Vous êtes sur la page 1sur 9

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE

Les Hparines de Bas Poids Molculaire sont-elles des antithrombotiques au potentiel anti-noplasique
Low-Molecular Weight Heparins: Are they antithrombotic drugs with antineoplasic potential?
ELALAMY I, GEROTZIAFAS G, GALEA V, HATMI M*.
Service dHmatologie Biologique. Hpital Tenon. ER2 UPMC Paris. *Institut Pasteur Paris

Rsum
Lamlioration de nos connaissances sur les mcanismes de la relation rciproque existant entre le cancer et la thrombose a permis de mieux comprendre le rle majeur des acteurs de lhmostase dans la progression tumorale et lintrt du traitement antithrombotique adapt chez les patients atteints de cancer. Les hparines de bas poids molculaire (HBPM), anticoagulants naturels et vritables standards de larsenal antithrombotique, possdent de nombreuses proprits biologiques indpendantes de leur caractre anticoagulant et qui illustrent leur potentiel anti-tumoral. Ces effets dits connexes soulignent lintrt de leur usage dans le contexte noplasique car elles pourraient potentiellement influencer lvolution et le pronostic des cancers. Cette revue met en lumire les donnes illustrant cette approche coagulationiste de loncogense et les possibilits thrapeutiques prometteuses des HBPM pour loptimisation de la prise en charge des patients atteints de cancer.

Weight Heparins (LMWH), natural anticoagulants and real standard of antithrombotic armamentarium, have numerous biological properties independently from their anticoagulant effect illustrating their anti-tumoral potency. This heparin non-anticoagulant power underline their interest in this context and their real influence on tumor evolution and cancer prognosis. This review brings to light the importance of such a coagulationist approach of oncogenesis and these very promising LMWH therapeutic possibilities leading to the optimisation of cancer patients management.

Key words : cancer, thrombosis, low molecular weight heparins, angiogenesis, survival.
La relation rciproque entre cancer et thrombose est connue depuis prs de deux sicles avec le clbre syndrome de Trousseau. Lamlioration de nos connaissances sur les mcanismes de cette association a permis de mieux comprendre dune part le rle des acteurs de lhmostase et de lhypercoagulabilit dans la progression tumorale, puis, dautre part, lintrt de la prophylaxie antithrombotique chez les patients atteints de cancer, et enfin didentifier divers effets connexes des hparines de bas molculaire (HBPM) pouvant influencer lvolution et le pronostic des cancers. Dans cet article nous passerons en revue les donnes illustrant cette approche coagulationiste de loncogense et les possibilits thrapeutiques prometteuses qui en dcoulent pour optimiser la prise en charge de ces patients. ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

Mots Cls : Cancer, Thrombose, Hparine de Bas Poids Molculaire, Angiogense, Survie Abstract
Our increasing knowledge on the mechanisms of mutual relationship existing between cancer and thrombosis led to understand the main role of the haemostasis actors in tumor progression and the interest of an adapted antithrombotic strategy in cancer patients. Low Molecular

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE
I. Importance de la relation structure activit des hparines
Les hparines constituent un vritable standard de larsenal antithrombotique. Premiers anticoagulants naturels avoir t dcouverts, elles sont utilises depuis plus de 70 ans. Lhparine non fractionne (HNF) apparat de plus en plus obsolte avec lutilisation de plus en plus large des HBPM qui offrent un meilleur rapport bnfice/risque dans des indications qui ne cessent de stendre. LHNF ou hparine standard appartient la famille des polysaccharides polyanioniques ou glycosaminoglycanes naturels produits par les cellules mastocytaires de la cavit pritonale et des poumons (1). Cest un mlange htrogne de polysaccharides sulfats et de charge ngative compos de rsidus dacide glucuronique et dacide uronique. Ce mlange complexe de mucopolysaccharides richement sulfats peut tre extrait principalement de la muqueuse dintestin de porc. La masse molculaire des molcules constituant lHNF varie de 3 000 30 000 Da. Les prparations sont des mlanges htrognes de chanes saccharidiques dun poids molculaire moyen de 15 000 Da. Les HBPM sont obtenues par dpolymrisation chimique (digestion lacide nitrique ou hydrolyse alcaline) ou digestion enzymatique (hparinase) des chanes dHNF issues des muqueuses porcines. Les tapes et les mthodes de fabrication sont diffrentes selon les spcialits. Les poids molculaires moyens se situent aux alentours de 5 000 Da ; selon la pharmacope europenne, les HBPM sont caractrises par un poids molculaire moyen infrieur 8 000 Da (2000 8000). Chaque HBPM peut ainsi sembler unique, compte tenu des variations dans leur composition oligosaccharidique et de leurs proprits pharmacologiques diffrentes. Les variations en composs pharmacologiquement actifs (prsence du pentasaccharide), leurs proprits chimiques et physiques particulires conduisant des effets biologiques particuliers, voire les diffrences defficacit observes dans les tudes cliniques des doses spcifiques sont la base des dbats sur lunicit des HBPM et de la rsistance au dveloppement potentiel de gnriques ou biosimilaires. Bien que les tapes de fabrication soient optimises, rigoureusement suivies et standardises, les produits ont nanmoins quelques diffrences en termes de structure molculaire et de proprits fonctionnelles. Les degrs de sulfatation sont aussi diffrents. Ainsi, la tinzaparine (Innohep), avec un poids molculaire moyen de 6500 Da, est produite par dpolymrisation enzymatique avec lhparinase extraite de Flavobacterium heparinum (2). Elle est lHBPM la plus richement sulfate et dont la biodisponibilit et llimination rnale sont les plus proches de lHNF. ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013 Comme pour lHNF, environ un tiers un quart des molcules constitutives des HBPM contiennent une squence pentasaccharique ncessaire la liaison lantithrombine (AT) et permettant de potentialiser plusieurs centaines de fois laction inhibitrice de cette dernire vis-vis du facteur Xa. Le mcanisme daction anticoagulante des chanes dhparine dpend de leur masse molculaire (Figure 1). Les chanes de masse molculaire infrieure 5 400 Da (16 18 units saccharidiques) ont une activit essentiellement anti-Xa tandis que les chanes de masse molculaire suprieure ont aussi une activit anti-IIa (ou antithrombine). LHNF est donc caractrise par un rapport anti-Xa/anti-IIa gal 1. Les HBPM possdant des fragments forte affinit pour lAT gnralement plus courts, elles ninteragissent que peu avec la thrombine. De fait, elles sont caractrises par un rapport activit anti-Xa/anti-IIa toujours suprieur 1, mais variant selon les molcules entre 2 et 4 (Tableau 1). Les fractions polysaccharidiques plus longues et possdant une activit anti-IIa sont responsables de linhibition de la gnration de thrombine. Par ailleurs, nous avons montr que linhibition de la gnration de thrombine est aussi assure par les fractions doues dactivit anti-Xa (3). On peut ainsi distinguer les HBPM entre elles par cet effet inhibiteur du potentiel endogne thrombinique et des paramtres chronomtriques du test de gnration de thrombine. activit anti-IIa quivalente, les HBPM et lHNF ont un effet similaire sur la gnration de thrombine in vitro. Toutefois, activit anti-Xa quivalente, les HBPM ont un effet trs htrogne. La tinzaparine est significativement plus inhibitrice que les autres HBPM et la bmiparine est celle dont leffet est le plus modeste (3). La vlocit de la gnration de thrombine est le paramtre le plus sensible pour valuer limpact des chanes ne possdant quune activit anti-Xa. Ces deux activits biologiques anti-Xa et anti-IIa via lantithrombine contribuent lefficacit antithrombotique des HBPM, largement prouve en clinique (Tableau 1). Deux tiers des molcules constitutives de lHNF dpourvues de la squence pentasaccharidique peuvent nanmoins contribuer dune manire ou dune autre une activit anticoagulante en interagissant avec le deuxime cofacteur de lhparine (IICH), ou encore en provoquant la libration dans la circulation de TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Linteraction avec le IICH dpend de la longueur des chanes polysaccharidiques (> 24 sucres) et de leur charge ngative. Elle requiert aussi des concentrations plasmatiques dhparine plus leves. Un troisime mcanisme anticoagulant indpendant des cofacteurs AT et IICH est d une inhibition directe de la

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE

Figure 1 : relation structure activit des hparines Tableau 1 : Hparines : rapport activit anti-Xa/activit anti-IIa sur une base gravimtrique PM moyen daltons Hparine non fractionne Nadroparine (Fraxiparine) Daltparine (Fragmine) Enoxaparine (Lovenox) Tinzaparine (Innohep) Bmiparine (Hibor) Fondaparinux (Arixtra)
* lorsque lactivit anti-Xa = 1UI/mL

Rapport Anti-Xa / Anti-IIa 1 3.2 2.5 3.6 2.0 6-9

Anti-Xa UI/mg 193 95-130 130 100 90 80-100 930

Anti-IIa UI/mg 193 27-37 52 25 45 10-12.5 0

Activit anti-IIa UI/ml* 1 0.28 0.4 0.2 0.5 0.125 0

15000 4500 6000 4200 6750 3600 1700

Lhparine non fractionne (HNF) possde des activits anti-thrombine (anti-IIa) et anti-facteur Stuart (anti-Xa) peu prs quivalentes; elle est donc caractrise par un rapport anti-Xa/anti-IIa gal 1. Les HBPM possdant des fragments forte affinit pour lAT gnralement plus courts, elles ninteragissent que peu avec la thrombine. De fait, elles sont caractrises par un rapport activit anti-Xa/anti-IIa toujours suprieur 1, mais variant selon les molcules. Lorsque lactivit anti-IIa est relativement importante, elle peut retentir sur le TCA (ce qui est en particulier le cas avec la tinzaparine). Il est noter que sur une base gravimtrique, lactivit anti-Xa est aussi diffrente en fonction des spcialits.Cela constitue un autre critre de caractrisation soulignant les spcificits de chaque type dHBPM. ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

THROMBOSE
gnration de facteur Xa par des doses trs leves de polysaccharides particulirement sulfats et lis au FIXa (1).

ditions ESKA, 2013

II. Thrombose et cancer


Plus dun sicle et demi aprs lobservation dArmand Trousseau (1801-1867), lassociation de la maladie thromboembolique et du cancer a t valide par de nombreuses tudes cliniques prospectives. La relation entre thrombose et cancer est rciproque : le cancer prdispose la survenue dune thrombose et le dveloppement du processus tumoral est favoris par ltat dhypercoagulabilit (4). On retrouve dans ce contexte tous les lments de la clbre triade de Virchow (Figure 2). Prs de 20 % des thromboses veineuses surviennent chez des patients atteints de cancer et 10 % des cancers se compliquent de thrombose veineuse ou dembolie pulmonaire, qui constituent des marqueurs de mauvais pronostic. La maladie thromboembolique veineuse est 6 7 fois plus frquente et reprsente la deuxime cause de mortalit au cours du cancer (5). Il est maintenant tabli que les cellules tumorales sont procoagulantes et que les diffrents acteurs de la coagulation et de la fibrinolyse contribuent au dveloppement et la diffusion tumorale (4).

Les cellules tumorales scrtent et expriment de manire constitutive du facteur tissulaire (FT), vritable gchette de la coagulation plasmatique. Laugmentation des taux de FT est un indicateur de mauvais pronostic. Il contribue la croissance tumorale et la dissmination mtastatique en induisant directement lexpression du VEGF (vascular-endothelial growth factor) ou du bFGF (basic fibroblast growth factor) stimulant ainsi langiogense, et la migration tumorale. La liaison du facteur VII et son activation en FVIIa engendre la formation accrue de thrombine via la cascade classique de la coagulation et des serine-protases. La thrombine, enzyme cl de la coagulation, provoque la formation de fibrine et lactivation plaquettaire mais stimule aussi langiogense via les rcepteurs protases (PAR-1, PAR-3 et PAR-4) Le facteur Xa gnr au cours de cette cascade serait aussi capable de stimuler directement la production de facteurs pro-angiogniques via les rcepteurs membranaires PAR-2. Le facteur procoagulant du cancer est une protase cystine qui est capable dactiver directement le facteur Stuart (FX) et de provoquer la gnration de thrombine. Le phnotype endothlial est ainsi modifi avec un profil plus adhsif et moins thromborsistant : diminution de

Figure 2 : Triade de Virchow et Cancer ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE
fibrine) et une voie coagulation-indpendante (FT, Thrombine et PAR). Les HBPM capables de librer du TFPI (inhibiteur de la voie du facteur tissulaire) de lendothlium, dinhiber la thrombine et de rduire la gnration de fibrine sont donc aptes de manire plurifocale rduire langiogense tumorale (7). Les HBPM sont capables dinhiber la formation des tubes capillaires par les cellules de type HUVEC (Human Umbilical Venous Endothelial Cells) stimules par divers agents proangiogniques classiques tels que le Fibroblast growth Factor 2 (FGF2) et le VEGF (8). Il faut toutefois souligner que cette proprit de mobilisation du TFPI endothlial semble surtout le fait des chanes polysaccharidiques les plus longues et donc des molcules de plus haut poids molculaires. Linterfrence des HBPM sur la liaison des facteurs de croissance leurs rcepteurs membranaires est un autre mcanisme propos (9). Laction des hparines sur cette neo-angiogense supportant la croissance tumorale et la dissmination mtastatique a t rcemment illustre par une tude in vitro comparant les effets de lenoxaparine et de la daltparine lhparine non fractionne sur linteraction des cellules tumorales (ligne de tumeur mammaire (MDA.MB-231 et MCF-7) et ligne de cellules leucmiques promylocytaires (NB4)) avec les cellules endothliales de la microcirculation (10). Il apparat que linhibition de formation de tubes microcapillaires est totale avec lenoxaparine (4500 D), de lordre de 80% avec la daltparine (6000 D) et de seulement de 30% avec lhparine standard (15000 D). Cette supriorit defficacit des HBPM a t observe des concentrations anticoagulantes classiquement utilises en clinique (0,1 1 U/ml). Une rgulation ngative de lexpression du FT avec une diminution des taux dARNm et une interfrence directe du stimulus proangiognique des cellules tumorales par les HBPM est ainsi rapporte (11).

la thrombomoduline, altration du systme de la protine C, surexpression de molcules adhsives (E-slectines, VCAM-1, ICAM-1). Parmi les multiples acteurs lorigine de la relation hmostase/cancer, les plaquettes jouent un rle particulirement important. Lactivation plaquettaire peut contribuer au dveloppement tumoral en stimulant langiogense via la scrtion de PDGF platelet derived growth factor de VEGF Vascular Endothelial Growth Factor- et dautres facteurs de croissance. Les plaquettes favorisent aussi lessaimage des cellules noplasiques au sein du compartiment vasculaire via les intgrines telles que avb3 et dautres glycoprotines membranaires (4). Elles contribuent dune part les fixer dans le lit vasculaire et les protger des forces cisaillement du flux circulatoire (shear-stress). Les embols tumoraux, engains par la fibrine et les plaquettes, peuvent aussi se dissminer dans le flux circulatoire et favoriser le processus mtastatique. La formation dagrgats plaquettaires autour des cellules tumorales les soustrait de la destruction par les cellules Natural Killer (NK). Diffrents facteurs solubles issus des plaquettes inhibent lactivit des cellules NK comme la PGE2 et le TGFb1 (6). En plus de cette barrire physique de type garde du corps empchant le contact direct avec les cellules NK, dautres mcanismes sont proposs. La production plaquettaire de lacide 12(S)-hydroxyicosattranoque (12(S)-HETE), un mtabolite de lacide arachidonique, rduit la cytotoxicit et la cytolyse par le Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a). Les interactions entre les cellules tumorales et les plaquettes font intervenir de nombreux mdiateurs et molcules dadhsion, autres que la P-slectine, contribuant accrotre ladhsion et lactivation cellulaire. Ainsi, des rcepteurs homologues la Glycoprotine Ib, rcepteur membranaire plaquettaire du Facteur Willebrand, lintgrine aIIbb3 (GPIIbIIIa), rcepteur du fibrinogne et lintgrine aVb3, liant la fibronectine, seraient aussi prsents sur certaines cellules cancreuses contribuant promouvoir la formation de ponts intercellulaires. Limplication des plaquettes dans la tumorigense est tablie et ces cellules constituent dornavant des cibles potentielles et prometteuses pour le dveloppement de nouveaux traitements anti-tumoraux.

IV. Interactions cellulaires, slectines et HBPM


Il est clairement tabli que la survie intravasculaire et larrt des cellules tumorales sur la surface endothliale est facilite par les interactions des cellules cancreuses avec les plaquettes. La formation de ces htrocomplexes circulants protge efficacement de lagression potentielle des cellules immunocomptentes et favorise ladhsion au mur endothlial pour la dissmination mtastatique (12). Les slectines et les mucines sont les ponts intercellulaires des ces complexes. Les mucines sont des polysaccharides de surface modifis dans diverses tumeurs et contribuant ainsi leur prolifration. Les radicaux tetrasaccharidiques Sialyl Lewisx et Lewisa sont frquemment rapports. Les slectines, exprims par les leucocytes (L-slectines), les plaquettes (P-slectines) et lendothlium (P et E-slecANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

III. Angiognese tumorale et HBPM


De nombreuses donnes exprimentales suggrent que les HBPM pourraient agir diverses tapes du processus tumoral et notamment dans le dveloppement des mtastases. Langiogense est fondamentale dans le processus de dveloppement tumoral et elle est stimule la fois via une voie coagulation-dpendante (FT, Thrombine et

THROMBOSE
tines)) sont des rcepteurs dadhsion impliqus dans de nombreux processus physiopathologiques tels que linflammation, la thrombose, la rponse immune ou la cicatrisation. Les mucines sont les ligands pour ces trois types de slectines. Les hparines sont capables dinhiber cette formation dhtrocomplexes et cette action semble aussi lie aux fragments de plus haut poids molculaire. Il apparat quin vitro lhparine non fractionne et la tinzaparine sont toutes deux aussi efficaces pour inhiber la liaison la P-slectine et la L-slectine des concentrations quivalentes (0,1 1 U/ml). Dautres HBPM telles que la daltparine et lenoxaparine semblent en revanche moins efficaces puisque cet effet inhibiteur nest obtenu in vitro qu plus fortes concentrations (1 2 U/ml) (13). Les HBPM peuvent donc ainsi potentiellement inhiber ladhsion des cellules tumorales et leur migration mtastatique. Les HBPM sont aussi capables dinhiber les Mtalloprotinases (MMP2-MMP9) qui contribuent la dissmination mtastatique et la raction inflammatoire (14). Ces effets modulateurs sont observs aux concentrations utilises en clinique (15).

ditions ESKA, 2013

caces que lHNF pour inhiber la liaison des facteurs de croissance sur leur rcepteurs de haute affinit. In vitro les fragments de moins de 18 saccharides inhibent le VEGF et les fragments de moins de10 saccharides inhibent le bFGF (17).

VI. Apoptose cellulaire et HBPM


Divers travaux exprimentaux ont montr que les HBPM taient dotes dune activit apoptotique. Ainsi, la daltparine sur un modle animal de lsion cutane a montr des proprits anti-inflammatoires responsables dune rduction prcoce de la prolifration fibroblastique et dune activit pro-apoptotique (18). Les mmes conclusions sont issues des travaux rcents dune quipe chinoise sur une ligne cellulaire dadnocarcinome pulmonaire (19). Ils ont montr que la daltparine inhibe la viabilit cellulaire de manire dpendante de dose et du temps et que lapoptose est induite dans les cellules noplasiques arrts en phase G1. Cet effet serait li un effet posttranscriptionnel de lHBPM qui est capable dinduire la modification des protines P21 (WAF1) et P27 (KIP1) impliques dans la rgulation du cycle cellulaire. Des travaux similaires ont t raliss avec lenoxaparine sur des lignes cellulaires de gliomes de haut-grade de malignit montrant la capacit inhibitrice de cette HBPM sur la prolifration cellulaire et la croissance tumorale (20). Il apparat que cet effet pro-apoptotique direct est dautant plus prononc que la cellule noplasique exprime des rcepteurs PAR1.

V. Hparanases ET HBPM
La dgradation de la matrice extracellulaire est un phnomne crucial pour linvasion tumorale et la dissmination mtastatique. Les cellules tumorales sont capables de raliser cela grce la contribution de nombreuses enzymes telles que les mtalloprotinases, les srines protases, les cystine protinases et les endoglycosidases. Parmi ces dernires, les hparanases scrtes par les cellules tumorales accroissent le potentiel angiognique et mtastatique. Llvation de leur taux est corrl au stade avanc du cancer. Elles assurent le clivage des rsidus dhparane-sulfate des protoglycanes (site glycosidique) (7). Ces groupements hparane-sulfate situs dans la matrice extracellulaire et sur la membrane plasmique sont des sites de fixation des facteurs de croissance permettant leur stockage et participant leur activation. Les hparanases dgradent ces groupements par clivage en divers sites et librent des fragments qui sont en fait aussi efficaces que les formes natives pour potentialiser laction des facteurs de croissance lis comme le VEGF ou le bFGF (16). De nombreux travaux ont montr que les hparines et les fractions de bas poids molculaires sont capables dinhiber cette activit enzymatique hparanase des tumeurs et de rduire significativement leur potentiel mtastatique. Les hparines entrent en comptition avec les groupements hparane-sulfate des protoglycanes membranaires pour lier ces facteurs de croissance et facilitent ainsi leur relargage au niveau de la matrice extra-cellulaire. Les HBPM de plus petite taille, semblent plus effiANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

VII. HBPM et survie au cours du cancer


Des donnes rcentes suggrent que les HBPM pourraient mme significativement influencer le pronostic des tumeurs malignes (21). Une mta-analyse a confirm le bnfice de lusage des HBPM pour la survie des patients atteints de cancer avanc (22). Ces essais ont toutefois t raliss dans des populations trs htrognes, atteintes de cancer de diverse nature, et demandent certainement tre reconduits dans des populations plus spcifiques ayant un risque particulirement lev de thrombose. Ltude CLOT (Comparison of Low-molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy for the prevention of recurrent venous thromboemblism in patients with cancer) tait la premire tude randomise (n=676 patients) dans ce contexte comparant la daltparine (200 UI/kg/j, SC pendant 5 7 jours) suivie par un relais AVK (INR cible 2,5 pendant 6 mois) la daltparine seule pendant 6 mois (200 UI/kg/j pendant 1 mois puis 150 UI/kg/j pendant 5 mois) (23). Lincidence des thromboses veineuses a t deux fois plus faible dans le bras

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE
tudes soient limites un faible nombre de patients, que les tumeurs soient particulirement htrognes selon leur type et leur stade dvolution, les dures de traitement soient diffrentes, les niveaux de risque vasculaire particulirement diffrents, cette constance des conclusions encourage lutilisation prcoce des HBPM pour la survie des patients. Les rsultats des tudes et des mtaanalyses concernant les effets bnfiques des HBPM sur lvolution tumorale, la dissmination mtastatique et la survie encouragent donc leur utilisation au long cours dans ce contexte (28). Une douzaine dtudes prospectives, randomises incluant des patients plus homognes ou ayant des pathologies similaires un stade volutif comparable sont en cours pour rpondre cette importante question dont TILT avec la Tinzaparine, INPACT avec la Nadroparine et GASTR-ENOX avec lEnoxaparine.

daltparine durant les 6 premiers mois (8,1% vs 16,0%), lincidence des accidents hmorragiques tant similaire (6 % vs 4 %). En considrant les patients non mtastatiques au moment de la randomisation, la mortalit cumule 1 an est plus faible dans le groupe daltparine (20 % vs 35 % dans le groupe AVK ; hazard ratio = 0,5, p = 0,03). Les auteurs concluent que la prophylaxie long terme par la daltparine rduit la fois la mortalit des patients atteints de cancer non mtastas et le risque de TVP. Ces donnes corroborent celles de ltude FAMOUS (Fragmin Advanced Maligancy Outcome Study) (24). Cet essai randomis contre placebo a inclus 385 patients atteints dun cancer avanc mais indemnes de thrombose pour dterminer leffet de la daltparine sur la survie 1 an. Dans le groupe de bon pronostic (en vie 17 mois aprs la randomisation), le taux de survie est plus lev dans le groupe daltparine : 78 % vs 55 % 2 ans et 60 % vs 36 % 3 ans (p=0,03). Klerk et al (25) ont prsent les rsultats de ltude MALT (MAlignancy and Low molecular weight heparin Therapy trial) randomise en double aveugle comparant la nadroparine en dose ajuste au poids au placebo. La nadroparine est prescrite dose curative en deux injections quotidiennes pendant 14 jours puis une seule fois par jour pendant 4 semaines. La mdiane de survie est de 8 mois dans le groupe nadroparine et de seulement 6,6 mois dans le groupe placebo (p<0,05).Ce bnfice est plus marqu chez les patients avec une esprance de vie suprieure 6 mois linclusion (HR de mortalit 0,64 (IC95% 0,45-0,90 ; p<0,01) versus 0,88 (IC95% 0.62-1.25. NS) (25). Une mta-analyse regroupant 11 tudes et incluant au total 3343 patients atteints de cancer a montr que le traitement anticoagulant (AVK, HNF ou HBPM) rduisait significativement la mortalit un an (RR 0.90 IC95% 0.85-0,97 ; p=0,003) (26). Les HBPM avec un RR 0,87 tendent paratre plus efficaces que les AVK avec un RR 0,94. En revanche, seuls les AVK majorent significativement le risque de saignement majeur et dhmorragie fatale et le risque absolu est 10 fois infrieur avec les HBPM (2,4% (IC95% 0,70-4,10) versus 22.5% (IC95% 18,20-26,90 ; p<0,001) (27). Lazo-Langner et al se sont limits aux quatre larges tudes randomises des HBPM contre placebo regroupant 854 patients (22). Leur mta-analyse a confirm le bnfice des HBPM. Considrant la mortalit un an lOdd ratio est de 0,70 (IC95% 0,49-1,00 ; p=0,05) sans augmentation du risque dhmorragie majeure ou mettant en jeu le pronostic vital. Une dernire mta-analyse a rvl lintrt net des HBPM chez les patients ayant un cancer pulmonaire petites cellules limit avec une rduction de la mortalit (HR =0,56 IC95% 0,38-0,83). Bien que les

Conclusion
Les hparines sont des anticoagulants naturels dorigine biologique et les vritables cls de vote de larsenal antithrombotique. La plus grande connaissance de leurs modes daction et de la diversit de leurs proprits biologiques a confirm leur grande htrognit et leur intrt potentiel dans de multiples processus pathologiques. Des HBPM modifies avec des structures polysaccharidiques ne comportant pas la squence pentasaccharidique ncessaire la liaison lantithrombine et donc dnues daction anticoagulante ont montr leurs proprits antimtastatiques sur des modles exprimentaux animaux confirmant le caractre anticoagulant indpendant de leur potentiel anti-tumoral (Figure 3). Linhibition des interactions intercellulaires slectine-dpendantes, de langiogense et des hparanases ou le relargage du TFPI sont certainement des preuves de ce potentiel. Contrairement la chimiothrapie cytotoxique ciblant directement la cellule tumorale, les hparines ciblent lenvironnement tumoral responsable de consquences plus gnrales et communes lensemble des cancers et leur bnfice nest donc pas spcifique dun type de cancer. Toutefois dimportantes questions restent en suspens : quelle drogue, quelle dose et quelle dure de traitement seront optimales pour montrer de manire prospective et randomise lintrt des HBPM dans loptimisation de la prise en charge des patients atteints de cancer. ces molcules certes anciennes mais loin de prtendre la retraite.

Rfrences
[1] Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention

ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

THROMBOSE

ditions ESKA, 2013

Figure 3 : Actions anti-tumorales potentielles des HBPM (daprs 25)


of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. [2] Friedel HA, Balfour JA. Tinzaparin. A review of its pharmacology and clinical potential in the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Drugs 1994;48:638-60. [3] Gerotziafas GT, Petropoulou A, Verdy E, Samama MM, Elalamy I. Effect of the anti-factor Xa and anti-factor IIa activities of low-molecular-weight heparins upon the phases of thrombin generation. J Thromb Haemost 2007;5:955-62. [4] Elalamy I, Verdy E, Gerotziafas G, Hatmi M. Pathogenesis of venous thromboembolic disease in cancer. Pathol Biol 2008;56(4):184-194. [5] Buller HR, Van Doormaal FF, Van Sluis, Kamphuisen PW. Cancer and thrombosis : from molecular mechanisms to clinical presentation. J Thromb Haemost 2007; 5(Suppl1): 246-254. [6] Fribourg C, Denis CV. Plaquettes et tumeurs. Hmatologie 2006 ; 12(6) : 400-411. [7] Niers TMH, Klerk CPW, DiNisio M, Van Noorden CJF, Bller HR, Reitsma PH, Richel DJ. Mechanisms of heparin induced anti-cancer activity in experimental cancer models. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 61: 195-207. [8] Khorana AA ; Sahni A, Atland OG, Francis CW. Heparin inhibition of endothelial cell proliferation and organisation is dependent on molecular weight. Arterioscler Thromb Vacs Biol 2003; 23: 2110-2115. [9] Presta M, Leali D, Stabile H, Ronca R, Camozza M, Coco L. Heparin derivatives as angiogenesis inhibitors. Curr Pharm Des 2003 ; 9 : 553-566. [10] Marchetti M, Vignoli A, Russo L, Balducci D, Pagnoncelli M, Barbui T, Falanga A. Endothelial capillary tube formation and cell proliferation induced by tumor cells are affected by low molecular weight heparins and unfractionated heparin. Thromb Res 2008 ; 121 : 637-645. [11] Falanga A, Piccioli A. Effect of anticoagulant drugs in cancer. Curr Opin Pulm Med 2005 ; 11 : 403-407. [12] Borsig L, Wong R, Feramisco J. Heparin and Cancer revisited : mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins and tumor metastasis. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 3352-3357. [13] Stevenson JL, Choi SH, Varki A. Differential mestastasis inhibition by clinically relevant levels of heparins : correlation with selectin inhibition not antithrombotic activity. Clin Cancer Res. 2005;11(19 Pt 1):7003-11. [14] Koenig A, Norgard-Sumnicht K, Linhardt R, Varki A. Differential interactions of heparin and heparin sulfate glycosaminoglans with the selectins. Implications for

ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013

ditions ESKA, 2013

THROMBOSE
[22] Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The effect of low-molecular weight heparin on cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2007;5:729-37. [23] Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Low molecular weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patient with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53. [24] Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK, et al. Low molecular weight heparin therapy with dalteparin and survival in advanced cancer: Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study. J Clin Oncol 2004;22:1944-8. [25] Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM, Lensing AW, Prins MH, Piovella F, Prandoni P, Bos MM, Richel DJ, van Tienhoven G, Bller HR. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol. 2005;23(10):2130-5. [26] Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications. Cancer. 2007;110(5):1149-1161. [27] Akl EA, Barba M, Rohilla S et al, Low-molecular-weight heparins are superior to vitamin K antagonists for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: a cochrane systematic review Cochrane Database Syst Rev 2011. [28] Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. et al Coagulation and cancer : biological and clinical aspects. J Thromb Haemost 2013 ; 11(2) : 223-233.

the use of unfractionated and low molecular weight heparins as therapeutic agents. J Clin Invest 1998; 101: 877-889. [15] Stevenson JL, Varki A, Borsig L. Heparin attenuates metastasis mainly due to inhibition of P and L selectin but non anticoagulant heparins can have additional effects. Thromb Res. 2007;120 Suppl 2:S107-11. [16] Sanderson RD, Yang Y, Suva LJ, Kelly T. Heparan sulfate proteoglycans and heparanase : partners in osteolytic tumor growth and metastasis. Matrix Biol. 2004 Oct;23(6):341-52. [17] Vlodavsky I, Ilan N, Nadir Y, Brenner B, Katz BZ, Naggi A, Torri G, Casu B, Sasisekharan R. Heparanase, heparin and the coagulation system in cancer progression. Thromb Res. 2007;120 Suppl 2:S112-20. [18] Civelek A, Ak K, Kurtkaya O, Tekeli A, Isbir S, Nargileci E, Arsan S, Sav A. Effect of a low molecular weight heparin molecule, dalteparin, on cellular apoptosis and inflammatory process in an incisional wound-healing model. Surg Today. 2007;37(5):406-11. [19] Chen X, Xiao W, Qu X, Zhou S. The effect of dalteparin, a kind of low molecular weight heparin, on lung adenocarcinoma A549 cell line in vitro. Cancer Invest. 2008;26(7):718-24. [20] Balzarotti M, Fontana F, Marras C, Boiardi A, Croci D, Ciusani E, Salmaggi A. In vitro study of low molecular weight heparin effect on cell growth and cell invasion in primary cell cultures of high-grade gliomas. Oncol Res. 2006;16(5):245-50. [21] Zacharski LR. Anticoagulants in cancer treatment: malignancy as a solid-phase coagulopathy. Cancer Lett 2002;186:1-9.

ANGIOLOGIE, VOL. 65, N 3, OCTOBRE 2013