Métabolisme des bases nucléiques

Introduction

Les nucléotides sont les éléments constitutifs des acides nucléiques ADN et ARN, supports de
l’information génétique.

La synthèse des bases puriques directement incorporées aux nucléotides et la synthèse des bases
pyrimidiques secondairement incorporés aux nucléotides fournit les éléments de base pour la
réplication de l’ADN et la transcription en ARN (notamment messager) puis à la synthèse des
protéines.

Un système de recyclage permet d’obtenir à partir des nucléotides, des bases qui seront soit
réincorporés aux nucléotides soit catabolisés et éliminés. Un système de régulation permet de
maintenir les différents éléments dans des proportions convenables à la vie. Des anomalies
peuvent perturber ce système de régulation entrainant un excès ou un défaut de production des
bases avec diverses conséquences pathologiques parmi lesquelles les anomalies du
métabolisme des purines sont plus caractéristiques.

1. Rappel : métabolisme des bases puriques

1.1. Biosynthèse des bases puriques
1.1.1. Cycle long de synthèse des nucléotides puriques

La biosynthèse des purines comme par la formation du ribose 5-phosphate provenant du cycle
des pentoses-phosphates. La construction du cycle de la purine se fait secondairement et
directement sur ce squelette.
• Synthèse du phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP)

Synthèse du 5-Phosphoribosyl-pyrophosphate (5-PRPP) à partir du ribose 5-phosphate et

grâce à l’enzyme 5-Phosphoribosyl-pyrophosphate synthétase.
 • Synthèse de l’inosine monophosphate
P O CH2 O H pyrophosphate P O CH2 O NH2
Amido P ribosyl 
H H  H H Glycinamide ribonucléotide
transférase
H O P O P H synthétase
glycocolle
OH OH Glutamine acide glutamique OH OH
ATP
P ribosyl pyrophosphate P ribosylamine
ADP + Pi
+
NH3
O THF
O H CH2
H C
C ADP + Pi ATP formyl transférase C NH ribose P
NH
NH
CH2 O
CH2 N 10 formyl THF
C NH ribose P P
HN C NH ribose P ribonucléotide
acide glutamique Glutamine O glycinamide
formyl glycinamide
formyl glycinamidine ribonucléotide P
ribonucléotide P

H2O Cyclase Biosynthèse des Purines

O

OOC CH N C
H
O ADP + Pi CH N
H2C
C ATP COO C CH
O
CH N N
CH N CO2 H2N

C CH COO ribose P
C CH
Carboxylase N OOC C CH
N H2N H2
H2N NH3 5 aminoimidazole
ribose P 4N succino carboxamide
ribose P Aspartate ribonucléotide P

5 amino imidazole 4 carboxylate 5 amino

ribonucléotide P imidazole ribonucléotide P
Fumarate

O O

O H2N C H2N C
H2O
CH N THF CH N
N
HN C Cyclase
CH C CH C CH
Déshydratase N formyl transférase
HC C HN H2N N
N
N
ribose P N 10 formyl THF ribose P
C
ribose P
O H 5 aminoimidazole
4 carboxamide
Inosinate ribonucléotide P
IMP 5 formamidoimidazole
4 carboxamide ribonucléotide P

2
 • Synthèse de l’AMP et du GMP à partir de l’IMP

N
HN C
CH
NH2 HC C
N
N
- -
COO CH2 CH COO
ribose P H2O
GTP IMP +
NAD
H2O
Adénylo succinate synthétase Déshydrogénase
+
NADH + H
GDP + PPi

- -
COO CH2 CH COO

NH O

N N
HN C HN C
CH CH
HC C Biosynthèse C
N N
O
N
des N

ribose P
PURINES ribose P

Adénylo succinate Xanthine monoP

AMPS XMP

Adénylo succinate lyase Glu ATP

- -
COO CH CH COO
Fumarate
a. glutamique
ADP + Pi

NH2 O

N N
HN C HN C
CH CH
HC C C
N N
N H2N N

ribose P ribose P

AMP GMP

6amino purine 2 amino 6 oxy purine

3
 1.1.2. Importance des précurseurs du noyau purine

Le noyau purine se construit entièrement sur le 5-phosphoribose en ajoutant successivement :

— un azote de la glutamine (N9)

— l’ensemble de la molécule du glycocolle (C4, C5 et N7)
— un radical monocarboné du méthényl-THF (C8)
— un autre azote de la glutamine (N3)
— puis, fermeture du cycle imidazole.

Il s’ajoute encore :

— un ion bicarbonate (C6)

— un azote de l’aspartate (N1)
— un autre radical monocarboné du formyl-THF (C2) avant que le deuxième cycle ne se
ferme.

L’entrée des deux radicaux monocarbonés portés par le THF (tétrahydrofolate), rend
indispensable ce coenzyme pour la synthèse des purines. Les antifoliques sont des antivitamines
qui limitent la synthèse du THF et sont employés en chimiothérapie anticancéreuse.

Figure 9 : Précurseurs de l’IMP.

4
 1.1.3. Régulation de la biosynthèse des bases puriques

1.1.4. La voie d’épargne (Cycle long de synthèse des nucléotides puriques)

Les bases puriques issues du catabolisme des acides nucléiques alimentaires et cellulaires ainsi
que celles provenant de la synthèse de novo entrent dans un pool de bases puriques mis à la
disposition de la voie de dégradation (en acide urique). Chaque fois que des bases de ce pool
sont détournées vers la synthèse de nucléotides puis d’acides nucléiques, on dit qu’il y a une
épargne ou un sauvetage de ces bases d’où le nom de la voie, voie d’épargne ou voie de
sauvetage.
Elle permet la synthèse en une étape d’un nucléotide purique par addition sur la base du sucre
phosphate par le donneur classique : PRPP.
Deux enzymes sont impliquées :

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 • la première permet la formation de l’AMP : Adényl phosphoRibosyl Transférase.
ART
Adénine + PRPP AMP + PPi
Pyrophosphate

• la deuxième permet la synthèse de GMP : Hypoxanthine Guanine PhosphoRibosyl

Transférase : HGPRT.
Hypoxanthine XMP
HGPRT
+ PRPP
Guanine GMP

1.2. Catabolisme des nucléotides puriques

Le catabolisme des nucléotides de purine aboutit à la formation d'acide urique, insoluble et
excrété dans l'urine sous forme de cristaux d'urate de sodium.

Catabolisme des bases puriques et uricosynthèse

6
 Schéma général du métabolisme des nucléotides à purine

2. Troubles du métabolisme des bases puriques

2.1. Syndrome de Lesh Nyan : déficit en HGPRT

Le déficit entraîne des troubles du métabolisme de l’acide urique et des troubles neurologiques
(automutilation).

2.2. Déficits en désaminases

+
H2O NH 4

AMP IMP
AMP désaminase

Purine
Nucléotidase
Pi Pi
Adénosine
Adénosine désaminase Inosine

H2O NH 4

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 2.2.1. Déficit en Adénosine désaminase
Il entraîne un syndrome sévère d’immunodéficience lymphocytaire (absence de tissu
lymphoïde), létal.

L’adénosine et son dérivé la désoxyadénine s’accumulent. Le tissu lymphoïde est riche en

phosphorylases : apparition en grande quantité d’ATP et de dATP.

Le dATP est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase : ceci empêche l’apparition

des précurseurs nécessaires à la synthèse de l’ADN (particulièrement dCTP) et donc la
prolifération cellulaire. Le tissu lymphoïde en renouvellement rapide est très sensible à cette
inhibition.

2.2.2. Déficit en AMP désaminase

Les conséquences sont musculaires.
Quand il augmente son activité, le tissu musculaire squelettique a un besoin accru en
intermédiaires du cycle citrique. Il ne possède pas toutes les enzymes pour le faire. Il utilise le
fumarate généré par un cycle des nucléotides puriques :

+
H2O NH 4

AMP désaminase
AMP IMP

Aspartate
Fumarate GTP

Adénylo succinate Adénylo succinate

lyase GMP synthétase
+ PPi

Adénylo
succinate

Les cellules musculaires bénéficient de la capacité de transformer l’aspartate en fumarate et

génèrent ainsi un des intermédiaires du cycle de KREBS dont ils ont besoin. Les trois enzymes
du cycle sont très actives dans le muscle par rapport aux autres tissus.
Bilan de la réaction :

Asp + GTP + H2O → fumarate + GMP + PPi + NH4+

En cas de déficience de la première enzyme, l’AMP désaminase, le tableau clinique est voisin
de la myopathie : fatigue musculaire, crampes répétitives.
8
 2.3. Pathologie induite par l’augmentation de l’acide urique
2.3.1. Symptômes
L’augmentation de sa concentration dans le sang, les liquides synoviaux et l’urine va provoquer
des troubles :
• crises de goutte au niveau articulaire : formation de cristaux et de dépôts (tophus). Touche
surtout le gros orteil ;
• calculs rénaux et à terme insuffisance rénale : l’acide urique est naturellement relativement
insoluble et tend à précipiter, surtout en pH acide (urines). Le traitement consistera entre
autres à alcaliniser les urines ce qui va augmenter le pourcentage d’urate de Na par rapport
à l’acide urique.

2.3.2. Les causes de l’hyperproduction d’acide urique :

1 Excès d’apport alimentaire
Augmentation du catabolisme d’acides nucléiques endogènes : cancers, traitements
2
cytolytiques, psoriasis …
Glycogénose de type 1 : Maladie de Von Gierke : déficit en glucose 6 phosphatase
(réorientation du G6P vers la voie des pentoses phosphate à production accrue de ribose-
3
5P) : activation de la synthèse de novo des purines et donc de la production d’acide
urique
4 Hyperactivité de la PRPP synthétase
- Déficit complet en HGPRT : syndrome de Lesch-Nyhan (encéphalopathie
5 hyperuricémique
- Déficit partiel en HGPRT
6 Hyperactivité de la Xanthine oxydase
- Défaut de sécrétion tubulaire de l’acide urique
7 - Inhibition compétitive la sécrétion tubulaire de l’acide urique : corps cétoniques,
lactates, diurétiques thiazidiques, furosémide, salicylés …
8 Insuffisance rénale