Eprex - ct-7457

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
6 octobre 2010
Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 6 mai
2005 (JO du 27 mai 2005)
EPREX, solution injectable
Voir les présentations concernées en annexe 1.
Laboratoires JANSSEN-CILAG
Epoétine alpha
Code ATC : B03XA01
Liste I
Prescription initiale hospitalière d’une durée de 1 an.
La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est
également autorisée.
Médicament d’exception
Date de l'AMM (reconnaissance mutuelle) :

EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml solution injectable en seringue
préremplie : 9 février 1994
EPREX 40 000 UI/ml solution injectable en seringue préremplie : 6 octobre 2005
Date des principaux rectificatifs d'AMM :

20/03/2000 : extension d’indication en cancérologie
21/11/2005 : modification de la posologie chez les patients cancéreux (modification des
valeurs d’hémoglobinémie à l’instauration et de la valeur cible à ne pas dépasser)
20/09/2006 : modification de la posologie (suppression de l’interdiction d’utiliser la voie SC
chez les insuffisants rénaux chroniques, voie IV préférable)
27/08/2008 : modification de la posologie chez les patients insuffisants rénaux chroniques
(valeurs cibles en hémoglobine)
Motif de la demande : Renouvellement d'inscription sur la liste des spécialités remboursables

aux assurés sociaux
Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
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1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif

Epoétine alpha
1.2. Indications
EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml, solutions injectables en seringue pré
remplie :
- Traitement de l’anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique
(IRC) chez l’adulte et l’enfant :
Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les
enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse
péritonéale.
Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes
cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés.
EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml, 10 000 UI/ml et 40 000 UI/ml, solutions injectables en
seringue pré remplie :
- Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes
traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des
myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple
état cardiovasculaire, anémie pré existante au début de la chimiothérapie).
- EPREX peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades
participant à un programme de transfusions autologues différées. L’utilisation dans cette
indication doit tenir compte du risque accru d’accidents thromboemboliques. Le traitement
est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : 10-13g/dl soit 6,21 -
8,07 mmol/l) et sans carence martiale s’il n’existe pas ou peu de méthodes d’épargne du
sang lorsqu’une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes
quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus
chez les hommes).
- EPREX peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue
chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de
complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une
anémie modérée (par exemple Hb : 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de
prélèvement autologue différé et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang
modérées (900 à 1800 ml).
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1.3. Posologie
EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml solution injectable en seringues pré
remplies :
« Traitement de l’anémie symptomatique chez l’adulte et l’enfant en insuffisance rénale

chronique:
Chez les patients en insuffisance rénale chronique dont l’accès à la voie intraveineuse est
déjà disponible (patients hémodialysés), l’administration d’EPREX par voie intraveineuse est
préférable. Lorsque l’accès à la voie intraveineuse n’est pas encore disponible (patients non
encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), EPREX peut être administrée par voie
sous-cutanée.
Les symptômes et conséquences de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et les co-
morbidités ; une évaluation par le médecin de l’état de santé et de l’évolution clinique du
patient est nécessaire.
EPREX doit être administré afin d’augmenter l’hémoglobine à un taux ne dépassant pas
12 g/dl (7,5 mmol/l). Une augmentation du taux d’hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25
mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un
ajustement approprié de la dose doit être réalisé comme indiqué.
En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux
d’hémoglobine au-dessus et au-dessous du taux d’hémoglobine désiré peuvent être
observées chez un même patient. La variabilité du taux d’hémoglobine doit être prise en
compte par l’adaptation de la posologie en tenant compte de l’intervalle cible d’hémoglobine
de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Chez les enfants, l’intervalle cible
d’hémoglobine recommandé est compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). »
« Patients Adultes en hémodialyse :

Chez les patients adultes en hémodialyse, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible,
l’administration d’EPREX par voie intraveineuse est préférable.
Le traitement est divisé en deux phases :
- Phase correctrice
50 UI/kg 3 fois par semaine.
Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder par palier d'au
moins 4 semaines. A chaque palier, l'augmentation ou la diminution de dose préconisée est
de 25 UI/kg 3 fois par semaine.
- Phase d'entretien
La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl
(6,2 – 7,5 mmol/l).
La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 et 300 UI/kg.
Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine de
départ est très bas (inférieur à 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses
d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (supérieure à
8 g/dl ou 5 mmol/l).
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Enfants en hémodialyse :
- Phase correctrice
50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement des doses est
nécessaire, il est recommandé de procéder par palier de 25 UI/kg 3 fois par semaine en
respectant un intervalle d’au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu'à atteindre le
but désiré.
- Phase d'entretien
La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 9,5 et 11 g/dl
(5,9 – 6,8 mmol/l).
Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d’entretien plus
importantes que ceux de plus de 30 kg et que les adultes. A titre d'exemple, les doses
d’entretien suivantes ont été utilisées dans les essais cliniques, après 6 mois de traitement.
Dose (UI/kg 3 fois par semaine)
Poids (kg) Moyenne Dose habituelle d'entretien
inférieur à 10 100 75-150
10-30 75 60-150
supérieur à 30 33 30-100
Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine
initial est très bas (inférieur à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses
d'entretien plus importantes que ceux dont l'hémoglobine initiale est plus élevée (supérieure
à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l).
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés :

Lorsque la voie intraveineuse n’est pas encore disponible, EPREX peut être administré par
voie sous-cutanée.
- Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une
augmentation des doses de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but désiré (par
palier d'au moins 4 semaines).
- Phase d'entretien
La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hémoglobine entre 10
et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d’entretien entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine).
La posologie maximale ne devrait pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine.
Patients adultes en dialyse péritonéale :

Lorsque la voie intraveineuse n’est pas encore disponible, EPREX peut être administré par
voie sous-cutanée.
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- Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine.
- Phase d'entretien
La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl
(6,2 -7,5 mmol/l) (dose d’entretien entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections
identiques). »
EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml, 10 000 UI/ml et 40 000 UI/ml solution injectable en
seringues pré remplies :
« Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie :
EPREX doit être administré par voie sous-cutanée aux patients ayant une anémie (c’est à
dire un taux d’hémoglobine ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Les symptômes et conséquences de
l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et l’impact global de la maladie ; une évaluation
par le médecin de l’état de santé et de l’évolution clinique du patient est nécessaire.
En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux
d’hémoglobine au dessus et au dessous du taux d’hémoglobine désiré peuvent être
observées chez un même patient. La variabilité du taux d’hémoglobine doit être prise en
compte par l’adaptation de la posologie en tenant compte de l’intervalle cible d’hémoglobine
de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d’hémoglobine prolongé supérieur à
12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations sur l’adaptation posologique
appropriée lorsque les taux d’hémoglobine dépassent 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-
dessous.
Epoétine alpha doit continuer à être administrée pendant un mois après la fin de la
chimiothérapie.
La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine.
Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous cutanée à la dose initiale de 450
UI/kg 1 fois par semaine. Si l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si
les réticulocytes ont augmenté d’au moins 40.000/µl par rapport aux valeurs initiales après
4 semaines de traitement, la dose doit rester à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg
1 fois par semaine. »
« Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer que la plus faible dose
d’Agent Stimulant l’Erythropoïèse (ASE) soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat des
symptômes de l’anémie. »
« Adaptation des doses pour maintenir le taux d’hémoglobine entre 10 et 12 g/dl :

Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux
d’hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), réduire la dose d’époétine alpha d'environ 25 %
à 50 %.
Si le taux d’hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l) interrompre le traitement jusqu'à ce
que le taux s'abaisse en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par
époétine alpha à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
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Patients adultes en chirurgie participant à un programme de prélèvement autologue différé
La voie intraveineuse doit être utilisée. Lors des prélèvements sanguins, époétine alpha doit
être administrée après la fin du prélèvement de sang.
La posologie d'époétine alpha chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite
entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par
semaine pendant 3 semaines avant l'intervention. En utilisant cette posologie, il a été
possible d'obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par époétine
alpha comparés à 37 % des patients du groupe placebo. Epoétine alpha a réduit les risques
d'exposition au sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas
époétine alpha.
Tous les patients traités par époétine alpha doivent recevoir une supplémentation en fer
appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant toute la durée du
traitement par époétine alpha. La supplémentation en fer devra commencer le plus tôt
possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin
d'atteindre des réserves en fer importantes avant de commencer le traitement par époétine
alpha. »
« Patients adultes devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée

La voie sous-cutanée doit être utilisée.
La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alpha, une fois par semaine pendant les
3 semaines (jour -21, -14, -7) précédant l'intervention chirurgicale et le jour de l'intervention.
Dans le cas où la période d'intervention doit être réduite pour des raisons médicales à moins
de 3 semaines, l’époétine alpha doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours,
pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4
jours suivant l'intervention. Lors du bilan biologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine
atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alpha doit être arrêtée et les doses
ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.
Il faut s'assurer que les patients ne sont pas déficients en fer à l'instauration du traitement.
Tous les patients traités par époétine alpha doivent recevoir une supplémentation en fer
appropriée (par exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant toute la durée du
traitement par époétine alpha. Si possible, la supplémentation en fer devra être commencée
avant le traitement par époétine alpha, pour constituer des réserves en fer suffisantes. »
Voir les précisions sur les modalités de traitement et d’adaptation des doses dans chacune
des indications dans le RCP.
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2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION
Avis de la Commission de la Transparence du 24 janvier 2001
Service médical rendu :
Néphrologie
En stimulant l’érythropoïèse, EPREX :
- corrige l’anémie et ses complications (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique,
diminution des performances intellectuelles et des défenses immunitaires, troubles
endocriniens et sexuels).
- évite ou diminue le recours aux transfusions sanguines.
Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans ces indications est important.
Ces spécialités sont des médicaments de première intention.
Il existe une alternative médicamenteuse.
Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est
important.
Cancérologie/hématologie
Chez les malades ayant une anémie modérée, EPREX diminue les besoins ultérieurs en
transfusions de globules rouges et permet une augmentation plus rapide du taux
d’hémoglobine en particulier lorsque l’on a assisté à une chute brutale de celui-ci du fait de la
chimiothérapie. Les données disponibles sur la qualité de vie et la survie n’ont pas permis de
conclure. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le traitement de l'anémie des patients
traités par une chimiothérapie est moyen.
Il existe une alternative médicamenteuse.
modéré.
Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée

EPREX permet d’éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux
transfusions de sang homologue.
Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Toutefois, le risque
d’accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice
attendu du traitement par EPREX.
Il existe une alternative médicamenteuse pour les transfusions autologues différées.
Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse en chirurgie orthopédique majeure
programmée.
important.
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Amélioration du service médical rendu :
Le passage en ville et l’extension d’indication en hématologie et cancérologie ne modifient
pas le niveau d’amélioration du service médical rendu par EPREX (niveau I). »
Avis de la Commission de la Transparence du 21 mars 2001
Demande d’inscription EPREX 10 000 UI/ml, solution injectable en seringue pré remplie :
0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml et 0,9 ml (Boîte de 6) en complément de la présentation en
seringue pré remplie de 1 ml.
Service médical rendu :
Néphrologie
En stimulant l'érythropoïèse, EPREX
- corrige l'anémie et ses complications (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique,
diminution des performances intellectuelles et des défenses immunitaires, troubles
endocriniens et sexuels).
- évite ou diminue le recours aux transfusions sanguines.
Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans ces indications est important.
Ces spécialités sont des médicaments de première intention. II existe une alternative
médicamenteuse.
important.
Cancérologie/hématologie
Chez les malades ayant une anémie modérée, EPREX diminue les besoins ultérieurs en
transfusions de globules rouges et permet une augmentation plus rapide du taux
d'hémoglobine en particulier lorsque l'on a assisté à une chute brutale de celui ci du fait de la
chimiothérapie. Les données disponibles sur la qualité de vie et la survie n'ont pas permis de
conclure. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le traitement de l'anémie des patients
traités par une chimiothérapie est moyen.
II existe une alternative médicamenteuse.
modéré.

EPREX permet d'éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux
transfusions de sang homologue.
Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Toutefois, le risque
d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice
attendu du traitement par EPREX.
II existe une alternative médicamenteuse pour les transfusions autologues différées.
II n'existe pas d'alternative médicamenteuse en chirurgie orthopédique majeure
programmée.
important.
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Amélioration du service médical rendu :
Ces présentations partagent le niveau d'amélioration du service médical rendu (niveau I) des
présentations déjà inscrites sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et
divers services publics. »
Avis de la Commission de la Transparence du 1 février 2006
Demande d’inscription d’EPREX 40 000 UI/ml solution injectable en seringue pré remplie :
1 ml (boîtes de 1 et de 4) et 0,5 ml (boîtes de 1 et de 4) :
Le service médical rendu par ses spécialités est important.
Absence d’amélioration du service médical rendu par rapport aux autres présentations déjà
inscrites.
Avis de la Commission de la Transparence du 20 février 2008
Demande d’inscription d’EPREX 40 000 UI/ml, solution injectable en seringue pré-remplie :

0,75ml (boîtes de 1 et de 4) :
Le service médical rendu par ces spécialités est important.
Cette spécialité est un complément de gamme qui n’apporte pas d’amélioration du service
médical rendu.
3 MEDICAMENTS COMPARABLES
3.1. Classement ATC (2010)

B: Sang et organes hématopoïétiques
B03 : Préparations antianémiques
B03X : Autres préparations antianémiques
B03XA : Autres préparations antianémiques
B03XA01 : Erythropoïétine
3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

Cf. tableau des médicaments de la même classe pharmaco thérapeutique (B03XA) en
annexe 2.
3.2.1. Médicaments strictement comparables

Il s’agit des spécialités « biosimilaires » d’EPREX (époétine alpha) :
- BINOCRIT : voie SC non indiquée en néphrologie.
- ABSEAMED : Pas d’indication dans la transfusion autologue différée, voie SC non
indiquée en néphrologie, non commercialisé.
- RETACRIT, époétine zeta, est inscrit au remboursement pour les indications
« oncologie », « néphrologie » et « transfusion autologue différée » (JO d’inscription
Sécurité Sociale et Collectivités du 02.12.08). L’utilisation pour réduire l’exposition aux
transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant
subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque
présumé important de complications transfusionnelles ne figure pas dans les indications
de RETACRIT. La voie sous-cutanée n’est pas indiquée pour RETACRIT chez les
patients en insuffisance rénale chronique.
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3.2.2. Médicaments non strictement comparables
Il s’agit des autres spécialités comportant un agent stimulant l’érythropoïèse (voir tableau
des Médicaments de la classe pharmaco-thérapeutique B03XA en annexe).
3.3. Médicaments à même visée thérapeutique

Transfusions de concentrés de globules rouges.
4 ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS
L’ensemble des études fournies par le laboratoire ont été réalisées dans des conditions
conformes au RCP en termes de concentration d’hémoglobine cible et d’hémoglobinémie à
l’instauration du traitement.
4.1. Efficacité
4.1.1. Néphrologie
Le laboratoire a fourni :
1 méta-analyse Cochrane ayant évalué l’effet de l’érythropoïétine recombinante humaine
chez des patients insuffisants rénaux chroniques anémiques en pré-dialyse1.
1 méta-analyse ayant évalué le rapport bénéfice/risque de différentes cibles
d’hémoglobinémie et d’hématocrite chez les patients insuffisants rénaux chroniques
dialysés ou non dialysés recevant différents traitements pour leur anémie2.
Ces études ne seront pas décrites ci-après dans la mesure où elles ne portent pas
spécifiquement sur l’époétine alpha.
3 études cliniques :
- 1 étude ouverte ayant comparé l’effet d’une hémoglobinémie cible élevée (13,5 g/dl)
et d’une hémoglobinémie faible (11,5 g/dl) sur le risque de survenue de complications
cardio-vasculaires et de décès chez des patients ayant une insuffisance rénale
chronique non dialysés et traités par époétine alpha3.
Cette étude ne sera pas décrite dans la mesure où elle n’a pas pour objectif d’évaluer
l’efficacité de l’époétine alpha.
- 1 étude ayant comparé l’efficacité de l’époétine alpha dans les cas d’une instauration
précoce du traitement par rapport à une instauration quand l’hémoglobinémie est
≤ 9 g/dl4.
Cette étude ne sera pas décrite dans la mesure où la stratégie thérapeutique validée
recommande d’instaurer le traitement par ASE pour une hémoglobinémie < 11 g/dl.
- 1 étude ayant comparé l’efficacité de l’époétine alpha en une injection SC une fois
par semaine par rapport à une administration d’une injection 3 fois par semaine5.
1 Cody JD et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3
2 Strippoli GFM et al. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2006, Issue 4
3 Singh AK et al. Correction of anemia with epoetin alpha in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085-98
4 Macdougall IC et al. Is early treatment of anaemia with epoetin-a beneficial to pre-dialysis chronic kidney
disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol
Dial Transplant 2007;22:784-793
5 Lee YK et al. A comparison between once-weekly and twice- or thrice-weekly subcutaneous injection of epoetin alpha: results
from a randomized controlled multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2008;23: 3240–3246
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Cette étude n’a pas mis en évidence de différence entre les deux schémas
d’administration et en termes de dose hebdomadaire moyenne injectée.
4.1.2. Oncologie
2 méta-analyses Cochrane6, 7 ayant évalué l’efficacité et la tolérance des agents stimulant
l’érythropoïèse (ASE)
1 rapport d’évaluation des technologies santé ayant évalué le rapport coût/efficacité des
ASE dans la prise en charge de l’anémie liée au cancer8
Ces études ne seront pas décrites ci-après dans la mesure où elles ne portent pas
spécifiquement sur l’époétine alpha.
6 études cliniques ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’époétine alpha :

- 1 étude randomisée, ouverte, ayant comparé l’époétine alpha à l’absence de
traitement9.
- 1 étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, ayant comparé 2 schémas
posologiques d’époétine alpha (injections toutes les 2 semaines ou toutes les
semaines)10.
- 3 études randomisées, ouvertes ayant comparé l’époétine alpha à la darbépoétine
alpha11,12,13 dont une étude de non-infériorité8
-
1 étude ayant comparé l’époétine alpha au placebo sur la réduction des besoins
transfusionnels14
Seules les études versus comparateur actif seront décrites ci-après.
6 Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer - meta-analysis based on individual patient data.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3.
7 Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue
8 Wilson J. et al. A systematic review and economic evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia
associated with cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess 2007;11(13).
9 Christodoulou C et al. Effects of Epoetin-α on quality of life of cancer patients with solid tumors receiving chemotherapy.
Anticancer Research 2009;29:693-702
10 Henry DH et al. randomized, open-label comparison of epoetin alpha extended dosing (80 00U Q2W) vs weekly dosign (40
000U QW) in patients with chemotherapy-induced anemia. Current Medical Research and opinion 2006;22:1403-1413
11 Schwartzberg LS et al. A randomized comparison of every-2-week darbepoetin alpha and weekly epoetin alpha for the
treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with breast, lung, or gynecologic cancer. The Oncologist 2004;9:696-707
12 Waltzman R et al. Randomized Comparison of Epoetin Alpha (40,000 U Weekly) and darbepoetin Alpha (200 µg Every 2
Weeks) in Anemic Patients with Cancer Receiving Chemotherapy. The Oncologist 2005;10:642–650
13 Glaspy J et al. Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alpha and weekly epoetin alpha for the treatment of
chemotherapy-Induced Anemia: The 20030125 Study Group Trial. J Clin Oncol 2006;24:2290-2297
14 Witzig TE et al. Phase III, randomized, double-blind study of epoetin alpha compared with placebo in anemic patients
receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2606-2617
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Tableau 1 : Etudes ayant comparé l’époétine alpha à la darbépoétine alpha dans les indications en oncologie
- Référence de - Objectifs - Traitements comparés - Critère de jugement principal et critères - Résultats d’efficacité sur le critère - Résultats de tolérance
l’étude - Méthodologie - Posologies secondaires les plus pertinents principal (et les critères secondaires
- Durée de traitement - Temps de mesure les plus pertinents)
- Effectifs par groupe
- Caractéristiques principales des
patients inclus
Glaspy J. Objectifs Traitements comparés Critère de jugement principal était Résultats d’efficacité sur le critère Résultats de Tolérance
Évaluer la non -darbépoétine alpha l’incidence des transfusions de culots principal Le profil de tolérance était en
infériorité de la -époétine alpha globulaires. Les pourcentages de patients transfusés cohérence avec le profil connu
J Clin Oncol darbépoétine alpha à la Posologies estimés par la méthode de Kaplan-Meier pour chacun des deux traitements.
2006; 24:2290- posologie de La darbépoétine alpha : 200 µg toutes les 2 entre la semaine 5 et la fin du traitement 6 % des patients du bras
2297 200 µg toutes les 2 semaines. Temps de mesure étaient : darbépoétine alpha et 7 % des
semaines par rapport à Le critère principal a été évalué à la semaine - darbépoétine alpha : 21% (IC95% : 17% patients du bras époétine alpha ont
l’époétine alpha à la L’époétine alpha : 40 000 UI par semaine. 5 de l’étude et à la fin du traitement. ; 24%) présenté un événement
posologie de 40 000 UI Celui-ci a été également évalué, pour valider - époétine alpha : 16% (IC95% : 12% ; cardiovasculaire ou
par semaine chez des Une augmentation de la posologie de la robustesse du résultat, entre la semaine 1 19%) thromboembolique.
patients atteints de chacun des traitements était possible à la de l’étude et la fin du traitement. La non-infériorité a été démontrée car la
cancer traités par semaine 5 après le début de l’étude en limite haute de l’IC95% la différence entre Aucun anticorps anti-
chimiothérapie et fonction de la variation de l’hémoglobinémie les deux traitements (10,8%) était en érythropoïétine n’a été identifié.
présentant une anémie. observée. dessous de la marge de non infériorité de
11,5% définie a priori. Les taux de décès ont été de 11 %
Méthodologie Le traitement était arrêté si dans le bras darbépoétine alpha et
Etude de non- l’hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris La robustesse de ce résultat a été de 14 % dans le bras époétine
infériorité, randomisée, à 75% de la posologie immédiatement confirmée par l’évaluation du critère alpha
ouverte versus administrée lorsque l’hémoglobinémie d’évaluation principal entre la semaine 1
darboépoétine alpha devenait inférieure ou égale à 12 g/dl. de l’étude et la fin du traitement (la limite
(seuil de non infériorité supérieure de l’IC95% de la différence
défini a priori ; borne Durée de traitement entre les deux groupes de traitement ne
supérieure de l’IC95% 12 semaines. comprenait pas 11.5%).
de la différence entre
les deux groupes de Afin d’être plus représentative de la pratique
traitements fixée à clinique habituelle (après randomisation des
11,5%) 680 premiers patients), le protocole de
l’étude a été amendé et la durée de
traitement a été prolongée jusqu’à 16
semaines.
Effectifs par groupe

1 220 patients randomisés (1:1 avec
stratification en fonction de
l’hémoglobinémie initiale : < 10 g/dl ou ≥ 10
g/dl et en fonction de la chimiothérapie
prévue avec ou sans sels de platine.
12/33
Caractéristiques des patients inclus
1 209 patients ont reçu au moins une dose
de traitement.
-darbépoétine alpha (n=606 patients) : âge

moyen 63,2 ans ; hémoglobinémie à
l’inclusion : 10,2 g/dl ; hémoglobinémie à
l’inclusion < 10 g/dl : 222 patients (37%) ;
stade tumoral IV : 334 patients (55%)
-époétine alpha (n=603 patients) : âge
moyen 63,7 ans ; hémoglobinémie à
l’inclusion : 10,2 g/dl; hémoglobinémie à
stade tumoral IV : 325 patients (54%)
Objectifs Traitements compares Critère de jugement Résultats d’efficacité sur le critère Résultats de tolérance
Schwartzberg Valider le questionnaire -darbépoétine alpha Critère jugement composite prenant en principal 3 événements indésirables graves
LS. et al. PSQ-An et évaluer -époétine alpha compte le pourcentage de remplissage, la Les taux de remplissage du questionnaire en rapport avec le traitement ont
The l’efficacité relative de la fiabilité et la cohérence interne du ont été similaires à travers les 3 études, et été rapportés :
Oncologist darbépoétine alpha Posologies questionnaire PSQ-An. la fiabilité et la cohérence interne ont été - darbépoétine alpha : 1 thrombose
2004;9:696-707 administrée à la Darbépoétine : en SC à la dose 200 µg démontrées. veineuse profonde
posologie de 200 µg toutes les deux semaines. Les critères d’évaluation secondaires étaient : -époétine alpha : 1 thrombose
toutes les deux -transfusions de culots globulaires Il n’a pas été mis en évidence de recours veineuse profonde et 1 embolie
semaines et l’époétine Epoétine alpha : en SC à la dose de 40 000 -hémoglobinémie à la transfusion de culots globulaires pulmonaire
alpha administrée une UI toutes les semaines. supérieur dans le bras darépoétine alpha
fois par semaine) chez Temps de mesure par rapport au bras époétine alpha dans Aucun anticorps anti-
des patients atteints de Une augmentation de la posologie de Fin du traitement (16 semaines). chacune des 3 études. érythropoïétine n’a été identifié.
cancer du sein, de chacun des traitements était possible à la Dans l’analyse combinée, les Aucun cas d’érythroblastopénie
cancer du poumon non semaine 5 après le début de l’étude en pourcentages de patients transfusés ont (PRCA) n’a été rapporté.
à petites cellules ou de fonction de la variation de l’hémoglobinémie été similaires :
cancers observée. - darbépoétine alpha : 16%
gynécologiques et Le traitement était arrêté si - époétine alpha : 17%
présentant une anémie l’hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris
associée à une à la posologie précédemment administrée L’hémoglobinémie mesurée à l’inclusion
chimiothérapie lorsque l’hémoglobinémie devenait inférieure et à la fin du traitement a augmenté dans
concomitante. ou égale à 13 g/dl. les groupes de traitement et dans
chacune des 3 études.
Méthodologie Durée de traitement Dans l’analyse combinée, la variation
3 études randomisées, La durée de traitement était au maximum de moyenne de l’hémoglobinémie entre
ouvertes, 16 semaines. l’inclusion et la fin du traitement ont été
multicentriques avec un similaires pour les deux groupes de
protocole identique, ont Effectifs par groupe traitement indépendamment de la
été conduites pour 318 patients randomisés dans les 3 études méthode analytique utilisée.
chaque type de tumeur. (1 :1 avec stratification en fonction de
Les données obtenues l’hémoglobinémie initiale - < 10 g/dl ou ≥ 10
ont ainsi pu être g/dl) :
poolées (analyse -142 patients ont été randomisés dans
13/33
combinée). l’étude « cancer du sein »
-104 dans l’étude « cancer du poumon non à
petites cellules »
-72 dans l’étude « cancer gynécologique »
Caractéristiques principales des patients

inclus
Les caractéristiques pour chacune des 3
études n’ont pas été significativement
différentes en fonction entre les 2 groupes
de traitement (données non publiées).
Données poolées des trois études :

- darépoétine alpha (n=157 patients) : âge
moyen 58,7 ans ; hémoglobinémie moyenne
à l’inclusion : 10,4 g/dl ; hémoglobinémie à
stade IV : 70 patients (45%)
- époétine alpha (n=155 patients) : âge
moyen 61.7 ans ; hémoglobinémie moyenne
à l’inclusion : 10,4 g/dl) ; hémoglobinémie à
stade IV : 81 patients (52%)
Objectifs Traitements compares Critère de jugement principal : réponse Résultats d’efficacité sur le critère Résultats de tolérance
Waltzman R. Comparer l’efficacité -époétine alpha hématologique, définie par une augmentation principal : Les incidences d’effets
et al sur la réponse -darbépoétine alpha de l’hémoglobinémie ≥ 1 g/dl après 4 Le pourcentage de patient ayant présenté indésirables et leur profil ont été
hématologique de semaines de traitement et observée à la une réponse hématologique à la semaine similaires entre les 2 bras de
The Oncologist l’époétine alpha versus Posologies semaine 5 après le début de l’étude. 5 était de 47,0 % dans le groupe époétine traitement et attendus. 98% d’entre
2005;10:642–650 la darbépoétine alpha Epoétine alpha : en SC à la dose de 40 000 alpha (71/151) et 32,5% dans le groupe eux ont été considérés comme
. chez des patients UI une fois par semaine . darbépoétine alpha (50/154). indépendants du traitement étudié.
anémiques atteints de La différence était significative, en faveur
cancer et recevant une Darbépoétine alpha : en SC à la dose de Temps de mesure du groupe époétine alpha (p = 0,0078). Les effets indésirables les plus
chimiothérapie 200µg toutes les deux semaines. Les valeurs de l’hémoglobinémie étaient fréquemment rapportés dans le
mesurées toutes les semaines avant bras époétine alpha versus
Méthodologie Une augmentation de la posologie de l’administration du traitement. darbépoétine alpha étaient :
Etude prospective, chacun des traitements était possible après L’hémoglobinémie a été particulièrement -neutropénie : 17% versus 26%
randomisée, ouverte, 4 semaines de traitement par époétine alpha mesurée à la semaine 5 (pour le critère -nausée : 33% versus 27%
multicentrique, ou 6 semaines de traitement par d’évaluation principal) avant toute -diarrhée : 26% versus 20%
darbépoétine alpha après le début de l’étude modification de posologie telle que prévue
si la variation de l’hémoglobinémie observée par le protocole. Des thromboses ont été observées
était inférieure à + 1 g/dl. chez 20 patients (11%) du bras
La qualité de vie a été évaluée à l’inclusion, époétine alpha et 17 patients (9%)
Le traitement était arrêté si aux semaines 5 et 9 ainsi qu’à la fin de du bras darbépoétine alpha.
l’hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris l’étude.
à la posologie précédemment administrée 59 décès ont été constatés :
diminuée de 25% lorsque l’hémoglobinémie 25 patients avec l’époétine alpha ;
devenait inférieure ou égale à 12 g/dl. Une 34 patients avec la darbépoétine
réduction de posologie similaire était alpha. Aucun n’a été considéré
14/33
appliquée si la réponse hématologique était comme en rapport avec le
rapide (augmentation de l’hémoglobinémie traitement.
supérieure à 1,3 g/dl sur une période de 2
semaines pour QW EA ou à 1,0 g/dl pour Aucun anticorps anti
Q2W DA). érythropoïétine n’a été détecté
chez les patients.
Durée de traitement
Le traitement était administré pendant une
durée maximale de 16 semaines.
Effectifs par groupe

358 patients randomisés (randomisation
1 :1, stratification par site et par type de
chimiothérapie – avec ou sans sels de
platine) :
- époétine alpha : 178 patients,
-darbépoétine alpha : 180 patients,
Caractéristiques principales des patients

inclus
- époétine alpha: âge moyen 62,1 ans) ;
hémoglobinémie moyenne : 10,16 g/dl;
stade tumoral IV : 101 patients (56,8%)
- darbépoétine alpha : âge moyen 63,4 ans ;
hémoglobinémie moyenne : 10,07 g/dl ;
stade tumoral IV : 101 patients (56,1%)
15/33
4.1.3. Chirurgie
1 méta-analyse ayant évalué l’efficacité de l’administration pré-opératoire de
l’érythropoïétine sur la diminution du risque de transfusion sanguine pendant ou au
décours d’une chirurgie cardiaque avec ou sans programme de transfusion autologue
différée.
Cette étude ne sera pas décrite ci-après dans la mesure où elle ne cible pas
particulièrement l’époétine alpha.
2 études cliniques comparatives ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’époétine
alpha dans l’indication chirurgie orthopédique programmée (voir tableau 2).
16/33
Tableau 2 : études cliniques comparatives ayant évalué l’efficacité de l’époétine alpha dans les indications chirurgie orthopédique programmée
- Référence de - Objectifs - Traitements comparés - Critère de jugement principal et - Résultats d’efficacité sur le critère principal (et les - Résultats de tolérance
l’étude - Méthodologie - Posologies critères secondaires les plus critères secondaires les plus pertinents)
- Durée de traitement pertinents
- Effectifs par groupe - Temps de mesure
- Caractéristiques principales
des patients inclus
Moonen AFCM. Objectifs Traitements comparés Critère de jugement principal et Résultats sur le critère de jugement principal : Résultats de tolérance
et al. Comparer les -époétine alpha, EPREX (EPO) critères secondaires les plus Proportion de patients transfusés par des culots La survenue d’événements
différences de -récupération per opératoire du pertinents globulaires homologues : indésirables a été similaire dans
J Bone Joint Surg proportions de patients sang (CELL) Critère de jugement principal : - EPO : 4% (2/50 patients) les deux bras de traitement :
Am 2008 ;90- transfusés avec des proportion de patients transfusés. - CELL : 28% (14/50 patients), p=0,002 -bras EPO : 4 patients
B :1079-1083 culots globulaires Posologies -bras CELL : 5 patients
homologues, au cours Epoétine alpha : en SC à la dose Les critères secondaires les plus En fonction des types de chirurgie réalisée :
ou au décours d’une initiale de 40 KUI/semaine au cours pertinents incluaient le nombre de PTH (30 patients dans chaque groupe) 1 patient du bras EPO a présenté
pose totale de hanche des 3 semaines précédant culots globulaires par épisode - EPO : 7% (2/30) en pré-opératoire une thrombose
(PTH) ou de genou l’intervention chirurgicale. transfusionnel. -bras CELL : 30% (9/30), p=0,047 du sinus sagittal supérieur après la
(PTG), entre un groupe seconde injection d’EPO
de patients traités par Durée de traitement Temps de mesure PTG (20 patients dans chaque bras) (hémoglobinémie : 15,6 g/dl).
époétine alpha et un -groupe EPO : 3 semaines pré N.A. - EPO : 0% (0/20)
groupe de patients opératoires - CELL : 25% (5/20), p=0,042
bénéficiant d’une -groupe CELL : au cours de
technique de l’intervention chirurgicale Résultats sur le critère jugement secondaire :
récupération per Nombre de culots globulaires transfusés par épisode
opératoire du sang. Effectifs par groupe transfusionnel:
100 patients randomisés : - EPO : 1,5 (3 culots/2 épisodes)
Méthodologie - groupe EPO : 50 patients - CELL : 1,4 (20 culots/14 épisodes)
Etude comparative, - groupe CELL : 50 patients
randomisée,
prospective. Caractéristiques principales des
patients inclus
-groupe EPO : âge moyen 73 ans ;
Hb: 12,4 g/dl
-groupe CELL : âge moyen 75 ans;
Hb : 12,4 g/dl
Keating EM. et Objectifs Traitements comparés Critère de jugement principal et Résultats d’efficacité sur le critère principal (et les Résultats de tolérance
al. Comparer l’effet de -époétine alpha (EPO) critères secondaires les plus critères secondaires les plus pertinents) La tolérance a été comparable
l’époétine alpha (EPO) -programme de transfusions pertinents entre les deux bras de traitement.
à un programme de autologues différées (TAD) En analyse univariée, il n’a pas été mis en évidence de Dans le bras EPO, la plupart des
J Arthroplasty transfusions autologues Critère de jugement principal : différence significative concernant la valeur moyenne effets indésirables étaient légers
2007 ; différées (TAD) sur la Posologies vigueur. de la vigueur mesurée aux différents temps de mesure. (69%) ou modérés (23%) et peu
22(3) :825-833 vigueur et la force - EPO : 600 UI/kg/semaine en SC En analyse multivariée contrôlée par la valeur de la probablement (unlikely) liés au
musculaire au cours des 3 semaines précédant Les critères d’évaluation vigueur à l’inclusion, l’hémoglobinémie à l’inclusion, le traitement. Dans le bras TAD, les
postopératoires chez l’intervention chirurgicale ainsi secondaires les plus pertinents sexe, l’âge, le poids et la taille, la différence entre les effets indésirables, respectivement
des patients ayant subi qu’après 24 heures de période étaient : valeurs moyenne de la vigueur mesurée aux différents 78% et 19%, étaient probablement
une arthroplastie postopératoire - l’hémoglobinémie moyenne temps de mesure était significative (p=0,011 en faveur pas liés au traitement.
unilatérale totale de -TAD : les patients ne recevaient - la variation de la vigueur et de la du groupe EPO)
17/33
- Référence de - Objectifs - Traitements comparés - Critère de jugement principal et - Résultats d’efficacité sur le critère principal (et les - Résultats de tolérance
l’étude - Méthodologie - Posologies critères secondaires les plus critères secondaires les plus pertinents)
- Durée de traitement pertinents
- Effectifs par groupe - Temps de mesure
- Caractéristiques principales
des patients inclus
genou (PTG) ou de pas d’EPO. Au cours des 28 jours force musculaire Dans le groupe TAD, 1 cas de
hanche (PTH). précédant l’intervention, l’équivalent - le recours à la transfusion Alors que comparable à l’inclusion dans les 2 groupes, thrombophlébite a été rapporté et
d’1 culot globulaire était recueilli sanguine l’hémoglobinémie dans le groupe EPO a été dans le groupe EPO, 1 cas de
Méthodologie chez les patients devant subir une significativement plus élevée à tous les temps de thrombophlébite a été rapporté
Etude comparative, PTG ou 2 culots globulaires chez Temps de mesure mesure par rapport à celle du groupe TAD (p<0,001). ainsi que 2 cas d’infarctus du
prospective, ouverte, ceux devant subir une PTH. - à l’inclusion (J-28 et J-21 myocarde et 1 trouble
randomisée, en préopératoires) Il n’a pas été mis en évidence de différence significative cérébrovasculaire.
groupes parallèles. Durée de traitement entre les différentes valeurs moyennes de la force
3 semaines dans le groupe EPO, - 24 heures préopératoires) musculaire entre les deux groupes de traitement. 21 effets indésirables sérieux ont
de 28 jours dans le groupe PAD. été rapportés chez 19 patients du
- J+2 postopératoires Recours à la transfusion sanguine homologue : groupe EPO, 9 chez 8 patients du
Effectifs par groupe - groupe EPO : 4 patients (3%) groupe TAD.
- groupe EPO : 146 patients, dont - J+4 ou +5 (J+4 si sortie du - groupe TAD : 17 patients (14%), p=0,002
125 (86%) ont terminé la période patient) Aucun patient du groupe TAD n’est
postopératoire comprise entre J+14 Nombre total de culots globulaires transfusés (sang sorti de l’étude pour effet
et J+21 - J+14 à J+21 postopératoires homologue) : indésirable contre 5 patients du
- groupe CELL : 133 patients, dont - groupe EPO : 6 culots globulaires groupe EPO.
119 (89%) ont terminé la période - groupe TAD : 28 culots globulaires
postopératoire comprise entre J+14
et J+21
Caractéristiques principales des

patients inclus
- groupe EPO : âge moyen (145
patients) 66,2 ans ; Hb à l’inclusion
(142 patients) : 12,9 g/dl ; force
musculaire (143 patients) : 58,0
Ib) ; vigueur (143 patients) : 74,7
(12,8)
- groupe TAD : âge moyen (132
patients) 64,8 ans ; Hb à l’inclusion
(132 patients) : 13,0 g/dl ; force
musculaire (131 patients) : 65,6 Ib ;
vigueur (131 patients) : 74,2
18/33
4.2. Effets indésirables/Sécurité
4.2.1. Réévaluation du rapport bénéfice/risque des érythropoïétines par l’EMEA

Suite à une réévaluation, en 2008, du rapport bénéfice/risque de l’ensemble des
érythropoïétines dans les indications oncologiques par l’EMEA, le RCP a été modifié selon le
texte ci-après pour introduire une mise en garde sur l’utilisation des érythropoïétines dans le
traitement de l’anémie des patients cancéreux :
« Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la

production de globules rouges. Des récepteurs à l’érythropoïétine peuvent être présents à la
surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, la possibilité
que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance de tumeur ne peut pas être exclue.
Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n’ont pas montré d’amélioration de la survie
globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients présentant une
anémie associée à un cancer.
Dans des études cliniques, l’utilisation d’EPREX ou d’autres ASE a montré :

- une diminution du contrôle locorégional chez des patients atteints d’un cancer de la
tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsque l’administration visait un
taux d’hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l)
- un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre de décès
attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints d’un
cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsque l’administration
visait un taux d’hémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l),
- une augmentation du risque de décès lorsque l’administration visait un taux
d’hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients ayant une maladie maligne
active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués
pour une utilisation dans cette population de patients.
Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion

sanguine devrait être le traitement privilégié de l’anémie des patients atteints de cancer. La
décision d’administrer une érythropoïétine recombinante doit être détermine sur une
évaluation du bénéfice/risque prenant en compte l’avis du patient dans son contexte clinique
spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur
et son stade, le degré de l’anémie, l’espérance de vie, l’environnement dans lequel le patient
est traité et la préférence du patient. »
4.2.2. Evénements cardio-vasculaires et thromboemboliques

Les événements cardio-vasculaires et thromboemboliques représentent les principaux
risques du traitement par ASE. Les études fournies par le laboratoire ont montré que ces
risques étaient avérés pour l’époétine alpha.
4.2.3. Erythroblastopénies liées à la présence d’anticorps érythropoïétine

Depuis 1998, des cas d’érythroblastopénies avaient été observés chez des patients
insuffisants rénaux chroniques traités par EPREX par voie sous-cutanée et non chez ceux
traités dans les autres indications.
La plupart de ces cas ont été attribués à l’interaction entre le polysorbate 80 (utilisé en
remplacement de l’albumine en 1998) et les joints de piston en caoutchouc responsables de
la formation de substances qui entraînaient l’agglomération des molécules d’époétine, ce qui
était à l’origine d’un renforcement de leur caractère immunogénique.
19/33
Depuis 2003, des joints de piston recouverts de Teflon sont utilisés désormais et l’incidence
des érythroblastopénies liées à la présence d’anticorps érythropoïétine est revenue à un
niveau basal équivalent à celui observé avant 1998.
4.2.4. Pharmacovigilance
Dans le rapport de pharmacovigilance français couvrant la période du 1er juin 2005 au 31
juillet 2009, 250 observations d’événements indésirables ont été notifiés pour une
commercialisation de 72.446.446 KUI d’époétine alpha. Ces événements indésirables ont
été principalement des troubles généraux et des anomalies au site d’injection (106 cas), des
lésions, intoxications et complications liées aux procédures (89 cas), des affections
hématologiques et du système lymphatique (52 cas), des affections de la peau et du tissu
sous-cutané (33 cas) et des affections vasculaires (29 cas). L’analyse de l’imputabilité de
ces cas à EPREX n’a pas été fournie.
Dans le dernier rapport de pharmacovigilance international couvrant la période du 4 août

2008 au 3 août 2009, 394 cas d’événements indésirables ont été rapportés pour 198.118
patients-années. L’analyse de ces cas et de leur imputabilité à l’époétine n’a pas montré la
survenue d’effets indésirables non connue ou une augmentation de l’incidence des effets
indésirables déjà mentionnés dans le RCP.
4.3. Conclusion
Néphrologie
Dans les indications de l’anémie liée à l’insuffisance rénale chronique, il ne peut être tenu
compte des études fournies dont l’objectif n’était pas d’évaluer la quantité d’effet apportée
par l’époétine alpha dans ces indications.
Oncologie
Dans le traitement de l’anémie liée au traitement par chimiothérapie des patients cancéreux,
trois études comparatives versus darbépoétine alpha peuvent être retenues.
Dans l’étude Glaspy (2006, étude randomisée, ouverte), la darbépoétine alpha (200 µg
toutes les 2 semaines) a été non inférieure à l’époétine alpha (40.000 UI une fois par
semaine) chez des patients atteints de cancer traités par chimiothérapie et ayant une
anémie, en termes de pourcentage de patients transfusés estimés par la méthode de
Kaplan-Meier entre les semaines 5 et 12 :
- darbépoétine alpha (n = 610) : 21 % (IC95% = [17 % ; 24 %])
- époétine alpha (n = 610 : 16% (IC95% = [12 % ; 19 %])
Dans l’étude Schwartzberg (2004), randomisée, ouverte, ayant regroupé 3 études de même
protocole chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon non à petites
cellules ou de cancers gynécologiques et ayant une anémie associée à une chimiothérapie
concomitante (effectif total de 318 patients), il n’a pas été mis en évidence de différence en
termes de recours à la transfusion de culots globulaires entre la darbépoétine alpha (200 µg
toutes les 2 semaines) et l’époétine alpha (40.000 UI une fois par semaine).
Dans l’étude Waltzman (2005), randomisée, ouverte, chez 358 patients anémiques atteints
de cancer et recevant une chimiothérapie, le pourcentage de patients ayant eu une réponse
hématologique (définie par une augmentation de l’hémoglobinémie ≥ 1 g/dl après 4
semaines de traitement et observée après 5 semaines) a été supérieur dans le groupe
époétine alpha (40.000 UI une fois par semaine) par rapport au groupe darbépoétine alpha
(200 µg 2 fois par semaine) : 47,0 % versus 32,5 %, p = 0,0078.
20/33
Chirurgie
Dans les indications chirurgicales, deux études cliniques ont évalué l’efficacité de l’époétine
alpha pour réduire les dons de sang autologues en situation de chirurgie orthopédique.
L’étude Moonen (2008, randomisée) a montré une réduction du besoin de transfusion de

culots globulaires homologues chez des patients lors d’une chirurgie orthopédique (pose
totale de hanche ou de genou) par rapport à la technique de récupération per opératoire du
sang : 4 % (2/50 patients) versus 28 % (14/50 patients), p = 0,002.
Dans l’étude Keating (2007), randomisée, ouverte, chez des patients ayant subi une
arthroplastie unilatérale totale de genou ou de hanche, il a été observé une différence
statistiquement significative (p = 0,011) en faveur de l’administration d’épotéine alpha par
rapport à un programme de transfusions autologues différées (TAD) sur la vigueur
musculaire post-opératoire (critère principal de jugement) dans l’analyse multivariée mais
pas dans l’analyse univariée. L’hémoglobinémie a été supérieure dans le groupe époétine
par rapport au groupe TAD (p<0,001) de même que le pourcentage de patients ayant eu
recours à une transfusion sanguine homologue (4 % versus 14 %, p = 0,02).
Tolérance
Les données de pharmacovigilance n’ont pas fait apparaître de risque supplémentaire par
rapport à ceux déjà mentionnés dans le RCP. Les événements cardio-vasculaires et
thromboemboliques représentent les principaux risques du traitement par époétine alpha
comme pour les autres ASE.
Depuis 2003, les joints de piston en caoutchouc, utilisés depuis 1998 dans les seringues
pour la voie sous-cutanée, ont été remplacés par des joints en Teflon, ce qui a permis de
voir baisser l’incidence des érythroblastopénies à une valeur équivalente à celle observée
avant 1998.
Suite à la réévaluation de l’ensemble des érythropoïétines par l’EMEA en 2008
consécutivement à la publication de données cliniques d’utilisation des ASE en dehors des
conditions de l’AMM, une mise en garde contre le risque de progression tumorale chez les
patients cancéreux traités par érythropoïétine a été introduite dans le RCP.
5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT
5.1. Néphrologie
Dans cette indication, les données de prescription fournies par le laboratoire sont issues d’un
observatoire de la prescription de l’érythropoïétine en dialyse (EPOBASE, source : Vivactis
HPR. Avril 2008).
Dans l’échantillon de 51 patients dialysés traités par EPREX, 43% ont également été traités
par EPREX en pré-dialyse.
Chez les patients dialysés, EPREX semble avoir été exclusivement prescrit dans l’indication
hémodialyse (100%). Aucune prescription dans l’indication dialyse péritonéale (0%) n’a été
identifiée dans cette analyse.
La supplémentation en fer a été réalisée chez 78% des patients traités par érythropoïétine
(76% par voie intraveineuse, 2% par voie entérale).
Les caractéristiques des patients traités par érythropoïétine sont présentées dans
le tableau 3.
21/33
Tableau 3 : Caractéristiques des patients insuffisants rénaux chroniques traités par érythropoïétine
(avril 2008)
Sexe Hommes 58%

Femmes 42%
Age Moyenne 66 ans
Causes de l’insuffisance rénale chronique Glomérulonéphrite chronique 21%

Diabète 25%
Hypertension artérielle 21%
Cause inconnue 9%
Autres causes urologiques 8%
Polykystose 7%
Cancer du rein 2%
Pathologies associées Hypertension artérielle 60%

Insuffisance coronaire 25%
Diabète 19%
Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs 14%
Autre cancer 6%
L’’hémoglobinémie des patients traités par EPREX étaient de 9,0 g/dl à l’instauration du
traitement, les valeurs cibles de 12,0 g/dl et l’hémoglobinémie moyenne atteinte, de
11,8 g/dl.
La posologie hebdomadaire moyenne d’EPREX chez les patients insuffisants rénaux

chroniques hémodialysés était de 8647 UI.
Les schémas posologiques employés sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Schéma posologique d'EPREX chez les patients insuffisants rénaux chroniques (avril
2008)
1 fois par semaine 27%
Fréquence d’administration 2 fois par semaine 40%
3 fois par semaine 33%
Sous-cutanée 14%
Voie d’administration
Intra-veineuse 86%
L’ancienneté moyenne de la première prescription d’EPREX chez les patients insuffisants

chroniques dialysés de l’échantillon d’avril 2008 était de 4 années.
5.2. Oncologie
Dans cette indication, les données de prescription sont issues de deux observatoires :
− CANCEPO : analyse des cures complètes d’erythropoïétine sur les principales
localisations tumorales, source : Vivactis HPR. Décembre 2008
− EPOCANCERO : Observatoire de la prescription d’érythropoïétine en Oncologie et en
Hématologie, source : Vivactis HPR. Avril 2008
L’échantillon sur lequel ont été établies les informations de prescriptions d’érythropoïétine,
dont EPREX, comporte 974 patients dont 97 % ont été traités par chimiothérapie
éventuellement associée à une radiothérapie (décembre 2008). Leur répartition en fonction
du type de tumeurs est présentée dans le tableau 5.
22/33
Tableau 5 : Répartition des localisations tumorales dans l'échantillon de patients traités par
érythropoïétine (décembre 2008)
Localisation de la tumeur Nombre de patients
Poumon 164
Sein 132
Colon-rectum 86
Gynécologique 56
ORL 47
Pancréas 42
Estomac 35
Prostate 24
Voies urinaires 24
Rein 17
Tissus mous 8
Testicule 7
Foie 6
Peau 3
Lymphome non hodgkinien 84
Myélome multiple 77
Myélodysplasie* 61
Maladie de Hodgkin 53
Leucémie 48
* : indication hors AMM faisant l’objet d’un protocole thérapeutique temporaire (PTT)
Parmi les 651 patients ayant une tumeur solide, 50 % étaient traités par une première ligne
de chimiothérapie, la seconde moitié étant soit traitée par une chimiothérapie de 2nde ligne ou
au-delà soit traitée par une chimiothérapie adjuvante ou néo adjuvante.
Parmi les 323 patients ayant une tumeur hématologique, 73 % recevaient une
chimiothérapie de 1ère ligne, 27 % étant en rechute.
Les principaux effets attendus des érythropoïétines en oncologie étaient la correction de

l’anémie, l’atteinte de la concentration cible en hémoglobine, la diminution du recours aux
transfusions sanguines et l’amélioration de la qualité de vie (de façon plus importante pour
les tumeurs hématologiques (voir tableau 6).
Tableau 6 : Effets attendus du traitement par érythropoïétine en oncologie (décembre 2008)
Effets attendus (en pourcentage) Tumeur hématologique
Total (N=955) Tumeur solide (N=640)
(N=315)
Corriger l’anémie 37,8 37,7 38,1
Atteindre le taux cible d’hémoglobinémie 23,5 24,2 21,9
Eviter ou limiter les transfusions sanguines 20,1 14,7 31,1
Améliorer la qualité de vie 18,1 15,0 24,4
Limiter les symptômes 15,5 19,7 7,0
Améliorer l’état général 6,0 6,9 4,1
Respecter le protocole de chimiothérapie mis en place 5,3 7,0 1,5
Eviter l’anémie 1,7 1,6 1,9
Stabiliser le taux d’hémoglobinémie 0,6 0,9 N/A
Dans l’échantillon d’avril 2008, les autres traitements de l’anémie prescrits aux patients sous
érythropoïétine ont été une supplémentation en fer (43 %), une transfusion (16 %), une
transfusion associée à une supplémentation en fer (6 %). Pour 36 % des patients aucun
autre traitement n’a été prescrit.
Dans un échantillon de 1421 patients réalisé en avril 2008, les caractéristiques des patients
traités par érythropoïétine étaient les suivantes (tableau 7) :
23/33
Tableau 7 : Caractéristiques des patients traités par érythropoïétine en oncologie (avril 2008)
Pourcentage (N=1421)
Hommes 49%
Sexe
Femmes 51%
Solide 71%
Type de tumeur
Hématologique 29%
Asthénie 92%
Symptômes de l’anémie
Dyspnée 34%
Difficulté de concentration 23%
Somnolence 14%
Douleurs thoraciques 4%
Aucun symptôme 6%
Dans l’échantillon de 974 patients constitué en décembre 2008, l’hémoglobinémie initiale

moyenne des 651 patients traités pour une tumeur solide était de 9,5 g/dl, l’hémoglobinémie
cible de 11,9 g/dl et l’hémoglobinémie atteinte moyenne est de 11,6 g/dl.
Pour les 323 patients ayant une tumeur hématologique, ces valeurs de l’hémoglobinémie
étaient respectivement de 8,8 g/dl, 11,8 g/dl et 11,7 g/dl.
Selon les données de décembre 2008, près de 8 patients sur 10 ayant une tumeur solide ont
reçu EPREX à raison d’une fois par semaine, et ce pour les présentations dosées à 30.000
et 40.000 UI. Dans la population de patients pris en charge pour une tumeur hématologique,
la présentation dosée à 30.000 a été prescrite 1 fois par semaine dans 75 % des cas et 1
fois tous les 15 jours dans 13 % des cas. La présentation dosée à 40.000 UI a été prescrite 1
fois par semaine dans 98 % des situations.
La durée moyenne d’une cure par érythropoïétine était de 17 semaines (4 mois) chez les
patients souffrant d’une tumeur solide et de 24 semaines (5 mois ½) chez ceux atteints d’une
tumeur hématologique.
Les données d’avril 2008 confirment la tendance à la diminution de la posologie moyenne

d’EPREX par injection dans les tumeurs solides et les tumeurs hématologiques (voir tableau
8) :
Tableau 8 : Evolution de la posologie hebdomadaire moyenne d'EPREX en fonction du type de
tumeur (avril 2008)
En UI Mars 2007 Octobre 2007 Avril 2008
Tumeurs solides 40 070 39 580 39 629
Tumeurs hématologiques 41 910 39 600 37 391
5.3. Chirurgie orthopédique

Le bilan des prescriptions en chirurgie orthopédique (juillet 2009) a montré que sur 100
anesthésies réalisées en orthopédie, 50 % étaient motivées par une intervention
programmée de chirurgie orthopédique majeure pour lesquelles 43% ont été associées à
une épargne sanguine.
Lorsqu’une stratégie d’épargne sanguine a été pratiquée dans ce contexte, des
érythropoïétines ont été utilisées dans 81 % des cas dont 14% en association avec un
programme de Transfusions Autologues Différées (TAD).
La pose de prothèse a constitué la plus grande majorité des indications chirurgicales (84 %).
Le site était la hanche dans 58% des situations et le genou dans 39%.
Dans cette étude, EPREX a été utilisée seule dans 95% des stratégies d’épargne sanguine
et dans 96 % des stratégies d’épargne sanguine en association avec un programme de TAD.
24/33
Les principaux effets attendus des érythropoïétines en chirurgie orthopédique majeure
programmée étaient les suivants (voir tableau 8) :
Tableau 8 : Effets attendus des érythropoïétines en chirurgie orthopédique majeure programmée

(juillet 2009)
Effets attendus Erythropoïétine en monothérapie Erythropoïétine + programme de TAD
Eviter la transfusion de sang
45% 33%
homologue
Réduction de la durée d’hospitalisation 0,3% N/A
Augmentation du volume sanguin total
26% 16%
avant intervention
Meilleure réhabilitation du patient après
7% 7%
l’intervention
L’âge moyen des patients ayant bénéficié d’une stratégie d’épargne sanguine était de 68 ans
en moyenne et le sexe ratio de 1.
La proportion de patients devant subir une intervention de chirurgie orthopédique majeure
programmée et ayant une hémoglobinémie préopératoire < 13 g/dl était de 36 %.
Six patients sur 10 ont reçu une érythropoïétine en monothérapie lorsque leur concentration
en hémoglobine avant l’anesthésie était entre 11,1 et 13 g/dl.
La posologie moyenne d’EPREX déclarée a été de 544 UI/kg/injection.

Le nombre d’injections en période pré et postopératoire a été de 3,1 injections par patient
(37,5 % des patients ont reçu une injection le jour de l’intervention).
6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
6.1. Réévaluation du service médical rendu
Néphrologie
L’insuffisance rénale chronique est définie par une diminution permanente et présente
depuis au moins 3 mois du débit de filtration glomérulaire qui reflète la capacité de
filtration des reins. L’insuffisance rénale chronique est responsable d’une anémie dont
l’importance augmente avec la sévérité de l’insuffisance rénale. L’anémie est associée à
une augmentation du risque de mortalité (risque cardiaque), de morbidité,
d’hospitalisation et à une altération de la qualité de vie des patients.
EPREX est un traitement à visée curative.
Dans cette indication, l’efficacité de l’époétine alpha est importante en termes
d’augmentation des concentrations en hémoglobine et de réduction des transfusions
sanguines. Malgré les effets indésirables cardiovasculaires et thromboemboliques
pouvant engager le pronostic vital des patients, le rapport efficacité/effets indésirables de
cette spécialité reste important.
Cette spécialité est un traitement de première intention. L’administration d’EPREX, et des
autres agents stimulant l’érythropoïèse, s’adresse à des patients ayant une anémie
modérée (Hb < 11 g/dl), cependant, les recommandations actuelles sont susceptibles
d’être modifiées.
Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses et une alternative non
médicamenteuse (transfusions).
Le service médical rendu par EPREX est important dans cette indication.
25/33
Oncologie
L’anémie affecte environ 40 % des patients atteints de tumeurs solides, et 80 % des
patients atteints d’hémopathies malignes. Elle est aggravée par la chimiothérapie du fait
de son action indiscriminée sur les cellules en voie de multiplication, donc sur
l’hématopoïèse. Elle altère la qualité de vie et peut engager le pronostic vital.
EPREX est un traitement à visée curative.
Intérêt de santé publique :
En termes de santé publique, le fardeau représenté par l’anémie chez des patients
adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une
chimiothérapie est modéré.
L’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie des personnes atteintes de
cancers est un besoin de santé publique inscrit dans les objectifs du GTNDO 2003 et
dans le Plan pour l’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de
maladies chroniques 2007-2011.
L’impact d’EPREX sur le taux d’hémoglobine et les besoins transfusionnels est
modéré. Au vu des données disponibles, l’impact d’EPREX sur la morbi-mortalité
pourrait être négatif du fait d’un risque thromboembolique augmenté et d’un risque de
progression tumorale. Son impact sur la qualité de vie reste encore à démontrer.
Aussi, cette spécialité ne répond que partiellement au besoin de santé publique
identifié mais participe à la couverture du besoin thérapeutique, au même titre que les
autres EPO disponibles et les autres traitements indiqués dans l’anémie
(supplémentation ferrique notamment).
En conclusion, EPREX ne présente pas d’intérêt de santé publique dans le traitement
de l’anémie induite par chimiothérapie.
Cette spécialité diminue les besoins ultérieurs en transfusions de globules rouges et
permet une augmentation importante de la concentration d’hémoglobine chez les malades
modérément anémiés sous chimiothérapie. Aucun effet favorable sur la survie des
patients, la survie sans progression ou la qualité de vie n’a été démontré. Les principaux
risques avérés du traitement par l’époétine alpha, comme avec les autres agents
stimulants l’érythropoïèse (ASE), sont les troubles cardiovasculaires, notamment
l’hypertension artérielle et les événements thromboemboliques. Le risque de progression
tumorale sous traitement par ASE n’est pas écarté bien que les données cliniques
obtenues dans les conditions de l’AMM (en termes de posologie, de concentrations d’Hb
à l’instauration du traitement et de valeurs cibles en Hb) n’aient pas conforté les résultats
des premières méta-analyses ayant évalué l’effet des ASE sur la survie globale ou la
survie sans progression qui avaient inclus des études réalisées dans des conditions non
conformes à l’AMM et chez des patients traités ou non par chimiothérapie.
Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité dans le traitement de l'anémie
de ces patients est moyen.
La transfusion sanguine est le traitement de référence de l’anémie des patients cancéreux
recevant une chimiothérapie. Les ASE peuvent être utilisés alternativement ou en
complément aux transfusions chez certains patients. L’administration d’ARANESP et des
autres ASE s’adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb < 11 g/dl),
cependant, les recommandations actuelles sont susceptibles d’être modifiées. Ils ne sont
pas indiqués chez les patients cancéreux ayant une espérance de vie
« raisonnablement » longue.
Il existe de nombreuses alternatives médicamenteuses et une alternative non
médicamenteuse (transfusion).
26/33
Le service médical rendu par EPREX dans cette indication est modéré dans l’attente de la
révision des recommandations sur l’utilisation des érythropoïétines chez le patient
cancéreux.

EPREX permet d’éviter, chez les patients ayant une anémie modérée devant subir une
chirurgie orthopédique majeure programmée ou participant à un programme de
transfusions autologues différées, le recours aux transfusions de sang homologue.
Dans ces indications, EPREX est un traitement à visée préventive et curative.
Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Toutefois, le risque d’accident
thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du
traitement par EPREX.
Cette spécialité est un traitement de première intention.
Il existe des alternatives thérapeutiques.
Le service médical rendu par EPREX dans ces indications est important.
6.2. Place dans la stratégie thérapeutique
Traitement de l’anémie secondaire à l’insuffisance rénale chronique15

Le but du traitement est d’améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir les
complications, notamment cardiaques.
Chez tout patient ayant une maladie rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à
11 g/dl, il est recommandé de :
- rechercher une cause extra-rénale de l’anémie, la première des causes étant la carence
en fer ;
- traiter la carence en fer, si elle existe ;
- proposer un traitement par un ASE (époétine alpha, bêta ou delta, ou darbépoétine
alpha), après s’être assuré de l’absence d’une cause curable de l’anémie autre que
l’insuffisance rénale.
Les bénéfices cliniques des ASE ne sont démontrés que chez les patients atteignant une
valeur d’hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl.
Les bénéfices attendus de la prescription d’un ASE sont :
- une amélioration de la prévalence de l’hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès
qu’une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte,
- une amélioration de la qualité de vie,
- une diminution des transfusions et de l’hyper immunisation HLA, sans bénéfice net en
termes de transplantation rénale.
La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux

d’hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
Les traitements complémentaires sont : supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide
folique) et en L-Carnitine.
Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades insuffisants
rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d’allo-
immunisation).
15
Ellis F. Unger, M.D., Aliza M. Thompson, M.D., Melanie J. Blank, M.D., and Robert Temple, M.D.
Erythropoiesis-Stimulating Agents — Time for a Reevaluation. NEJM 2010;362(3):189-92.
27/33
Traitement de l’anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d’une
chimiothérapie
Suite à la mise en garde de l’EMEA16, l’utilisation des érythropoïétines chez certains patients
cancéreux ayant une anémie induite par la chimiothérapie et dont l’espérance de vie est
« raisonnablement longue » n’est plus indiquée. L’anémie de ces patients devrait être
corrigée par des transfusions sanguines.
Dans les autres cas, l’administration d’érythropoïétine s’adresse à des patients ayant une
anémie modérée (Hb < 11 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la
chimiothérapie, une chute marquée (> 1,5 g/dl) de l’hémoglobine durant la cure, l’état
général et cardiovasculaire du patient. Le taux d’hémoglobine cible chez ces patients est
d’environ 12 g/dl. Un taux d’hémoglobine > 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu’à
ce qu’une valeur ≤ 12 g/dl soit atteinte.
L’intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure.
6.3. Recommandations de la commission de la transparence

Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux
assurés sociaux.
6.3.1. Conditionnement
Ils sont adaptés aux conditions de prescription.
6.3.2. Taux de remboursement

65 %.
6.3.3. Médicament d'exception

La fiche d’information thérapeutique sera actualisée.
16 European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release:
EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients; 26 juin 2008
28/33
ANNEXE 1 : Liste des présentations d’EPREX concernées par le renouvellement
d’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux.
Code CIP Dosage Forme pharmaceutique Conditionnement
364 666-5 2 000 UI/ml Solution injectable 6 seringues préremplies de 0,5 ml
349 312-1 10 000 UI/ml Solution injectable 6 seringues préremplies de 1 ml
369 919-9 40 000 UI/ml Solution injectable 1 seringue préremplie de 0,5 ml
383 276-4 40 000 UI/ml Solution injectable 1 seringue préremplie de 0,75 ml
369 923-6 40 000 UI/ml Solution injectable 1 seringue préremplie de 1 ml
29/33
ANNEXE 2 : Médicaments de la classe pharmaco-thérapeutique B03XA
(i) : avis initial
(EI) : Extension d’indication
Conclusion de l’avis de transparence
Spécialité Rapport
SMR Date de l’avis ASMR
Eff/EI
NEPHROLOGIE
Traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant :
- Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale.
- Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
EPREX (Epoétine alpha) Important Important (i) 24/01/01 Le passage en ville ne modifie pas le niveau d’ASMR (niveau I)
2000UI/ml, 4000UI/ml, 10000UI/ml, 40000UI/ml
BINOCRIT (Epoétine alpha) (Biosimilaire d’EPREX)

1000UI/0,5ml, 2000UI/1ml, 3000UI/0,3ml, 4000UI/0,4ml, BINOCRIT, en tant que spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
Important Important (i) 20/02/08
5000UI/0,5ml, 6000UI/0,6ml, 8000UI/0,8ml, 10000UI/1ml, d’amélioration du service médical rendu (ASMR V)
20000UI/0,5ml, 30000UI/0,75ml, 40000UI/1ml
RETACRIT (Epoétine zêta) (Biosimilaire d’EPREX)

1000UI/0,3 ml, 2000UI/0,6 ml, 3000UI/0,9 ml, 4000 UI/0,4 ml, RETACRIT, en tant que spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
Important Important (i) 03/09/08
5000UI/0,5 ml, 6000UI/0,6 ml, 8000 UI/0,8 ml, 10000UI/1,0 ml, d’amélioration du service médical rendu (ASMR V)
20000UI/0,5 ml, 30000UI/0,75 ml, 40000UI/1,0 ml
ABSEAMED (Epoétine alpha) (Biosimilaire d’EPREX)

1000UI/0,5 ml, 2000UI/1,0 ml, 3000UI/0,3 ml 4000 UI/0,4 ml, Important Important (i) 03/09/08 ABSEAMED, spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas d’amélioration du
5000 UI/0,5 ml, 6000UI/0,6 ml, 8000UI/0,8 ml, 10000UI/1,0 ml service médical rendu (ASMR V)
Traitement de l’anémie des insuffisant rénaux dialysés (2001) puis

Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant (2008).
NEORECORMON (Epoétine bêta) Le passage en ville ne modifie pas le niveau d’amélioration du service médical
(i) 24/01/01
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI, 6000UI, rendu par NEORECORMON (niveau I).
Important Important
10000UI, 20000UI, 30000 UI, 50000UI (multidose), 100000UI
(multidose) 29/04/09 Dont acte
Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant (2008).
ARANESP partage le même niveau d’ASMR que les autres érythropoïétines (avis
(i) 05/09/01 du 13/12/00 et 24/01/01) dans le traitement de l’anémie liée à l’insuffisance rénale
ARANESP (Darbépoétine alpha)
10µg, 20µg, 30µg, 40µg, 50µg, 60µg, 80µg, 100 µg, 130µg, Important Important chronique chez l’adulte et l’enfant à partir de 11 ans.
150µg, 300µg, 500µg (EI > 11 ans) ARANESP n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport aux
29/10/08 autres érythropoïétines dans cette extension d’indication.
30/33
Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC).
MIRCERA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (niveau V) par
MIRCERA (Méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta) rapport aux autres agents stimulant l’érythropoïèse indiqués dans la correction de
50 µg/0,3 ml, 75 µg/0,3 ml, 100 µg/0,3 ml, 150 µg/0,3 ml, 200 Important Important (i) 19/12/07
µg/0,3 ml, 250 µg/0,3 ml
l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique.
Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique chez l’adulte.

EPORATIO (Epoétine thêta) EPORATIO n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par
1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5 ml, 3000 UI/0,5 ml, 4000 UI/0,5 ml,
Important Important (i) 10/02/10 rapport aux autres agents stimulants l’érythropoïèse (ASO) indiqués dans le
5000 UI/0,5 ml, 10.000 UI/1,0 ml, 20.000 UI/1,0 ml,
30.000 UI/1,0 ml traitement de l’anémie de l’insuffisance rénale chronique
HEMATOLOGIE/CANCEROLOGIE
Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes
multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
L’extension d’indication en hématologie et cancérologie ne modifie pas le niveau
EPREX (Epoétine alpha) Modéré Moyen (i) 24/01/01
d’ASMR (niveau I)
2000UI/ml, 4000UI/ml, 10000UI/ml, 40000UI/ml
Important Important 01/02/06
BINOCRIT (Epoétine alpha) (Biosimilaire d’EPREX)
1000UI/0,5ml, 2000UI/1ml, 3000UI/0,3ml, 4000UI/0,4ml, BINOCRIT, en tant que spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
Modéré Moyen (i) 20/02/08
5000UI/0,5ml, 6000UI/0,6ml, 8000UI/0,8ml, 10000UI/1ml, d’amélioration du service médical rendu (ASMR V)
20000 UI/0,5ml, 30000UI/0,75ml, 40000 UI/1ml
RETACRIT (Epoétine zêta) (Biosimilaire d’EPREX)

1000 UI/0,3 ml, 2000 UI/0,6 ml, 3000 UI/0,9 ml, 4000 UI/0,4 ml, RETACRIT, en tant que spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
5000 UI/0,5 ml, 6000 UI/0,6 ml, 8000 UI/0,8 ml, 10000 UI/1,0 d’amélioration du service médical rendu (ASMR V)
ml, 20000 UI/0,5 ml, 30000 UI/0,75 ml, 40000 UI/1,0 ml
ABSEAMED (Epoétine alpha) (Biosimilaire d’EPREX)
1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/1,0 ml, 3000 UI/0,3 ml 4000 UI/0,4 ml, ABSEAMED, spécialité « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas d’amélioration du
5000 UI/0,5 ml , 6000UI/0,6 ml, 8000 UI/0,8 ml , 10000 UI/1,0 service médical rendu (ASMR V).
ml
2
Prévention et traitement de l’anémie des adultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothérapie à base de platine susceptible d’entraîner une anémie (cisplatine : 75 mg/m /cycle ;
2
carboplatine : 350 mg/m /cycle). (indication remplacée au 06/02/02)
NEORECORMON (Epoétine bêta)
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI, 6000UI, Le passage en ville ne modifie pas le niveau d’amélioration du service médical
10000UI, 20000UI, 30000 UI, 50000UI (multidose), 100000 UI rendu par NEORECORMON (niveau I).
(multidose)
Traitement de l’anémie des adultes atteints de myélome multiple, de lymphome non-Hodgkinien de bas grade ou de leucémie lymphoïde chronique, qui ont un déficit relatif en érythropoïétine
et sont sous thérapie anti-tumorale. Le déficit est défini par un taux d’érythropoïétine anormalement bas par rapport au degré de l’anémie. (indication remplacée au 4/01/07)
31/33
NEORECORMON (Epoétine bêta) Les données cliniques dans ces nouvelles indications confirment le niveau
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI,
Important Important (i) 06/02/02 d’amélioration du service médical rendu par NEORECORMON (avis du 24 janvier
6000UI,10000UI, 20000UI, 30000 UI, 50000UI (multidose),
100000 UI (multidose) 2001).
Traitement de l'anémie symptomatique des patients adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie (Depuis le 4/01/07)
NEORECORMON (Epoétine bêta)
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI, 6000UI,
Important Important 29/04/09
10000UI, 20000UI, 30000 UI, 50000UI (multidose), 100000 UI
(multidose)
Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
(i – tumeurs
Dans cette extension d’indication, ARANESP confirme son niveau d’amélioration du
solides)
service médical rendu de niveau I (avis du 5 septembre 2001)
18/12/02
ARANESP (Darbépoétine alpha) (EI –
10µg, 20µg, 30µg, 40µg, 50µg, 60µg, 80µg, 100 µg, 130µg, Important Important
150µg, 300µg, 500µg pathologies
ARANESP partage l’ASMR de niveau I accordée aux autres érythropoïétines dans
malignes non
cette extension d’indication.
myeloides)
02/02/05
Traitement de l’anémie symptomatique des patients cancéreux adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie.
EPORATIO (Epoétine thêta) EPORATIO n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par
1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5 ml, 3000 UI/0,5 ml, 4000 UI/0,5 ml,
modéré moyen (i) 10/02/10 rapport aux autres agents stimulants l’érythropoïèse (ASO) indiqués chez certains
5000 UI/0,5 ml, 10.000 UI/1,0 ml, 20.000 UI/1,0 ml,
30.000 UI/1,0 ml patients cancéreux traités par chimiothérapie
NEONATOLOGIE
Prévention de l'anémie du nouveau-né prématuré, de poids de naissance compris entre 750 et 1500 g et dont l'âge gestationnel est inférieur à 34 semaines.
NEORECORMON Epoétine bêta Le passage en ville ne modifie pas le niveau d’amélioration du service médical
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI, 6000UI, Important Important (i) 24/01/01
10000UI, 20000UI, 30000 UI, rendu par NEORECORMON (niveau I)
32/33
PROGRAMME DE TRANSFUSION AUTOLOGUE DIFFERE
Peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L'utilisation dans cette indication doit tenir
compte du risque accru d'accidents thromboemboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : 10 à 13 g/dl, soit 6,21 à 8,07 mmol/l) et sans
carence martiale, s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de
sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).
Important. Toutefois, le risque d’accident
EPREX (Epoétine alpha) thromboembolique doit être soigneusement évalué en Le passage en ville ne modifie pas le
Important (i) 24/01/01
2000UI/ml, 4000UI/ml, 10000UI/ml, 40000UI/ml fonction du bénéfice attendu du traitement par niveau d’ASMR (niveau I)
EPREX.
RETACRIT (Epoétine zêta) (Biosimilaire d’EPREX) Important. Toutefois, le risque d’accident RETACRIT, en tant que spécialité
1000 UI/0,3 ml, 2000 UI/0,6 ml, 3000 UI/0,9 ml, 4000 UI/0,4 thromboembolique doit être soigneusement évalué en « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
ml, 5000 UI/0,5 ml, 6000 UI/0,6 ml, 8000 UI/0,8 ml, 10000 fonction du bénéfice attendu du traitement par d’amélioration du service médical rendu
UI/1,0 ml, 20000 UI/0,5 ml, 30000 UI/0,75 ml, 40000 UI/1,0 ml
RETACRIT. (ASMR V)
NEORECORMON (Epoétine bêta) Important. Toutefois, le risque d’accident
Le passage en ville ne modifie pas le
500UI, 1000UI, 2000UI, 3000UI, 4000UI, 5000UI, 6000UI, thromboembolique doit être soigneusement évalué en
Important (i) 24/01/01 niveau d’amélioration du service médical
10000UI, 20000UI, 30000 UI, 50000UI (multidose), 100000 UI fonction du bénéfice attendu du traitement par
(multidose) rendu par NEORECORMON (niveau I)
NEORECORMON.
CHIRURGIE
Peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure
programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb : 10 à 13 g/dl),
qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang modérées (900 à 1 800 ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang
doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.
Important. Toutefois, le risque d’accident
EPREX (Epoétine alpha) thromboembolique doit être soigneusement évalué en Le passage en ville ne modifie pas le
2000UI/ml, 4000UI/ml, 10000UI/ml, 40000UI/ml fonction du bénéfice attendu du traitement par niveau d’ASMR (niveau I)
EPREX.
BINOCRIT (Epoétine alpha)
(Biosimilaire d’EPREX) Important. Toutefois, le risque d’accident BINOCRIT, en tant que spécialité
1000UI/0,5ml, 2000UI/1ml, 3000UI/0,3ml, 4000UI/0,4ml, Important thromboembolique doit être soigneusement évalué en (i) 20/02/08 « biosimilaire » d’EPREX, n’apporte pas
5000UI/0,5ml, 6000UI/0,6ml fonction du bénéfice attendu du traitement par d’amélioration du service médical rendu
8000UI/0,8ml, 10000UI/1ml, 20000 UI/0,5ml, 30000UI/0,75ml, BINOCRIT. (ASMR V)
40000 UI/1ml
ABSEAMED (Epoétine alpha) Important. Toutefois, le risque d’accident
(Biosimilaire d’EPREX) thromboembolique doit être soigneusement évalué en ABSEAMED, spécialité « biosimilaire »
1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/1,0 ml, 3000 UI/0,3 ml 4000 UI/0,4 ml, Important (i) 03/09/08 d’EPREX, n’apporte pas d’amélioration
fonction du bénéfice attendu du traitement par
5000 UI/0,5 ml, 6000 UI/0,6 ml du service médical rendu (ASMR V)
8000 UI/0,8 ml, 10000 UI/1,0 ml ABSEAMED.
33/33

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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

EPREX, solution injectable

Voir les présentations concernées en annexe 1.

Code ATC : B03XA01

Date de l'AMM (reconnaissance mutuelle) :

Date des principaux rectificatifs d'AMM :

Motif de la demande : Renouvellement d'inscription sur la liste des spécialités remboursables

Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

1.1. Principe actif

« Traitement de l’anémie symptomatique chez l’adulte et l’enfant en insuffisance rénale

« Patients Adultes en hémodialyse :

Dose (UI/kg 3 fois par semaine)

Poids (kg) Moyenne Dose habituelle d'entretien

inférieur à 10 100 75-150

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés :

Le traitement est divisé en deux phases :

Patients adultes en dialyse péritonéale :

« Adaptation des doses pour maintenir le taux d’hémoglobine entre 10 et 12 g/dl :

« Patients adultes devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée

Avis de la Commission de la Transparence du 24 janvier 2001

Service médical rendu :

Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée

Avis de la Commission de la Transparence du 21 mars 2001

Service médical rendu :

Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée

Avis de la Commission de la Transparence du 1 février 2006

Avis de la Commission de la Transparence du 20 février 2008

Demande d’inscription d’EPREX 40 000 UI/ml, solution injectable en seringue pré-remplie :

3.1. Classement ATC (2010)

3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

3.2.1. Médicaments strictement comparables

3.3. Médicaments à même visée thérapeutique

4 ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS

6 études cliniques ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’époétine alpha :

Seules les études versus comparateur actif seront décrites ci-après.

Effectifs par groupe

-darbépoétine alpha (n=606 patients) : âge

Caractéristiques principales des patients

Données poolées des trois études :

Effectifs par groupe

Caractéristiques principales des patients

Caractéristiques principales des

4.2.1. Réévaluation du rapport bénéfice/risque des érythropoïétines par l’EMEA

« Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la

Dans des études cliniques, l’utilisation d’EPREX ou d’autres ASE a montré :

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion

4.2.2. Evénements cardio-vasculaires et thromboemboliques

4.2.3. Erythroblastopénies liées à la présence d’anticorps érythropoïétine

Dans le dernier rapport de pharmacovigilance international couvrant la période du 4 août

L’étude Moonen (2008, randomisée) a montré une réduction du besoin de transfusion de

5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT

Sexe Hommes 58%

Causes de l’insuffisance rénale chronique Glomérulonéphrite chronique 21%

Pathologies associées Hypertension artérielle 60%

La posologie hebdomadaire moyenne d’EPREX chez les patients insuffisants rénaux

Les schémas posologiques employés sont présentés dans le tableau 4.

L’ancienneté moyenne de la première prescription d’EPREX chez les patients insuffisants

Les principaux effets attendus des érythropoïétines en oncologie étaient la correction de

Dans l’échantillon de 974 patients constitué en décembre 2008, l’hémoglobinémie initiale

Les données d’avril 2008 confirment la tendance à la diminution de la posologie moyenne

5.3. Chirurgie orthopédique

Tableau 8 : Effets attendus des érythropoïétines en chirurgie orthopédique majeure programmée

La posologie moyenne d’EPREX déclarée a été de 544 UI/kg/injection.