place de domaines dexpression de diffrents facteurs de transcription plus ou moins prcoces, transitoires ou permanents. Nanmoins, lexamen dhypophyses ftales [2, 3, 13] sappuyant sur lhistologie, lultrastructure et limmunophnotypage permet dj de prciser les dates dapparition des diffrents types cellulaires. Vers la septime semaine embryonnaire, les cellules de lpithlium antrieur de la poche de Rathke ont un aspect encore peu diffrenci, mais les mitoses y sont nombreuses. partir de la huitime semaine, deux populations cellulaires sont immunoractives : la premire lanti- adrenocorticotrophic hormone (ACTH) avec colocalisation pour lanti-melanocyte stimulating hormone (MSH) , la seconde pour lanti-growth hormone (GH). En fait, en ce qui concerne la ligne corticotrope, les cellules peuvent renfermer diffrents peptides de la srie opio-cortico-mlanotrope, sparment ou colocaliss. La reprsentation de ces deux types cellulaires augmente progressivement tout au long de la maturation du parenchyme glandulaire. Limmunopositivit pour la sous-unit (unit commune aux hormones glycoprotiques) apparat la neuvime semaine, puis progressivement, de la 12e la 14e semaine, se mettent en place les cellules prolactine (PRL), les cellules thyrotropes ( thyroid stimulating hormone [TSH]), et enn les cellules gonadotropes (follicle stimulating hormone-luteinizing hormone [FSHLH]). Celles-ci se caractrisent en outre par un dimorphisme sexuel, en ce qui concerne leur date dapparition et leur quantit. Les caractristiques ultrastructurales des lignes cellulaires saffirment de faon contemporaine limmunopositivit aux diffrents anticorps, lexception dune population, celle des cellules

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prolactine. En effet, la cellule, immunoractive lantiprolactine ds la 12e semaine, nacquiert les caractristiques ultrastructurales de cette ligne que vers la 23e semaine. Laspect de cette cellule dcrite la 12e semaine la faite classer dans un sous-groupe particulier, celui des cellules mammosomatotropes [19, 40] qui ne disparatrait que vers la 26e semaine ; le relais entre les deux formes se situant vers la 23 e semaine. Le lobe intermdiaire provient de lpithlium postrieur de la poche de Rathke. Il reste peu dvelopp, mais on y reconnat essentiellement des cellules de la ligne corticotrope, ainsi que quelques cellules somatotropes qui disparatront aprs la 15e semaine. Ce lobe ne renferme pratiquement, chez ladulte, que des kystes de taille variable (renfermant un matriel collode, PAS positif [periodic acid shiff]) : ce lobe, dit galement zone cystiforme , est donc constitu de reliquats de la fragmentation de la cavit primitive de la poche de Rathke. Le lobe tubral reprsente une expansion du lobe antrieur. Il est bien dvelopp partir de la 15 e semaine et renferme prfrentiellement des cellules gonadotropes et thyrotropes. Sa vascularisation est particulirement riche, constitue de vaisseaux portes qui rejoignent le premier rseau capillaire de lminence mdiane.
HYPOTHALAMUS

caractristiques ultrastructurales de la 23e semaine, on retrouve indirectement une preuve de lexistence dune population antrieure de type mammosomatotrope. Les taux de sous-unit diminuent progressivement au cours de la gestation, ceux de lhormone thyrotrope suivent une pente inverse. En ce qui concerne les hormones gonadotropes, elles sont toujours plus leves et plus prcoces chez le ftus fminin que chez le ftus masculin, quel que soit lge gestationnel. Leur taux slve progressivement pour atteindre un maximum au milieu de la gestation et redescendre lentement dans la seconde partie.

Contrle gntique et pigntique du dveloppement

GNRALITS

La maturation des noyaux hypothalamiques peut tre apprcie selon une technique immunohistochimique identique, ayant pour but de mettre en vidence les neuroscrtats en fonction de lge gestationnel. Lexistence de diffrence entre la prsence intratissulaire de la neurohormone et le retard en termes de rgulation demande des techniques autres, comme par exemple la recherche de lacide ribonuclique messager (ARNm) ou des rcepteurs. Deux facteurs hypophysiotropes sont prsents de faon prcoce dans les noyaux hypothalamiques, il sagit de la thyrolibrine et de la gonadolibrine, dtects ds la quatrime semaine embryonnaire et demie. Pourtant, leur action rgulatrice ne se manifeste, pour lun comme pour lautre, que vers la 14e semaine. En ce qui concerne la gonadolibrine, il y a simultanit avec la diffrenciation de la ligne cellulaire correspondante. En ce qui concerne la thyrolibrine, cest la diffrenciation terminale des neurones qui nest pas accomplie, puisque limmunopositivit des terminaisons axonales au niveau des vaisseaux portes nest effective que vers la 16e semaine. La somatostatine est mise en vidence dans lhypothalamus vers la dixime semaine, la dopamine vers la 15e semaine, la corticolibrine vers la 16e et la somatolibrine vers la 18e semaine. Des tests utilisant des peptides synthtiques comme ligands [33] montrent nanmoins que des rcepteurs existent antrieurement la mise en vidence des facteurs hypophysiotropes, en particulier pour la corticolibrine et la thyrolibrine.
DONNES MORPHOFONCTIONNELLES
[4]

Outre lexamen histologique et ultrastructural des hypophyses ftales, les dosages hormonaux priphriques in situ sur broyats tissulaires, ainsi que les techniques in vitro de culture, peuvent apporter des informations complmentaires sur la scrtion hormonale, plus fragmentaires sur les processus de rgulation. Quelle que soit la technique utilise, les rsultats des dosages hormonaux suivent les tapes de la cytodiffrenciation. Les dosages priphriques, intratissulaires et les cultures dexplants conrment lapparition successive de lhormone corticotrope, somatotrope, de la sous-unit , de la prolactine, de lhormone thyrotrope et des hormones gonadotropes, respectivement entre la septime et la 14e semaine. Les taux en sont variables, en fonction du type de la scrtion et de lpoque gestationnelle. Le dosage de lhormone corticotrope montre une augmentation progressive, un maximum entre la 12e et la 34e semaine et une chute la naissance. Celui de lhormone somatotrope augmente depuis son apparition jusqu la naissance et ne diminue quaprs. La prolactine, qui est dosable dans le tissu hypophysaire ds la neuvime semaine et demie, nest prsente dans le srum qu la 12e semaine de gestation et, en culture, pour des explants ayant atteint la 14e semaine de gestation. Quand on compare ces rsultats avec lapparition des

Le concept dinduction/comptence, rsultant des expriences de Spemann (1924, centre organisateur ), a suivi le dveloppement des techniques ultrieures dexcision/greffe (substitution isotopique et isochronique) et de coculture, mais a galement ouvert un champ dinvestigation ces facteurs encore inconnus lpoque mais dont on imaginait quils transportaient une information depuis un centre organisateur vers un lieu comptent . On parle alors de cellules inductrices, ayant la proprit de provoquer une diffrenciation et, dautre part, de cellules comptentes ayant la proprit de ragir en se diffrenciant. Cest la biologie molculaire qui permet de dcrypter la nature de ces facteurs, leur(s) domaine(s) dexpression, leur(s) lieu(x) daction. Dun point de vue molculaire, une induction peut tre explique par des contacts cellulaires raliss entre deux molcules transmembranaires ou par une synthse, par les cellules inductrices, dune molcule scrte qui agit au niveau dun rcepteur situ sur la cellule comptente. Diffrentes protines ont ainsi pu tre caractrises ou sont encore en cours dinvestigation, mais il se dgage la notion que des vnements solidaires les uns des autres surviennent en cascade, aboutissant une parfaite organisation temporospatiale. Les facteurs de transcription sont des protines [21] qui se lient des lments de rgulation dans les rgions, promotrice et amplicatrice, de lacide dsoxyribonuclique (ADN). Ceci leur permet de jouer un rle pivot dans la rgulation de lexpression gnique, par inhibition ou stimulation de la transcription des gnes. Ces protines sont regroupes selon les similitudes de leur structure en plusieurs grandes familles. Dans une mme famille, les protines partagent un domaine de structure commun, correspondant au site de liaison lADN, avec par ailleurs un domaine favorisant la transcription, le domaine dactivation trans. Le motif hlice-tour-hlice (HTH) est un des motifs de liaison lADN les plus simples et les plus communs. Les protines homodomaine (squence de 60 acides amins) constituent une catgorie particulire de protines HTH. Cet homodomaine a t trouv dans les protines qui dterminent lidentit des segments chez la drosophile. La mutation de lun de ces gnes transforme une rgion du corps en une autre (mutation homotique), do leur nom de gne homotique : leur importance est tout aussi grande en ce qui concerne le dveloppement embryonnaire dorganismes multicellulaires parmi lesquels les mammifres. Ces gnes codent [17] pour un motif, ADN, qui ressemble au domaine HTH. Certains facteurs de transcription ont la fois un homodomaine et une seconde rgion de liaison lADN. Dans certains cas, la rgion qui comprend lhomodomaine et la seconde rgion de liaison lADN est appele le domaine POU (Pit1-Oct1-Oct2-unc-86). La famille des gnes domaine POU est implique dans la rgulation des gnes du dveloppement au niveau du SNC (systme nerveux central), de lhypophyse et du systme immunitaire. Ainsi, lidentication du premier facteur de transcription humain, tissu spcique, une protine homodomaine [7] a-t-elle constitu une tape charnire dans la mesure o il est devenu possible de jeter un pont entre deux champs distincts : celui de la rgulation transcriptionnelle et celui de la biologie du dveloppement.
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DONNES ACTUELLES SUR LE CODVELOPPEMENT HYPOTHALAMOHYPOPHYSAIRE

lheure actuelle, on peut envisager deux voies de signalisation impliques dans lorganogense hypothalamohypophysaire avec, en extension, la mise en place des hormones hypothalamohypophysaires, une voie intrinsque et une voie extrinsque, selon quil sagit de facteurs mis au niveau de la poche de Rathke, ou de facteurs provenant dautres structures mais qui joueront un rle sur les prcdents. Dune faon schmatique, les facteurs les plus prcoces ont un domaine dexpression large qui se restreint secondairement. Ils permettent lactivation de lexpression gnique implique dans des lignes programmes. Par ailleurs, certains dentre eux ne sont que transitoires, alors que dautres, permanents, jouent aussi un rle de maintien du phnotype cellulaire aprs le temps de la maturation [7 9, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 24]. Les rsultats, acquis essentiellement chez la souris, plus rarement chez les amphibiens et les oiseaux, sont prsents sous forme de tableaux. Le tableau I dresse un inventaire non exhaustif des diffrents facteurs de transcription et de quelques protines de signalisation extrinsque avec quelques-unes de leurs caractristiques. Un dcoupage en priodes ne pourrait tre quarbitraire, dans la mesure o des priodes de recouvrement sont lexpression dun continuum biologique. Par ailleurs, la revue de la littrature montre quil peut exister des imprcisions dans les datations en fonction du premier jour de gestation choisi comme rfrence. La gure 1 reprend ces diffrents facteurs en mettant en parallle leurs domaines et priodes dexpression, do une prsentation sous forme de cascades

vnementielles. La gure 2 [10] insiste sur les combinatoires actuellement connues, essentiellement chez la souris. Plutt que de prsenter cette cascade complexe telle quelle est perue actuellement, nous avons choisi quelques exemples ponctuels de facteurs de transcription impliqus au niveau de lhypothalamus et du lobe antrieur de ladnohypophyse, en envisageant des tapes plus ou moins prcoces comme lengagement et la diffrenciation, mais aussi des modes daction diffrents de signalisations extrinsque et intrinsque.
HYPOTHALAMUS
[24, 25, 37]

La neurohypophyse originaire du diencphale est constitue dun type cellulaire glial, les pituicytes, daxones et de terminaisons axonales en provenance des noyaux magnocellulaires hypothalamiques. On a montr que plusieurs membres de la famille de gnes domaine POU de classe III sont exprims soit de faon exclusive, soit avec des recouvrements au niveau de lhypothalamus en cours de dveloppement, dont le facteur Brn2. Celui-ci est exprim prcocement au niveau du tube neural et se restreint secondairement certaines structures du SNC. On le retrouve chez ladulte au niveau du cortex, du thalamus, de lhypothalamus, du tronc et du cervelet. Les souris mutantes homozygotes (souris KO) pour ce gne sont dpourvues la fois de noyaux hypothalamiques et de neurohypophyse. En fait, des examens successifs ont montr que jusqu E 14,5, la cellularit reste normale au niveau de la neurohypophyse, et que les pituicytes ne sont pas modis jusqu

18 22, 24, 26, 29, 31, 32]

Tableau I. Principaux gnes et facteurs de transcription (FT), caractristiques structurales, domaines dexpression, priode (souris) [7 9, 12, 14, 16, .
Gne et FT
Six3, six1 Pax6 Rpx (Hesx1) Tebp (T/EBP/Ttf1) BMP4 Isl1 Ptx1 (P-OTX) FGF8

Structure
gne homobote gne homobote poche de Rathke homobote gne homobote famille TGF- famille LIM gne homobote gne homobote famille FGF

Expression E(j)
6,5 idem 7 8 8,5 idem idem 9,5

Domaine
neurectoderme restriction secondaire neurectoderme restriction secondaire ectoderme rostral restriction secondaire diencphale ventral (thyrode, poumon) diencphale ventral toit stomodum poche de Rathke stomodum 1er arc branchial infundibulum

Synergie coopration
induction poche de Rathke primitive induction poche de Rathke primitive cration compartiment Six3 induction poche de Rathke primitive maintien Isl1 coordination FGF8 coordination Lhx3 synergie Pit1 rpression Isl1 induction Lhx3/Lhx4 coordination BMP4 synergie ou non Pit 1 synergie SF1 lignes Pit 1 dpendantes neurones spciques hypothalamiques maintien Brn2

Expression transitoire
16 12 14 + 10,5 11,5

Expression permanente

? +, mais taux bas ?

+ +

Lhx3 (P-lim) Lhx4 (Gsh4) Brn2 (Brain 2) SIM1

famille LIM gne homobote famille LIM gne homobote domaine POU hlice-boucle-hlice

idem idem 10,5 idem

poche de Rathke moelle, rtine... poche de Rathke spcique NPV NPV, NSO, priventriculaire antrieur msenchyme juxtahypophysaire spcique hypophyse spcique hypophyse

+, mais taux bas +, mais taux bas essentiel 12,5 + jusqu nonatal

BMP2 BMP7 Prop1 Pit1 (GHF1)

famille TGF-

idem

synergie Pit 1

16,5

homodomaine coupl homobote + POU

11,5 13,5

synergie Pit 1 expression gne Pit1 ER, Ets Zn15 AP 1 like

14,5 +

NPV : noyau paraventriculaire ; NSO : noyau supraoptique. Conventions dcriture : gne (ADN) : italique ; transcrit ou traduction (ARNm) : normal ; protine : majuscule.

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NE NE NE DV SD SD SD Rke I Rke I Rke I Rke I I MJH Hth Hth Hph Hph

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Six1 Six3
E6 E7 E8 E9 E 10 E 11 E 12 E 13 E 14 E 15 E 16 E 17 E 18 >

Pax6

Rpx T/ebp

Isl1 Ptx1 Lhx3/ Prop1 BMP4 FGF8 BMP2 Ghs1 Brn2 Pit1 SF1 Ptx2 P.LIM BMP7

Comptence

Dtermination

Gnes, facteurs de transcription et protines signal : origine, date dapparition, dure (souris) [7 9, 12, 14, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 26, 29, 31, 32] . NE : neurectoderme ; DV : diencphale ventral ; SD : stomodum ; Rke I : poche de Rathke primitive ; I : infundibulum ; Hth : hypothalamus ; MJH : msenchyme juxtahypophysaire ; Hph : hypophyse. Installation et n dexpression : dates extrmes (revue de la littrature) ; traits pleins : donnes certaines ; traits discontinus : donnes hypothtiques.

Diffrenciation

Maturation

Maintien

Rpx

RLE DU DIENCPHALE ET DU MSENCHYME JUXTAHYPOPHYSAIRE

Diencphale ventral
Ptx1 Rpx

Ptx1 Neuro D1

Ptx1 Rpx Lim3 Ptx1 Lim3 SF1

Ptx1 Prop1 Lim3

POMC

GSU

Ptx1 Pit1 Lim3

Ptx1

Neuro D1
LH

Ptx1 Lim3 SF1 ?

Ptx1 Pit1 Lim3 ?

TSH

Ptx1 Pit1 Lim3 ER

Ptx1 Pit1 Zn-15 Lim3

FSH-LH

PRL

GH

Ptx1

SF1

Ptx1

Pit1

Facteurs de transcription et combinatoires actuellement identis (souris) (daprs Drouin [8, 9, 38]). POMC : pro-opiomlanocortine ; GSU : glycoproteins sub unit ; LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone ; TSH : thyroid stimulating hormone ; PRL : prolactine ; GH : growth hormone.

E 16, mais qu cette date il nexiste pas de projection axonale des neurones en provenance des noyaux magnocellulaires. partir de cette date, le nombre des pituicytes diminue, ce qui permet dvoquer deux possibilits : rle trophique de voisinage jou par les neurones, rle direct jou par le gne. Par ailleurs, lactivation dun autre neuropeptide, le CRH, provenant des noyaux parvocellulaires, ne se produit pas. Si lon examine conjointement le lobe antrieur et le lobe intermdiaire de ladnohypophyse, on ne constate aucune anomalie. Quelles informations peut-on tirer de ces observations ? Que le Brn2 est indispensable au dveloppement de lignes spciques de noyaux hypothalamiques, mais que, par ailleurs, la diffrenciation tant accomplie, ces neurones hypothalamiques ne sont plus requis pour le dveloppement de ladnohypophyse.

De nombreuses exprimentations chez lamphibien comme chez loiseau (exrse/greffe, explants en culture/coculture) ont conrm limportance de lassociation de proximit diencphale/poche de Rathke, insistant sur lexistence de signaux en provenance du premier sur la cytodiffrenciation et lexpansion de certaines lignes cellulaires adnohypophysaires, appartenant au second [35]. On a ainsi pu montrer rcemment que des molcules de signalisation originaires du diencphale ventral et du msenchyme juxtahypophysaire agissaient de faon diffrente en maintenant ou en supprimant lexpression de marqueurs trs prcoces au niveau de la poche de Rathke primitive. Lensemble de ces actions, agonistes et/ou antagonistes sest rvl essentiel lorganogense hypophysaire ainsi qu lexpression de gnes cellulaires spciques [35, 36] . An dassigner chacune des molcules un rle aussi exact que possible, diverses procdures peuvent tre utilises. Elles sont essentiellement bases sur des modles animaux mutants pour un facteur de transcription connu : pour chacun des facteurs tudis, on complte par ltude histologique et gntique de lorgane ainsi modi. On peut aussi raliser des expriences de culture tissulaire isole et de coculture avec ou sans le facteur tudi. Les rsultats permettent de prciser limplication, la chronologie, les synergies mises en jeu dans lorganogense, la diffrenciation, la maturation des lignes cellulaires de lorgane considr. Le dcryptage molculaire des signaux en provenance du diencphale ventral et du msenchyme juxtahypophysaire repose sur le mutant T/ebp/. Ce facteur est exprim prcocement au niveau du diencphale ventral, de la thyrode et du poumon, mais pas au niveau de lhypophyse. La souris mute meurt la naissance avec de nombreuses anomalies de ces organes, mais surtout lanimal est dpourvu dhypophyse. Ltude histologique de stades antrieurs montre quil existe E 10,5 une poche de Rathke rudimentaire, dont lpithlium reste simple et qui disparat secondairement en labsence de diffrenciation. Au moment de la formation de la poche de Rathke E 8,5, une molcule signal de la famille TGF-, le BMP4, est exprime dans le diencphale ventral, juste au contact de la structure rudimentaire, et ce jusqu E 10,5. Cest son niveau quest exprim un facteur de la famille LIM, le facteur Isl1. Chez le mutant T/ebp/, ce facteur est toujours exprim et comme en culture il a t montr que le BMP4 maintient lexpression de Isl1, on explique chez le mutant le maintien de Isl1 par la prsence de BMP4. On peut en
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Ontogense des hormones hypothalamohypophysaires

Endocrinologie-Nutrition

Tableau II. Mise en place de ARNm de Pit1, protine Pit1 (PIT 1) et des types cellulaires chez le ftus humain (daprs Asa [27]).
Date (semaine)
6 7 8-9 10-12 17-19 terme

ARNm Pit1
++ ++ +++ +++ ++++ ++++

PIT1
+ + +++ +++ ++++ ++++

Cellules corticotropes
+ ++ ++ +++ +

Cellules somatotropes
+ ++ +++ ++

Cellules lactotropes
++ ++++

Cellules thyrotropes
++/+++ +

Cellules gonadotropes FSH-

++ ++

Cellules gonadotropes LH-

++ ++

ARNm : acide ribonuclique messager ; FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.

conclure que BMP4 est indispensable la formation de la poche de Rathke primitive. E 9,5, une autre molcule signal est exprime dans le voisinage de la poche de Rathke, le FGF8. Son domaine dexpression se dplace E 10,5, vers linfundibulum, et on retrouve le rcepteur du FGF8 au niveau de la poche de Rathke dans une zone adjacente son domaine dexpression. On a montr que le domaine dexpression de Fgf8 tait calqu sur celui de T/ebp1 et, chez le mutant T/ebp/, le FGF8 fait dfaut. Deux autres facteurs de la famille LIM [31, 32], Lhx3 et Lhx4 (Gsh4), sont galement exprims au niveau de la poche de Rathke mais postrieurement Isl1. Chez le mutant T/ebp/, o le FGF8 fait dfaut, il ny a pas dactivation ni de Lhx3 ni de Lhx4. En labsence du couple Lhx3/Lhx4, la poche de Rathke reste rudimentaire ; en labsence de Lhx3 seul, le dveloppement hypophysaire sarrte au stade de poche de Rathke dnitive. On peut en dduire que FGF8 est indispensable la formation dune poche de Rathke dnitive. Indiquons que dans le cas dune anomalie survenant antrieurement et portant sur le dveloppement du diencphale, il y a modication des molcules signal prcdentes. Pour rsumer, BMP4 est ncessaire linduction et la formation de la poche rudimentaire, FGF8 contrle lactivation de Lhx3 et Lhx4, indispensables au passage la forme dnitive. Par ailleurs, des expriences de culture isole dexplant de la poche de Rathke compare une coculture dexplant avec diencphale ventral montrent qu E 9,5 la coculture est ncessaire, tandis quelle est inutile aprs E 10,5, quand on examine la cytodiffrenciation des phnotypes des lignes corticotropes, des lignes Pit1 dpendantes et des lignes -GSU. On peut donc complter les rsultats prcdents par la notion que, environ E 10,5, il y a modication du mode de signalisation qui passe dune voie extrinsque vers une voie intrinsque.

distingue deux couches ectodermiques distinctes : diencphale ventral lorigine de facteurs inducteurs et revtement stomodal qui reprsente la partie comptente. Trois tapes peuvent tre distingues : la phase initiale du dveloppement hypophysaire correspond dune part une phase intense de prolifration sous la dpendance du FGF8, facteur par ailleurs connu pour tre un puissant mitogne, dautre part une phase dinduction de Lhx3/P-LIM, indispensable la dtermination de lorgane, sous la dpendance du BMP4 ; puis se met en place un gradient ventrodorsal dexpression du BMP2, permettant la dtermination des lignes cellulaires ventrales dont les lignes Pit1 dpendantes. Une surexpression de BMP2/BMP4 entrane une majoration de ces lignes ventrales alors que les lignes corticotropes ne sont pas affectes ; la troisime phase correspond une attnuation dexpression de la signalisation de la famille BMP, qui permet la diffrenciation terminale de tous les types cellulaires ventraux, gonadotrope, thyrotrope, somatotrope et lactotrope.
PIT1, FACTEUR DE TRANSCRIPTION SPCIFIQUE DE LHYPOPHYSE [7, 16, 26, 27, 29]

Msenchyme juxtahypophysaire

[12, 36]

Le rle de facteurs de la famille des BMPs autres que BMP4, BMP2 et BMP7 a galement t tudi, et ce dautant plus que leur expression se fait vers E 10,5, cest--dire simultanment la modication de la voie de signalisation permettant dimaginer quil sagit dun signal critique entrant dans la perte de dpendance entre le diencphale ventral et la poche de Rathke. Pour cette tude, il a t ncessaire dutiliser une molcule scrte (Shh), dont le domaine dexpression est absent de la poche de Rathke, crant une frontire molculaire lintrieur de lectoderme, ce qui permet de dlimiter un gradient ventrodorsal dexpression du couple BMP2/FGF8. E 10,5, BMP2 est dtect dans la partie ventrale de la poche de Rathke ainsi que dans le msenchyme avoisinant. Deux jours plus tard, son expression est restreinte aux cellules bordant la fente de la poche de Rathke, ainsi qu la zone de croissance cartilagineuse sous-jacente, pour disparatre E 15,5/16,5. Cette extinction va de pair avec la diffrenciation terminale des lignes Pit1 dpendantes -GSU, PRL et TSH-. Ltude de diffrents modles transgniques (facteurs FGF8 et BMP2) a permis de montrer quil existait en fait une action signal contraire selon un gradient dorsoventral, vis--vis de la dtermination des phnotypes cellulaires.

Lexpression de Pit1 ou GHF1 durant lembryogense prcde la premire apparition des hormones hypophysaires. Caractris en premier lieu chez le rat et la souris, cest une protine de 33 kD, responsable de la diffrenciation de trois types cellulaires, lignes somatotrope, lactotrope et thyrotrope, de la rgulation transcriptionnelle des promoteurs cibles, ainsi que de la prolifration et du maintien des cellules dans leur ligne. Il comporte un homodomaine caractristique de la grande famille des protines rgulatrices du dveloppement et un domaine additionnel, le domaine POU. Chez les rongeurs et lhomme, la diffrenciation et/ou le maintien des lignes somatotrope, lactotrope et thyrotrope sont sous la dpendance de lexpression du gne Pit1 fonctionnel. En effet, des mutations du gne Pit1 se traduisent par un hypopituitarisme et une hypoplasie affectant ces trois lignes ([21], cas des mutants Snell et Jackson). Non seulement les gnes Prl, Gh et Tsh- sont les cibles directes daction de Pit1, mais aussi le gne du rcepteur du GHRH comme le prouve le syndrome de la petite souris (little mouse) caractris par une diminution de 90 % des cellules somatotropes. Nanmoins, il a t montr que Pit1 seul est insuffisant dans la mesure o la diffrenciation de la ligne somatotrope intervient bien plus tard que lexpression du gne (tableau II). Les mcanismes en cause dans la diffrenciation des trois lignes cellulaires hypophysaires sont loin dtre parfaitement connus, nanmoins lactivation des trois gnes diffrents ncessite une action coordonne avec des facteurs secondaires. La rgulation de chacun des trois gnes Prl, Gh, et Tsh ncessite respectivement une coopration avec lensemble des Ets (famille des rcepteurs strognes), avec Zn15 et lAP1-like. Deux points mritent dtre souligns : le messager de Pit1 est dtect prcocement avant mme lapparition des diffrents types cellulaires ; il existe en fait une population de cellules thyrotropes dtecte avant lexpression du

Gradients dexpression et cytodiffrenciation

Ltude conjointe des facteurs BMP4/FGF8/BMP2 permet de dgager plusieurs tapes dans le dveloppement hypophysaire o lon
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transcrit ; il sagit dune population Pit1 indpendante, de topographie trs antrieure et surtout dexistence transitoire [28] ; il existe une concordance dans le taux dexpression de la protine qui est particulirement lev entre la 17e et la 19e semaine et , proximit du terme, ce qui correspond dune part un taux dhormones somatotropes particulirement lev, dautre part la phase de prolifration des cellules lactotropes. Dans ces conditions, on peut imaginer que Pit1 ne joue pas exclusivement un rle dans la cytodiffrenciation mais aussi dans la rgulation de lactivit hormonale ainsi que dans la prolifration cellulaire. Enn, il convient de rappeler que Pit1 a t recherch et localis dans les adnomes prolactine, les adnomes somatotropes et les formes mixtes, do lhypothse dune implication dans la tumorigense mais qui, aujourdhui, na pu encore tre conrme.

les cellules somatotropes, lactotropes et thyrotropes. Il est la fois indispensable la cytodiffrenciation mais aussi au maintien des trois lignes. Chez lhomme, la chronologie de la diffrenciation cellulaire diffre de celle des rongeurs puisque les cellules lactotropes, thyrotropes et gonadotropes ne sont mises en vidence qu la 12e semaine mais, comme chez lanimal, Pit1 est insuffisant, lui seul, au processus de diffrenciation. On peut ainsi rsumer actuellement les connaissances concernant le facteur Pit1 : lexpression de son ARNm prcde la mise en vidence des hormones hypophysaires ; il est retrouv abondamment et prcocement dans lhypophyse humaine et, de ce fait, joue vraisemblablement un rle dans la cytodiffrenciation et la prolifration cellulaire ; enn, la corrlation entre la dtection de son ARNm et la localisation de la protine voque un mcanisme de rgulation posttranscriptionnel spcique du type cellulaire (tableau II).

Rsum des donnes actuelles chez lhomme

Bien que moins documentes, un certain nombre de donnes gnrales [1, 27] reprenant les facteurs de transcription dcrits chez lanimal se retrouvent chez lhomme, et on peut distinguer schmatiquement deux tapes : antrieure et parallle la cytodiffrenciation. Rappelons que certaines diffrences, essentiellement de datation, peuvent sexpliquer par les incertitudes qui persistent toujours quant lge exact de la gestation chez lhomme.
FACTEURS DE TRANSCRIPTION ANTRIEURS LA CYTODIFFRENCIATION

CREB
Bien que prsent au niveau des promoteurs de nombreux gnes, il nest probablement pas candidat un contrle cellulaire spcique, mais il pourrait agir en synergie avec dautres facteurs et serait probablement impliqu dans le dveloppement des cellules somatotropes.

ER
De nombreuses tudes ont montr que les strognes intervenaient directement par le biais de leur rcepteur dans la rgulation de la transcription du gne de la prolactine, de sa synthse et de sa scrtion. Mais son rle ne se limite pas un seul type cellulaire, en effet la squence de diffrenciation des cellules hypophysaires (corticotrope, somatotrope, sous-unit-, prolactine, sous-unit- spciques) implique lexistence dun facteur autre que Pit1, et le candidat le plus probable ce rle pourrait tre lER-.

Ptx1 a t identi comme dterminant prcoce de diffrentes structures crbrales et faciales, donc antrieur au dveloppement hypophysaire. Il a t initialement propos comme activateur du gne de la POMC (pro-opiomlanocortine), en fait retrouv dans tous les types cellulaires adnohypophysaires. Un gne proche, Ptx2, a galement t mis en vidence au niveau de la poche de Rathke. Une mutation de ce dernier est responsable du syndrome de Rieger, caractris par des malformations craniofaciales mais sans anomalie hypophysaire. On ne connat pas avec prcision les domaines de recouvrement de ces deux gnes au niveau pithlial (adnohypophyse) ; en revanche, ils diffrent en ce qui concerne les drivs msenchymateux [10, 20, 34] puisque Ptx1 est impliqu dans les drivs mandibulaires et Ptx2 dans les drivs maxillaires. Deux membres de la famille LIM, Lhx3 et Lhx4, ont t mis en vidence au moment de linvagination de lectoderme stomodal. Le premier reste exprim au niveau de toute la glande, tandis que lexpression du deuxime se restreint secondairement au lobe antrieur. Un troisime membre de cette famille P-LIM serait galement exprim un stade prcoce du dveloppement de la poche de Rathke ; il est en effet retrouv dans tous les types cellulaires, mais il nest probablement pas impliqu dans les processus de cytodiffrenciation. Rpx, galement identi au niveau de lhypophyse primitive, semble mme tre impliqu de faon plus gnrale dans le dveloppement de la partie antrieure de lembryon. Son expression disparat du msenchyme et se restreint exclusivement la poche de Rathke. Il est appel disparatre au moment de la mise en place des autres facteurs de transcription spciques hypophysaires. Prop1 est galement exprim prcocement. Sa disparition se fait conjointement avec la mise en place des phnomnes de cytodiffrenciation mais il est indispensable lexpression de Pit1 quil prcde, ce qui est conrm en clinique humaine dans les syndromes dcitaires hormonaux hypophysaires associs similaires au modle de la souris Ames.
FACTEURS DE TRANSCRIPTION CONTEMPORAINS DE LA CYTODIFFRENCIATION

TEF
Bien que son expression soit ubiquitaire, ce facteur est probablement impliqu dans lactivation de lexpression du gne de la TSH-. En outre, ce facteur pourrait aussi tre impliqu dans la mise en place dune scrtion de TSH par les cellules qui produisent PIT1.

SF1
Il est ncessaire la diffrenciation des cellules gonadotropes hypophysaires aussi bien qu la diffrenciation du noyau ventromdian de lhypothalamus. Chez lhomme, Sf1 est exclusivement exprim dans les cellules gonadotropes sans quil existe aucun rapport avec lexpression de la sous-unit-.

CUTE
Cette protine a t identie dans diffrents types cellulaires exprimant POMC, mais pas dans les autres types cellulaires. Ce facteur est impliqu comme un facteur dterminant spcique de lexpression du gne de la POMC.
FACTEURS HYPOTHTIQUES

Dautres facteurs impliqus dans lontogense des hormones hypophysaires chez la souris sont encore lheure actuelle considrs plus comme des candidats potentiels : il sagit du facteur Zn 15, de la famille Ets, des rcepteurs glycocorticodes (GCRs), des rcepteurs lhormone thyrodienne (THRs) et des rcepteurs lacide rtinoque.

Pit1 (GHF-1)
Cest le plus anciennement connu des facteurs de transcription hypophysaire spciques (tableau II). Pit1 nest retrouv que dans

Conclusion
Nous conclurons par quelques exemples en pathologie humaine en rapport avec le facteur de transcription le mieux connu lheure
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actuelle, Pit1. Cest en effet la connaissance des anomalies qui nous renseignent sur limplication dun gne dans le dveloppement normal. Chez lhomme, depuis 1991 [5, 21, 41], anne du clonage de Pit1, diffrentes mutations ont t rapportes. Des mutations de Pit1 sont lorigine de maladies gntiques familiales caractrises par un retard statural par dcit hypophysaire combin de GH, PRL et TSH. Dix mutations ont t dcrites ce jour chez une trentaine de sujets appartenant 16 familles distinctes travers le monde. Dans la majorit des cas, il existe un dcit profond de la scrtion de GH saccompagnant dun nanisme svre et un dcit complet de la scrtion de PRL, associ un dcit

variable thyrotrope. Lorsque ce dernier est la fois grave et prcoce, on est en prsence du retard mental caractristique de lhypothyrodie congnitale. Il peut en outre exister ou non une hypoplasie hypophysaire dcelable par imagerie radiologique. Il peut sagir soit de mutations ponctuelles, soit de lapparition dun codon stop ou de dltions du gne. Les mutations peuvent tre dominantes, frquentes ou sporadiques, ou rcessives. lheure actuelle, la frquence des mutations de Pit1 parmi les dcits hypophysaires associs est encore difficile tablir, nanmoins il sagit ce jour du seul modle humain clairement dmontr.

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