Dossier scientifique
EXPLORATION BIOLOGIQUE DU FOIE EN P#DIATRIE
Marie-Fran¢oise Gerhardt ", Anne Myara =-*
R~sum6
Constatant un ict~re, une h(~patom(~galie, des ced~mes, le p~iatre
est amen6 & pratiquer une exploration biologique h(~patique. Des
examens cibl(~s patrols urgents compl~tent le bilan standard, pour
(~valuer la gravit~ de I'atteinte I'~patique et en pr(!~ciser r6tiologie.
La nature de rict~re : hyperbilirubin(~mie non conjugu~e ou
conjugu~e, d6finit des pathologies diff(~rentes. Devant un ict~re
;1 bilirubine non conjugu(~e, intensit(~ (bilirubin(~mie), cin(~tique
(d(~lai d'apparition, ~volution, dur(~e), et existence de facteurs
de risque sont des (~l(~ments primordiaux & prendre en
consid(~ration pour assurer une prise en charge stricte du patient.
Le diagnostic (~tiologique (h(~molyse d'origine immunologique
ou constitutionnelle, anomalie de conjugaison, hypothyro'k:lie,
ict(~re au lair de m~)re) dolt 6tre rapidement pos~ pour instaurer
sans d(~lai un traitement si n~cessaire. Une hyperbilirubin(~mie &
pr~lominance conjugu(~e est fortement en faveur d'une cholestase.
Le diagnostic (~tiologique fait appal :~ des examens plus sp~cialla~s
cibl(~s en fonction du contexte clinique, radiologique et hiatologique
associ(~ : cholestase extrah~patique, mixte (anomalies des voles
biliaires) ou intrah(~patique (fr~luentes en p~riode n(~onatale,
(~tiologies diverses). Uh(~patorn(Ygalieet les signes d'insuffisance
h(~patocellulaire doivent faire rechercher des maladies avec I(~sions
h(~patiques ou des maladies de surcharge.
Ic~m - chokmtase - h~q)atom~lgalle - bilirubine - addles
billaires - maladies mMdlboliques.
Summary: Liver biological exploraUon in pediatrics
Jaundice, hepatomegaly, oedema are manifestations usually
observed in pediatric liver disease. Standard hepatic protile must
be completed by appropriate investigation to evaluate gravity and
• Servce de I::.ochimie
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• Correspondence
amyara@hopital-samt-joseph.org
arUcle r(N~ le 17 octobre, accept~ le 20 octoblre 20OI.
c 2006 - ElsevierMasson SAS - Tous droits r(~merv~s.
RevueFrancophonedes Laborato='es,¢ll(kcend~e2006. N" 387
to precise etiology. In unconjugated hyperbilirubinemia, the blood
bilirubin concentration and time-course, in association with risk
factors are important elements for the strict follow-up of the child.
Etiological diagnosis (hemolysis, glucuronidation deficiency,
hypothyroidy...) must be rapidly performed, for immediate specific
treatment is needed in some cases. Jaundice with conjugated
hyperbilirubinemia strongly suggests cholestasis. Etiological dia-
gnosis needs appropriate investigation, according to the clinical,
radiological and histological status. Intrahepatic cholestasis are
frequent during neonatal period with various mechanisms.
Other liver modification as hepatomegaly should be also rapidly
investigated to identify the cause.
Jaundice - cholestasis - hepatomegaly - bilirubin - bile
adds - metabolic disease.
1. Introduction
U attention du pddiatre peut 6tre des la p~riode n~onatale attirde
par un certain nombre de signes cliniques (woquant une possible
atteinte h~patique. L~exploration biologique alors ndosssaire participe,
en association avec I'imagerie m(~dicale, au diagnostic de rh(~pato-
pathie et pormet, par des examens compl(~rnentaires cibl~s, d'en
pr(~ciser r(~tiologie.
Un ict~re, une h~patom~gaJie, des signes d'insuffissnce hdpatocel-
lulaire comme des osd~mes, sont les arguments cliniques les plus
(~vocateurs d'une atteinte h~patique [15].
2. Bilan standard
Un bilan h6patique simple permet d'orienter vers un syndrome de
cytolyse (elevation des aminotransferases et de la gamma GT), de
cholestase (dl6vation des phosphatases alcalines, augmentations
inconstantes de la gamma GT et de la bilirubine conjugu(~e), d'ictbre
simple ou prolong~ chez le nouveau-m~ (augmentation exclusive de la
bilirubine non conjugu(~e), d'insuffisance I'~patocellulaire (baisse
de I'albumine, du facteur V de la coagulation). Des variations d'autres
param~tres usuels associ~s (glyc~mie, cholesteol~rnio, ammoni~mie)
temoignant de desordres m~taboliques aident (~galement .~ poser
rorientation 6tiologique.
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 Dossier scienfifique
Biologie h~patique (1)
3. Exploration biologique
devant un ictere
En pediatrie, c'est habituellement en periode neonatale que I'ictere
est constate. II est dans la plupart des cas la consequence d'une
augmentation exclusive de bilirubine non conjuguee. Facile a mettre
en evidence, il est extremement frequent en raison des particularites
du metabolisme de la bilirubine chez le nouveau-ne. L'intensitl~ e t la
durkee de I'ict~re d o i v e n t 6tre prises en consid6ration avec
attention.
La bilirubine est le produit physiologique de la degradation oxydative
de rheme. Les liaisons hydrogenes intramoleculaires rendent la
molecule completement apolaire. Le nouveau-ne ~l terme en produit
environ 17 micromoles/kg/j pendant les 5 premiers jours de vie soit
3 lois plus que radulte. Des bilirubinemies de rordre de 200 pmoles/L
peuvent etre observees. La production se normalise au 10 e jour de vie
[26]. Les mecanismes qui conditionnent les diffi!prentes 6 t a p e s du
m ~ t a b o l i s m e h ~ p a t i q u e de la bilirubine s'activent chez le nouveau-
ne ~l partir du 3 e jour de vie (la bilirubine du foetus etant epuree
par la mere in utero), ce qui explique la retention de bilirubine non
conjuguee a la naissance. La bilirubine UDP-glucuronosyltransferase
(B-UGT) (EC 2.4.1.17) permet la conjugaison de la bilirubine en
mono- et di-glucuronides, metabolites polaires pouvant etre elimines
dans la bile. La Br-UGT ne devient pleinement mature qu'& partir de
I'~ige de 3 mois [26].
La bilirubine conjuguee, deversee par la bile clans rintestin, subit une
deconjugaison par les beta-glucuronidases de la muqueuse intestinale,
la bilirubine non conjuguee ainsi formee etant susceptible d'etre
reabsorbee. Ce cycle enterohepatique n'est pas negligeable chez le
nouveau-he car rabsence de flore bacterienne du tractus digestif ne
permet pas la reduction de la bilirubine conjuguee en urobilinogenes
ensuite oxydes en urobiline pouvant ¢tre reabsorbes et excretes dans
les urines (coloration). Cette reabsorption de bilirubine non conjuguee
est accentuee par le je~ne [26].
Selon les m~.canismes impliques, peut survenir un ictere ~.
bilirubine non conjuguee, conluguee ou mixte. En IX~dode ni~onatale,
les ict~res b bilirubine non conjuguee sont de loin les plus
f r i k l u e n t s et potentiellement les plus dangereux. Cependant, il ne faut
pas ignorer rexistence possible d'icteres a bilirubine conjuguee, voire
mixtes a cet &ge de la vie. IIs temoignent d'une cholestase (tableau I).
Le d o s a g e dl~ du diagnostic et de la surveillance d'un ictl~re est
la determinaUon de la bilirubin6mie. II n'y a aucune contrainte
particuliere pour les modalites de prelevement. Cependant, pour une sus-
picion d'anomalie de la glucuronoconjugaison, un jec3ne d'au moins
quelques heures accentue rhyperbilirubinemie et facilite le diagnostic [7].
La bilirubinemie peut etre dosee dans le serum ou le plasma. La grande
sensibilite de la molecule de bilirubine a la lumiere est limitee par sa
liaison aux proteines et par la presence des hematies. II faut eviter la
lumiere vive et analyser rechantillon dans un delai de 6 h. Le serum
ou le plasma se conservent a + 4 °C pendant 24 h e t a - 20 °C
- Cholestases metaboliques, - Surproduction de bilirubine
mecaniques - Limitation des capacites
- Trouble de I'elimination cana- d excret on
liculaire specifique de la biliru-
bine conjuguee (rare)
50
pendant au moins 6 mois. Dans les urines, seule la bilirubine
conjuguee hydrosoluble peut ~tre recherchee. Comme pour d'autres
liquides biologiques pauvres en proteines, il faut imperativement
prot6ger I'echantillon de la lumi~re (tubes bruns, papier aluminium) d~s
le prel~vement.
De nombreuses m6thodes d e d o s a g e sont decrites, parmi
lesquelles la methode de reference utilisant la diazor6action [6]. Tres
employees, elles sont basees sur la formation de deux azodipyrryl-
methenes & partir d'une molecule tetrapyrrolique de bilirubine. Elles
se differencient entre elles principalement par ragent diazotant (le plus
courant est I'acide sulfanilique diazote) ; I'emploi et la nature de
I'accelerateur, qui permet de differencier les formes conjuguees
(appelees directes car mesurees sans accelerateur) des non
conjuguees appelees aussi indirectes (= bilirubine totale - bilirubine
directe). L'6talonnage est d61icat en raison de la forte instabilite de
la molecule de bilirubine qui surcharge les specimens de calibration
ou d'etalonnage. Un derive conjugue de synthese, le ditaurate de
bilirubine dissous en matrice proteique, permet de calibrer le dosage
de la bilirubine directe.
Parmi les methodes par s p e c t r o p h o t o m 0 t r i e directe, citons I'index
icterique, valable uniquement pour les echantillons contenant de la
bilirubine non conjuguee et reserve aux applications en neonatalogie
[19] ; l a spectrometrie directe en chimie seche qui, appliquee &
I'analyseur Vitros" (Ortho Clinical Diagnostics), permet, par reflectometrie
& 2 Iongueurs d'onde diff~rentes, la mesure des bilirubines
conjuguees et non conjuguees ; l a spectrometrie directe apres
separation par chromatographie liquide haute performance : aprCs
derivation les bilirubines non conjuguees, mono- et diglucuronoconlu-
guees peuvent ~tre separees et quantifiees [?]. Cette technique,
surtout utilisee pour le diagnostic de la maladie de Gilbert, est peu
interessante en periode neonatale, en raison de rimmaturite de la
glucuronoconjugaison. La mesure de la bilirubine sur sang total est
proposee sur certains analyseurs de gaz du sang.
Des techniques sont basees sur r o x y d a t i o n ¢himique ou
enzymaUque de la bilirubine. L'une d'elles avec lecture a. des
Iongueurs d'onde proches de rlR permet de mesurer les bilirubines
totales et conjuguees sans interference spectrale de I'hemoglobine.
Le domaine de mesure et les interfi~rences analytiques varient selon
les techniques [19]. Une de ces interferences est frequente, se
produisant chez les nouveau-nes traites pour leur ictere par
phototherapie : raction de la lumiere visible (bleue ou blanche) sur la
peau transforme la bilirubine non conjuguee apolaire en d6rivl~s d e
p h o t o t h 6 r a p i e , isomeres polaires de bilirubine non conjuguee. Ces
composes peuvent reagir directement avec le diazoreactif et ¢tre doses
tort comme etant de la bilirubine conjuguee [19].
En neonatalogie, la mesure de la b i l i r u b i n e transcutani~e avec des
appareils ~ Iongueurs d'onde multiples est une alternative aux dosages
sanguins dans la surveillance du risque d'ictere nucleaire [5]. Leur
utitisation systematique chez les nouveau-nes, avant leur sortie
precoce de la maternite, diminue nettement le hombre de rehospita-
lisations pour ictere darts les jours qui suivent [20].
3.1. Bilan et s u r v e i l l a n c e d ' u n i c t e r e
a b i l i r u b i n e non c o n j u g u e e
Les icteres & bilirubine non conjuguee sont les icteres potentiellement
les plus dangereux en raison de la toxicite neurologique de la
bilirubine non conjuguee. 60 % des nouveau-n6s dt~veloppent un
ict6re = physiologique • simple : elevation de la bilirubinemie non
conjuguee durant les premiers jours de vie chez renfant ne a, terme.
Le pic moyen se situe entre 85 a 105 micromoles/L. Chez le
pr6matur6, de m~me que chez le nouveau-he d'origine asiatique ne
a. terme, cet ictt~re physiolooique peut se prolonger au-del& d'une
dizaine de jours [5].
Revue Francophone des Laboratolres, decembre 2006. N° 38"7
Dossier scientifique
Biologie h~patique (1)
Tout ictere apparaissant avant 24 h de vie est d'emblGe considere
comme pathologique, de meme que toute hyperbilirubinemie
non conjuguee prolongee au-delb, du 10 e jour de vie. II est souvent
grave voire tr~s grave. Cliniquement, les urines restent incolores, le
meconium et les selles sont de coloration normale [15]. Au-del& de
300 micromoles/L, rhyperbilirubinemie est pathologique. Un ict~re
grave peut resulter de la juxtaposition de plusieurs conditions a priori
benignes isol~ment [15]. Une prise en charge medicale et biologique
stricte est indispensable.
Determiner la valeur de la b i l i r u b i n 6 m i e permet donc de confirmer
I'ictere clinique ~ bilirubine non conjuguee, d'en evaluer rintensite ; de
surveiller les nouveau-nes presentant un risque et de suivre
I'efficacit~ du traitement. Le risque d6pend de ]a cinetique
d'el~vation de la bilirubine par periode de 12 h. A un instant donn~,
raugmentation de la bilirubindmie traduit une augmentation du
catabolisme de I'hSme et,/ou une glucuronoconjugaison insuffisante.
C'est pour affiner cette approche que le rapport carboxyh~moglo-
bine/bilirubine totale a ~te propose, sans montrer de superiorite [12].
La determination de la bilirubinGmie doit Gtre associ~e ~ la recherche
des facteurs de risque susceptibles d'aggraver rapidement
I'ict~re. Dans certaines situations, la survenue d'un ictGre grave est
previsible : prematuritd, antecedents familiaux d'h6molyse n6onatale,
traumatisme ~ raccouchement, antecedent d'hyperbilirubinemie
familiale, souffrance foetale aigu~ s'accompagnant d'acidose, hypoxie,
infection, prise de medicaments competiteurs de la bilirubine sur
ralbumine, hypoalbuminemie, apparition precoce de I'ict~bre,dans les
24 premieres heures de vie [5]. Pour mieux apprehender le risque,
certains auteurs ont essay6 de stratifier lee seuils de bilirubin6-
role comportant un risque en fonction de I'~ge de renfant en heures
de vie. Trop de facteurs sont cependant & ¢onsid6rer pour
recommander des valeurs seuils [24].
La durum de I'impr~gnaUon bilirubinique est dGterminante dane
la survenue de complications : une bilirubinGmie SUl~rieure b 200 mg/L
pendant au moins 6 h engendre des complications chez 2,3 0/o des
nouveau-nOs, et ce pourcentage est de 26 o/0 si cette hyperbilirubi-
nemie se poursuit plus de 12 h [12].
Pour completer rinvestigation biologique, peuvent 6tre dosGes : - la
bilirubine non conjugu(~e non liee b I'albumine : dosage reserve aux
centres specialises, en raison d'un manque de m~thode facilement
accessible. Des efforts d'amelioration de la specificite et de la
sensibilite permettraient d'en faire un marqueur de risque prE=clictif[28] ;
- le rapport bilirubine/albumine : pour lequel les seuils de risque
dependent de differents facteurs. Une albuminemie < 30 g/L est
considGree cependant comme facteur de risque important [24] ; - la
bilirubine Grythrocytaire, bon marqueur de risque mais dosage delicat.
Parallelement b revaluation du risque et au suivi de I'ictGre, le diagnostic
etiologique de I'ict~re doit Gtre rapidement pose [21 ].
D'abord rechercher (numeration sanguine, reticulocytes, groupage
sanguin, test de Coombs, haptoglobine assock~e b une prot~ine de
I'inflammation), une surproduction exag6rde de bilirubine,
consecutive ~ une h 6 m o l y s e ou tl une r6sorption d'h(~matome
(hGmatome cGphalique, ~cchymose resultant de traumatisme
raccouchement). Le diagnostic etiologique d'une hGmolyse est une
v~ritable ulrgence, en raison de la gravite et de la persistance de
I'ict~re en rabsence de traitement.
La premibre cause d'ict~re h~molytique est due aux
incompatibilit(~s f¢etomaternelles principalement dans les
systbmes Rhesus (mere Rh-, enfant Rh+, test de Coombs direct
positif chez renfant) ; I'ictere est pr~coce, associ~ b une an~mie et une
hepatosplenomegalie (erythropoi"~bsedans le foie et la rate chez le
nouveau-n~). Dans le systeme ABO, I'anemie est absente ou
mod~ree. Dans les incompatibilit~s concernant les autres syst~mes
(Kell), I'ictbre peut ~tre intense, associe b. une anemie importante
RevueFrancophonedes Laboratoires,d~cembre2006,N° 387
et grave. En dehors d'une cause immunologique, une h 6 m o l y s e
c o n s t i t u t i o n n e l l e est recherchee selon rorigine geographique
(deficit en G6PD ou pyruvate kinase pour les enfants originaires du
pourtour mediterraneen), ou des anomalies structurales (spherocytose
de Minkowski-Chauffard en France, elliptocytose). L'ict~re peut etre
intense. Lee hemoglobinopathiesne s'accompagnent pas d'ict~re neo-
natal, du fait d'un certain pourcentage d'h~moglobine F ~. la naissance.
Dane le cas d'hemolyses d'origine infectieuse, bacterienne, virale ou
parasitaire, I'ict~re peut Atre mixte, par souffrance hepatocellulaire
associee.
En I'absence d'h6molyse, envisager une anomalie de la
glucuronoconjugalson : en dehors du delai d'induction de I'activite
B-UGT. Ne pas oublier que la pr(~maturite est une cause importante
de diminution de I'activite B-UGT (allongement du delai d'induction).
Lee anomalies ¢ o n s t i t u t i o n n e l l e s aboutissent ~ un deficit partiel
ou complet de I'activitd B-UGT r~sultant d'une ou plusieurs anoma-
lies du gene et se traduisent par un ictere d'intensite variable [2]. A
I'heure actuelle, trois maladies h~patiques de gravitd tres diff~rente sont
associ~es ~ une anomalie g~n~tique : maladie de Gilbert fr~quente
(3 ~. ? % de la population) et benigne, maladies de Crigler-Naiiar type
I et II (1 cas par million de naissances vivantes).Pour la maladie
de Gilbert dans la population caucasienne, le g~notype anormal est
I'addition sur les 2 alleles du gene d'un nucl~otide TA en plus sur le
promoteur : A(TA)7TAA, au lieu du genotype normal A(TA)6TAA. Chez
le nourrisson, les bilirubin6mies retrouvees au cours de la maladie de
Gilbert sont plus fortes qu'& I'&ge I'adulte (00 elles depassent rarement
60 micromoles/L), car des probl~mes d'immaturitd enzymatique, ou
d'anomalies conduisant ~ une h~molyse accrue (exemple du deficit en
G6PD) se surajoutent b. I'anomalie de regulation du g~ne, pouvant
conduire ~un ict(~re grave [8].
Les maladies de Crigler-Najjar se traduisent par des ict~bres b.
bilirubines exclusivement non conjuguees apparaissant dans les
premkbres 48 h de vie. La plus grave est le type I (deficit complet en
enzyme de glucuronoconjugaison de la bilirubine, insensibilite au
traitement par le phenobarbital, contrairement au type II).
Uhyperbilirubinemie est tr~s precoce et devient rapidement intense.
Le diagnostic repose sur les crit~res d'evotution de la bilirubin~mie avec
et sans phenobarbital (si renfant repond, la bilirubinemie diminue
de 60 O/o apr~s 2 ~ 3 semaines de traitement), sur un dosage de
I'activite de la bilirubine UDP glucuronosyltransferase (B-UGT), sur une
biopsie hepatique (activite indetectable) et sur une etude g~netique
afin de d~terminer I'anomalie responsable. Certaines mutations sont
retrouvees chez les patients d'un m~me pays sans lien de parente (effet
fondateur).
Ce diagnostic g6notypique est important si un diagnostic antenatal
doit ~tre envisage Iors d'une grossesse ulterieure dans la famille.
D'autres etiologies sont ensuite ~ envisager.
- Uhypothyro'l'die peut se traduire par un ictere parfois tres impor-
tant, r~gressant rapidement d~s la raise en route du traitement par Les
hormones thyro'l'diennes. II est lid & une diminution de I'activit~ B-UGT.
Des hypothyroTdies frustres peuvent ~tre responsables d'ict~re
prolongS, lequel peut alors en ~tre un signe d'appel [22.].
- Une augmentation de la circulation e n t 6 r o h 6 p a t i q u e de la
bilirubine en cas de privation calorique. C'est le cas en particulier des
enfants ayant une st~nose du pylore. C'est aussi le cas Iors de repas
trop justes, en particulier celui des enfants nourris au sein. Mais ce
mecanisme n'est pas le seul & avoir une responsabilit(~ dans I'ictGre
au lait de m,bre [15].
- Ict(bre au lait de mqbre, touchant 1 ~ 3 0/odes enfants bien-portants
nourris au sein. Plusieurs facteurs interviennent : frequence des repas
et quantite de lait ingere, presence dans le lait maternel de molecules
inhibant la glucuronoconjugaison (acides gras non estOrifi,bs, activit~
elevee de la lipoproteine lipase dans le lait, derives du pregnandiol).
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Dossier scientifique
Biologie h~patique (1)
I_'ictEre disparaft quelques jours apres sevrage et ne rEapparait pas
si reprise de I'allaitement. Plus rEcemment, il a EtE dEmontrE qu'un des
facteurs potentialisant I'ictere prolongE au lait de mbre relevait d'une
anomalie gendtique analogue & celle retrouvEe chez les patients
souffrant de maladie de Gilbert [18].
Get ictbre est en general b~nin et n'implique pas systematiquement
un arrEt de I'allaitement au sein. Son diagnostic Etiologique pourra Etre
confirmE awes interruption de I'allaitement pendant 3 jours ou en
chauffant le lait & 60 °C avant de le donner & I'enfant.
En conclusion, la prise en charge de I'ictEre du nouveau-nE, frequent
et souvent benin, requiert cependant rigueur et vigilance. La mesure
de la bilirubinEmie, dosage dElicat, peut se reveler insuffisante dans
rinvestigation de I'ictere, de nombreux facteurs de risque sont & prendre
en compte. Dbs que I'on sort du cadre d'un ictere simple du nouveau-
nE, I'investigation Etiologique dolt ~tre rapidement effectuEe tout en
ecartant renfant d'une zone & risque. Les consensus professionnels
de prise en charge du nouveau-nE ictErique ont fait que I'ictbre
nucl~aire avait quasiment disparu des observations m6dicales. Ces
derni~res annees sont marquees par une rEapparition des cas d'ic-
tere nucleaire chez le nouveau-ne, pour de multiples raisons : demo-
bilisation mEdicale quant & rapprEciation du risque, mEsusage de la
photothErapie, evaluation purement visuelle de I'intensite de rictEre,
sortie prEcoce de la maternitE awes raccouchement au moment 0=3
I'ictere est encore evolutif [4].
3.2. Bilan et s u r v e i l l a n c e d'un ictere
& p r e d o m i n a n c e d e bilirubine c o n j u g u e e
La grande majoritE des icteres & bilirubine conjuguEe est due & une
cholestase. Ceux dus & un deficit de transport de la bilirubine par les
hEpatocytes (syndrome de Dubin-Johnson et de Rotor) ne sont
rencontres qu'& la pubertE ou chez le jeune adulte.
On dEsigne par cholestase rensemble des manifestations lides &
une diminution ou & I'arr6t de la secretion biliaire conduisant & une
accumulation de substances biliaires (bilirubine, acides biliaires,
cholesterol) dans le sang. La cholestase peut Etre due soit &
I'obstruction des voies biliaires, soit & I'arr~t ou diminution de la
production de bile du fait d'une atteinte hepatocytaire.
A la naissance, la maturite morphologique structurelle et fonctionnelle
du systeme biliaire est plus ou moins achevEe, ce qui fait du nouveau-
ne un candidat ideal pour une cholestase. Uincidence des cholestases
nEonatales est de une pour 2 500 naissances.
La maladie cholestatique est maloritairement observEe en pdriode
nEonatale et sa dEcouverte impose une demarche diagnostique et
Etiologique rigoureuse, dans le but de dEbuter le plus rapidement
possible un traitement appropriE pour ralentir son evolution et
prEvenir les repercussions hepatiques possibles.
Non traitEe, la plupart d'entre elles Evoluent de quelques mois &
plusieurs annEes en stade ultime des maladies hepatiques. Elles
constituent 80 % des indications de transplantation hEpatique de
renfant [25, 27].
Les causes de ces cholestases sont multiples et quelle que soit
leur Etiologie, la presentation clinique est & peu prEs identique et
caractEristique.
Un nouveau ne cholestatique prEsente :
- un ictEre d'intensite variable persistant au del& de 2 semaines
de vie, alors que chez renfant plus grand et I'adulte, les cholestases
anicteriques sont relativement frEquentes ;
- une coloration plus ou moins foncee des urines, temoin de
I'excrEtion des pigments biliaires ;
- une decoloration complete ou incomplete des selles ;
- une frEquente hepatomEgalie ;
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- un prurit plus ou moins prononcE, qui n'apparait jamais avant I'&ge
de 4 & 6 mois m4~mesi la cholestase est complete et persistante ;
- des signes d'insuffisances hEpatocellulaires.
Cette presentation clinique complEtee par les examens biologiques
suivants signe la cholestase.
Une hyperbilirubin6mle conjugu6e ou mixte & prG~dominance
conjugu6e est le test biologique le plus discriminant pour
certifier la cholestase et la diffErencier de la frEquente hyperbiliru-
binEmie non conjuguee le plus souvent benigne.
D'autres anomalies biologiques tEmoins de la retention biliaire sont
prEsentes & des degres divers, augmentation variable et non
spEcifique de la concentration sErique du cholesterol, du gamma
glutamyl transpeptidase (GGT), de la phosphatase alcaline (PAL).
Les fonctions hEpatiques perturb~es (serum albumine, troubles de
la coagulation par hypoprothrombinemie secondaire & un deficit en
vitamine K, ammoniemie, glycEmie) permettent d'Evaluer les
repercussions hepatiques de la cholestase.
Un syndrome de malabsorption est souvent present avec stEatorrhEe,
carences en vitamines liposolubleset repercussion sur rEtat nutritionnel
de renfant.
Ces observations cliniques et ce premier bilan biologique ne
permettent pas d'aboutir & un diagnostic etiologique de la cholestase,
ce qui necessite la rEalisation d'examens complEmentaires spEciflques
biologiques et radiologiques.
Une serie d'examens biologiques permettra d'identifier I'Etiolo-
gie de la cholestase et de debuter un traitement adapte. La mise
en culture du sang et des urines permet d'envisager un sepsis, un
bilan thyrofdien, de diagnostiquer une hypothyroi"die, le dosage de
ralphal antiptrysine et son phdnotypage, un deficit. Certains exa-
mens cibles orientent le diagnostic vers des desordres metabo-
liques, etude des acides organiques urinaires, etude des acides ami-
nes sanguins et urinaires, dosage du lactate sanguin, de la ferritine.
L'etude sErique et urinaire des acides biliaires et de leurs prEcur-
seurs permet de diagnostiquer un deficit de synthEse. Des tests
gEnEtiques peuvent Etre prescrits dans la recherche de fibrose kys-
tique, syndrome d'Alagille et dans certains types de cholestase fibro-
g~ne familiales.
Parmi les investigations radiologiques, I'echographie abdominale
permet de visualiser le foie et le systeme biliaire et la scintigraphie hEpa-
tobiliaire aide ~ differencier I'atresie des voles biliaires des autres
causes de cholestase.
Si une biopsle hdpatique est pratiquee, elle permet d'individualiser
la cholestase nEonatale idiopathique avec cellules gEantes et foyers
de necrose, des autres caracteristiques histologiques, rarefaction
des canalicules biliaires ou obstruction des canaux biliaires avec
proliferation ductulaire, bouchon biliaire, oedeme portale et fibrose.
La biopsie hEpatique est le seul test permettant d'Evaluer les
repercussions hepatiques de la cholestase [25].
Classiquement, les etiologies des cholestases sont classees suivant
leur origine anatomique : les cholestases obstructives avec atteinte
des voles biliaires extra hEpatiques, les cholestases d'origine intra
hEpatiques et les cholestases mixtes (tableau/I).
Les causes de cholestase nEonatale Etant multiples, nous n'aborde-
rons que les plus frEquentes d'entres elles ou celles pour lesquelles
des avancees physiologiques ou therapeutiques ont EvoluE rfL~cemment
et pour lesquelles un traitement adaptE existe [27].
3.2.1. Cholestase extra h6patique
Elles reprEsentent moins de 10 % des cholestases de I'enfant et pour
la plupart d'entres elles, le traitement est un traitement chirurgical.
RevueFrancophonedes Laboratoires,d~:ernbre2006,N° 387
Dossier scientifique
CholmC~me= olxCtructive~ extra h~q~atique=
• Kyste du choldcloque
• Lithiase ou sludge dans les voles biliaires
• Lithiase
• Perforation des voles biliaires (N)
C h o l e s t a u s mixtes
• Atr(~sie des voles biliaires (N)
• Cholangite scl~rosante
Cholestases I~t~6 INbpatiques
• infections virales (N)
• Infections bactGrie~nes (N)
• Maladies m(~taboliques ou g(~nGtiques
Fibrose kystique (N)
D~ficit en col antitrypsine (N)
Tyrosim~mie
Galactos~mie
Paucit~ des voles biliaires - maladie d'Alagille (N)
Cholestase intra h~patique fibrogbne familiale (N)
• Maladie endocrinienne
hypothyro'~die
, Autres
Nutrition parent(~rale (N)
D~)faillance cardiaque
N : maladie•rencontr~essurtoutou exclu•iv•menten p~rioden(~onatale.
3.2.2. Cholestase mixte
• L'atrOsie des voies billaires
C'est la plus frequente des cholestases n(~onatales. L'incidence
en France est de 1115 000 naissances, ce qui represente presque la
moiti(~ des cholestases du nourrisson.
Cette cholestase d'evolution grave n(~cessite un diagnostic rapide et
constitue une urgence chirurgicale de la p(~riode neonatale.
Elle est caract(~ris~epar une inflammation progressive et une compl(~te
occlusion d'une partie des canaux biliaires extra h(~patiques associee
h des I~sions des voles biliaires intra h(~patiques. La cause de
I'atresie reste inconnue bien que diff(~rents types de virus aient ~te
suspect(~s.
La prolongation d'une hyperbilirubinemie au del& de 10 jours, des selles
d(~colordes, des urines fonc~es doivent faire evoquer sans tarder ce
type de cholestase. Dans 90 & 95 %, le diagnostic est confirme par
la biopsie h~patique.
Sans traitement, cette cholestase evolue rapidement en cirrhose biliaire
mortelle. L'intervention chirurgicale de Kasai ou hdpato-porto-ent~ro-
stomie r~alisee avant I';tge de six semaines permet de restaurer une
s(~cretion biliaire efficace dans un certain nombre de cas. Mais la
persistance de la cholestase, rinstallation d'une hypertension portale
ou des signes d'insuffisance h(~patocellulaire est de mauvais pronostic
et 80 % des patients avec une atresie des voles biliaires
necessiteront ~ terme d'une transplantation hepatique [23].
• Cholanglte sddrosante
C'est la cholangiographie montrant des anomalies des voles biliaires
intra et extra h~patiques avec stenose et dilatation qui fait le diagnostic
(~tiologique.
RevueFrancophonedes Laboratoires.d~cembre2006.N° 38?
d
Ce type de cholestase peut ~tre evoqud d~s la p(~riode neonatale et
revolution cirrhog(~ne est fr(~quente.
L'existence d'une cholangite scl~rosante chez renfant dolt faire
rechercher une histiocytose X, un d~ficit immunitaire ou une origine
auto-immune (association avec hepatite auto-immune, maladie
intestinale inflammatoire). Un traitement par racide ursod~oxycholique
peut am~liorer la fonction h~patique mais le pronostic reste mauvais
surtout pour la cholestase liee ;t I'hystiocytose ou la transplantation
h~patique est souvent n(~cessaire [1].
3.2.3. Cholestases intra h6patiques
Les causes de cholestases intra hepatiques sont extremement
nombreuses, surtout dans la p(~riode neonatale.
• Paucit6 ductulaire syndromatlque ou maladle d'Alagille
Une diminution de plus de 50 % du nombre des canalicules
biliaires au sein des espaces portes signe une paucit(~ ductulaire
dont la plus frdquente est la maladie d'Alagille. La prdvalence est de
1/100 000 naissances. Cette maladie g(~netique se transmet sur le
mode autosomique dominant et I'origine g(~netique par mutation du
gene JAG 1 a ete confirmee.
Le diagnostic de cette cholestase est (~voqu~e devant une
cholestase prdcoce parfois incompk~te pr~sentant des signes non
sp~cifiques de cholestase avec une carence en vitamines
liposolubles, associee & un syndrome malformatif comprenant un
ensemble d'anomalies cardiaques (stdnose des branches de I'artere
pulmonaire), ophtalmologiques (embryotoxon), radiologique (vertebre
dorsale en ailes de papillon), neurologiques et une dysmorphie
faciale.
Pour un tiers des cas, I'amelioration spontanee de la cholestase se
rc~aliseau cours des premiers mois ou annexesde vie avec un pronostic
hepatique globalement bon. Pour les autres, le pronostic est lie h
rimportance de la cardiopathie ou ;1 revolution cirrhogCne de la
cholestase pouvant n~cessiter une transplantation [17].
• Cholestase intra h6patique fibrogbne famillale : PFIC
C'est un groupe h~t~rogCne regroupant des cholestases intra
h~patiques sev(~res d'origine hdpatocellulaire debutant les premiers
mois de la vie. La morphologie des voles biliaires intra et extra
h(~patiques est toujours normale [9].
Uincidence est de 1/100 000 naissances, ce qui represente 10 ;1
15 °/0 des cholestases neonatales. Ce sont des maladies genetiques
;1 transmission autosomale recessive. I.:~tiologie de ces cholestases
est connue, des mutations des transporteurs canaliculaires ont ete
mises en (~vidence [10].
Selon des criteres cliniques biologiques et histologiques, plusieurs
types peuvent ~tre identifi(~s.
- Parmi les cholestases intra hepatique fibrogenes familiales avec
activite GGT normale et concentration serique des acides biliaires
elev~e, deux sont individualisees. PFIC1 ou maladie de Byler pr(~sente
une mutation du gene FICI du C18 et PFIC2, une mutation du gene
codant pour un transporteur canaliculaire des acides biliaires primaires
(BSEP ou bile salt export pump). Un traitement par I'acide
ursodeoxycholique (AUDC) dont les mecanismes d'action sont
multiples est efficace dans 40 % des cas, en cas d'~chec une
d~rivation biliaire partielle est pratiquee [11, 16}.
- La cholestase intra hepatique fibrogene familiale avec activite GGT
et concentration serique des acides biliaires ~lev(~es ou PFIC3
se caract~rise par un d~ficit en transporteur canaliculaire des
phospholipides (MDR3 ou multi drogue resistance) .Le traitement est
une administration chronique d'AUDC .Si le traitement est inefficace,
le recours & la transplantation h~patique est n~cessaire.
53
Dossier scientifique
B,olog~e hepat,que (I)

- Les dSficits h~r~:litaires de syntheses des acides biliaires Le diagnos~ et ranqu~te # a ~ i q u e doivent ~Oe r~ali=~ rapclement car
dont les deux plus fr(~quents sont le d~ficit en 3 I~-hydroxy-C27- Iss clx)lestzses n~onatalss sont des malediss graves d'evobtion rspide.
steroide-deshydrogenase (3~HSD) et le d~ficit en A 4- oxosteroide
51~ -reductase (&4-3-oxoR) s'accompagnent d'une cholestase [3]
sans prurit, caract~ris(m biologiquement par une activit0 GGT nor-
male ou inf(Irieure & 2N, une concentration nonnale ou bases
4. Examens biologiques ~, rSaliser
d'acides biliaires physiologiques, rnais une concentration importante dans le bilan d'une hSpatomdl]alie
d'acides biliaires anormaux responsables de la cytotoxicit(~ h~atique.
Uidentification des acides biliaires physiologiques et des compos~s Chez un enfant, I'h~patom(~galie dolt faire rechercher soit une
anormaux dams le s0rum et los urines par chromatogrsphie coupk~e maladle s'accompagnamt de |0sions h~patiques soit une maladie
~, la spectromStrie de masse permet d'~tablir le diagnostic. Un trai-
de surcharge. La consistance du foie est un 010ment tr~s important
tement sp~ifique par racide cholique est efficace et sans effet
clans la recherche de r~tiologie [15], en tenant compte de rage de
secondaire d~)crit.
d(m.,ouverte de la maladie et des sutrss signes cliniques sssoci~s
• D M i c i t e n a l p h a I antitrypsine (tableau III).
Une concentration s~rique basse en alpha 1 amtltrypsine liee su
ph~notype PiZZ est retrouv~e Iors d'une na~ssanca sur 2 000. Seul
10-15 % des enfamts pr~sentamt ce pl~notype d~veioppe une cho-
Isstsse en I)~iode n~)onatale. Cette cholestase est suuvent complbte
et rdgresse le plus souvent en quelques mois. II n'existe pas de trai-
l l m N m d h C q w du f e ~ ~ ~ mcmlccmmr
tement sp~cifique et le transplantation h(~patique est le recours pour
lee enfamts dont le cholestase ~volue vet's la cirrhose, Avant 1 an
Foie ferme ~ dur :
discuter les causes de cirrhose • Galactosemie
• Cholestase et nu;.;Gon parentM~le
• Intok~rancehereditaire au fructose
Lee enfants et particulierement los pr(~matur~s, nourris par
alimentation parentale prolong~e, peuvent d~velopper une choles- • Tyrosinemie de type 1
tase. L'incidence est inversement corr~k~e au poids de naiesance, • D(~ficit en alphalantitrypsine
le frdquence est de 50 % s i c e poids set inf~rieur 8 1 000 g. La • Maladie de Wilson
progression de la cholestase est facilit~e par un msuvais (~tat clinique. • Mucoviscidose
La pathogen~)se de cette cholestase n'est pas clairement identifi~e • Certaines glycogenoses (111,IV)
et semble ~tre multifactorielle. II n'y a pas de traitement sp~cir~lue, Foie de consistance molle ou • Glycog~noses de type I, III, VI
male radministration d'AUDC sssoci(m & une alimentation entdrale normale, hepatomegalie parfois et IX
dSbut(m le plus rapidement possible permet d'initler le flux biliaire, la isolee
• Enzymopathies
contraction v(~siculeire et la mobilit~ intestinale [13].
Hepatomegalie Maladies de surcharge
• Mucovisddose
+ • par enzymopathies lysosomiales
C'est une cause habituelle de cholestsse chez I'enfant mais rare en Spl~nomegalie : (Gaucher, Niemann-Pick)
i~riode n0onatale. envisager une maladie • par anomalies peroxysomiales
Chez un nouveau n(~, des amt~..d<lents familiaux et un ileus m~.onial de surcharge (Zellwecjer, Refsum infantile)
peuvent faire 0voquer ce diagnostic.
Biologiquement, le dosage de la trypsine immunorSactive s~rique sst
Selon le maladie recherchde, le diagnostic biologique repose sur :
rSalis~ le premier tools, puis le test de la sueur et le diagnostic
g~n0tique sont rdalis~s. - la d~termination d'une activit~ enzymatique (galactose 1-phosphate-
uridyltransf~.'ase 6rythrocytaire pour la galactos~nie, enzyme cl~bran-
Seule une pattie des enfants atteints de mucoviscidose ont des
chant 6rythrocytaire clans la glycogSnose de type III par exemple) :
r0percussions h~patiques [14].
- la recherche de metabolites senguins urinalres (succinyl acetone
• H 4 p a t l t e I d i o p a t h k l u e n4onatale dane le tyrosin~mie de type 1, acides gras & Iongue chalne dams les
En p~ode r~onata~e, Ion~que sucune ~ o g i e de ta cholsstase maladies des peroxysomes) ;
n'a ~0 ,ebo,Jv(m, on parle d'h0pafite idiopathk:lue aussi ck~momm~ hdpa- - la recherche d'une mutation p r a t e dane le g~me codamt pour
tite & callules gSantes. Lee progr~s clans la connaiseance de une enzyme (fructose 1 -phosphate aldolsee par exemple).
I'(~)logie des cholestases n(o~atalss a fair reculer leur ~ . Bles Certaines 6preuves de charge sont patrols n~m..essaires sous
ne sont pk~s rssponsablss que de 1 0 8 15 % dss cholestases contr01e rr~dical pour compl()ter un diagnostic.
n~onatak~
U~tude du g~ne dont les mutations sont responsables de la maladie
Certaines sont sporadiquss, d'autres familiales, ce qui sugg~re une contribue au diagnostic et permet du conseil g~n~tique dams la
cause m~tabolique ou g0n0tique encore non connue. Le traitement fratrie de renfant atteint et un possible diagnostic amtSnatal.
consists 8 (~viter les complications de la cholestase, le pronostic est
variable, de 10ondams 90 % des cas spomdiques ~ mauvaie dams les
cas familiaux.
5. Bilan biologique devant des signes
• Pour con(lure, orient6 par des signes cliniques caract~ristiques, d'insuffisance hSpatocellulaire
le diagnostic de la cholestase est pos(~ devant un tableau biologique
comprenant une hyperbilirubin~)mie conjugu(~e. Des examens
sl::~mifiques biologiques, histologiques et radiologk::lUss permettent de Des signes cliniques d'intensit~ variable : ict~re modSrS, osd~mes,
ascite, h~morragle, enc~phalopathie hSpatique ddclenchent un bilam
typer la cholestase et de proposer un traitement adaptS.

54 RevueFmncopho~ dee I.alx~toke~ d~nC~e 200e, N" 367

Dossier scientifique d

~tiologique en urgence afin d'instaurer un traitement efficace sans 6. Conclusion

d~lai. L'intensit6 d'~ldvation des amino transf(~rases, I'hypoglyc~-
mie et I'hyperammoni~mie, les troubles de I'hemostase signent la
gravit~ de ta maladie, dont il faut rapidement trouver I'~tiologie. Une
hepatom~galie ~voque une maladie m~tabolique (galactos~mie,
intolerance h~reditaire au fructose, tyrosin~mie de type 1, maladie
de Wilson chez I'enfant plus grand). Une fonte du foie ~voque une
insuffisance h~patique aigu~ souvent d'origine virale [15].
L a biologie objective une h6patopathie dont les presentations
cliniques sont multiples et ~ . Le diagnostic est parfo~ une v(~i-
table u ~ pour enk'el:x+e<~rerap~len~nt un traitern~t efficace quand
il emste. Le diagnostic dtio~gk:lue doit 6tre aussi pr~mis que possible afin
de permettre un conseil genetique en cas de grossesse ulterieure.

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mbinemil usoci~ted with breut milk and muta- Johneon LI-L, 8hap~o S.M+,Toward u n d ~
tions of the bilirubin uridine d i ~ t e - g l u c u - kemlcte~: a c t d m m to improve~e mmagemem
ronowItransfenme gene, Pecliatdcs 106 (5) imJndiced ~ Pedi=r~+tT(2) (20oe)
(2OOO)EGO. 474-485.
I IIII II I

RevueFrancophonedes Labo~atc.res,decemlxe2006. N" 387 55