HORMONES HYPOTHALAMIQUES

Il est connu depuis longtemps, que le fonctionnement de

l'hypophyse est dépendant du système nerveux avec lequel elle est
anatomiquement reliée par la tige pituitaire.
Autrefois considérée comme la glande endocrine maîtresse,
l'hypophyse n'a, en fait, qu'un faible degré d'autonomie. Son information
relève essentiellement de l'hypothalamus qui doit être considéré comme
la clef de la neuro-endocrinologie.

102
Introduction.

Le décapeptide que constitue le GnRH constitue le lien humoral

entre le système nerveux et le système endocrine lié à la reproduction.
Il est synthétisé au niveau de l'hypothalamus et stocké dans sa
partie baso-médiale. Sa libération pulsatile, en réponse à des stimuli
nerveux, l'amène au niveau du système porte hypophysaire qui le
conduit alors vers le lobe antérieur de l'hypophyse (adéno-hypophyse)
où il stimule la libération par celui-ci des gonadotrophines que sont FSH
et LH. Ces gonadotrophines se retrouvent au niveau de la circulation
générale et régulent tant la stéroïdogenèse des gonades que la
maturation des gamètes.

Anatomie.

L'hypothalamus représente une zone limitée de l'encéphale,

d'architecture de type nerveux où se retrouvent des neurones, des fibres
afférentes et efférentes, et des éléments névrogliques divers ; il
représente le centre de contrôle des fonctions hypophysaires.

Il est limité vers l'avant par le chiasma optique, en arrière par les
corps mamillaires, latéralement par le sub-thalamus et la capsule
interne, en haut par le trou de Monro et en bas par le processus
infundibulaire. Sur le plan descriptif, on lui reconnait 3 parties :
antérieure, moyenne et postérieure.

L'hypothalamus antérieur, encore dit supra-optique, renferme les

noyaux supra-optiques, para-ventriculaires, supra-chiasmatiques et le
noyau hypothalamique antérieur.

103
 La partie moyenne contient les noyaux dorso-médians et ventro-
médians et les noyaux arqués formés d'une agglomération cellulaire au
voisinage immédiat de la tige médiane ; ils sont parfois désignés sous le
nom de noyaux infundibulaires.
La région postérieure est constituée essentiellement par le
complexe mamillaire comprenant les noyaux prémamillaires,
mamillaires médians et latéraux.

Tous ces noyaux sont reliés entre eux par toute une série de
connexions afférentes et efférentes ; ils sont également en connexion
avec le cortex et les organes des sens.
L'hypothalamus est relié à l'hypophyse par la tige pituitaire ; des
fibres nerveuses sympathiques, issues du ganglion cervical supérieur,
atteignent le lobe antérieur de l'hypophyse en longeant les voies
vasculaires tandis que des fibres nerveuses parasympathiques
atteignent la glande par la voie du nerf grand pétreux superficiel.

104
 Les cellules nerveuses de l'hypothalamus sont identiques à celles
du cerveau en ce sens qu'elles ont une même structure, comprennent
des prolongements dendritiques, le corps cellulaire et le cylindraxe et
elles ont la même aptitude à recevoir et à transmettre une impulsion
nerveuse. Elles s'en distinguent par le fait qu'elles n'innervent aucune
cellule, qu'elles renferment des granules neuro-sécrétoires et qu'elles
aboutissent en cul de-sac à un vaisseau sanguin de la neuro-
hypophyse.

Physiologie.

Aire tonique Aire cyclique

-Commune au mâle et à la femelle -Uniquement chez la femelle

-Dans la zone médiane, au niveau des
noyaux arqués se trouve une zone de
sécrétion et de stockage des facteurs
hypophysiotropes des cellules PAS
positives de l'hypophyse (cellules à
FSH, LH, TSH = glycoprotéines).
Ces facteurs hypophysiotropes sont
déversés par voie axoplasmique au
niveau du système porte
hypophysaire.
Dans l'hypothalamus antérieur et au
moment de la naissance, des neurones
se sensibilisent aux œstrogènes et
acquièrent l'aptitude à répondre
positivement aux concentrations
élevées d'œstrogènes, phénomène
déclenchant le pic pré ovulatoire de
gonadotrophines.
-présente tant chez les espèces à
ovulation provoquée que spontanée.

Rôle sécrétoire.

Dans le complexe des neurones constituant l'hypothalamus, il en est

ceux qui élaborent

1) des peptides neuro-hypophysaires (ocytocine-vasopressine)

et leurs protéines vectrices (neuro-physines),

2) d'autres élaborent les facteurs hypophysiotropes et enfin il

est possible de visualiser chez d'autres, grâce aux techniques
d'immunofluorescence,
105
 3) toute une série de monoamines tissulaires, transmetteurs
synaptiques, telles les norépinephrines, la dopamine, la sérotonine,
l'acétylcholine, l'acide aminobutyrique (G.A.B.A.) et d'autres
aminoacides.

Il faut encore signaler la présence au niveau de l'hypothalamus et

du cerveau de petits peptides (substance P, et le VIP (vasoactive
intestinal peptide).

L'importance des relations hypothalamo-hypophysaires ressort

essentiellement de l'expérimentation:

*/ La section de la tige pituitaire, empêche l'ovulation même si on

excite l'hypothalamus. Elle s'accompagne d'une atrophie gonadique,
d'une réduction de FSH et de LH et d'une augmentation de la sécrétion
de prolactine.
*/ Les transplants ne sont le siège d'une sécrétion gonadotrope
que si le greffon est placé sous ou dans l'hypothalamus et revascularisé
par les vaisseaux portes émanant de l'éminence médiane.
*/ Tout rentre dans l'ordre si le greffon est replacé en situation
normale au niveau de la selle turcique. La région hypothalamique plus
spécialement impliquée dans le contrôle gonadique se situe au niveau
des noyaux arqués.
Ces faits démontrent que c'est au niveau de cette zone des
noyaux arqués que sont sécrétées ou stockées des substances
capables de stimuler les cellules gonadotropes d'une part et
d'inhiber les cellules à prolactine d'autre part. Cette zone ne paraît
pas être la seule à intervenir dans la régulation des fonctions sexuelles.

Ces faits, parmi d'autres, montrent que l'hypothalamus élabore

des substances à action hormonale et que l'endroit de leur sécrétion
106
ou de leur stockage se situe préférentiellement au niveau de la zone
hypothalamique médiane au niveau des noyaux arqués.
Le matériel de sécrétion revêt l'aspect de fines granulations
visualisables dans les axones ; elles sont transportées par voie
axoplasmique jusqu'aux jonctions neuro-vasculaires de l'éminence
médiane, soit au niveau de la connexion de ces neurones avec le
réseau du système porte hypophysaire. Libérées dans la circulation
porte, les neuro-hormones parviennent au parenchyme anté-
hypophysaire ou elles induisent la libération de l'hormone hypophysaire
correspondante.
La sécrétion et la libération des hormones hypophysiotropes sont,
du moins chez la femelle, sous contrôle de centres de l'hypothalamus
antérieur constituant ce qu'il est convenu d'appeler l'aire cyclique.
La déconnexion de l'hypothalamus antérieur d'avec l'aire
hypophysiotrope provoque le blocage de l'ovulation chez tous les
animaux ; on sait également que les lésions de l'hypothalamus antérieur
interfèrent sur la libération des gonadotrophines et ce par le contrôle de
la décharge cyclique du LH nécessaire à l'ovulation.

*/Le blocage de l'œstrus par la progestérone et les progestagènes

paraît provenir de l'absence de libération du facteur GnRH. L'aire pré-
optique renferme des neurones qui reconnaissent et captent les
œstrogènes ; ceux-ci interviennent directement sur le déclenchement
de la décharge gonadotrope ovulante.
Les œstrogènes (taux faibles des follicules jeunes en croissance)
exercent donc à ce niveau un effet "feed-back" négatif, qui devient positif
à l'état de maturité du follicule, alors que la progestérone exerce un effet
"feed-back" négatif constant.

107
 **Pour rappel, les œstrogènes émis par le follicule terminal
(taux élevés) exercent un FB positif sur l'aire cyclique entraînant
dès lors la décharge ovulante (pic pré ovulatoire de LH).
Cependant, cette physiologie ne s'applique pas aux espèces chez
qui l'ovulation est de type provoquée.
La femelle possède donc deux structures hypothalamiques
capables de fixer l'hormone : la zone hypophysiotrope, médio-basale, ou
aire tonique et la zone pré-optique ou aire cyclique.
C'est l'hormono-sensibilité de l'aire pré-optique qui explique la
cyclicité des fonctions gonadotropes chez la femelle ; son activation
résulte d'un effet "feed-back" positif des œstrogènes (taux élevés issus
des follicules terminaux).
L'absence de sensibilité chez le mâle provient de ce que, chez lui,
les neurones de cette région ne synthétisent pas la protéine
cytoplasmique capable de se conjuguer à l'hormone.

CONDITIONNEMENT DE LA
SEXUALISATION
DE L'HYPOTHALAMUS ET DE
L'HYPOPHYSE

A la fin de la vie fœtale et dans les jours qui suivent la naissance,

l'hypothalamus et l'hypophyse, sous l'influence des hormones sexuelles,
subissent une différenciation qui les rend aptes à fonctionner de façon
cyclique chez la femelle (cycle œstral), et de façon continue chez le
mâle. L'injection d'hormones sexuelles à un animal nouveau-né perturbe

108
gravement cette différenciation.
- Les femelles traitées par des androgènes perdent toute
possibilité d'activité génitale cyclique;
- Les mâles traités par des œstrogènes présentent à partir de la
puberté une activité gonadotrope hypophysaire cyclique;
- L'orchidectomie (ablation des testicules) chez le rat nouveau-né

entraîne, après la puberté, un fonctionnement hypophysaire cyclique, de

type femelle;
- A l'inverse, la greffe d'un fragment testiculaire à une rate
nouveau-née provoque un fonctionnement hypophysaire non-cyclique,
de type mâle.

"L'identité sexuelle du cerveau s'établit chez le rat, pendant les

premiers jours de la période néonatale, sous l'influence d'agents
hormonaux sécrétés par le testicule.

FACTEURS HYPOPHYSIOTROPES:

Il semble aujourd'hui bien établi que les sécrétions hormonales de

l'anté-hypophyse sont sous le contrôle de facteurs de libération ou
d'inhibition d'origine hypothalamique. Il s'agit des "releasing factor", et
des "inhibiting-factor" ; on utilise le terme de "libérine" pour les
premiers, de "statine", pour les seconds et elle fait suite au radical
d'appellation de l'hormone concernée. 0n parlera de gonadolibérine pour
désigner l'hormone hypothalamique stimulant la sécrétion des
gonadotrophines, de somatostatine pour désigner l'hormone
hypothalamique freinant la sécrétion de l'hormone somatotrope etc....

109
1) On a reconnu jusqu'ici les facteurs hypophysiotropes suivants:

CRF ou CRH: corticotrophin releasing factor (hormone) ou

corticolibérine ou hormone stimulant la sécrétion de l'ACTH encore
appelée corticotrophine.

TRF ou TRH : Thyrotrophin releasing factor (hormone) ou thyrolibérine

: régulateur de la sécrétion de TSH encore appelée hormone
thyréostimulante ou thyrotrophine.

GnRF ou GnRH : Gonadotrophin releasing factor (hormone) ou

gonadolibérine intervenant à la fois dans la sécrétion et la libération
des gonadotrophines: LH (lutropine) et de FSH (Follitropine). La
libération de ces trois facteurs est contrôlée (notamment) par le taux des
stéroïdes circulants.

2) Par contre, l'hormone de croissance GH (Growth hormone)

anciennement dénommée STH (somatotrophine), la prolactine (PRL)
et l'hormone mélanotrope (MSH) sont soumises à un double contrôle
de stimulation et d'inhibition à savoir respectivement pour chacune
d'elles :
Le GHRF ou GHRH ou somatolibérine et le GHIF ou GHIH ou
somatostatine;

Le PRH ou PRF ou prolactolibérine et le PIF ou PIH ou

prolactostatine;

Le MRH ou MRF ou mélanolibérine et le MIH ou MIF ou

mélanostatine.

La sécrétion et la libération de ces 3 hormones résultent

probablement d'un certain équilibre entre ces deux facteurs antagonistes
de stimulation et d'inhibition.
110
 Ces hormones hypothalamiques hypophysiotropes sont de nature
peptidique et la structure de la plupart d'entre elles est aujourd'hui
connue : il s'agit de petits peptides comprenant quelques acides aminés.

TRF ou TRH ou thyrolibérine

La thyrolibérine est un tripeptide qui active la synthèse et la
libération de TSH mais elle agit également sur les cellules
hypophysaires somatotropes ( à GH) et sur les cellules hypophysaires à
prolactine. La concentration des récepteurs spécifiques au niveau de
l'hypophyse dépend du taux des hormones thyroïdiennes circulantes. Sa
demi-vie est courte, ± 5 minutes, et son excrétion s'opère par voie
urinaire.

GnRH ou gonadolibérine
La gonadolibérine contrôle l'élaboration des deux hormones
gonadotropes LH et FSH. Il s'agit d'un décapeptide (10). Sa masse
moléculaire est comprise entre 1200 et 1400 Da. Cette substance est
relativement stable à la chaleur et soluble dans les acides dilués ; elle
est inactivée complètement ou partiellement par la pepsine et la
trypsine.
Elle a son point d'impact spécifique au niveau des cellules gonadotropes
de l'hypophyse où elle agit par l'intermédiaire de l'adénylcyclase
membranaire et l'AMP cyclique. Sa demi-vie est très courte, 2 à 4
minutes, et l'hormone est catabolisée au niveau du rein.

Il existe actuellement de nombreux dérivés synthétiques obtenus

par substitution d'un ou de plusieurs amino-acides; en effet, la relative

111
simplicité de sa structure a rendu aisé la synthèse et la mise au point de
nombreux analogues agonistes doués d'une plus grande affinité pour le
récepteur ainsi que d'une durée d'action plus longue (Fertagyl R,
ReceptalR).
La réponse à l'administration exogène de GnRH varie chez le mâle
et la femelle ; chez le premier elle se caractérise par une augmentation
sensible et assez rapide de la LH circulante et par une augmentation
plus discrète du taux de la FSH ; chez la femelle la réponse est
maximale lors d'administration en période pro-œstrale et pré-ovulatoire.
Le taux élevé de libération de la LH lors du pro-œstrus coïncide
avec la chute du GnRH, ce qui montre l'action de ce dernier sur la
décharge pré-ovulatoire de la LH.

La quantité d'hormones gonadotropes (FSH, LH) déversées dans

le sang est fonction de la dose et de la nature du produit injecté mais
d'une manière générale le taux plasmatique de la LH s'élève jusqu'à
environ 1 heure après l'injection, puis il décroît progressivement pour
revenir à son taux de base après 5 à 6 heures.

Le taux de la FSH s'élève moins rapidement et atteint des valeurs

moins élevées ; par contre, le retour aux valeurs basales est également
moins rapide. L'implantation d'œstrogènes ou de testostérone au niveau
de l'éminence médiane diminue l'activité GnRH tandis que l'implantation
d'œstrogènes au niveau du lobe antérieur augmente la teneur du GnRH
hypothalamique.
Ces faits semblent plaider pour l'existence d'un "feed-back" interne
hypothalamo-hypophysaire.

L'élément déterminant de la décharge GnRH réside

112
vraisemblablement dans l'augmentation du taux des œstrogènes
circulants.

Pulsatilité de la sécrétion des gonadotrophines.

De nombreux auteurs, ont démontré le mode de fonctionnement

pulsatile de l'hypophyse antérieure en ce qui concerne la libération des
hormones gonadotropes dans la circulation, concept applicable à de
nombreuses espèces dont l'homme.
Le chef d'orchestre qu'est l'hypothalamus libère, au niveau du
système porte hypophysaire, des pulses (un pulse est considéré comme
la libération intense d'hormones dans le sang) de GnRH dont la
fréquence et l'amplitude influencent la sécrétion de gonadotrophines par
l'hypophyse et permettent notamment la sécrétion de LH sous forme
d'un pic pré ovulatoire. La fréquence optimale de ces pulses de GnRH
est d'environ 1/heure. Une fréquence augmentée ou diminuée réduit,
voire annule l'effet positif de l'hypothalamus sur l'hypophyse.
L'action du GnRH se marque tant au niveau de la sécrétion de LH
que de celle de FSH. On ignore encore le mode précis de contrôle de la
sécrétion de FSH plutôt que de LH. On remarque cependant que les
ratios FSH/LH peuvent être modifiés par une variation de la fréquence
des pulses de GnRH : des fréquences élevées favorisant LH alors que
des fréquences plus faibles favorisent FSH.

113
En médecine humaine: le test de stimulation au GnRH est utilisé
comme moyen de diagnostic: l’injection IV d'une faible quantité du
décapeptide est suivie d'une libération massive de gonadotrophines, LH
et dans une moindre mesure, FSH.

Chez l'individu "normal", la réponse se situe dans une fourchette

de valeurs dites "normales": chez le mâle, l'intensité de la réponse est
constante.
Chez la femelle, elle dépend de l'état physiologique, à savoir: elle
peut varier en fonction de l'époque du cycle sexuel et de la gestation
Au cours de cette dernière, elle s'atténue considérablement pour
finalement s'annuler en fin de gravidité. Ce phénomène s'explique
par la rétroaction négative (de longue durée) exercée par les stéroïdes
ovariens et en particulier la progestérone.
Après la parturition, les blocages disparaissent mais leurs effets
sur l'hypothalamus perdurent encore quelques jours encore, expliquant
ainsi la récupération progressive d'une réponse normale après
stimulation expérimentale:

En médecine vétérinaire:
Les vaches allaitantes, notamment viandeuses, répondent plus
tardivement que les laitières et chez elles la première sécrétion pulsatile
ne se manifeste qu'après 3 semaines et davantage. La fréquence de
stimulation n'est pas identique pour FSH et LH : les faibles fréquences
agissent positivement sur FSH, leur réapparition est plus rapide et les
fluctuations plus importantes tandis que de plus hautes fréquences sont
nécessaires à l'accroissement de LH.
Cette période de non-réponse de l'hypophyse aux stimulations
immédiatement après la mise-bas, et dont la durée est variable suivant

114
que la vache est tarie, traite ou allaitante, est dite "période réfractaire".
Elle est suivie d'une phase, dite intermédiaire, caractérisée par une
reprise progressive de l'activité hypothalamo-hypophysaire; la sécrétion
pulsatile est nettement apparente et elle se traduit par une série de petits
pics s'éloignant du niveau de base pour y revenir par la suite.
La concentration plasmatique de FSH augmente de manière
régulière; le rythme de sécrétion de LH s'accélère progressivement pour
atteindre approximativement un pic à l'heure au moment du
rétablissement du cycle normal et de l'ovulation.

GHRH ou somatolibérine
La structure du GHRH est faite de 10 A.Aminés. Par contre, la
structure de son opposé la GHIH ou somatostatine est faite de 14 acides
aminés. La demi-vie de la somatostatine est de 4 minutes. La
somatostatine s'oppose à l'accumulation d'AMP cyclique au niveau
hypophysaire et elle inhibe la synthèse et la décharge de l'hormone de
croissance. La sécrétion de cette dernière relève d'un équilibre entre ces
deux facteurs hypothalamiques antagonistes.

PIF ou prolactostatine et PRF ou prolactolibérine

La sécrétion de prolactine (PRL) relève également d'un double

contrôle : mécanisme d'inhibition du au PIF ou prolactostatine et
mécanisme d'activation au PRF ou prolactolibérine. Pour rappel,
l'hypophyse en culture ou l'hypophyse déconnectée de l'hypothalamus
secrète davantage de prolactine ce qui plaide pour une influence
inhibitrice de l'hypothalamus sur la sécrétion de cette substance.
La nature biochimique de ces deux facteurs, prolactolibérine et
prolactostatine, n'est pas établie à l'heure actuelle.

115