Annales de dermatologie (2010) 137, supplément 1, S40-S43

Acide hyaluronique et pathologie inflammatoire,

auto-immune et cardio-vasculaire
Hyaluronan in inflammation, auto-immunity and cardio-vascular diseases

P. Berbis

Service de Dermatologie, Hôpital Nord, Chemin des Bourrellys, 13015 Marseille, France.

MOTS CLÉS Résumé

Acide hyaluronique ; L’acide hyaluronique (AH) est un glycosaminoglycanne de haut poids moléculaire impliqué
Athérosclérose ; dans de nombreuses fonctions physiologiques. L’AH intervient dans des processus patho-
Inflammation logiques variés, notamment inflammatoires, néoplasiques, cardio-vasculaires. CD44 est
le principal récepteur membranaire de l’AH. En pathologie inflammatoire, l’AH exerce
des effets opposés en fonction de sa taille. Les polymères de haut poids moléculaire (PM)
sont anti-angiogéniques, anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. Les oligomères de
faible PM sont à l’inverse angiogéniques, pro-inflammatoires et immunostimulants. L’AH
est impliqué fortement dans le recrutement des leucocytes sur le lieu de l’inflammation
(rôle du CD44).
Les données impliquant l’AH dans les phénomènes allergiques ou auto-immuns sont plus par-
cellaires. L’AH semble jouer un rôle important dans la pathogénie de l’athérosclérose.
© 2010 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS Summary
Hyaluronan; Hyaluronan (H) is an ubiquitous high-molecular size glycosaminoglycan involved in many
Atherosclerosis; physiological functions. Evidences are numerous implying H in various pathological pathways,
Inflammation such as inflammation, cancer cardio-vascular diseases. CD44 is the principal membrane
cell receptor of H. In inflammation, H has size-specific different biological activities. The
high molecular weight H are anti-angiogenic, anti-inflammatory and immunosuppressive.
Smaller H oligomers are angiogenic, inflammatory and immuno-stimulatory. H is strongly
involved in the recruitment of leucocytes at the site of inflammation (role of CD44). Data
giving evidence for a role of H in allergic pathways and auto-immunity are scarce. H is
implicated in pathogenetic process leading to atherosclerosis.
© 2010 Published by Elsevier Masson SAS.

Correspondance.
Adresse e-mail : philippe.berbis@ap-hm.fr (P. Berbis)

© 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Acide hyaluronique et pathologie inflammatoire, auto-immune, cardio-vasculaire et cancéreuse
L’acide hyaluronique (AH) a un rôle physiologique fondamen-
tal dans le développement embryonnaire, dans la migration,
la prolifération, l’adhésion et la différenciation cellulaire.
L’AH intervient dans des fonctions aussi essentielles que la
surveillance immunitaire, la cicatrisation ou l’angiogenèse.
Nous focaliserons cette mise au point sur le rôle de l’AH dans
les processus inflammatoires, en pathologie cardio-vasculaire
et en cancérologie.
L’AH est un glycosaminoglycanne (GAG) linéaire de haut
poids moléculaire (PM). Cette molécule est constituée d’une
structure disaccharidique répétée (-bêta-1,3-N-acétyl-D-
glucosamine-bêta 1,4-acide D-glucuronique). Deux mille à
25000 disaccharides peuvent entrer dans la composition de
l’AH (I). Le poids moléculaire de l’AH varie de 105 à 107
Da [1]. Il s’agit d’un polymère ubiquitaire. A la différence
d’autres GAG, l’AH ne contient pas de groupements sulfates
et n’est pas lié à une protéine.
L’AH synthétisé est excrété de la cellule productrice dans
la matrice extracellulaire par le système des multidrug-trans-
porters [1]. Sa localisation est donc à la fois intracellulaire
et à la surface cellulaire, mais prédomine au sein de la
matrice extracellulaire au fur et à mesure de sa synthèse.
Ses propriétés physico-chimiques lui confèrent une capacité
à fixer de grandes quantités d’eau, conduisant à la formation
de gels visqueux extracellulaires.
La synthèse d’AH est sous la dépendance de 3 glycosyl-
transférases transmembranaires (HA Synthétase 1, 2, 3).
L’EMMPRIN [1] est une métalloproteinase présente au sein
de la matrice extracellulaire. Cette glycoprotéine stimule
la production d’AH.
L’AH agit par l’intermédiaire de sa liaison avec divers
récepteurs cellulaires de type transmembranaire. CD44 est le
récepteur principal, le plus étudié aujourd’hui. Son état de
glycosylation est un des éléments conditionnant sa capacité
à se lier avec l’AH. Les autres récepteurs sont les suivants :
RHAMM, TLR (Toll-Like-Receptors) 1 et 4, HARE, LYVE-1.
L’AH est catabolisé par des hyaluronidases et par des
radicaux libres oxygénés (anion superoxyde, H2O2, OH-) qui
génèrent des polymères de poids moléculaire variable, aux
propriétés biologiques significativement différentes, opposées
sur certains points. Cette notion revêt une importance signifi-
cative dans le rôle de l’AH dans le déterminisme des maladies
inflammatoires, cancéreuses et cardio-vasculaires.
AH et pathologie inflammatoire
Une des données les plus importantes concerne le rôle biva-
lent de l’AH sur les éléments de la réaction inflammatoire,
selon son état moléculaire.
Oligomères de faible PM :
un rôle pro-inflammatoire
La fragmentation de l’AH par des hyaluronidases après un
traumatisme ou au cours d’un phénomène inflammatoire
S41
entraîne la formation de fragments oligomères de faible PM
(10 à 20 kDa) qui sont antigéniques, immunostimulants et
pro-inflammatoires [2].
Ces oligomères entraînent une stimulation de l’expression
d’IL1-β et de TNF α [2] et se comportent intrinsèquement
comme des médiateurs pro-inflammatoires, particulièrement
les fragments de 200 à 250 kDa [3]. Ces effets reposent sur la
stimulation du Toll-like-receptor 4 (TLR4) [4] et l’activation
du facteur nucléaire NF-kappa B. En synergie avec l’IFN α,
ces fragments d’AH de très petite taille stimulent la synthèse
d’IL8 et d’IL10 [3].
Les fragments de dégradation de l’AH de faible PM
(oligomères) stimulent l’angiogenèse dans plusieurs
modèles expérimentaux. Ces oligomères sont de puissants
stimulants de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires
et de molécules d’adhésion. Ils ont donc un rôle très net-
tement pro-inflammatoire. Ainsi, ils stimulent la sécrétion
par les macrophages de MIP, de RANTES et du monocyte
chemotactic protein 1. Les polymères de faible PM de l’AH
sont de puissants activateurs des cellules dendritiques
présentatrices d’antigènes.
Les leucocytes expriment principalement la hyaluroni-
dase 1 et les plaquettes la hyaluronidase 2 [2]. Aux stades
initiaux du processus inflammatoire, les plaquettes peuvent
se lier à l’AH. Cette liaison entraîne par la sécrétion de
hyaluronidase 2 la génération des fragments d’AH nettement
pro-inflammatoires [5].
Les oligosaccharides d’AH agissent en synergie avec
VEGF et bêta-FGF pour stimuler la prolifération des cellules
endothéliales et la formation de néo-vaisseaux, et ont donc
des propriétés angiogéniques.
Polymères de haut PM :
un rôle anti-inflammatoire
Ces macromolécules (4x102 à 2x104 kDa – 2x103-105 sucres)
ont des propriétés opposées sur l’inflammation par rapport
aux oligomères de faible PM. Elles sont anti-angiogéniques,
anti-inflammatoires (en inhibant notamment l’activation de
NF-kappaB) et immunosuppressives [3]. Les macromolécules
entraînent un arrêt du cycle cellulaire, par l’inhibition de
NF-kappa B, ont un effet anti-apoptotique [3]. Par leur
propriétés biochimiques, entourant les membranes des cel-
lules impliquées dans la réaction inflammatoire (leucocytes,
plaquettes, cellules endothéliales), elles s’opposent d’une
certaine manière à leur liaison avec les ligands activateurs en
masquant les récepteurs membranaires de ces derniers [3].
Au total, les fragments de haut PM d’HA maintiennent
les cellules impliquées dans la réaction inflammatoire dans
un état quiescent.
Expérimentalement, ces fragments exercent un effet
protecteur contre les effets toxiques des UV sur des cellules
cornéennes en culture [6], en réduisant la production d’IL6 et
d’IL8 ainsi que l’activation des caspases 3 et 8. Des propriétés
comparables ont été démontrées sur des modèles expéri-
mentaux de toxicité cornéenne en présence de chlorure de
benzalkonium [7]. L’AH de haut PM, comme un autre GAG,
la chondroïtine-sulfate, a fait la preuve de propriétés anti-
S42
oxydantes [8], notamment par sa capacité à chélater le cuivre
(Cu+ +), le fer (Fe+ +) et en inhibant l’activation de NF-kappa
B et des caspases impliquées dans le stress oxydatif [8].
Ces polymères de haut PM ont enfin un effet anti-
angiogénique en inhibant notamment la croissance des
cellules endothéliales.
AH et rolling leucocytaire, phénomène clé
de l’inflammation
L’extravasation des leucocytes est un phénomène fondamen-
tal dans le développement de la réaction inflammatoire.
Elle succède à l’attraction des leucocytes, à leur adhésion
aux cellules endothéliales et à leur freinage circulatoire. La
transmigration est la dernière étape.
Les cellules endothéliales (CE) jouent un rôle important
dans le recrutement des leucocytes sur le lieu de l’inflamma-
tion. Les mécanismes qui concourent à ce rôle font intervenir
la sécrétion de chemokines mais aussi l’AH présent au sein
des CE [9]. La production d’AH par les CE, au cours des
premières étapes de la réaction inflammatoire, est induite
par des cytokines pro-inflammatoires (TNF α, IL1β) [4].
Le rôle de l’AH dans ce phénomène de recrutement des
leucocytes est évoqué par plusieurs données expérimen-
tales [9]. Ainsi, le traitement des souris par hyaluronidase
réduit significativement le recrutement de leucocytes au lieu
de l’inflammation. Une réduction comparable est observée
chez des souris transgéniques n’exprimant pas le récepteur
CD44. Des anticorps anti-CD44 réduisent significativement
les capacités des neutrophiles à être recrutés sur la zone
inflammatoire. Au total, l’AH par sa liaison avec CD44 par
principalement présent à la surface des cellules impliquées
dans la réaction inflammatoire, intervient de manière déter-
minante dans l’attraction et l’adhésion des leucocytes au CE,
puis dans la migration transpariétale de ces cellules.
AH : un potentiel anti-allergique [10]
Ce potentiel a été démontré in vitro comme in vivo.
La liaison AH-CD44 inhibe l’activation du système de la
phosphokinase C induite par la stimulation allergénique.
L’AH inhibe l’interaction IgE- FcεRI et le signal cellulaire
déclenché par FcεRI. Dans un modèle murin de dermatite
atopique, l’AH réduit l’intensité des lésions cutanées et le
taux d’IgE. L’AH inhibe la libération d’histamine sur une
lignée de leucémie à basophiles murins.
Les galectines sont des beta-galactosides se liant à des
protéines présentant 2 domaines de reconnaissance pour
les hydrocarbones [11]. Les galectines sont des modulateurs
de l’adhésion et de la prolifération et de la mort cellulaire
[11]. La galectine 9 est un ligand du récepteur CD44 et
inhibe donc la liaison de ce récepteur avec l’AH. Dans un
modèle murin, l’injection de galectine 9 par voie intra-vei-
neuse inhibe l’inflammation et l’hypersensibilité bronchique
(modèle murin d’asthme allergique) [11].
P. Berbis
AH et pathologie auto-immune
Quelques données disponibles dans la littérature récente
mettent en avant le rôle potentiel de l’AH dans certaines
affections auto-immunes. Ainsi, des taux élevés d’AH ont
été rapportés au cours de la polyarthrite rhumatoïde, de
la sclérodermie (cité dans [4]) et de la spondylarthrite
ankylosante [12] (avec corrélation entre taux plasmatiques
d’AH et sévérité). Une élévation de l’expression de CD44
a été mise en évidence au sein d’infiltrats inflammatoires
d’arthrites murines et humaines [13]. Des anti-CD44 ont
inhibé des arthrites murines induites [13].
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde,
la densité en CD44 au sein du tissu synovial est corrélée avec
l’intensité de la réaction synoviale [14].
AH et pathologie cardio-vasculaire
L’AH est principalement impliqué dans la pathogénie de
l’athérosclérose. Des modifications inflammatoires consti-
tuent le primum movens au sein de l’endothélium. Ces
réactions inflammatoires sont déclenchées par l’accumu-
lation de lipoprotéines oxydées et de stimulus mécaniques.
Il en résulte une surexpression de molécules d’adhésion
et la production de nombreuses cytokines et chemokines
pro-inflammatoires, aboutissant in fine à l’attraction et à
l’accumulation de cellules inflammatoires [15].
CD44 joue un rôle pivot dans l’équilibre entre inflammation
et fibrose au sein des lésions d’athérosclérose [15]. Ce récepteur
de l’AH est surexprimé au sein de lésions d’athérosclérose et est
présent sur toutes les cellules participant au processus (plaquet-
tes, cellules endothéliales, cellules musculaires lisses).
Il a par ailleurs été montré une accumulation d’AH au sein
des plaques d’athérosclérose, tout comme celle d’autres GAG
(versican, biglycan, décorine). Des souris transgéniques CD44
nul présentent des lésions athéroscléreuses peu importantes.
Comme dans la réaction inflammatoire, l’AH peut servir de pont
entre cellules endothéliales et cellules leucocytaires et attirer
et fixer des cellules inflammatoires sur les plaques. Certains
auteurs font de l’association AH-versican une véritable matrice
pro-trombotique (fixation de plaquettes et de cellules inflam-
matoires) [16]. Il a été montré que l’AH forme des complexes
pathogènes avec les low density lipoproteins [17]. Les oligomères
de dégradation de l’AH de faible PM, par leur effet angiogène,
contribuent à l’aggravation des phénomènes microcirculatoires
[18]. Ces oligomères sont la conséquence de l’action des hyalu-
ronidases sur l’AH. De fait, il a été récemment mis en évidence
une expression très significativement accrue de la hyaluronidase
au sein de plaques d’athérosclérose compliquée [18].
Conflits d’intérêts
Conférences, invitations en qualité d’intervenant (Laboratoires
Genévrier).
Acide hyaluronique et pathologie inflammatoire, auto-immune, cardio-vasculaire et cancéreuse
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