BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

Les dyslipidémies héréditaires

Philippe Couverta,b,c,*, Philippe Giralb,c,d, Dominique Bonnefont-Rousselote,f, Alain Carriéa,b,c

RÉSUMÉ
Le transport des lipides dans le compartiment intra-vasculaire est assuré
par des lipoprotéines qui se répartissent en plusieurs classes possédant des
caractéristiques physicochimiques et métaboliques propres. Les anomalies
du métabolisme des lipoprotéines à l’origine de concentrations plasma-
tiques extrêmes (concentrations inférieures au 5e percentile ou supérieures
au 95e percentile de la distribution) du cholestérol ou des triglycérides sont
fréquemment la conséquence de mutations de gènes impliqués dans ce
métabolisme. Ainsi, au cours des trente dernières années, l’étude de ces
dyslipidémies héréditaires a permis une meilleure compréhension de ce
métabolisme et de sa physiopathologie. L’identification de l’étiologie molé-
culaire conduisant à certaines de ces dyslipidémies permet d’expliquer
la grande variété des phénotypes observés, certains étant accessibles à
des thérapeutiques ciblées. Ainsi, le diagnostic génétique, orienté par la
clinique et les paramètres biochimiques, permet, outre les possibilités de
dépistage familial, d’envisager un traitement diététique et/ou médicamen-
teux atténuant voire supprimant les conséquences possibles du trouble
métabolique induit par l’anomalie moléculaire causale.
Dyslipidémies – génétique – monogénique – maladies rares – métabolisme.
1. Introduction
SUMMARY
Hereditary dyslipidemias
Lipid transport in the intravascular compartment
is ensured by several classes of lipoproteins pos-
sessing specific physicochemical and metabolic
characteristics. Abnormalities of lipoprotein meta-
bolism leading to extreme plasmatic concentrations
(concentrations below the 5th percentile or above
the 95th percentile of the distribution) of cholesterol
or triglycerides are frequently due to mutations of
genes directly involved in this metabolism. Thus,
over the last decades, the study of these hereditary
dyslipidemias has allowed a better understanding
of this metabolism and its pathophysiology. The
major part of their large phenotypic diversity has
been explained by the identification of the mole-
cular aetiology of several of these disorders. Ge-
netic diagnosis, guided by clinical and biochemi-
cal parameters, allows, besides the possibility of
family screening, to offer a dietary and\or medical
treatment to reduce or eliminate possible conse-
quences of metabolic disorders induced by the
causal molecular defect.

D’un point de vue clinique, les lipides plasmatiques les

Dyslipidemias – genetics – monogenic –
plus importants sont le cholestérol (Ch) et les triglycérides
rare diseases – metabolism.
(TG). Ainsi, le cholestérol participe à de nombreuses fonc-

a Service de biochimie endocrinienne et oncologique

UF d’endocrinologie moléculaire et oncologique
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
tions notamment en tant que composant majeur des mem-
75651 Paris cedex 13
branes cellulaires ou comme précurseur pour bon nombre
b Dyslipidémies, inflammation et athérosclérose dans les maladies
de composés (hormones stéroïdes, vitamine D, oxysté-
métaboliques
rols, acides biliaires). Seule une faible quantité du cho-
INSERM U939
lestérol circulant est d’origine alimentaire, jusqu’à 80 %
75013 Paris
pouvant provenir de la synthèse endogène, dont la
c Université Pierre-et-Marie-Curie-Paris 6 – UMRS 939
3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase
75013 Paris
(HMGCoA-réductase) catalyse l’étape limitante. La plu-
d Service d’endocrinologie métabolisme
part du cholestérol retrouvé dans la circulation est sous
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
forme estérifiée (CE), une petite fraction restant libre
75651 Paris cedex 13
(ChL). Les TG quant à eux représentent une source
e Service de biochimie métabolique,
majeure d’énergie pour notre organisme. Ils sont com-
Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière (AP-HP)
posés d’acides gras (AG) liés par des fonctions esters à
75651 Paris cedex 13
une molécule de glycérol. Leur synthèse se déroule au
f Département de biologie expérimentale, métabolique et clinique
niveau intestinal et hépatique puis ils sont transportés
Université Paris Descartes – Faculté de pharmacie – EA 4466
dans le plasma, où après une étape de lipolyse au niveau
75005 Paris
de l’endothélium vasculaire ils permettent de délivrer
des AG aux cellules périphériques pour la ß-oxydation
* Correspondance
ou le stockage.
philippe.couvert@psl.aphp.fr
L’insolubilité du cholestérol et des TG dans le plasma exige
article reçu le 9 septembre,
septtembbre accepté
accepté té le
le 14 septembre 2010 qu’ils soient transportés au sein d’édifices macromolécu-
© 2010 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. laires, les lipoprotéines, dont le cœur hydrophobe contient

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 73

 Figure 1 – Métabolisme des lipoprotéines.
Intestin

Foie
pé Cel
rip lule
hé
riq
ue
Entérocyte

Circulation

Lymphatique

Adipocyte

Illustration réalisée grâce à la banque d’images « Servier Medical Art » et d’après Hegele RA. Nat Genet Reviews 2009 ;10:109-121.

Cette figure présente une vue schématique du métabolisme des triglycérides (TG) et du cholestérol (Ch) au sein des lipoprotéines de basse densité
(LDL) et de haute densité (HDL). Le métabolisme des TG débute par l’hydrolyse des graisses alimentaires dans l’intestin aboutissant à l’entrée
d’acides gras (AG) dans les cellules intestinales (entérocytes, transporteur spécifique). La présence d’AG intracellulaires permet la resynthèse de
TG qui, grâce à l’action de la protéine de transfert microsomique (MTP), sont associés à des esters de Ch et à une molécule d’apolipoprotéine B,
isoforme 48 (B48) conduisant à la formation de chylomicrons (CM). Ces CM, après un transport vésiculaire au cours duquel la protéine SARA2
joue un rôle essentiel, sont sécrétés dans le système lymphatique, puis dans la veine cave. Dans la circulation, les CM qui contiennent d’autres
apolipoprotéines telles que l’apoA5 (A5), l’apoC2 (C2) et l’apoC3 (C3) sont la cible de la lipoprotéine lipase (LPL). Cette enzyme, qui permet la
libération d’AG, est liée aux protéoglycanes de la surface endothéliale par l’intermédiaire de GPI-HBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored
HDL binding protein 1, non représentée) ; sa sécrétion dépend du facteur LMF1 (lipase-maturation factor 1, non représenté), l’ApoC2 jouant un rôle
activateur de cette enzyme alors que l’apoC3 en est un inhibiteur. Les AG ainsi libérés pénètrent dans les cellules périphériques pour y servir de
substrat à la production d’énergie (β-oxydation) ou pour y être stockés dans le cas des adipocytes. Dans ces cellules, des enzymes permettent la
resynthèse de TG (DGAT, diacylglycerol acyl-CoA acyltransferase), ainsi que par la suite la mobilisation des AG à partir des TG après action de la
lipase hormono-sensible (LHS) et de la TG lipase adipocytaire (TGLA). Au terme de ce catabolisme, les résidus de CM (RCM) sont captés au niveau
hépatique par le récepteur des LDL (LDLR) et/ou par un autre récepteur de la même famille (LRP1, LDLR related protein 1). Dans les hépatocytes,
sous l’action de la MTP, les TG vont être associés au Ch et à de l’apoB, isoforme 100 (B100) cette fois, formant alors les lipoprotéines de très
basse densité (VLDL) qui passent ensuite dans la circulation. Le contenu en TG des VLDL est peu à peu hydrolysé par la LPL, libérant des AG et
aboutissant à des particules issues des VLDL, les IDL (intermediate density lipoprotein) qui sont elles-mêmes la cible de lipases, lipase hépatique
(LH) notamment, conduisant alors aux lipoprotéines de type LDL. Dans le cas du métabolisme du Ch, les stérols, y compris les phytostérols (PhS)
présents dans la lumière intestinale, pénètrent dans les entérocytes via le transporteur NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like). Certains, notamment les
PhS, étant ré-excrétés par le transporteur hétérodimérique ABCG5/G8 (ATP binding cassette G5/G8). Au sein des entérocytes, le cholestérol issu
de l’absorption est empaqueté avec des TG dans les CM alors que dans les hépatocytes, le cholestérol provenant de la capture des RCM ou de la
synthèse de novo par action de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCoA-réductase, enzyme clef limitante) est associé aux
autres composés dans les VLDL. Par la suite le Ch est exporté et transporté par VLDL/IDL/LDL depuis le foie vers les cellules périphériques où il
est capté par endocytose grâce au LDLR. Ce récepteur est associé à une protéine adaptatrice (LDLRAP1, LDLR adaptator protein 1), tant au niveau
hépatique que périphérique. Il est soumis à un processus de recyclage via les endosomes dans lequel la fonction de PCSK9 (proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9) est de conduire à la dégradation du LDLR et donc à la diminution de son expression à la membrane cellulaire. Le métabolisme
des particules HDL représente quant à lui ce que l’on dénomme transport inverse, correspondant au retour du Ch depuis la périphérie vers le foie.
Le Ch est en partie issu de l’efflux depuis les cellules par interaction directe de l’apoA1 (A1) avec le transporteur ABCA1 (ATP binding cassette A1),
un autre transporteur, ABCG1 (ATP binding cassette G1, non représenté) étant aussi impliqué. Le Ch lié à l’apoA1 est par la suite estérifié par la LCAT
(lecithin-cholesterol acyltransferase). La particule est ensuite réorganisée avec notamment adjonction de phospholipides par la PLTP (phospholipid
transfer protein, non représentée). Dans la circulation le HDL fait l’objet de remodelages avec action de lipases (lipase endothéliale, LIPG) et échange
de Ch/TG avec les particules LDL par l’intermédiaire de la protéine de transfert d’ester de cholestérol (CETP). Le Ch issu de ce processus de retour
depuis les cellules périphériques est alors capté par le foie soit au sein des particules HDL via le transporteur SCARB1 (scavenger receptor class
B-1), soit des LDL via le LDLR.

74 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425

 BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ

du CE et des TG, le manteau hydrophile se compo- Figure 2 – Prévalence des dyslipidémies en France.
sant de phospholipides (PhL), de ChL et de protéines
Dyslipidémies mixtes Hypertriglycéridémies pures
dont certaines sont spécifiques (apolipoprotéines). Les 5 % (4 - 6 %) 4 % (4 - 5 %)
Ch total > 2,4 g/l Ch total > 2,4 g/l
principales lipoprotéines transportant les TG sont les TG > 2 g/l TG > 2 g/l
chylomicrons (CM) et les lipoprotéines de très basse Absence anomalie
densité (VLDL pour very low density lipoprotein), alors lipidique
HypoHDLémies
que le cholestérol est majoritairement véhiculé dans les isolées
12 % (11 - 13 %)
lipoprotéines de basse densité (LDL pour low density HDL-Ch < 0,4 g/l, homme
HDL-Ch < 0,5 g/l, femme
lipoprotein) et de haute densité (HDL pour high density
lipoprotein). Comme suggéré ci-dessus, les lipoprotéines
se distinguent les unes des autres notamment par leur Hypercholestérolémies pures
30 % (29 - 32 %)
densité résultant en partie de leur composition (CE / Ch total > 2,4 g/l
TG < 2 g/l
TG /PhL/protéines). Le métabolisme des lipoprotéines
D’après Ferrières J. Arch. Mal. Cœur Vaiss 2005.
est la résultante d’un réseau complexe d’assemblage, Entre parenthèses, intervalle de confiance de 95 %. Les valeurs des
sécrétion, remodelage et catabolisme de ces structures concentrations plasmatiques en cholestérol (Ch) total et triglycérides (TG) ayant
servi à définir ces dyslipidémies sont précisées pour chacune d’entre elles.
(figure 1).
Les dyslipidémies sont définies comme la variation d’un
ou de plusieurs paramètres lipidiques (Ch, TG) en dehors Figure 3 – Gènes impliqués
des limites des valeurs usuelles identifiées au sein d’une dans les dyslipidémies héréditaires.
population donnée. Ces pathologies du métabolisme lipi-
Fréquence dans la population

dique ont été initialement classées en six phénotypes en

fonction des lipoprotéines affectées : type I (élévation des
CM), type IIa (élévation des LDL), type III (élévation des
IDL, intermediate density lipoprotein), type IV (élévation
des VLDL), deux étant dues à l’augmentation combinée
de deux lipoprotéines, type IIb (LDL et VLDL) et type V Concentrations
croissantes de lipides
(CM et VLDL) [1]. À cette classification, il est maintenant plasmatiques

nécessaire d’ajouter les variations liées aux HDL dont

l’impact clinique, notamment cardiovasculaire (CV),
LDL-Ch : PCSK9 LDLR
est largement démontré. Concernant leur fréquence, APOB APOB
MTP PCSK9
l’étude MONICA, menée en France de 1995 à 1997, a SARA2 LDLRAP1
HDL-Ch : ABCA1 CETP
permis de préciser la prévalence de ces différents phé- APOA1 LH
notypes dans notre pays [2] (figure 2). Pour chacune TG :
LCAT
LPL
APOC2
de ces dyslipidémies, une certaine proportion présente APOA5
LMF1
une forte composante génétique se traduisant par une GPI-HBP1

transmission du phénotype au sein d’une même famille
avec une surreprésentation de la pathologie, on parle
alors de dyslipidémies héréditaires. Il s’agit en fait des
phénotypes les plus extrêmes, dont les concentrations
circulantes de Ch et/ou TG se situent en dehors des
5e et 95e percentiles de la courbe de distribution des
paramètres lipidiques dans la population. Au cours des
trente dernières années, de nombreux travaux ont per-
mis l’identification de gènes impliqués dans ces patho-
logies (figure 3). C’est à la description de ces formes
particulières de dyslipidémies que nous nous sommes
attachés dans cette revue.
2. Anomalies monogéniques du
métabolisme du LDL-cholestérol
2.1. Hypobêtalipoprotéinémies
Les hypocholestérolémies génétiques sont définies biochi-
miquement par une diminution des concentrations plas-
matiques de cholestérol liée à une diminution, voire à une
absence totale des lipoprotéines plasmatiques contenant
l’apolipoprotéine B (apoB) c’est-à-dire les chylomicrons,
VLDL et LDL (LDL-Ch < 0,8 g/L ou 2,07 mmol/L) [3, 4].
Il est important de bien faire la distinction entre une hypo-
cholestérolémie acquise et une forme familiale, afin de
Distribution « gaussienne » des valeurs de taux circulants de lipides dans
une population. Gènes impliqués dans les formes extrêmes (inférieure au
5e, à gauche, ou supérieure au 95e percentiles, à droite), des concentrations
plasmatiques de LDL-cholestérol (LDL-Ch), HDL-cholestérol (HDL-Ch) et
triglycérides (TG).
ne pas entreprendre d’examens spécialisés inutiles. On
distingue trois entités :
r l’abêtalipoprotéinémie (ABL), maladie autosomique
récessive très rare liée à des mutations du gène MTP
(microsomal triglyceride transfer protein) ;
r l’hypobêtalipoprotéinémie familiale (HBLF), maladie
autosomique semi-dominante majoritairement due à
des mutations du gène apoB entraînant la production
de formes tronquées de l’apoB et pouvant être identique
dans sa forme homozygote à l’ABL ;
r la maladie d’Anderson (MA) ou maladie de rétention des
chylomicrons (MRCM), maladie autosomique récessive
très rare, due à des mutations du gène SARA2.
2.1.1. Explorations biochimiques permettant
d’orienter le diagnostic génétique
Sur le plan biochimique, un bilan lipidique (CT, LDL-Ch,
HDL-Ch, TG et apoB), pratiqué également si nécessaire
chez les parents du cas-index, permet d’orienter le

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 // 75

 Tableau I – Caractéristiques génétiques, biochimiques et cliniques des abêtalipoprotéinémie (ABL),
hypobêtalipoprotéinémie familiale (HBLF), maladie d’Anderson (MA)
(d’après Samson-Bouma et al., 2009 [24]).
Chez les patients ABL, la cholestérolémie à jeun, très basse (CT < 0,5 g/L ou 1,29 mmol/L) est associée à des TG souvent inférieurs à 0,1 g/L
(0,11 mmol/L). L’absence des lipoprotéines plasmatiques contenant l’apoB ainsi que des taux d’apoB quasiment indétectables contrastent avec la
présence de particules HDL, seules lipoprotéines présentes dans le plasma, dont le taux est toutefois diminué. Ceux-ci se différencient des patients
HBLF homozygotes sans apoB plasmatique détectable par un bilan lipidique tout à fait normal chez les parents. Les homozygotes HBLF avec apoB
plasmatique détectable ont en outre un LDL-Ch plasmatique détectable ainsi qu’un HDL-Ch et des TG proches de la normale sinon normaux. Enfin,
la MA ne peut pas être confondue avec l’hypobêtalipoprotéinémie hétérozygote puisque les 2 parents ont un bilan lipidique normal et qu’on constate
une baisse simultanée du LDL-Ch et du HDL-Ch. De plus, l’absence complète d’apoB48 dans le plasma contraste avec une diminution modérée
de la concentration plasmatique totale d’apoB.

ChT

ChT : cholestérolémie totale ; TG : triglycéridémie ; CK : créatine-kinase ;

* voir chapitre 2, paragraphe 2.1.3. - 2.1.4. ; ** sous régime normolipidique.

diagnostic étiologique (tableau I). Dans le cas de l’HBLF,
il sera complété par la détection des formes tronquées
d’apoB, qui permettra de cibler la région du gène apoB à
séquencer (13 689 paires de bases codantes). La migra-
tion de ces protéines en PAGE-SDS permet de mettre en
évidence une apoB incomplète avec ou sans apoB100
visible [5] ; elle est suivie d’un transfert sur membrane de
nitrocellulose, puis d’un immunoblot avec des anticorps
monoclonaux spécifiques de l’extrémité N-terminale de
l’apoB100, de l’extrémité C-terminale de l’apoB100 et
de l’apoB48 [6]. Il est important de noter que seules
les formes tronquées plus grandes que l’apoB27 sont
susceptibles d’être détectées dans la plasma.
2.1.2. Diagnostic moléculaire
r L’ABL est une pathologie autosomique récessive très
rare pour laquelle environ une centaine de cas ont été
décrits. Elle est la conséquence d’une perte de fonction
biallélique de la microsomal triglyceride transfer protein
[7-9], qui catalyse dans le foie et l’intestin le transfert des
lipides sur l’apoB. Chez les patients, les mutations du
gène MTP ne permettent donc pas d’assembler l’apoB
synthétisée avec les lipides et empêchent la formation
des lipoprotéines contenant l’apoB [10]. La majorité des
mutations identifiées ont pour conséquence la production
de protéines tronquées (mutations non-sens, insertions/
délétions d’une où deux paires de bases, mutations d’un

76 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425


site d’épissage, grandes délétions) [11, 12]. Quelques
mutations faux-sens ont aussi été décrites, en associa-
tion avec une forme plus modérée de la maladie [13, 14].
r L’HBLF est transmise sur un mode semi-dominant, ce qui
signifie que les hétérozygotes ne sont pas normaux mais
ont un phénotype moins sévère que les homozygotes. Elle
se présente donc sous deux formes, la forme homozygote,
très rare, et la forme hétérozygote dont la fréquence (éva-
luée sur des critères cliniques) est comprise entre 1/500
et 1/1 000 [3,15]. Les patients sont en grande majorité
porteurs de mutations de l’apoB qui sont presque exclusi-
vement des mutations non-sens aboutissant à des formes
tronquées allant de apoB2 à apoB89 (de 2 % à 89 % de la
taille de l’apoB100). Les formes homozygotes sans apoB
correspondent ainsi à des troncations plus courtes que
l’apoB27 (donc non détectables dans le plasma) alors
que les formes avec apoB plasmatique correspondent
à des troncations moins sévères. Ces dernières années,
des pertes de fonction de PCSK9, dont les mutations
avec un gain de fonction sont impliquées dans l’hyper-
cholestérolémie, ont par ailleurs été identifiées chez des
patients présentant une forme cliniquement hétérozygote
de la maladie [16, 17].
r La maladie d’Anderson ou maladie de rétention des
chylomicrons, particulièrement rare (environ 40 patients
décrits [18-20]), est une maladie autosomique récessive.
Le défaut de sécrétion intestinale des lipides alimentaires
sous forme de chylomicrons qui caractérise cette maladie
est dû à une perte de fonction biallélique du gène SARA2
qui code la protéine Sar1b, petite GTPase essentielle au
transport vésiculaire des chylomicrons dans l’entérocyte
[11, 21, 22].
2.1.3. Physiopathologie (figure 1)
La cellule intestinale absorbe le Ch et synthétise les apoli-
poprotéines (ApoB48 notamment) et les lipides nécessaires
à l’assemblage des chylomicrons qui seront sécrétés vers
la lymphe. Dans le cas des hypocholestérolémies décrites
ci-dessus, des anomalies génétiques de l’entérocyte empê-
chent l’assemblage des chylomicrons ou leur excrétion :
l’intestin grêle est donc chargé de lipides qu’il ne peut
excréter dans l’organisme [5]. L’examen histopatholo-
gique des biopsies duodénales montre un relief villositaire
normal mais des entérocytes remplis de larges vacuoles
lipidiques. Les entérocytes qui bordent le tiers supérieur
des villosités ont alors un aspect clarifié. À l’endoscopie, le
duodénum présente une apparence de gelée blanche quasi
pathognomonique des hypocholestérolémies génétiques
[23]. Il résulte de cette stéatose intestinale une intolérance
digestive associant vomissements et stéatorrhée chro-
nique ainsi qu’une malabsorption lipidique entraînant des
carences en vitamines liposolubles. En effet, le transport
plasmatique et la distribution tissulaire de ces vitamines
dépendent en partie (A, K, D), voire quasi exclusivement
(E, carotène) des lipoprotéines contenant l’apoB [24]. Les
concentrations plasmatiques de vitamine E et de bêta-
carotène sont ainsi constamment effondrées, les concen-
trations de vitamine A le plus souvent diminuées, le déficit
en vitamine K relativement fréquent alors que la carence
en vitamine D est rarement rapportée [23]. Non corrigées,
celles-ci pourront entraîner, en fonction de la sévérité et de
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
la durée des carences, retard staturo-pondéral (vitamine A),
rétinite pigmentaire (vitamines A et E), ataxie (vitamine E)
et troubles de l’hémostase (vitamine K) [25, 26].
2.1.4. Formes cliniques
On distingue d’une part le tableau clinique sévère des
ABL, des HBLF homozygotes sans apoB plasmatique et
des MA, et d’autre part les HBLF homozygotes avec apoB
plasmatique et les HBLF hétérozygotes, le plus souvent
asymptomatiques (tableau I).
r ABL, HBLF homozygotes sans apoB plasmatique et MA
Le tableau classique de l’ABL associe des signes digestifs,
une rétinite pigmentaire, une ataxie et une acanthocytose
[27]. La malabsorption lipidique entraîne dès la petite
enfance un syndrome pseudo-cœliaque avec vomisse-
ments, diarrhée chronique, stéatorrhée (résolutive sous
régime hypolipidique) et retard staturo-pondéral. L’endos-
copie intestinale à jeun montre un relief villositaire normal,
ce qui exclut la maladie cœliaque, et un aspect duodénal
de gelée blanche, élément clé du diagnostic. La stéatose
que l’on peut mettre en évidence dans les entérocytes
existe aussi dans le foie et évolue inconstamment vers
une cirrhose éventuellement très précoce [28]. Au cours
de la première ou de la deuxième décennie, les carences
en vitamines liposolubles déterminent les signes cliniques
prépondérants comme les atteintes neuro-ophtalmiques
qui miment une maladie de Friedreich (hypoesthésie pro-
prioceptive, syndrome cérébelleux et faiblesse musculaire
pouvant évoluer vers un état grabataire) et sont respon-
sables de la morbidité de l’ABL. La rétinite pigmentaire
qui débute par une altération de la vision nocturne et des
couleurs, évolue vers la cécité. Enfin, sur le plan biologique,
aux anomalies lipidiques s’ajoutent une acanthocytose
des globules rouges (déformation des globules rouges qui
apparaissent comme hérissés d’épines et deviennent plus
rigides), ainsi qu’éventuellement une anémie en général
modérée et des troubles de l’hémostase.
Cliniquement, les patients HBFL homozygotes sans apoB
plasmatique et les MA sont en tout point comparables
aux patients ABL, à l’exception des complications neuro-
rétiniennes qui semblent apparaître plus tardivement et donc
être moins sévères. Les HBFL se distinguent des ABL grâce
aux bilans lipidiques des parents qui sont normaux dans
l’ABL, leur cholestérolémie étant abaissée dans l’HBFL. En
dehors des bilans lipidiques, la MA se distingue des deux
autres pathologies par l’absence d’acanthocytose ainsi
que par une élévation de l’activité créatine-kinase, sans
perturbation des électromyogrammes et sans anomalies
des biopsies musculaires [23].
r HBFL homozygotes avec apoB plasmatique et HBFL
hétérozygotes
Les HBFL homozygotes avec apoB plasmatique sont
typiquement découverts fortuitement à l’âge adulte. Ils
sont en effet en général cliniquement asymptomatiques,
bien que de rares cas de complications neuro-rétiniennes
aient été décrits. Sur le plan biologique, l’acanthocytose
est absente et certains patients présentent une stéatose
hépatique confirmée à l’examen histologique.
À l’exception des sujets porteurs de troncations infé-
rieures à apoB10, aucun HBFL hétérozygote ne présente
de symptomatologie clinique. Comme précédemment,
77
 l’acanthocytose est en général absente et certains patients
présentent une stéatose hépatique parfois massive, confir-
mée à l’examen histologique. Plus généralement, l’HBFL
hétérozygote pourrait être un facteur de risque de dévelop-
pement d’atteinte hépatique dans la population générale
[11]. Enfin, de façon inexpliquée, de nombreux cas de
lithiase biliaire ont été rapportés [11].
2.1.5. Prise en charge thérapeutique
La précocité de la prise en charge des patients ABL, MA et
HBFL homozygotes sans apoB plasmatique est essentielle
pour éviter les complications neuro-rétiniennes secondaires
à la malabsorption lipidique chronique et en particulier à la
carence en vitamines liposolubles. Le traitement à vie de
ces patients est en conséquence un régime hypolipidique
associé à une supplémentation en vitamines liposolubles.
En ce qui concerne les autres formes d’HBLF, étant donnée
l’éventuelle toxicité de la vitamine E, le consensus actuel
est de ne pas traiter ces patients en l’absence de signes
cliniques de déficit en vitamine E [29].
2.2. Hypercholestérolémies
L’hypercholestérolémie secondaire à l’élévation sélective du
LDL-Ch (type IIa, ou hypercholestérolémie pure) est une des
principales causes d’athérosclérose. Elle affecte, dans ses
différentes formes (monogénique, multifactorielle) jusqu’à
1 sujet sur 20 dans la population générale et constitue en
cela un problème majeur de santé publique. Cette dysli-
pidémie comporte une composante familiale importante,
l’hypercholestérolémie familiale (HF), de transmission
principalement autosomique dominante (AD), qui est une
des maladies génétiques les plus fréquentes. En effet, on
estime qu’au sein de la population générale plus d’un sujet
sur 500 est porteur d’une anomalie moléculaire d’un des
gènes actuellement connus (LDLR, apoB et PCSK9) ou
d’un des autres gènes non encore identifiés (HCHOLA4,
HCHOLA5…), ou encore de la rarissime forme autosomique
récessive (AR), liée au gène LDLRAP1 [30].
En l’absence de diagnostic moléculaire, la distinction entre
origines multifactorielle (environnementale notamment
alimentaire) et monogénique repose sur la combinaison
d’éléments biochimiques, anamnestiques et cliniques. En
effet, les concentrations de LDL-Ch pouvant être proches
entre les deux formes, c’est la notion d’antécédents per-
sonnels et/ou familiaux d’accidents CV ainsi que l’existence
d’autres sujets hypercholestérolémiques dans la fratrie qui
orientent vers l’étiologie génétique. De même, la précocité
des dépôts extravasculaires de Ch (xanthomes tendineux,
arc cornéen avant 45 ans) est très évocatrice. La prise en
compte de ces éléments a conduit différentes équipes à
proposer des critères clinico-biologiques de prédiction du
diagnostic de HF qui peuvent être utilisés pour la sélection
des patients en amont du diagnostic moléculaire [31].
2.2.1. Explorations biochimiques permettant
d’orienter le diagnostic génétique
Le bilan lipidique (CT, LDL-Ch, HDL-Ch, TG et apoB) permet
la mise en évidence de l’élévation du LDL-Ch en dehors
d’autres anomalies, notamment d’une concentration de
TG dépassant celle des valeurs usuelles évoquant alors
78 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
une dyslipidémie mixte. La concentration de cholestérol
plasmatique qui varie en fonction de l’âge, du sexe et du
statut hormonal doit être interprétée en fonction de ce
contexte. Cependant, dans une perspective de dépistage
génétique s’attachant à étudier dans un premier temps les
sujets les plus probablement atteints, un seuil de LDL-Ch
> 2,00 g/L (5,18 mmol/L) peut être retenu. Concernant
l’étiologie moléculaire, il n’existe pas en l’état actuel de
paramètre biochimique permettant la distinction entre
les différents gènes connus. Le bilan lipidique chez les
apparentés est important pour le dépistage ainsi que
pour l’étude du mode de transmission. Ceci est particu-
lièrement utile, dans la situation rarissime (1/106) où les
concentrations plasmatiques de cholestérol dépassent
les 6 g/L ou 15,5 mmol/L (jusqu’à 15 voire 17 g/L), formes
dites « homozygotes », où un même patient présente deux
mutations qui peuvent être portées par le même gène
(la même mutation x 2 = homozygote « vrai » ; deux muta-
tions différentes = hétérozygote composite) ou par deux
gènes différents (double hétérozygote). Dans ce cas, le
bilan lipidique des parents permet d’orienter vers la forme
autosomique récessive (gène LDLRAP1) si aucun des deux
parents ne présente d’hypercholestérolémie ou autoso-
mique dominante (gènes LDLR, apoB ou PCSK9) si les deux
parents ont un LDL-Ch au-dessus des valeurs usuelles.
2.2.2. Diagnostic moléculaire
L’objectif de ce diagnostic est d’allier efficacité et rentabi-
lité en permettant le dépistage du plus grand nombre de
patients au moindre coût. Ainsi, du fait de la forte pénétrance
de l’HF (plus de 90 % des patients portant une mutation
expriment la maladie), l’identification du gène muté chez
un patient permet alors le dépistage dans l’ensemble de
la famille. En conséquence, la recherche initiale de muta-
tion porte sur les patients les plus probablement atteints
(combinaison LDL-Ch > 2 g/L, dépôts extravasculaires,
antécédents CV personnels et familiaux), puis une fois
la mutation identifiée, un diagnostic moléculaire ciblé
(mutation connue) est étendu au reste de la famille, cette
stratégie étant dite en « cascade » [32].
Chez les patients sélectionnés, les trois gènes connus
(LDLR, apoB ou PCSK9) comme étant impliqués dans
l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante
(HFAD) sont étudiés par ordre de fréquence de mutation [33].
r Le LDLR est retrouvé muté dans près de 80 % des cas.
Plus de 1 000 mutations différentes, de tout type (non-
sens, faux sens ou grands réarrangements délétion ou
insertion) ont été décrites. Ces anomalies moléculaires ont
en commun de réduire la fonctionnalité du récepteur avec
une sévérité variable suivant les mutations [34].
r L’apoB présente quant à elle un spectre de mutations
beaucoup plus réduit (moins de 10 décrites) qui siègent
toutes dans la région codant le domaine de liaison au LDLR.
La mutation R3500Q est, en fait, presque exclusivement
retrouvée. Elle représente moins de 10 % des étiologies
moléculaires de HFAD.
r PCSK9 est le dernier gène à avoir été impliqué dans
l’HFAD. La fréquence des mutations n’est pas encore
totalement établie mais semble être inférieure à celle de
l’apoB. Les mutations sont uniquement de type faux sens
(changement d’acide aminé) et associées à un gain de

Figure 4 – Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique,
selon l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), mars 2005.
fonction (la perte de fonction de PCSK9 est associée à
une hypocholestérolémie).
2.2.3. Physiopathologie (figure 1)
Les différentes étiologies moléculaires à l’origine d’HF
affectent des acteurs clefs du métabolisme des particules
LDL. Ainsi, le LDLR code une glycoprotéine exprimée à la
surface des cellules (hépatocytes, cellules périphériques)
qui lie spécifiquement un domaine protéique de l’apoB
contenu dans chaque particule LDL, permettant l’internali-
sation de ce complexe ligand-récepteur par un processus
d’endocytose dans lequel intervient une protéine adap-
tatrice codée par LDLRAP1. Par la suite, le LDLR qui est
recyclé, subit une dégradation due à l’action de PCSK9
qui diminue donc la quantité de récepteur présent à la
surface des cellules. Ainsi, des pertes de fonctions (LDLR,
LDLRAP1), modification de spécificité (apoB) ou gain de
fonction (PCSK9) de ces acteurs clefs aboutissent à une
réduction de la vitesse d’épuration de la circulation des
particules LDL entraînant ainsi une l’hypercholestérolémie,
favorisant alors la rétention de ces particules dans l’intima
artérielle à l’origine du développement de l’athérosclérose.
2.2.4. Formes cliniques
On distingue principalement, les formes exceptionnelles
(1/106) dites « homozygotes » (concentrations plasmatiques
de cholestérol total > 6 g/L) dont le risque CV est majeur
faisant courir un risque vital dès l’enfance en l’absence
d’une prise en charge thérapeutique précoce lourde et
adaptée, des formes dites « hétérozygotes » beaucoup
plus fréquentes et moins sévères. Ces dernières sont donc
secondaires à une mutation d’un des trois gènes clefs
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
actuellement connus (LDLR, apoB ou PCSK9). Chez ces
HF hétérozygotes, on observe en moyenne, une atteinte
coronarienne chez 50 % des hommes au-delà de 50 ans
et chez 30 % des femmes de plus de 60 ans. Le risque
vasculaire est globalement corrélé aux concentrations
de LDL-Ch circulantes, les formes les plus sévères étant
associées aux mutations du LDLR.
2.2.5. Prise en charge thérapeutique
La prise en charge vise à réduire le risque CV et dépend
donc de la sévérité de l’hypercholestérolémie et des facteurs
de risque associés. Ainsi, dans le cas des formes « homo-
zygotes » du fait des concentrations de LDL-Ch circulant
extrêmes, il est nécessaire d’avoir recours à des séances de
« LDL-aphérèse », une méthode d’épuration extracorporelle
des particules en excès (séance tous les quinze jours). Le plus
souvent, chez ces patients, cette thérapeutique « physique »
est combinée aux deux types de traitement médicamenteux
ciblant le cholestérol : inhibition de la synthèse endogène
par l’emploi d’inhibiteurs de l’HMGCoA-réductase (actuel-
lement les statines) et inhibition de son absorption par les
inhibiteurs de NPC1L1, comme l’Ezetimibe.
Chez les patients « hétérozygotes », il est maintenant avéré
qu’une prise en charge précoce est associée à une amé-
lioration du risque CV (younger is better) [35]. Les objectifs
thérapeutiques (concentrations de LDL-Ch) qui sont fonction
des facteurs de risque associés ont fait l’objet de recom-
mandations de l’Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (AFSSAPS) en 2005 (figure 4). L’arsenal
thérapeutique est là encore basé sur les mêmes types de
molécules (statines, Ezetimibe), le recours à la LDL-aphé-
rèse étant rare, limité à la prévention secondaire et en cas
d’inefficacité des thérapeutiques médicamenteuses.
79
 3. Anomalies monogéniques du
métabolisme du HDL-cholestérol
3.1. Hypoalphalipoprotéinémies
Dans cette partie, nous ne traiterons que les hypoHDL-
cholestérolémies pures, c’est-à-dire non associées à une
hypertriglycéridémie ou persistantes après normalisation
des TG. Il n’y a pas actuellement de consensus sur la
définition exacte du taux bas de HDL-Ch. Toutefois,
l’AFSSAPS, dans les recommandations publiées en 2000,
fixe à 0,35 g/L (0,90 mmol/L) la limite à partir de laquelle
la concentration de HDL-Ch est à prendre en compte
comme facteur de risque, seuil identique à celui fixé par
le rapport américain de la « National Cholesterol Edu-
cation Program, Adult Treatment Panel II ». L’hypoHDL-
cholestérolémie sévère est définie par une concentration
de HDL-Ch inférieure à 0,1 g/L (0,26 mmol/L). À ce jour,
trois gènes dont les mutations sont responsables de
formes monogéniques d’hypoHDLémie ont été identifiés :
apoA1, ABCA1 et LCAT.
3.1.1. Explorations biochimiques permettant
d’orienter le diagnostic génétique
En cas de suspicion clinique de déficit en LCAT (lecithin-
cholesterol acyltransferase), l’étude du niveau d’estérifi-
cation du cholestérol permet d’infirmer ou de confirmer
le diagnostic. Dans le cas d’une hypoHDLémie isolée, les
autres examens complémentaires spécialisés peuvent
permettre d’orienter le diagnostic moléculaire vers une
anomalie de l’apolipoprotéine A1 (apoA1) ou de l’ATP
Binding Cassette A1 (ABCA1).
r Estérification du cholestérol
Le taux d’estérification du Ch peut bien sûr être déterminé
au niveau des HDL, mais il est plus simplement pratiqué
au niveau du sérum total. Après dosages du Ch total (ChT)
et du Ch non estérifié (Ch libre, ChL) (le réactif destiné au
dosage du ChNE ne comportant pas de lipase, à la diffé-
rence de celui destiné au dosage du ChT), le pourcentage
d’estérification du Ch est déterminé par le rapport (ChT-
ChL)/ChT, qui doit être compris entre 0,6 et 0,7. Des valeurs
inférieures à 0,6 signent un défaut d’estérification du Ch,
tel qu’il peut être observé dans les déficits en LCAT. Ce
dosage doit être réalisé sur sérum frais ; si l’analyse doit
être reportée, le prélèvement doit être conservé congelé
jusqu’au moment du dosage.
r Recherche de pré-β-HDL
Les pré-β-HDL correspondent à un sous-groupe d’HDL
petites, discoïdales et de faible masse moléculaire (60 à
70 kDa), pauvres en lipides et de mobilité pré-β en élec-
trophorèse. Ces pré-β-HDL ont pour seul composant
protéique l’apoAI et constituent les accepteurs initiaux
de cholestérol cellulaire dans les liquides interstitiels [36].
Dans la maladie de Tangier, caractérisée par des mutations
du transporteur ABCA1 responsables d’un défaut d’efflux
du Ch cellulaire, les homozygotes présentent uniquement
des formes pré-β1-HDL (sans formes α), alors que les
hétérozygotes ont des proportions très faibles de particules
α1-HDL et α2-HDL [37].
La séparation des pré-β-HDL nécessite une électropho-
rèse bidimensionnelle, la première en gel d’agarose à
80 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
0,75 %, la deuxième en gel de polyacrylamide (gradient
de 4 à 15 %) en conditions non dénaturantes [38]. Les
lipoprotéines sont ensuite transférées sur des feuilles de
nitrocellulose. L’immunodétection est réalisée grâce à un
anticorps monoclonal anti-apoAI humaine [39].
r Recherche des anomalies moléculaires
des apoA1 et apoA2 (phénotypages)
Les défauts structuraux des apoA1 et A2 peuvent modifier
la charge et/ou la masse moléculaire de ces protéines,
modifications pouvant être mises en évidence par élec-
trophorèse bidimensionnelle [40]. Les isoformes d’apoA1,
A2 et A4 sont séparées par isoélectrofocalisation des
HDL selon la technique de Menzel et al. [41] dans un
gradient d’ampholines pH 4-6, après leur isolement par
ultracentrifugation suivi de leur délipidation par un mélange
éthanol/acétone et de leur solubilisation dans une solu-
tion d’urée/dithiothréitol (DTT). Le but est de mettre en
évidence une éventuelle présence anormale de ponts
disulfures dans la molécule d’apoAI secondaire à une
mutation qui aurait pu faire apparaître une cystéine. Une
électrophorèse en gel de polyacrylamide-SDS à 15 % est
ensuite pratiquée, selon une procédure identique à celle
décrite pour la recherche d’apoB tronquée. Un transfert
sur nitrocellulose est réalisé sur deux plaques, l’une étant
ultérieurement révélée par un anticorps anti-apoA1, l’autre
par un anticorps anti-apoA2.
3.1.2. Diagnostic moléculaire
r Les mutations du transporteur ABCA1 [42] sont le plus
fréquemment identifiées dans les hypoHDLémies pures. Il
s’agit uniquement de pertes de fonction responsables de
tableaux cliniques variés allant d’une hypocholestérolémie
isolée, modérée ou sévère, à des tableaux neurologiques
pseudo-syringomyéliques en passant par la classique, mais
très rare, maladie de Tangier. La fréquence des porteurs
d’un déficit biallélique en ABCA1 nous a permis d’évaluer
que la fréquence des hétérozygotes dans la population
générale était supérieure à 1/1 000, faisant d’ABCA1 le
gène le plus fréquemment muté dans les dyslipidémies
athérogènes après le LDLR. Il faut cependant noter que
toutes ces mutations ne vont pas forcément s’exprimer
à l’état hétérozygote. En effet, si les porteurs d’un déficit
biallélique en ABCA1 ont systématiquement une concen-
tration de HDL-Ch plasmatique effondré (< 0,1 g/L), les
porteurs hétérozygotes des mêmes mutations peuvent
avoir (en fonction de la mutation) une concentration variant
de 0,2 g/L à la normale.
r L’apoA1 est le principal constituant protéique des HDL.
En tant que cofacteur de la LCAT, elle intervient de plus
dans l’estérification du cholestérol. Ces mutations, plus
rares que celles d’ABCA1, sont le plus souvent identifiées
à l’état hétérozygote. Les patients hétérozygotes pour de
telles anomalies ont généralement une concentration nor-
male ou réduite de HDL-Ch et d’apoA1 plasmatique. En
situation d’homozygotie, ces concentrations sont effon-
drées. Ces mutations sont fréquemment associées à une
athérosclérose accélérée bien que certaines d’entre elles,
qui restent pour l’instant exceptionnellement décrites, ne
soient pas associées à ce risque. C’est le cas de l’apoA1
Milano et de l’apoA1 Paris [43, 44]. En effet, une étude
récente a montré que les porteurs de l’apoA1 Milano avaient

une épaisseur intima-média (IMT) normale comparée à
celle de sujets normaux de mêmes âge et sexe [45], alors
que l’hypoHDLémie est habituellement associée à une
augmentation de l’IMT mesurée par échographie [46]. De
plus, selon un autre travail, l’injection en post-infarctus de
l’apoA1 Milano s’accompagnait d’une régression rapide
et significative de l’athérosclérose coronaire confirmant
le caractère fonctionnel des HDL portant cette apoA1
mutée [47].
r Le déficit en LCAT est une pathologie pour laquelle
moins de 100 cas familiaux ont été décrits. Transmises
sur un mode autosomique récessif, les mutations peuvent
être responsables d’un déficit partiel (« maladie des yeux
de poisson ») ou complet de l’activité enzymatique de la
LCAT. En effet, l’activité catalytique de l’enzyme sur les
HDL est systématiquement touchée, alors que son activité
sur les LDL et VLDL peut être conservée, la nature ou la
position de la mutation ne permettant pas de prédire le
déficit observé [48]. On note en outre que la « maladie des
yeux de poisson » peut aussi être liée à un déficit biallé-
lique en apoA1.
La recherche de mutations dans ces trois gènes ne per-
met d’identifier l’étiologie moléculaire d’une hypoHDL-
cholestérolémie sévère que dans environ 90 % des cas,
suggérant l’existence de mutations d’au moins un autre
gène restant à identifier.
3.1.3. Physiopathologie
Diverses études épidémiologiques mettent en évidence
qu’une diminution de 1 % du HDL-Ch est associée à une
augmentation de 1 à 2 % du risque de coronaropathie
[49]. Le risque individuel des patients hypoHDLémiques
est toutefois variable.
Si le flux de cholestérol qui pénètre dans la paroi artérielle
par l’intermédiaire des LDL est en grande partie responsable
de l’apparition de la lésion d’athérosclérose, les HDL qui
captent le cholestérol dans cette paroi pour le transporter
vers son lieu d’élimination, le foie, jouent un rôle protecteur.
Cependant, une concentration abaissée de HDL-Ch peut
avoir deux origines opposées : un ralentissement du trans-
port inverse du Ch dû à une diminution de l’efflux cellulaire
de Ch (mutation ABCA1 ou certaines mutations apoA1),
ou une accélération du transport inverse du Ch due à une
augmentation du catabolisme des HDL, comme dans le
cas des apoA1 Milano et Paris [50]. Dans le premier cas,
le risque CV sera augmenté alors que dans le second, il
sera normal ou diminué.
Les signes cliniques observés au cours des déficits
bialléliques en ABCA1 sont en partie le résultat d’une
accumulation d’esters de cholestérol dans le système
réticulo-endothélial de divers organes des patients. La
physiopathologie des neuropathies reste en revanche
très mal comprise.
Enfin, les opacités cornéennes observées dans tous les
déficits en LCAT sont dues à un dépôt de cholestérol libre
dans la cornée. Le déficit complet en LCAT s’accompagne
par ailleurs de la production de lipoprotéines anormales
dépourvues d’esters de cholestérol : HDL discoïdales et
LpX, dont il a été suggéré que le dépôt dans le rein serait
à l’origine de l’insuffisance rénale qui survient dans la
quatrième ou cinquième décade de vie [51].
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
3.1.4. Formes cliniques
r Déficit hétérozygote en ABCA1 ou en apoA1
Ces déficits n’ont en général pas d’expression clinique
hormis d’éventuelles complications CV. Dans le cas des
mutations ABCA1, l’hypoHDLémie est modérée (HDL-Ch
> 0,25 g/L ou 0,65 mmol/L) alors que pour l’apoAI, elle
est parfois sévère.
r Déficit biallélique en ABCA1, maladie de Tangier (MT)
Les symptômes cliniques observés dans la MT peuvent
varier considérablement [52]. Ainsi l’hypertrophie et la colo-
ration orangée des amygdales qui constituent les signes
pathognomoniques de cette maladie sont principalement
et inconstamment retrouvées chez les enfants et ado-
lescents. De même dans les formes découvertes à l’âge
adulte il peut exister une hépatosplénomégalie associée
à une anémie et une thrombocytopénie. Enfin, un mode
de découverte peut être l’existence d’une neuropathie
périphérique d’expression variable.
Cette présentation est toutefois exceptionnelle. En effet, le
spectre des tableaux cliniques des déficits bialléliques en
ABCA1, dont la MT fait partie, est très étendu, allant d’une
hypoHDLémie sévère sans aucun signe clinique associé,
à un tableau neurologique pseudo-syringomyélique (ΨS)
associant diplégie faciale avec occlusion palpébrale incom-
plète, hypoesthésie thermoalgique et atrophie musculaire
distale du membre supérieur. Ainsi, parmi 16 patients
présentant une hypoHDLémie sévère chez lesquels nous
avons identifié un déficit biallélique en ABCA1, 4 nous ont
été adressés pour ΨS et 6 pour hypoHDLémie isolée. Sur
les 4 patients présentant au moins 2 signes cardinaux de
la MT, 3 étaient ΨS et chez le dernier, le diagnostic de MT
n’avait jamais été évoqué.
Selon une étude portant sur un faible nombre d’homo-
zygotes, le risque de ces patients de présenter une insuf-
fisance coronaire serait environ 6 fois plus élevé que celui
des apparentés non mutés [53]. Parmi nos patients, 2 sur
16 ont eu un infarctus du myocarde très précoce (à 28
et 35 ans).
r Déficit partiel ou complet en LCAT
La déficience en LCAT se traduit par deux entités cliniques :
le déficit complet en LCAT caractérisé par l’absence d’ac-
tivité de cette enzyme sur les HDL ainsi que les VLDL et
LDL, et le déficit partiel (maladie des yeux de poisson) où
seule l’activité de la LCAT sur les HDL semble altérée [51].
Dans les deux cas, l’hypoHDLémie est sévère.
Le déficit complet en LCAT se caractérise par des opacités
cornéennes (signe des « yeux de poisson »), une hypertri-
glycéridémie, une anémie et une protéinurie.
Le déficit partiel en LCAT comporte des opacités cor-
néennes sans aucune manifestation systémique associée.
Les opacités débutent le plus souvent dans l’enfance,
touchant la cornée périphérique avant d’atteindre le centre
et pouvant conduire à une greffe.
Il a par ailleurs longtemps été rapporté que les sujets
atteints de déficit en LCAT ne présentaient pas un risque
CV plus élevé que les sujets contrôles. Une étude récente
indique cependant que l’IMT des carotides des porteurs
de mutations LCAT est plus élevée que celle des sujets
sains apparentés [54].
81
 3.1.5. Prise en charge thérapeutique
Plusieurs traitements ont montré leur efficacité, aussi
bien sur la concentration de HDL-Ch que sur les évé-
nements CV : fibrates (+6 % [55]), acide nicotinique
(+18 % [56]) et statines (+8 %, [57]). Par ailleurs, l’ar-
rêt de l’intoxication tabagique, ainsi que la pratique
intensive d’exercice physique ont un effet positif sur
la concentration de HDL-Ch. En ce qui concerne l’in-
gestion d’alcool, si l’effet sur le HDL-Ch est absolu-
ment indéniable, il existe en revanche une polémique
quant à la réelle efficacité thérapeutique en termes de
résultats cliniques. Enfin, dans le cadre de la prise en
charge du risque CV, la maîtrise des autres facteurs
de risque est essentielle.
3.2. Hyperalphalipoprotéinémies
Il n’existe pas de consensus concernant la définition de
l’hyperHDL-cholestérolémie. Dans ses recommanda-
tions concernant la prise en charge des dyslipidémies,
l’AFSSAPS considère une concentration de HDL-Ch
supérieure ou égale à 0,6 g/L (1,55 mmol/L) comme
élevée et protectrice. Cependant, l’étude des concen-
trations de lipides circulants d’un échantillon représen-
tatif de la population française a permis d’évaluer le
90e percentile de la distribution des valeurs de HDL-Ch
à 0,7 g/L (1,81 mmol/L) chez les hommes et 0,9 g/L
(2,33 mmol/L) chez les femmes [2]. En conséquence, à
défaut de connaître les valeurs des 95 es percentiles de
la distribution, 0,8 g/L (2,07 mmol/L) pour les hommes
et 1 g/L (2,59 mmol/L) pour les femmes semblent être
des valeurs seuil plus adaptées à la définition des
hyperHDL-cholestérolémies.
3.2.1. Explorations biochimiques permettant
d’orienter le diagnostic génétique
Les seuls paramètres biochimiques susceptibles d’orien-
ter le diagnostic moléculaire des hyperHDLémies sont les
mesures de l’activité de la CETP et de sa masse.
La mesure de l’activité peut être effectuée par différentes
méthodes ; celle de l’activité exogène reposant sur le
dosage du transfert d’esters de cholestérol marqué au
tritium entre un donneur exogène (esters de cholestérol
des HDL3 marqués au 3H) et un accepteur non marqué,
des LDL [58]. Le test est dit exogène car il se déroule en
présence de quantités fixées et en excès de donneurs et
accepteurs d’esters de cholestérol ; dans ce contexte, le
facteur limitant de la réaction de transfert est la concentra-
tion plasmatique de CETP active. Un dosage de la masse
de CETP au niveau plasmatique peut en outre être mis en
œuvre par une méthode ELISA [59].
3.2.2. Diagnostic moléculaire
Parmi les facteurs génétiques impliqués à ce jour dans
la variation de la concentration de HDL-Ch, les muta-
tions du gène codant la CETP constituent la seule cause
clairement établie d’hyperalphalipoprotéinémie. Ainsi,
les pertes de fonction bialléliques de la CETP sont asso-
ciées à des concentrations de HDL-Ch bien supérieures
au 99e percentile [60, 61] et sont une cause fréquente
d’hyperalphalipoprotéinémie au Japon [62]. Elles ne sont
82 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
en revanche que très rarement retrouvées dans la popu-
lation caucasienne [63].
La grande majorité des hyperHDLémies, formes extrêmes
comprises (HDL-Ch > 1,5 g/L ou 3,88 mmol/L), restent
totalement inexpliquées. Ces cas extrêmes, en particu-
lier, dont certains sont familiaux, suggèrent l’existence de
mutations d’autres gènes restant à identifier.
3.2.3. Physiopathologie
La CETP a pour fonction le transfert des esters de cho-
lestérol depuis les particules HDL vers celles contenant
de l’apoB (VLDL, IDL et LDL). Le déficit en CETP induit
donc un enrichissement des particules HDL en ester
de cholestérol et une élévation des concentrations cir-
culantes de HDL-Ch sans pour autant être associée
à des modifications des concentrations de TG et de
LDL-Ch [64, 65].
3.2.4. Formes cliniques
Il n’existe pas à proprement parler de signe clinique asso-
cié à l’hyperHDL-cholestérolémie. En revanche, le déficit
en CETP est classiquement associé à un faible risque de
maladie CV et à une longévité accrue [61, 66]. Ceci est
toutefois discutable ; en effet, on note par exemple que
la prévalence du déficit en CETP est plus élevée chez les
moins de 80 ans que chez les patients plus âgés [67].
De plus, aux États-Unis, les sujets japonais porteurs de
mutations de la CETP ont un risque CV plus élevé que les
sujets sains [68], ce qui suggère un rôle anti-athérogène
de la CETP.
3.2.5. Prise en charge thérapeutique
Malgré la controverse évoquée ci-dessus, compte tenu de
la relation statistique inverse entre HDL-Ch et risque CV,
l’attitude actuelle consiste à ne pas traiter ces patients.
Aucun médicament hypoHDL-cholestérolémiant n’est
d’ailleurs disponible ou en cours de développement.
4. Anomalies monogéniques
du métabolisme des triglycérides
L’hypertriglycéridémie (HTG) est en rapport avec l’augmen-
tation de la concentration circulante des particules riches en
TG (LRTG) issues de l’absorption intestinale (chylomicrons,
CM) et de la synthèse endogène hépatique (VLDL) de ces
lipides. La concentration plasmatique en LRTG résulte de
la balance entre synthèse et catabolisme de ces particules.
Les HTG peuvent donc être secondaires soit à un excès
de production hépatique soit à un défaut de catabolisme
(lipolyse intravasculaire, épuration hépatique) des LRTG.
Bien que les plus fréquentes, les hypertriglycéridémies
secondaires à une sur-production de VLDL (type IV de la
classification de Fredrickson et hyperlipidémie combinée
familiale) ont un déterminisme génétique qui n’est pas
encore élucidé. Par ailleurs, les étiologies moléculaires
connues à l’origine de défauts d’épuration des résidus
de chylomicrons et d’IDL responsable de dysbêtalipo-
protéinémies ou dyslipidémies de type III interviennent
principalement dans un contexte polygénique (polymor-

phisme de l’apolipoprotéine E, apoE, génotype E2/E2),
quelques rares mutations de l’apoE ayant été décrites.
C’est en fait pour les altérations de la lipolyse intra-vascu-
laire, responsable de l’hyperchylomicronémie (dyslipidé-
mie de type I) éventuellement associée à une augmenta-
tion des VLDL (dyslipidémie de type V) que le plus grand
nombre de gènes ont été impliqués (LPL, apoC2, apoA5,
GPI-HBP1, LMF1) [69].
4.1. Explorations biochimiques permettant
d’orienter le diagnostic génétique
r Le lipoprotéinogramme
Il s’agit d’une technique au cours de laquelle les lipopro-
téines sériques sont séparées en fonction de leur charge,
permettant ainsi une analyse qualitative et pseudo-quanti-
tative de ces particules. Dans le cas d’une HTG de type I,
le lipoprotéinogramme montre la présence anormale de
CM, éventuellement associée à une augmentation des
VLDL (type V).
r Activité PHLA (« post heparin lipase activity »)
Les activités de la lipoprotéine lipase (LPL) et de la lipase
hépatique (LH) peuvent être mesurées indépendamment
(méthode de Nilsson-Ehle et Ekman [70]). Pour cette
méthode, il est nécessaire d’injecter un bolus d’hépa-
rine au patient qui va entrer en compétition avec les
glycosaminoglycanes retenant les lipases à la mem-
brane plasmique des cellules endothéliales et permettre
le détachement et la libération des enzymes dans le
sang circulant. L’activité LPL est mesurée en utilisant du
trioléoylglycérol marqué au tritium en tant que substrat
dans une émulsion tamponnée à pH 8 contenant également
de la lysophosphatidylcholine. Une baisse de l’activité
LPL, exprimée en valeur absolue et relative par rapport
à un témoin, oriente alors le diagnostic étiologique vers
une HTG par déficit de la lipolyse intra-vasculaire.
r Dosage et phénotypage des apolipoprotéines C
(apoC)
Il est intéressant d’évaluer le rapport des concentrations
de l’apoC2 et de l’apoC3, respectivement activateur et
inhibiteur de la LPL. Ces apoC peuvent être dosées par
immunonéphélémétrie laser ou par immunoturbidimé-
trie à l’aide d’anticorps polyclonaux. Le rapport apoC2/
apoC3 est usuellement compris entre 0,15 et 0,30. Une
alternative consiste à analyser le phénotype des apoC
par isoélectrofocalisation (gel à 7,5 % de polyacrylamide,
urée 8 M et gradient d’ampholines pH 4 à 6) des VLDL
et IDL préalablement isolées par ultracentrifugation puis
délipidées par un mélange éthanol/acétone, suivis d’une
solubilisation dans une solution d’urée/dithiothréitol (DTT).
L’objectif de cette technique est d’étudier les différentes
isoformes d’apoC (C2, C30, C31, C32 ; selon le nombre
de molécules d’acide sialique présentes sur la protéine)
et de mettre en évidence d’éventuelles anomalies de
leur phénotype, notamment de la sialylation des apoC3.
4.2. Diagnostic moléculaire
Les mutations du gène de la LPL (1 sujet sur 500 dans
la population générale) représentent en l’état actuel des
connaissances l’étiologie moléculaire la plus fréquente
d’altération de la lipolyse intra-vasculaire. Ainsi, la fré-
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
quence des hyperchylomicronémies primitives par muta-
tion homozygotes de la LPL est de 1/10 6 pour cette
maladie autosomique récessive. Plus de 100 mutations
ont été décrites [71], souvent de type faux sens affectant
le site catalytique de l’enzyme (acides aminés 120 à 210),
la substitution G188S étant la mutation la plus fréquente
dans la population caucasienne [72].
Le gène codant l’apoC2 peut lui aussi être muté. Une
dizaine de mutations ont été rapportées, notamment faux
sens siégeant dans l’exon 3 qui code les acides aminés
55 à 78 correspondant au site d’activation de la LPL [73].
Les premières mutations de l’apoA5 responsables
d’hyperchylomicronémies ont été décrites en 2005. Depuis,
moins de 10 ont été rapportées, principalement non sens,
et à l’état homozygote [74].
Ces dernières années, deux nouveaux gènes ont été
impliqués dans la lipolyse intra-vasculaire. Ainsi, trois
mutations faux sens du gène codant la glycosylphospha-
tidylinositol-anchored HDL binding protein 1 (GPI-HBP1)
ont été retrouvées à l’état homozygote [75] et deux muta-
tions non sens du lipase-maturation factor-1 (LMF1) ont
été identifiées toujours à l’état homozygote [76] chez des
patients présentant une dyslipidémie de type I sévère.
4.3. Physiopathologie (figure 1)
Les chylomicrons sont synthétisés dans l’entérocyte en
période postprandiale. Ils sont composés de TG d’origine
alimentaire et d’apoB48 principalement, puis exportés
dans la lymphe et dans la circulation via le canal thora-
cique où ils subissent l’action de la LPL. Cette enzyme,
dont l’expression est favorisée par l’apoA5 et le facteur
LMF1, est liée aux protéoglycanes de la surface de l’en-
dothélium vasculaire par l’intermédiaire de GPI-HBP1, son
activité lipolytique (hydrolyse des TG en AG et glycérol)
est activée par l’apoC2 et inhibée par l’apoC3. Ainsi, une
perte de fonction de l’un des acteurs de ce catabolisme
va entraîner une baisse de l’activité d’hydrolyse des TG
contenus dans les CM et par voie de conséquence pro-
longer le temps de résidence de ces lipoprotéines dans
la circulation sanguine (normalement très bref, 5 minutes
environ). De ce fait, il en résulte une persistance des
CM qui peut être associée à l’augmentation des VLDL
lorsque le déficit de lipolyse via la LPL s’exprime aussi
sur les VLDL.
4.4. Formes cliniques
Dans leur forme classique, les déficits monogéniques
de la lipolyse correspondent donc aux exceptionnelles
hyperchylomicronémies (type I). Elles peuvent aussi être
associées à une accumulation de VLDL (type V) et sont
alors de découverte plus tardive (âge adulte), notamment
au cours de décompensations secondaires suite à une
alcoolisation aiguë, une grossesse ou un diabète. Dans
ces cas, l’excès de VLDL non hydrolysés par la LPL n’est
plus compensé par l’augmentation de l’activité de la lipase
hépatique.
Le tableau clinique est le plus souvent asymptomatique.
La xanthomatose éruptive, certes caractéristique, n’est
observée que dans moins de 1 % des cas. La principale
complication est un risque de pancréatite aiguë qui est
83
 très variable selon les individus. En effet, bon nombre de
patients sont exempts de pancréatite malgré des poussées
d’HTG > 30 g/L, alors que d’autres en seront atteints avec
des concentrations de TG à 10 g/L (11,4 mmol/L). Suivant
les étiologies moléculaires la sévérité peut-être variable.
Ainsi, le phénotype clinique associé aux mutations de
l’apoC2 semble globalement moins sévère que celui des
mutations de la LPL.
Références
[1] Fredrickson DS, Lees RS. A system for phenotyping hyperlipoprotei-
nemia. Circulation 1965 ;31:321-7.
[2] Ferrières J, Ruidavets JB, Perret B, et al. Prevalence of dyslipidae-
mias in a representative sample of the French population. Arch Mal
Cœur Vaiss 2005 ;98:127-32.
[3] Kane J, Havel, RJ. Disorders of the biogenesis and secretion of lipo-
proteins containing the B apolipoproteins. In : Scriver CR, Beaudet AL,
Valle D, Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of inheri-
ted disease. 8 th edition. New-York :McGraw Hill ;2001:2717–52.
[4] Olofsson SO, Boren J. Apolipoprotein B : a clinically important apoli-
poprotein which assembles atherogenic lipoproteins and promotes the
development of atherosclerosis. J Intern Med 2005 ;258:395-410.
[5] Sassolas A, Cartier R. Hypocholesterolemias : causes and diagno-
sis. Ann Biol Clin (Paris) 1999 ;57:555-60.
[6] Pease RJ, Milne RW, Jessup WK, et al. Use of bacterial expression
cloning to localize the epitopes for a series of monoclonal antibodies
against apolipoprotein B100. J Biol Chem 1990 ;265:553-68.
[7] Sharp D, Blinderman L, Combs KA, et al. Cloning and gene defects
in microsomal triglyceride transfer protein associated with abetalipo-
proteinaemia. Nature 1993 ;365:65-9.
[8] Shoulders CC, Brett DJ, Bayliss JD, et al. Abetalipoproteinemia is
caused by defects of the gene encoding the 97 kDa subunit of a micro-
somal triglyceride transfer protein. Hum Mol Genet 1993 ;2:2109-16.
[9] Wetterau JR, Aggerbeck LP, Bouma ME, et al. Absence of microso-
mal triglyceride transfer protein in individuals with abetalipoproteine-
mia. Science 1992 ;258:999-1001.
[10] Berriot-Varoqueaux N, Aggerbeck LP, Samson-Bouma M, et al. The
role of the microsomal triglygeride transfer protein in abetalipoproteine-
mia. Annu Rev Nutr 2000 ;20:663-97.
[11] Tarugi P, Averna M, Di Leo E, et al. Molecular diagnosis of hypobe-
talipoproteinemia : an ENID review. Atherosclerosis 2007 ;195:e19-27.
[12] Zamel R, Khan R, Pollex RL, et al. Abetalipoproteinemia : two case
reports and literature review. Orphanet J Rare Dis 2008 ;3:19.
[13] Ohashi K, Ishibashi S, Osuga J, et al. Novel mutations in the micro-
somal triglyceride transfer protein gene causing abetalipoproteinemia.
J Lipid Res 2000 ;41:1199-204.
[14] Wang J and Hegele RA. Microsomal triglyceride transfer protein
(MTP) gene mutations in Canadian subjects with abetalipoproteinemia.
Hum Mutat 2000 ;15:294-5.
[15] Linton MF, Farese RV, Jr, Young SG. Familial hypobetalipoproteine-
mia. J Lipid Res 1993 ;34:521-41.
[16] Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular biology of PCSK9 : its
role in LDL metabolism. Trends Biochem Sci 2007 ;32:71-7.
[17] Abifadel M, Rabes JP, Devillers M, et al. Mutations and
polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9
(PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat
2009 ;30:520-9.
[18] Bouma ME, Beucler I, Aggerbeck LP, et al. Hypobetalipoproteinemia
with accumulation of an apoprotein B-like protein in intestinal cells.
Immunoenzymatic and biochemical characterization of seven cases of
Anderson’s disease. J Clin Invest 1986 ;78:398-410.
[19] Lacaille F, Bratos M, Bouma ME, et al. Anderson’s disease. Clinical
and morphologic study of 7 cases. Arch Fr Pediatr 1989 ;46:491-8.
[20] Lévy E, Marcel Y, Deckelbaum RJ, et al. Intestinal apoB synthesis,
lipids, and lipoproteins in chylomicron retention disease. J Lipid Res
1987 ;28:1263-74.
84 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425
4.5. Prise en charge thérapeutique
Pour ces HTG qui sont très dépendantes des apports
exogènes en TG il est fondamental de proposer à ces
patients une réduction majeure des graisses alimentaires
(< 20 g/jour). Les besoins énergétiques en AG peuvent être
compensés par la prescription de TG à chaînes moyennes
(Liprocil®) dont le métabolisme ne passe pas par la voie
des chylomicrons.
Conflit d’intérêt : aucun.
[21] Charcosset M, Sassolas A, Peretti N, et al. Anderson or chylo-
micron retention disease : molecular impact of five mutations in the
SAR1B gene on the structure and the functionality of Sar1b protein.
Mol Genet Metab 2008 ;93:74-84.
[22] Jones B, Jones EL, Bonney SA, et al. Mutations in a Sar1 GTPase
of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat
Genet 2003 ;34:29-31.
[23] Samson-Bouma M, Berriot-Varoqueaux N, Aparicio T, et al.
Hypocholestérolémies génétiques : abêtalipoprotéinémie, hypobêta-
lipoprotéinémie familiale, maladie d’Anderson. EMC (Elsevier Masson
SAS, Paris), Gastro-entérologie, 9-088-C-60, 2009.
[24] Berriot-Varoqueaux N, Aggerbeck LP, Samson-Bouma M.
[Microsomal triglyceride transfer protein and abetalipoproteinemia].
Ann Endocrinol (Paris) 2000 ;61:125-9.
[25] Hegele RA, Angel A. Arrest of neuropathy and myopathy in abe-
talipoproteinemia with high-dose vitamin E therapy. Can Med Assoc J
1985 ;132:41-4.
[26] Muller DP, Lloyd JK, Wolff OH. The role of vitamin E in the treat-
ment of the neurological features of abetalipoproteinaemia and other
disorders of fat absorption. J Inherit Metab Dis 1985 ;8 Suppl1 :88-92.
[27] Bassen FA, Kornzweig AL. Malformation of the erythrocytes in a
case of atypical retinitis pigmentosa. Blood 1950 ;5:381-7.
[28] Braegger CP, Belli DC, Mentha G, et al. Persistence of the intestinal
defect in abetalipoproteinaemia after liver transplantation. Eur J Pediatr
1998 ;157:576-8.
[29] Clarke MW, Hooper AJ, Headlam HA, et al. Assessment of toco-
pherol metabolism and oxidative stress in familial hypobetalipoprotei-
nemia. Clin Chem 2006 ;52:1339-45.
[30] Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease : genetic
causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med
2007 ;4:214-25.
[31] Marks D, Thorogood M, Neil HA, et al. A review on the diagno-
sis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia.
Atherosclerosis 2003 ;168:1-14.
[32] Humphries SE, Norbury G, Leigh S, et al. What is the clinical uti-
lity of DNA testing in patients with familial hypercholesterolaemia? Curr
Opin Lipidol 2008 ;19:362-8.
[33] Varret M, Abifadel M, Rabes JP, et al. Genetic heterogeneity of
autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet 2008 ;73:1-13.
[34] Marduel M, Carrie A, Sassolas A, et al. Molecular spectrum of auto-
somal dominant hypercholesterolemia in France. Hum Mutat 2010; Aug
31 [Epub ahead of print].
[35] Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, et al. Statin treatment in
children with familial hypercholesterolemia : the younger, the better.
Circulation 2007 ;116:664-8.
[36] Castro GR, Fielding CJ. Early incorporation of cell-derived cholesterol into
pre-beta-migrating high-density lipoprotein. Biochemistry 1988 ;27:25-9.
[37] Asztalos BF, Roheim PS, Milani RL, et al. Distribution of ApoA-I-
containing HDL subpopulations in patients with coronary heart disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ;20:2670-6.
[38] Saidi Y, Sich D, Federspiel MC, et al. Rapid electrophoretic sepa-
ration of pre-beta-migrating high density lipoproteins using automated
PhastSystem : application to analysis of lecithin :cholesterol acyltrans-
ferase-deficient plasma. Clin Chem Lab Med 1998 ;36:385-7.
[39] Petit E, Ayrault-Jarrier M, Pastier D, et al. Monoclonal antibodies to
human apolipoprotein A-I : characterization and application as structu-
ral probes for apolipoprotein A-I and high density lipoprotein. Biochim
Biophys Acta. 1987 ;919:287-96.

[40] Sprecher DL, Taam L, Brewer HB, Jr. Two-dimensional electrophore-
sis of human plasma apolipoproteins. Clin Chem 1984 ;30:2084-92.
[41] Menzel HJ, Kladetzky RG, Assmann G. One-step screening method
for the polymorphism of apolipoproteins A-I, A-II, and A-IV. J Lipid Res
1982 ;23:915-22.
[42] Brunham LR, Singaraja RR, Hayden MR. Variations on a gene : rare
and common variants in ABCA1 and their impact on HDL cholesterol
levels and atherosclerosis. Annu Rev Nutr 2006 ;26:105-29.
[43] Bruckert E, von Eckardstein A, Funke H, et al. The replacement
of arginine by cysteine at residue 151 in apolipoprotein A-I produces a
phenotype similar to that of apolipoprotein A-IMilano. Atherosclerosis
1997 ;128:121-8.
[44] Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, 2nd, et al. A-IMilano apo-
protein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with signi-
ficant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an
Italian family. J Clin Invest 1980 ;66:892-900.
[45] Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G, et al. Cardiovascular sta-
tus of carriers of the apolipoprotein A-I(Milano) mutant : the Limone sul
Garda study. Circulation 2001 ;103:1949-54.
[46] Alagona C, Soro A, Ylitalo K, et al. A low high density lipopro-
tein (HDL) level is associated with carotid artery intima-media thic-
kness in asymptomatic members of low HDL families. Atherosclerosis
2002 ;165:309-16.
[47] Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I
Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syn-
dromes : a randomized controlled trial. Jama 2003 ;290:2292-300.
[48] Kuivenhoven JA, Pritchard H, Hill J, et al. The molecular pathology
of lecithin :cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes. J
Lipid Res 1997 ;38:191-205.
[49] Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, et al. High-density lipoprotein
cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men :
the lipid research clinics coronary primary prevention trial. Circulation
1986 ;74:1217-25.
[50] Perez-Mendez O, Bruckert E, Franceschini G, et al. Metabolism of
apolipoproteins AI and AII in subjects carrying similar apoAI mutations,
apoAI Milano and apoAI Paris. Atherosclerosis 2000 ;148:317-25.
[51] Santamarina-fojo S, Hoeg J, Assmann G, et al.Lecithin cholesterol
acyltransferase deficiency and fish eye disease. In : Scriver CR, Beaudet
AL, Valle D and Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of
inherited diseases. 8 th edition. New-York :Mc Graw-Hill ;2001:2817-33.
[52] Assmann G, von Eckardstein, A, Brewer H, Jr. Familial analpha-
lipoproteinemia : Tangier disease. In : Scriver CR, Beaudet AL, Valle D
and Sly WS, editors, The metabolic and molecular bases of inherited
diseases. 8 th edition. New-York :Mc Graw-Hill ;2001:2937-60.
[53] Clee SM, Kastelein JJ, van Dam M, et al. Age and residual choles-
terol efflux affect HDL cholesterol levels and coronary artery disease in
ABCA1 heterozygotes. J Clin Invest 2000 ;106:1263-70.
[54] Hovingh GK, Hutten BA, Holleboom AG, et al. Compromised
LCAT function is associated with increased atherosclerosis. Circulation
2005 ;112:879-84.
[55] Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended-release nia-
cin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med
2009 ;361:2113-22.
[56] Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secon-
dary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-
density lipoprotein cholesterol. Veterans affairs high-density lipoprotein
cholesterol intervention trial study group. N Engl J Med 1999 ;341:410-8.
[57] Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, high-density lipo-
protein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. Jama
2007 ;297:499-508.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2010 - N°425 //
BIOCHIMIE MÉTABOLIQUE ET HÉRÉDITÉ
[58] Sich D, Saidi Y, Giral P, et al. Hyperalphalipoproteinemia : characte-
rization of a cardioprotective profile associating increased high-density
lipoprotein2 levels and decreased hepatic lipase activity. Metabolism
1998 ;47:965-73.
[59] Guyard-Dangremont V, Lagrost L, Gambert P, et al. Competitive
enzyme-linked immunosorbent assay of the human cholesteryl ester
transfer protein (CETP). Clin Chim Acta 1994 ;231:147-60.
[60] Brown ML, Inazu A, Hesler CB, et al. Molecular basis of lipid trans-
fer protein deficiency in a family with increased high-density lipopro-
teins. Nature 1989 ;342:448-51.
[61] Inazu A, Brown ML, Hesler CB, et al. Increased high-density lipo-
protein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein
gene mutation. N Engl J Med 1990 ;323:1234-8.
[62] Maruyama T, Sakai N, Ishigami M, et al. Prevalence and phenotypic
spectrum of cholesteryl ester transfer protein gene mutations in Japanese
hyperalphalipoproteinemia. Atherosclerosis 2003 ;166:177-85.
[63] van der Steeg WA, Hovingh GK, Klerkx AH, et al. Cholesteryl ester
transfer protein and hyperalphalipoproteinemia in Caucasians. J Lipid
Res 2007 ;48:674-82.
[64] Arai T, Tsukada T, Murase T, et al. Particle size analysis of high
density lipoproteins in patients with genetic cholesteryl ester transfer
protein deficiency. Clin Chim Acta 2000 ;301:103-17.
[65] Yamashita S, Hui DY, Wetterau JR, et al. Characterization of plas-
ma lipoproteins in patients heterozygous for human plasma choles-
teryl ester transfer protein (CETP) deficiency : plasma CETP regulates
high-density lipoprotein concentration and composition. Metabolism
1991 ;40:756-63.
[66] Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, et al. Unique lipoprotein phe-
notype and genotype associated with exceptional longevity. Jama
2003 ;290:2030-40.
[67] Hirano K, Yamashita S, Nakajima N, et al. Genetic cholesteryl ester
transfer protein deficiency is extremely frequent in the Omagari area
of Japan. Marked hyperalphalipoproteinemia caused by CETP gene
mutation is not associated with longevity. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1997 ;17:1053-9.
[68] Zhong S, Sharp DS, Grove JS, et al. Increased coronary heart
disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl
ester transfer protein gene despite increased HDL levels. J Clin Invest
1996 ;97:2917-23.
[69] Cugnet C, Marcais C, Charrière S, et al. Génétique des hypertrigly-
céridémies. Méd Mal Métabol 2008 ;2:15-22.
[70] Nilsson-Ehle P, Ekman R. Rapid simple and specific assays for lipo-
protein lipase and hepatic lipase. Artery 1977 ;3:194-209.
[71] Dammerman M, Breslow JL. Genetic basis of lipoprotein disorders.
Circulation 1995 ;91:505-12.
[72] Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase : genetics, lipid
uptake, and regulation. J Lipid Res 2002 ;43:1997-2006.
[73] Fojo SS, Lohse P, Parrott C, et al. A nonsense mutation in the apo-
lipoprotein C-IIPadova gene in a patient with apolipoprotein C-II defi-
ciency. J Clin Invest 1989 ;84:1215-9.
[74] Charrière S, Cugnet C, Guitard M, et al. Modulation of phenoty-
pic expression of APOA5 Q97X and L242P mutations. Atherosclerosis
2009 ;207:150-6.
[75] Franssen R, Young SG, Peelman F, et al. Chylomicronemia with low
postheparin lipoprotein lipase levels in the setting of GPIHBP1 defects.
Circ Cardiovasc Genet 2010;3 :169-78.
[76] Cefalu AB, Noto D, Arpi ML, et al. Novel LMF1 nonsense mutation
in a patient with severe hypertriglyceridemia. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:4584-90.
85