Biochimie de la fonction hépatique

Introduction
Le foie est un organe aux fonctions multiples, intervenant dans de nombreux processus
indispensables à la vie :
- fonctions de synthèse : albumine, diverses globulines, facteurs de coagulation,
- fonctions d’épuration : élimination de l’ammoniac en urée, élimination de la bilirubine
par conjugaison.

En cas d’atteinte hépatique, ces fonctions seront altérées et le dosage des paramètres
biochimiques liés au foie permettra d’orienter le diagnostic dans la mesure où leurs variations
vont regrouper en syndromes. Il existe 4 grands syndromes : le syndrome de cholestatse (que
nous étudierons dans les ictères), le syndrome de cytolyse, le syndrome d’insuffisance
hépatocellulaire et le syndrome inflammatoire (mésenchymateux).

1. Les ictères et le syndrome de cholestase

L’ictère est la coloration jaune des téguments et des muqueuses qui accompagne l’augmentation
du taux de bilirubine (un pigment jaune) dans le sang. La cholestase correspond à l’ictère par
rétention.

1.1. Métabolisme de la bilirubine

La bilirubine provient du catabolisme de l’hème (hème des globules rouges détruits après 120
jours de vie, hème minoritaire des enzymes héminiques).
La bilirubine qui provient directement de la chaîne de réactions cataboliques de l’hème est
appelée bilirubine « libre », « indirecte » ou « non conjuguée ». Elle est insoluble dans l’eau,
d’où la nécessité d’être transportée dans le plasma par l’albumine. Elle a une forte affinité avec
le tissu cérébrale où elle se fixe pour exercer sa neurotoxicité. C’est pourquoi chez le nouveau-
né, en cas d’hyperbilirubinémie, on redoute l’ictère nucléaire par attaque des noyaux gris
centraux par cette bilirubine toxique.
Du fait de cette toxicité, cette bilirubine est vouée à une élimination par le foie, dont les cellules
la captent et la conjugue au glucuronate (grâce à une glycuronyltransférase). Cette bilirubine
glycuroconjuguée est dite bilirubine « directe » ou « liée » ou « conjuguée » ; elle est soluble
dans l’eau, est moins toxique et sera éliminée dans l’intestin par la bile.
Dans l’intestin, la bilirubine va subir l’action des bactéries intestinales qui vont la transformer
en urobilinogène (puis urobiline) et stercobilinogène (puis stercobiline). Le stercobilinogène et
la stercobiline seront éliminés dans les selles qu’elles colorent (les ictères par rétention
s’accompagnent de selles décolorées). La majeure partie de l’urobiline sera réabsorbé par
l’intestin pour gagner la circulation sanguine (on parle de cycle entéro-hépatique) et finalement
être éliminé par les reins où il colore les urines en jaune (les ictères surtout par rétention
s’accompagnent d’urines jaune foncé).
Toutes les situations dans lesquelles la quantité d’hème disponible pour le catabolisme
augmentera (hyperhémolyses) ainsi que celle où la bilirubine ne peut pas s’éliminer
suffisamment par la bile vont se traduire par une hyperbilirubinémie et un ictère.

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 1.2. Classification des ictères

Plusieurs critères peuvent être considérés pour classer les ictères mais aucun d’eux n’est
satisfaisant pour tous.

• Le critère le plus simple distingue les ictères par excès de production de bilirubine des
ictères par défaut d’élimination. C’est un critère un peu trop simpliste.
• La classification préférée des cliniciens se calque sur les 3 stades du métabolisme de la
bilirubine :
- ictères préhépatiques correspondant schématiquement aux ictères hémolytiques
et survenant en principe sur foie sain,
- ictères hépatiques ou « médicaux » d’origine hépatocytaire incluant les déficits
enzymatiques du métabolisme de la bilirubine, les lésions hépatocytaires de
l’hépatite et de la cirrhose, les surcharges hépatocytaires (d’origine obstructive
intrahépatiques), regroupant les tumeurs qui envahissent le foie, d’origine mixte,
cas fréquent et difficile.
- Ictères post-hépatiques ou « chirurgicaux » correspondant à l’obstruction
biliaire extra-hépatique : calcul du cholédoque et cancer de la tête du pancréas.
• Un autre critère cliniquement intéressant distingue ictères cholestatiques et ictères non
cholestatiques. La cholestase (ou cholostase) implique la diminution ou l’arrêt de la
sécrétion biliaire d’origine hépatocytaire : tous les constituants de la bile et pas
seulement la bilirubine sont retenus dans le sang. Cette cholestase peut être inta-
hépatique ou extra-hépatique.
• La classification préférée des biologistes repose sur l’importance relative des deux
fractions de la bilirubine circulante :
- ictères à bilirubine libre (environ 70 % de la totale) correspondant aux ictères
préhépatiques des cliniciens,
- ictères à bilirubine conjuguée (environ 80 % de la totale), correspondant aux
ictères posthépatiques,
- ictères mixtes (environ 50 % de libre et 50 % de conjuguée) correspondant aux
ictères hépatiques.
C’est ce critère qui sera retenu pour la description ci-dessous des étiologies.

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 1.3. Etiologie des ictères

a) Ictères à bilirubine libre (non conjuguée)

Ils sont souvent d’origine hémolytique mais peuvent aussi provenir d’autres causes.

i) Ictères hémolytiques
L’aspect clinique est univoque : ictère léger, simple subictère avec urines claires ou orangées,
selles non décolorées. Pâleur cutanéo-muqueuse signalant l’anémie, splénomégalie inconstante.
Signes biologiques : en plus de l’hyperbilirubinémie, fer sérique élevé, signes de
régénérescence médullaire (réticulocytose sanguine, érythroblastose médullaire).

Deux catégories de causes :

- ictères hémolytiques héréditaires par hémolyse corpusculaire : malformations
globulaires (microsphérocytose de Minkowski-Chauffard), hémoglobinopathies
(drépanocytose, thalassémies), enzymopathies érythrocytaires (déficit en glucose-6-
phosphate déshydrogénase),
- ictères hémolytiques acquis : l’hémolyse est d’origine extracorpusculaire, parfois
infectieuse (paludisme) ou toxique (médicaments), beaucoup plus souvent
immunologique (auto-immune ou allo-immune comme dans l’iso-immunisation foeto-
maternelle Rhésus où le dosage de la bilirubinémie totale devient une urgence chez le
prématuré ou le nouveau-né ictérique franc : au-delà de 300 µmol ou 170 mg, il faut
pratiquer l’exsanguino-transfusion qui écarte le risque d’ictère nucléaire).

ii) autres causes

Plus rares. Ce sont :
- les ictères liés à un excès d’érythropoïèse « inefficace » au cours d’une maladie de
Biermer ou d’une thalassémie,
- les déficits enzymatiques de l’hépatocyte bloquant le métabolisme de la bilirubine soit
au niveau de sa captation par l’hépatocyte (certains médicaments), soit carence en
glycurono-conjugaison elle-même (maladie de Gilbert, de Crigler-Najjar).

b) Ictères à bilirubine conjuguée

Ils sont pratiquement tous de nature cholestatique : un obstacle sur les voies biliaires extra- et
intra-hépatiques bloque totalement ou partiellement l’écoulement de la bile dans l’intestion. Les
constituants de la bile et en premier lieu la bilirubine conjuguée stagnent en amont et
envahissent le plasma. Ce sont :

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 i) ictères par obstruction biliaire extra-hépatique ou ictères par
rétention (biliaire)
Clinique commune : ictère très foncé, bronzé, associé à un prurit et parfois une bradycardie
(sels biliaires). Urines très foncées presque noires (bilirubine + sels biliaires), selles blanchâtres
(absence de stercobiline et urobiline), graisseuses (malabsorption des graisses), gros foie de
cholestase.

Syndrome biochimique de cholestase extra-hépatique : hyperbilirubinémie conjuguée pouvant

dépasser 300 mg/l, cholestérol très augmenté ainsi que les « enzymes sériques de la cholestase »
(phosphatase alcaline, 5’nucléotidase, -glutamyl-transpeptidase. Il y a souvent un syndrome
de cytolyse discret ; il n’y a pas de syndrome d’insuffisance hépatocellulaire. Une
malabsorption de la vitamine K peut provoquer un allongement du TQ (taux de Quick).

Deux étiologies principales :

- lithiase du cholédoque : ictère douloureux et fébrile, variable avec petite vésicule
biliaire aux parois sclérosées,
- cancer de la tête du pancréas : ictère indolore, apyrétique et constamment progressif
avec grosse vésicule biliaire.
D’autres causes d’obstruction de la voie biliaire principale sont plus rares : traumatisme
chirurgical, parasitoses, pancréatites chronique, adénopathies du pédicule hépatique, sténoses
inflammatoires chroniques du cholédoque,…

ii) ictères par obstruction des voies biliaires intra-hépatiques

Même syndrome que précédemment mais beaucoup moins net. La cholestase se limite à un
secteur donné du parenchyme hépatique. Si la bilirubine conjuguée prédomine,
l’hyperbilirubinémie tend à devenir mixte.

Principales causes : tumeurs envahissant le foie (cancer, granulomatose, hémopathies diverses).

Plus rarement, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante, cholestase récidivante de la
grossesse,….

iii) ictères par cholestase au niveau de l’hépatocyte

C’est le cas le plus fréquent mais d’interprétation difficile : ce sont les ictères des hépatites
(virales ou toxiques) et des cirrhoses (alcoolique commune, post-hépatitique, surcharge
hépatocytaire en fer ou en cuivre). L’hyperbilirubinémie est mixte (défaut de captation et
cholestase).

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 c) Les hyperbilirubinémies congénitales

i) ictères à bilirubine libre

Maladie de Gilbert ou cholémie familiale : elle est liée à un gène autosomal dominant. C’est un
défaut de captation de la bilirubine ou un déficit en glycuronyl-transférase. Un subictère
chronique évolue par poussée chez un enfant ou un adulte, en parfaite santé par ailleurs.

Le syndrome de Crigler-Najjar, chez le nourrisson est la caricature gravissime du précédent.

L’immaturité enzymatique hépatique du prématuré ou du nouveau-né s’arrange en quelques

jours avec exsanguino-transfusion si le seuil neurotoxique (300 µmol) est dépassé.

ii) ictères à bilirubine conjuguée

La glycurono-conjugaison est normale mais il y a perturbation du transport au niveau de
l’hépatocyte, ou du stockage, ou de l’excrétion dans le canalicule.

Le syndrome de Dubin-Johnson réalise une hyperbilirubinémie mixte, avec poussées d’ictère

franc sur fond de subictère chronique, le tout sans gravité.

Le syndrome de Rotor est très voisin du précédent.

2. Le syndrome de cytolyse hépatique (nécrose cellulaire)

Il traduit une atteinte de la membrane hépatocytaire. Cette atteinte peut être une destruction de
la membrane qui définit la nécrose hépatocytaire ou une augmentation de la perméabilité
membranaire. Par conséquent, les substances normalement contenues dans l’hépatocyte vont
être relarguées dans les sinusoïdes et leur concentration dans le sang périphérique va augmenter.
Les substances dosées en clinique et qui permettent d’apprécier l’existence et l’intensité de la
cytolyse sont les transaminases.

2.1. Elévation des transaminases sériques

Les transaminases (ou amino transférases) sont des enzymes hépatocytaires dont la fonction est
de catalyser des réactions de transfert d’un groupe aminé d’un acide alpha-aminé à un acide
alpha-cétonique.

Il existe 2 transaminases dont le coenzyme est la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal) :

- ASAT = Aspartate Amino Transferase.

- ALAT = Alanine Amino Transferase.

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Le taux des transaminases revient rapidement à la normale lorsque la cause de l’atteinte
hépatocytaire est supprimée. La demi-vie de l’ASAT est plus courte que celle de l’ALAT.
Certaines notions importantes sont à bien connaître pour interpréter les variations du taux
sérique des transaminases.

a) La valeur diagnostique du rapport ASAT/ALAT

Le foie contient plus d’ALAT que d’ASAT. Ainsi, la cytolyse qui accompagne les maladies de
foie prédomine habituellement en ALAT. Il y a deux exceptions importantes à cette règle :

- Lorsque la cytolyse est provoquée par un excès de consommation de boissons

alcoolisées (on parle d’hépatite alcoolique), la cytolyse prédomine en ASAT. Le rapport
ASAT/ALAT est > 1.
- Lorsqu’une maladie hépatique est au stade de cirrhose, et ceci quelle que soit l’étiologie
de la maladie hépatique, la cytolyse peut devenir prédominante en ASAT.

b) Les ASAT ne sont pas spécifiquement hépatocytaires :

D’autres cellules contiennent des ASAT, en quantité toutefois inférieure à celle contenue dans
les hépatocytes. Il s’agit surtout des cellules musculaires, notamment myocardiques : Les
cellules musculaires contiennent plus d’ASAT que d’ALAT.

Il faut donc savoir évoquer la nature musculaire d’une cytolyse lors des élévations modérées
des transaminases qui prédominent en ASAT. En cas de difficulté diagnostique, il faut doser
des enzymes spécifiques des cellules musculaires comme la créatine kinase (élevée dans les
maladies musculaires et normale dans les atteintes hépatiques).

2.2. Autres perturbations biologiques du syndrome de cytolyse.

Il ne s’agit pas ici d’anomalies qu’il faut rechercher pour évaluer une maladie du foie mais des
conséquences de la cytolyse sur des substances qui sont dosées fréquemment en médecine. Il
faut savoir que la cytolyse à elle seule entraine des modifications de ces substances et complique
l’interprètation des anomalies qui peuvent être notées.

a) Elévation des variables sériques de charge en fer

Il s’agit d’une élévation du fer sérique, de la saturation de la transferrine, et de la ferritinémie.
Ces perturbations sont facilement explicables lorsqu’on sait que le foie est un site de stockage
préférentiel du fer dans l’organisme.

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 b) Elévation de la LDH
La LDH (lactate-déhydrogénase) est une enzyme fréquemment dosée pour rechercher une
hémolyse. Le dosage de l’enzyme total est ininterprétable pour rechercher une hémolyse
lorsqu’il existe une cytolyse hépatique. L’hépatocyte contient essentiellement l’iso-enzyme
LDH5 de la LDH. L’isoenzyme cardiaque HBDH (LDH1) est alors normale.

c) Elévation de la GT
La GT est une enzyme hépatocytaire qui augmente en cas de cholestase. Cependant, son
activité sérique augmente fréquemment de façon modérée en cas de cytolyse en l’absence de
toute cholestase.

3. Le syndrome d’insuffisance hépatocellulaire

Il peut se définir par l’atteinte des fonctions actives du foie. Il procède essentiellement de
l’atteinte des fonctions de synthèse hépatique.

3.1. Hypoalbuminémie
L’albumine, dont la synthèse est spécifiquement hépatique, est la protéine sérique la plus
abondante (40 g/l). En raison de sa longue demi-vie (21 jours), l’hypoalbuminémie n’est pas un
marqueur précoce et ne permet pas de suivre l’évolution à court terme de l’insuffisance
hépatocellulaire. Bien entendu, une hypoalbuminémie ne signifie pas nécessairement la
présence d’une insuffisance hépatocellulaire et il y a plusieurs causes d’hypoalbuminémie
(carence alimentaire, fuite digestive, déperdition rénale par syndrome néphrotique).

3.2. Chute du TP, non corrigeable par la vitamine K

La demi-vie des facteurs de coagulation hépatique est brève (quelques heures à 4 jours). Ainsi,
la baisse de leur concentration sérique est un marqueur précoce d’insuffisance hépatocellulaire
et le meilleur moyen d’en suivre l’évolution à court terme.
Elle se traduit par un allongement du temps de Quick et donc une diminution du TP. Le facteur
V est abaissé comme les autres facteurs. L’injection de vitamine K n’a aucun effet.

3.3. Hyperbilirubinémie mixte

Il s’agit d’une élévation du taux de bilirubine portant à la fois sur la bilirubine conjuguée et non
conjuguée (hyperbilirubinémie dite « mixte »). Les mécanismes qui conduisent à l’élévation du
taux sanguin de bilirubine sont multiples au cours de l’insuffisance hépatocellulaire : défaut de
captation et de conjugaison de la bilirubine (amenant à une élévation de la bilirubine non
conjuguée), défaut d’excrétion biliaire amenant à une élévation de la bilirubine conjuguée. On
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voit ici que, dans la mesure où beaucoup de phénomènes d’excrétion biliaire sont des
phénomènes actifs, ils vont être touchés dans l’insuffisance hépatocellulaire et qu’il n’y a donc
pas d’insuffisance hépatocellulaire « pure » dans la mesure où se surajoutent des phénomènes
de cholestase.

3.4. Autres signes

a) L’hypocholestérolémie est un signe classique (c’est le foie qui synthétise le
cholestérol).

b) Diminution de l’urée : le foie assure la synthèse de l’urée à partir de l’ammoniaque

qui provient du catabolisme des protéines. La baisse de l’urée est souvent masquée par une
atteinte rénale fréquente dans les maladies graves du foie.

c) Hypoglycémie : Dans certaines insuffisances hépatocellulaires majeures, des

hypoglycémies peuvent survenir par atteinte de la fonction glycogénique du foie (assurant la
mise en réserve du glucose et sa délivrance en dehors des repas).

Ce syndrome se rencontre dans les cirrhoses mais aussi dans les hépatites graves avec cytolyse
massive (hépatites fulminantes).

4. Le syndrome mésenchymateux

Ce syndrome regroupe les hyper-gammaglobulinémies polyclonales qui sont rencontrées dans

les maladies hépatiques. Le nom de ce syndrome, consacré par l’usage, provient du fait que les
cellules impliquées dans la genèse de ces hyper-gammaglobulinémies ne sont pas
hépatocytaires.
Les gamma-globulines sont constituées des anticorps. Les mécanismes pouvant expliquer
l’hypergammaglobulinémie sont très variés et mal connus :
- Infiltration du parenchyme hépatique par des cellules inflammatoires dans les hépatites
très actives
- Déficit de captation et de destruction des antigènes du sang portal par le foie dont c’est
l’un des rôles (assuré par les cellules de Küpffer qui sont les macrophages résidents du
foie). En cas de maladie hépatique, d’une part il se développe des anastomoses porto-
caves qui permettent au sang portal de « court-circuiter » le foie, d’autre part il existe
une insuffisance de fonction des cellules de Küpffer. Ces 2 mécanismes permettent aux
antigènes d’atteindre le sang périphérique, où ils induisent la formation d’anticorps.

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 - Enfin, augmentation de la perméabilité digestive qui augmente l’antigénémie du sang
porte et donc accentue le phénomène précédent.

Une forte hypergammaglobulinémie prédominant en IgG est un signe qui oriente vers une
hépatite auto-immune.

Une hypergammaglobulinémie polyclonale prédominant en IgA est un signe qui oriente vers
une cirrhose et vers l’origine alcoolique de cette cirrhose. Elle donne un aspect caractéristique
à l’électrophorèse car, dans la mesure où les IgA migrent entre les  et les  globulines, il y a
un aspect de comblement entre ces 2 pics qu’on appelle le « bloc  ».

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