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BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les dyslipidémies héréditaires


Philippe Couverta,b,c,*, Philippe Giralb,c,d, Dominique Bonnefont-Rousselote,f, Alain Carriéa,b,c

RÉSUMÉ SUMMARY
Le transport des lipides dans le compartiment intra-vasculaire est assuré
par des lipoprotéines qui se répartissent en plusieurs classes possédant des Hereditary dyslipidemias
caractéristiques physicochimiques et métaboliques propres. Les anomalies Lipid transport in the intravascular compartment
du métabolisme des lipoprotéines à l’origine de concentrations plasma- is ensured by several classes of lipoproteins pos-
tiques extrêmes (concentrations inférieures au 5e percentile ou supérieures sessing specific physicochemical and metabolic
au 95e percentile de la distribution) du cholestérol ou des triglycérides sont characteristics. Abnormalities of lipoprotein meta-
fréquemment la conséquence de mutations de gènes impliqués dans ce bolism leading to extreme plasmatic concentrations
métabolisme. Ainsi, au cours des trente dernières années, l’étude de ces (concentrations below the 5th percentile or above
dyslipidémies héréditaires a permis une meilleure compréhension de ce the 95th percentile of the distribution) of cholesterol
métabolisme et de sa physiopathologie. L’identification de l’étiologie molé- or triglycerides are frequently due to mutations of
culaire conduisant à certaines de ces dyslipidémies permet d’expliquer genes directly involved in this metabolism. Thus,
la grande variété des phénotypes observés, certains étant accessibles à over the last decades, the study of these hereditary
des thérapeutiques ciblées. Ainsi, le diagnostic génétique, orienté par la dyslipidemias has allowed a better understanding
clinique et les paramètres biochimiques, permet, outre les possibilités de of this metabolism and its pathophysiology. The
dépistage familial, d’envisager un traitement diététique et/ou médicamen- major part of their large phenotypic diversity has
teux atténuant voire supprimant les conséquences possibles du trouble been explained by the identification of the mole-
métabolique induit par l’anomalie moléculaire causale. cular aetiology of several of these disorders. Ge-
netic diagnosis, guided by clinical and biochemi-
cal parameters, allows, besides the possibility of
Dyslipidémies – génétique – monogénique – maladies rares – métabolisme.
family screening, to offer a dietary and\or medical
treatment to reduce or eliminate possible conse-
quences of metabolic disorders induced by the
1. Introduction causal molecular defect.

D’un point de vue clinique, les lipides plasmatiques les


Dyslipidemias – genetics – monogenic –
plus importants sont le cholestérol (Ch) et les triglycérides
rare diseases – metabolism.
(TG). Ainsi, le cholestérol participe à de nombreuses fonc-

a Service de biochimie endocrinienne et oncologique


UF d’endocrinologie moléculaire et oncologique
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
tions notamment en tant que composant majeur des mem-
75651 Paris cedex 13
branes cellulaires ou comme précurseur pour bon nombre
b Dyslipidémies, inflammation et athérosclérose dans les maladies
de composés (hormones stéroïdes, vitamine D, oxysté-
métaboliques
rols, acides biliaires). Seule une faible quantité du cho-
INSERM U939
lestérol circulant est d’origine alimentaire, jusqu’à 80 %
75013 Paris
pouvant provenir de la synthèse endogène, dont la
c Université Pierre-et-Marie-Curie-Paris 6 – UMRS 939
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase
75013 Paris
(HMGCoA-réductase) catalyse l’étape limitante. La plu-
d Service d’endocrinologie métabolisme
part du cholestérol retrouvé dans la circulation est sous
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
forme estérifiée (CE), une petite fraction restant libre
75651 Paris cedex 13
(ChL). Les TG quant à eux représentent une source
e Service de biochimie métabolique,
majeure d’énergie pour notre organisme. Ils sont com-
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
posés d’acides gras (AG) liés par des fonctions esters à
75651 Paris cedex 13
une molécule de glycérol. Leur synthèse se déroule au
f Département de biologie expérimentale, métabolique et clinique
niveau intestinal et hépatique puis ils sont transportés
Université Paris Descartes – Faculté de pharmacie – EA 4466
dans le plasma, où après une étape de lipolyse au niveau
75005 Paris
de l’endothélium vasculaire ils permettent de délivrer
des AG aux cellules périphériques pour la ß-oxydation
* Correspondance
ou le stockage.
philippe.couvert@psl.aphp.fr
L’insolubilité du cholestérol et des TG dans le plasma exige
article reçu le 9 septembre,
septtembbre accepté
accepté té le
le 14 septembre 2010 qu’ils soient transportés au sein d’édifices macromolécu-
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. laires, les lipoprotéines, dont le cœur hydrophobe contient

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Figure 1 – Métabolisme des lipoprotéines.
Intestin

Foie
pé Cel
rip lule

riq
ue
Entérocyte

Circulation

Lymphatique

Adipocyte

Illustration réalisée grâce à la banque d’images « Servier Medical Art » et d’après Hegele RA. Nat Genet Reviews 2009 ;10:109-121.

Cette figure présente une vue schématique du métabolisme des triglycérides (TG) et du cholestérol (Ch) au sein des lipoprotéines de basse densité
(LDL) et de haute densité (HDL). Le métabolisme des TG débute par l’hydrolyse des graisses alimentaires dans l’intestin aboutissant à l’entrée
d’acides gras (AG) dans les cellules intestinales (entérocytes, transporteur spécifique). La présence d’AG intracellulaires permet la resynthèse de
TG qui, grâce à l’action de la protéine de transfert microsomique (MTP), sont associés à des esters de Ch et à une molécule d’apolipoprotéine B,
isoforme 48 (B48) conduisant à la formation de chylomicrons (CM). Ces CM, après un transport vésiculaire au cours duquel la protéine SARA2
joue un rôle essentiel, sont sécrétés dans le système lymphatique, puis dans la veine cave. Dans la circulation, les CM qui contiennent d’autres
apolipoprotéines telles que l’apoA5 (A5), l’apoC2 (C2) et l’apoC3 (C3) sont la cible de la lipoprotéine lipase (LPL). Cette enzyme, qui permet la
libération d’AG, est liée aux protéoglycanes de la surface endothéliale par l’intermédiaire de GPI-HBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored
HDL binding protein 1, non représentée) ; sa sécrétion dépend du facteur LMF1 (lipase-maturation factor 1, non représenté), l’ApoC2 jouant un rôle
activateur de cette enzyme alors que l’apoC3 en est un inhibiteur. Les AG ainsi libérés pénètrent dans les cellules périphériques pour y servir de
substrat à la production d’énergie (β-oxydation) ou pour y être stockés dans le cas des adipocytes. Dans ces cellules, des enzymes permettent la
resynthèse de TG (DGAT, diacylglycerol acyl-CoA acyltransferase), ainsi que par la suite la mobilisation des AG à partir des TG après action de la
lipase hormono-sensible (LHS) et de la TG lipase adipocytaire (TGLA). Au terme de ce catabolisme, les résidus de CM (RCM) sont captés au niveau
hépatique par le récepteur des LDL (LDLR) et/ou par un autre récepteur de la même famille (LRP1, LDLR related protein 1). Dans les hépatocytes,
sous l’action de la MTP, les TG vont être associés au Ch et à de l’apoB, isoforme 100 (B100) cette fois, formant alors les lipoprotéines de très
basse densité (VLDL) qui passent ensuite dans la circulation. Le contenu en TG des VLDL est peu à peu hydrolysé par la LPL, libérant des AG et
aboutissant à des particules issues des VLDL, les IDL (intermediate density lipoprotein) qui sont elles-mêmes la cible de lipases, lipase hépatique
(LH) notamment, conduisant alors aux lipoprotéines de type LDL. Dans le cas du métabolisme du Ch, les stérols, y compris les phytostérols (PhS)
présents dans la lumière intestinale, pénètrent dans les entérocytes via le transporteur NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like). Certains, notamment les
PhS, étant ré-excrétés par le transporteur hétérodimérique ABCG5/G8 (ATP binding cassette G5/G8). Au sein des entérocytes, le cholestérol issu
de l’absorption est empaqueté avec des TG dans les CM alors que dans les hépatocytes, le cholestérol provenant de la capture des RCM ou de la
synthèse de novo par action de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCoA-réductase, enzyme clef limitante) est associé aux
autres composés dans les VLDL. Par la suite le Ch est exporté et transporté par VLDL/IDL/LDL depuis le foie vers les cellules périphériques où il
est capté par endocytose grâce au LDLR. Ce récepteur est associé à une protéine adaptatrice (LDLRAP1, LDLR adaptator protein 1), tant au niveau
hépatique que périphérique. Il est soumis à un processus de recyclage via les endosomes dans lequel la fonction de PCSK9 (proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9) est de conduire à la dégradation du LDLR et donc à la diminution de son expression à la membrane cellulaire. Le métabolisme
des particules HDL représente quant à lui ce que l’on dénomme transport inverse, correspondant au retour du Ch depuis la périphérie vers le foie.
Le Ch est en partie issu de l’efflux depuis les cellules par interaction directe de l’apoA1 (A1) avec le transporteur ABCA1 (ATP binding cassette A1),
un autre transporteur, ABCG1 (ATP binding cassette G1, non représenté) étant aussi impliqué. Le Ch lié à l’apoA1 est par la suite estérifié par la LCAT
(lecithin-cholesterol acyltransferase). La particule est ensuite réorganisée avec notamment adjonction de phospholipides par la PLTP (phospholipid
transfer protein, non représentée). Dans la circulation le HDL fait l’objet de remodelages avec action de lipases (lipase endothéliale, LIPG) et échange
de Ch/TG avec les particules LDL par l’intermédiaire de la protéine de transfert d’ester de cholestérol (CETP). Le Ch issu de ce processus de retour
depuis les cellules périphériques est alors capté par le foie soit au sein des particules HDL via le transporteur SCARB1 (scavenger receptor class
B-1), soit des LDL via le LDLR.

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du CE et des TG, le manteau hydrophile se compo- Figure 2 – Prévalence des dyslipidémies en France.
sant de phospholipides (PhL), de ChL et de protéines
Dyslipidémies mixtes Hypertriglycéridémies pures
dont certaines sont spécifiques (apolipoprotéines). Les 5 % (4 - 6 %) 4 % (4 - 5 %)
Ch total > 2,4 g/l Ch total > 2,4 g/l
principales lipoprotéines transportant les TG sont les TG > 2 g/l TG > 2 g/l
chylomicrons (CM) et les lipoprotéines de très basse Absence anomalie
densité (VLDL pour very low density lipoprotein), alors lipidique
HypoHDLémies
que le cholestérol est majoritairement véhiculé dans les isolées
12 % (11 - 13 %)
lipoprotéines de basse densité (LDL pour low density HDL-Ch < 0,4 g/l, homme
HDL-Ch < 0,5 g/l, femme
lipoprotein) et de haute densité (HDL pour high density
lipoprotein). Comme suggéré ci-dessus, les lipoprotéines
se distinguent les unes des autres notamment par leur Hypercholestérolémies pures
30 % (29 - 32 %)
densité résultant en partie de leur composition (CE / Ch total > 2,4 g/l
TG < 2 g/l
TG /PhL/protéines). Le métabolisme des lipoprotéines
D’après Ferrières J. Arch. Mal. Cœur Vaiss 2005.
est la résultante d’un réseau complexe d’assemblage, Entre parenthèses, intervalle de confiance de 95 %. Les valeurs des
sécrétion, remodelage et catabolisme de ces structures concentrations plasmatiques en cholestérol (Ch) total et triglycérides (TG) ayant
servi à définir ces dyslipidémies sont précisées pour chacune d’entre elles.
(figure 1).
Les dyslipidémies sont définies comme la variation d’un
ou de plusieurs paramètres lipidiques (Ch, TG) en dehors Figure 3 – Gènes impliqués
des limites des valeurs usuelles identifiées au sein d’une dans les dyslipidémies héréditaires.
population donnée. Ces pathologies du métabolisme lipi-
Fréquence dans la population

dique ont été initialement classées en six phénotypes en


fonction des lipoprotéines affectées : type I (élévation des
CM), type IIa (élévation des LDL), type III (élévation des
IDL, intermediate density lipoprotein), type IV (élévation
des VLDL), deux étant dues à l’augmentation combinée
de deux lipoprotéines, type IIb (LDL et VLDL) et type V Concentrations
croissantes de lipides
(CM et VLDL) [1]. À cette classification, il est maintenant plasmatiques

nécessaire d’ajouter les variations liées aux HDL dont


l’impact clinique, notamment cardiovasculaire (CV),
LDL-Ch : PCSK9 LDLR
est largement démontré. Concernant leur fréquence, APOB APOB
MTP PCSK9
l’étude MONICA, menée en France de 1995 à 1997, a SARA2 LDLRAP1
HDL-Ch : ABCA1 CETP
permis de préciser la prévalence de ces différents phé- APOA1 LH
notypes dans notre pays [2] (figure 2). Pour chacune TG :
LCAT
LPL
APOC2
de ces dyslipidémies, une certaine proportion présente APOA5
LMF1
une forte composante génétique se traduisant par une GPI-HBP1

transmission du phénotype au sein d’une même famille Distribution « gaussienne » des valeurs de taux circulants de lipides dans
avec une surreprésentation de la pathologie, on parle une population. Gènes impliqués dans les formes extrêmes (inférieure au
5e, à gauche, ou supérieure au 95e percentiles, à droite), des concentrations
alors de dyslipidémies héréditaires. Il s’agit en fait des plasmatiques de LDL-cholestérol (LDL-Ch), HDL-cholestérol (HDL-Ch) et
phénotypes les plus extrêmes, dont les concentrations triglycérides (TG).
circulantes de Ch et/ou TG se situent en dehors des
5e et 95e percentiles de la courbe de distribution des
paramètres lipidiques dans la population. Au cours des
trente dernières années, de nombreux travaux ont per- ne pas entreprendre d’examens spécialisés inutiles. On
mis l’identification de gènes impliqués dans ces patho- distingue trois entités :
logies (figure 3). C’est à la description de ces formes r l’abêtalipoprotéinémie (ABL), maladie autosomique
particulières de dyslipidémies que nous nous sommes récessive très rare liée à des mutations du gène MTP
attachés dans cette revue. (microsomal triglyceride transfer protein) ;
r l’hypobêtalipoprotéinémie familiale (HBLF), maladie
autosomique semi-dominante majoritairement due à
2. Anomalies monogéniques du des mutations du gène apoB entraînant la production
de formes tronquées de l’apoB et pouvant être identique
métabolisme du LDL-cholestérol dans sa forme homozygote à l’ABL ;
r la maladie d’Anderson (MA) ou maladie de rétention des
2.1. Hypobêtalipoprotéinémies
chylomicrons (MRCM), maladie autosomique récessive
Les hypocholestérolémies génétiques sont définies biochi-
miquement par une diminution des concentrations plas- très rare, due à des mutations du gène SARA2.
matiques de cholestérol liée à une diminution, voire à une
absence totale des lipoprotéines plasmatiques contenant 2.1.1. Explorations biochimiques permettant
l’apolipoprotéine B (apoB) c’est-à-dire les chylomicrons, d’orienter le diagnostic génétique
VLDL et LDL (LDL-Ch < 0,8 g/L ou 2,07 mmol/L) [3, 4]. Sur le plan biochimique, un bilan lipidique (CT, LDL-Ch,
Il est important de bien faire la distinction entre une hypo- HDL-Ch, TG et apoB), pratiqué également si nécessaire
cholestérolémie acquise et une forme familiale, afin de chez les parents du cas-index, permet d’orienter le

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Tableau I – Caractéristiques génétiques, biochimiques et cliniques des abêtalipoprotéinémie (ABL),
hypobêtalipoprotéinémie familiale (HBLF), maladie d’Anderson (MA)
(d’après Samson-Bouma et al., 2009 [24]).
Chez les patients ABL, la cholestérolémie à jeun, très basse (CT < 0,5 g/L ou 1,29 mmol/L) est associée à des TG souvent inférieurs à 0,1 g/L
(0,11 mmol/L). L’absence des lipoprotéines plasmatiques contenant l’apoB ainsi que des taux d’apoB quasiment indétectables contrastent avec la
présence de particules HDL, seules lipoprotéines présentes dans le plasma, dont le taux est toutefois diminué. Ceux-ci se différencient des patients
HBLF homozygotes sans apoB plasmatique détectable par un bilan lipidique tout à fait normal chez les parents. Les homozygotes HBLF avec apoB
plasmatique détectable ont en outre un LDL-Ch plasmatique détectable ainsi qu’un HDL-Ch et des TG proches de la normale sinon normaux. Enfin,
la MA ne peut pas être confondue avec l’hypobêtalipoprotéinémie hétérozygote puisque les 2 parents ont un bilan lipidique normal et qu’on constate
une baisse simultanée du LDL-Ch et du HDL-Ch. De plus, l’absence complète d’apoB48 dans le plasma contraste avec une diminution modérée
de la concentration plasmatique totale d’apoB.

ChT

ChT : cholestérolémie totale ; TG : triglycéridémie ; CK : créatine-kinase ;


* voir chapitre 2, paragraphe 2.1.3. - 2.1.4. ; ** sous régime normolipidique.

diagnostic étiologique (tableau I). Dans le cas de l’HBLF, 2.1.2. Diagnostic moléculaire
il sera complété par la détection des formes tronquées r L’ABL est une pathologie autosomique récessive très
d’apoB, qui permettra de cibler la région du gène apoB à rare pour laquelle environ une centaine de cas ont été
séquencer (13 689 paires de bases codantes). La migra- décrits. Elle est la conséquence d’une perte de fonction
tion de ces protéines en PAGE-SDS permet de mettre en biallélique de la microsomal triglyceride transfer protein
évidence une apoB incomplète avec ou sans apoB100 [7-9], qui catalyse dans le foie et l’intestin le transfert des
visible [5] ; elle est suivie d’un transfert sur membrane de lipides sur l’apoB. Chez les patients, les mutations du
nitrocellulose, puis d’un immunoblot avec des anticorps gène MTP ne permettent donc pas d’assembler l’apoB
monoclonaux spécifiques de l’extrémité N-terminale de synthétisée avec les lipides et empêchent la formation
l’apoB100, de l’extrémité C-terminale de l’apoB100 et des lipoprotéines contenant l’apoB [10]. La majorité des
de l’apoB48 [6]. Il est important de noter que seules mutations identifiées ont pour conséquence la production
les formes tronquées plus grandes que l’apoB27 sont de protéines tronquées (mutations non-sens, insertions/
susceptibles d’être détectées dans la plasma. délétions d’une où deux paires de bases, mutations d’un

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site d’épissage, grandes délétions) [11, 12]. Quelques la durée des carences, retard staturo-pondéral (vitamine A),
mutations faux-sens ont aussi été décrites, en associa- rétinite pigmentaire (vitamines A et E), ataxie (vitamine E)
tion avec une forme plus modérée de la maladie [13, 14]. et troubles de l’hémostase (vitamine K) [25, 26].
r L’HBLF est transmise sur un mode semi-dominant, ce qui
signifie que les hétérozygotes ne sont pas normaux mais 2.1.4. Formes cliniques
ont un phénotype moins sévère que les homozygotes. Elle On distingue d’une part le tableau clinique sévère des
se présente donc sous deux formes, la forme homozygote, ABL, des HBLF homozygotes sans apoB plasmatique et
très rare, et la forme hétérozygote dont la fréquence (éva- des MA, et d’autre part les HBLF homozygotes avec apoB
luée sur des critères cliniques) est comprise entre 1/500 plasmatique et les HBLF hétérozygotes, le plus souvent
et 1/1 000 [3,15]. Les patients sont en grande majorité asymptomatiques (tableau I).
porteurs de mutations de l’apoB qui sont presque exclusi- r ABL, HBLF homozygotes sans apoB plasmatique et MA
vement des mutations non-sens aboutissant à des formes Le tableau classique de l’ABL associe des signes digestifs,
tronquées allant de apoB2 à apoB89 (de 2 % à 89 % de la une rétinite pigmentaire, une ataxie et une acanthocytose
taille de l’apoB100). Les formes homozygotes sans apoB [27]. La malabsorption lipidique entraîne dès la petite
correspondent ainsi à des troncations plus courtes que enfance un syndrome pseudo-cœliaque avec vomisse-
l’apoB27 (donc non détectables dans le plasma) alors ments, diarrhée chronique, stéatorrhée (résolutive sous
que les formes avec apoB plasmatique correspondent régime hypolipidique) et retard staturo-pondéral. L’endos-
à des troncations moins sévères. Ces dernières années, copie intestinale à jeun montre un relief villositaire normal,
des pertes de fonction de PCSK9, dont les mutations ce qui exclut la maladie cœliaque, et un aspect duodénal
avec un gain de fonction sont impliquées dans l’hyper- de gelée blanche, élément clé du diagnostic. La stéatose
cholestérolémie, ont par ailleurs été identifiées chez des que l’on peut mettre en évidence dans les entérocytes
patients présentant une forme cliniquement hétérozygote existe aussi dans le foie et évolue inconstamment vers
de la maladie [16, 17]. une cirrhose éventuellement très précoce [28]. Au cours
r La maladie d’Anderson ou maladie de rétention des de la première ou de la deuxième décennie, les carences
chylomicrons, particulièrement rare (environ 40 patients en vitamines liposolubles déterminent les signes cliniques
décrits [18-20]), est une maladie autosomique récessive. prépondérants comme les atteintes neuro-ophtalmiques
Le défaut de sécrétion intestinale des lipides alimentaires qui miment une maladie de Friedreich (hypoesthésie pro-
sous forme de chylomicrons qui caractérise cette maladie prioceptive, syndrome cérébelleux et faiblesse musculaire
est dû à une perte de fonction biallélique du gène SARA2 pouvant évoluer vers un état grabataire) et sont respon-
qui code la protéine Sar1b, petite GTPase essentielle au sables de la morbidité de l’ABL. La rétinite pigmentaire
transport vésiculaire des chylomicrons dans l’entérocyte qui débute par une altération de la vision nocturne et des
[11, 21, 22]. couleurs, évolue vers la cécité. Enfin, sur le plan biologique,
aux anomalies lipidiques s’ajoutent une acanthocytose
2.1.3. Physiopathologie (figure 1) des globules rouges (déformation des globules rouges qui
La cellule intestinale absorbe le Ch et synthétise les apoli- apparaissent comme hérissés d’épines et deviennent plus
poprotéines (ApoB48 notamment) et les lipides nécessaires rigides), ainsi qu’éventuellement une anémie en général
à l’assemblage des chylomicrons qui seront sécrétés vers modérée et des troubles de l’hémostase.
la lymphe. Dans le cas des hypocholestérolémies décrites Cliniquement, les patients HBFL homozygotes sans apoB
ci-dessus, des anomalies génétiques de l’entérocyte empê- plasmatique et les MA sont en tout point comparables
chent l’assemblage des chylomicrons ou leur excrétion : aux patients ABL, à l’exception des complications neuro-
l’intestin grêle est donc chargé de lipides qu’il ne peut rétiniennes qui semblent apparaître plus tardivement et donc
excréter dans l’organisme [5]. L’examen histopatholo- être moins sévères. Les HBFL se distinguent des ABL grâce
gique des biopsies duodénales montre un relief villositaire aux bilans lipidiques des parents qui sont normaux dans
normal mais des entérocytes remplis de larges vacuoles l’ABL, leur cholestérolémie étant abaissée dans l’HBFL. En
lipidiques. Les entérocytes qui bordent le tiers supérieur dehors des bilans lipidiques, la MA se distingue des deux
des villosités ont alors un aspect clarifié. À l’endoscopie, le autres pathologies par l’absence d’acanthocytose ainsi
duodénum présente une apparence de gelée blanche quasi que par une élévation de l’activité créatine-kinase, sans
pathognomonique des hypocholestérolémies génétiques perturbation des électromyogrammes et sans anomalies
[23]. Il résulte de cette stéatose intestinale une intolérance des biopsies musculaires [23].
digestive associant vomissements et stéatorrhée chro- r HBFL homozygotes avec apoB plasmatique et HBFL
nique ainsi qu’une malabsorption lipidique entraînant des hétérozygotes
carences en vitamines liposolubles. En effet, le transport Les HBFL homozygotes avec apoB plasmatique sont
plasmatique et la distribution tissulaire de ces vitamines typiquement découverts fortuitement à l’âge adulte. Ils
dépendent en partie (A, K, D), voire quasi exclusivement sont en effet en général cliniquement asymptomatiques,
(E, carotène) des lipoprotéines contenant l’apoB [24]. Les bien que de rares cas de complications neuro-rétiniennes
concentrations plasmatiques de vitamine E et de bêta- aient été décrits. Sur le plan biologique, l’acanthocytose
carotène sont ainsi constamment effondrées, les concen- est absente et certains patients présentent une stéatose
trations de vitamine A le plus souvent diminuées, le déficit hépatique confirmée à l’examen histologique.
en vitamine K relativement fréquent alors que la carence À l’exception des sujets porteurs de troncations infé-
en vitamine D est rarement rapportée [23]. Non corrigées, rieures à apoB10, aucun HBFL hétérozygote ne présente
celles-ci pourront entraîner, en fonction de la sévérité et de de symptomatologie clinique. Comme précédemment,

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l’acanthocytose est en général absente et certains patients une dyslipidémie mixte. La concentration de cholestérol
présentent une stéatose hépatique parfois massive, confir- plasmatique qui varie en fonction de l’âge, du sexe et du
mée à l’examen histologique. Plus généralement, l’HBFL statut hormonal doit être interprétée en fonction de ce
hétérozygote pourrait être un facteur de risque de dévelop- contexte. Cependant, dans une perspective de dépistage
pement d’atteinte hépatique dans la population générale génétique s’attachant à étudier dans un premier temps les
[11]. Enfin, de façon inexpliquée, de nombreux cas de sujets les plus probablement atteints, un seuil de LDL-Ch
lithiase biliaire ont été rapportés [11]. > 2,00 g/L (5,18 mmol/L) peut être retenu. Concernant
l’étiologie moléculaire, il n’existe pas en l’état actuel de
2.1.5. Prise en charge thérapeutique paramètre biochimique permettant la distinction entre
La précocité de la prise en charge des patients ABL, MA et les différents gènes connus. Le bilan lipidique chez les
HBFL homozygotes sans apoB plasmatique est essentielle apparentés est important pour le dépistage ainsi que
pour éviter les complications neuro-rétiniennes secondaires pour l’étude du mode de transmission. Ceci est particu-
à la malabsorption lipidique chronique et en particulier à la lièrement utile, dans la situation rarissime (1/106) où les
carence en vitamines liposolubles. Le traitement à vie de concentrations plasmatiques de cholestérol dépassent
ces patients est en conséquence un régime hypolipidique les 6 g/L ou 15,5 mmol/L (jusqu’à 15 voire 17 g/L), formes
associé à une supplémentation en vitamines liposolubles. dites « homozygotes », où un même patient présente deux
En ce qui concerne les autres formes d’HBLF, étant donnée mutations qui peuvent être portées par le même gène
l’éventuelle toxicité de la vitamine E, le consensus actuel (la même mutation x 2 = homozygote « vrai » ; deux muta-
est de ne pas traiter ces patients en l’absence de signes tions différentes = hétérozygote composite) ou par deux
cliniques de déficit en vitamine E [29]. gènes différents (double hétérozygote). Dans ce cas, le
bilan lipidique des parents permet d’orienter vers la forme
autosomique récessive (gène LDLRAP1) si aucun des deux
2.2. Hypercholestérolémies parents ne présente d’hypercholestérolémie ou autoso-
L’hypercholestérolémie secondaire à l’élévation sélective du mique dominante (gènes LDLR, apoB ou PCSK9) si les deux
LDL-Ch (type IIa, ou hypercholestérolémie pure) est une des parents ont un LDL-Ch au-dessus des valeurs usuelles.
principales causes d’athérosclérose. Elle affecte, dans ses
différentes formes (monogénique, multifactorielle) jusqu’à
2.2.2. Diagnostic moléculaire
1 sujet sur 20 dans la population générale et constitue en
L’objectif de ce diagnostic est d’allier efficacité et rentabi-
cela un problème majeur de santé publique. Cette dysli-
lité en permettant le dépistage du plus grand nombre de
pidémie comporte une composante familiale importante,
patients au moindre coût. Ainsi, du fait de la forte pénétrance
l’hypercholestérolémie familiale (HF), de transmission
de l’HF (plus de 90 % des patients portant une mutation
principalement autosomique dominante (AD), qui est une expriment la maladie), l’identification du gène muté chez
des maladies génétiques les plus fréquentes. En effet, on un patient permet alors le dépistage dans l’ensemble de
estime qu’au sein de la population générale plus d’un sujet la famille. En conséquence, la recherche initiale de muta-
sur 500 est porteur d’une anomalie moléculaire d’un des tion porte sur les patients les plus probablement atteints
gènes actuellement connus (LDLR, apoB et PCSK9) ou (combinaison LDL-Ch > 2 g/L, dépôts extravasculaires,
d’un des autres gènes non encore identifiés (HCHOLA4, antécédents CV personnels et familiaux), puis une fois
HCHOLA5…), ou encore de la rarissime forme autosomique la mutation identifiée, un diagnostic moléculaire ciblé
récessive (AR), liée au gène LDLRAP1 [30]. (mutation connue) est étendu au reste de la famille, cette
En l’absence de diagnostic moléculaire, la distinction entre stratégie étant dite en « cascade » [32].
origines multifactorielle (environnementale notamment Chez les patients sélectionnés, les trois gènes connus
alimentaire) et monogénique repose sur la combinaison (LDLR, apoB ou PCSK9) comme étant impliqués dans
d’éléments biochimiques, anamnestiques et cliniques. En l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante
effet, les concentrations de LDL-Ch pouvant être proches (HFAD) sont étudiés par ordre de fréquence de mutation [33].
entre les deux formes, c’est la notion d’antécédents per- r Le LDLR est retrouvé muté dans près de 80 % des cas.
sonnels et/ou familiaux d’accidents CV ainsi que l’existence Plus de 1 000 mutations différentes, de tout type (non-
d’autres sujets hypercholestérolémiques dans la fratrie qui sens, faux sens ou grands réarrangements délétion ou
orientent vers l’étiologie génétique. De même, la précocité insertion) ont été décrites. Ces anomalies moléculaires ont
des dépôts extravasculaires de Ch (xanthomes tendineux, en commun de réduire la fonctionnalité du récepteur avec
arc cornéen avant 45 ans) est très évocatrice. La prise en une sévérité variable suivant les mutations [34].
compte de ces éléments a conduit différentes équipes à r L’apoB présente quant à elle un spectre de mutations
proposer des critères clinico-biologiques de prédiction du beaucoup plus réduit (moins de 10 décrites) qui siègent
diagnostic de HF qui peuvent être utilisés pour la sélection toutes dans la région codant le domaine de liaison au LDLR.
des patients en amont du diagnostic moléculaire [31]. La mutation R3500Q est, en fait, presque exclusivement
retrouvée. Elle représente moins de 10 % des étiologies
2.2.1. Explorations biochimiques permettant moléculaires de HFAD.
d’orienter le diagnostic génétique r PCSK9 est le dernier gène à avoir été impliqué dans
Le bilan lipidique (CT, LDL-Ch, HDL-Ch, TG et apoB) permet l’HFAD. La fréquence des mutations n’est pas encore
la mise en évidence de l’élévation du LDL-Ch en dehors totalement établie mais semble être inférieure à celle de
d’autres anomalies, notamment d’une concentration de l’apoB. Les mutations sont uniquement de type faux sens
TG dépassant celle des valeurs usuelles évoquant alors (changement d’acide aminé) et associées à un gain de

78 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Figure 4 – Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique,


selon l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), mars 2005.

fonction (la perte de fonction de PCSK9 est associée à actuellement connus (LDLR, apoB ou PCSK9). Chez ces
une hypocholestérolémie). HF hétérozygotes, on observe en moyenne, une atteinte
coronarienne chez 50 % des hommes au-delà de 50 ans
2.2.3. Physiopathologie (figure 1) et chez 30 % des femmes de plus de 60 ans. Le risque
Les différentes étiologies moléculaires à l’origine d’HF vasculaire est globalement corrélé aux concentrations
de LDL-Ch circulantes, les formes les plus sévères étant
affectent des acteurs clefs du métabolisme des particules
associées aux mutations du LDLR.
LDL. Ainsi, le LDLR code une glycoprotéine exprimée à la
surface des cellules (hépatocytes, cellules périphériques)
qui lie spécifiquement un domaine protéique de l’apoB 2.2.5. Prise en charge thérapeutique
contenu dans chaque particule LDL, permettant l’internali- La prise en charge vise à réduire le risque CV et dépend
sation de ce complexe ligand-récepteur par un processus donc de la sévérité de l’hypercholestérolémie et des facteurs
d’endocytose dans lequel intervient une protéine adap- de risque associés. Ainsi, dans le cas des formes « homo-
tatrice codée par LDLRAP1. Par la suite, le LDLR qui est zygotes » du fait des concentrations de LDL-Ch circulant
recyclé, subit une dégradation due à l’action de PCSK9 extrêmes, il est nécessaire d’avoir recours à des séances de
qui diminue donc la quantité de récepteur présent à la « LDL-aphérèse », une méthode d’épuration extracorporelle
surface des cellules. Ainsi, des pertes de fonctions (LDLR, des particules en excès (séance tous les quinze jours). Le plus
LDLRAP1), modification de spécificité (apoB) ou gain de souvent, chez ces patients, cette thérapeutique « physique »
est combinée aux deux types de traitement médicamenteux
fonction (PCSK9) de ces acteurs clefs aboutissent à une
ciblant le cholestérol : inhibition de la synthèse endogène
réduction de la vitesse d’épuration de la circulation des
par l’emploi d’inhibiteurs de l’HMGCoA-réductase (actuel-
particules LDL entraînant ainsi une l’hypercholestérolémie,
lement les statines) et inhibition de son absorption par les
favorisant alors la rétention de ces particules dans l’intima
inhibiteurs de NPC1L1, comme l’Ezetimibe.
artérielle à l’origine du développement de l’athérosclérose.
Chez les patients « hétérozygotes », il est maintenant avéré
qu’une prise en charge précoce est associée à une amé-
2.2.4. Formes cliniques lioration du risque CV (younger is better) [35]. Les objectifs
On distingue principalement, les formes exceptionnelles thérapeutiques (concentrations de LDL-Ch) qui sont fonction
(1/106) dites « homozygotes » (concentrations plasmatiques des facteurs de risque associés ont fait l’objet de recom-
de cholestérol total > 6 g/L) dont le risque CV est majeur mandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des
faisant courir un risque vital dès l’enfance en l’absence produits de santé (AFSSAPS) en 2005 (figure 4). L’arsenal
d’une prise en charge thérapeutique précoce lourde et thérapeutique est là encore basé sur les mêmes types de
adaptée, des formes dites « hétérozygotes » beaucoup molécules (statines, Ezetimibe), le recours à la LDL-aphé-
plus fréquentes et moins sévères. Ces dernières sont donc rèse étant rare, limité à la prévention secondaire et en cas
secondaires à une mutation d’un des trois gènes clefs d’inefficacité des thérapeutiques médicamenteuses.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 79


3. Anomalies monogéniques du 0,75 %, la deuxième en gel de polyacrylamide (gradient
de 4 à 15 %) en conditions non dénaturantes [38]. Les
métabolisme du HDL-cholestérol lipoprotéines sont ensuite transférées sur des feuilles de
nitrocellulose. L’immunodétection est réalisée grâce à un
3.1. Hypoalphalipoprotéinémies anticorps monoclonal anti-apoAI humaine [39].
Dans cette partie, nous ne traiterons que les hypoHDL- r Recherche des anomalies moléculaires
cholestérolémies pures, c’est-à-dire non associées à une des apoA1 et apoA2 (phénotypages)
hypertriglycéridémie ou persistantes après normalisation Les défauts structuraux des apoA1 et A2 peuvent modifier
des TG. Il n’y a pas actuellement de consensus sur la la charge et/ou la masse moléculaire de ces protéines,
définition exacte du taux bas de HDL-Ch. Toutefois, modifications pouvant être mises en évidence par élec-
l’AFSSAPS, dans les recommandations publiées en 2000, trophorèse bidimensionnelle [40]. Les isoformes d’apoA1,
fixe à 0,35 g/L (0,90 mmol/L) la limite à partir de laquelle A2 et A4 sont séparées par isoélectrofocalisation des
la concentration de HDL-Ch est à prendre en compte HDL selon la technique de Menzel et al. [41] dans un
comme facteur de risque, seuil identique à celui fixé par gradient d’ampholines pH 4-6, après leur isolement par
le rapport américain de la « National Cholesterol Edu- ultracentrifugation suivi de leur délipidation par un mélange
cation Program, Adult Treatment Panel II ». L’hypoHDL- éthanol/acétone et de leur solubilisation dans une solu-
cholestérolémie sévère est définie par une concentration tion d’urée/dithiothréitol (DTT). Le but est de mettre en
de HDL-Ch inférieure à 0,1 g/L (0,26 mmol/L). À ce jour, évidence une éventuelle présence anormale de ponts
trois gènes dont les mutations sont responsables de disulfures dans la molécule d’apoAI secondaire à une
formes monogéniques d’hypoHDLémie ont été identifiés : mutation qui aurait pu faire apparaître une cystéine. Une
apoA1, ABCA1 et LCAT. électrophorèse en gel de polyacrylamide-SDS à 15 % est
ensuite pratiquée, selon une procédure identique à celle
3.1.1. Explorations biochimiques permettant décrite pour la recherche d’apoB tronquée. Un transfert
d’orienter le diagnostic génétique sur nitrocellulose est réalisé sur deux plaques, l’une étant
En cas de suspicion clinique de déficit en LCAT (lecithin- ultérieurement révélée par un anticorps anti-apoA1, l’autre
cholesterol acyltransferase), l’étude du niveau d’estérifi- par un anticorps anti-apoA2.
cation du cholestérol permet d’infirmer ou de confirmer
le diagnostic. Dans le cas d’une hypoHDLémie isolée, les 3.1.2. Diagnostic moléculaire
autres examens complémentaires spécialisés peuvent r Les mutations du transporteur ABCA1 [42] sont le plus
permettre d’orienter le diagnostic moléculaire vers une fréquemment identifiées dans les hypoHDLémies pures. Il
anomalie de l’apolipoprotéine A1 (apoA1) ou de l’ATP s’agit uniquement de pertes de fonction responsables de
Binding Cassette A1 (ABCA1). tableaux cliniques variés allant d’une hypocholestérolémie
r Estérification du cholestérol isolée, modérée ou sévère, à des tableaux neurologiques
Le taux d’estérification du Ch peut bien sûr être déterminé pseudo-syringomyéliques en passant par la classique, mais
au niveau des HDL, mais il est plus simplement pratiqué très rare, maladie de Tangier. La fréquence des porteurs
au niveau du sérum total. Après dosages du Ch total (ChT) d’un déficit biallélique en ABCA1 nous a permis d’évaluer
et du Ch non estérifié (Ch libre, ChL) (le réactif destiné au que la fréquence des hétérozygotes dans la population
dosage du ChNE ne comportant pas de lipase, à la diffé- générale était supérieure à 1/1 000, faisant d’ABCA1 le
rence de celui destiné au dosage du ChT), le pourcentage gène le plus fréquemment muté dans les dyslipidémies
d’estérification du Ch est déterminé par le rapport (ChT- athérogènes après le LDLR. Il faut cependant noter que
ChL)/ChT, qui doit être compris entre 0,6 et 0,7. Des valeurs toutes ces mutations ne vont pas forcément s’exprimer
inférieures à 0,6 signent un défaut d’estérification du Ch, à l’état hétérozygote. En effet, si les porteurs d’un déficit
tel qu’il peut être observé dans les déficits en LCAT. Ce biallélique en ABCA1 ont systématiquement une concen-
dosage doit être réalisé sur sérum frais ; si l’analyse doit tration de HDL-Ch plasmatique effondré (< 0,1 g/L), les
être reportée, le prélèvement doit être conservé congelé porteurs hétérozygotes des mêmes mutations peuvent
jusqu’au moment du dosage. avoir (en fonction de la mutation) une concentration variant
r Recherche de pré-β-HDL de 0,2 g/L à la normale.
Les pré-β-HDL correspondent à un sous-groupe d’HDL r L’apoA1 est le principal constituant protéique des HDL.
petites, discoïdales et de faible masse moléculaire (60 à En tant que cofacteur de la LCAT, elle intervient de plus
70 kDa), pauvres en lipides et de mobilité pré-β en élec- dans l’estérification du cholestérol. Ces mutations, plus
trophorèse. Ces pré-β-HDL ont pour seul composant rares que celles d’ABCA1, sont le plus souvent identifiées
protéique l’apoAI et constituent les accepteurs initiaux à l’état hétérozygote. Les patients hétérozygotes pour de
de cholestérol cellulaire dans les liquides interstitiels [36]. telles anomalies ont généralement une concentration nor-
Dans la maladie de Tangier, caractérisée par des mutations male ou réduite de HDL-Ch et d’apoA1 plasmatique. En
du transporteur ABCA1 responsables d’un défaut d’efflux situation d’homozygotie, ces concentrations sont effon-
du Ch cellulaire, les homozygotes présentent uniquement drées. Ces mutations sont fréquemment associées à une
des formes pré-β1-HDL (sans formes α), alors que les athérosclérose accélérée bien que certaines d’entre elles,
hétérozygotes ont des proportions très faibles de particules qui restent pour l’instant exceptionnellement décrites, ne
α1-HDL et α2-HDL [37]. soient pas associées à ce risque. C’est le cas de l’apoA1
La séparation des pré-β-HDL nécessite une électropho- Milano et de l’apoA1 Paris [43, 44]. En effet, une étude
rèse bidimensionnelle, la première en gel d’agarose à récente a montré que les porteurs de l’apoA1 Milano avaient

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BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

une épaisseur intima-média (IMT) normale comparée à 3.1.4. Formes cliniques


celle de sujets normaux de mêmes âge et sexe [45], alors r Déficit hétérozygote en ABCA1 ou en apoA1
que l’hypoHDLémie est habituellement associée à une Ces déficits n’ont en général pas d’expression clinique
augmentation de l’IMT mesurée par échographie [46]. De hormis d’éventuelles complications CV. Dans le cas des
plus, selon un autre travail, l’injection en post-infarctus de mutations ABCA1, l’hypoHDLémie est modérée (HDL-Ch
l’apoA1 Milano s’accompagnait d’une régression rapide > 0,25 g/L ou 0,65 mmol/L) alors que pour l’apoAI, elle
et significative de l’athérosclérose coronaire confirmant est parfois sévère.
le caractère fonctionnel des HDL portant cette apoA1 r Déficit biallélique en ABCA1, maladie de Tangier (MT)
mutée [47]. Les symptômes cliniques observés dans la MT peuvent
r Le déficit en LCAT est une pathologie pour laquelle varier considérablement [52]. Ainsi l’hypertrophie et la colo-
moins de 100 cas familiaux ont été décrits. Transmises ration orangée des amygdales qui constituent les signes
sur un mode autosomique récessif, les mutations peuvent
pathognomoniques de cette maladie sont principalement
être responsables d’un déficit partiel (« maladie des yeux
et inconstamment retrouvées chez les enfants et ado-
de poisson ») ou complet de l’activité enzymatique de la
lescents. De même dans les formes découvertes à l’âge
LCAT. En effet, l’activité catalytique de l’enzyme sur les
adulte il peut exister une hépatosplénomégalie associée
HDL est systématiquement touchée, alors que son activité
à une anémie et une thrombocytopénie. Enfin, un mode
sur les LDL et VLDL peut être conservée, la nature ou la
de découverte peut être l’existence d’une neuropathie
position de la mutation ne permettant pas de prédire le
déficit observé [48]. On note en outre que la « maladie des périphérique d’expression variable.
yeux de poisson » peut aussi être liée à un déficit biallé- Cette présentation est toutefois exceptionnelle. En effet, le
lique en apoA1. spectre des tableaux cliniques des déficits bialléliques en
La recherche de mutations dans ces trois gènes ne per- ABCA1, dont la MT fait partie, est très étendu, allant d’une
met d’identifier l’étiologie moléculaire d’une hypoHDL- hypoHDLémie sévère sans aucun signe clinique associé,
cholestérolémie sévère que dans environ 90 % des cas, à un tableau neurologique pseudo-syringomyélique (ΨS)
suggérant l’existence de mutations d’au moins un autre associant diplégie faciale avec occlusion palpébrale incom-
gène restant à identifier. plète, hypoesthésie thermoalgique et atrophie musculaire
distale du membre supérieur. Ainsi, parmi 16 patients
3.1.3. Physiopathologie présentant une hypoHDLémie sévère chez lesquels nous
Diverses études épidémiologiques mettent en évidence avons identifié un déficit biallélique en ABCA1, 4 nous ont
qu’une diminution de 1 % du HDL-Ch est associée à une été adressés pour ΨS et 6 pour hypoHDLémie isolée. Sur
augmentation de 1 à 2 % du risque de coronaropathie les 4 patients présentant au moins 2 signes cardinaux de
[49]. Le risque individuel des patients hypoHDLémiques la MT, 3 étaient ΨS et chez le dernier, le diagnostic de MT
est toutefois variable. n’avait jamais été évoqué.
Si le flux de cholestérol qui pénètre dans la paroi artérielle Selon une étude portant sur un faible nombre d’homo-
par l’intermédiaire des LDL est en grande partie responsable zygotes, le risque de ces patients de présenter une insuf-
de l’apparition de la lésion d’athérosclérose, les HDL qui fisance coronaire serait environ 6 fois plus élevé que celui
captent le cholestérol dans cette paroi pour le transporter des apparentés non mutés [53]. Parmi nos patients, 2 sur
vers son lieu d’élimination, le foie, jouent un rôle protecteur. 16 ont eu un infarctus du myocarde très précoce (à 28
Cependant, une concentration abaissée de HDL-Ch peut et 35 ans).
avoir deux origines opposées : un ralentissement du trans- r Déficit partiel ou complet en LCAT
port inverse du Ch dû à une diminution de l’efflux cellulaire La déficience en LCAT se traduit par deux entités cliniques :
de Ch (mutation ABCA1 ou certaines mutations apoA1), le déficit complet en LCAT caractérisé par l’absence d’ac-
ou une accélération du transport inverse du Ch due à une
tivité de cette enzyme sur les HDL ainsi que les VLDL et
augmentation du catabolisme des HDL, comme dans le
LDL, et le déficit partiel (maladie des yeux de poisson) où
cas des apoA1 Milano et Paris [50]. Dans le premier cas,
seule l’activité de la LCAT sur les HDL semble altérée [51].
le risque CV sera augmenté alors que dans le second, il
Dans les deux cas, l’hypoHDLémie est sévère.
sera normal ou diminué.
Le déficit complet en LCAT se caractérise par des opacités
Les signes cliniques observés au cours des déficits
bialléliques en ABCA1 sont en partie le résultat d’une cornéennes (signe des « yeux de poisson »), une hypertri-
accumulation d’esters de cholestérol dans le système glycéridémie, une anémie et une protéinurie.
réticulo-endothélial de divers organes des patients. La Le déficit partiel en LCAT comporte des opacités cor-
physiopathologie des neuropathies reste en revanche néennes sans aucune manifestation systémique associée.
très mal comprise. Les opacités débutent le plus souvent dans l’enfance,
Enfin, les opacités cornéennes observées dans tous les touchant la cornée périphérique avant d’atteindre le centre
déficits en LCAT sont dues à un dépôt de cholestérol libre et pouvant conduire à une greffe.
dans la cornée. Le déficit complet en LCAT s’accompagne Il a par ailleurs longtemps été rapporté que les sujets
par ailleurs de la production de lipoprotéines anormales atteints de déficit en LCAT ne présentaient pas un risque
dépourvues d’esters de cholestérol : HDL discoïdales et CV plus élevé que les sujets contrôles. Une étude récente
LpX, dont il a été suggéré que le dépôt dans le rein serait indique cependant que l’IMT des carotides des porteurs
à l’origine de l’insuffisance rénale qui survient dans la de mutations LCAT est plus élevée que celle des sujets
quatrième ou cinquième décade de vie [51]. sains apparentés [54].

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 81


3.1.5. Prise en charge thérapeutique en revanche que très rarement retrouvées dans la popu-
Plusieurs traitements ont montré leur efficacité, aussi lation caucasienne [63].
bien sur la concentration de HDL-Ch que sur les évé- La grande majorité des hyperHDLémies, formes extrêmes
nements CV : fibrates (+6 % [55]), acide nicotinique comprises (HDL-Ch > 1,5 g/L ou 3,88 mmol/L), restent
(+18 % [56]) et statines (+8 %, [57]). Par ailleurs, l’ar- totalement inexpliquées. Ces cas extrêmes, en particu-
rêt de l’intoxication tabagique, ainsi que la pratique lier, dont certains sont familiaux, suggèrent l’existence de
intensive d’exercice physique ont un effet positif sur mutations d’autres gènes restant à identifier.
la concentration de HDL-Ch. En ce qui concerne l’in-
gestion d’alcool, si l’effet sur le HDL-Ch est absolu- 3.2.3. Physiopathologie
ment indéniable, il existe en revanche une polémique La CETP a pour fonction le transfert des esters de cho-
quant à la réelle efficacité thérapeutique en termes de lestérol depuis les particules HDL vers celles contenant
résultats cliniques. Enfin, dans le cadre de la prise en de l’apoB (VLDL, IDL et LDL). Le déficit en CETP induit
charge du risque CV, la maîtrise des autres facteurs donc un enrichissement des particules HDL en ester
de risque est essentielle. de cholestérol et une élévation des concentrations cir-
culantes de HDL-Ch sans pour autant être associée
3.2. Hyperalphalipoprotéinémies à des modifications des concentrations de TG et de
Il n’existe pas de consensus concernant la définition de LDL-Ch [64, 65].
l’hyperHDL-cholestérolémie. Dans ses recommanda-
tions concernant la prise en charge des dyslipidémies, 3.2.4. Formes cliniques
l’AFSSAPS considère une concentration de HDL-Ch Il n’existe pas à proprement parler de signe clinique asso-
supérieure ou égale à 0,6 g/L (1,55 mmol/L) comme cié à l’hyperHDL-cholestérolémie. En revanche, le déficit
élevée et protectrice. Cependant, l’étude des concen- en CETP est classiquement associé à un faible risque de
trations de lipides circulants d’un échantillon représen- maladie CV et à une longévité accrue [61, 66]. Ceci est
tatif de la population française a permis d’évaluer le toutefois discutable ; en effet, on note par exemple que
90e percentile de la distribution des valeurs de HDL-Ch la prévalence du déficit en CETP est plus élevée chez les
à 0,7 g/L (1,81 mmol/L) chez les hommes et 0,9 g/L moins de 80 ans que chez les patients plus âgés [67].
(2,33 mmol/L) chez les femmes [2]. En conséquence, à De plus, aux États-Unis, les sujets japonais porteurs de
défaut de connaître les valeurs des 95 es percentiles de mutations de la CETP ont un risque CV plus élevé que les
la distribution, 0,8 g/L (2,07 mmol/L) pour les hommes sujets sains [68], ce qui suggère un rôle anti-athérogène
et 1 g/L (2,59 mmol/L) pour les femmes semblent être de la CETP.
des valeurs seuil plus adaptées à la définition des
hyperHDL-cholestérolémies. 3.2.5. Prise en charge thérapeutique
Malgré la controverse évoquée ci-dessus, compte tenu de
3.2.1. Explorations biochimiques permettant la relation statistique inverse entre HDL-Ch et risque CV,
d’orienter le diagnostic génétique l’attitude actuelle consiste à ne pas traiter ces patients.
Les seuls paramètres biochimiques susceptibles d’orien- Aucun médicament hypoHDL-cholestérolémiant n’est
ter le diagnostic moléculaire des hyperHDLémies sont les d’ailleurs disponible ou en cours de développement.
mesures de l’activité de la CETP et de sa masse.
La mesure de l’activité peut être effectuée par différentes
méthodes ; celle de l’activité exogène reposant sur le 4. Anomalies monogéniques
dosage du transfert d’esters de cholestérol marqué au du métabolisme des triglycérides
tritium entre un donneur exogène (esters de cholestérol
des HDL3 marqués au 3H) et un accepteur non marqué, L’hypertriglycéridémie (HTG) est en rapport avec l’augmen-
des LDL [58]. Le test est dit exogène car il se déroule en tation de la concentration circulante des particules riches en
présence de quantités fixées et en excès de donneurs et TG (LRTG) issues de l’absorption intestinale (chylomicrons,
accepteurs d’esters de cholestérol ; dans ce contexte, le CM) et de la synthèse endogène hépatique (VLDL) de ces
facteur limitant de la réaction de transfert est la concentra- lipides. La concentration plasmatique en LRTG résulte de
tion plasmatique de CETP active. Un dosage de la masse la balance entre synthèse et catabolisme de ces particules.
de CETP au niveau plasmatique peut en outre être mis en Les HTG peuvent donc être secondaires soit à un excès
œuvre par une méthode ELISA [59]. de production hépatique soit à un défaut de catabolisme
(lipolyse intravasculaire, épuration hépatique) des LRTG.
3.2.2. Diagnostic moléculaire Bien que les plus fréquentes, les hypertriglycéridémies
Parmi les facteurs génétiques impliqués à ce jour dans secondaires à une sur-production de VLDL (type IV de la
la variation de la concentration de HDL-Ch, les muta- classification de Fredrickson et hyperlipidémie combinée
tions du gène codant la CETP constituent la seule cause familiale) ont un déterminisme génétique qui n’est pas
clairement établie d’hyperalphalipoprotéinémie. Ainsi, encore élucidé. Par ailleurs, les étiologies moléculaires
les pertes de fonction bialléliques de la CETP sont asso- connues à l’origine de défauts d’épuration des résidus
ciées à des concentrations de HDL-Ch bien supérieures de chylomicrons et d’IDL responsable de dysbêtalipo-
au 99e percentile [60, 61] et sont une cause fréquente protéinémies ou dyslipidémies de type III interviennent
d’hyperalphalipoprotéinémie au Japon [62]. Elles ne sont principalement dans un contexte polygénique (polymor-

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BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

phisme de l’apolipoprotéine E, apoE, génotype E2/E2), quence des hyperchylomicronémies primitives par muta-
quelques rares mutations de l’apoE ayant été décrites. tion homozygotes de la LPL est de 1/10 6 pour cette
C’est en fait pour les altérations de la lipolyse intra-vascu- maladie autosomique récessive. Plus de 100 mutations
laire, responsable de l’hyperchylomicronémie (dyslipidé- ont été décrites [71], souvent de type faux sens affectant
mie de type I) éventuellement associée à une augmenta- le site catalytique de l’enzyme (acides aminés 120 à 210),
tion des VLDL (dyslipidémie de type V) que le plus grand la substitution G188S étant la mutation la plus fréquente
nombre de gènes ont été impliqués (LPL, apoC2, apoA5, dans la population caucasienne [72].
GPI-HBP1, LMF1) [69]. Le gène codant l’apoC2 peut lui aussi être muté. Une
dizaine de mutations ont été rapportées, notamment faux
4.1. Explorations biochimiques permettant sens siégeant dans l’exon 3 qui code les acides aminés
55 à 78 correspondant au site d’activation de la LPL [73].
d’orienter le diagnostic génétique
Les premières mutations de l’apoA5 responsables
r Le lipoprotéinogramme
d’hyperchylomicronémies ont été décrites en 2005. Depuis,
Il s’agit d’une technique au cours de laquelle les lipopro-
moins de 10 ont été rapportées, principalement non sens,
téines sériques sont séparées en fonction de leur charge,
et à l’état homozygote [74].
permettant ainsi une analyse qualitative et pseudo-quanti-
Ces dernières années, deux nouveaux gènes ont été
tative de ces particules. Dans le cas d’une HTG de type I,
impliqués dans la lipolyse intra-vasculaire. Ainsi, trois
le lipoprotéinogramme montre la présence anormale de
mutations faux sens du gène codant la glycosylphospha-
CM, éventuellement associée à une augmentation des
tidylinositol-anchored HDL binding protein 1 (GPI-HBP1)
VLDL (type V).
ont été retrouvées à l’état homozygote [75] et deux muta-
r Activité PHLA (« post heparin lipase activity »)
tions non sens du lipase-maturation factor-1 (LMF1) ont
Les activités de la lipoprotéine lipase (LPL) et de la lipase
été identifiées toujours à l’état homozygote [76] chez des
hépatique (LH) peuvent être mesurées indépendamment
patients présentant une dyslipidémie de type I sévère.
(méthode de Nilsson-Ehle et Ekman [70]). Pour cette
méthode, il est nécessaire d’injecter un bolus d’hépa-
rine au patient qui va entrer en compétition avec les 4.3. Physiopathologie (figure 1)
glycosaminoglycanes retenant les lipases à la mem- Les chylomicrons sont synthétisés dans l’entérocyte en
brane plasmique des cellules endothéliales et permettre période postprandiale. Ils sont composés de TG d’origine
le détachement et la libération des enzymes dans le alimentaire et d’apoB48 principalement, puis exportés
sang circulant. L’activité LPL est mesurée en utilisant du dans la lymphe et dans la circulation via le canal thora-
trioléoylglycérol marqué au tritium en tant que substrat cique où ils subissent l’action de la LPL. Cette enzyme,
dans une émulsion tamponnée à pH 8 contenant également dont l’expression est favorisée par l’apoA5 et le facteur
de la lysophosphatidylcholine. Une baisse de l’activité LMF1, est liée aux protéoglycanes de la surface de l’en-
LPL, exprimée en valeur absolue et relative par rapport dothélium vasculaire par l’intermédiaire de GPI-HBP1, son
à un témoin, oriente alors le diagnostic étiologique vers activité lipolytique (hydrolyse des TG en AG et glycérol)
une HTG par déficit de la lipolyse intra-vasculaire. est activée par l’apoC2 et inhibée par l’apoC3. Ainsi, une
r Dosage et phénotypage des apolipoprotéines C perte de fonction de l’un des acteurs de ce catabolisme
(apoC) va entraîner une baisse de l’activité d’hydrolyse des TG
Il est intéressant d’évaluer le rapport des concentrations contenus dans les CM et par voie de conséquence pro-
de l’apoC2 et de l’apoC3, respectivement activateur et longer le temps de résidence de ces lipoprotéines dans
inhibiteur de la LPL. Ces apoC peuvent être dosées par la circulation sanguine (normalement très bref, 5 minutes
immunonéphélémétrie laser ou par immunoturbidimé- environ). De ce fait, il en résulte une persistance des
trie à l’aide d’anticorps polyclonaux. Le rapport apoC2/ CM qui peut être associée à l’augmentation des VLDL
apoC3 est usuellement compris entre 0,15 et 0,30. Une lorsque le déficit de lipolyse via la LPL s’exprime aussi
alternative consiste à analyser le phénotype des apoC sur les VLDL.
par isoélectrofocalisation (gel à 7,5 % de polyacrylamide,
urée 8 M et gradient d’ampholines pH 4 à 6) des VLDL 4.4. Formes cliniques
et IDL préalablement isolées par ultracentrifugation puis Dans leur forme classique, les déficits monogéniques
délipidées par un mélange éthanol/acétone, suivis d’une de la lipolyse correspondent donc aux exceptionnelles
solubilisation dans une solution d’urée/dithiothréitol (DTT). hyperchylomicronémies (type I). Elles peuvent aussi être
L’objectif de cette technique est d’étudier les différentes associées à une accumulation de VLDL (type V) et sont
isoformes d’apoC (C2, C30, C31, C32 ; selon le nombre alors de découverte plus tardive (âge adulte), notamment
de molécules d’acide sialique présentes sur la protéine) au cours de décompensations secondaires suite à une
et de mettre en évidence d’éventuelles anomalies de alcoolisation aiguë, une grossesse ou un diabète. Dans
leur phénotype, notamment de la sialylation des apoC3. ces cas, l’excès de VLDL non hydrolysés par la LPL n’est
plus compensé par l’augmentation de l’activité de la lipase
4.2. Diagnostic moléculaire hépatique.
Les mutations du gène de la LPL (1 sujet sur 500 dans Le tableau clinique est le plus souvent asymptomatique.
la population générale) représentent en l’état actuel des La xanthomatose éruptive, certes caractéristique, n’est
connaissances l’étiologie moléculaire la plus fréquente observée que dans moins de 1 % des cas. La principale
d’altération de la lipolyse intra-vasculaire. Ainsi, la fré- complication est un risque de pancréatite aiguë qui est

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très variable selon les individus. En effet, bon nombre de 4.5. Prise en charge thérapeutique
patients sont exempts de pancréatite malgré des poussées Pour ces HTG qui sont très dépendantes des apports
d’HTG > 30 g/L, alors que d’autres en seront atteints avec exogènes en TG il est fondamental de proposer à ces
des concentrations de TG à 10 g/L (11,4 mmol/L). Suivant patients une réduction majeure des graisses alimentaires
les étiologies moléculaires la sévérité peut-être variable. (< 20 g/jour). Les besoins énergétiques en AG peuvent être
Ainsi, le phénotype clinique associé aux mutations de compensés par la prescription de TG à chaînes moyennes
l’apoC2 semble globalement moins sévère que celui des (Liprocil®) dont le métabolisme ne passe pas par la voie
mutations de la LPL. des chylomicrons.

Conflit d’intérêt : aucun.

[21] Charcosset M, Sassolas A, Peretti N, et al. Anderson or chylo-


Références micron retention disease : molecular impact of five mutations in the
SAR1B gene on the structure and the functionality of Sar1b protein.
[1] Fredrickson DS, Lees RS. A system for phenotyping hyperlipoprotei-
Mol Genet Metab 2008 ;93:74-84.
nemia. Circulation 1965 ;31:321-7.
[22] Jones B, Jones EL, Bonney SA, et al. Mutations in a Sar1 GTPase
[2] Ferrières J, Ruidavets JB, Perret B, et al. Prevalence of dyslipidae-
of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat
mias in a representative sample of the French population. Arch Mal
Genet 2003 ;34:29-31.
Cœur Vaiss 2005 ;98:127-32.
[23] Samson-Bouma M, Berriot-Varoqueaux N, Aparicio T, et al.
[3] Kane J, Havel, RJ. Disorders of the biogenesis and secretion of lipo-
Hypocholestérolémies génétiques : abêtalipoprotéinémie, hypobêta-
proteins containing the B apolipoproteins. In : Scriver CR, Beaudet AL,
lipoprotéinémie familiale, maladie d’Anderson. EMC (Elsevier Masson
Valle D, Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of inheri-
SAS, Paris), Gastro-entérologie, 9-088-C-60, 2009.
ted disease. 8 th edition. New-York :McGraw Hill ;2001:2717–52.
[24] Berriot-Varoqueaux N, Aggerbeck LP, Samson-Bouma M.
[4] Olofsson SO, Boren J. Apolipoprotein B : a clinically important apoli-
[Microsomal triglyceride transfer protein and abetalipoproteinemia].
poprotein which assembles atherogenic lipoproteins and promotes the
Ann Endocrinol (Paris) 2000 ;61:125-9.
development of atherosclerosis. J Intern Med 2005 ;258:395-410.
[25] Hegele RA, Angel A. Arrest of neuropathy and myopathy in abe-
[5] Sassolas A, Cartier R. Hypocholesterolemias : causes and diagno-
talipoproteinemia with high-dose vitamin E therapy. Can Med Assoc J
sis. Ann Biol Clin (Paris) 1999 ;57:555-60.
1985 ;132:41-4.
[6] Pease RJ, Milne RW, Jessup WK, et al. Use of bacterial expression
cloning to localize the epitopes for a series of monoclonal antibodies [26] Muller DP, Lloyd JK, Wolff OH. The role of vitamin E in the treat-
against apolipoprotein B100. J Biol Chem 1990 ;265:553-68. ment of the neurological features of abetalipoproteinaemia and other
disorders of fat absorption. J Inherit Metab Dis 1985 ;8 Suppl1 :88-92.
[7] Sharp D, Blinderman L, Combs KA, et al. Cloning and gene defects
in microsomal triglyceride transfer protein associated with abetalipo- [27] Bassen FA, Kornzweig AL. Malformation of the erythrocytes in a
proteinaemia. Nature 1993 ;365:65-9. case of atypical retinitis pigmentosa. Blood 1950 ;5:381-7.
[8] Shoulders CC, Brett DJ, Bayliss JD, et al. Abetalipoproteinemia is [28] Braegger CP, Belli DC, Mentha G, et al. Persistence of the intestinal
caused by defects of the gene encoding the 97 kDa subunit of a micro- defect in abetalipoproteinaemia after liver transplantation. Eur J Pediatr
somal triglyceride transfer protein. Hum Mol Genet 1993 ;2:2109-16. 1998 ;157:576-8.
[9] Wetterau JR, Aggerbeck LP, Bouma ME, et al. Absence of microso- [29] Clarke MW, Hooper AJ, Headlam HA, et al. Assessment of toco-
mal triglyceride transfer protein in individuals with abetalipoproteine- pherol metabolism and oxidative stress in familial hypobetalipoprotei-
mia. Science 1992 ;258:999-1001. nemia. Clin Chem 2006 ;52:1339-45.
[10] Berriot-Varoqueaux N, Aggerbeck LP, Samson-Bouma M, et al. The [30] Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease : genetic
role of the microsomal triglygeride transfer protein in abetalipoproteine- causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med
mia. Annu Rev Nutr 2000 ;20:663-97. 2007 ;4:214-25.
[11] Tarugi P, Averna M, Di Leo E, et al. Molecular diagnosis of hypobe- [31] Marks D, Thorogood M, Neil HA, et al. A review on the diagno-
talipoproteinemia : an ENID review. Atherosclerosis 2007 ;195:e19-27. sis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia.
[12] Zamel R, Khan R, Pollex RL, et al. Abetalipoproteinemia : two case Atherosclerosis 2003 ;168:1-14.
reports and literature review. Orphanet J Rare Dis 2008 ;3:19. [32] Humphries SE, Norbury G, Leigh S, et al. What is the clinical uti-
[13] Ohashi K, Ishibashi S, Osuga J, et al. Novel mutations in the micro- lity of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr
somal triglyceride transfer protein gene causing abetalipoproteinemia. Opin Lipidol 2008 ;19:362-8.
J Lipid Res 2000 ;41:1199-204. [33] Varret M, Abifadel M, Rabes JP, et al. Genetic heterogeneity of
[14] Wang J and Hegele RA. Microsomal triglyceride transfer protein autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet 2008 ;73:1-13.
(MTP) gene mutations in Canadian subjects with abetalipoproteinemia. [34] Marduel M, Carrie A, Sassolas A, et al. Molecular spectrum of auto-
Hum Mutat 2000 ;15:294-5. somal dominant hypercholesterolemia in France. Hum Mutat 2010; Aug
[15] Linton MF, Farese RV, Jr, Young SG. Familial hypobetalipoproteine- 31 [Epub ahead of print].
mia. J Lipid Res 1993 ;34:521-41. [35] Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, et al. Statin treatment in
[16] Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular biology of PCSK9 : its children with familial hypercholesterolemia : the younger, the better.
role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci 2007 ;32:71-7. Circulation 2007 ;116:664-8.
[17] Abifadel M, Rabes JP, Devillers M, et al. Mutations and [36] Castro GR, Fielding CJ. Early incorporation of cell-derived cholesterol into
polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 pre-beta-migrating high-density lipoprotein. Biochemistry 1988 ;27:25-9.
(PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat [37] Asztalos BF, Roheim PS, Milani RL, et al. Distribution of ApoA-I-
2009 ;30:520-9. containing HDL subpopulations in patients with coronary heart disease.
[18] Bouma ME, Beucler I, Aggerbeck LP, et al. Hypobetalipoproteinemia Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ;20:2670-6.
with accumulation of an apoprotein B-like protein in intestinal cells. [38] Saidi Y, Sich D, Federspiel MC, et al. Rapid electrophoretic sepa-
Immunoenzymatic and biochemical characterization of seven cases of ration of pre-beta-migrating high density lipoproteins using automated
Anderson’s disease. J Clin Invest 1986 ;78:398-410. PhastSystem : application to analysis of lecithin :cholesterol acyltrans-
[19] Lacaille F, Bratos M, Bouma ME, et al. Anderson’s disease. Clinical ferase-deficient plasma. Clin Chem Lab Med 1998 ;36:385-7.
and morphologic study of 7 cases. Arch Fr Pediatr 1989 ;46:491-8. [39] Petit E, Ayrault-Jarrier M, Pastier D, et al. Monoclonal antibodies to
[20] Lévy E, Marcel Y, Deckelbaum RJ, et al. Intestinal apoB synthesis, human apolipoprotein A-I : characterization and application as structu-
lipids, and lipoproteins in chylomicron retention disease. J Lipid Res ral probes for apolipoprotein A-I and high density lipoprotein. Biochim
1987 ;28:1263-74. Biophys Acta. 1987 ;919:287-96.

84 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

[40] Sprecher DL, Taam L, Brewer HB, Jr. Two-dimensional electrophore- [58] Sich D, Saidi Y, Giral P, et al. Hyperalphalipoproteinemia : characte-
sis of human plasma apolipoproteins. Clin Chem 1984 ;30:2084-92. rization of a cardioprotective profile associating increased high-density
[41] Menzel HJ, Kladetzky RG, Assmann G. One-step screening method lipoprotein2 levels and decreased hepatic lipase activity. Metabolism
for the polymorphism of apolipoproteins A-I, A-II, and A-IV. J Lipid Res 1998 ;47:965-73.
1982 ;23:915-22. [59] Guyard-Dangremont V, Lagrost L, Gambert P, et al. Competitive
[42] Brunham LR, Singaraja RR, Hayden MR. Variations on a gene : rare enzyme-linked immunosorbent assay of the human cholesteryl ester
and common variants in ABCA1 and their impact on HDL cholesterol transfer protein (CETP). Clin Chim Acta 1994 ;231:147-60.
levels and atherosclerosis. Annu Rev Nutr 2006 ;26:105-29. [60] Brown ML, Inazu A, Hesler CB, et al. Molecular basis of lipid trans-
[43] Bruckert E, von Eckardstein A, Funke H, et al. The replacement fer protein deficiency in a family with increased high-density lipopro-
of arginine by cysteine at residue 151 in apolipoprotein A-I produces a teins. Nature 1989 ;342:448-51.
phenotype similar to that of apolipoprotein A-IMilano. Atherosclerosis [61] Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipo-
1997 ;128:121-8. protein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein
[44] Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, 2nd, et al. A-IMilano apo- gene mutation. N Engl J Med 1990 ;323:1234-8.
protein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with signi- [62] Maruyama T, Sakai N, Ishigami M, et al. Prevalence and phenotypic
ficant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an spectrum of cholesteryl ester transfer protein gene mutations in Japanese
Italian family. J Clin Invest 1980 ;66:892-900. hyperalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2003 ;166:177-85.
[45] Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G, et al. Cardiovascular sta- [63] van der Steeg WA, Hovingh GK, Klerkx AH, et al. Cholesteryl ester
tus of carriers of the apolipoprotein A-I(Milano) mutant : the Limone sul transfer protein and hyperalphalipoproteinemia in Caucasians. J Lipid
Garda study. Circulation 2001 ;103:1949-54. Res 2007 ;48:674-82.
[46] Alagona C, Soro A, Ylitalo K, et al. A low high density lipopro- [64] Arai T, Tsukada T, Murase T, et al. Particle size analysis of high
tein (HDL) level is associated with carotid artery intima-media thic- density lipoproteins in patients with genetic cholesteryl ester transfer
kness in asymptomatic members of low HDL families. Atherosclerosis protein deficiency. Clin Chim Acta 2000 ;301:103-17.
2002 ;165:309-16.
[65] Yamashita S, Hui DY, Wetterau JR, et al. Characterization of plas-
[47] Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I ma lipoproteins in patients heterozygous for human plasma choles-
Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syn- teryl ester transfer protein (CETP) deficiency : plasma CETP regulates
dromes : a randomized controlled trial. Jama 2003 ;290:2292-300.
high-density lipoprotein concentration and composition. Metabolism
[48] Kuivenhoven JA, Pritchard H, Hill J, et al. The molecular pathology 1991 ;40:756-63.
of lecithin :cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes. J
[66] Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, et al. Unique lipoprotein phe-
Lipid Res 1997 ;38:191-205.
notype and genotype associated with exceptional longevity. Jama
[49] Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, et al. High-density lipoprotein 2003 ;290:2030-40.
cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men :
[67] Hirano K, Yamashita S, Nakajima N, et al. Genetic cholesteryl ester
the lipid research clinics coronary primary prevention trial. Circulation
transfer protein deficiency is extremely frequent in the Omagari area
1986 ;74:1217-25.
of Japan. Marked hyperalphalipoproteinemia caused by CETP gene
[50] Perez-Mendez O, Bruckert E, Franceschini G, et al. Metabolism of
mutation is not associated with longevity. Arterioscler Thromb Vasc Biol
apolipoproteins AI and AII in subjects carrying similar apoAI mutations,
1997 ;17:1053-9.
apoAI Milano and apoAI Paris. Atherosclerosis 2000 ;148:317-25.
[68] Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al. Increased coronary heart
[51] Santamarina-fojo S, Hoeg J, Assmann G, et al.Lecithin cholesterol
disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl
acyltransferase deficiency and fish eye disease. In : Scriver CR, Beaudet
ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest
AL, Valle D and Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of
1996 ;97:2917-23.
inherited diseases. 8 th edition. New-York :Mc Graw-Hill ;2001:2817-33.
[69] Cugnet C, Marcais C, Charrière S, et al. Génétique des hypertrigly-
[52] Assmann G, von Eckardstein, A, Brewer H, Jr. Familial analpha-
céridémies. Méd Mal Métabol 2008 ;2:15-22.
lipoproteinemia : Tangier disease. In : Scriver CR, Beaudet AL, Valle D
and Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of inherited [70] Nilsson-Ehle P, Ekman R. Rapid simple and specific assays for lipo-
diseases. 8 th edition. New-York :Mc Graw-Hill ;2001:2937-60. protein lipase and hepatic lipase. Artery 1977 ;3:194-209.
[53] Clee SM, Kastelein JJ, van Dam M, et al. Age and residual choles- [71] Dammerman M, Breslow JL. Genetic basis of lipoprotein disorders.
terol efflux affect HDL cholesterol levels and coronary artery disease in Circulation 1995 ;91:505-12.
ABCA1 heterozygotes. J Clin Invest 2000 ;106:1263-70. [72] Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase : genetics, lipid
[54] Hovingh GK, Hutten BA, Holleboom AG, et al. Compromised uptake, and regulation. J Lipid Res 2002 ;43:1997-2006.
LCAT function is associated with increased atherosclerosis. Circulation [73] Fojo SS, Lohse P, Parrott C, et al. A nonsense mutation in the apo-
2005 ;112:879-84. lipoprotein C-IIPadova gene in a patient with apolipoprotein C-II defi-
[55] Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended-release nia- ciency. J Clin Invest 1989 ;84:1215-9.
cin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med [74] Charrière S, Cugnet C, Guitard M, et al. Modulation of phenoty-
2009 ;361:2113-22. pic expression of APOA5 Q97X and L242P mutations. Atherosclerosis
[56] Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secon- 2009 ;207:150-6.
dary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high- [75] Franssen R, Young SG, Peelman F, et al. Chylomicronemia with low
density lipoprotein cholesterol. Veterans affairs high-density lipoprotein postheparin lipoprotein lipase levels in the setting of GPIHBP1 defects.
cholesterol intervention trial study group. N Engl J Med 1999 ;341:410-8. Circ Cardiovasc Genet 2010;3 :169-78.
[57] Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, high-density lipo- [76] Cefalu AB, Noto D, Arpi ML, et al. Novel LMF1 nonsense mutation
protein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. Jama in a patient with severe hypertriglyceridemia. J Clin Endocrinol Metab
2007 ;297:499-508. 2009;94:4584-90.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 85